DE2442987A1 - Benzazepinderivate und verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE . ,

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWAlD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DlPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL.-ING. SELTING

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den TcuSeptember 1974 AvK/IM

Takeda Chemical Industries Ltd.

27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka/Japan

Benzazepinderivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf neue und wertvolle Benzazepinderivate.

Der Patentinhaberin ist es gelungen, neue Benzazepinderivate der folgenden Formel herzustellen:

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worin der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, das Symbol R das Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, das Symbol X das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom bedeutet und das Symbol Y den Rest -CH₂-CH₂- oder -CH=CH- darstellt. Auch die entsprechenden pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindungen sind hergestellt worden. Dabei hat sich herausgestellt, dass diese neuen Verbindungen hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen. So sind sie beispielsweise ausgezeichnete Anaiget.ika und Muske Ir e laxa nt i e η.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von neuen Benzazepinderivaten der Formel I sowie deren Salze, denen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften zukommen, während ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung die Schaffung von eine oder mehrere dieser Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparaten ist. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen und wertvollen Verbindungen.

In der Formel I ist der Ring A entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten an einer geeigneten Stelle oder an verschiedenen geeigneten Stellen substituiert. Als Halogensubstituent am Ring A

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kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Frage. Der am Ring ' A substituierte Alkylrest ist vorzugsweise ein solcher ' mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert,-Butyl. Der am Ring A substituierte Alkoxy-

rest ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert-,-Butoxy.

Als durch R in der Formel. Γ wiedergegebene Alkylreste kann man u.a. geradkettige oder verzweigte oder cyclische Alkylreste mit ungefähr 1 bis 6rKohlenstoffatomen nennen, wobei es sich vorteilhafterweise um niedere Alkylreste mit ungefähr 1 bis 3 Kohlenstoffatomen handeln wird. Typische Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, - :-'■ Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. Sofern ein solcher Alkylrest weiter substituiert ist, kommt als solcher Substituerit bzw. , - .-'■ kommen als solche Substituenten beispielsweiseHydroxy, = Niederalkoxy, z.B. Me thoxy, Aethoxy, Propoxy, Iso- .·" propoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert .-"Butoxy, . , usw., Mono- oder Dialkylamino, z.B. Dimethylamirio, Methylamine, Diäthylamino, Aethylamino, Dipröpylamiho, Propylamino, Isopropylamino usv;., unsubstituiertes ■ Mercapto oder durch Alkyl, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl,·::/ -.

5098 12/ 1 0 9 3; ■:

Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, usw., substituiertes Mercapto, gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, substituiertes Aryl und/oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, usw., Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., und 5- bis 6-gliedrige Heterocyclen, welche 1 oder 2 Heteroatome, z.B. Stickstoff und/oder Sauerstoff, enthalten, z.B. 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, Piperazinyl, 4-substituiertes Piperazinyl usw., in Frage. In den gewünschten Stellungen des Alkylrestes R kann eine bestimmte und beliebige Zahl solcher Substituenten zugegen sein.

Der solche Substituenten tragende Alkylrest R kann beispielsweise Cyclohexylmethyl, HydroxyäthyI₁ Hydroxypropyl, Methoxyäthyl, Aethoxypthyl, Dimethoxyäthyl, Diäthoxyathyl, Mercaptoathyl, Methylmercaptoäthyl, Aethylmercaptopthyl, Mercaptopropyl, Methylmercaptopropyl, Aethylmercaptopropyl, Methylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, Methylaminopropyl, Dimethylaminopropyl, Aethylaminoäthyl, Diäthyiaminoä'thyl, Aethylaminopropyl, Diäthylaminopropyl, Morpholinoäthyl, (1-Pyrrolidinyl)-äthyl, Morpholinopropyl, Piperidinoäthyl, Piperazinyläthyl, 4-Methylpiperazinyläthyl, 4-Methylpiperazinylpropyl, 4-Hydroxyäthylpiperazinyläthyl, 4-Hydroxyäthy1-

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piperazinylpropyl, Benzyl, Phenyläthyl, ρ-Chlorphenylethyl, p-Methoxyphenyläthyl, usw. sein.

In der Formel I wird in jenen Fällen, in denen das Symbol X das Schwefelatom darstellt, das Symbol R vorzugsweise das Wasserstoffatom und das Symbol Y vorzugsweise den Rest -CH=CH- bedeuten.

Die erfindungsgemässen Benzazepinderivate der Formel I können beispielsweise nach den folgenden Verfahren A, B und/oder C erhalten werden.

Verfahren A

Unter den Benzazepinderivaten der Formel I lassen sich Verbindungen der Formel:

(Ia)

worin der Ring A und X die obigen Bedeutungen haben, durch Cyclisieren von Verbindungen der Formel:

-NHMHCNHR ti

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worin der Ring A und X die obigen Bedeutungen haben und R₁ einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, herstellen.

In der Formel II kann u.a. der Kohlenwasserstoff rest R₁ Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten. Der Alkylrest wird vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Der Arylrest ist vorzugsweise der Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, z.B. ein niederalkylsubstituierter Phenylrest, z.B. der Tolyl- und Xylylrest, ein halogensubstituierter Phenylrest, z.B. der Chlorphenylrest, oder der Naphthylrest· Der Aralkylrest ist vorzugsweise ein solcher mit bis zu ungefähr 8 Kohlenstoffatomen, z.B. der Benzylrest oder der Phenyläthylrest.

