CZ2002203A3

CZ2002203A3 - Spirooxindolové deriváty

Info

Publication number: CZ2002203A3
Application number: CZ2002203A
Authority: CZ
Inventors: Odd-Geir Berge; Alf Claesson; Britt-Marie Swahn
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-08-14
Also published as: KR20020033738A; BR0012590A; ATE264330T1; MXPA02000670A; DE60009915T2; WO2001005790A1; PL352911A1; NO20020283D0; DK1202994T3; BG106310A; US20040087800A1; IS6239A; SK822002A3; NO20020283L; DE60009915D1; US6774132B1; HUP0203548A2; EP1426375A2; RU2002104496A; IL147217A0

Description

Předložený vynález se týká nových derivátů spirooxindolu, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, s analgetickým účinkem. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou tedy být použity při prevenci a léčbě bolesti.

V dalších aspektech se vynález týká sloučenin pro použití při léčbě, způsobů výroby takových nových sloučenin, farmaceutických prostředků s obsahem alespoň jedné sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli jako aktivní složky a použití aktivních sloučenin k výrobě léčiv k lékařskému použití uvedenému výše. Tento vynález se také týká nových meziproduktů k použití při výrobě těchto nových sloučenin.

Dosavadní stav techniky

Jisté deriváty spirooxindolu jsou známy jako meziprodukty při syntézách ligandů vasopresinového receptoru z US patentu č. 5 728 723 (Elf Sanofi).

Patentové přihlášky WO 97/41125 (SKB),

WO 97/11697 (MSD) WO 95/27712 (CEMAF) a WO 93/15051 (Elf) rovněž popisují spirooxindoly jako meziprodukty při syntézách.

Jisté deriváty spirooxindolu jsou známy jako lokální anestetika z práce autorů Kornet a Thio, Journal of Medical Chemistry, 19, 892 až 898 (1976). Tato publikace popisuje racemické směsi, přičemž biologické studie byl omezeny na toxicitu (LD₅₀) u myší a lokálně anestetickou

- 2 aktivitu (blokáda sedacího nervu u krys), v kterýchžto testech bylo zjištěno, že sloučeniny jsou horší než lidokain. Nejsou zmíněny žádné analgetické účinky derivátů spirooxindolu.

Zůstává však potřeba nových terapeutických činidel k léčbě chronické bolesti. Chronická bolest může být zapříčiněna poraněním nervů nebo různými lézemi. Dnes není jasně porozuměno tomu, proč některá, více či méně viditelná poranění mohou vést k bolesti. Lékaři často shledávají dokonce i silná analgetika, jako jsou opioidy, žalostně neúčinnými v případech, kdy stav bolesti zahrnuje samotný nervový systém, periferní stejně jako centrální, tyto stavy bolesti jsou často označovány jako neuropatická bolest. Jako poslední možnost lékaři často předepisují léčiva, která nejsou považována za pravá analgetika, ale která byla metodou pokusu a omylu shledána jako částečně užitečná. Takováto činidla zahrnují tricyklická antidepresiva, například amitriptylin, antikonvulziva, jako karbamazepin a gabapentin, a někteá lokální anestetika a antiarytmika, zvláště mexiletin.

Bylo překvapivě nalezeno, že jisté driváty spirooxindolu vykazují dobré analgetické vlastnosti a jsou obzvláště účinné při léčbě chronické bolesti.

Podstata vynálezu

Bylo překvapivě nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce (I), kterými jsou deriváty spirooxindolu, jsou obzvláště účinnými analgetickými sloučeninami a jsou tedy vhodné pro léčbu bolesti.

- 3 .·· ·· *» · ·· ····

V jednom aspektu se tedy předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém

R¹ je

a) atom vodíku,

b) substituovaný nebo nesubstituovaný Ci~C₆ alkyl,

c) Ci-C₆ alkoxy C₂-C₆ alkyl,

d) Ci-C₆ alkylthio C2-C₆ alkyl,

e) halogenovaný Ci-C₆ alkyl,

f) aryl Οχ-Οδ alkyl,

g) C1-C6 alkenyl nebo

h) Ci-C₆ cykloalkyl Ci-C₂ alkyl;

R² je

a) atom vodíku,

b) Ci~C₆ alkyl,

c) C₂-C₄ alkinyl,

d) halogen,

e) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl,

f) substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoyloxyskupina,

g) C1-C6 alkylkarbonyl,

h) C1-C6 alkoxykarbonyl,

- 4 i)

j)

k)

l)

m)

n)

o) P)

q)

r)

s)

t)

U)

V) w) X)

y)

z) aa) bb) cc) dd) ee) ff) gg) hh) ii) jj) kk)

11) mm) • «· ··· · · '· · · · · · · · • · · ···· · · • · ··· ······· ·

Cx-C₆ alkylkarbonyloxyskupina, hydroxyskupinou substituovaný Cj-Cg alkyl, kyanoskupina nitroskupina, aminoskupina, halogenovaný Οχ-Cg alkyl, halogenovaná Οχ-Cg alkoxyskupina, halogenovaná Ci-Cé alkylthioskupina,

Οχ-Cg alkylsulfinyl,

Οχ-Cg alkylsulfonyl,

C1-C4 alkylsulfinylalkyl,

C1-C4 alkylsulfonylalkyl,

Οχ'-Cg alkylsulfonylaminoskupina, halogenovaná Οχ-Οθ alkylsulfonylaminoskupina, halogenovaná C1-C2 alkylsulfonyloxyskupina, aminosulfonyl, aminosulfonyloxyskupina, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, kde každá aromatická část je případně substituována,

Οχ-Cg alkylkarbonylaminoskupina,

Οχ-Cg alkoxykarbonylaminoskupina,

Οχ-Cg alkyl-thiokarbonyl,

Οχ-Cg alkoxy-thiokarbonyl, formyl nebo alkoxysulfonylaminoskupina;

je

- 5 • · * · · · · · · · • ••4 · · · · « · · • · · 4 · ······· · 4 · · · 4 ·» · 4 · 44 4 4

a) atom vodíku,

b) Ci-C₆ alkyl,

c) halogen,

d) Ci~C₆ alkoxyskupina,

e) halogenovaný Ci~C₄ alkyl,

f) halogenovaná Ci-C₆ alkoxyskupina,

g) halogenovaná Ci-C₆ alkylthioskupina,

h) C1-C4 alkylsulfinyl,

i) C1-C4 alkylsulfonyl,

j) C1-C4 alkylsulfinyl Cý-Ce alkyl,

k) C1-C4 alkylsulfonyl Οχ-Οβ alkyl,

l) C1-C4 alkylsulfonylaminoskupina,

m) halogenovaná C1-C4 alkylsulfonylaminoskupina,

n) aminosulfonyl nebo

o) aminosulfonyloxyskupina;

R⁴ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen,

R² a R³ mohou spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvořit nasycený nebo nenasycený kruh, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a/nebo případně substituovaný jedním nebo více substítuenty zvolenými z halogenu, Οχ-Οβ alkylu, Ci-C₆ alkoxyskupiny, skupiny CF₃, skupiny OH, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny Cx~C₆ alkyl-NH-, skupiny (Ci-C₆ alkyl)₂-N-, skupiny CN, skupiny NH₂SO₂, skupiny NH₂CO- nebo skupiny C_x-C₆ alkyl-CO-,

• · kterákoli aminová část v R² až R tuována jednou nebo dvěma Οχ-Οθ mohou být součásti kruhu;

může případně být substialkýlovými skupinami, které

Ar j e

a)

b)

c)

d)

e)

f)

g)

h)

i)

j) benzen, pyridin, thiofen, pyrazin, pyrimidin, oxazol, thiazol, pyrrol, pyrazol nebo furan,

X je

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH-,

c) skupina -NH-SO2-,

d) skupina -SO₂NH-,

e) skupina -OCH2-,

f) skupina -NHCH₂- nebo

g) skupina -NHCOCH₂-;

Y je

a) skupina -CH₂-,

b) skupina -CH(Ci-C6 alkyl)-,

c) skupina -C(Ci-C₆ alkyl)₂- nebo

d) jednoduchá vazba;

- 7 • ······· · · ·· · ·· · · · ·

Z je

a) skupina -CH₂CH₂CH2-,

b) skupina -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) skupina -CH=CHCH2-,

d) skupina -CH=CHCH₂CH₂- nebo

e) skupina -CH₂CH=CHCH₂-;

za předpokladu, že když X je skupina -NHCOCH₂-, pak Y nemůže být skupina -CH2-, a s vyloučením racemických sloučenin, kde Ar je benzen, R² až R⁴ je atom vodíku, X je skupina NHCO, Y je jednoduchá vazba, Z je skupina -CH₂CH₂CH₂- a R¹ je ethyl nebo n-propyl.

Čisté enantiomery, racemické směsi a nerovné směsi dvou enantiomerů spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Rozumí se, že také všechny možné díastereomerní formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Odborník v oboru rovněž zjistí, že že ačkoliv deriváty sloučenin obecného vzorce (I) nemusejí mít farmakologickou aktivitu jako takové, mohou být podávány parenterálně nebo orálně a následně v těle metabolizovány k vytvoření sloučeniny podle tohoto vynálezu, kkterá je farmakologicky aktivní. Takovéto deriváty, z nichž jedním příkladem je N-oxid, mohou tedy být popsány jako „prekurzory léčiv. Veškeré prekurzory léčiv sloučenin podle tohoto vynálezu obecého vzorce (I) spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

V závislosti na podmínkách způsobu se konečné produkty obecného vzorce (I) získají buď v neutrální formě

- 8 • « · · · · · · · ··· « ··· · · · w • · · · · · · · · « • · · · · · ···· · · · · »· ···· nebo ve formě soli. Formy soli zahrnují hydráty nebo jiné solváty a rovněž krystalické formy polymorfů. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak volné báze, tak soli těchto konečných produktů.

Adiční soli s kyselinou těchto nových sloučenin mohou být způsobem známým jako takovým převedeny na volnou bázi za použití bázických činidel, jako jsou alkálie, nebo na iontoměniči. Získaná volná báze může také tvořit soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.

Při výrobě adičních solí s kyselinou se výhodně použijí takové soli, které tvoří vhodné farmaceuticky přijatelné soli. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, alifatické, alicyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina hroznová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina embonová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina halogenbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalensulfonová. Všechny polymorfy krystalických forem spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém

R¹ je

- 9 • φφ φφ φ φφ φφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

a)	atom vodíku,
b)	C1-C4 alkyl,
c)	C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl,
d)	C1-C4 alkylthio C1-C4 alkyl,
e)	fluorovaný C1-C4 alkyl,
f)	aryl C1-C4 alkyl,
g)	C1-C4 alkenyl nebo
h)	cyklopropylmethyl;
R²	je
a)	atom vodíku,
b)	C1-C4 alkyl,
c)	C₂-C₃ alkinyl,

d) halogen,

e) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl,

f) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyloxy,

g) C1-C3 alkylkarbonyl,

h) C1-C3 alkoxykarbonyl,

i) C1-C3 alkylkarbonyloxyskupina,

j) hydroxyskupinou substituovaný C1-C3 alkyl,

k) kyanoskupina,

l) fluorovaná C1-C3 alkoxyskupina,

m) fluorovaná C1-C6 alkylthioskupina,

n) C1-C3 alkylsulfinyl,

o) C1-C3 alkylsulfonyl,

P) C1-C3 alkylsulfinyl Cj-Cg alkyl,

q) C1-C4 alkylsulfonyl C^-Ce alkyl,

r) Ci-Cd alkylsulfonylaminoskupina,

s) halogenovaná C1-C3 alkylsulfonylaminoskupina,

t) sulfamoyl,

u) sulfamoyloxyskupina,

-10• *· »4 · 44 44

4 4 4 4 4 4 «444

4 4 4 · 4 4 4 4 >

• · · · · 4444444 · « • 4 4 4 4 4 444

v) aryl, ..............

w) heteroaryl,

x) heteroarylsulfinyl,

y) arylsulfonyl,

z) heteroarylsulfonyl, ve kterém je každá aromatická část případně substituována, aa) C1-C4 alkylkarbonylaminoskupina, bb) C1-C3 alkoxykarbonylaminoskupina, cc) C1-C3 alkyl-thiokarbonyl nebo dd) C1-C3 alkoxy-thiokarbonyl;

R³ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

R⁴ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen,

R² a R³ mohou spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvořit nasycený nebo nenasycený kruh, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a/nebo případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z halogenu, C3.-C6 alkylu, Ci-C₆ alkoxyskupiny, skupiny CF₃, skupiny OH, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny C1-C6 alkyl-NH-, skupiny (Ci-C₆ alkyl)₂-N-, skupiny CN, skupiny NH2SO2, skupiny NH₂CO- nebo skupiny Ci-C₆ alkyl-CO-,

-11» ·· · I • · · · · • · · · · · • · · ···*··· kterákoli aminová část v R² až R⁴ může 5?říf>*adně**býtf sub*átl*-‘ tuována jednou nebo dvěma C1-C6 alkylovými skupinami, které mohou být součásti kruhu;

Ar je

a) benzen,

b) pyridin,

c) thiofen,

d) pyrazin,

e) pyrimidin,

f) oxazol,

g) thiazol,

h) pyrrol,

i) pyrazol nebo

j) furan;

X j e

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH-,

c) skupina -NH-SO2- nebo

d) skupina -SO2NH-;

Y je

a) skupina -CH2-,

b) skupina -CH(Ci~C6 alkyl)-,

c) skupina -C(Ci~C₆ alkyl)₂- nebo

d) jednoduchá vazba;

Z je

-12« «· ·» · ·· ·· ·· 9 · · · · · » · ' • · · ···· ·· · • · · · · ······· · ·

a) skupina -CH₂CH₂CH₂-, í

b) skupina -CH₂CH₂CH₂CH2-,

c) skupina -CH=CHCH₂-,

d) skupina -CH=CHCH₂CH₂- nebo

e) skupina -CH₂CH=CHCH₂-;

za předpokladu, že když X je skupina -NHCOCH₂-, pak Y nemůže být skupina ~-CH₂-, a s vyloučením racemických sloučenin, kde Ar je benzen, R² až R⁴ je atom vodíku, X je skupina NHCO, Y je jednoduchá vazba, Z je skupina -CH₂CH₂CH₂- a R¹ je ethyl nebo n-propyl.

Výhodnějšími sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou .sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém

R¹	je
a)	atom vodíku,
b)	C1-C4 alkyl nebo
c)	C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl;
R²	je
a)	atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl,

c) halogen,

d) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl,

e) substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoyloxyskupina,

f) Ci-C₂ alkylkarbonyl,

g) C1-C3 alkoxykarbonyl,

h) kyanoskupina,

i) fluorovaná Ci-C₂ alkoxyskupina,

j) fluorovaná C1-C6 alkylthioskupina,

-13k) C1-C3 alkylsulfinyl,

l) C1-C3 alkylsulfonyl,

m) C1-C2 alkylsulfonylaminoskupina,

n) C1-C3 alkylkarbonylaminoskupina nebo

o) C1-C3 alkoxykarbonylaminoskupina;

• C «4 * • » · · · • · · » · · · · · · ·♦·· » • « · · · tř ·· » • 9 9 4 • « · • · · • · · « · «· t ·

R³ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

R⁴ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl neboc) halogen;

R² a R³ mohou spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvořit nasycený nebo nenasycený kruh, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a/nebo případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z halogenu, Οχ-Οε alkylu, C1-C6 alkoxyskupiny, skupiny CF₃, skupiny OH, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny C!-C₆ alkyl-NH-, skupiny (Ci~C₆ alkyl)₂-N-, skupiny CN, skupiny NH₂SO₂, skupiny NH₂CO- nebo skupiny Ci-C₆ alkyl-CO-, kterákoli aminová část v R² až R⁴ může případně být substituována jednou nebo dvěma Ci-C₆ alkylovými skupinami, které mohou být součásti kruhu;

Ar je

-14• · ··. i

a) benzen,

b) pyridin,

c) thiofen,

d) pyrazin,

e) pyrimidin,

f) oxazol,

g) thiazol,

h) pyrrol,

i) pyrazol nebo

j) furan;

X je

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH-,

c) skupina -NH-SO2- nebo

d) skupina -SO₂NH-;.

