DE60009915T2

DE60009915T2 - Verbindungen

Info

Publication number: DE60009915T2
Application number: DE60009915T
Authority: DE
Inventors: Odd-Geir Berge; Alf Claesson; Britt-Marie Swahn
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2020-07-21
Also published as: PL352911A1; NZ516452A; AR029174A1; NO20020283D0; KR20020033738A; RU2002104496A; SK822002A3; US20040087800A1; ES2218191T3; HUP0203548A3; PT1202994E; CA2378202A1; JP2003505388A; EP1202994A1; DE60009915D1; DK1202994T3; CZ2002203A3; TR200200118T2; EE200200033A; AU6330900A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spirooxindolderivate und pharmazeutisch annehmbare Salze davon mit analgetischer Wirkung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich somit zur Prävention und Behandlung von Schmerzen verwenden. Gemäß weiteren Aspekten betrifft die Erfindung Verbindungen zur Verwendung in der Therapie, Verfahren zur Herstellung solcher neuene Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff enthalten, und die Verwendung der Wirkstoffe bei der Herstellung von Medikamenten für die oben angeführte medizinische Verwendung. Die Erfindung betrifft weiterhin neue Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung der neuen Verbindungen.
STAND DER TECHNIK
Bestimmte Spirooxindolderivate sind als Zwischenprodukte in der Synthese von Vasopressinrezeptorliganden aus US-A-5.728.723 (Elf Sanofi) bekannt.
In den Patentanmeldungen WO 97141125 (SKB), WO 97111697 (MSD), WO 95/27712 (CEMAF) und WO 93/15051 (Elf) werden ebenfalls Spirooxindole als synthetische Zwischenprodukte offenbart.
Bestimmte Spirooxindolderivate sind aus Komet und Thio, Journal of Medicinal Chemistry, 19, 892-8, (1976) als Lakalanästhetika bekannt. In dieser Publikation werden racemische Mischungen offenbart, und die biologischen Untersuchungen waren auf die Toxizität (LD₅₀) in Mäusen und die lokalanästhetische Wirkung (Blockieren des Ischiasnervs der Ratte) beschränkt, wobei in diesem Test gefunden wurde, daß die Verbindungen weniger wirksam als Lidocain sind. Analgetische Wirkungen der Spirooxindolderivate wurden nicht erwähnt.
Es besteht jedoch immer noch ein Bedarf an neuen therapeutischen Mitteln zur Behandlung von Schmerzen. Chronische Schmerzen können durch Nervenverletzungen oder durch verschiedene Läsionen verursacht werden. Es ist heutzutage noch nicht klar, warum einige mehr oder weniger sichtbare Verletzungen Schmerzen verursachen. Ärzte finden häufig, daß selbst starke Analgetika wie Opioide enttäuschend unwirksam sind, wenn der Schmerzzustand das Nervensystem selbst, peripher sowie zentral, mitbetrifft. Diese Schmerzzustände werden häufig als neuropathische Schmerzen bezeichnet. Als letzes Mittel verschreiben die Ärzte oft Arzneimittel, die nicht als wahre Analgetika angesehen werden, von denen jedoch durch Probieren herausgefunden wurde, daß sie von teilweisem Nutzen sind. Zu diesen Mitteln zählen tricyclische Antidepressiva, beispielsweise Amitryptilin, Antikonvulsiva wie Carbamazepin und Gabapentin, und einige Lakalanästhetika und Antiarithmitika, insbesondere Mexiletin.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß bestimmte Spirooxindolderivate gute analgetische Eigenschaften aufweisen und sich besonders gut zur Behandlung chronischer Schmerzen eigenen.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I, bei denen es sich um Spirooxindolderivate handelt, besonders wirksame analgetische Verbindungen sind und sich daher für die Behandlung von Schmerzern eignen. Gemäß einem Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I
in racemischer Form oder in Form eines Enantiomers, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei

R¹ für H steht,
R² für a) H, b) C₁-C₄-Alkyl oder c) Halogen steht,
R³ für a) H, b) C₁-C₄-Alkyl oder c) Halogen steht,
R⁴ für a) H, b) C₁-C₄-Alkyl oder c) Halogen steht;
R² und R³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CF₃, OH, Cyano, Amino, C₁-C₆-Alkyl-NH-, (C₁-C₆-Alkyl)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO- oder C₁-C₆-Alkyl-CO- substituiert ist;
Aminogruppen in R²–R⁴ jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkylgruppen, die Teil eines Rings sein können, substituiert sein können;
Ar für a) Benzol oder b) Pyridin steht,
X für a) -NHCO-, b) -CONH- oder c) -NH-SO₂- steht,
Y für eine Einfachbindung steht;
Z für a) -CH2CH₂CH₂- oder b) -CH=CHCH₂- steht,

²

⁴

₂

¹

In den Schutzbereich der Erfindung fallen die reinen Enantiomere, racemische Mischungen und ungleiche Mischungen zweier Enantiomere. Es versteht sich, daß weiterhin alle möglichen diastereomeren Formen in den Schutzbereich der Erfindung fallen.
Es wird dem Fachmann weiterhin einleuchten, daß, wenngleich es möglich ist, daß Derivate von Verbindungen der Formel I als solche keine pharmakologische Wirkung haben, sie nach parenteraler oder oraler Verabreichung im Körper unter Bildung von pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I metabolisiert werden. Solche Derivate, von denen das N-Oxid ein Beispiel ist, können daher als Prodrugs beschrieben werden. In den Schutzbereich der Erfindung fallen alle Prodrugs von Verbindungen der Formel I.
Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Endprodukte der Formel I entweder in neutraler Form oder in Salzform. Sowohl die freie Base als auch die Salze dieser Endprodukte fallen in den Schutzbereich der Erfindung.
Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von basischen Agenzien wie Alkali oder mittels Ionenaustausch in die freie Base überführt werden. Die erhaltene freie Base kann auch Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.
Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen verwendet man vorzugsweise solche Säuren, die zweckmäßigerweise therapeutisch unbedenkliche Salze bilden. Beispiele für derartige Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernstein-säure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, p-Hydroxybenzoesäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure. In den Schutzbereich der Erfindung fallen alle polymorphen Stoffe in kristalliner Form.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, daß die (S)-Enantiomere der Verbindungen der Formel I eine höhere analgetische Wirkung als die (R)-Enantiomere aufweisen und daher gegenüber den letztgenannten und den racemischen Mischungen für die therapeutische Verwendung bevorzugt sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher das S-Enantiomer, bezogen auf den markierten Spiro-Kohlenstoff, der Verbindungen der allgemeinen Formel I
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, wie oben definiert.
Die folgenden Definitionen sollen für die gesamte Beschreibung und die beigefügten Ansprüche gelten.
Der Begriff „C₁-C₆-Alkyl" bezeichnet eine cyclische oder lineare, geradkettige oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl ein, jedoch ist diese Aufzählung nicht hierauf beschränkt.
Der Begriff „C₁-C₆-Alkyloxy" bezeichnet eine O-Alkylgruppe, wobei Alkyl wie oben definiert ist.
Die Begriffe „C₁-C₄-Alkyl", „C₁-C₃-Alkyl", „C₁-C₂-Alkyl" haben die entsprechenden Bedeutungen wie „C₁-C₆-Alkyl".
Der Begriff „Halogen" schließt Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodgruppen ein.
Der Begriff „Aryl" bezeichnet einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen C₆-C₁₄-Kohlenwasserstoff und schließ Benzol, Naphthalin, Inden, Anthracen, Phenantren und Fluoren ein, jedoch ist diese Aufzählung nicht hierauf beschränkt.
Der Begriff „substituiert" bezeichnet beispielsweise eine wie oben definierte C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkylaryl- oder Arylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy-, Halogen-, Amino-, Thiol-, Nitro-, Hydroxyl-, Acyl-, Cyan- oder Oxogruppen substituiert ist.
Der Begriff „Heteroatome" bezeichnet ein Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel- oder ein Phosphoratom.
Die am meisten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Verbindungen können, wie bereits angedeutet, in neutraler Form oder in Salzform, beispielsweise in Hydrochloridform, vorliegen.

– 5-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– (R)-5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'piperidin]-2-on;
– (S)-5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'piperidin]-2-on;
– 5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onacetat;
– 5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'piperidin]-2-on;
– (S)-5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'piperidin]-2-on;
– 1',5-Dimethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 5-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 6-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin)-2-on;
– 4-Methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 4-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 4-Methyl-1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 7-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on;
– (S)-(+)-7-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Ethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Allylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Cyclopropylmethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-s-Butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– (S)-(+)-1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Propylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-sec-Butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Propyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Propylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Propyl-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on;
– 1'-Propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid;
– 1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-hydrochlorid;
– 2,3-Dihydro-1H-1'-propylspiro[thieno[3,2-b]pyrrol-3,3'-piperidin]-2-on;
– 2,3,1',2',3',6'-Hexahydro-1H-spiro[thieno[3,2-b]-pyrrol-3,3'-pyridin]-2-on;
– 2,3,1',2',3',6'-Hexahydro-1H-spiro[5,8-diazaindol-3,3'-pyridin]-2-on;
– 1',2',3',4'-Tetrahydrospiro[indolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on;
– 1',2',3',4'-Tetrahydrospiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on;
– 1'-Ethyl-1',2',3',4'-tetrahydrospiro[4-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on
– 1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-1'-oxid

Weitere am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen
Diese Verbindungen können ebenfalls wie oben angegeben in neutraler Form oder in Salzform vorliegen.

(S)-5-Chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin)]-2-on
(S)-5-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin)]-2-on
(S)-5,6-Dimethylpiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra hydropyridin)]-2-on
(S)-6-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin)]-2-on
(S)-5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin)]-2-on
(S)-5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro pyridin)]-2-on
(S)-7-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyri din)]-2-on
(S)-7-Fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra hydropyridin)]-2-on
(S)-5-Methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyri din)]-2-on
(S)-5-Chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin)]-2-on

DARSTELLUNG
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin die folgenden Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bereit. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach im Stand der Technik bekannten Methoden unter Verwendung von im Handel erhältlichen oder leicht darstellbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Viele für die Synthese von Oxindolen geeignete Methoden werden von G.M. Karp in Org. Prep. Proced. Int., 25, 481–513, (1993), daß hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Anmeldung wird, besprochen.
Es versteht sich, daß bestimmte funktionelle Gruppen unter den Reaktionsbedingungen nicht mit anderen Reaktionspartnern oder Reagentien kompatibel sind und daher vorübergehend geschützt werden müssen. Die Anwendung von Schutzgruppen ist in „Protective Groups in Organic Synthesis", 2. Auflage, T.W. Greene & P.G.M. Witz, Wiley-Interscience (1991), beschrieben.
Verfahren A
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Verbindungen der Formel IV
in denen L für Halogen oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe steht und Ar und R²–R⁴ wie in Formel I definiert sind oder später in der Synthesesequenz in solche Gruppen umgewandelt werden können, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einem entsprechenden niederen Alkylester, beispielsweise Methyl- oder Ethylester,
wobei R¹ wie für Formel I definiert ist oder für eine Stickstoffschutzgruppe, z.B. eine Boc-Gruppe steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII gekuppelt
b) Das so erhaltene Amid der allgemeinen Formel VII wird dann unter Anwendung von Heck-Reaktionsbedingungen mit Palladium als Katalysator oder manchmal unter Bedingungen, bei denen Radikale erzeugt werden, cyclisiert, wodurch man, gegebenenfalls nach Entfernen der Schutzgruppen, eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.