Die Cyclis'ierungsreaktion der Verbindung der Formel II kann leicht beispielsweise so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung dex* Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf ungefähr bis zu deren Schmelzpunkt erhitzt oder aber eine Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel auf ungefähr Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Die zum Erhitzen der Verbindungen der Formel II bei dieser Cyclisierung verwendete Temperatur schwankt je nach dem Schmelzpunkt der Verbindung der Formel II

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oder je nach dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Gewöhnlich liegt aber die Temperatur im Bereiche von ungefähr 50 ⁰C bis ungefähr 3OO ⁰C. Verwendet man bei dieser Cyclisierung ein Lösungsmittel, so wird man mit Vorteil ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches die Cyclisierungsreaktion nicht beeinträchtigt. Im allgemeinen gelten als bevorzugte Beispiele solcher Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol usw., aromatische Amine, z.B. Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform und Dichlormethan, Aether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Biphenyl, DirnethyIsulfoxyd, usw.

Verfahren B

Unter den Benzazepinderivaten der Formel I lassen sich Verbindungen der Formel:

(Ib)

worin der Ring A und Y die obigen Bedeutungen haben und R' einen gegebenenfalls substituierten AIkyIrest darstellt, dadurch erhalten, dass man Benzazepinderivate der Formel:

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(Ic)

worin der Ring A und Y die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel, welches den besagten Rest R' einzuführen vermag, umsetzt.

Bezüglich der erwähnten Benzazepinderivate der Formel Ic, welche bei diesem Verfahren zur Anwendung gelangen, kann man jene Derivate, in welchen Y den Rest -CH=CH- darstellt, nach dem oben erwähnten Verfahren A herstellen und jene Derivate, in welchen das Symbol Y den Rest -CHp-CHp- bedeutet, nach der nachstehend erwähnten Methode C herstellen.

Der durch R^f in der Formel Ib wiedergegebene Alkylrest kann der gleiche sein, wie dies für den Rest R in der Formel I der Fall ist.

Das bei dieser Alkylierungsmethode zu verwendende Alkylierungsmittel kann ein beliebiges Reaktionsmittel sein, welches den Alkylrest R' am Stickstoffatom in der 2-Stellung der Verbindungen der Formel Ic einzuführen in der Lage ist. Bevorzugte Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind üblicherweise Dialkylsulfate der Formel:

(R')₂so₄ h 0 9 8 1 2 / 1 0 9 3

worin R¹ die obige Bedeutung hat, sowie Alkylhalogenide der Formel:

R¹Z

worin R' die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, z.B.Chlor, Brom, Jod oder Fluor, bedeutet.

Bei dieser Alkylierungsstufe ist die Verwendung eines Lösungsmittels dann nicht erforderlich, wenn das Alkylierungsmittel im Ueberschuss verwendet wird. Die Umsetzung kann aber gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, usw., in einem Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, usw., in Dimethylformamid, in Dimethylsulfoxyd, usw. durchgeführt werden. Bei der Durchführung der Alkylierung erzielt man im allgemeinen ein besseres Resultat, wenn das Stickstoffatom in der 2-Stellung der Verbindungen der Formel Ic zuvor in ein Alkalimetallsalz übergeführt und hierauf die vorzunehmende Alkylierung veranlasst wird. Ein solches Alkalimetallsalz kann unter Verwendung üblicher Alkalimetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., unter Verwendung von üblichen Alkalimetallalkoxyden, z.B. Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kalium^thoxyd, Kaliumtert.-butoxyd usw., von üblichen AlkalimetaHamide,

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z.B. Natriumamld, Kaliumamid usw., oder von üblichen Alkalimetallhydriden, z.B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid usw., gebildet werden. Gewöhnlich liegt die Menge solcher salzbildender Reaktionsmittel bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel Ic. Der wünschenswerte Mengenanteil an Alkylierungsmittel liegt gewöhnlich bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel Ic.

Wenngleich diese Umsetzung im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt werden kann, mag es doch nötigenfalls von Vorteil sein, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, um auf diese Weise die Umsetzung zu beschleunigen.

Verfahren C
Die Benzazepinderivate der Formel:

(Id)

worin der Ring A* entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist und R die obige Bedeutung hat, kann dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel:

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(Ie)

worin der Ring A' und das Symbol R die obigen Bedeutungen haben, reduziert.

Die bei dieser Arbeitsweise verwendeten Benzazepinderivate der Formel Ie fallen unter die oben erwähnte Formel Ib oder Ic.

Die Reduktion kann in beliebiger Weise durchgeführt werden, d.h. in solcher Weise, dass die Doppelbindung am Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 selektiv reduziert wird. Dies kann durch katalytische Reduktion geschehen. Die Reduktion unter Anwendung von Natriumamalgam und die katalytische Reduktion werden bevorzugt.

Der für die katalytische Reduktion zu verwendende Katalysator kann ein Katalysator beliebiger Art sein, vorausgesetzt, dass er in der Lage ist, die Doppelbindung am Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 selektiv zu reduzieren. Beispiele hierfür sind Palladium, Rhodium, Nickel usw. Aus praktischen Erwägungen heraus bewähren sich Palladiumkatalysatorea,z.B. Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle usw., besonders gut. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmitteln. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln

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BAD ORIGINAL

hierfür sind Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol, Propano], usw., und Fettsauren,und deren Ester, z.B. Essigsäure, Methylacetat, Aethylacetat usw. Um die Umsetzung leichter und zufriedenstellender zu bewirken, kann man dem Reaktionssystem eine organische Säure, z.B. Essigspure, oder eine anorganische fäufe, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., zusetzen, sofern dies nötig ist. Wenn auch diese Umsetzung im allgemeinen bei Atmosphärentemperatur und bei Atmosphorendruck vor sich-geht, kann man sie trotzdem zur Beschleunigung der Urnsetzung unter adequatem Erhitzen entweder j η d~.r Nähe oder oberhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels und/oder bei erhöhtem Druck durchführen.