Y je

a) skupina -CH₂-,

b) skupina -CH(Ci-C₆ alkyl)-,

c) skupina -C(Ci-C6 alkyl)₂- nebo

d) jednoduchá vazba;

Z je

a) skupina -CH2CH2CH2-,

b) skupina -CH₂CH₂CH₂CH2-,

c) skupina -CH=CHCH2-,

d) skupina -CH=CHCH₂CH₂- nebo

e) skupina -CH₂CH=CHCH₂-;

-15«· * ·· • · · · · ♦ · · · · · • ♦····♦· * • · · · · s vyloučením racemických sloučenin, kde Ar” je benzen/ R² až R⁴ je atom vodíku, X je skupina NHCO, Y je jednoduchá vazba, Z je skupina -CH₂CH₂CH2- a R¹ je ethyl nebo n-propyl.

Obzvláště výhodnými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém

R¹ je atom vodíku;

R² je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl,

c) halogen;

R³ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

R⁴ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo.

c) halogen;

Ar je

a) benzen nebo

b) pyridin;

X je

-16• · c · · ·····♦· · * • · · · · · · » · ··· *» ♦· * ·* ·♦··

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH- nebo

c) skupina -NH-SO2-;

Y je jednoduchá vazba;

Z je

a) skupina -CH2CH2CH2- nebo

b) skupina -CH=CHCH2~;

s vyloučením racemických sloučenin, kde Ar je benzen, R² až R⁴ je atom vodíku, X je skupina NHCO, Y je jednoduchá vazba, Z je skupina -CH₂CH₂CH₂- a R¹ je ethyl nebo n-propyl.

Dále bylo překvapivě zjištěno, že (S)-enantiomery sloučenin obecného vzorce (I) mají vyšší analgetickou aktivitu než (R)-enantiomery a jsou tedy výhodné k terapeutickému použití než (R)-enantiomery a racemické směsi.

Dalším aspektem předloženého vynálezu je tedy

S-enantiomer, vzhledem k označenému asymetrickému uhlíku, sloučenin obecného vzorce (I)

nebo jeho farmaceuticky přřijatelná sůl, jak je definována výše.

-17» ·» *· ř »· ’·

4 4 4 *44 4 4 4 4 ·»· 4 4 · 4 44 ·

4 · » · 4 4444 9 · 4 4

5 4 44 4 444

Následující definice se použijí dělém’fbopísu á* ”” připojených patentových nárocích.

Pjem „C1-C6 alkyl označuje cyklickou nebo lineární, přímou nebo rozvětvenou, substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou skupinu, která má 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady uvedeného alkylu zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, cyklohexyl a cyklopentyl, výčet tím však není omezen.

Pojem „Ci-C₆ alkoxyskupina označuje O-alkylovou skupinu, kde alkyl má význam definovaný výše.

Pojmy „C1-C4 alkyl „C1-C3 alkyl „C1-C2 alkyl mají význam odpovídající pojmu „Ci-C₆ alkyl.

Pojem „halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a j od.

Pojem aryl označuje substituovaný nebo nesubstituovaný C₆-Ci4 aromatický uhlovodík a zahrnuje benzen, naftalen, inden, anthracen, fenanthren a fluoren, výčet tím však není omezen.

Pojem substituovaný označuje např. „C1-C6 alkylovou, „Ci~C₆ alkylarylovou nebo arylovou skupinu, jak je definována výše, která je substituována jednou nebo více alkylovými, alkoxy-, halogenovými, amino-, thiolovými, nitro-, hydroxy-, acylovými, kyano- nebo oxoskupinami.

Pojem heteroatomy označuje atom dusíku, kyslíku, síry nebo fosforu.

-18• · φ ♦* ·« « »· · * · · • · · · · · · 4 · ······· · ♦ • · · » · · « | , _ Φ Φ » · · · »

Nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce. Tyto sloučeniny mohou být v neutrální formě nebo ve formě soli jak bylo výše uvedeno, například ve formě hydrochloridu.

5-Fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (R)-5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (S)-5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, acetat 5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu,

5,7-difluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (S)-5,7-difluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1',5-dimethylspiro[indolin-3,3¹-pineridin]-2-on,

5- methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

6- methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

4-methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

4-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

4-methyl-l'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

-19• 9

7-fluorspiro[indolin-3, 3 ' - (1,2,3, 6-tetrahýčfrópyričlTn) *| -2-on, (S) -( + )-7-fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-ethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1’-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin)-2-on,

1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-allylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-cyklopropylmethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-sek.-butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (S) - (+) -1' -propylspiro [indolin-3,3 ' -piperidin] -2-on,

1¹-propylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-sek.-butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-propyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-propylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

-20·· ·* · ·· « » · · i ·»«« tf · ···'» « · φ • · 4 β ······· «- 9 ·> · · ’ -propyl-6-methylspiro [7-azaindolin-3,3 ’ -jýipěridin] -^-on*.....

hydrochlorid 1'-propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-onu, hydrochlorid 1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidinu],

2,3-dihydro-lH-l'-propylspiro[thieno[3,2-b]pyrrol-3,3'-piperidin] -2-on,

2,3,1', 2 ', 3',6'-hexahydro-lH-spiro[thieno[3,2-b]pyrrol-3,3'-pyridin]-2-on,

2,3,1',2',3',6'-hexahydro-lH-spiro[5,8-diazaindol-3,3’-pyridin]-2-on,

1' , 2 , 3'4 ' - tetrahydrospiro [indolin-3, 3'-(7H}-azepin]-2-on,

1',2',3'4'-tetrahydrospiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on,

1'-ethyl-1',2',3'4'-tetrahydrospiro[4-azaindolin-3, 3'-(7H)-azepin]-2-on,

1'-oxid 1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu.

Další nej výhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu

Rovněž tyto sloučeniny mohou být v neutrální formě nebo ve formě soli jak bylo výše uvedeno.

(S)-5-Chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on,

-21• 9

99 9

9 * · « • · · 9 9 '9

9 · · ··«♦·

9 9 9 9 • A 9 9 9

9

C · 9

999 (S)-5-methylspiro[7-azaindolin-3,3'—( 1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-5,β-dimethylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-β-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1, 2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-5-chlorspiro [7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-7-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-7-fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-on, (S)-5-methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-on, (S)-5-chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on.

Příprava

Předložený vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) . Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny způsoby v oboru známými za použití komerčně dostupných nebo snadno

-22připravitelných výchozích materiálů, syntézy oxindolů v přehledu uvedl G. Proced. Int., 25, 481 až 513 (1993), formou odkazu.

• · * · «······ · * * « · » » » » ♦

Mnohé’*užitečh’é z£>ůsob’y**“ M. Karp v Org. Prep.

který je zde zahrnut

Rozumí se, že jisté funkční skupiny mohou za reakčních podmínek interagovat s jinými reaktanty nebo činidly a mohou tedy vyžadovat dočasné chránění, použití chránících skupin je popsáno v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Způsob A

Způsob výroby sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje následující kroky:

a) Sloučeniny obecného vzorce (IV)

^Rx	'^V^L
^R3-t	^Ar k
	__Λνη₂	(IV)
kde L je halogen nebo	\ trifluormethylsulfonyloxyskupina, Ar,

R² až R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo mohou být na takové skupiny převedeny později v syntetickém postupu, se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce (II), nebo odpovídajícím nižším alkylesterem, např. methyl- nebo ethylesterem,

HO

(II)

-23• ♦· *· · ·· ··. »··« ♦ ♦ » · · » » • ··· ·«··»·· · * • ·· «* ·· ι «··»«« kde R¹ má význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo je skupinou chránící atom dusíku, např. skupinou Boc, k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (VII)

(VII) se poté cyklizuje za palladiem jako

b) Výsledný amid obecného vzorce (VII) použití Heckových reakčních podmínek s katalyzátorem nebo někdy za podmínek vedoucích ke vzniku radikálů k poskytnutí, po případném odstranění chránících skupin, sloučeniny obecného vzorce (I).

Když výše vytvořená spirosloučenina obsahuje dvojnou vazbu, může tato vazba být hydrogenována na kovovém katalyzátoru k získání odpovídající nasycené sloučeniny, nebo jinými způsoby známými odborníkovi v oboru. Z produktu se poté odstraní chránící skupina, pokud je to nezbytné, nebo se cyklizovaná chráněná meziproduktová sloučenina může nechat dále reagovat s například organokovovými reagencii k získání sloučenin podle tohoto vynálezu, ve kterých je alkylová nebo alkinylová skupina substituována bromem, arylovou skupinou nebo alkylsulfonyloxyskupinou.

Způsob B

a) Sloučeniny obecného vzorce (IV)

• » · 4 (IV) kde Ar, R² až R⁴ a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a X je skupina -NHCO- nebo -NH-SO₂, se alkylují sloučeninou obecného vzorce (IX)

L—-z

A-PG (IX) kde Z má význam definovaný u obecného vzorce (I), L je bromin, jod, arylová skupina nebo alkylsulfonyloxyskupina, např. trifluormethylsulfonyloxyskupina, A je kyslík nebo dusík a PG je vhodná chránící skupina nebo, když A je dusík, R¹ z obecného vzorce (I), k poskytnutí sloučenin obecného vzorce (XII)

kde Ar, R² až R⁴, Y a Z mají význam definovaný u obecného vzorce (I), X je skupina -NHCO- nebo skupina -NH-SO₂-, A je kyslík nebo dusík a PG je vhodná chránící skupina nebo když A je dusík, R¹ z obecného vzorce (I).

b) Případný transformační krok se provede když A je kyslík, kde kyslíková funkce se převede na odpovídající aminovou funkci způsoby v oboru dobře známými. Jednou z vhodných cest uskutečnění této konverze je odstranění chránící skupiny k vytvoření odpovídajícího primárního alkoholu, který se poté převede na vhodné odstupující skupiny, např. tosylatovou skupinu. Odstupující skupina se poté nahradí

-25·«

vhodným aminovým nukleofilem k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (XII), kde A je dusík.

c) Sloučeniny obecného vzorce (XII) mohou poté a po případném odstranění chránících skupin být cyklizovány na spirosystém k poskytnutí sloučenin obecného vzorce (I) za standardních Mannichových podmínek.

Způsob C

a) Sloučeniny obecného vzorce (III)

NH (III) kde Ar, R¹ až R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo R¹ je benzylová chránící skupina, se oxidují na sloučeniny obecného vzorce (VI),

R' (IV) kde Ar, R¹ až R⁴ mají význam definovaný u obecného vzorce (I) nebo R¹ je benzylová chránící skupina, jak popsali Kornet a Thio, Journal of Medicinal Chemistry, 19, 8 92 až 898 (1976) nebo jak je uvedeno v dříve citovaném Karpově přehledu.

-26• ·· ·· * ·· ♦ · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ····*·· · · • · · ·· · ··· ··· ·· ·· · ·· ····

c) Sloučeniny obecného vzorce (VI) se poté cyklizují za standardních Mannichových reakčních podmínek k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (I).

Způsob D

a) Sloučeniny obecného vzorce (V)

kde Ar, R¹ až R⁴, X a Y mají význam definovaný u obecného vzorce (I) a PG je skupina chránící aminoskupinu, se kruhově uzavřou za použití rutheniového nebo molybdenového komplexu jako katalyzátoru za standardních reakčních podmínek k poskytnutí sloučenin obecného vzorce (VIII)

(VIII)

Tato metathetická reakce je detailněji popsána v přehledu, který sestavili Grubbs, R.H. a Chang, S., Tetrahedron, 54, 4413 až 4450 (1998).

Meziprodukt obecného vzorce (V) se může připravit způsoby odborníovi v oboru známými, například alkylací meziproduktu obecného vzorce (IV) allylbromidem, následovanou Mannichovou reakcí se sekundárním aminem, k získání sloučeniny obecného vzorce (Va), jak je schématicky ukázáno dále.

·♦ »» t ·· « ♦ · · * · · · · • · · · ♦ · ·· · • 9·· ·····>·· · · • 4 ··· · · · • · ·· · ··«··»

(Va) chránící skupinou výhodně snadno odstranitelná skupina, například skupiny patřící do arylmethylové třídy, které mohou být snadno odstranitelné hydrogenolýzou, čímž se uvolní sekundární amin obecného vzorce (I) (R¹ = atom vodíku). Uvedená sloučenina může být převedena na terciární amin alkylačními způsoby v oboru dobře známými. Dalšími vhodnými chránícími skupinami, které jsou popsány v organické chemicé literatuře jsou například allylkarbamatová nebo 4-methoxybenzylová skupina.

Mnohé interkonverse skupin R² a R³ jsou odborníkovi v oboru rovněž zřejmé.

Sloučeniny obecného vzorce (I) připravené tímto způsobem jsou racemické. Jak je v oboru dobře známo, rozštěpení obou enantiomerů se může příhodně dosáhnout klasickými postupy krystalizace za použití chirální kyseliny, jako je kyselina L- nebo D-ditoluoylvinná nebo kyselina (+) nebo (-)-1-kafrsulfonová ve vhodném rozpouštědle, jako je aceton, voda, alkohol, ethylacetat nebo jejich směs. Dalším způsobem dosažení stejného cíle je rozštěpení enantiomerů chromatografií na chirálním sloupci, jako je Chiralcel OD nebo Kromasil TBB, které jsou komerčně dostupné. Dalším známým prostředkem k dosažení čistých

-28• ·♦ »* « ·* *· ···« · · · · · · « « · · · · « · · · · • · · · « ······· · · ··· ·· · · · · «·· ·· ·· · ♦· ···· enantiomerů je příprava derivátu racemického meziproduktu, například sekundárního aminu, s enantiomerně čistou kyselinou a poté rozštěpení takto vytvořených diastereomerů krystalizací nebo chromatografií.

Lékařské použití

V dalším aspektu se předložený vynález týká sloučenin obecného vzorce (I) k použití při léčbě, obzvláště při léčbě bolesti. Tento vynález také poskytuje použití sloučenin obecného vzorce (I) k výrobě léčiva pro léčbu bolesti.

Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčbě, obzvláště při léčbě a/nebo profylaxi bolesti nejrůznějšího původu a příčin, přičemž zahrnují akutní stejně jako chronické stavy bolesti. Příklady jsou bolest navozená chemickým, mechanickým, radiačním, termálním, infekčním nebo zánětlivým traumatem tkáně nebo rakovina, postoperační bolset, bolest hlavy a migréna, různé artritické a zánětlivé stavy, jako je osteoartritida a revmatoidní artritida, myofasciální bolest a bolest v lumbosakrální oblasti.

