DE19824673A1 - Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

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DE19824673A1
DE19824673A1 DE1998124673 DE19824673A DE19824673A1 DE 19824673 A1 DE19824673 A1 DE 19824673A1 DE 1998124673 DE1998124673 DE 1998124673 DE 19824673 A DE19824673 A DE 19824673A DE 19824673 A1 DE19824673 A1 DE 19824673A1
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Andreas Huth
Eckhard Ottow
Roland Neuhaus
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

Es werden Verbindungen der Formel I beschrieben DOLLAR F1 sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln und Zwischenprodukte zu deren Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft neue 2,3-Benzodiazepinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
Aus WO 97/28163 sind Alkoxy-substituierte 2,3-Benzodiazepinderivate bekannt, die modulatorische Aktivität an Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich aufgrund dieser Eigenschaft als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 2,3-Benzodiazepinderivate ebenfalls zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems geeignet sind, wobei die Verbindungen sich gegenüber dem genannten Stand der Technik durch bessere Eigenschaften auszeichnen.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Nitro, Halogen, -NR5R6, -O-C1-4-Alkyl oder -CF3,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6- Alkanoyl, C3-7-Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C6-10-Aryl- oder Hetaryl-Rest,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder die Gruppe -CO-C1-6-Alkyl,
X Wasserstoff oder Halogen oder NO2,
Y Halogen, CN, CF3, OR7 oder C6-10-Aryl,
R7 H, mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, SO2C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist
und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen gesättigten oder ungesättigten fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
Unter Alkyl ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen, der durch Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, Halogen oder C1-C6-Alkanoyl substituiert sein kann.
Liegt ein halogenierter Alkylrest R3, R4 oder R7 vor, so kann dieser ein- oder mehrfach halogeniert bzw. perhalogeniert sein wie CH2Cl, CF3, C2F5, n-C4F9, n-C3F7, CH2- CF3, CF(CF3)2, CH(CF3)2, CH2CH2-Cl.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Der Aryl- und Hetarylrest R3 und R4 kann ein- oder mehrfach mit Halogen, C1-4- Alkoxy und C1-4-Alkyl substituiert sein.
Der Arylrest kann jeweils 6-10 Kohlenstoffatome enthalten, wobei Phenyl bevorzugt ist. Der Hetarylrest ist 5-6-gliedrig mit 1-3 Heteroatomen wie Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridinyl genannt ist.
Unter Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint, insbesondere C3-5-Cycloalkyl.
Als Alkanoylreste sind aliphatische Carbonsäurereste geeignet wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butanoyl, Isopropylcarbonyl, Caproyl, Valeroyl, Trimethylacetyl u. a.
Bildet A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so kann dieser an den Kohlenstoffatomen oder an einem weiteren Stickstoffatom substituiert sein. In diesem Fall bedeutet A beispielsweise C3-Alkylen, das mit R3 und R4 substituiert sein kann und bei dem 1, 2 oder 3 Alkylengruppen durch Sauerstoff, Carbonyl oder - NR3- ersetzt sein können wie beispielsweise -(CH2)3-, -CH2-NR3-CH2-, -CH2-O-CH2-, CH2-O-CO-, -CH2-NR3-CO-, -CO-NR3-CO- oder CH2-O-CR3R4, wobei die Carbonylgruppe an das Stickstoffatom des Benzodiazepins gebunden ist. Diese Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Zentrum in 4-Stellung des 2,3- Benzodiazepingerüstes und können als Racemat oder optische Isomere vorliegen.
Bildet A gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen ungesättigten 5-gliedrigen Heterocyclus, so ist in Position 4 des 2,3-Benzodiazepingerüstes kein chirales Kohlenstoffatom vorhanden sondern eine exocyclische Doppelbindung. Der ungesättigte 5-gliedrige Heterocyclus kann teilweise ungesättigt oder aromatisch vorliegen. Bevorzugt sind Heteroaromaten mit 1-3 Stickstoffatomen, worin A beispielsweise die folgende Bedeutung hat:
Die physiologisch verträglichen Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab. Geeignet sind anorganische Säuren wie beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder organische Säuren wie beispielsweise aliphatische oder aromatische Mono- oder Dicarbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise C1-4-Alkansulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls durch Halogen oder C1-4-Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure.