Die so erhaltenen Benzazepinderivate der Forn»;l I können durch übliche bekannte Trennungs- und Reinigungmethoden, z.B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisieren usw., im möglichst reinem Zustande isoliert werden.

Da die Benzazepinderivate der Formel I ein basisches Stickstoffatom im Molekül enthalten, ergeben sie bei der Zugabe einer Säure Säureadditionssalze.

Als solche Säuren" kann man beispielsweise Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., ferner organische Säuren, z.B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulf ansäure, Aethansulfonsäure usw., nennen.

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BAD ORIGINAL

Die Benzazepinderivate der Formel I -und deren Salze besitzen analgetische Wirkungen, muskelerschlaffende Wirkungen usw. und sind daher als Arzneimittel, z.B. als Analgetika, Muskelrelaxantien usw., wertvoll. Werden die Benzazepinderivate der Formel I oder deren pharmazeu-* tisch zulässigen Salze als Analgetika verwendet, so können diese Benzazepinderivate der Formel I oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze entweder oral oder parenteral an Säugetieren,einschliesslich Menschen, entweder als solche oder in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch zulässigen, inerten Trägermittel verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Präparate können in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, Suppositorien usw. vorliegen.

Mindestens ein Benzazepinderivat der Formel oder mindestens ein Salz davon enthaltende pharmazeutische Präparate können nach für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, Suppositorien usw. üblichen Methoden hergestellt werden. Die Wahl der Trägermittel kann Je nach der Art der Verabreichung, je nach der Art der Löslichkeit der Benzazepinderivate der Formel I und deren Salze usw. bestimmt werden.- ,

Die Dosierungsmenge der Benzazepinderivate:der Formel I oder deren Salze hängt von der bestimmten Art der Verbindung bzw. des Salzes, von den zu behandelnden

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Symptomen, von dem Ernst der Erkrankung usw. ab. Für orale Zwecke sind gewöhnlich tägliche Dosierungen von ungefähr 10 mg bis 250 mg bei Erwachsenen angezeigt.

Einige Beispiele von praktischen Rezepten, in welchen die erfindungsgemässen Benzazepinderivate als Anaigetika verwendet werden können, finden sich nachfolgend:
Tablette:

2, ll-Dihydro^-methyl^H- s-triazolo-[3,4-b] [3]-benzazepin-3-on

Lactose
Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat

Tablette:

2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-

benzazepin-3-on Lactose
Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat

5 mg 60 mg 33*5 mg

1 mg

. 0,5 mg

100 mg pro Tablette

10. mg

60 mg

28,5 mg

1 mg

0,5 mg

100 mg pro Tablette

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Typische Beispiele von Benzazepinderivaten der Formel I finden sich nachstehend. Die Angaben A, B und/ oder C, welche sich nach den jeweiligen Namen, der Verbindungen in Klammern befinden, geben die oben erwähnten Verfahren A, B und/oder C an, mit welchen die entsprechenden Verbindungen hergestellt werden können.

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2,ll-Mhydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [A] 2,ll-Diiiydro-3H-£-triazolo[3,4-b][3]benzazepin—3-thion [A]

2,ll-Dihydro-8,9-dinethoxy-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin—3-thion [A]

7-Chlor—2,ll-dihydro-3H-s-traizolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on. [A]

2 ,ll-Dihydro-8,9-diinethoxy-3Ii-s-triazolo[3,4-b ] [3]-benzazepin-3-on [A]

7-Chlor—2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-thicn [A]

,10-Chlor—2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [A]

10-Chlor—2,ll-dibydro-3H-s-triazolo[3,4-bJ[3]benzazepin-3-thion [A]

2,11-Diliydr 0-8,9-dimetliyl-3H- s-triazolo [ 3,4-b ] [ 3 ]b enzazepin-3-on [A]

2,ll-Dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin.

3-thion [A]

2-Aethyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]

2,5,6,ll-Tetrahydro-2-methyl-3iI-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B oder C]

lO-Chlor- -2,ll-dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-ori [B]

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2, ll-Dihydro-2,8,9- trimethyl-311-s-triazolo [3,4-b ] [3 ]-benzazepin-3-cn [B] 2-(2-Dimethylamino äthyl)-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,ll-Dihydro-8,9-dimethyoxy-2-methyl-3H-s-triazolo[3,4-b]-[3]benzazepin-3-on [B] 2-Aethyl-2,5,6,11-t etrahydro-3H-s-triazolo [3,4-b ] [3]-benzazepin-3-on [B oder. C] 2,ll-Dihydro-2-propyl-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzäzepin-

3-on [B] '

2_fll-Dihydro-2-isopropyl-3H-s-triazolo[3ι4-b][3]benzasepin-3-on [B] 2-3utyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,ll-Dihydro-2-hexyl-3H-s-triazolo[3 > 4-b][3]benzazepin-3-on.. [B] 2-Cyclohexyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,ll-Dihydro-2-phenethyl-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2-Cyclopropylnethyl-2,ll-dihydro-3H-S-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B] •2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,ll-dihydro-SH-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2-(3-Di? thylaniinoäthyl )-2 ,ll-dihydro-3H-s-triazolö[3,4-b]-