Enthält die oben gebildete Spiroverbindung eine Doppelbindung, so kann diese über einem Metallkatalysator oder durch andere dem Fachmann gut bekannte Methoden hydriert werden, wodurch man die entsprechende gesättigte Verbindung erhält. Das Produkt wird anschließend falls erforderlich entschützt, oder das cyclisierte, geschützte Zwischenprodukt kann weiter beispielsweise mit metallorganischen Reagentien umgesetzt werden, wodurch man neue erfindungsgemäße Verbindungen erhält, in denen ein Brom oder eine Aryl- oder Alkylsulfonylgruppe durch eine Alkyl- oder Alkinylgruppe substituiert ist.
Verfahren B

a) Verbindungen der Formel IV
in denen Ar, R²–R⁴ und Y wie in Formel I definiert sind und X für -NHCO- oder -NH-SO₂ steht, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
wobei Z wie in Formel I definiert ist, L für eine Brom-, Iod-, Aryl- oder Alkylsulfonyloxygruppe, beispielsweise Trifluormethylsulfonyloxygruppe, steht, A für Sauerstoff oder Stickstoff steht und PG für eine geeignete Schutzgruppe steht oder, wenn A für Stickstoff steht, R¹ in der Formel I entspricht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XII alkyliert
wobei Ar, R²–R⁴, Y und Z wie in Formel I definiert sind, X für -NHCO- oder -NH-SO₂- steht, A für Sauerstoff oder Stickstoff steht und PG für eine geeignete Schutzgruppe steht oder, wenn A für Stickstoff steht, R¹ in der Formel I entspricht.
b) Wenn A für Sauerstoff steht, wird gegebenenfalls ein Umwandlungsschritt durchgeführt, bei dem die Sauerstofffunktion durch im Stand der Technik gut bekannte Methoden in die entsprechende Aminofunktion überführt wird. Ein geeigneter Weg, auf dem diese Umwandlung erreicht werden kann, ist das Entfernen der Schutzgruppe unter Bildung des entsprechenden primären Alkohols, der anschließend in eine geeignete Abgangsgruppe, z.B. eine Tosylatgruppe, umgewandelt wird. Die Abgangsgruppe wird dann durch ein geeignetes Amino-Nukleophil verdrängt, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII erhält, in der A für Stickstoff steht.
c) Verbindungen der allgemeinen Formel XII können anschließend gegebenenfalls nach Abspalten der Schutzgruppen zum Spirosystem cyclisert werden, wodurch man unter Standard-Mannichbedingungen Verbindungen der Formel I erhält.

Verfahrnen C

a) Verbindungen der allgemeinen Formel III
in denen Ar und R¹–R⁴ wie in Formel I definiert sind oder R¹ für eine Benzylschutzgruppe steht, werden zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI
wobei Ar und R¹–R⁴ wie in Formel I definiert sind oder R¹ für eine Benzylschutzgruppe steht, oxidiert, wie in Komet und Thio, Journal of Medicinal Chemistry, 19, 892-9 (1976) beschrieben oder im oben erwähnten Übersichtsartikel von Karp erwähnt.
c) Verbundungen der allgemeinen Formel VI werden anschließend unter Standard-Mannichzeaktionsbedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert.

Verfahren D

a) Verbindingen der allgemeinen Formel V
in denen Ar, R²–R⁴, X und Y wie in Formel I definiert sind und PG für eine Aminoschutzgruppe steht, werden unter Verwendung eines Ruthenium- oder Molybdenkomplexes als Katalysator unter Standardreaktionsbedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
cyclisert.

Diese Metathesereaktion ist ausführlicher in dem Übersichtsartikel von Grubbs, R.H. und Chang, S., Tetrahedron, 54, 4413–50, (1998) beschrieben.
Das Zwischenprodukt V kann durch dem Fachmann bekannte Methoden dargestellt werden, beispielsweise durch Alkylieren des Zwischenprodukts IV mit z.B. Allylbromid und anschließender Mannich-Reaktion mit einem sekundären Amin, wodurch man eine Verbindung der allgemeinen Formel Va erhält, wie unten schematisch gezeigt.
Bei den Verfahren B und C handelt es sich bei der Aminoschutzgruppe vorzugsweise um eine leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise Gruppen, die zur Arylmethylklasse gehören, die sich leich durch Hydrogenolyse entfernen lassen, wodurch das sekundäre Amin der Formel I (R¹=H) freigesetzt wird. Diese Verbindung kann durch im Stand der Technik gut bekannte Alkylierungsverfahren in ein tertiäres Amin umgewandelt werden. Andere geeignete Schutzgruppen sind die in der Literatur der organischen Chemie beschriebenen, beispielsweise ein Allylcarbamat oder eine 4-Methoxybenzylgruppe.
Darüber hinaus sind viele Umwandlungen der R²- und R³-Gruppen sind dem Fachman bekannt.
Auf diese Weise hergestellte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind racemisch. Wie im Stand der Technik gut bekannt ist, läßt sich eine Racemtatspaltung der beiden Enantiomere zweckmäßigerweise durch klassische Kristallisationsverfahren unter Verwendung einer chiralen Säure wie L- oder D-Ditoluylweinsäure oder (+)- oder (–)-1-Camphersulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, Wasser, Alkohol, Essigsäureethylester oder deren Mischungen erzielen. Eine andere Methode zum Erreichen des gleichen Ziels ist durch Chromatographie an einer chiralen Säule wie Chiralcel OD oder Kromasil TBB, die im Handel erhältlich sind. Ein weiteres gut bekanntes Mittel zum Erhalt reiner Enantiomere ist die Darstellung eines Derivats eines racemischen Zwischenprodukts, beispielsweise eines Amids eines sekundären Amins, mit einer enantiomerenreinen Säure und anschließender Trennung der so gebildeten Diastereoisomere durch Kristallisation oder Chromatographie.
MEDIZINISCHE VERWENDUNG
In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung in der Therapie, ionsbesondere zur Behandlung von Schmerzen. Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel I für die Herstellung eines Medikaments, zur Behandlung von Schmerzen bereit.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung eignen sich für die Therapie, insbesondere für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzen ganz verschiedenen Ursprungs und ganz verschiedener Ursachen, wobei hierzu sowohl akute als auch chronische Schmerzzustände zählen. Beispiele sind durch chemisches, mechanisches, strahlenbedingtes, thermisches, infektiöses oder entzündliches Gewebetrauma oder Krebs verursachte Schmerzen, postoperative Schmerzen, Kopfschmerzen und Migräne, verschiedene artbritische und entzündliche Leiden wie Osteoarthitis und rheumatoide Arthritis, myofasciale Schmerzen und Schmerzen im unteren Rücken.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auch neuropathische Bedingungen zentralen oder periphären Ursprungs behandeln. Beispiel für diese Schmerzleiden sind trigeminale Neuralgie, Post-Herpes-Neuralgie (PHN), diabetische Mono-/Polyneuropathie, Nerventrauma, Rückenmarksverletzungen, zentrale Schmerzen nach einem Schlaganfall, multiple Sklerose und Parkinson-Krankheit. Es können auch andere Schmerzzustände visceralen Ursprungs, die durch Geschüre, Dysmenorrhoe, Endometriose, IBS, Dyspepsie usw. verursacht werden, mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden bzw. verhindert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich als therapeutische Mittel bei Krankheitszuständen mit unzureichender neuronaler Aktivität oder für die Neuroprotektion, beispielsweise als Antikonvulsiva bei Epilepsie, für die Behandlung von Jucken, Tinnitus, Parkinson-Krankheit, multipler Sklerose, amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Alzheimer, Schlaganfall, zerebraler Ischämie, traumatischer Hirnverletzung, Chorea Huntingdon, Schizophrenie, Zwangsneurose (obsessive compulsive disorder, OCD), mit AIDS in Zusammenhang stehenden neurologischen Störungen, Schlafstörungen (einschließlich Tagesrythmusstörungen, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), nervösem Zucken (z.B. dem Tourette-Syndrom) und Muskelrigidität (Spastizität).
Ein primäres Ziel der Erfindung ist die Verwenudng der Verbindungen der Formel I zur oralen Behandlung neuropathischer oder zentralen Schmerzzustände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von mit dem Entzug von süchtigmachenden Substanzen wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen verbundenen Symptomen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvates davon als therapeutisches Mittel, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikanfällen und/oder Agression bereitgestellt.
Die typische Tagesdosis des Wirkstoffs variert innerhalb eines weiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren wie beispielsweise den individuellen Bedürfnissen des einzelnen Patienten, dem Verabreichungsweg und der Krankheit ab. Im allgemeinen werden die Dosierungen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag liegen.
PHARMAZEUTISCHE FORMULIERUNGEN
Gemäß noch einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung phramazeutische Zusammensetzungen, die wenigstens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff enthalten.
Zur klinischen Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen zur oralen, intravenösen, subkutanen, trachealen, bronchialen, intranasalen, pulmonalen, transdermalen, bukkalen, rektalen, parenteralen oder anders gearteten Verabreichung formuliert. Die pharmazeutische Formulierung enthält eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Bestandteilen. Bei dem Träger kann es sich um ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel handeln. Diese pharmazeutischen Zubereitungen stellen einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar. Die Wirkstoffmenge liegt in der Regel zwischen 0,1 und 95 Gew.-%, bezogen auf die Zubereitung.
Bei der Herstellung von eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung kann man die gewählte Verbindung mit festen, gepulverten Bestandteilen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Bestandteil, und mit Sprengmitteln und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglykolwachsen, vermischen und dann zu Granulat verarbeiten oder zu Tabletten verpressen.
Weichgelatinekapseln kann man mit Kapseln herstellen, die eine Mischung aus dem erfindungsgemäßen Wirkstoff oder erfindungsgemäßen Wirkstoffen, Pflanzenöl, Fett oder einen anderen geeigneten Träger für Weichgelatinekapseln enthalten. Hartgelatinekapseln können Wirkstoffgranulat enthalten. Sie können den Wirkstoff aber auch in Kombination mit festen, gepulverten Bestandteilen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten zur rektalen Verabreichung können (i) in Form von Suppositorien, die den Wirkstoff zusammen mit einer Neutralfettbasis enthalten, (ii) in Form einer Gelatinerektalkapsel, die den Wirkstoff zusammen mit einem Pflanzenöl, einem Paraffinöl oder einem anderen hierfür geeigneten Träger enthält, (iii) in Form eines gebrauchsfertigen Mikroklistiers oder (iv) in Form einer trockenen Mikroklistierformulierung, die unmittelbar vor der Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird, hergestellt werden.
Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen, die 0,1 bis 20 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkoholen und einem Gemisch aus Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol besteht. Derartige flüssige Zubereitungen können gegebenenfalls Farbmittel, Geschmacksverbesserer, Konservierungstoffe Saccharin und Carboxymethylcellulose oder ein anderes Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können auch in Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, das vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung können als Lösung einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem pharmazeutisch unbedenklichen Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Lösungen können auch stabilisierend, konservierend und/oder puffernd wirkende Bestandteile enthalten. Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch als trockene Zubereitung hergestellt werden, die vor der Anwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert wird.
Die typische Tagesdosis des Wirkstoffs variert innerhalb eines weiten Bereichs und hängt von verschiedenen Faktoren wie beispielsweise den individuellen Bedürfnissen des einzelnen Patienten, dem Verabreichungsweg und der Krankheit ab. Im allgemeinen werden die oralen und parenteralen Dosierungen im Bereich von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag liegen.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können auch in Formulierungen, zusammen oder in Kombinationen für die gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Anwendung, mit anderen Wirkstoffen wie

a) Opioidanalgetika, beispielsweise Morphin, Ketobemidon oder Fentanyl
b) Analgetika der NSAID-Klasse, beispielsweise Ibuprofen, Selecoxib oder Acetylsalicylsäure
c) Aminosäuren wie Gabapentin oder Pregabalin
d) analgetischen Adjuvantien wie Amitriptylin oder Mexiletin
e) NMDA-Antagonisten, beispielsweise Ketamin oder Dextrometorfan
f) Natriumkanalblockern, beispielsweise Lidocain
g) Antikonvulsiva, beispielsweise Carbamazepin oder Lamotrigin
h) Cannabinoiden

ZWISCHENPRODUKTE
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft neue Verbindungen, die sich zur Synthese von erfindungsgemäßen Verbindungen eignen.
Die Erfindung schließt somit

(a) Verbindungen der Formel XI
ein, wobei Ar, R¹–R⁴ und X wie für Formel I definiert sind, L für Bromid, Iodid oder Triflat steht und R¹ auch für eine Stickstoffschutzgruppe wie eine Alkoxycarbonyl- oder eine Benzylgruppe stehen kann, wobei tert.-Butoxycarbonyl besonders bevorzugt ist und X, wenn es ein Stickstoffatom enthält, gegebenenfalls durch eine tert.-Butoxycarbonylgruppe substituiert sein kann.