Sloučeninami podle tohoto vynálezu lze také léčit nebo provádět prevenci neuropatických stavů centrálního nebo periferního původu. Příklady těchto stavů bolsetí jsou trigeminální neuralgie, postherpetická neuralgie (PHN), diabetická mono-/polyneuropatie, poranění nervů, poranění míchy, centrální mrtvice, roztroušená skleróza a Parkinsonova choroba. Sloučeninami podle tohoto vynálezu lze také léčit nebo provádět prevenci dalších stavů bolesti viscerálního původu, jako jsou bolesti způsobené vředem,

-9Q- ···· · · · ····

4444444 44 ·

4·· 4444444 4 4

444 44 · 4*4

444 ·4 44 4 44 4444 dysmenorheou, endometriosou, IBS, dyspepsií atd. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné jako terapeutická činidla při chorobných stavech s nepříhodnou neuronální aktivitou nebo při neuroprotekci například jako antikonvulziva při epilepsii, při léčbě svědění, tinnitu, Parkinsonovy choroby, roztroušené sklerózy, amyotrofiké laterální sklerózy (ALS), Alzheimerovy choroby, mrtvice, mozkové ischemie, traumatického poškození mozku,

Huntingdonovy chorey, schizofrenie, obsedantních kompulzivních poruch (OCD), neurologickcýh deficitů spjatých s AIDS, poruch sánku (včetně poruch cirkadiánního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiků (např. Tourettova syndromu) a svalové rigidity (spasticity).

Primárním předmětem tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce (I) k orální léčbě neuropatických stavů bolesti a stavů bolesti centrálního původu.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také užitečné při léčbě účinků spjatých s vysazením zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny.

V dalším aspektu tento vynález také poskytuje použití sloučeniny obeného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu jako terapeutického činidla, obzvláště pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese.

Obvyklá denní dávka aktivní látky se pohybuje v širokém rozmezí a bude závislá na různých faktorech, jako je například individuální požadavek každého pacienta, cesta

·· · ·· • · · » » · · • · · · · · * • ·♦···*· · « • · · · · · ·· · ·· ··*· podání a choroba. Obecně budou dávky v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den aktivní látky.

Farmaceutické prostředky

V ještě dalším aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, jako aktivní složku.

Ke klinickému použití jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovány do farmaceutických prostředků pro orální, intravenózní, subkutánní, tracheální, bronchiální, intranasální, plicní, transdermální, bukální, rektální, parenterální nebo jiný způsob podání.

Farmaceutický prostředek obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými složkami. Nosič může být ve formě tuhého, polotuhého nebo kapalného ředidla nebo kapsle. Tyto farmaceutické prostředky jsou dalším předmětem tohoto vynálezu. Obvykle je množství aktivních sloučenin od 0,1 do 95 % hmotnostních prostředku.

Při výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu může být sloučenina smísena s tuhou, práškovou složkou, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, amylopekťin, deriváty celulózy, želatina nebo jiná vhodná složka, stejně jako s desintegračními činidly a mazacími činidly, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, stearylfumarat sodný a polethylenglykolové vosky. Směs se poté může zpracovat do granulí nebo lisovat do tablet.

-31• φφ φφ φ φφ φφ

ΦΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ φ φ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φ ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦΦ φφ φφ φ φφ ΦΦΦΦ

Měkké želatinové kapsle mohou být vyrobeny z kapslí obsahujících směs aktivní sloučeniny nebo sloučenin podle tohoto vynálezu, rostlinného oleje, tuku nebo jiného vhodného vehikula pro měkké želatinové kapsle.

Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní sloučeniny. Tvrdé želatinové kapsle mohou rovněž obsahovat aktivní sloučeninu v kombinaci s tuhými práškovanými složkami, jako je laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, bramborový škrob, kukuřičný škrob, amylopektin, deriváty celulózy nebo želatina.

Dávkové jednotky k rektálnímu podání mohou být vyrobeny (i) ve formě čípků, které obsahují aktivní látku smíšenou s neutrální tukovou bází (ii) ve formě želatinové rektáklní kapsle, která obsahuje aktivní látku ve směsi s ostlinným olejem, parafínovým olejem nebo jiným vhodným vehikulem pro želatinové rektální kapsle (iii) ve formě hotového mikroklystýru nebo (iv) ve formě suchého mikroklystýrového prostředku k rekonstituci ve vhodném rozpouštědle těsně před podáním.

Kapalné prostředky se mohou vyrobit ve formě sirupuů nebo suspenzí, např. roztoků nebo suspenzí obsahujících aktivní složku a zbytek sestávající například z cukru nebo cukrových alkoholů a směsi ethanolu, vody, glycerolu, propylenglykolu a polyethylenglykolu. pokud je to žádoucí, mohou takové kapalné prostředky obsahovat barviva, příchutě, konzervancia, sacharin a karboxymethylcelulózu nebo jiná zahušťovadla. Kapalné prostředky

-32• 44 44 · ·4 44 ··· 4 · 4 4. · ·· ·

4 4 ···· 44 4

4« 444 4444444 4 4

444 44 4 444

444 44 44 4 44 4444 mohou rovněž být vyrobeny ve formě suchého prášku k rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.

Roztoky k parenterálnímu podání se mohou vyrobit jako roztok sloučeniny podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle. Tyto roztoky mohou rovněž obsahovatstabilizační činidla, konzervancia a/nebo pufrační činidla. Roztoky k parenterálnímu podání mohou také být vyrobeny jako suché prostředky k rekonstituci vhodným rozpouštědlem před použitím.

Obvyklá denní dávka aktivní látky se pohybuje v širokém rozmezí a bude závislá na různých faktorech, jako je například individuální požadavek každého pacienta, cesta podání a choroba. Obecně budou orální a parenterální dávky v rozmezí od 0,1 do 1000 mg za den aktivní látky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou také být použity v prostředcích, dohromady nebo v kombinaci k současnému, oddělenému nebo sekvenčnímu použití, s jinými aktivními činidly, jako

a) opioidními analgetiky, například morfinem, ketobemidonem nebo fentanylem

b) analgetiky třídy nesteroidních protizánětlivých látek, například ibuprofenem, celecoxibem nebo kyselinou acetylosalicylovou

c) aminokyselinami, jako je gabapentin nebo pregabalin,

d) analgetickými adjuvancii, jako je amitriptilin nebo mexiletin

e) antagonisty NMDA, například ketaminem nebo dextrometorfanem,

40.

-33f) antikonvulsivy, například karbamazepinem nebo lamotriginem

g) kannabinoidy

Meziprodukty

Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové meziproduktové sloučeniny, které jsou užitečné při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu.

Tento vynález tedy zahrnuje

a) sloučeninu obecného vzorce (XI)

ve kterém Ar, R¹ až R⁴ a X mají význam uvedený u obecného vzorce (I), L je brom, jod nebo trifluorsalicylat a R¹ může rovněž být skupinou chránící dusík, jako je alkoxykarbonylová nebo benzylová skupina, z nichž je zvlášť výhodný terč.-butoxykarbonyl, a X, když obsahuje atom dusíku, může případně být substituován terč.-butoxykarbonylovou skupinou.

Příklady provedení vynálezu

1. Výroba sloučenin podle tohoto vynálezu

Všechny chemikálie a činidla se použijí tak, jakse obdrží od dodavatelů. Spektra magnetické rezonance (NMR). ¹³C a ⁴H se zaznaménávají na spektrometru Varian Unity 400 (400 MHz). Chromatografie na silikagelu (SGC) se

-34I» *» · 99 #· ···· · » < » · · * • · 4 >«·· · * · • 4 · * 9 · ···· » · 9 9 ··« 9 9 9 9 9 9 ?«· ·· ·· · 99 9999 provádí na silikagelu 60 (velikost částic 0,038 až 0,070 mm). Hmotnostní spektrometrie (MS) se provádí při modech pozitivního termorozprašování (TSP+) , chemické ionizace (Cl) nebo dopadu elektronu (El).

Další zkratky:

Boc = terc-butyloxykarbonyl;

DCM = dichlormethan;

EtOAc, ethylacetat.

Příklad 1

Hydrochlorid 5-fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Krok A.

terč.-Butyl 3-(2-brom-4-fluorfenylkarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat

2-Brom-4-fluoranilin (2,53 g, 13,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (30 ml) pod atmosférou dusíku a přidá se trimethylaluminium (2,0 M v hexanech, 8 ml).

Roztok se míchá 15 minut, poté se přidá roztok 1-terc.-butylesteru 3-methylesteru kyseliny 5,6-dihydro-2H-pyridin-1, 3-dikarboxylová (3,67 g, 13,3 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Směs se přes noc zahřívá na teplotu zpětného toku a opatrně se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného následovaný DCM. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu toluenu k acetonitrilu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (4,55 g) s 86% výtěžkem jako žlutého oleje.

-35• ·· · · » ·ί» ·· •» « ♦ ř · * · · · ♦ • · 9 9ι · · · · · “

I · · · · J »»J· · » J .· « a · a a a a a a a a a a a

Rf 0,54 (toluen/acetonitril 3:1). MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M+NH,}] ⁺ : 416, 418, nalezeno 416, 418.

Krok B terč.-Butyl-[3-[(2-brom-4-fluorfenyl)-(terč.-butoxykarbonyl)karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

Produkt z kroku A (3,51 g) se rozpustí v suchém acetonitrilu pod atmosférou dusíku. Přidá se 4-dimethylaminopyridin (120 mg, 0,98 mmol) a di-terc.-butyldikarbonat (2,08 g, 9,53 mmol). po celonoční reakci se acetonitril stripuje a odparek se rozpustí v diethyletheru (200 ml). Etherová fáze se extrahuje 0,2M vodným roztokem kyseliny citrónové (3 x 50 ml) a poté nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 50 ml). Produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu toluenu k acetonitrilu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví s 91% výtěžkem jako žlutého oleje.

MS(TSP+) m/z nalezeno 516, 518 (20 %) .

Krok C

Di-terc.-butyl-5-fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1,1'-dikarboxylat

Amid z kroku B (994 mg, 1,99 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) pod atmosférou dusíku. Přidá se trifenylfosfin (133 mg, 0,51 mmol), triethylamin (0,42 ml, 3 mmol) a octan palladnatý (50 mg, 0,22 mmol). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 5 dní pod atmosférou ♦ · ·♦

-36• · 9 999 dusíku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu a eluuje se gradientem toluenu k acetonitrilu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (604 mg) s 73% výtěžkem jako žlutého oleje.

R_f 0,58 (toluen/acetonitril 3:1). MS(CI, NH3) miz 436.

Krok D terč.-Butyl-5-fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-karboxylat

Sloučenina z kroku A (1,00 g, 2,50 mmol) se cyklizuje na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (382 mg) s 48% výtěžkem podle stejného způsobu, který je popsán v kroku C.

MS (TSP+) m/z [M+H]+: 319.

Krok E

Di-terc.-butyl-[5-fluor-2-oxospiro[indolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dikarboxylat]

Produkt z kroku C (590 mg, 1,41 mmol) se hydrogenuje v absolutním ethanolu (20 ml) za použití oxidu platiničitého a vodíku (354,55 kPA) 2 dny. Reakční směs se zfiltruje za použití filtračního papíru 00H a rozpouštědlo se odpaří k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (563 mg) s 95% výtěžkem.

MS (TSP+) m/z vypočteno pro [M-BOC+H] ⁺ : 321, nalezeno 321.

• 9

-37• 99 €‘ 9 9 9

9 · 9 * « · ·«·

9 999 9999999 · · ··* · · 9 9 9 9

9 9 9 9 ·» > *·*♦.·

Krok F

Produkt z kroku D (344 mg, 1,08 mmol) se převede na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (295 mg) podle stejného způsobu jaký je popsán v kroku E.

MS (TSP+) múz [M+H]⁺: 321.

Krok G

Hydrochlorid 5-fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Produkt z kroku E (563 mg, 1,34 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml) a zpracuje se kyselinou chlorovodíkovou (2,5M etherový roztok, 5 ml). Rozpouštědla se stripují k získání produktu (341 mg) s 99% výtěžkem jako bílé tuhé látky. Stejný zpsob se použije na produkt z kroku F.

MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M-C1]⁺: 221, nalezeno 221.

Příklad 2

Hydrochlorid 5-fluor-l'-isopropylspirofindolin-3,3'-piperidin] -2-onu

Amin z příkladu 1 se alkyluje za použití způsobu 1, postup A. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití gradientu toluenu ke směsi acetonitril/triethylamin 100:5 k získání aminu s 64% výtěžkem.

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 182,3, 158,5 (d, J 236 Hz), 136, 4, 135, 9, 114,4 (d, J 26 Hz), 113,4 (d, J 25 Hz), 109,8, 54,8, 53,9, 49,2, 48,9, 32,0, 21,7, 18,0, 17,6.

-38• · * · « “ · · · • · · · ······« · · • · · · f · · ♦ ··· «· ♦· · ···»

Převede se na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví pomocí kyseliny chlorovodíkové v etheru.

MS(TSP+) m/z vypočítáno pro [M-C1]⁺: 263, nalezeno 263.

Příklad 3

Hydrochlorid (R)-5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

5-Fluor-l'-isopropyl-spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on (215 mg) z příkladu 2 se chromatografuje na sloupci přípravku Kromasil TBB, přičemž se eluuje směsí hexan/l-propanol/l-butanol 99:0,5:0,5. Čistý stereoisomer (72 mg) se zachytí jako první eluční pík s 67% výtěžkem a přebytkem enantiomeru 97 %. [ot]²²ss9 -1/18°, [a] ²²365 -10,0° (c 1,01, CHC1₃) .

Převede se na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.

[a] ²²589 -6, 93° (c 1,01, MeOH) .

Příklad 4 (S)-5-Fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Zachytí se 62 mg látky z příkladu 3 jako druhý enantiomer s 58% výtěžkem a přebytkem enantiomeru 99 %.

[oc] ²²589 +1,05°, [a] ²²365 +9, 32 ° (c 1,03, CHC1₃) .

-39 · 4 * * ť · * · * *44 4 4 · * * * * »44 4 444 · 4 · (4 444 4444444 * *

44 4 »44 «»444 4· * |4 ·»··

Převede se na hydrochlorid.

[a] ²²589 +6,22°, (c 1,03, MeOH) .

Příklad 5

Acetat 5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Krok A

1-Benzyl-N-(2-brom-4,6-difluorfenyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 2-brom-4,6-difluoranilinu a methylestru kyseliny 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-karboxylové podle popisu v příkladu 1.

R_f 0,53 (toluen/acetonitril/triethylamin 10:10:1).

Krok B

5, 7-Difluor-l'-benzylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on

Produkt z kroku A se cyklizuje podle popisu v příkladu 1.

Krok C

Acetat 5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Produkt z kroku B se hydrogenuje v ledové

-40φ· · ** ·· • ♦ · · · · · • · · · · · · • ··»♦··· · 9 • · · · * · ·· 9 ·· · ··· kyselině octové (20 ml) za použití 10% Pd/C a vodíku (354,55 kPa) 24 hodin. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá s 86% výtěžkem jako krystalická tuhá látka.

MS(TSP+) m/z vypočítáno pro [M-AcO]⁺: 239, nalezeno 239.