[3]benzazepin-3-on [B] ■

2- ( 3-Dimethylatninopropyl)- 2,11-dihydr o-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [Bl

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2,ll-Dihydro-2-morpholinoäthyl-3H-s-triazolo[3,4-b] [3 ]-benzazepin-3-on [B]

2,ll-Dihydro-2-piperidino äthyl-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B]

2,ll-Dihydro-2-piperazino äthyl-3H-s-triazolo[3,4-b] [3]-benzazepin-3-on. [B]

2 ,ll-JÖihydro-2- ( 4-nethylpiperazino äthyl )-3H-s-triazolo-[3,4-b][3Jbenzazepin-3-on [B]

2,ll~Dihydro-2-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino äthyl]-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2, ll~Dihydro-2- ( 2-hydroxyäthyl )-3II- s-triazolo [3,4-b ] [ 3 ]-benzazepin-3-on [B]

2 ,ll-Dihydro-2- (2-iaethoxy äthyl )-3H-s-triazolo[3,4-b ] [3]-benzazepin-3-on [B]

2- (3- Bronixpropyl )-2,11-dihydr o-3H-s-triazolo [3,4-b ] [ 3 ]-benz&sepin-3-on [B]

2- ( 2-Adthylmercaptoä thyl )-2 _f ll-dihydro-^I-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]

2,5,6, ll-Tetraliydro-2-propyl-3H-s-triazolo [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on [B oder C]

2-B enzyl-2,5,6,11-t etrahydro-SIi- s-triazolo [3,4-b ] [ 3 ]-benzazepin-3-on [B oder'C]

2-(2-Dimethylarninoäthyl)-2,516,ll-tetraliydro-3H-s-triazolo-3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2,5,6,ll-Tetrahydro-2-(2-methoxy ätliyl)-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] •7-Chlor—2₁ ll-dihydro-2-aetIiyl-3H-s-triazolo[3,4-b ] [3]-benzazepin-3-on [B]

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8-Chlor—2,ll-dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B] 9-Chloi— 2,ll-dihydro-2-methyl-3II-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B] 7-Chlor—2-äthyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B] ΙΟ-Chlor—2-äthyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B] 2-3utyl-7-chlor —2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-pn [B] 2-Benzyl-lO-chlor—2,ll-dihydro-3H-£?-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B] 10-Chl or —2- (2-dimethylaminoethyl )-2-, ll-dihydro-3H-striazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 10-Chlor—2, ll-dihydro-2-( 2-methoxy a'tliyl )-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 7-Clilor—2,5 ,6, ll-tetraliydro-2-inetliyl-3H-G-triazolo-C3i4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 10-Chlor—2,5,6,ll-tetrahydro-2-nethyl-3H-s-triazolo- ■

[3>4-b][3]benzazepin-3-on [B.oder C] *

7-Chlor—2- Mthyl-2,5 ,6_fll-tetrahydro-3H-s-triazolo[3₎4-b]-

[3]benzazepin-3-on [B oder C] '

10-Clalor—2-äthyl-2,5,6,ll-tetrallydro-3H-s-traizolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder" C] 2-Buty 1-7-clilor —2,5,6,11-t e trahy dr ο - 3H-s-triazole [ 3,4-b ] [3]benzr.zepin-3-on [B oder C] 10-Chlor — 2-hexyl-2,5,6, ll-tetraliydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]

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2-Benzyl-lO-chlor-— 2,5,6,ll-ΐetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-oii [B oder C] 10-Chlor—2- (2-dimeth3aaminoä thyl )-2,5,6,11-t etrahydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]bensazepin-3~on. [B oder C] 10-Chlor—2,5,6,11-t etrahydro-2- (2-methoxy äthyl) -3H-striazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-oTi [B oder C] 2-Aethyl-2, ll-dihydro-8,g-dimethoisy^H-s-t riazolo [ 3,4-b ]

[3]benzazepin-3-on [B] '

2-Butyl-2, ll-dihydro-8,9-dime thoxy-3H-s-triazolo [ 3,4-b ] [3]benzazepin-3-on [B]

2-Benzyl-2, ll-dih];dro-8,9-diiaetlioxy-3H-s-triazolo [ 3,4-b ] [3]benzazepin-3-on [B]

2-Cyclopropylcietliyl-2, ll-dihydro-8,9-diiaethox3''-3H-striazolo [ 3,4-b ] [ 3 "Jt .nzazepin-3-on [B ] 2- (2-Diiviethylaraino ach.,a) -2, ll-dihydro-8,9-dinethox3r~3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-oTi [B] 2, ll-Dih3^rdro-8,9-dimethoxy-2- (2-nethox3''äth2'-l) -3H-striazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,5,6, ll-Tetrali3^rdro-8,9-dimethox3^r-2-methyl-3H-s-triazolo· [3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-Aebhyl-2,5,6, ll-tetrah3rdro-8,9-dinethoxy-3H-s-triazolo [3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-Aethj-l-2,11-diliy dro-8,9-dinethyl-3H-s-t riazolo [ 3,4-b ] [3jbenzazepin-3-on [B]

2-Butyl-2,ll-dihydro-S,9-dimethyl-3H-s-triazolo[3,4-b] [3]benzazepi?i-3-on [B]

2-Benzyl-2,ll-dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo[3,4-b] [3]benzazepi"2-3-on [B]

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2-Cyclopropylj7\ethyl-2, ll-dihydro-8.9-dimeth.yl-3H-striazolo[3,'4-b][3]benzazepin-3~on, [B]

s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin~3-on [B] 2, li-Dihydro-2- (2-nethoxyäthyl) -8,9-d:Ue.tliyl-3H-striazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on. [B] 2,5,6, ll-Tetrahydro-2,8,9-trime-bhyl-3H-s-triazolo [ 3,4-b ] [3]benzazepin-3-on [B oder C] · ...