BEISPIELE
1. HERSTELLUNG VON ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Alle Chemikalien und Reagentien wurden so verwendet, wie sie vom Lieferanten erhalten wurden. ¹³C- und ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem Varian Unity 400 (400 MHz)-Spektrometer aufgenommen. Kieselgelchromatographie (KGC) wurde mit Kieselgel 60 (230–400 mesh) durchgeführt. Massenspektrometrie (MS) wurde nach dem positiven Thermospray- (TSP+), dem chemischen Ionisierungs(chemical ionisation, CI) oder dem Elektronstoß- (electron impact, EI) Verfahren durchgeführt.
Andere Abkürzungen: Boc, tert.-Butyloxycarbonyl; DCM, Dichlormethan; EtOAc, Essigsäureethylester.
BEISPIEL 1
5-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onhydrochlorid
SCHRITT A. 3-(2-Hrom-4-fluorphenylcarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
2-Brom-4-fluoranilin (2,53 g, 13,3 mmol) wurde unter einer N₂-Atmosphäre in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Trimethylaluminium (2,0 M in Hexan, 8 ml) versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 5,6-Dihydro-2H-pyridin-l,3-dicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester (3,67 g, 13,3 mmol) in DCM (20 ml) zugesetzt wurde. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt und vorsichtig mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und anschließend mit DCM versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit DCM extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Toluol bis Acetonitril aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,55 g) in einer Ausbeute von 86% als ein gelbes Öl erhielt. R_f 0,54 (Toluol/Acetonitril 3:1). MS (TSP+) m/z berechnet für [M+NH₄]⁺; 416, 418, beobachtet: 416, 418.
SCHRITT B. 3-[(2-Brom-4-fluorphenyl)-(tert.-butoxycarbonyl)carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Das Produkt aus SCHRITT A (3,51 g) wurde unter einer N₂-Atmosphäre in trockenem Acetonitril gelöst. 4-Dimethylaminopyridin (120 mg, 0,98 mmol) und Dikohlensäure-di-tert.-butylester (2,08 g, 9,53 mmol) wurden zugesetzt. Es wurde über Nacht reagieren gelassen, und das Acetonitril wurde dann abdestilliert und der Rückstand wurde in Diethylether (200 ml) gelöst. Die Etherphase wurde mit einer wäßrigen 0,2 M Citronensäurelösung (3 × 50 ml) und dann mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (3 × 50 ml) extrahiert. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Toluol bis Acetonitril aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 91% als ein gelbes Öl erhielt. MS (TSP+) m/z beobachtet: 516, 518 (20%).
SCHRITT C. 5-Fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra-hydropyridin)]-1,1'-dicarbonsäure-di-tert.-butylester.
Das Amid aus SCHRITT B (994 mg, 1,99 mmol) wurde unter einer N₂-Atmosphäre in Acetonitril (20 ml) gelöst. Triphenylphosphin (133 mg, 0,51 mmol), Triethylamin (0,42 ml, 3 mmol) und Palladiumacetat (50 mg, 0,22 mmol) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Tage lang unter einer N₂-Atmosphäre auf Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Toluol bis Acetonitril aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (604 mg) in einer Ausbeute von 73% als ein gelbes Öl erhielt. R_f 0,58 (Toluol/Acetonitril 3:1). MS (Cl, NH₃) m/z 436.
SCHRITT D. 5-Fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-[1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A (1,00 g, 2,50 mmol) wurde in einer Ausbeute von 48% zur Titelverbindung (382 mg) cyclisiert, wobei die gleiche Vorschrift wie die in SCHRITT C beschriebene zur Anwendung kam. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 319.
SCHRITT E. 5-Fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarbonsäure-di-tert.-butylester.
Das Produkt aus SCHRITT C (590 mg, 1,41 mmol) wurde in absolutem Ethanol ( 20 ml) unter Verwendung von PtO₂ und H₂ (3,5 atm.) 2 Tage lang hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit 00H-Filterpapier filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man die Titelverbindung (563 mg) in einer Ausbeute von 95% erhielt. MS (TSP+) m/z berechnet für [M-BOC+H]⁺: 321, beobachtet: 321.
SCHRITT F. 5-Fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-piperidin]-2'-carbonsäure-tert.-butylester.
Das Produkt aus SCHRITT D (344 mg, 1,08 mmol) wurde nach der gleichen Vorschrift wie in SCHRITT E beschrieben in die Titelverbindung (295 mg) umgewandelt. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 321.
SCHRITT G. 5-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onhydrochlorid.
Das Produkt aus SCHRITT E (563 mg, 1,34 mmol) wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit HCl (2,5 M Lösung in Ether, 5 ml) behandelt. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert, wodurch man das Produkt (341 mg) in einer Ausbeute von 99% als einen weißen Feststoff erhielt. Die gleiche Methode wurde auch auf das Produkt aus SCHRITT F angewendet. MS (TSP+) m/z berechnet für [M-Cl]⁺: 221, beobachtet: 221.
BEISPIEL 2
5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Das Amin aus BEISPIEL 1 wurde unter Anwendung von VORSCHRIFT 1, Methode A, alkyliert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von Toluol bis Acetonitril/Triethylamin 100:5 aufgereinigt, wodurch man das Amin in einer Ausbeute von 64% erhielt. ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 182,3, 158,5 (d,J 236 Hz), 136,4, 135,9, 114,4 (d, J 26 Hz), 113,4 (d, J 25 Hz), 109,8, 54,8, 53,9, 49,2, 48,9, 32,0, 21,7, 18,0, 17,6. Das Amin wurde mit HCl in Ether in die Titelverbindung umgewandelt. MS (TSP+) m/z berechnet für [M-C]⁺: 263, beobachtet: 263.
BEISPIEL 3
(R)-5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid.
5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (215 mg) aus BEISPIEL 2 wurde an einer Kromasil TBB-Säule unter Verwenudng von Hexan/1-Propanol/1-Butanol 99:0,5:0,5 als Laufmittel chromatographiert. Das reine Stereoisomer (72 mg) wurde als zuerst eluierender Peak in einer Ausbeute von 67% und mit einem Enantiomerenüberschuß von 97% isoliert. [α]²² ₅₈₉ –1,18º, [α]²² ₃₆₅ –10,0º (c 1,01, CHCl₃). Dieses Stereoisomer wurde in die Titelverbindung umgewandelt. [α]²² ₅₈₉ –6,93º (c 1,01, MeOH).
BEISPIEL 4
(S)-5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
62 mg wurden als zweites Enantiomer aus BEISPIEL 3 in einer Ausbeute von 58% und mit einem Enantiomerenüberschuß von 99% gesammelt. [α]²² ₅₈₉ +1,05º, [α]²² ₃₆₅ +9,32º (c 1,03, CHCl₃). Diese Verbindung wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. [α]²² ₅₈₉ +6,22º (c 1,03, MeOH).
BEISPIEL 5
5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onacetat
SCHRITT A. 1-Benzyl-N-(2-brom-4,6-difluorphenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäureamid.
Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben aus 2-Brom-4,6-difluoranilin und 1-Benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester dargestellt. R_f 0,53 (Toluol/Acetonitril/Triethylamin 10:10:1).
SCHRITT B. 5,7-Difluor-1'-benzylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridine)]-2-on.
Das Produkt aus SCHRITT A wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben cyclisiert.
SCHRITT C. 5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onacetat.
Das Produkt aus SCHRITT B wurde in Eisessig (20 ml) unter Verwendung von 10% Pd/C und H₂ (3,5 atm.) 24 Stunden lang hydriert. Die Titelverbindung wurde in einer Ausbeute von 86% als kristalliner Feststoff erhalten. MS(TSP+)m/z berechnet für [M-AcO]⁺: 239, beobachtet: 239.
BEISPIEL 6
5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Das Amin aus dem vorherigen BEISPIEL wurde wie in BEISPIEL 2 beschrieben alkyliert, wodurch man das freie Amin der Titelverbindung in einer Ausbeute von 58% als einen weißen Feststoff erhielt. ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 180,3, 157,9 (d, J 240 Hz), 146,0 (d, J 244 Hz), 137,8, 123,2 (d, J 11 Hz), 110,3 (d, J 25 Hz), 102,6 (dd, J 21, 21 Hz), 54,9, 53,9, 49,4, 48,7, 32,1, 21,6, 18,1, 17,6. Das Amin wurde in das Hydrochlorid umgewandelt. MS (TSP+) m/z berechnet für [M-C]⁺: 281, beobachtet: 281.
BEISPIEL 7
(S)-5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
SCHRITT A. Chromatographie.
5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (231 mg) aus dem vorherigen Beispiel wurde an einer Kromasil TBB-Säule unter Verwendung von Hexan/1-Propanol/1-Butanol 98:1:1 als Laufmittel chromatographiert. (R)-5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (94 mg) wurde als erstes Enantiomer in einer Ausbeute von 81% und mit einem Enantiomerenüberschuß von 97,6, –0,30º (c 1,00, CHCl₃) gesammelt. (S)–5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3' piperidin]-2-on wurde als zweiter Peak (92 mg) in einer Ausbeute von 80% und mit einem Enantiomerenüberschuß von 94,8%, +0,12º (c 1,00, CHCl₃) gesammelt.
SCHRITT B. (S)-5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid.
Das (S)-Enantiomer aus SCHRITT A wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, wodurch man die Titelverbindung als einen weiden Feststoff erhielt. 6,204 (c 1,00, MeOH).
BEISPIEL 8
1',5-Dimethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben aus 2-Brom-4-methylanilin und Arecholin-hydrobromid dargestellt. MS(TSP+) m/z berechnet für [M–C]⁺: 231, beobachtet 231.
BEISPIEL 9
5-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben aus 2-Brom-4-methylanilin und N-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-carbonsäuremethylester erhalten. MS(TSP+) m/z berechnet für [M-C]⁺: 259, beobachtet: 259.
BEISPIEL 10
6-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 9 beschrieben aus 2-Iod-5-methylanilin erhalten. MS(TSP+) m/z berechnet für [M–C]⁺: 259, beobachtet: 259.
BEISPIEL 11
6-Trifluormethyl-1'-isopropylspiro[3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 9 beschrieben aus 3-Amino-4-brombenzotrifluorid erhalten. MS(TSP+) m/z berechnet für [M+H]⁺: 439, 441, beobachtet: 439, 441.
BEISPIEL 12
4-Methylspiro[indolin-3,3'piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde wie in BEISPIEL 9 beschrieben aus 2-Brom-3-methylanilin erhalten. [M]⁺: 217, beobachtet: 217. Diese Verbindung wurde in das Hydrochlorid umgewandelt.
BEISPIEL 13
4-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung aus dem vorherigen BEISPIEL wurde unter Anwendung von VORSCHRIFT 1, Methode A, zur Titelverbindung alkyliert. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 181,4, 141,0, 134,6, 130,4, 127,9, 125,2, 107,5, 61,0, 56,2, 54,1, 53,7, 48,6, 28,3, 21,2, 19,9, 19,5, 11,9.
BEISPIEL 14
4-Methyl-1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung aus BEISPIEL 12 wurde zur Titelverbindung alkyliert. ¹³C-NMR der Base (CDCl₃): δ 181, 5, 141, 1, 134, 7, 130,8, 127,8, 125,2, 107,5, 54,6, 50,9, 49,7, 28,6, 21,6, 19,8, 19,3, 15,9. MS(TSP+) m/z berechnet für [M–C]⁺: 259, beobachtet: 259.
BEISPIEL 15
(S)-(+)-4-Methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Abtrennen der N-bocylierten Verbindung aus BEISPIEL 12 an einer Kirasil TBB-Säule und Abspalten der Boc-Gruppe aus dem gesammelten Produkt in 1M HCl in Methanol dargestellt. [M-C]⁺: 217, beobachtet: 217.
BEISPIEL 16
(S)-(+)-4-Methyl-1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung aus dem vorherigen BEISPIEL wurde unter Anwendung von VORSCHRIFT 1, Methode B, in die Titelverbindung umgewandelt.
BEISPIEL 17
7-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde nach dem in BEISPIEL 16 beschriebenen Schritten aus 2-Brom-6-fluoranilin dargestellt, wobei allerdings das dibocylierte, ungeschützte Zwischenprodukt entschützt wurde. [M–C]⁺: 219, beobachtet: 219.