Příklad 6

Hydrochlorid 5,7-difluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3’-piperidin] -2-onu

Amin z předchozího příkladu se alkyluje podle popisu v příkladu 2 k získání volného aminu sloučeniny pojmenované v záhlaví s 58% výtěžkem jako bílé tuhé látky.

¹³C-NMR (CDC1₃) δ 180,3, 157,9 (d, J 240 Hz), 146,0 (d, J 244 Hz), 137,8, 123,2 (d, J 11 Hz), 110,3 (d, J 25 Hz),

102,6 (dd, J 21, 21 Hz), 54,9, 53,9, 49,4, 48,7, 32,1,

21,6, 18,1, 17,6. Převede se na hydrochlorid.

MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M-C1]⁺: 281, nalezeno 281.

Příklad 7

Hydrochlorid (S)-5,7-difluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Krok A

Chromátografie

5,7-difluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on z předchozího příkladu (231 mg) se chromatografuje na

• · · · • · · · · sloupci přípravku Kromasil TBB, přičemž se eluuje směsí hexan/l-propanol/l-butanol 98:1:1. (R)-5,7-Difluor-l'-isopropylspiro [indolin-3, 3 ' -piperidin] -2-on (94 mg) se zachytí jako první enantiomer s 81% výtěžkem a přebytkem enantiomeru 97,6 %, -0,30° (c 1,00, CHC1₃) . (S)-5,7-Difluor-1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on se zachytí jako druhý pík (92 mg) s 80% výtěžkem a přebytkem enantiomerů 98,4 %, +0,12° (c 1,00, CHC1₃) .

Krok B

Hydrochlorid (S)-5,7-Difluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu (S)-Enantiomer z kroku A se převede na hydrochlorid k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky, 6,20° (c 1,00, MeOH).

Příklad 8

Hydrochlorid 1',5-Dimethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 2-brom-l-methylanilinu a hydrobromidu arekolinu podle popisu v příkladu 1.

MS(TSP+) m/z vypočítáno pro [M-C1]⁺: 231, nalezeno: 231.

Příklad 9

Hydrochlorid 5-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Μ · /ίο ······ · Ζ

-42- * , · » · ♦····©· . · · · · * ·_Λ·«·.·· ·· · *

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá z 2-brom-4-methylanilinu a methyl-[N-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-3-karboxylatu] podle popisu v příkladu 1.

MS(TSP+) múz vypočteno pro [M-Cl]⁺: 259, nalezeno 259.

Příklad 10

Hydrochlorid 6-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin] -2-onu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá podle popisu v příkladu 9, přičemž se vyjde z 2-jod-5-methyl-anilinu.

MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M-C1]⁺: 259, nalezeno 259.

Příklad 11

Hydrochlorid 6-trifluormethyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá podle popisu v příkladu 9, přičemž se vyjde z 3-amino-4-brom-benzotrifluoridu.

MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M+H]⁺: 439, 441, nalezeno 439, 441.

Příklad 12

Hydrochlorid 4-methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

-43Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá podle popisu v příkladu 9, přičemž se vyjde z 2-brom-3-methylanilinu. [M]⁺: 217, nalezeno 217.

Převede se na hydrochlorid.

Příklad 13

Hydrochlorid 4-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina z předchozího příkladu se alkyluje na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví za použití způsobu 1, postup A.

¹³C-NMR (CDC1₃) : δ 181, 4, 141, 0, 134,6, 130, 4, 127,9, 125,2,

107,5, 61,0, 56,2, 54,1, 53,7, 48,6, 28,3, 21,2,19,9, 19,5, 11, 9.

Příklad 14

Hydrochlorid 4-methyl-l'-propylspiro[indolin-3, 3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina z příkladu 12 se alkyluje na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.

¹³C-NMR báze (CDC1₃) : δ 181,5, 141, 1, 134,7, 130,8, 127,8, 125,2, 107,5, 54,6, 50,9, 49,7, 28,6, 21,6, 19,8, 19,3, 15,9.

MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M-C1]⁺: 259, nalezeno 259.

-44»· · · · · φ® • φ · ♦ »······ · • · ··· · · · • Φ ·* · *· ··

Příklad 15

Hydrochlorid (S)-(+)-4-methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví rozdělením sloučeniny chráněné na atomu dusíku terc.butoxykarbonylem z příkladu 12 na sloupci přípravku Kirasil TBB a odstraněním skupiny Boc ze zachyceného produktu produkt v 1M kyselině chlorovodíkové v methanolu.

[M-C1]⁺: 217, nalezeno 217.

Příklad 16

Hydrochlorid (S)-(+)-4-methyl-l'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina z předchozího příkladu se alkyluje na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví za použití způsobu 1, postup B.

Příklad 17 hydrochlorid 7-fluorspiro [indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z 2-brom-6-fluoranilinu podle kroků popsaných v příkladu 16, s tím rozdílem, že se z nenasyceného meziproduktu odstraní dvě chránící skupina Boc.

[M-C1]⁺: 219, nalezeno 219.

Příklad 18

Hydrochlorid (S)-(+)-7-fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví rozdělením prekurzoru s atomem dusíku chráněným terc.butoxykarbonylem na sloupci přípravku Kirasil TBB a odstraněním skupiny Boc ze zachyceného produktu v 1M kyselině chlorovodíkové v methanolu.

[M-C1]⁺: 219, nalezeno 219.

Příklad 19

Hydrochlorid spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Krok A terč.-Butyl- [5-(2-bromfenylkarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

2-Bromanilin se amiduje na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví podle popisu v příkladu 1.

MS(TSP+) m/z vypočteno pro [M+NHa]⁺: 398, 400, nalezeno 398, 400.

Krok B terč.-Butyl-[3-[(2-bromfenyl)-(terč.-butoxykarbonyl)-karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

-46• · «· ·

Na sloučeninu z kroku A se zavede skupina Boc ke vzniku sloučeninu pojmenovanou v záhlaví rozpuštěním v dichlormethanu a přidáním di-terc.-butyldikarbonatu (1,2 ekv.), triethylaminu (1,2 ekv.) a dimethylaminopyridinu (0,07 ekv).

MS(TSP+) múz vypočítáno pro [M+NH₄]⁺: 498, 500, nalezeno 498, 500.

Krok C

Di-terc.-butyl-[2-oxospiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-1,1'-dikarboxylat]

Získá se podle příkladu 1, krok C.

Krok D

Di-terc.-butyl-[2-oxospiro[indolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dikarboxylat]

Získá se podle příkladu 1, krok D.

Krok E

Hydrochlorid spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Ze sloučenina z předchozího kroku se odstraní chránící skupina rozpuštěním v Im kyselině chlorovodíkové v methanolu a mícháním po dobu 1 hodiny. Odpaření rozpouštědel poskytne sloučeniny pojmenované v záhlaví.

-Μ-

é · ·· ·· • · · « • · · • ♦ · ¹³C-NMR (d₄-MeOH) : 180, 6, 140, 5, 129,5, 129,2,

110,5, 47,4, 43,7, 30,0, 23,5, 17,4 ppm.

122,8, 122,7,

Příklad 20

1'-Ethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí se spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onem a acetaldehydem (5 ekv.). Výtěžek: 45 mg (26 %).

¹³C NMR hydrochloridové soli (CD3OD) : δ 9,6, 19,8, 31,3,

46,3, 54,2, 54,3, 55,1, 111,5, 123,9, 124,4, 130,4, 131,3,

142,6, 182,3.

Příklad 21

Hydrochlorid 1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí se spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onem a propionaldehydem (5 ekv). Výtěžek 65 %.

Příklad 22

1'-Isopropylspiro [indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí se spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onem a acetonem (5 ekvivalentů). Výtěžek: 75 %.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 17, 6, 17,7, 21, 7, 32,1, 48,6, 48,8, 54,0,

54,8, 109,6, 121,6, 126,2, 127,2, 134,8, 140,1, 182,4;

• *

MS (Cl, CH₄) : m/z (rel. int.) 245 (M+l, 100).

Příklad 23

1'-Allylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup B reakcí spiro[indolin-3,3¹-piperidin]-2-onu s allylbromidem (1,1 ekvivalentu).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 21,2, 31, 3, 48,4, 53,3, 58,1, 61,6,

109,5, 117,2, 121,6, 125, 7, 127,4, 134,3, 135,1, 140,0, 181,6;

MS (Cl, CH₄) : m/z (rel. int.) 243 (M+l, 100).

Příklad 24

1'-Cyklopropylmethylspiro[indolin-3,3¹-piperidin]-2-on

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu se 3 ekv. cyklopropankarboxaldehydu. Výtěžek: 90 %.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 3, 8, 4,0, 8,3, 21, 4, 31,8, 48,6, 53,3,

58,4, 63,6, 109,7, 121,7, 126,1, 127,4, 134,7, 140,0, 182,2;

MS (Cl, CH₄) : m/z (rel. int.) 257 (M+l, 100).

Příklad 25

1'-Butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A • 4

-49• 4 · *

4 · · · • « 4 > 444« • 4 «4

I · 4 « reakcí spiro (10 e kv.) .

44444 ·* * 444 [indolin-3,3'-piperidin]-2-onu a butyraldehydu ¹³C NMR (CDCI3) : δ 14,1, 20,6, 21,7, 29,1, 32, 0, 49, 0, 53,8,

58,5, 58,9, 109, 9, 121, 9, 126, 4, 127, 6, 134,9, 140,2,

182,4;

MS (TSP): m/z (rel. int.) 260/259 (M⁺, 25/100).

Příklad 26

1'-s-Butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu a 2-butanonu (3 ekvivalenty). Výtěžek: 46 %.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 11,5, 11,6, 13,3, 13,3, 21,7, 21,9, 26,4, 26, 5, 32,1, 32,1, 46,1, 48,6, 49, 0, 50,9, 52, 4, 56, 6, 61,2,

62,5, 109, 6, 121,5, 121, 6, 126, 4, 126, 5, 127,2, 134,7, 134,9, 140,1, 140,1, 182,4, 182,5;

MS (Cl, CH₄) : m/z (rel. int.) 259 (M+l, 100).

Příklad 27

Hydrochlorid 1'-isobutylspiro[indolin-3,3'-piperiding-2-onu

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu a isobutyraldehydu (3 ekvivalenty). Dvojí vyčištění na oxidu křemičitém (eluént: DCM/MeOH). Výtěžek: 88 mg.

-50¹³C NMR (CD₃OD) : δ 21,2, 21,3, 22,7, 26, 7, 32, 9, 50,2, 55, 4,

60,4, 68,3, 110, 6, 122, 6, 127, 4, 128, 6, 136, 0, 141, 8,

183,0;

MS (Cl, CH₄) : múz (rel. int.) 259 (M+l, 100).

Příklad 28

Hydrochlorid 1'-cyklobutylspiro[indolin-3,3'-piperidin)-2-onu

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup A reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu a cyklobutanonu (5 ekvivalentů).

¹³C NMR hydrochloridové soli (CD3OD) : δ 14,4, 19,4, 26,1,

26, 9, 31,2, 46, 1, 50,4, 53, 9, 61,6, 111,5, 123, 9, 124,6,

130,4, 131,3, 142,6, 182,2;

MS (Cl, CH₄): m/z (rel. int.) 257 (M+l, 100).

Příklad 29

Hydrochlorid 1'-methoxyethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup B reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu a 2-chlorethylmethyletheru (1,2 ekvivalentu) a jodidu sodného (katalytické množství). K extrakci se použije EtOAc. Výtěžek: 74 %.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 21,8, 31,8, 48,8, 54,2, 58,0, 58,8, 59, 2,

70,8, 109,8, 122,0, 126,4, 127,6, 134,8, 140,2, 182,0.

Připraví se hydrochloridová sůl.

MS (TSP): m/z (rel. int.) 262/261 (M⁺, 16/100).

Příklad 30

Hydrochlorid 1'-methylthioethylspiro[indolin-3,3'-piperidin] -2-onu

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup B reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu, 2-chlorethylmethylsulfidu (1,2 ekvivalentu) a jodidu draselného (katalytické množství).

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 15, 9, 21,7, 31,8, 31, 9, 48, 9, 53,3, 58,0,

58,8, 109, 8, 122, 1, 126, 6, 127,7, 134,6, 140,2, 181, 9.

Připraví se hydrochloridová sůl.

MS (El, 70 eV): m/z (rel. int.) 278/277 (M⁺, 16/100).

Příklad 31

Hydrochlorid 1'-methoxypropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup B reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu, 3-chlorpropylmethyletheru (1,2 ekvivalentu) a jodidu draselného (katalytické množství).

* «

-52• · · · • · · • · · ♦ · · ·· ···· ¹³C NMR (CDC1₃) : δ 21,8, 27,3, 32,0, 48, 8, 53, 8, 55,4, 58,8,

58,9, 71, 1, 109, 6, 122,0, 126, 6, 127,7, 134,8, 140,0,

181,4.

Připraví se hydrochloridová sůl.

MS (TSP): m/z (rel. int.) 276/275 (M⁺, 15/100).

Příklad 32

Hydrochlorid (S)-1'- (3-fluorpropyl)spiro[indolin-3, 3'-piperidin] -2-onu

Racemická sloučenina se připraví podle způsobu 1, postup B reakcí spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu s l-brom-3-fluorpropanem (1,0 ekvivalentu). K extrakci se použije EtOAc. Výtěžek: 69 %.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 21,8, 28,0 (d, J_F= 20 Hz), 31,8, 48,9,

53,9, 54,3 (d, J_F= 5 Hz), 58,7, 81,7, 83,3, 110,0, 122,0, 126,2, 127,7, 134,7, 140,3, 182,1.

Racemát se rozštěpí na sloupci přípravku Kirasil TBB a připraví se hydrochloridová sůl.

Příklad 33 (S) -( + )-1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

1'-Propyl-lH-spiro[indol-3,3’-piperidin)-2-on (2,9 g, 11,9 mmol) a kyselina di-p-toluoyl-L-vinná (4,6 g, 11,9 mmol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) při teplotě 40 až 50 °C. Po malých částech se přidá voda (celkem 50 ml) při

-53• «· »4 ♦ * • · · · ·

9 9

9 99

9

9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9 · ·· • · · · • · · • · · • 9 9

9999 stejné teplotě, čímž se získá čirý roztok, který se pomalu ochladí na teplotu 5 °C. Krystaly (3,53 g) se zachytí příštího dne. Podobným způsobem se provede druhá krystalizace za použití stejného objemu rozpouštědel, čímž se získá čistý (S)-1'-propylspiro[indol-3,3'-piperidinium]-2-on di-p-toluoyl-L-tartrat (3,2 g), který se převede na odpovídající amin zpracováním s přebytkem vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Amine se extrahuje ethylacetatem, extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonitrilu a zpracuje se 1,5 násobným molárním přebytkem kyseliny chlorovodíkové, odpařením těkavých látek ve vakuu a spoluodpařením s acetonitrilem vede k získání hydrochloridu (S)-1'-propylspiro [indol-3, 3 ' -piperidinium] -2-onu (1,13 g, 78 %), [a]_D ²⁰+91,9° (c 1,00, H₂O). Absolutní konfigurace se stanoví rentgenovou krystalografií di-p-toluoyl-L-tartratu.