2-Aethyl-2,5,6,ll-tetrahydro-8,9-dinGthyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] ·

2-Butyl-2,5,6,11-t etrahydro-8,9-diHetllyl-3H-s-triazolo-' [3,4~b][3]benzazepi:i--3-on [B oder C] . . '

2,5,6, Ii-T et rahydro-8,9-diraethyl-2- (2-dii3etir/lainino äthyl ) 3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] ·

2,5,6,11-Tetrahydro-8,9-dinethyl-3H-s-tKlazolo[3,4-b J [3]benzazepin-3-on [C]

2,5,6, ll-Tetralr/dro-8,9-diraethoxy"3H-s-triazolo [ 3,4-b ] [3]benzazepin-3-o:i [C]

2-Hexyl-2,5,6,ll-tetraliydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3] benzazepi.ⁱi-3-o:a [B oder C] .

2-Benzyl-2,5,6,11-tetrahydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3] benzazepin-3-on [B oder C] '

2,5,6, ll-Tetrali7dro-3H-s-triazolo[3",4-b ][3 ]benzazepin-3-011 [C] ^;

2-Cyclopr op7lnieth7l-2,5,6, ll-tetrahydro-3H-s~triazolo [3,4-b][3]benzazepi:-2-3-on [B oder C] 2- (3-Di Mthylamno pth^^l ) - 2,5,6,11-t et rahydro-3H-striazolo[3,4-b][3]bensazGpin-3-o"n. [B oder C] 2-(3-Diue thylaminopropyl)-2,5,6, ll-tetrali.jdro-3H-striazolo[3,4-b][3]ber.zazepin-3-pn [B oder C]

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' - 22 „

9 Λ Λ 9 Q 8 7

215,6, ll-Tetrahydro-2-( 2-morpholinoäthyl )~3H-s-triazolo [3,4-b][3]be.azazepiii-3-on [B oder C] 2,5,6,ll-Tetrahydro-2-(2~piperidinoätbyl)-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-o~i [B oder C] 2,5 f 6 ,ll-Tetrahydro-2-(2-piperazinyläΐhJ?■l)-3H-s-·triazolo·< [3,4-b][3]benzazepin-3-on · [B oder C] 2,5,6,ll-Tetrahydro-2-[2-(4-nethylpiperazinyl) äthyl]~3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzozepiii-3-oia [B oder C]

2,5,6, ll-Tetrahydro-2-12-[4- (2-lr/droxy äth.yl) piperazinyl ]-äthyll-3H-s-triazolo[3,4-b][3]t>enzs,zepin-3-on [B oder C]

2,5,6 ,ll-Tetrahydro-2-(2-hydro2iyäthyl)-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-(2*tetli3^Tlrüercapto äthyl)-2,5,6,ll--^>Getrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 7-Chlor —2,5,6,11-texrahydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [C]

8-Chlor—2,5,6 ,ll-tetraliydro-3H-s--triazolo[3,4-b ] [3 ] ' benzazepiii-3-θϊΐ [C]

8~Chlor—2,5,6,11-tetrahydro-2-nethyl-3H-s-triazolo-P,4~b][3]benzazepin-3-on [B oder C] S-Chlor —2,5,6,11-t eträhydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]-benzazepiii-3-on [C]

9-Ciilor—2,5,6 ,ll-texrahydro~2-met!iyl--3H-s-i;riäzolo [3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 10-Clalor—2,5,6, ll-tetrahydro-3H-s-triazolo[3,4-b ] [ 3 ]-benzazepin-3-on [C]

2,5,6,H-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3H-G-triazolo[3,4-b]-[3]benzazepin-3-on [C]

2,5,6, H-Te trahydro-8,9-diiaeth3- l-3K-s-triazolo [ 3,4-b ] [3]benzazepiii-3-on· [C]

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Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:

Stufe 1

(III)

Stufe 3

NH₀NHCNHR,

X (VI)

R₁NCX (V)

(II)

NHNHCNHR, it I

worin der Ring A, das Symbol X und das Symbol R, die obigen Bedeutungen haben.

Die Stufen 1 bis 3 werden nachstehend näher erläutert:

Stufe 1 .

Die Arbeitsstufe 1 besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III mit Hydrazin umsetzt. Hydrazin wird gewöhnlich in Form von Hydrazinhydrat verwendet, deren Menge üblicherweise bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III liegt. Diese Reaktionsstufe erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, z.B. in

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einem Alkohol, wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isbpropanol, Butanol usw., doch kann man auch andere Lösungsmittel verwenden, so-weit dieselben die in Frage kommende Reaktion nicht beeinträchtigen. Typische Beispiele solcher anderer Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid usw. Die Reaktionstemperatur bei dieser Arbeitsstufe liegt in einem Bereich von ungefähr -10 ⁰C bis 100 ⁰C, doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei ungefähr Zimmertemperatur durchführen. Die Reaktion dieser Stufe verläuft überdies wesentlich besser in Gegenwart eines sauren Katalysators. Als saurer Katalysator kann man organische Säuren, z.B. niedere aliphatische Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Propionsäure uf·,;. , organische Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonssure, Aethansulfonsäure, usw., und Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromv/asserstoff säure, Schwe feisäure usw., nennen.