BEISPIEL 18
(S)-(+)-7-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Titelverbindung wurde durch Abtrennen der N-bocylierten Vorstufe an einer Kirasil TBB-Säule und Abspalten der Boc-Gruppe aus dem gesammelten Produkt in 1M HCl in Methanol dargestellt. [M–C]⁺: 219, beobachtet: 219.
BEISPIEL 19
Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
SCHRITT A. 5-(2-Hromphenylcarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydro-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
2-Bromanilin wurde wie in BEISPIEL 1 beschrieben zur Titelverbindung amidiert. MS(TSP+) m/z berechnet für [M+NH₄]⁺: 398, 400, beobachtet: 398, 400.
SCHRITT B. 3-[(2-Bromphenyl)-(tert.-butoxycarbonyl)-carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A wurde zur Titelverbindung bocyliert, indem man in DCM löste und mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester (1,2 Äquiv.), Triethylamin (1,2 Äquiv.) und Dimethylaminopyridin (0,07 Äquiv.) versetzte. MS(TSP+) m/z berechnet für [M+NHy]⁺: 498, 500, beobachtet: 498, 500.
SCHRITT C. 2-Oxospiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin)]-1,1'-dicarbonsäuredi-tert.-butylester.
Erhalten gemäß BEISPIEL 1, SCHRITT C.
SCHRITT D. 2-Oxospiro[indolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarbonsäuredi-tert.-butylester.
Erhalten gemäß BEISPIEL 1, SCHRITT D.
SCHRITT E. Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid.
Die Verbindung aus dem vorherigen SCHRITT wurde durch Auflösen in 1M HCl in Methanol und 1 Stunde Rühren entschützt. Abdampfen der Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung. ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 180,6, 140,5, 129,5, 129,2, 122,8, 122,7, 110,5, 47,4, 43,7, 30,0, 23,5, 17,4 dpm.
BEISPIEL 20
1'-Ethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und Acetaldehyd (5 Äquivalente) dargestellt. Ausbeute: 45 mg (26%). ¹³C-NMR des HCl-Salzes (CD₃OD): δ 9,6, 19,8, 31,3, 46,3, 54,2, 54,3, 55,1, 111,5, 123,9, 124,4, 130,4, 131,3, 142,6, 182,3.
BEISPIEL 21
1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und Propionaldehyd (5 Äquivalente) dargestellt. Ausbeute 65%.
BEISPIEL 22
1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und aceton (5 Äquivalente) dargestellt. Ausbeute 75%. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 17, 6, 17, 7, 21, 7, 32, 1, 48, 6, 48, 8, 54, 0, 54, 8, 109,6, 121,6, 126,2, 127,2, 134,8, 140,1, 182,4; MS (Cl, CH₄): m/z (rel. Int.) 245 (M+1, 100).
BEISPIEL 23
1'-Allylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode B, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on mit Allylbromid (1, 1 Äquivalente) dargestellt. ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 21,2, 31,3, 48,4, 53,3, 58,1, 61,6, 109,5, 117,2, 121,6, 125,7, 127,4, 134,3, 135,1, 140,0, 181,6; MS (Cl, CH₄): m/z (rel. Int.) 243 (M+1, 100).
BEISPIEL 24
1'-Cyclopropylmethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on mit 3 Äquiv. Cyclopropancarboxaldehyd dargestellt. Ausbeute: 90%. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 3,8, 4,0, 8,3, 21,4, 31,8, 48,6, 53,3, 58,4, 63,6, 109,7, 121,7, 126,1, 127,4, 134,7, 140,0, 182,2; MS (Cl, CH₄): m/z (rel. Int.) 257 (M+1, 100).
BEISPIEL 25
1'-Hutylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und Butyraldehyd (10 Äquiv.) dargestellt. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 14,1, 20,6, 21,7, 29,1, 32,0, 49,0, 53,8, 58,5, 58,9, 109,9, 121,9, 126,4, 127,6, 134,9, 140,2, 182,4; MS (TSP): m/z (rel. Int.) 260/259 (M⁺, 25/100).
BEISPIEL 26
1'-sec-Hutylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und 2-Butanon (3 Äquivalente) dargestellt. Ausbeute 46%. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 11, 5, 11, 6, 13, 3, 13, 3, 21, 7, 21, 9, 26, 4, 26, 5, 32,1, 32,1, 46,1, 48,6, 49,0, 50,9, 52,4, 56,6, 61,2, 62,5, 109,6, 121,5, 121,6, 126,4, 126,5, 127,2, 134,7, 134,9, 140,1, 140,1, 182,4, 182,5; MS (Cl, CH₄): m/z (rel. Int.) 259 (M+1, 100).
BEISPIEL 27
1'-Isobutylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und Isobutyraldehyd (3 Äquivalente) dargestellt. Zweimalige Aufreinigung an SiO₂ (Laufmittel: DMC/MeOH). Ausbeute 88 mg. ¹³C-NMR (CD₃OD): δ 21,2, 21,3, 22,7, 26,7, 32,9, 50,2, 55,4, 60,4, 68,3, 110,6, 122,6, 127,4, 128,6, 136,0, 141,8, 183,0; MS (Cl, CH₄): m/z (rel. Int.) 259 (M+1, 100).
BEISPIEL 28
1'-Cyclopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und cyclobutanon (5 Äquivalente) dargestellt. ¹³C-NMR des HCl-Salzes (CD₃OD): δ 14,4, 19,4, 26,1, 26,9, 31,2, 46,1, 50,4, 53,9, 61,6, 111,5, 123,9, 124,6, 130,4, 131,3, 142,6, 182,2; MS (Cl, CH₄): m/z (rel. Int.) 257 (M+1, 100).
BEISPIEL 29
1'-Methoxyethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode B, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und 2-Chlorethylmethylether (1,2 Äquivalente) und Kaliumiodid (katalytische Menge) dargestellt. Zum Extrahieren wurde EtOAc verwendet. Ausbeute 74%. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 21,8, 31,8, 48,8, 54,2, 58,0, 58,8, 59,2, 70,8, 109,8, 122,0, 126,4, 127,6, 134,8, 140,2, 182,0. Das HCl-Salz wurde dargestellt. MS(TSP): m/z (rel. Int.) 262/261 (M⁺, 16/100).
BEISPIEL 30
1'-Methylthioethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode B, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, 2-Chlorethylmethylsulfid (1,2 Äquivalente) und Kaliumiodid (katalytische Menge) dargestellt. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 15,9, 21,7, 31,8, 31,9, 48,9, 53,3, 58,0, 58,8, 109,8, 122,1, 126,6, 127,7, 134,6, 140,2, 181,9. Das HCl-Salz wurde dargestellt. MS (EI, 70 eV): m/z (rel. Int.) 278/277 (M⁺, 16/100).
BEISPIEL 31
1'-Methoxypropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode B, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, 3-chlorpropylmethylether (1,2 Äquivalente) und Kaliumiodid (katalytische Menge) dargestellt. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 21,8, 27,3, 32,0, 48,8, 53,8, 55,4, 58,8, 58,9, 71,1, 109,6, 122,0, 126,6, 127,7, 134,8, 140,0, 181,4. Das HCl-Salz wurde dargestellt. MS (TSP): m/z (rel. Int.) 276/275 (M⁺, 15/100).
BEISPIEL 32
(S)-1'-(3-Fluorpropyl)spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die racemische Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode B, durch Umsetzung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on mit 1-Brom-3-fluorpropan (1,0 Äquivalente) dargestellt. Zum Extrahieren wurde EtOAc verwendet. Ausbeute: 69%. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 21,8, 28,0 (d, J_F = 20 Hz), 31,8, 48,9, 53,9, 54,3 (d, J_F = 5 Hz), 58,7, 81,7, 83,3, 110,0, 122,0, 126,2, 127,7, 134,7, 140,3, 182,1. Das Racemat wurde an der Kirasil TBB-Säule getrennt und das HCl-Salz wurde dargestellt.
BEISPIEL 33
(S)-(+)-1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
1'-Propyl-1H-spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (2,9 g, 11,9 mmol) und Di-p-toluoyl-L-weinsäure (4,6 g, 11,9 mmol) wurden bei 40–50ºC in Ethanol (50 ml) gelöst. Wasser (insgesamt 50 ml) wurde bei dieser Temperatur portionsweise zugegeben, worauf eine klare Lösung zurückblieb, die langsam auf 5ºC abgekühlt wurde. Die Kristalle (3,53 g) wurden am nächsten Tag gesammelt. Eine zweite Kristallisation wurde auf ähnliche Weise mit den gleichen Lösungsmittelvolumina durchgeführt, wodurch man reines (S)-1'-Propylspiro[indol-3,3'-piperidinium]-2-on-di-p-toluoyl-L-tartrat (3,2 g) erhielt, das durch Behandeln mit einem Überschuß an wäßrigem Natriumhydrogencarbonat in das entsprechende Amin umgewandelt wurde. Das Amin wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mit einem 1,5fachen molaren Überschuß an Salzsäure behandelt. Entfernen der flüchtigen Bestandteile im Vakuum und Eindampfen zusammen mit Acetonitril lieferte (S)-1'-Propylspiro[indol-3,3'-piperidinium]-2-on-hydrochlorid (1,13 g, 78%), [α]_D ²⁰ +91,9º (c 1,00, H₂O). Die absolute Konfiguration wurde durch Röntgenkristallographie des Di-p-toluoyl-L-tartrats bestimmt.
BEISPIEL 34
(R)-(–)-1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Mutterlauge der ersten Kristallisation im vorherigen BEISPIEL, die vorwiegend aus dem anderen diastereoisomeren Salz bestand, wurde mit NaHCO₃/Essigsäureethylester behandelt, worauf das linksdrehende Amin zurückblieb. Dieses wurde mit 1 Moläquivalent Di-p-toluoyl-D-weinsäure behandelt, und das Salz wurde aus 50%igem wäßrigem Ethanol kristallisiert. Eine ähnliche weitere Behandlung wie in BEISPIEL 27 lieferte (R)-1'-Propylspiro[indol-3,3'-piperidinium]-2-on-hydrochlorid (1,09 g, 75%), [α]_D ²⁰ –91º (c 1,00, H₂O).
BEISPIEL 35
Spiro[indolin-3,3'-perhydroazepine]-2-on
SCHRITT A. N-Henzyl-4-(3-indolyl)butanamin.
Lithiumaluminiumhydride (4,8 g) wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Lösung von N-Benzyl-3-indolbutanamid (18,73 g) in trockenem THF (200 ml) gegeben. Nach 15 h Rühren unter Rückfluß und Aufarbeiten mit Natriumhydroxid erhielt man die Titelverbindung als hellgelbe Kristalle (16,4 g).
SCHRITT B. 3-(4-(Henzylamino)butyl)indolin-2-on.
Konzentrierte Salzsäure (90 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus dem vorherigen SCHRITT in DMSO (38 ml) und MeOH (8 ml) gegeben. Nach 30 Minuten Rühren bei 0ºC und 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf Eis gegossen und anschließend extraktiv aufgearbeitet. Man erhielt die Titelverbindung als ein rohes orangefarbenes Öl (16,2 g).
SCHRITT C. 1'-Henzylspiro[indolin-3,3'-perhydroazepine]-2-on.
Eine Lösung der Verbindung aus dem vorherigen SCHRITT (15,5 g) wurde durch eine Mannich-Reaktion nach dem in J. Med. Chem. 19, 892, (1976) beschriebenen Verfahren cyclisiert. Eindampfen, extraktives Aufarbeiten und Rufreinigung an Kiselgel lieferte die Titelverbindung als ein gelbes Öl (2,4 g).
SCHRITT D. Spiro[indolin-3,3'-perhydroazepine]-2-on-hydrochlorid.
Die Verbindung aus dem vorherigen SCHRITT wurde in Essigsäure an 10% Pd/C bei 40 psi H₂ 48 h hydriert. Eindampfen und extraktives Aufarbeiten lieferte die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (1,51 g). MS (TSP+) m/z: 217 (M+H⁺, 100), das in die Titelverbindung umgewandelt wurde.
BEISPIEL 36
1'-Propylspiro(4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on
SCHRITT A. 3-[(2-Hrom-3-pyridyl)carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydroisopyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
2-Brom-3-pyridinamin (3,0 g, 17,3 mmol) und 1,2,5,6-Tetrahydro-1,3-pyridindicarbonsäure-1-tert.-butylester-3-methylester (5,05 g, 20,8 mmol) wurden in DCM (80 ml) gelöst. Die Lösung wurde bei 0ºC langsam mit Trimethylaluminium (26 mmol, 2M Lösung) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Aufarbeitung und Aufreinigung an Kieselgel unter Verwendung von 60% Essigsäureethylester in Heptan als Laufmittel lieferte 5,65 g (85%) der Titelverbindung.
SCHRITT B. 3-[N-(2-Hrom-3-pyridyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A wurde in DCM gelöst und mit Dikohlensäuredi-tert.-butylester (3,85 g, 17,6 mmol) und dann mit Triethylamin (2,51 ml, 18,0 mmol) und Dimethylaminopyridin (0,17 g, 1,4 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Methanol versetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Aufreinigung des Produkts an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Heptan als Laufmittel lieferte 6,74 g (95%) der Titelverbindung.
SCHRITT C. Di-tert.-butyl 2-oxo-1,1'-spiro[4-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahy-dropyridin)]-1,1'-dicarbonsäureester.