Příklad 34 (R) -(-)-1'-Propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on

Matečná kapalina z první krystalizace v předchozím příkladu, sestávající převážně z jiných diastereomerních solí se zpracuje směsí hydrogenuhličitan sodný/ethylacetate k získání levotočivého aminu. Ten se zpracuje 1 mol. ekv. kyseliny di-p-toluoyl-D-vinné a sůl se krystaluje z 50% vodného ethanolu. Podobné další zpracování jako v příkladu 27 vede k získání hydrochloridu (R)-1'-propylspiro[indol-3,3'-piperidinium]-2-onu (1,09 g, 75 %), [a]_D ²⁰ -91° (c 1,00, H₂O) .

Příklad 35

Spiro(indolin-3,3'-perhydroazepin]-2-on

-54·« *« • · « · • · · • » · · • · · « « · « · ·

Krok A

N-Benzyl-4-(3-indolyl)butanamin

Hydrid hlinitolithný (4,8 g) se přidá k roztoku N-benzyl-3-indolbutanamidu (18,73 g) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě 0 °C. Po 15 hodinách míchání při teplotě zpětného toku a zpracování s hydroxidem sodným se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako světle žluté krystaly. (16,4 g).

Krok B

3-(4-(Benzylamino)butyl)indolin-2-on

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (90 ml) se přidá k roztoku sloučeniny z předchozího kroku v dimethylsulfoxidu (38 ml) a methanolu (8 ml). Po 30 minutách míchání při teplotě 0 °C a 30 minutách při teplotě místnosti se směs vlije na led a následuje krok zpracování extrakcí. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá jako surový oranžový olej (16,2 g).

Krok C

1'-Benzylspiro[indolin-3,3'-perhydroazepin]-2-on

Roztok sloučeniny z předchozího kroku (15,5 g) se cyklizuje cestou Mannichovy reakce podle postupu popsaného v J. Med. Chem. , 19, 892 (1976). Odpaření, zpracování extrakcí a vyčištění na oxidu křemičitém poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako žlutý olej (2,4 g) .

-55• *9

9 9 • 9 ·

9 · 9

9 9

9« 9 9

9 9 • · Λ

9 9 9 • · ···· • « · ·

··

9 9 9

9 *

9 9 9

9 9 «9 9 * ·· 9

Krok .D

Hydrochlorid spiro[indolin-3,3'-perhydroazepin]-2-onu

Sloučenina z předchozího kroku se hydrogenuje v kyselině octové na 10% Pd/C při tlaku vodíku 275,56 kPa po dobu 48 hodin. Odpaření a zpracování extrakcí poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví jako žlutou tuhou látku (1,51 g) . MS (TSP+) m/z: 217 (M+H⁺, 100), která se převede na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.

Příklad 36

1'-Propylspiro(4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Krok A terč.-Butyl-[3-[(2-brom-3-pyridyl)karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

2-Brom-3-pyridinamin (3,0 g, 17,3 mmol) a 1-terc.-butylester 3-methylester kyseliny 1,2,5,6-tetrahydro-1,3-pyridindikarboxylové (5,05 g, 20,8 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (80 ml). K tomuto roztoku se pomalu přidá trimethylaluminium (26 mmol, 2M roztok) při teplotě 0 °C. Směs přes noc zahřívá na telotu zpětného toku. Zpracování a vyčištění na silikagelu za použití 60% ethylacetatu v heptanu jako eluentu poskytne 5,65 g (85 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Krok B • · • ·

-56ο · · · * · ···· · · · · w · * · · f · ύ · ··· ·· ®· i> ·· ···· terč. -Butyl-[3-[Ν-(2-brom-3-pyridyl)-N-{terc.-butoxykarbonyl)karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

Sloučenina z kroku A se rozpustí v dichlormethanu a přidá se di-terc.-butyldikarbonat (3,85 g, 17,6 mmol) následovaný triethylaminem (2,51 ml, 18,0 mmol) a dimethylaminopyridinem (0,17 g, 1,4 mmol). Po 1 hodině míchání směsi při teplotě místnosti se přidá methanol a těkavé látky se odpaří ve vakuu, vyčištění produktu na sloupci naplněném silikagelem za použití 40% ethylacetatu v heptanu jako eluentu poskytne 6,74 g, (95 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Krok C

Di-terc.-butyl- [2-oxo-l,1'-spiro(4-azaindolin-3, 3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)-1,1¹-dikarboxylat]

Sloučenina z kroku B se rozpustí v acetonitrilu (80 ml), přidá se octan palladnatý (0,37 g, 1,67 mmol), trifenylfosfin (1,0 g, 3,8 mmol) a nakonec triethylamin (2,9 ml, 20,5 mmol). Směs se pod atmosférou dusíku zahřívá na teplotu zpětného toku 2,5 hodiny. Zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (4,13 g, 74 %).

Krok D

Di-terc.-butyl-[2-oxo-l,1'-spiro(4-azaindolin-3,3'-piperidin) -1,1'-dikarboxylat]

Sloučenina z kroku C se hydrogenuje v methanolu

-57·· · • * na 10% Pd/C při tlaku vodíku 344,7 kPa 3 hodiny. Vyčištění na sloupci vyplněném silikagelem za použití 60% ethylacetatu v heptanu jako eluentu poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví (82 %).

Krok E

1'-Propylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Ze sloučeniny z kroku D se odstraní chránící skupina za použití směsi 36% kyseliny chlorovodíkové, methanolu a dioxanu (1:1:5 procenta objemová) při teplotě místnosti po dobu 10 hodin. Těkavé látky se odpaří a surový spiro[4-azaindol-3,3'-piperidin]-2-on se alkyluje podle způsobu 1, postup A. Produkt se vyčistí na sloupci se silikagelem za použití 10 až 20% methanolu v ethylacetatu jako eluentu k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (57 %) · .

¹³C NMR, δ ppm: 12, 9, 20, 6, 22,0, 31,0, 49, 0, 55,2, 58,1, 62,0, 117,3, 123,4, 136,6, 143,6, 155,4, 181,7.

Příklad 37

1'-Butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle způsobu popsaného v příkladu 29 za použití butanalu.

¹³C NMR, δ ppm: 15, 1, 21, 8, 22,0, 29, 6, 31,0, 49,0, 55, 3, 58,2, 60,0, 117,2, 123,4, 136,6, 143,7, 155,4, 181,7.

Příklad 38

-58• 4 · ·· ·« ·· · · · · · ···· • f · ···· 4· 4

1 · 4 · 44444»· 4 · • · · 4 4 · · · ·»· «4 44 4 44 44«·

1' -s-Butylspiro (4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Syntetizuje se podle příkladu 30 za použití sek.-butanalu.

¹³C NMR, δ ppm: 21, 6, 21, 9, 22,0, 26,3, 30, 9, 49, 1, 55,8,

58,4, 67,8, 117,2, 123,4, 136,5, 143,6, 155,4, 181,7.

Příklad 39

1' -Propyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Krok A

3-Brom-5-chlor-2-pyridinamin

K 5-chlor-2-pyridinaminu (3 g, 23,3 mmol) rozpuštěnému v kyselině octové (40 ml) se po kapkách přidá roztok bromu (1,29 ml, 25 mmol) v kyselině octové při teplotě 10 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zpracování a vyčištění na sloupci naplněném silikagelem za použití 40% ethylacetatu v heptanu jako eluentu vede k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bezbarvého prášku (3,58 g, 74 %) .

Krok B terč.-Butyl-[3- [N-(3-brom-5-chlor-2-pyridyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

Sloučenina z kroku A se zpracuje podobně jako

-59• · * · · · · · • · · · · f ··· ·♦ ·< t podle popisu v příkladu 29, kroky A a B, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví s dobrým výtěžkem.

Krok C

Di-terc.-butyl-[5-chlor-2-oxo-l,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-1,1'-dikarboxylat]

Předchozí amid se cyklizuje podle popisu v příkladu 29, krok C a výsledný produkt se hydrogenuje v methanol při tlaku vodíku344,7 kPa na 10% Pd/C 20 hodin k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví po chromatografickém rozštěpení na silikagelu. Dechlorovaná sloučenina se také získá se 40% výtěžkem.

Krok D

5-Chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Cyklizovaný produkt z předchozího krok use zbaví chránící skupiny podle popisu v příkladu 29.

Krok E

1' -Propyl-5-chlorspiro [7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on

Sloučenina z předchozího kroku se převede na sloučeninu pojmenovanou v záhlaví podle popisu v příkladu 29.

¹³C NMR, Ó ppm: 12, 8, 21,0, 22, 8, 32,3, 49, 9, 54,5, 59, 3,

61,4, 118,6, 1 19,3, 135,2, 146,7, 156,7, 181,1.

• «* • t a	* ·	• •	• *	• · •	♦
•	♦	•	«
v · · ·	•	•	• · · <	» ·	•	0
• » · • · · 9	•	• • *	í	•	* • a	• • · ·

Příklad 40

Dechlorovaný produkt z příkladu 33, krok C se zbaví chránící skupiny a alkyluje se podle popisu v předchozím příkladu.

¹³C NMR, δ ppm: 12,7, 20, 8, 22, 7, 32,2, 50,3, 54,1, 59,3,

61,4, 123,3, 127,0, 135,8, 145,4, 154,3, 180,4.

Příklad 41

1' -Propyl-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin] -2-on

Krok A

2-Amino-6-methylpyrid-3-yltrifluormethansulfonat

K míchané suspenzi 2-amino-6-methylpyridin-3-olu (2 g) v dichlormethanu (50 ml) obsahujícím triethylamin (2,2 g) se pod atmosférou dusíku při teplotě -78 °C přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (5,3 g). Poté, co se směs stane homogenní se nechá ohřát na teplotu -20 °C a poté se zalije vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Zpracování extrakcí do chloroformu a vyčištění na silikagelu za použití 40% ethylacetatu v heptan jako eluentu vede k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (86

Krok B terč.-Butylester kyseliny 4-(6-methyl-3-trifluormethansulfonyloxypyrid-2-ylkarbamoyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-lkarboxylové

-61• φ » * φ

> · φ φ

Sloučenina z kroku A se zpracuje způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 29, krok A, což vede k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví se 42% výtěžkem.

Krok C terč.-Butyl-[6-methyl-2-oxospiro-[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-karboxylat]

Sloučenina z kroku B se zpracuje způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 29, krok C, což vede k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví se 76% výtěžkem.

Krok D terč.-Butyl-[6-methyl-2-oxospiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin] -1'-karboxylat]

Sloučenina z kroku C se zpracuje způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 29, krok D, což vede k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví s 85% výtěžkem.

Krok E

Dihydrochlorid 6-methyl-l'-propylspiro[7-azaindolin-3, 3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina z kroku D se zpracuje způsobem podobným způsobu popsanému v příkladu 29, krok E, což vede k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví se 66% výtěžkem.

-61%.· J • · ♦ • · · •4 ♦ *·« ¹³C NMR, δ ppm: 12,8, 21,0, 22, 9, 24,2, 32, 4, 49,7, 54,7, 59,6, 61,4, 117,5, 127,0, 135,4, 156,4, 156,9, 181,5.

Převede se na dihydrochlorid zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu a odpařením rozpouštědel.

Příklad 42

Hydrochlorid 1'-propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-onu

Krok A

2-Brom-N-(3-pyridyl)benzamid

K roztoku 2-brombenzoylchloridu (11,6 g) v suchém pyridinu (50 ml) při teplotě místnosti se přidá 3-aminopyridin (5,0 g) rozpuštěný v suchém pyridinu. Po 12 hodinách míchání a zpracování extrakcí se získá 7,77 g produktu pojmenovaného v záhlaví jako bílých krystalů.

MS(ESP+) m/z: 279 (M+H⁺, 98), 277 (M+H⁺, 100).

Krok B

2-Brom-N-(1-propyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)benzamid

K míchanému roztoku sloučeniny z kroku A (6,0 g) v suchém toluenu (100 ml) se přidá propylbromid (13,0 g). Reakční směs se míchá při tepltoě 80 °C 16 hodin. Vysrážený olej se rozpustí v methanolu (100 ml) a při teplotě místnosti se pomalu přidá borohydrid sodný (6,0 g). Po 3

-63* *□ · · 9 ·· ·» «<»· ·«· * » · ♦ « · · · · ···«»·« · ♦ • •9 · 9 I · * · * · * · · * · < »·.···<

hodinách reakční doby zpracování a chromatografie na silikagelu směsí ethylacetat/n-heptan jako eluentem poskytne 6,65 g produktu pojmenovaného v záhlaví jako oleje.

MS(TSP+) m/z: 325 (M+H⁺, 92), 323 (M+H⁺, 100).

Krok C

2-Jod-N-(1-benzyl-l,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)benzamid

K míchanému roztoku 2-jod-N-pyridin-3-ylbenzamidu (8,32 g) v suchém toluenu (200 ml) se přidá benzylbromid (5,1 g). Reakční směs se míchá při teplotě 100 °C 16 hodin. Rozpouštědlo se slije z vysrážených krystalů, které se rozpustí v methanolu (150 ml) a zpracují se borohydridem sodným k získání 7,9 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jaké žlutobílých krystalů.

MS(TSP+) m/z: 419 (M+H⁺, 100).

Krok D

Hydrochlorid 1’-propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-onu

Sloučenina z kroku B (6,60 g) se cyklizuje podle obecného Heckova postupu popsaného v příkladu 1 k získání oleje, který se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetat/n-heptan jako eluentem k získání 830 mg 1'-propylspiro[isoindolin-3,3'-1,2,3,6-tetrahydropyridin]-1-onu jako oleje. Tato sloučenina se hydrogenuje podle popisu v příkladu 1, přičemž se získá volná báze sloučeniny

-64• ·« 44 4 *4 ·♦· «·»« 4 4 · · · · r ·»· *··· · · * • 4 · * » ····»»· 4 4 • 44 44 · 444

4 «· «4 't «« 4444 pojmenované v záhlaví jako bílé krystaly. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se rovněž připraví cyklizací sloučeniny z kroku C následovanou hydrogenací-debenzylací plus propylací.

¹³C NMR (CDC1₃) : δ 169, 44, 150, 10, 131,77, 131, 58, 128,51,

124,14, 121,56, 62,74, 60,87, 60,26, 53,24, 34,88, 23,34,

19,00, 11,82,;

MS(TSP+) m/z: 245 (M+H+, 100); MS (Cl, NH₃) : 245 (M+H+,

100), 180 (3). Teplota tání: 110 až 112 °C.

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví zpracováním kyselinou chlorovodíkovou v EtžO, analyticky vypočítáno pro C15H21CIN2O: C, 64,13; H, 7,53; N, 10,01.

Nalezeno: C, 64,25; H, 7,6; N, 10,0.

Příkald 43

Hydrochlorid spiro[3,4-dihydro-lH-chinolin-3,3'-piperidin)-2-onu

Krok A

1-terc.-Butyl-[3-ethyl-3-(2-nitrobenzyl)-1,3-piperidindikarboxylat]

K roztoku ethyl-[1-terc.-butyloxykarbonyl-3-piperidinkarboxylatug (1,5 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) při teplotě -78 °C se přidá lithiumhexamethyldisilazid (8,74 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu). Po kapkách se přidá roztok 2-nitrobenzylbromidu (1,5 g) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě -78 °C a reakční směs se nechá dosáhnout teploty místnosti. Zpracování a chromatografie na silikagelu směsí

• · · · · · · « · · * · · · « · · * · · * • ··#·<«« · · i * · · · · ·» Λ · · 0 · · · ethylacetate/benzín 5:1 jako eluentem poskytne 1,3 g sloučeniny pojemnované v záhlaví.