Die Verbindungen der Formel I umfassen auch alle möglichen Stereoisomeren und deren Gemische wie Diastereomeren, Racemate und Enantiomeren.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind aufgrund ihrer nichtkompetitiven Hemmung der AMPA-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie zum Beispiel Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als nichtkompetitive Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezeptor, beeinflußt werden.
Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I wurde mittels der nachfolgend beschriebenen Teste bestimmt:
Männliche NMRI Mäuse mit einem Gewicht von 18-22 g wurden unter kontrollierten Verhältnissen (6°°-18°° Uhr Hell/Dunkelrhythmus, bei freiem Zugang zu Futter und Wasser) gehalten und ihre Zuordnung zu Gruppen wurde randomisiert. Die Gruppen bestanden aus 5-16 Tieren. Die Beobachtung der Tiere wurde zwischen 8°° und 13°° Uhr vorgenommen.
AMPA wurde in den linken Ventrikel von frei beweglichen Mäusen gespritzt. Der Applikator bestand aus einer Kanüle mit einer Vorrichtung aus rostfreiem Stahl, die die Tiefe der Injektion auf 3,2 mm begrenzt. Der Applikator war an eine Injektionspumpe angeschlossen. Die Injektionsnadel wurde perpendicular zu der Oberfläche des Schädels nach den Koordinaten von Montemurro und Dukelow eingeführt. Die Tiere wurden bis zum Auftreten von clonischen bzw. tonischen Krämpfen bis zu 180 sec. beobachtet. Die clonischen Bewegungen, die länger als 5 sec. andauern, wurden als Krämpfe gezählt.
Der Anfang der clonischen Krämpfe wurde als Endpunkt für die Bestimmung der Krampfschwelle verwendet. Die Dosis, die notwendig war, um die Krampfschwelle um 50% herauf- bzw. herabzusetzen (THRD50) wurde in 4-5 Experimenten bestimmt. Die THRD50 und die Vertrauensgrenze wurde in einer Regressionsanalyse bestimmt.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß die Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze funktionelle Störungen des AMPA-Rezeptors beeinflussen. Sie eignen sich daher zu Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen und präventiven Behandlung von Erkrankungen, die durch Veränderung der Funktion des AMPA-Rezeptor-Komplexes ausgelöst werden.
Die Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert bzw. verzögert die infolge der Erkrankung auftretenden Zellschädigungen und funktionellen Störungen und vermindert die dadurch entstehenden Symptome.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen verwendet werden zur Behandlung neurologischer und psychiatrischer Störungen, die durch die Überstimulation des AMPA-Rezeptors ausgelöst werden. Zu den neurologischen Erkrankungen, die funktionell und präventiv behandelt werden können, gehören zum Beispiel neurodegenerative Störungen wie Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose und Olivopontocerebelläre Degeneration. Erfindungsgemäss können die Verbindungen zur Prävention des postischämischen Zelluntergangs, des Zelluntergangs nach Hirntrauma, bei Schlaganfall, Hypoxie, Anoxie und Hypoglykämie und zur Behandlung der Senilen Demenz, Aids Demenz, neurologischer Symptome, die mit HIV-Infektionen zusammenhängen, Multiinfarkt Demenz sowie Epilepsie und Muskelspastik verwendet werden. Zu den psychiatrischen Erkrankungen gehören Angstzustände, Schizophrenie, Migräne, Schmerzzustände, sowie die Behandlung von Schlafstörungen und der Entzugssymptomatik nach Drogenmißbrauch wie bei Alkohol-, Kokain-, Benzodiazepin- oder Opiat-Entzug. Die Verbindungen können außerdem eine Anwendung in der Prävention der Toleranzentwicklung während der Langzeitbehandlung mit sedativen Arzneimitteln wie zum Beispiel Benzodiazepinen, Barbituraten und Morphin finden. Darüberhinaus können die Verbindungen als Anästhetika (Narkose), Anti-Schmerzmittel oder Antiemetika benutzt werden.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen­ glykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt beispielsweise dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R1, R2, R3, R4 und A die obige Bedeutung haben, einer Ätherspaltung unterwirft und anschließend gegebenenfalls den Substituenten X einführt, die OH-Gruppe des Phenols aktiviert und austauscht gegen Halogen, Aryl oder CN oder alkyliert oder eine Aminogruppe alkyliert oder acyliert, die Isomeren trennt und die Salze bildet.