Die Verbindung aus SCHRITT B wurde in Acetonitril (80 ml) gelöst und mit Palladiumacetat (0,37 g, 1,67 mmol) und Triphenylphosphin (1,0 g, 3,8 mmol) und schließlich mit Triethylamin (2,9 ml, 20,8 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2,5 Stunden lang unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Aufarbeiten lieferte die Titelverbindung (4,13 g, 74%).
SCHRITT D. 2-Oxo-1,1'-spiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarbonsäuredi-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT C wurde in Methanol (10%) Pd/C bei 50 psi H₂ 3 h hydriert. Rufreinigung des Produkts an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von 60% Essigsäureethylester in Heptan als Laufmittel lieferte die Titelverbindung (82%).
SCHRITT E. 1'-Propylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on.
Die Verbindung aus SCHRITT D wurde unter Verwendung einer Mischung von 36%iger Salzsäure, Methanol und Dioxan (1:1:5 Vol.-%), 10 h bei Raumtemperatur, entschützt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt, und das rohe Spiro[4-azaindol-3,3'-piperidin]-2-on wurde gemäß VORSCHRIFT 1, Methode A, alkyliert. Das Produkt wurde an einer Säule mit Kieselgel unter Verwendung von 10–20% Methanol in Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (57%). ¹³C-NMR, δ dpm: 12,9, 20,6, 22,0, 31,0, 49,0, 55,2, 58,1, 62,0, 117,3, 123,4, 136,6, 143,6, 155,4, 181,7.
BEISPIEL 37
1'-Butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der in BEISPIEL 29 beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von Butanal synthetisiert. ¹³C-NMR, δ dpm: 15,1, 21,8, 22,0, 29,6, 31,0, 49,0, 55,3, 58,2, 60,0, 117,2, 123,4, 136,6, 143,7, 155,4, 181,7.
BEISPIEL 38
1'-sec-Hutylspiro[4-azaindline-3,3'piperidin]-2-on
Die Titelverbindung wurde gemäß der in BEISPIEL 30 beschriebenen Vorschrift unter Verwendung von sek.-Butanal synthetisiert. ¹³C-NMR, δ dpm: 21,6, 21,9, 22,0, 26,3, 30,9, 49,1, 55,8, 58,4, 67,8, 117,2, 123,4, 136,5, 143,6, 155,4, 181,7.
BEISPIEL 39
1'-Propyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on
SCHRITT A. 3-Hrom-5-chlor-2-pyridinamin.
5-Chlor-2-pyridinamin (3 g, 23,3 mmol) gelöst in Essigsäure (40 ml), wurde bei 10ºC tropfenweise mit einer Lösung von Brom (1,29 ml, 25 mmol) in Essigsäure versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Aufarbeitung und Aufreinigung an einer mit Kieselgel gepackten Säule unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Heptan als Laufmittel lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Pulver (3,58 g, 74%).
SCHRITT B. 3-[N-(3-Brom-5-chlor-2-pyridyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A wurde in ähnlicher Weise wie in BEISPIEL 29, SCHRITTE A und B, beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung in guter Ausbeute erhielt.
SCHRITT C. 5-Ch1or-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dicarbonsäuredi-tert.-butylester.
Das voherige Amid wurde wie in BEISPIEL 29, SCHRITT C beschrieben cyclisiert, und das so erhaltene Produkt wurde in Methanol unter 50 psi H₂ über 10% Pd/C 20 Stunden lang hydriert, wodurch man die Titelverbindung nach chromatographischer Trenung an Kieselgel erhielt. Die dechlorierte Verbindung wurde ebenfalls in einer Ausbeute von 40% erhalten.
SCHRITT D. 5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on.
Das cyclisierte Produkt aus dem vorhergehenden SCHRITT wurde wie in BEISPIEL 29 beschrieben entschützt.
SCHRITT E. 1'-Propyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on.
Die Verbindung aus dem vorhergehenden SCHRITT wurde wie in BEISPIEL 29 beschrieben in die Titelverbindung umgewandelt. ¹³C-NMR, δ dpm: 12,8, 21,0, 22,8, 32,3, 49,9, 54,5, 59,3, 61,4, 118,6, 119,3, 135,2, 146,7, 156,7, 181,1.
BEISPIEL 40
1'-Propylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on
Das dechlorierte Produkt aus BEISPIEL 33, SCHRITT C wurde wie im vorherigen Beispiel beschrieben entschützt und alkyliert. ¹³C-NMR, δ dpm: 12,7, 20,8, 22,7, 32,2, 50,3, 54,1, 59,3, 61,4, 123,3, 127,0, 135,8, 145,4, 154,3, 180,4.
BEISPIEL 41
1'-Propyl-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on
SCHRITT A. 2-Amino-6-methylpyrid-3-yl trifluormethansulfonat.
Eine gerührte Suspension von 2- amino-6-methylpyridin-3-ol (2 g) in DCM (50 ml), die Triethylamin (2,2 g) enthielt, wurde bei –784C unter N₂ mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (5,3 g) versetzt. Nachdem die Mischung homogen geworden war, wurde auf –20ºC erwärmen gelassen und anschließend mit wäßriger NaHCO₃-Lösung gequencht. Aufarbeitung durch Extrahieren mit Chloroform und Aufreinigung an Kieselgel unter Verwendung von 40% Essigsäureethylester in Heptan als Laufmittel lieferte die Titelverbindung op (86%).
SCHRITT B. 4-(6-Methyl-3-trifluormethansulfonyloxypyrid-2-ylcarbamoyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A wurde auf ähnliche Weise wie in BEISPIEL 29, SCHRITT A beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 42% erhielt.
SCHRITT C. 6-Methyl-2-oxospiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT B wurde auf ähnliche Weise wie in BEISPIEL 29, SCHRITT C beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76% erhielt.
SCHRITT D. tert.-Hutyl 6-methyl-2-oxospiro[7-azaindolin-3,3'-pyridin]-1'-carbonsäureester.
Die Verbindung aus SCHRITT C wurde auf ähnliche Weise wie in BEISPIEL 29, SCHRITT D beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 85% erhielt.
SCHRITT E. 6-Methyl-1'-propylspiro[7-azaindolin-3,3'piperidin]-2-ondi-hydrochlorid.
Die Verbindung aus SCHRITT D wurde auf ähnliche Weise wie in BEISPIEL 29, SCHRITT E beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 66% erhielt. ¹³C-NMR, δ dpm: 12,8, 21,0, 22,9, 24,2, 32,4, 49,7, 54,7, 61,4, 117,5, 127,0, 135,4, 156,4, 156,9, 181,5. Die Verbindung wurde durch Behandeln mit HCl in Ethanol und Eindampfen der Lösungsmittel in das Dihydrochlorid umgewandelt.
BEISPIEL 42
1'-Propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-on-hydrochlorid
SCHRITT A. 2-Hrom-N-(3-pyridyl)benzamid. Eine Lösung von 2-Brombenzoylchlorid (11,6 g) in trockenem Pyridin (50 ml) wurde bei Raumtemperatur mit in trockenem Pyridin gelöstem 3-Aminopyridin (5,0 g) versetzt. Nach 12 Stunden Rühren und Aufarbeiten durch Extrahieren erhielt man 7,77 g des Titelprodukts als weiße Kristalle. MS (ESP+) m/z: 279 (M+H+, 98) , 277 (M+H⁺, 100) .
SCHRITT B. 2-Hrom-N-(1-propyl-1,2,5,6-tetrahydripyridin-3-yl)benzamid.
Eine gerührte Lösung der Verbindung aus SCHRITT A (6,0 g) in trockenem Toluol (100 ml) wurde mit Propylbromid (13,0 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Das ausgefallene Öl wurde in MeOH (100 ml) gelöst und bei Raumtemperatur langsam mit Natriumborhydrid (6,0 g) versetzt. Nach 3 Stunden Umsetzung, Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/n-Heptan als Laufmittel erhielt man 6,65 g des Titelprodukts als ein Öl. MS(TSP+) m/z: 325 (M+H+, 92), 323 (M+H+, 100).
SCHRITT C. 2-Iod-N-(1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)benzamid.
Eine gerührte Lösung von 2-Iod-N-pyridin-3-ylbenzamid (8,32 g) in trockenem Toluol (200 ml) wurde mit Benzylbromid (5,1 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde von den ausgefallenen Kristallen abdekantiert, die in MeOH (150 ml) gelöst und anschließend mit Natriumborhydrid behandelt wurden, wodurch man 7,9 g der Titelverbindung als weiß-gelbe Kristalle erhielt. MS (TSP+) m/z: 419 (M+H⁺; 100).
SCHRITT D. 1'-Propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-on-hydrochlorid.
Die Verbindung aus SCHRITT B (6,60 g) wurde gemäß dem in BEISPIEL 1 beschriebenen allgemeinen Verfahren von Heck cyclisiert, wodurch man ein Öl erhielt, das mit Essigsäureethylester/n-Heptan als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert wurde, was 830 mg 1'-Propylspiro-[isoindolin-3,3'-1,2,3,6-tetrahydropyridin]-1-on als ein Öl lieferte. Diese Verbindung wurde wie in BEISPIEL 1 hydriert, wodurch man die freie Base der Titelverbindung als weiße Kristalle erhielt. Die Titelverbindung wurde auch durch Cyclisieren der Verbindung aus SCHRITT C und anschließende Hydrierung-Debenzylierung + Propylerung dargestellt. ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 169,44, 150,10, 131,77, 131,58, 128,51, 124,14, 121,56, 62,74, 60,87, 60,26, 53,24, 34,88, 23,34, 19,00, 11,82; MS (TSP+) m/z: 245 (M+H+, 100); MS (Cl, NH₃): 245 (M+H+, 100), 180 (3), Schmp. 110–112ºC.
Die Titelverbindung wurde durch Behandeln HCl in Et₂O dargestellt . Analyse berechnet für C₁₅H₂₁ClN₂O : C 64,13; H 7,53; N 10,01. Gefunden: C 64,25; H 7,6; N 10,0.
BEISPIEL 43
Spiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
SCHRITT A. 3-Ethyl-3-(2-nitrobenzyl)-1,3-piperidindicarbonsäure-1-tert.-butylester.
Eine Lösung von 1-tert.-Butyloxycarbonyl-3-piperidincarbonsäureethylester (1,5 g) in THF (10 ml) wurde bei einer Temperatur von –78°C mit Lithiumhexamethyldisilazid (8,74 ml einer 1M Lösung in THF) versetzt. Eine Lösung von 2-Nitrobenzylbromid (1,5 g) in THF (5 ml) wurde bei –78ºC zugetropft, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Aufarbeitung und Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Petroleumbenzin 5:1 als Laufmittel lieferte 1,3 g der Titelverbindung.
SCHRITT B. Spiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on-1-carbonsäure-1'-tert.-butylester.
Eine Lösung von 3-Ethyl-3-(2-nitrobenzyl)-1,3-piperidinecarbonsäure-1-tert.-butylester (1,2 g) in Methanol (25 ml) wurde mit 10% Pd/C (0,3 g) versetzt, und die Mischung wurde 2 h bei 30 psi hydriert. Die Mischung wurde filtriert und konzentriert, wodurch man 0,95 g der Titelverbindung erhielt.
SCHRITT C. Spiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid. Die Verbindung (0,90 g) aus SCHRITT B wurde in Essigsäureethylester HCl-Diethylether debocyliert und das entschützte Amine wurde als Hydrochloridsalz ausgefällt. ¹³C-NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 20,24, 29,95, 37,14, 38,83, 45,01, 50,28, 116,26, 122,08, 124,74, 129,00, 129,83, 137,42, 175,17.
BEISPIEL 44
1'-Propylspiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Spiro[3,4-dihydro-(1H)-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on (0,55 g) wurde gemäß der allgemeinen VORSCHRIFT 1, Methode A propyliert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit DCM/Methanol 9:1 als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 0,44 g der Titelverbindung als freie Base erhielt. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 11,74, 19,85, 21,18, 29,12, 33,28, 40,82, 54,47, 57,34, 60,51, 114,67, 122,90, 123,03, 127,17, 128,59, 136,48, 175,64. Das Produkt wurde durch Lösen der Base in Diethylester und Ausfällen mit HCl in Et₂O in das Hydrochlorid umgewandelt.
BEISPIEL 45
1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-hydrochlorid.
Eine Lösung von 1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (0,2 g) in THF (10 ml) wurde mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex in THF (2M Lösung, 0,90 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde mit einem Äquivalent HCl (g) in Ethanol 30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Aufarbeiten wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 0,12 g der Base erhielt. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 16,3, 19,6, 23,7, 35,1, 46,2, 50,2, 54,9, 57,2, 57,3, 109,7, 118,2, 123,2, 128,0, 135,9, 151,8. Das Produkt wurde mit HCl in Ether in das Hydrochlorid umgewandelt.
BEISPIEL 46
1'-Methylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'piperidin]-hydrochlorid