Krok B

1¹ -terč.-Butyl[spiro[3,4-dihydro-lH-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on-l-karboxylat]

K roztoku 1-terc.-butyl-[3-ethyl-3-(2-nitrobenzyl)-1,3-piperidindikarboxylatu] (1,2 g) v methanolu (25 ml) se přidá 10% Pd/C (0,3 g) a směs se hydrogenuje při tlaku 20,82 kPa 2 hodiny. Směs se zfiltruje a odpaří k získání 0,95 g sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Krok C

Hydrochlorid spiro[3,4-dihydro-lH-chinolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina (0,90 g) z kroku B se zbaví chránících skupin Boc ve směsi ethylacetat/diethyletherová kyselina chlorovodíková a amin zbavený chránící skupiny se vysráží jako hydrochloridová sůl.

¹³C NMR (CD₃OD, 400 MHz): δ 20,24, 29, 95, 37,14, 38,83, 45,01, 50,28, 116,26, 122,08, 124,74, 129,00, 129,83, 137,42, 175,17.

Příklad 44

Hydrochorid 1'-propylspiro[3,4-dihydro-lH-chinolin-3,3’-piperidin] -2-onu

-664 4« «44 44 44 • 444 4*4 4 · 4 4

Spiro[3,4-dihydro-(1H)-chinolin-3,3'-piperidin]-2-on (0,55 g) se propyluje podle obecného způsobu 1, postup A. Surový produkt se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu směsí DCM/methanol 9:1 jako eluentem k získání 0,44 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako volné báze.

¹³C NMR (CDCls, 400 MHz): δ 11, 74, 19, 85, 21, 18, 29, 12,

33,28, 40,82,. 54,47, 57,34, 60,51, 114,67, 122,90, 123,03, 127,17, 128,59, 136,48, 175,64.

Produkt se převede na hydrochlorid rozpuštěním báze v diethyletheru a vysrážením kyselinou chlorovodíkovou v Et₂O.

Příklad 45

Hydrochlorid 1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidinu]

K roztoku 1’-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin] -2-onu (0,2 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá komplex bor-dimethylsulfid v tetrahydrofuranu (2M roztok, 0,90 ml). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se zahřívá na teplotu zpětného toku s 1 ekvivalentem plynného chlorovodíku v ethanolu 30 minut. Po zpracování se odparek vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu ethylacetatem jako eluentem k získání 0,12 g báze.

¹³C NMR (CDC1₃, 400 MHz) : δ 16, 3, 19, 6, 23,7, 35,1, 46, 2, 50,2, 54,9, 57,2, 57,3, 109,7, 118,2, 123,2, 128,0, 135,9, 151,8.

Převede se na hydrochlorid kyselinou chlorovodíkovou v etheru.

Příklad 46

Hydrochlorid 1'-methylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3, 3'-piperidinu]

Krok A

2-Jodfenyl-[(1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridinyl)methylether

K ledem chlazenému míchanému roztoku trifenylfosfinu (1,54 g) a diethylazodikarboxylatu (0,92 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá 2Tjodfenol (1,27 g) a (1-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-3-pyridyl)methanol (0,5 g). Směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu napřed ethylacetatem a poté 10% methanolem v dichlormethanu jako eluentem k získání 0,95 g sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Krok B

1'-Methylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]

Předchozí sloučenina (0,42 g) se cyklizuje podle způsobu v příkladu 1 za použití tri-o-tolylfosfinu k získání 0,2 g sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Krok C

-68• ·» · · ♦ · * · · ··»« ♦ · · » » » » « · · · · · · · « * • · · · · »»»·»·· 9 · ·*·(·· · 9 · »·♦···

Hydrochlorid 1'-methylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-piperidinu]

K roztoku předchozí sloučeniny (0,2 g) v kyselině octové (10 ml) se přidá 10% Pd/C (0,1 g) a směs se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku 344,7 kPa po dobu 6 hodin. Zbytek po zfiltrování a odpaření rozpouštědel poskytne 0,2 g sloučeniny pojmenované v záhlaví.

¹³C NMR (CDC1₃, 400 MHz) : δ 22,9, 34,1, 46, 1, 46, 6, 55,5, 65,0, 81,0, 109,6, 120,1, 123,1, 128,5, 133,9, 158,5.

Převede se na hydrochlorid.

Příklad 47

Hydrochlorid 1’-propylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-piperidinu]

Krok A

Spiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]

K míchanému roztoku produktu z příkladu (0,32 g) v dichlorethanu (20 ml) se přidá chlorethylchloroformiat (0,46 g) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 36 hodin. Po odpaření se přidá methanol (10 ml) a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Odpaření poskytne 0,3 g produktu.

Krok B

-694 · 4 4 » 4 »* 4 4 • 444 4 44 4 4·· • 4 4 4444 ·· ·

4 » 4 44444*4 · ♦

444 44 · 444 •4444 44 4 444444

1'-Propylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropiperidin)]

Předchozí sloučenina se propyluje podle způsobu 1, postup B, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví se 60% výtěžkem.

Krok C

Hydrochlorid 1'-propylspiro[2,3-dihydrobenzofuran-3,3'-piperidinu]

Předchozí sloučenina se hydrogenuje při tlaku 344,7 kPa 6 hodin na Pd/C. Zpracování poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.

¹³C NMR (CDCI3) : δ 12, 1, 20,2, 22,8, 34,8, 46,2, 54,1, 60,5, 63,0, 81,8, 109,9, 120,3, 123,2, 128,6, 133,9, 159,5.

Převede se na hydrochlorid.

Příklad 48

Hydrochlorid spiro[3,4-dihydro-lH-chinolin-4,3'-piperidin]-2-ohu

Krok A

Roztok kyseliny 3-pyridyloctové (2,0 g) a triethylaminu (2,0 ml) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) se zpracuje při teplotě -10 °C isobutylchloroformiatem (2,0 ml). Po 10 minutách při teplotě -10 °C se přidá roztok

-70• ·· ·· · ·· η • · · <» 9 9 9 9 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9999999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 • 99 99 9· · ·* 9999

2-jodanilinu (3,6 g) tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se nechá míchat, přičemž se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi ethylacetat a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a výsledný olej se vyčistí bleskovou chromatografií k získání 1,0 g produktu pojmenovaného v záhlaví.

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 339.

Krok B

2-(1-Benzyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-N-(2-jodfenyl)acetamid

Benzylbromid (1,0 g) se přidá k roztoku N-(2jodfenyl)-2-(4-pyridinyl)acetamidu (1,0 g) v acetonu. Směs se míchá při teplotě zpětného toku přes noc. Výsledný viskózní olej se slije a použije bez dalšího čištění. K míchanému roztoku pyridiniové soli v methanolu (20 ml) se po částech přidá NaBHí (0,14 g) při teplotě 0 °C během 1 hodiny. Po dokončení přidávání se výsledná směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Opatrně se přidá voda a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Odparek se dvakrát extrahuje ethylacetatem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a výsledný olej se vyčistí bléskovou chromatografií k získání 1,0 g produktu pojmenovaného v záhlaví.

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 433.

Krok C

-71• ·· ·· » ·· ·· • · · ♦ · · · · ♦ · · • · * · · · · 9 · · • · · · · «··«··· » « • · « · · 9 · · · ·«··· · · · ······

1'-Benzylspiro[3,4-dihydro-lH-chinolin-4,3'-1,2,3,6-tetrahydropyridin]-2-on

Produkt z kroku B (0,7 g) se rozpustí v acetonitrilu (20 ml) a triethylaminu (0,50 ml) pod atmosférou dusíku. Po 0,5 hodině se v jedné dávce přidá tri-o-tolylfosfin (90 mg) a octan palladnatý (36 mg). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku 18 hodin pod atmosférou dusíku. Surový produkt se vyčistí chromatografií na silikagelu a eluuje se ethylacetatem k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví (0,3 g) jako žlutého oleje.

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 305.

Krok D

Hydrochlorid spiro(3,4-dihydro-lH-chinolin-4,3'-piperidin)-2-onu

Produkt z kroku C se hydrogenuje v ledové kyselině octové (20 ml) za použití 10% Pd/C a vodíku (354,55 kPa) po dobu 18 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a nasyceném roztok hydrogenuhličitanu sodného a the vodná vrstva se extrahuje třikrát dichlormethanem.

Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří k získání 0,13 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako volné báze.

¹³C NMR (CDC1₃, 400 MHz): δ 22,0, 33, 3, 36,2, 38,3, 46, 5, 54,3, 116,1, 123,3, 124,9, 127,6, 130,5, 136,6, 171,3.

Produkt se převede na hydrochlorid rozpuštěním

báze v ethylacetatu a vysráží se kyselinou chlorovodíkovou v Et2<0.

Příklad 49

Dihydrochlorid (S)-(-)-5-methylspiro[2-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

Krok A terč.-Butyl-[3-(3-brom-5-methyl-2-pyridylkarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

Připraví se analogicky podle příkladu 36, krok A s výtěžkem 53 %.

Krok B terč.-Butyl[3-(N-(3-brom-5-methyl-2-pyridyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)karbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

Sloučenina z kroku A se převede na polotuhou sloučeninu pojmenovanou v záhlaví s výtěžkem 50 % podle popisu v příkladu 36, krok B.

Krok C

Di-terc.-butyl-[5-methyl-2-oxo-l,1'-spiro[7-azaindolin-3,3’-(l,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1,1'-dikarboxylat]

Sloučenina z kroku B se zpracuje podle popisu v ··

-73• · · · · * · 9 • · · · * · · · • · · · ···* · · · · • · · · · ♦ · ·· · »· ···· příkladu 36, krok C k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví s 80% výtěžkem.

krok D terč.-Butyl[5-methyl-2-oxo-l,1'-spiro[7-azaindolin-3, 3 ' -(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-karboxylat]

Sloučenina z kroku C se zpracovává v methanolu při teplotě zpětného toku s 10 ekvivalenty octanu amonného 2 hodiny. Odparek se po odpaření rozpouštědla vyčistí SGC (EtOAc:isohexany 1:1 až čistý EtOAc) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky. V důsledku přítomnosti rotamerů je obtížné získat dobrá NMR spektra.

Kroje E (S) — ( + )-terč.-Butyl[5-methyl-2-oxo-l,1'-spiro[7-azaindolin-3, 3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-karboxylat]

Sloučenina z kroku D se chromatograficky rozštěpí na sloupci přípravku Kirasil TBB za použití směsi heptan/2PrOH 9 : 1 jako eluentu, přičemž se eluat dvakrát recykluje.

Krok F

Dihydrochlorid (S)-(-)-5-methylspiro[7-azaindolin-3,3 ' -(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

Sloučenina z kroku E, druhý pík, se zbavuje chránící skupiny za použití 0,5M kyseliny chlorovodíkové ve směsi methanol/ether při teplotě místnosti po dobu 15

-74« ·· ·* • · · · · · • φ · · · φ φ φφφ φ φφφ φ φ • φ φ φ φ φφ <

• · • · ·· φ φ · φφ· φφ· φφ φφφφ hodin. Odpaření rozpouštědel poskytne sloučeninu pojemnovanou v záhlaví s kvantitativním výtěžkem. Zkusmo se označí jako S konfigurace na základě svého elučního vzoru na chirálním sloupci.

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 216 [a] ²²589 -36° (c 1,0, MeOH) .

Příklad 50

Dihydrochlorid (R)-(+)-5-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

Materiál z kroku E, první pík, se obdobně zbaví chránící skupiny.

¹³C-NMR (d₄-MeOH): 177,6, 152,5, 143, 0, 135,6, 131,7, 129, 8, 127,4, 123,7, 47,7, 45,6, 42,2, 17,9 ppm.

[<x] ²²589 +39° (c 1,04, MeOH) .

Příklad 51

Hydrochlorid (S)-5,6-dimethylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

Krok A terč.-Butyl[3-(3-brom-5,6-dimethyl-2-pyridylkarbamoyl)-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-karboxylat]

Připraví se analogicky podle příkladu 36, krok A,

-75• · ··· » · · · ·· ···· ·· · • · * · · ···· · · · · • · · · · · · · ··· ·♦ ·♦ « ·♦ ···· přičemž se vyjde z 3-brom-5,6-dimethyl-2-pyridinaminu (J.

Heterocykl. Chem., 31, 1641 až 1645 (1994)) s výtěžkem 57 % po SGC (EtOAc : heptan 1 : 1 až 4 : 1) .

MS (TSP+) m/z [M+l] ⁺ : 410 a 412.

Krok B terč.-Butyl[3- [N-(3-brom-5,6-dimethyl-2-pyridyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-lkarboxylat]

Sloučenina z kroku A se převede na surovou sloučeninu pojmenovanou v záhlaví s výtěžkem 100 % podle popisu v příkladu 36, krok B.

MS (TSP+) m/z [M-Boc + 1]⁺ 410 a 412.

Krok C terč.-Butyl[3- [N-(3-brom-5,6-dimethyl-2-pyridyl)-N-(terč.-butoxykarbonyl)karbamoyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin-l, 1'dikarboxylat]

Sloučenina z kroku B se zpracuje podle popisu v příkladu 36, krok C k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví se 70% výtěžkem.

Krok D terč.-Butyl[5,6-dimethyl-2-oxo-l,1'-spiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin))-1'-karboxylat]

-76• · · 4 · · * «·· 99 99 9 I

Sloučenina z kroku C se zpracovává v methanolu při teplotě zpětného toku s 10 ekvivalenty octanu amonného 2 hodiny. Odparek se po odpaření rozpouštědla vyčistí SGC (EtOAc:heptan 1 :1) k získání sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky. V důsledku přítomnosti rotamrů je obtížné získat dobrá NMR spektra.

MS (TSP+) m/z [M+lp 330.

Krok E (S) -terč.-Butyl[5,6-dimethyl-2-oxo-l,1'-spiro(7-azaindolin-3,3' -(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-1'-karboxylat]

Sloučenina z kroku D se chromatograficky rozštěpí na sloupci přípravku Kirasil TBB za použití směsi heptan/2PrOH 95:5 jako eluentu a dvojnásobné recyklace eluatu.

Krok F

Dihydrochlorid (S)-5,6-dimethylspiro[7-azaindolin-3, 3' -(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

Sloučenina z kroku E, druhý pík, (190 mg) se zbavuje chránicí skupiny za použití 0,5M kyseliny chlorovodíkové ve směsi methanol/ether při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Odpaření rozpouštědel poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví s kvantitativním výtěžku. Zkusmo se označí jako S konfigurace na základě svého elučního vzoru na chirálním sloupci.

MS (TSP+) m/z [M+H] ⁺ : 230,

-Π(d, 1H), 2H) .

• ·· • 4 · · • <1 · >4 · · • · · • 4* ·· ¹H-NMR (d₄-MeOH): 7,80 (s, 1H), 6,11 (d, 1H) , 5,54 3,75 (m, 2H), 3,52 (dd, 2H), 2,42 (s, 3H), 218 (s,

Následující příklady 52 až 81 se připraví analogicky podle příkladů 49 a 51, přičemž se vyjde z anilinu nebo jiného aromatického aminu. Meziprodukty chráněné jednou skupinou Boc se rozdělí za použiti sloupce Kirasil TBB (způsob 2) nebo Chiralpak AD. Všechny rozštěpené sloučeniny získané z posledního elučního píku na sloupci Kirasil TBB jsou považovány za sloučeniny s S konfigurací a naopak.