Die Etherspaltung kann sauer erfolgen. Es wird dann in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig oder Ethanol mit einer konzentrierten wässrigen Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels behandelt. Die Spaltung kann auch durch Reaktion mit Trimethylsilylbromid gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumjodid in Lösungsmitteln wie Acetonitril und anschliessender Behandlung mit Wasser bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden. Eine weitere Möglichkeit der Etherspaltung besteht im nucleophilen Angriff von Natriummethylthiolat in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Einführung eines Halogens oder einer Nitrogruppe in die 9-Position neben der phenolischen OH-Gruppe geschieht nach an sich bekannten Verfahren. Sie kann elektrophil beispielsweise durch Umsetzung mit Brom in Lösungsmitteln wie Eisessig, mit N-Bromsuccinimid in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, mit N-Chlorsuccinimid in Lösungsmitteln wie Acetonitril oder mit Jodchlorid sowie dem Pyridinkomplex des Jodchlorid (J. Chem. Res. (S), 1994, 405) in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid oder Eisessig sowie mit Jod und Jodsäure (H. O. Wirth et al. Lieb. Ann. Chem. 634, 84, 1960) erfolgen.
Die Aktivierung der OH-Gruppe erfolgt in bekannter Weise, beispielsweise durch Reaktion des Phenols mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder mit perfluorierten Butansulfonsäurefluorid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid. Entweder setzt man organische Basen wie Diisopropylethylamin oder anorganische Basen wie Kaliumcarbonat (unter Transferbedingungen) zu oder man erzeugt vorher mit Basen wie Natriumhydrid zunächst das Phenolatanion.
Der Austausch der aktivierten Phenolgruppe gegen beispielsweise eine Tributylzinngruppe erfolgt durch Umsetzung mit Hexabutyldizinn in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan unter Schwermetallkatalyse wie Palladium(0)-tetrakistriphenylphosphin. Die Zugabe von Salzen wie Lithiumchlorid kann vorteilhaft sein.
Die Stannylgruppe kann in bekannter Weise gegen Halogen (beispielsweise mit N- Bromsuccinimid oder mit N-Chlorsuccinimd) ausgetauscht werden. Dabei kann es vorteilhaft sein, in situ die lithiumorganische Verbindung durch Umsetzung mit Lithiumorganylen wie beispielsweise n-Butyllithium in inerten Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder in Kohlenwasserstoffen wie Hexan unter Zugabe von Komplexbildnern wie Tetramethylethylendiamin (TMEDA) bei Temperaturen von -80°C bis Raumtemperatur, zu generieren.
Die Stannylgruppe kann auch nach Stille gegen Arylreste ausgetauscht werden. Dabei wird mit dem jeweiligen Arylhalogenid unter Palladiumkatalyse in Lösungsmitteln wie Toluol, Dioxan oder Dimethylformamid umgesetzt. Der Zusatz von Salzen wie Lithiumchlorid oder insbesondere Kupfer(I)jodid kann vorteilhaft sein.
Die Umwandlung der Hydroxygruppe eines Phenols in eine Trifluormethoxygruppe erfolgt in 2 Stufen.
In der ersten Stufe wird aus dem Phenol durch Umsetzung mit Schwefelkohlenstoff und Natronlauge sowie Methyljod Xanthat gebildet, unter Phasentransferkatalyse (A. W. M Lee et al., Synth. Comm. 1989, 547).