Bei Anwendung eines solchen sauren Katalysators bei dieser Umsetzung kann man die Säure dem Reaktionssystem als solche zusetzen oder aber in Form eines Säureadditionssalzes mit einer Verbindung der Formel III oder Hydrazin zugeben. Die Menge eines solchen sauren Katalysators liegt bei ungefähr 1 bis 2 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV können nach an sich bekannten Trennungs- und Reinigungs-

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verfahren, z.B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisieren usw., äusserst rein erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise nach der in Journal of Heterocyclic Chemistry, 2, 26 (1965) beschriebenen Methode oder durch die. nachfolgend wiedergegebene, an und für sich analoge Methode erhalten werden. . ■

KCN

HBr

H₂/Pd-C

(III)

worin V/ ein Halogenatom bedeutet und der Ring A die oben erwähnte Bedeutung hat.

Stufe 2.

Die Stufe 2 besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V.

Die Verbindungen der Formel V werden gewöhnlich in einer Menge von ungefähr 1 bis 2 Mol pro Mol· einer Ver

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bindung der Formel IV verwendet. Die Umsetzung bei dieser Arbeitsstufe erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel. Als solches Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches die in Frage kommende Umsetzung nicht beeinträchtigt. An und für sich bevorzugte Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol usw., aromatische Amine, z.B. Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Dichlormethan, Aether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Dimethylformamid usw. Die Reaktionstemperatur in dieser Arbeitsstufe liegt gewöhnlich in einem Bereiche von ungefähr -10 ⁰C bis ungefähr 50 ⁰C.

Stufe 5

Die Stufe besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VI.

In diesem Falle liegt die Menge der Verbin-

pro Mol dung der Formel VI gewöhnlich bei ungefähr 1 bis 5 MoL⁷" einer Verbindung der Formel III, wobei die Umsetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators ähnlicher Art wie in der Stufe 1 durchgeführt wird.

Die Reaktionstemperatür liegt gewöhnlich im

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Bereiche von ungefähr -IO ⁰C bis ungefähr 100 ⁰C.

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Einengen, Extrahieren, Chromatographie,-Umkristallisieren usw., isoliert und gereinigt werden, wobei man Produkte von gutem Reinheitsgrad erhält. Die Isolierung und die Reinigung ist nicht durchwegs wesentlich. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann als solches der im Verfahren A erwähnten Cyclisierungsreaktion unterworfen werden.

Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung der Ausgangsmaterialien und die übrigen Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.

In den nachstehenden Beispielen und i>i den Ansprüchen bedeuten "⁰C", "n" und "mg" "Grad Celsius", "normal" und "Milligramm". Die Teile sind jeweils Ge~ wichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumenteilen entspricht jenen zwischen g und ml.

Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A

Eine Lösung von 9,55 Teilen 2-Amino-lH-3-benzazepinhydrobromid in 120 Vol.-Teilen Methanol wird tropfenweise mit 8,1 Vol.-Teilen lOO^igem Hydrazinhydrat unter Rühren zugesetzt. Nach dem Rühren während 15 Minu-

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■ - SB -

ten wird das Gemisch zu Wasser hinzugegeben und mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroformschicht wird mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Filtrieren gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet, worauf man 2-Hydrazino-lH-3-benzäzepin in Form von Kri-. stallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis I5I ⁰C. Elementaranalyse für ^cn₀ ^Hll^N2^:
Berechnet: C = 69,34; H = 6,40; N = 24,26. Gefunden : C = 68,99;. H = 6,42; N= 24,56.

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel A, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2-Hydrazino-7i8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Aether umkristallisiert), Schmelzpunkt 165 bis 168 ⁰C (unter Erweichen), 212 bis 215 ⁰C;
6-Chlor-2-hydrazino-lH-3-benzazepin; 9-Chlor-2-hydrazino-lH-3-benzazepin; und 7,8-Dimethyl-2-hydrazino-lH-3-benzazepin.

Beispiel B

In eine Lösung von 1,7 Teilen 2-Hydraζino-IH-3-benzazepin in 30 Vol.-Teilen Pyridin werden 0,6 VoI.-

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Teil Methylisocyanat unter Eiskühlung eingerührt. Nach dem Rühren während 20 Minuten wird das Gemisch einem Gemisch von 100 Vol.-Teilen Wasser und 25 Vol.-Teilen Essigsäure hinzugegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.

Das Chloroform wird abdestilliert und der Bückstand mit Diäthyläther behandelt, worauf man 2-(4-Me thy 1-semicarbazido)-lH-3-benzazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus.Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 200 bis 201'⁰C. Elementaranalyse für Ο,ρΗτ^Ν^Ο: ^:' Berechnet: C = 62,59; H = 6,13; N = 24,33. Gefunden : C = 62,49; H = 5,78; N = 24,04.

Die obige Umsetzxing verläuft -ebenfalls glatt, wenn man anstelle von Pyridin Dichlormethan oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. . .

Arbeitet man nach dem obigen Beispiel B, so kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen: 2-(4-Aethylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin 2-(4-Phenylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin 2-(4-Benzylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin 2- (4-Methylthiosemicarbazido)-^lH-3-benzazepin 2- (4-Phenylthiosemicarbazido)-lH-j5-benzazepin 2-Chlor-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzäzepin

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-30- 2U2987

6-Chlor-2-(4-phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin 9-Chlor-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin 9-Chlor-2-(4-phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin 7,8-Dimethy1-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin 7/8-Dimethyl-2-(4~phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin 7,8-Dimethoxy-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin 7,8-Dlmethoxy-2-(4-phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin/

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 17,3 Teilen 2-Hydrazino-lH-3-benzazepin in 3 Vol.-Teilen trockenem Pyridin gibt man tropfenweise 6 Teile Methylisocyanat hinzu.