SCHRITT A. 2-Iodphenyl-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)methylether.
Eine eisgekühlte, gerührte Lösung von Triphenylphosphin (1,54 g) und Azodicarbonsäurediethylester (0,92 ml) in THF (20 ml) wurde mit 2-Iodphenol (1,27 g) und (1-Methyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)methanol (0,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von zunächst Essigsäureethylester und anschließend 10% Methanol in DCM als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 0,98 g der Titelverbindung erhielt.
SCHRITT B. 1'-Methylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)].
Die vorherige Verbindung (0,42 g) wurde gemäß der Vorschrift von BEISPIEL 1 unter Verwendung von Tri-o-tolylphosphin cyclisiert, wodurch man 0,2 g der Titelverbindung erhielt.
SCHRITT C. 1'-Methylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-pyridin]-hydrochloride.
Eine Lösung der vorherigen Verbindung (0,2 g) in Essigsäure (10 ml) wurde mit 10% Pd/C (0,1 g) versetzt, und die Mischung wurde in einem Parr-Apparat 6 h bei 50 psi hydriert. Der Rückstand lieferte nach Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel 0,2 g der Titelverbindung. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 22,9, 34,1, 46,1, 55,5, 65,0, 81,0, 109,6, 120,1, 123,1, 128,5, 133,9, 158,5. Diese wurde in das Hydrochlorid umgewandelt.
BEISPIEL 47
1'-Propylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-piperidin]-hydrochloride
SCHRITT A. Spiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)].
Eine gerührte Lösung des Produkts von BEISPIEL (0,32 g) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wurde mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester (0,46 g) versetzt, und die Mischung wurde 36 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wurde Methanol (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Einengen lieferte 0,3 g des Produkts.
SCHRITT B. 1'-Propylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropiperidin)].
Die vorherige Verbindung wurde gemäß VORSCHRIFT 1, METHODE B propyliert, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 60% erhielt.
SCHRITT C. 1'-Propylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-piperidin]-hydrochlorid.
Die vorherige Verbindung wurde bei 50 psi 6 h über Pd/C hydriert. Aufarbeitung lieferte die Titelverbindung . ¹³C-NMR (CDCl₃): δ 12,1, 20,2, 22,8, 34,8, 46,2, 54,1, 60,5, 63,0, 81,8, 109,9, 120,3, 123,2, 128,6, 133,9, 159,5. Diese Verbindung wurde in das Hydrochlorid umgewandelt.
BEISPIEL 48
Spiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-4,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
SCHRITT A. N-(2-Iodphenyl)-2-(4-pyridinyl)aceetamid.
Eine Lösung von 3-Pyridylessigsäure (2,0 g) und Triethylamin (2,0 ml) in trockenem THF (20 ml) wurde bei -10ºC mit Chlorameisensäureisobutylester (2,0 ml) behandelt. Nach 10 Minuten bei –10ºC wurde eine Lösung von 2-Iodanilin (3,6 g) in THF (10 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung verteilt. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückgebliebene Öl wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt, wodurch man 1,0 g des Titelprodukts erhielt. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 339.
SCHRITT B. 2-(1-Henzyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-N-(2-iodphenyl)acetamid.
Benzylbromid (1,0 g) wurde zu einer Lösung von N-(2-Iodphenyl)-2-(4-pyridinyl)aceetamid (1,0 g) in Aceton gegeben. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das so erhaltene zähflüssige Öl wurde abdekantiert und ohne weitere Rufreinigung verwendet. Eine gerührte Lösung des Pyridiniumsalzes in Methanol (20 ml) wurde bei 0ºC im Verlauf von 1 Stunde portionsweise mit NaBH₄ (0,14 g) versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die so erhaltene Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Es wurde vorsichtig mit Wasser versetzt, und die so erhaltene Mischung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückgebliebene Öl wurde durch Flash-Chromatographie aufgereinigt, wodurch man 1,0 g des Titelprodukts erhielt. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 433.
SCHRITT C. 1'-Henzylspiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-4,3'-1,2,3,6-tetrahydropyridin]-2-on.
Das Produkt aus SCHRITT B (0,7 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Acetonitril (20 ml) und Triethylamin (0,50 ml) gelöst. Nach 0,5 h wurden Tri-o-tolylphosphin (90 mg) und Palladiumacetat (36 mg) in einer Portion zugesetzt. Die Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 18 h auf Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt und mit Essigsäureethylester eluiert, wodurch man die Titelverbindung (0,3 g) als ein gelbes Öl erhielt. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 305.
SCHRITT D. Spiro[3,4-dihydro-1H-chinolin-4,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid.
Das Produkt aus SCHRITT C wurde in Eisessig (20 ml) 18 Stunden lang unter Verwendung von 10% Pd/C und H₂ (3,5 atm) hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in DCM und einer gesättigten NaHCO₃-Lösung gelöst, und die wäßrige Phase wurde dreimal mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 0,13 g der Titelverbindung als die freie Base erhielt. ¹³C-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 22, 0, 33, 3, 36,2, 38,3, 46,5, 54,3, 116,1, 123,3, 124,9, 127,6, 130,5, 136,6, 171,3. Das Produkt wurde in das Hydrochlorid umgewandelt, indem man die Base in Essigsäureethylester löste und mit HCl in Et₂O ausfällte.
BEISPIEL 49
(S)-(–)-5-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-dihydrochlorid
SCHRITT A. 3-(3-Hrom-5-methyl-2-pyridylcarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Dargestellt analog BEISPIEL 36, SCHRITT A in einer Ausbeute von 53%.
SCHRITT B. 3-[N-(3-Brom-5-methyl-2-pyridyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A wurde in einer Ausbeute von 50% wie in BEISPIEL 36, SCHRITT B beschrieben in die halbfeste Titelverbindung umgewandelt.
SCHRITT C. 5-Methyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1,1'-dicarbonsäuredi-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT B wurde wie in BEISPIEL 36, SCHRITT C behandelt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 80% erhielt.
SCHRITT D. 5-Methyl-2-oxo-1,1'-spiro [7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tert.-butyl-ester.
Die Verbindung aus SCHRITT C wurde in Methanol unter Rückfluß 2 h mit 10 Äquivalenten Ammoniumacetat behandelt. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch KGC (EtOAc:Isohexan 1:1 bis reines EtOAc) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt. Aufgrund des Vorliegens von Rotameren war es schwierig, gute NMR-Spektren zu erhalten.
SCHRITT E. (S)-(+)-5-Methyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT D wurde chromatografisch an einer Kirasil TBB-Säule unter Verwendung von Heptan/2-PrOH 9:1 als Laufmittel racematgespalten, wobei das Eluat zweimal wiederverwendet wurde.
SCHRITT F. (S)-(–)-5-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropy-ridine)]-2-on-dihydrochlorid.
Die Verbindung aus SCHRITT E, zweiter Peak, wurde unter Verwendung von 0,5 M HCl in Methanol-Ether 15 Stunden lang bei Raumtemperatur entschützt. Das Abdampfen der Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute. Aufgrund des Eluierungsmusters an der chiralen Säule wird der Verbindung provisorisch die S-Konfiguration zugeordnet. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 216. [α]₅₈₉ ²² –36º (c 1,0, MeOH) .
BEISPIEL 50
(R)-(+)-5-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra-hydropyridin)]-2-on-dihydrochlorid
Das Produkt aus SCHRITT E, erster Peak, wurde auf ähnliche Weise entschützt. ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 177,6, 152,5, 143,0, 135,6, 131,7, 129,8, 127,4, 123,7, 47,7, 45,6, 42,2, 17,9 ppm. [α]₅₈₉ ²² +39º (c 1,04, MeOH) .
BEISPIEL 51
(S)-5,6-Dimethylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra-hydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
SCHRITT A. 3-(3-Hrom-5,6-dimethyl-2-pyridylcarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung wurde analog BEISPIEL 36, SCHRITT A ausgehend von 3-Brom-5,6-dimethyl-2-pyridinamin (J. Heterocycl. Chem., 31, 1641–5, (1994) in einer Ausbeute von 57% nach KGC (EtOAc:Heptan 1:1 → 4:1) dargestellt. MS (TSP+) m/z [M+1]⁺: 410 und 412.
SCHRITT B. 3-[N-(3-Brom-5,6-dimethyl-2-pyridyl)-N-(tert.-butoxycarbonyl)carbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT A wurde wie in BEISPIEL 36, SCHRITT B beschrieben in einer Ausbeute von 100% in die rohe Titelverbindung umgewandelt. MS (TSP+) m/z [M-Boc+1]⁺ 410 und 412.
SCHRITT C. 5,6-Dimethyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1,1'-dicarbonsäureditert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT B wurde wie in BEISPIEL 36, SCHRITT C beschrieben behandelt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 70% erhielt.
SCHRITT D. 5,6-Dimethyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT C wurde in Methanol unter Rückfluß 2 h mit 10 Äquivalenten Ammoniumacetat behandelt. Der nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wurde durch KGC (EtOAc:Heptan 1:1) aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung als einen weißen Feststoff erhielt. Aufgrund des Vorliegens von Rotameren war es schwierig, gute NMR-Spektren zu erhalten. MS (TSP+) m/z [M+1]⁺ 330.
SCHRITT E. (S)-5,6-Dimethyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Verbindung aus SCHRITT D wurde chromatografisch an einer Kirasil TBB-Säule unter Verwendung von Heptan/2-PrOH 95:5 als Laufmittel aufgereinigt, wobei das Eluat zweimal wiederverwendet wurde.
SCHRITT F. (S)-5,6-Dimethylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-dihydrochlorid.
Die Verbindung aus SCHRITT E, zweiter Peak (190 mg), wurde unter Verwendung von 0,5 M HCl in Methanol-Ether 15 h bei Raumtemperatur entschützt. Das Abdampfen der Lösungsmittel lieferte die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute. Aufgrund des Eluierungsmusters an der chiralen Säule wird der Verbindung provisorisch die 5-Konfiguration zugeordnet. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 230. ¹H-NMR (d₄-MeOH): 7,80 (s, 1H), 6,11 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,18 (s, 2H).
Die folgenden BEISPIELE 52-81 wurden analog BEISPIEL 49 und 51 ausgehend von Anilin oder einem anderen aromatischen Amin dargestellt. Die mono-Boc-geschützte Zwischenprodukte wurden an einer Kirasil TBB-Säule (VORSCHRIFT 2) oder einer Chiralpak AD-Säule aufgetrennt. Es wird angenommen, daß alle racematgespaltenen Verbindungen, die aus dem zuletzt von der Kirasil TBB-Säule eluierenden Peak erhalten wurden, die S-Konfiguration haben, und umgekehrt.
BEISPIEL 52
(S)-5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-dihydrochlorid
¹³C-NMR (D₂O): δ 42,1, 45,5, 48,0, 123,7, 126,2, 126,7, 127,7, 135,2, 146,4, 154,9, 180,0 dpm.
BEISPIEL 53
(R)-5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-dihydrochlorid MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.
BEISPIEL 54
(R)-6-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-dihydrochlorid ¹³C-NMR (D₂O): δ 20,3, 42,0, 45,2, 47,3, 120,5, 123,1, 124,7, 127,3, 140,2, 151,7, 153,4, 179,3 dpm.
BEISPIEL 55
(S)-6-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin)]-2-on-dihydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H)⁺: 216
BEISPIEL 56
(S)-7-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