In der nächsten Stufe wird dieses Methylxanthat einer oxydativen Desulfurierung- Fluorierung unterworfen (M. Kuroboslin, Tetr. Lett 1992, 4173), wobei die Trifluormethyloxyverbindung gebildet wird.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden - beispielsweise mit Alkylhalogeniden - oder nach der Mitsonubo Variante durch Umsetzung mit einem Alkohol in Gegenwart von Triphenylphosphin und Azodicarbon­ säureester alkyliert werden, oder man unterwirft das Amin einer reduktiven Aminierung mit Aldehyden oder Ketonen gegebenenfalls nacheinander mit zwei verschiedenen Carbonylverbindungen, wobei man gemischte Derivate erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043].
Die Acylierung einer Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Dimethylaminopyridin in Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Pyridin, nach der Schotten-Baumann-Variante in wäßriger Lösung bei schwach alkalischem pH-Wert oder durch Umsetzung mit einem Anhydrid in Eisessig oder unter Katalyse von Konzentrierter Schwefelsäure.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder Kupfer(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B. durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die Entfernung der Aminogruppe kann entweder durch Umsetzung mit einem organischen Salpetrigsäureester in Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung und reduktive Verkochung des Diazoniumsalzes beispielsweise mit phosphoriger Säure gegebenenfalls unter Zugabe von Kupfer(I)oxid bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates oder nach J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 durch Diazotierung i.G. von HFxPyridin und anschliessende Verkochung gegebenenfalls i.G. einer Fluoridionenquelle wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Einführung von Halogenen in den annelierten Ring erfolgt nach literaturbekannten Verfahren z. B. durch Umsetzung mit N-Brom- oder N-Jodsuccinimid in polaren Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid.
Allgemein erfolgt der Austausch von Halogenen oder auch von Phenoltriflaten- oder -nonaflaten vorzugsweise unter Schwermetallkatalyse beispielsweise Palladium(II) oder Palladium(0)verbindungen durch zinnorganische, bororganische oder zinkorganische Verbindungen in Lösungsmitteln wie Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid. Gegebenenfalls muss eine organische Base wie z. B. Triethylamin oder eine anorganische Base wie beispielsweise Natriumcarbonat zugesetzt werden. Der Zusatz von Salzen wie Lithiumchlorid oder Kupfer(I)jodid kann insbesondere aber nicht nur bei der Umsetzung der aktivierten Phenole vorteilhaft sein.
Der Austausch von Halogenen oder Phenoltriflaten- oder -nonaflaten gegen CN erfolgt nach bekannten Methoden unter Schwermetallkatalyse beispielsweise durch Palladium­ (II) oder (0)Verbindungen durch Umsetzung mit Zink(II)cyanid oder Trimethylsilylcyanid in Lösungsmitteln wie z. B. Dimethylformamid. Die Zugabe einer Base wie Triethylamin kann vorteilhaft sein.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomere aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen herstellbar beispielsweise nach WO 97128163.