Das Gemisch wird dann wehrend J>0 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf man mit 300 VoI.-Teilen Dimethylformamid versetzt. Nach dem Erhitzen des Gemisches während 6 Stunden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Aethylacetat behandelt, wobei man 2,ll-Dlhydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 209 bis 210 ⁰C.

ElementaranaIyse für C,,HqN,0: »

Berechnet: C = 66,32; H = 4,55; N = 21,10. Gefunden : C = 66,21; H = 4,73; N = 20,74.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 46 Teilen 2-(4-Methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin in einer Mischung von βΟΟ VoI.-Teilen Dimethylformamid, und 600 Vol.-Teilen Pyridin wird während 7 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, wobei man 2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 208 bis' 210 ⁰C erhält.

Dieses Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch.

Beispiel 3

Unter Eiskühlung und unter Rühren werden 12 Vol.-Teile Phenylisothiocyanat tropfenweise einer Lösung von 17,3 Teilen 2-Hydrazino-lH-3-benzazepin in 300 VoI,-Teilen trockenem Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 2 Stunden unter Rückfluss·zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, worauf man 2, ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b] [3]-benzazepi.n-3-thion in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol er-

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hält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 23I ⁰C. Elementaranalyse für C,,HgNpS:
Berechnet: C = 61,37; H = 4,21; N = 19,52. Gefunden : C = 61,33; H = 3,'97; N = 19,36.

Beispiel 4

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, so erhält man das folgende Benzazepinderivat: 2,ll-Dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-[3,4-b][33-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Methanol), Smp. 273 bis 27^ ⁰C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 8 Teilen 2,11-Dihydro-3H-striazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in 80 Vol.-Teilen Dimethylformamid wird mit 9 Vol.-Teilen einer wässrigen 5n-Natriurnhydroxydlösung und hierauf tropfenweise unter Rühren mit 3 Vol.-Teilen Methyljodid versetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,ll-Dihydro-2-methyl-3H s-triazolo-[3j^-b][3l-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Isopropyläther erhält man hellbraune Nadeln vom Schmelzpunkt I23

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bis 124 ⁰C.

Elementaranalyse für C-.pH,,N^O:

Berechnet: C = 67,59; H = 5,20; N= 19,71. Gefunden : C = 67,79; H = 5,13; N.= 19,63.

Beispiel 6

Ein er Lösung von 20 Teilen 2,11-Dihydro-3H-S-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in 300 Vol.-Teilen Dimethylformamid werden 5,5 Teile einer 55$igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl unter-Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann mit 13 Vol.-Teilen Benzylbromid tropfenweise versetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2-Benzyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man färblose Platten vom Schmelzpunkt 133 bis I34 ⁰C. Elementaranalyse für C, 0H₁₁-N₇O:
Berechnet: C = 74,72; H = 5,23; N = 14,53. Gefunden : C = 74,99; H = 5,03; N= l4,57.

Beispiel 7

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in einem der obigen Beispiele 5 oder 6, so kann man die folgenden Benzazepinderivate erhalten: .

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Q-Aethyl-^ll-dihydro^H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (auskristallisiert aus wässrigem Alkohol), Schmelzpunkt 125 bis 126 ⁰C; 2,5»6^1-Tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo- [3,4-b] [>]-benzazepin-3-on, farblose Prismen (aus Aethanol umkristallisiert), Schmelzpunkt l87 ⁰C; lO-Chlor^ll-dihydro^-methyl^H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 199 bis 200 ⁰C; a^l-Dihydro^S^-trimethyl^H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus Aethanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 160 bis I61 ⁰C; 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,11-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b] [33-benzazepin-3-on-oxalat (aus Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 205 bis 207 ⁰CJ 2,ll-Dlhydro-8,9-dimetho:xy-2-methyl-3-H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 210 bis 211 ⁰C; und

2-Aethyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Prismen (aus v/ässrigem Aethanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 122 bis 123 ⁰C-

Beispiel 8

Ein Gemisch von 20 Teilen 2,ll-Dihydro-3H-striazolo-[3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, 400 Vol.-Teilen

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Essigsaure und 15 Teilen 5$igem Palladium-auf-Kohle wird bei Atmosphärendruck: und bei Zimmertemperatur unter Rühren hydriert. Nachdem 2600 Vol.-Teile Wasserstoff absorbiert worden sind, wird der Katalysator durch Filtieren beseitigt. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, wobei man 2,5,6,ll-Tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b] [3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Um-* kristallisieren aus Aethanol gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 253 bis 26l ⁰C. Elementaranalyse für ^ιΗ-πΝ,Ο:
Berechnet: C = 65,67; H = 5,51; N = 20,88. Gefunden : C = 65,9^; H = 5,08; N = 20,9^.

Beispiel 9

Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen: 2,5,6,ll-Tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Prismen (aus Aethanol umkristallisiert), Schmelzpunkt I87 ⁰C; 2-Aethy 1-2,5,6,11-tetrahydro-3H~s-triazole--[3,4-b] [3}-benzazepin-3-on, farblose Prismen (aus wässrigem Aethanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 122 bis I23 ⁰C; 2,5,6,ll-Tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo-[3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Platten (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristailisiert), SchmeizpunkT:

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285 bis 292 ⁰C;

2,5,6,ll-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-[3,4-b] [3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 259 bis 263 ⁰C.