Příklad 52

Dihydrochlorid (S)-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3' - (1,2, 3,6tetrahy-dropyridin)]-2-onu ¹³C-NMR (D₂O) δ: 42,1, 45,5, 48,0, 123,7, 126,2, 126,7,

127,7, 135,2, 146,4, 154,9, 180,0 ppm.

Příklad 53

Dihydrochlorid (R)-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.

Příklad 54

Dihydrochlorid (R)-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-onu • 4 **

-78tf ·· · · > 4 » » · · · • > · • 41 ··

4* t ·· • 4 • 44 »···· · 4 4 • · · 4 · • · • · ·«<,· ¹³C-NMR (D₂0) : δ 20,3, 42,0, 45,2, 47,3, 120,5, 123,1, 124,7, 127,3, 140,2, 151,7, 153,4, 179,3 ppm.

Příklad 55

Dihydrochlorid (S)-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H1 ⁺ : 216.

Příklad 56

Hydrochlorid (S)-7-fluorspiro[indolin-3,3’-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-onu ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 179,7, 149,9, 147,5, 133,3, 131,0, 130,4,

126,3, 125,9, 125,1, 125,0, 121,16, 121,13, 117,9, 117,7, 109,5, 47,0, 42,6, 30,7 ppm.

Příklad 57

Hydrochlorid (R)-7-fluorspiro[indolin-3,3’-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 219.

Příklad 58

Hydrochlorid (S)-4-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-onu ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 180,1, 143,4, 137,0, 131,0, 127,1, 126,4,

126,3, 125,2, 109,5, 45,6, 42,8, 17,8 ppm.

• ·♦ 99 9 ·.♦ ·· · « · · · · ·»··

••9 ·· ·· * ·· ····

Příklad 59

Hydrochlorid (R) -4-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2, 3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 215.

Příklad 60

Hydrochlorid (S)-spiro[indolin-3,3'-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 201, ¹³C-NMR (d₄-MeOH): δ 180, 0, 141, 6, 131, 1, 127,1, 125,5,

125,4, 124,3, 117,2, 47,2, 43,0 ppm.

Příklad 61

Hydrochlorid (R)-spiro[indolin-3,3’-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H)⁺: 201.

Příklad 62

Hydrochlorid (R)-5,7-difluorspiro[indolin-3, 3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.

Příklad 63

-80Hydrochlorid (S)-5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin) ]-2-onu · * »· · · * · · ···· · ♦ · · · · · •β · · · ······» · ·

9 9 9 9 · 9 9 9

999 9 9 9 9 « -·· · · · 9

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 237.

Příklad 64

Hydrochlorid (R)-5-trifluormethoxyspiro[indolin-3, 3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 179, 9, 146, 1, 142,4, 132, 1, 126, 0, 125,9, 124,3, 123,2, 120,7, 119, 6, 112,6, 111, 8, 46, 6, 42,6, 30,7 ppm.

Příklad 65

Hydrochlorid (S)-5-trifluormethoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin))-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 285.

Příklad 66

Hydrochlorid (R)-S-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin) ]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235, ¹H-NMR (d₄-MeOH) : 7,4 (m, 1H) , 7,37 (d, 1H), 6,91 (d, 1H) , 6,22 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,60 (m, 1H).

Příklad 67

-81• · · »· 4 · · ·» « · « 4 4 ·· · · · ♦

Hydrochlorid (S)-5-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z (M+H)⁺: 235.

Příklad 68

Hydrochlorid (R)-S-chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 253, ^-NMR (d₄-MeOH): 7,3 (m, 2H) , 6,2 (m, 1H) , 5,7 (m, 1H) ,

3,9 (m, 1H), 3,6 (m, 1H). Enantiomerní čistota 98,0 %.

Příklad 69

Hydrochlorid (S)-5-Chlor-7-fluorspiro[indolin-3, 3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 253.

Příklad 70

Hydrochlorid (R)-7-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin) ]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H] ⁺ : 235, ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 180,0, 141, 6, 132, 5, 131,4, 126, 7, 126, 1, 125,6, 124,3, 117,2, 47,2, 43,0 ppm.

Příklad 71

-82• 4· ·· · ·· 44

4 4 4 444 4 · · 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4

J · · · · · »»J· · J J ·» >·> «· · · * »· >···

Hydrochlorid (S)-7-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H)⁺: 235.

Příklad 72

Hydrochlorid (S)-6-chlorspiro[indolin-3,3¹ -(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235, ¹³C-NMR (d₄-MeOH): 180,4, 145,1, 137, 0, 129,4, 127,0, 126,8,

126,0, 124,4, 112,6, 47,1, 43,0 ppm.

Příklad 73

Hydrochlorid (S)-5-methylspiro[indolin-3,3’-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu ¹³C-NMR (CDC1₃) δ 180,2, 140, 6, 134, 1, 131,2, 130,4, 127,0, 125,9, 125,2, 111,5, 48,0, 47,1, 42,7, 21,1, MS(ESP+) m/z vypočteno pro [M-CI]⁺: 215, nalezeno 215.

Příklad 74

Hydrochlorid (S)-5-fluorspiro[indolin-3,3’-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 219, ^XH-NMR (d₄-MeOH): 7,1, 7,0 a 6,9 (3m, 3H), 6,18 (d, 1H) , 5,57 (d, 1H), 3,85 (dd, 2H) , 3,52 (s, 2H).

Příklad 75

-83• 9 9 · · · ·· ·· · « · · · · · · · *

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 ♦ ······· 9 9

9 9 9 · · # 9 9 9 9 9 9

Hydrochlorid (S)-4-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 235.

Příklad 76

Hydrochlorid (R)-4-methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H] ⁺ : 231, ¹³C-NMR (CDC1₃) δ 179, 7, 157,7, 144,2, 132,6, 126, 5, 124,5, 115,8, 107,2, 105,1, 56,3, 48,1, 45,8, 42,7.

Příklad 77

Hydrochlorid (R)-β-methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z (M+H]⁺: 231.

Příklad 78

Hydrochlorid (S)-7-fluor-5-methylspiro[indolin-3,3’-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 233.

Příklad 79

Hydrochlorid 5-fluorspiro[7-azaindolin-3, 3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin) ]-2-onu

-84« · · · · · · · «I» • · β · · · * · e · · • · · ···· » · » • « · « · · ···· ♦ · · · ··· · β · · · · • · · · · « · L. « · · · · ·

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 220.

Příklad 80

Hydrochlorid (S)-6-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 219, ^XH NMR (CD₃OD) : δ 7,1 (m, 1H) , 6,6 (m, 2H) , 6,0 (d, 1H) , 5,5 (d, 1H), 3,7 (s, 2H), 3,1 (s, 1H), 1,1 (s, 1H).

Příklad 81

Hydrochlorid (S)-5-methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin)]-2-onu

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 231, ^τΗ NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 6,9 (d, 1H) , 6,8 (dd, 1H) , 6,7 (d, 1H), 6,1 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 3,9 (s, 2NH), 3,8 (s, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,4 (d, 1H) , 3,1 (s, 3H) .

Příklad 82

Hydrochlorid 6H-4,5-dihydro-2-methylspiro[pyrrolo[2,3-c]pyrazol-4,3'- (1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-5-onu

Sloučenina se připraví z komerčně dostupného 3-amino-4-brom-l-methylpyrazolu podle obecného způsobu cestou Heckovy cyklizace popsané v příkladu 49.

Příklad 83

-85• ·· ··· ·· ·· ···· 999 · * » · • · · * ··· · 9 · • · ··· ······· · ♦ ····· ·· · <·····

Hydrochlorid 6H-4,5-dihydro-2-methylspiro[thieno[2,3-c]pyrrol-4,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-5-onu

Sloučenina se připraví ze známého N-Boc-2-amino-4-jodthiofenu podle obecného způsobu cestou Heckovy cyklizace popsané v příkladu 49.

Příklad 84

Hydrochlorid 5-chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu

Sloučenina z příkladu 65 se hydrogenuje na Pd/C při tlaku 300 kPa v ethanolu.

MS (TSP+) m/z [M+H] ⁺ : 237.

Příklad 85

Hydrochlorid spiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H-azepin)]-2-onu

Krok A

3-Allyl-3-[allyl(methyl)aminomethyl]indolin-2-on

Oxindol se acyluje ethylacetatem za přítomnosti ethoxidu sodného podle popisu (Chem. Abstr., 47, 7488 (1953)). Surový produkt (9,16 g; 52,3 mmol) se zpracovává hydridem sodným (56 mmol) v dimethylformamidu při teplotě ledové lázně 30 minut. Přidá se allylbromid (51 mmol) a reakční směs se nechá při teplotě místnosti přes noc. Surový produkt se po zpracování vyčistí SGC (EtOAc/isohexany 1:2). Acetylová skupina se odstraní zpracováváním

-86• ·· ·β · ·· ·· *·«· · · · » · » · ··· ···· » · · • · · « · ·····«· » * • *· · · ·· * ······ směsí triethylamin/voda 1:1 při teplotě 65 °C 12 hodin a takto získaný 3-allyloxindol se zpracuje s přebytkem allylmethylaminu a 1 ekvivalentem paraformaldehydu v kyselině octové při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Surový materiál se po odpaření rozpouštědel rozdělí mezi DCM a bázickou vodu. SGC za použití směsi EtOAc/isohexany 1 : 1 poskytne červenavý olejový produkt pojmenovaný v záhlaví (83 %) .

Krok B

N'-Methylspiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H- azepin)]-2-on

Produkt z předchozího kroku (258 mg, 1,0 mmol) se zpracovává s dihydrochloridem bis(tricyklopentylfosfin)benzyliden-Ru(IV) (104 mg; 0,14 mmol) v suchém toluenu pod atmosférou dusíku při teplotě 60 °C 3 dny. Přidá se dalších 60 mg Ru-katalyzátoru a v zahřívání se pokračuje přes noc. SGC po odpaření rozpouštědel poskytne 55 mg (21 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Krok C terč.-Butyl[2-oxospiro[indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H-azepin)]-1'-karboxylat]

Spirosloučenina z kroku B (180 mg) se demethy latuje zpracováváním 1-chlorethylchloroformiatem v 1,2-dichlorethanu při teplotě zpětného toku po 2 hodiny, následovaným odpařením přebytku formiatu zahříváním ve směsi methanol/tetrahydrofuran/voda po dobu 1 hodiny. Sekundární amin se chrání skupinou Boc zpracováním s (Boc)

a produkt se chromatografuje na sloupci přípravku Kirasil TBB za použití směsi heptan/iPrOH 9:1 jako eluentu; zachytí se dva píky.

Krok D

Hydrochlorid (S)-spiro (indolin-3,3'-(1,3,4,7-tetrahydro-2H-azepin)]-2-onu

Materiál z druhého píku z kroku C (47 mg) se rozpustí v methanolu (5 ml) a zpracovává se kyselinou chlorovodíkovou v etheru (1,5 ml) při teplotě místnosti přes noc. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá po odpaření rozpouštědel.

MS (TSP+) m/z [M+H]⁺: 215.

¹³C NMR: (CD₃OD) : 181, 0, 142,1, 132,7, 132,2, 130,4, 125,7, 124,8, 123,8, 111,6, 53,8, 47,6, 47,5, 35,4 ppm.

Způsob 1

Příkladné obecné způsoby syntézy terciárních aminů alkylací sekundárního aminu

Postup A

K míchanému roztoku spiro[indolin-3,3'-piperidin] -2-onu a odpovídajícího aldehydu nebo ketonu (v přebytku) v methanolu se přidá kyanoborohydrid sodný (asi 2 ekv.). Hodnota pH se upraví na asi 4 až 6 pomocí kyseliny octové a roztok se míchá při teplotě místnosti asi 18 až 60 hodin. Odpaření a extrakce (EtOAc/1 až 2M amoniak), vysušení spojených organických fází a odpaření poskytne

-88• 44 44 4 44 44

4*44 · 4 4 *444

444 4444 44 4

444 44444*4 4 4

4·4 44 4 444

44* 44 *4 4 * 4 4 4 4 4 produkt. Vyčištění bleskovou sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent: toluen/acetonitril/triethylamin nebo aceton/isohexan) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.

Postup B

K míchanému roztoku spiro[indolin-3,3'-piperidin] -2-onu v acetonitrilu nebo dimethylformamidu se přidá uhličitan draselný (1,0 až 1,4 ekvivalentu) a odpovídající alkylhalogenid (1,1 - 1,5 ekvivalentu) při teplotě 0 °C nebo při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti až teplotě 60 °C po dobu 2 až 15 hodin. Odpaření a extrakce (DCM/voda), vysušení spojených organických fází a odpaření poskytne surový produkt. Vyčištění bleskovou sloupcovou chromatografií (oxid křemičitý, eluent: aceton/isohexan nebo toluen/acetonitril/triethylamin) poskytne sloučeninu pojmenovanou v záhlaví.

Způsob 2

Příklady rozštěpení racemátů chirální HPLC

Rozštěpení 1’-isopropylmethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu (861 mg) se provede chirální HPLC na sloupci přípravku Kirasil TBB (50 x 250 mm). Eluent: heptan/l-PrOH/l-BuOH 97 : 2 : 1. Asi 170 mg se pokaždé vloží do sloupce a látka se recykluje na sloupci dvakrát; isoluje se 370 mg (R)-enantiomeru (> 99 % ee) a 380 mg (S)— enantiomeru (93 % ee).

Další terciární aminy se mohou rozštěpit podobně.

-89Φ ·· φφφ φφφφ φ··· · φ φ φφφφ • · φ φφφφ φφ « φφ φφφ φφφφφφφ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφφ φφ φ φφφφφφ

Ve většině případů se prokázalo možným kontrolovat enanťiomerní čistotu terciárních, stejně jako sekundárních aminů za použití chirální kapalinové chromatografie například na sloupci přípravku Chiracel OD.

Rovněž se prokázalo být možné rozštěpit několik mono-Boc derivátů meziproduktů sekundárních aminů na sloupci přípravku Kirasil TBB. Jeden příklad je popsán v příkladu 49, krok E.

Biologické testy

I. In vivo experimenty

Sloučeniny podle tohoto vynálezu při podání systémovou injekcí myším nebo krysám, specificky snižují bolestivé chování při formalinovém testu. Tento test je akceptovaným modelem klinické bolesti u člověka, včetně prvků nociceptorové aktivace, zánětu, periferní sensitizce a centrální sensitizace (A Tjolsen a kol., Pain, 51, 5 (1992)) . Lze tudíž tvrdit, že sloučeniny se mohou použít jako terapeutická činidla k úlevě od bolesti různého původu. Sloučeniny z tabulky Další nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují dávky ED50 při subkutánním podání myším v rozmezí od 0,2 do 6 pmol/kg.

Sloučeniny obecného vzorce (I) rovněž vykazují analgetickou aktivitu při intraartikulárním FCA (Freunďs complete adjuvant) testu na krysách, což je model zánětlivé bolesti (Iadarola a kol., Brain Research, 455, 205 až 212 (1988)) a v Chungově testu nervové léze na krysách, což je model neuropatické bolesti (Kim a Chung, Pain, 50, 355 (1992) ) . Analgetické účinky na zvířecích modelech se získají po dávkách, které nevedou k ke koncentraci tkáně vedoucí

-90* ·♦ ·· · ·♦ ···· · · · · ··· ···· ·♦ · * · · · · · ···· 9 · · *

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 99 9999 k blokádě vedení v nervových vláknech. Analgetické účinky tedy nemohou být vysvětleny lokálně anestetickými vlastnostmi sloučenin zmíněnými v publikaci autorů Korneta a Thio. Analgetická účinnost po systémovém podání není obecnou vlastností léčiv s lokálně anestetickými účinky (Scott a kol., British Jouirnal of Anaesthesia, 61, 165 až 168 (1988)).