¹³C-NMR (d₉-MeOH): δ 179, 7, 149, 9, 147, 5, 133, 3, 131, 0, 130,4, 126,3, 125,9, 125,1, 125,0, 121,16, 121,13, 117,9, 117,7, 109,5, 47,0, 42,6, 30,7 dpm.
BEISPIEL 57
(R)-7-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 219.
BEISPIEL 58
(S)-4-Methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
¹³C-NMR (d₄-MeOH): 180,1, 143,4, 137,0, 131,0, 127,1, 126,4, 126,3, 125,2, 109,5, 45,6, 42,8, 17,8 dpm.
BEISPIEL 59
(R)-4-Methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 215
BEISPIEL 60
(S)-Spiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 201. ¹³C-NMR (d₄-MeOH): δ 180,0, 141,6, 131,1, 127,1, 125,5, 125,4, 124,3, 117,2, 47,2, 43,0 dpm.
BEISPIEL 61
(R)-Spiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 201.
BEISPIEL 62
(R)-5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyri-din)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.
BEISPIEL 63
(S)-5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.
BEISPIEL 64
(R)-5-Trifluormethoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
¹³C-NMR (d₄-MeOH): 179,9, 146,1, 142,4, 132,1, 126,0, 125,9, 124,3, 123,2, 120,7, 119,6, 112,6, 111,8, 46,6, 42,6, 30,7 dpm.
BEISPIEL 65
(S)-5-Trifluormethoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra-hydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 285.
BEISPIEL 66
(R)-5-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235. ¹H-NMR (d₄-MeOH): 7,4 (m, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 1H).
BEISPIEL 67
(S)-5-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+)m/z [M+H]⁺: 235.
BEISPIEL 68
(R)-5-Chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 253. ¹H-NMR (d₄-MeOH): 7,3 (m, 2H), 6,2 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H). Enantiomerreinheit 98,0.
BEISPIEL 69
(S)-5-Chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetra-hydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 253.
BEISPIEL 70
(R)-7-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235. ¹H-NMR (d₄-MeOH): 180,0, 141,6, 132,5, 126,7, 126,1, 125,6, 124,3, 117,2, 47,2, 43,0 dpm.
BEISPIEL 71
(S)-7-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.
BEISPIEL 72
(S)-6-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235. ¹³C-NMR (d₄-MeOH) : 180,4, 145,1, 137,0, 129,4, 127,0, 126,8, 126,0, 124,4, 112,6, 47,1, 43,0 dpm.
BEISPIEL 73
(S)-5-Methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
¹³C-NMR (CDCl₃): δ 180,2, 140,6, 134,1, 131,2, 130,4, 127,0, 125,9, 125,2, 111,5, 48,0, 47,1, 42,7, 21,1. MS (ESP+) m/z berechnet für [M-Cl]⁺: 215, beobachtet: 215.
BEISPIEL 74
(S)-5-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 219, ¹H-NMR (d₄-MeOH): 7,1, 7,0 und 6,9 (3 m, 3H), 6,18 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H), 3,52 (s, 2H).
BEISPIEL 75
(S)-4-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.
BEISPIEL 76
(R)-4-Methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,36-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 231. ¹³C-NMR (CDCl₃) : δ 179,7, 157,7, 144,2, 132,6, 126,5, 124,5, 125,8, 107,2, 105,1, 56,3, 48,2, 45,8, 42,7.
BEISPIEL 77
(R)-6-Methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 231.
BEISPIEL 78
(S)-7-Fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 233.
BEISPIEL 79
5-Fluorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 220.
BEISPIEL 80
(S)-6-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 219. ¹H-NMR (CD₃OD): δ 7,1 (m, 1H) , 6,6 (m, 2H), 6,0 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,1 (s, 1H) , 1,1 (s, 1H) .
BEISPIEL 81
(S)-5-Methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on-hydrochlorid
MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 231. ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ 6,9 (d, 1H), 6,8 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 3,9 (s, 2NH), 3,8 (s, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,1 (s, 3H).
BEISPIEL 82
6H-4,5-Dihydro-2-methylspiro[pyrrolo[2,3-c]pyrazol-4,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-5-on-hydrochlorid
Die Verbindung wird aus im Handel erhältlichem 3-Amino-4-brom-1-methylpyrazol nach der allgemeinen Vorschrift über die in in Beispiel 49 beschriebene Heck-Cyclisierung dargestellt.
BEISPIEL 83
6H-4,5-Dihydro-2-methylspiro[thieno[2,3-b]pyrrol-4,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-5-on-hydrochlorid
Die Verbindung wird aus dem bekannten N-Boc-2-Amino-4-Iodthiophen nach der allgemeinen Vorschrift über die in in Beispiel 49 beschriebene Heck-Cyclisierung dargestellt.
BEISPIEL 84
5-Chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on-hydrochlorid
Die Verbindung von BEISPIEL 65 wurde bei 3 bar über Pd/C in Ethanol hydriert. MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.
BEISPIEL 85
Spiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H-azepin)]-2-on-hydrochlorid
SCHRITT A. 3-Allyl-3-[allyl(methyl)aminomethyl]indolin-2-on.
Oxindol wurde mit Essigsäureethylester in Gegenwart von Natriumethanolat wie beschrieben (Chem. Abstr. 47, 7488 (1953)) acyliert. Das Rohprodukt (9,16 g; 52,3 mmol) wurde bei Eisbadtemperatur 30 min mit Natriumhydrid (56 mmol) in DMF behandelt. Allylbromide (51 mmol) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das nach der Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde durch KGC (EtOAc/Isohexan 1:2) aufgereinigt. Die Acetylgruppe wurde durch 12stündiges Behandeln mit Triethylamin/Wasser 1:1 bei 65ºC abgespalten, und das so erhaltene 3-Allyloxindol wurde mit einem Überschuß an Allylmethylamin und einem Äquivalent Paraformaldehyd in Essigsäure 4 h bei 70ºC behandelt. Das nach dem Abdampfen der Lösungsmittel erhaltene Rohprodukt wurde zwischen DSM und alkalischem Wasser verteilt. KGC unter Verwendung von EtOAc/isohexanen 1:1 lieferte ein rötliches Öl des Titelprodukts (83%).
SCHRITT B. N'-Methylspiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H-azepin)]-2-on.
Das Produkt aus dem vorherigen SCHRITT (258 mg; 1,0 mmol) wurde unter Stickstoff 3 Tage lang bei 60ºC mit Bis(tricyclopentylphosphin)benzyliden-Ru(IV)-dichlorid (104 mg, 0,14 mmol) in trockenem Toluol behandelt. Weitere 60 mg des Ru-Katalysators wurden zugesetzt, und es wurde weiter über Nacht erhitzt. KGC nach Abdampfen der Lösungsmittel lieferte 55 mg (21%) der Titelverbindung.
SCHRITT C. 2-Oxospiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H-azepin)]-1'-carbonsäure-tert.-butylester.
Die Spiroverbindung aus SCHRITT B (180 mg) wurde durch 2stündiges Behandeln unter Rückfluß mit Chlorameisensäure-1-chlorethylester in 1,2-Dichlorethan und anschließendes Abdampfen des überschüssigen Formiats durch 1stündiges Erhitzen in Methanol-THF-Wasser demethyliert. Das sekundäre Amine wurde durch Behandeln mit (Boc)₂O bocyliert, und das Produkt wurde an einer Kirasil TBB-Säule unter Verwendung von Heptan/Isopropylalkohol 9:1 als Laufmittel chromatografiert; es wurden zwei Peaks gesammelt.
SCHRITT D. (S)-Spiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2Hazepin)]-2-on-hydrochlorid.
Das Produkt von des zweiten Peaks aus SCHRITT C (47 mg) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur mit HCl in Ether (1,5 ml) behandelt. Die Titelverbindung erhielt man durch Entfernen der Lösungsmittel. MS (TSP+) m/z[M+H]⁺: 215. ¹³C-NMR: (CD₃OD): 181,0, 142,1, 132,7, 132,2, 130,4, 125,7, 124,8, 123,8, 111,6, 53,8, 47,6, 47,5, 35,4 dpm.
VORSCHRIFT 1
Beispielhafte allgemeine Methoden zur Synthese von tertiären Aminen durch Alkylierung eines sekundären Amins
METHODE A
Eine gerührte Lösung von Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und eines entsprechenden Aldehyds oder Ketons (Überschuß) in Methanol wurde mit Natriumcyanborhydrid (etwa 2 Äq.) versetzt. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf etwa pH 4–6 eingestellt, und die Lösung wurde etwa 18-60 h bei Raumtemperatur gerührt. Einengen und Extrahieren (EtOAc/1–2M NH₃), Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Eindampfen lieferte ein Rohprodukt. Aufreinigung durch Flash-Säulenchromatographie (SiO₂, Laufmittel: Toluol/Acetonitril/Triethylamin oder Aceton/Isohexan) lieferte die Titelverbindung.
METHODE B
Eine gerührte Lösung von eines Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-ons in Acetonitril oder DMF wurde bei 0ºC oder Raumtemperatur mit Kaliumcarbonat (1,0–1,4 Äquivalente) und einem entsprechenden Alkylhalogenid (1,1–1,5 Äquivalente) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2–15 h bei Raumtemperatur –60ºC gerührt. Einengen und Extrahieren (DCM/Wasser), Trocknen der vereinigten organischen Phasen und Eindampfen lieferte ein Rohprodukt. Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Laufmittel: Aceton/Isohexan oder Toluol/Acetonitril/Triethylamin) ergab die Titelverbindung.
VORSCHRIFT 2
Beispiele für die Racematspaltung durch chirale HPLC
Die Racematspaltung von 1'-Isopropylmethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (861 mg) erfolgte durch chirale HPLC an einer Kirasil TBB-Säule (50 × 250 mm). Laufmittel: Heptan/1-PrOH/1-BuOH 97:2:1. Es wurden jedes Mal etwa 170 mg auf die Säule aufgetragen, und die Substanz wurde zweimal auf der Säule wiederverwendet; es wurden 370 mg des (R)-Enantiomers (> 99% ee) und 380 mg des (S)-Enantiomers (93% ee) isoliert.
Andere tertiäre Amine können auf ähnliche Weise getrennt werden. In den meisten Fällen ist es möglich, die Enantiomerenreinheit sowohl von tertiären als auch von sekundären Aminen mittels chiraler Flüssigchromatographie beispielsweise an einer Chirasel ED-Säule zu kontrollieren. Es erwies sich weiterhin als möglich, mehrere Mono-Boc-Derivate von sekundären Aminzwischen-produkten an der Kirasil TBB-Säule zu trennen. Ein Beispiel ist in BEISPIEL 49, SCHRITT E beschrieben.
BIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
1. in-vivo-Experimente
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch systemische Injektion an Mäuse oder Ratten verabreicht, spezifisch zur Reduktion von Schmerzverhalten im Formalintest. Bei diesem Test handelt es sich um ein anerkanntes Modell für klinische Schmerzen beim Menschen, an dem Elemente von Nozizeptoraktivierung, Entzündung, peripherer Sensibilisierung und zentraler Sensibilisierung beteiligt sind (A. Tjølsen et al., Pain, 51, 5 (1992)). Es kann daher angenommen werden, daß sich die Verbindung für eine Verwendung als Therapeutika zur Linderung von Schmerzen verschiedenen Ursprungs eignen. Die Verbindungen aus der Tabelle „Am meisten bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen" zeigen bei subkutaner Verabreichung an Mäuse ED-50-Dosen im Bereich von 0,2–6 µmol/kg. Die Verbindungen der Formel I zeigen weiterhin im intraartikulären FCA-Test (FCA = Freunds komplettes Adjuvans) an der Ratte, einem Modell für entzündliche Schmerzen (Iadarola et al., Brain Research, 455, 205–12 (1988)), und im Chung-Nervenläsionstest an der Ratte, einem Modell für neuropathische Schmerzen (Kim und Chung, Pain, 50, 355 (1992)), analgetische Wirkung. Die analgetischen Wirkungen in der Tierversuchen werden nach Dosen erhalten, bei denen es nicht zu Gewebekonzentrationen kommt, die zu einem Leitungsblock in Nervenfasern führen. Die analgetischen Wirkungen können daher nicht durch die in der Veröffentlichung von Kornet und Thio erwähnten lokalen anästhetischen Eigenschaften der Verbindung erklärt werden. Eine analgetische Wirkung nach systemischer Verabreichung ist keine allgemeine Eigenschaft von Arzneimitteln mit Lokalanästhetischer Wirkung (Scott et al., British Journal of Anaesthesia, 61, 165–8, (1988)).