Die Erfindung umfaßt auch die Verbindungen der Formel IIa, deren Isomere und Salze
wobei
R1, R2, R3, R4 und A die oben genannte Bedeutung haben, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen darstellen. Die Herstellung der Zwischenprodukte und deren Umwandlung in Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Verfahren.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern:
Beispiel 1 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
3,5 g 8-Methoxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 4,2 g Natriummethanthiolat versetzt. Es wird dann unter leichtem Spülen mit Argon 1,5 h auf 165°C Badtemperatur erwärmt. Danach wird auf Eis gegeben, mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Digerieren des Rückstandes mit Diisopropylether erhält man 2,18 g 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H- imidazo [1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 2 8-Nonafluorbutylsulfonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin
840 mg 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin werden in 17 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon mit 120 mg Natriumhydrid (60%ig) versetzt, es wird 30 min. bei 60°C Badtemperatur gerührt und nach dem Abkühlen mit 0,7 ml Nonafluorbutylsulfonylfluorid versetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird nochmals mit 40 mg Natriumhydrid (60%ig) versetzt und weitere 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird im Eisbad abgekühlt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat versetzt und 15 min im Eisbad gerührt. Es wird mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstandes über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 97 : 3 erhält man 1,54 g 8-Nonafluorbutylsulfonyloxy-2,3- dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
In analoger Weise wird hergestellt:
9-Brom-8-nonafluorbutylsulfonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 3 a) 8-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
585 mg 8-Nonafluorbutylsulfonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin werden unter Argon in 5 ml Dioxan gelöst und nacheinander mit 128 mg Lithiumchlorid, 46 mg Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin und 2 ml Hexabutyldistannan versetzt. Das Gemisch wird anschliessend 2 h am Rückfluss gekocht. Nach Versetzen mit Wasser wird mit Essigester ausgeschüttelt und die organische Phase gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel beginnend mit Hexan : Essigester = 9 : 1 und dann übergehend auf Hexan : Essigester = 4 : 6 chromatographiert. Man erhält 310 mg 8-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H- imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
b) 8-Brom-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
190 mg 8-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und im Eisbad mit 62 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 3 h bei 0°C gerührt. Anschliessend wird noch zweimal mit N- Bromsuccinimid versetzt und jeweils 3 h bei 0°C gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Essigester ausgeschüttelt und die organische Phase gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal über Kieselgel mit Hexan : Aceton = 1 : 1 chromatographiert und man erhält 26 mg 8-Brom-2,3-dimethyl-6- phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 4 8-Chlor-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
100 mg 8-Tributylstannyl-2, 3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin werden in 3 ml Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 0,18 ml Butyllithium (1,4 molar in Hexan) versetzt, und 15 min bei dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wird bei -78°C mit N-Chlorsuccinimid versetzt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Es wird auf Eis gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel zunächst mit Methylenchlorid : Ethanol = 97 : 3 und anschliessend nochmals mit Hexan : Aceton = 1 : 1 chromatographiert. Man erhält 10 mg 8-Chlor-2,3- dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 5 a) 8-Methylthiothiocarbonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin
2 ml Schwefelkohlenstoff und 2 ml 50%ige Natronlauge werden vorgelegt und nacheinander mit 68 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 606 mg 8-Hydroxy-2,3- dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin und 0,13 ml Jodmethan versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Versetzen mit Wasser wird mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 97 : 3 chromatographiert. Man erhält 680 mg 8-O- Methylthiothiocarbonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2][2,3]benzodiazepin.
In analoger Weise wird hergestellt:
9-Brom-8-Methylthiothiocarbonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin.
b) 8-Trifluormethyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
971 mg 1,1-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin werden in 6,8 ml Dichlormethan suspendiert, auf -78°C gekühlt und nacheinander mit Fluorwasserstoff/pyridin Komplex (HF)9/Pyridin) und 446 mg 8-Methylthiothiocarbonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H- imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 1 h im Eisbad gerührt. Es wird dann langsam auf eine eisgekühlte gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat, der Natriumhydrogensulfit zugesetzt ist, gegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Chromatographie über Kieselgel mit Hexan : Aceton = 1 : 1 erhält man 74 mg 8-Trifluormethyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin.
In analoger Weise wird hergestellt:
9-Brom-8-trifluormethoxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 6 8-Phenyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
115 mg 8-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin werden unter Argon in 10 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und nacheinander mit 50 mg Jodbenzol, 5 mg Triphenylarsin, 2 mg Kupfer(I)jodid und 2 mg Palladium(II)bisbenzonitrildichlorid versetzt und 16 h auf 50°C erwärmt. Anschliessend wird in Wasser gegeben und mit Essigester geschüttelt. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand über Kieselgel mit Hexan : Aceton = 1 : 1 chromatographiert. Man erhält 30 mg 8-Phenyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 7 8-Cyano-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
585 mg 8-Nonafluorbutylsulfonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin werden unter Argon in 13 ml Dimethylformamid gelöst und nacheinander mit 94 mg Zink(II)cyanid und 125 mg Palladium(0)tetrakistriphenylphosphin versetzt. Der Ansatz wird 4 h auf 80°C erwärmt. Nach Abkühlen wird in Wasser gegeben und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird eingeengt und über Kieselgel mit Hexan : Aceton = 1 : 1 chromatographiert. Man erhält 100 mg 8-Cyano-2,3-dimethyl-6- phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.