Beispiel 10

• Eine Lösung von 24 Teilen 2-Arnino-lH-3-benzazepinhydrobromid, 33 Teilen Semicarbazid-hydrochlorid, ^O Teilen Kaliumacetat in 5OO Vol.-Teilen Methanol wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Semicarba .zido-lH-3-benzazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt I88 bis I89 ⁰C. Elementaranalyse für C₁₁H₁₂Na⁰¹
Berechnet: C = 61,09; H = 5,59; N= 25,91. Gefunden : C = 6o,8l; H= 5,31 J N = 25,82.

Ein Gemisch von 65 Teilen 2-Semicarbazido-IH-3-benzazepin und 2000 Vol.-Teilen einer Mischung von Dimethylformamid und Pyridin (Mischungsverhältnis 1:1) wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand

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mit einer Mischung von Aethanol und Diäthylä'ther behandelt, wobei man 2,ll-Dihydro^H-s-triazolo- [3,4-b] [3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt

erhält.

207 bis 208 ⁰C/ Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 identisch. ' -

Beispiel 11

Arbeitet man in phnlicher Weise wie in Beispiel 10, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen: 2,ll-Dihydro-7,8-dimethyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 265 bis 269 ⁰C;

lO-Chlor^^l-dihydro^H-s-triazolo- [3,4-b] [33-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 290 bis 295 ⁰C; und

7-Chlor-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 280 bis 287 ⁰C.

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Claims (30)

Patentansprüche

1. Verbindung der allgemeinen Formel

worin der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel ist und Ϊ -CKL·-, CH₂" oder -CH=CH- bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff und Y -CH=CH- sind.

3. Verbindung nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß X Sauerstoff und R gegebenenfalls substituiertes niederes Alkyl sind.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin X Schwefel und R Wasserstoff sind.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, worin der niedere Alkylrest mit Aryl oder Mono- oder Dialkylamino substituiert ist.

6. 2,11-Dihydro-SH-s-triazolo/S,4-b7^17benzazepin-3-on.

7. 2,11-Dihydro-3H-s-triazolo/3\4-b7/37benzazepin-3-thicn.

8. 2,11-Dihydro-8,9-dimethoxy-3H~s-triazolo/3,4-b7

/3/benzazepin-3-on.

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- _ 2A42987

9. 2,11-Dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo/3,4-b//37benz-

azepin-3-on.

10. 2-Benzyl-2,11-dihydro-SH-s-triazolo/S,4-b//37benzazepin-3-on.

11. 2-Äthyl-2,11-dihydro-3H-s-triazolo/3_f 4-b7/|7benzataepin-3-on.

12. 2,5,6,11-Tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo^3,4-b7 ^37benzazepin-3-on. ·

13. 1o-Chlor-2,11-dihydro-2-methyl-3H-s-triazo:Lo/3, 4-b7

14. 2,11-Dihydro-2,8,9-trimethyl-3H-s-triazolo/3,4-b7

15. 2-(2-Dimethylamihoäthyl)-2,11-dihydro-SH-s-triazolo-/3,4-b7/37benzazepin-J-on-oxalat.

16. 2,11 -Dihydro-8, 9-dimethoxy-2-n^ethyl-3H-s-triazolo- ^3,4-b7/37benzazepin-3-on.

17. 2-Äthyl-2,5,6,11-tetrahydro-3H-s-triazolo/3,4-b7

18. 2,5,6,11-Tetrahydro-SH-s-triazolo/S,A-h//Y/h&nzazepin-3-on.

19. 2,5,6,11-Tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo ^3,4-b7/|7benzazepin-3-on.

2o. 2,5,6,11-Tetrahydro-8,g-di [Z, 4-b7/37benzazepin-3-on.

21. 2,11-Dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo^3,4-b7 ^3/benzazepin-3-on.

50981 2/ 1 093 " ■ . '

.'-4ο-

.2 U 2-38 7

T,4-b/£3,

22. 1o-Chloro-2,1 i-dihydro-SH-s-triazolo^, 4-b//3/benz-

azepin-3-on.

23. 6-Chloro-2_/11-dihydro-3H-s-triazolo/3_/4-b7/37benzazepin-3-on.

24. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

-NHNHCMiR₁ ti -L

worin der Ring A und X die obigen Bedeutungen haben und R¹ einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, cyclisie^t.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen ungefähr 5o und ungefähr 3oo C bewirkt.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, A3kcxy oder Trifluormethyl substituiert ist,

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R' einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest und Y den Rest -CH-CIi- oder -CH=CH- bedeuten oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin der Ring A und Y die obigen Bedeutungen haben, mit einem Alkylierungsmittel, das den Rest R¹ einzuführen vermag, umsetzt .

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkylierungsmittel eine Verbindung der folgenden Formel

(R')₂SO₄

worin R¹ die obige Bedeutung hat, oder eine Verbindung der Formel R¹Z, worin R¹ die obige Bedeutung*und Z ein Halogenatom darstellt, verwendet.

28. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin der Ring A¹ entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist und

R das Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

/10 9 3

worin der Ring A¹ und R die obigen Bedeutungen haben, reduziert

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Reduktion oder mit
Hilfe eines Natriumamalgam verwendenden Reduktionsverfahrens
durc-hführt.

30. "Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 23, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.

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