Claims

Verbindungen der Formel I
in racemischer Form oder in Form eines Enantiomers, und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei R¹ für H steht, R² für a) H, b) C₁-C₄-Alkyl oder c) Halogen steht, R³ für a) H, b) C₁-C₄-Alkyl oder c) Halogen steht, R⁴ für a) H, b) C₁-C₄-Alkyl oder c) Halogen steht; R² und R³ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome enthält und/oder gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, CF₃, OH, Cyano, Amino, C₁-C₆-Alkyl-NH-, (C₁-C₆-Alkyl)₂-N-, CN, NH₂SO₂, NH₂CO- oder C₁-C₆-Alkyl-CO- substituiert ist; Aminogruppen in R²–R⁴ jeweils gegebenenfalls durch eine oder mehrere C₁-C₆-Alkylgruppen, die Teil eines Rings sein können, substituiert sein können; Ar für a) Benzol oder b) Pyridin steht, X für a) -NHCO-, b) -CONH- oder c) -NH-SO₂- steht, Y für eine Einfachbindung steht; Z für a) -CH₂CH₂CH₂- oder b) -CH=CHCH₂- steht, ausgenommen die racemischen Verbindungen, in denen Ar für Benzol steht, R²–R⁴ für Wasserstoff stehen, X für NHCO steht, Y für eine Einfachbindung steht, Z für – CH₂CH₂CH₂- steht und R für Ethyl oder n-Propyl steht.
Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach Anspruch 1, bei denen es sich um 5-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; (R)-5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; (S)-5-Fluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onacetat; 5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; (S)-5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1',5-Dimethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 5-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 6-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 4-Methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 4-Methyl-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 4-Methyl-1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 7-Fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridin)]-2-on; (S)-(+)-7-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; Spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Ethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Allylspiro(indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Cyclopropylmethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-s-Butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; (S)-(+)-1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Propylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-sec-Butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Propyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Propylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Propyl-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on; 1'-Propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin)-2-on-hydrochlorid; 1'-Isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-hydro-chlorid; 2,3-Dihydro-1H-1'-propylspiro[thieno[3,2-b]pyrrol-3,3'-piperidin]-2-on; 2,3,1',2',3',6'-Hexahydro-1H-spiro[thieno[3,2-b]-pyrrol-3,3'-pyridin]-2-on; 2,3,1',2',3',6'-Hexahydro-1H-spiro[5,8-diazaindol-3,3'-pyridin]-2-on; 1',2',3',4'-Tetrahydrospiro[indolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on; 1',2',3',4'-Tetrahydrospiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on; 1'-Ethyl-1',2',3',4'-tetrahydrospiro[4-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin)-2-on handelt.
Verbindungen und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze nach Anspruch 1 oder 2, bei denen es sich um (S)-5-Chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on (S)-5-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on (S)-5,6-Dimethylpiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on (S)-6-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin))-2-on (S)-5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on
(S)-5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on
(S)-7-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on
(S)-7-Fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on
(S)-5-Methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on (S)-5-Chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin)]-2-on handelt.
Verbindung der Formel (S)-S-Chlor-7-fluorspiro-[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-5-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-5,6-Dimethylspiro[7-aza-indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-6-Methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-5,7-Difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-7-Chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-7-Fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-5-Methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verbindung der Formel (S)-5-Chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on und deren therapeutisch unbedenkliche Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei dem man A) eine Verbindung der Formel VII
in welcher L für eine Halogen- oder eine Trifluormethylsulfonylgruppe steht, mit Palladium als Katalysator unter Standardbedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert; oder B) eine Verbindung der Formel XII
in welcher A für Stickstoff steht und PG für eine geeignete Schutzgruppe wie Boc oder Benzyl steht, mit Formaldehyd unter Standard-Mannich-Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert; oder C) eine Verbindung der Formel VI
mit Formaldehyd unter Standard-Mannich-Bedingungen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert; oder D) eine Verbindung der Formel V
in welcher PG für eine Aminoschutzgruppe steht, mit einem Ruthenium- oder Molybdänkomplex als Katalysator unter Standardreaktionsbedingungen zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z für CH=CHCH₂- steht, cyclisiert.
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von neuropathischen oder zentralen Schmerzen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 16 oder 17 zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Verwendung.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen oder Beschwerden, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Formulierung zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von neuropathischen oder zentralen Schmerzen, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Pharmazeutische Formulierung nach einem der Ansprüche 15, 19 und 20 zur oralen Verabreichung.
5-Fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-t-butylester, 5-Methyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-t-butylester, (S)-(+)-5-Methyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-tbutylester oder 5,6-Dimethyl-2-oxo-1,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-carbonsäure-t-butylester.