Beispiel 8 9-Brom-8-hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
100 mg 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin werden in 5 ml Eisessig gelöst und mit 0,35 ml einer 1m Lösung von Brom in Eisessig versetzt. Nach 8 h Rühren bei Raumtemperatur wird wiederum mit 0,35 ml der 1m Bromlösung versetzt und wiederum 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Diese Prozedur wird noch dreimal durchgeführt, bis das Ausgangsmaterial praktisch verschwunden ist. Anschliessend wird mit Essigester verdünnt und nacheinander zweimal mit Natriumhydrogensulfitlösung, zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Digerieren mit Essigester erhält man 50 mg 9-Brom-8-hydroxy-2,3-dimethyl-6- phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin.

Claims (5)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Nitro, Halogen, -NR5R6, -O-C1-4-Alkyl oder -CF3,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6- Alkanoyl, C3-7-Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C6-10-Aryl- oder Hetaryl-Rest,
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder die Gruppe -CO-C1-6-Alkyl,
X Wasserstoff oder Halogen oder NO2,
Y Halogen, CN, CF3, OR7 oder C6-10-Aryl,
R7 H, mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, SO2C1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen substituiert ist
und
A gemeinsam mit dem Stickstoff einen gesättigten oder ungesättigten fünfgliedrigen Heterocyclus bildet, der 1-3 Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoffatom und/oder eine oder zwei Carbonylgruppen enthalten kann, sowie deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze.
2. 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
8-Nonafluorbutylsulfonyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2- c][2,3]benzodiazepin
8-Brom-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
8-Chlor-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
8-Trifluormethyloxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
8-Phenyl-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
8-Cyano-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin
9-Brom-8-hydroxy-2,3-dimethyl-6-phenyl-11H-imidazo[1,2-c][2,3]benzodiazepin gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 und 2 dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin
R1, R2, R3, R4 und A die obige Bedeutung haben, einer Ätherspaltung unterwirft und anschließend gegebenenfalls den Substituenten X einführt, die OH-Gruppe des Phenols aktiviert und austauscht gegen Halogen, Aryl oder CN oder alkyliert oder eine Aminogruppe alkyliert oder acyliert, die Isomeren trennt und die Salze bildet.
5. Verbindungen der Formel IIa, deren Isomere und Salze
wobei
R1, R2, R3, R4 und A die oben genannte Bedeutung haben.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US4002638A (en) * 1973-09-14 1977-01-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzazepine derivatives
EP0129509A2 (de) * 1983-06-06 1984-12-27 Ciba-Geigy Ag Triazol(2,3-c)(1,3)benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
DE3020267C2 (de) * 1979-05-29 1989-06-22 F. Hoffmann-La Roche & Co. Ag, Basel, Ch
EP0475527A2 (de) * 1990-09-10 1992-03-18 Sterling Drug Inc. Arylkondensierte und heteroarylkondensierte 2,4-Diazepine und 2,4-Diazocine als antiarrhythmische Mittel

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3763183A (en) * 1972-07-10 1973-10-02 Sterling Drug Inc 1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5h-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazepines
US4002638A (en) * 1973-09-14 1977-01-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzazepine derivatives
DE3020267C2 (de) * 1979-05-29 1989-06-22 F. Hoffmann-La Roche & Co. Ag, Basel, Ch
EP0129509A2 (de) * 1983-06-06 1984-12-27 Ciba-Geigy Ag Triazol(2,3-c)(1,3)benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
EP0475527A2 (de) * 1990-09-10 1992-03-18 Sterling Drug Inc. Arylkondensierte und heteroarylkondensierte 2,4-Diazepine und 2,4-Diazocine als antiarrhythmische Mittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RICHTER,P.H., SCHEEFELDT,Ursula: Synthese und biologische Aktivität von 5-Phenyl-1,3,4- benzotriazepinen. In. Pharamzie 46, 1991, H.10, S.701-705 *

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