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce (I)

R v racemické formě nebo ve formě enantiomeru, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ve kterém

R¹ je

a) atom vodíku,

b) substituovaný nebo nesubstituovaný Οχ-Οβ alkyl,

c) Οχ-Cg alkoxy C₂-C₆ alkyl,

d) Οχ-Cg alkylthio C₂-C6 alkyl,

e) halogenovaný Οχ-Cg alkyl,

f) aryl Οχ-Cg alkyl,

g) Οχ—Cg alkenyl nebo

h) Ci-C₆ cykloalkyl 0χ-0₂ alkyl;

R² je

a) atom vodíku,

b) Οχ-Cg alkyl,

c) C₂-C₄ alkinyl,

d) halogen,

e) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl,

f) substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoyloxyskupina,

g) Οχ-Cg alkylkarbonyl,

4«

-9244 ·

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 44 444 4444

4 4 4 4 4 4

4444· 44 4

h) C1-C6 alkoxykarbonyl,

i) Ci-C₆ alkylkarbonyloxyskupina,

j) hydroxyskupinou substituovaný Ci~C6 alkyl,

k) kyanoskupina

l) nitroskupina,

m) aminoskupina,

n) halogenovaný C1-C6 alkyl,

o) halogenovaná Ci-Ce alkoxyskupina,

p) halogenovaná C1-C6 alkylthioskupina,

q) Ci~C₆ alkylsulfinyl,

r) Cý-Ce alkylsulfonyl,

s) Cí-C₄ alkylsulfinylalkyl,

t) C1-C4 alkylsulfonylalkyl,

u) Ci~C₆ alkylsulfonylaminoskupina,

v) halogenovaná Ci-C₆ alkylsulfonylaminoskupina,

w) halogenovaná Ci-C₂ alkylsulfonyloxyskupina,

x) aminosulfonyl,

y) aminosulfonyloxyskupina,

z) ařyl, aa) heteroaryl, bb) arylkarbonyl, cc) heteroarylkarbonyl, dd) arylsulfinyl, ee) heteroarylsulfinyl, ff) arylsulfonyl, gg) heteroarylsulfonyl, kde každá aromatická část je případně substituována, hh) C1-C6 alkylkarbonylaminoskupina, ii) Ci-C₆ alkoxykarbonylaminoskupina, jj) Ci-C₆ alkyl-thiokarbonyl, kk) C1-C6 alkoxy-thiokarbonyl,

11) formyl nebo mm) alkoxysulfonylaminoskupina;

4 44

4 4 4 • 4

4 4

4 4 4 4 4 ·♦ 4 • · · 4 • 444 4

4 4444444

4 4 4 4

44 4

4 4 4 4

R³ j e

a) atom vodíku,

b) Ci~C₆ alkyl,

c) halogen,

d) Ci-C₆ alkoxyskupina,

e) halogenovaný C1.-C4 alkyl,

f) halogenovaná Οχ-Οβ alkoxyskupina,

g) halogenovaná Ci-Cfí alkylthioskupina,

h) C1-C4 alkylsulfinyl,

i) C1-C4 alkylsulfonyl,

j) C1-C4 alkylsulfinyl Ci-C₆ alkyl,

k) C1-C4 alkylsulfonyl C1-C6 alkyl,

l) C1-C4 alkylsulfonylaminoskupina,

m) halogenovaná C1-C4 alkylsulfonylaminoskupina,

n) aminosulfonyl nebo

o) aminosulfonyloxyskupina;

R⁴ 'je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen,

R² a R³ mohou spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvořit nasycený nebo nenasycený kruh, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a/nebo případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z halogenu, Οχ-Οβ alkylu, Οχ-Οβ alkoxyskupiny, skupiny CF3, skupiny OH, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny Ci-C₆ alkyl-NH-, skupiny (Ci-C₆ alkyl)2-N-, skupiny CN, skupiny NH2SO2, skupiny NH2CO- nebo skupiny Οχ-Οθ alkyl-CO-,

-949 99 *9

9999 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99 9 • 9 • 999

99 99

9 9 9 9

9 9 9

9 9 *

9 9 9

99 9999 kterákoli aminová část v R² až R⁴ může případně být substituována jednou nebo dvěma Ci-Cg alkylovými skupinami, které mohou být součásti kruhu;

Ar je

a) benzen,

b) pyridin,

c) thiofen,

d) pyrazin,

e) pyrimidin,

f) oxazol,

g) thiazol,

h) pyrrol,

i) pyrazol nebo

j) furan,

X je

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH-,

c) skupina -NH-SO₂-,

d) skupina -SO₂NH-,

e) skupina -OCH₂-,

f) skupina -NHCH₂- nebo

g) skupina -NHCOCH₂-;

Y je

a) skupina -CH₂-,

b) skupina -CH(Ci-C6 alkyl)-,

c) skupina -C(Ci-C6 alkyl) ₂~ nebo

* a · · • • « • ·· « » « i* · · • « • • » • • • · · • • • • • ·· »· ·« • ·· ·«··

d) jednoduchá vazba;

Z je

a) skupina -CH₂CH₂CH₂-,

b) skupina -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) skupina -CH=CHCH₂-,

d) skupina -CH=CHCH₂CH₂- nebo

e) skupina -CH₂CH=C'HCH₂-;

za předpokladu, že když X je skupina -NHCOCH₂~, pak Y nemůže být skupina -CH₂-, a s vyloučením racemických sloučenin, kde Ar je benzen, R² až R⁴ je atom vodíku, X je skupina NHCO, Y je jednoduchá vazba, Z je skupina -CH₂CH₂CH₂- a R¹ je ethyl nebo n-propyl.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde

R¹ je a) atom vodíku, b) C1-C4 alkyl, c) C1-C4 alkoxy C1-Č4 alkyl, d) C1-C4 alkylthio C1-C4 alkyl, e) fluorovaný C1-C4 alkyl, f) aryl C1-C4 alkyl, g) C1-C4 alkenyl nebo h) cyklopropylmethyl; R² je a) atom vodíku, b) C1-C4 alkyl,

» ·

c) C2-C3 alkinyl,

d) halogen,

e) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl,

f) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyloxy,

g) C1-C3 alkylkarbonyl,

h) C1-C3 alkoxykarbonyl,

i) C_x-C₃ alky1karbonyloxys kupina,

j) hydroxyskupinou substituovaný CT-C3 alkyl,

k) kyanoskupina,

l) fluorovaná C1-C3' alkoxyskupina,

m) fluorovaná C1-C6 alkylthioskupina,

n) C1-C3 alkylsulfinyl,

o) C1-C3 alkylsulfonyl,

p) C1-C3 alkylsulfinyl C1-C6 alkyl,

q) C1-C4 alkylsulfonyl C_x-C6 alkyl,

r) Ci.-Cd alkylsulfonylaminoskupina,

s) halogenovaná C1-C3 alkylsulfonylaminoskupina,

t) sulfamoyl,

u) sulfamoyloxyskupina,

v) aryl,

w) heteroaryl,

x) heteroarylsulfinyl,

y) arylsulfonyl,

z) heteroarylsulfoňyl, ve kterém je každá aromatická část případně substituována, aa) C1-C4 alkylkarbonylaminoskupina, bb) C1-C3 alkoxykarbonylaminoskupina, cc) C1-C3 alkyl-thiokarbonyl nebo dd) C1-C3 alkoxy-thiokarbonyl;

R³ j e

a) atom vodíku • · !$

-97b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

R⁴ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen,

R² a R³ mohou spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvořit nasycený nebo nenasycený kruh, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a/nebo případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z halogenu, C1-C6 alkylu, Ci~C6 alkoxyskupiny, skupiny CF3, skupiny OH, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny Οχ-Οδ alkyl-ΝΗ-, skupiny (Οχ-Οβ alkyl)2^-Ν-, skupiny CN, skupiny NH2SO₂, skupiny NH₂CO- nebo skupiny Οχ-Οδ alkyl-CO-, kterákoli aminová část v R² až R⁴ může případně být substituována jednou nebo dvěma Οχ-Οβ alkylovými skupinami, které mohou být součásti kruhu;

Ar je

a) benzen,

b) pyridin,

c) thiofen,

d) pyrazin,

e) pyrimidin,

f) oxazol,

g) thiazol,

h) pyrrol,

i) pyrazol nebo • * « · · · ·» ♦· • · ♦ * • · · • · » • · ·

4· »»»*

j) furan;

X je

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH-,·

c) skupina -NH-SO₂- nebo

d) skupina -S0₂NH-;

Y je

a) skupina -CH₂-,

b) skupina -CHCCi-Cg alkyl)-,

c) skupina -C(C_X-C6 alkyl) ₂- nebo

d) jednoduchá vazba;

Z je

a) skupina -CH₂CH₂CH₂-,

b) skupina -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) skupina -CH=CHCH₂-,

d) skupina -CH=CHCH₂CH₂- nebo

e) skupina -CH₂CH=CHCH₂-;

za předpokladu, že když X je skupina -NHCOCH₂-, pak Y nemůže být skupina -CH₂-, a s vyloučením racemických sloučenin, kde Ar je benzen, R² až R⁴ je atom vodíku, X je skupina NHCO, Y je jednoduchá vazba, Z je skupina -CH₂CH₂CH₂- a R¹ je ethyl nebo n-propyl.

3. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kde

R¹ je

4 4

a) atom vodíku, b) C1-C4 alkyl nebo c) C1-C4 alkoxy C1-C4 alkyl;

R² je

a) atom vodíku,

b) Ci-C₄ alkyl_r

c) halogen,

d) substituovaný nebo nesubstituovaný karbamoyl,

e) substituovaná nebo nesubstituovaná karbamoyloxyskupina,

f) C1-C2 alkylkarbonyl,

g) C1-C3 alkoxykarbonyl,

h) kyanoskupina,

i) fluorovaná Ci-C₂ alkoxyskupina,

j) fluorovaná C1-C6 alkylthioskupina,

k) C1-C3 alkylsulfinyl,

l) C1-C3 alkylsulfonyl,

m) Ci-C₂ alkylsulfonylaminoskupina,

n) C1-C3 alkylkarbonylaminoskupina nebo

o) C1-C3 alkoxykarbonylaminoskupina;

R³ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

R je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

• ·

-ιοα :: :,: :..

·..· : ♦·

R² a R³ mohou spolu s atomy uhlíku, na něž jsou připojeny, tvořit nasycený nebo nenasycený kruh, případně obsahující jeden nebo více heteroatomů a/nebo případně substituovaný jedním nebo více substituenty zvolenými z halogenu, Ci-C₆alkylu, Ci-C₆ alkoxyskupiny, skupiny CF3, skupiny OH, kyanoskupiny, aminoskupiny, skupiny C1-C6 alkyl-NH-, skupiny (C_x-C₆ alkyl)₂-N-, skupiny CN, skupiny NH2SO2, skupiny NH₂CO- nebo skupiny Ci-Cs alkyl-CO-, kterákoli aminová část v R² až R⁴ může případně být substituována jednou nebo dvěma Ci-C₆ alkylovými skupinami, které mohou být součásti kruhu;

Ar je a) benzen, b) pyridin, c) thiofen, d) pyrazin, e) pyrimidin, f) oxazol, g) thiazol, h) pyrrol, i) pyrazol nebo j) furan; X je a) skupina -NHCO-, b) skupina -CONH-, c) skupina -NH-SO₂ d) skupina -SO₂NH-

-101·· 4·»· γ je

a) skupina -CH₂-,

b) skupina -CH(Ci-Ce alkyl)-,

c) skupina -C(Ci-C6 alkyl) ₂- nebo

d) jednoduchá vazba;

Z je

a) skupina -CH₂CH₂CH₂-,

b) skupina -CH₂CH₂CH₂CH₂-,

c) skupina -CH=CHCH2-,

d) skupina -CH=CHCH₂CH₂- nebo

e) skupina -CH₂CH=CHCH₂-;

4. Sloučenina podle nároků 1 až 3, kde

R¹ je atom vodíku;

R² je

a) atom vodíku b) Ci-C₄ alkyl, c) halogen; R³ je

a) atom vodíku

-103b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

R⁴ je

a) atom vodíku,

b) C1-C4 alkyl nebo

c) halogen;

Ar je

a) benzen nebo

b) pyridin;

X je

a) skupina -NHCO-,

b) skupina -CONH- nebo

c) skupina -NH-SO2-;

Y je jednoduchá vazba;

Z je

a) skupina -CH₂CH₂CH₂- nebo

b) skupina -CH=CHCH₂-;

5. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 4, kterou je

-103• · · • · » ·

5-fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (R) -5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (S) -5-fluor-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, acetat 5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-onu,

1',5-dimethylspiro[indolin-3,3'-pineridin]-2-on,

5-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, β-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

4-methylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

4-methyl-l'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

4-methyl-l'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S) -( + )-7-fluorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

-1049··· spiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -ethylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -propylspiro[indolin-3,3'-piperidin)-2-on,

1' -isopropylspiro[indolin-3,3¹-piperidin]-2-on,

1' -allylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -cýklopropylmethylspiro[indolin-3, 3'-piperidin]-2-on,

1'-butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -sek.-butylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on, (S) -( + )-1'-propylspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -propylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1'-butylspiro[4-azaindolin-3,3’-piperidin]-2-on,

1' -sek.-butylspiro[4-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -přopyl-5-chlorspiro[7-azaindolin-3, 3'-piperidin]-2-on,

1' -propylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on,

1' -propyl-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-piperidin]-2-on, hydrochlorid 1'-propylspiro[isoindolin-3,3'-piperidin]-1-onu,

-1054 · • · • * · • · hydrochlorid 1'-isopropylspiro[indolin-3,3'-piperidinu],

2,3-dihydro-lH-l'-propylspiro[thieno[3,2-b]pyrrol-3,3'-piperidin] -2-on,

2,3,1',2',3',6’ -hexahydro-lH-spiro [thieno [3,2-b] pyrrol-3,3'-pyridin]-2-on,

2,3,1',2',3',6'-hexahydro-lH-spiro[5, 8-diazaindol-3,3'-pyridin]-2-on,

1¹,2',3'4'-tetrahydrospiro[indolin-3, 3'-(7H}-azepin]-2-on,

1' , 2',3'4'-tetrahydrospiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on nebo

1'-ethyl-1',2',3'4'-tetrahydrospiro[4-azaindolin-3,3'-(7H)-azepin]-2-on.

6. Sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1 až 4, kterou je (S)-5-chlor-7-fluorspiro [indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-on, (S)-5-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-on, (S)-5,6-dimethylspiro[7-azaindolin-3,3 '-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-on,

-106· • · *

9 · · ♦ • 99···

9 * ·

9 9 · (S)-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin) ]-2-on, (S)-5,7-difluorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydrópyridin)]-2-on, (S) -7-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-7-fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-on, (S)-5-methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin) ]-2-on nebo (S)-5-chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin]-2-on.

7. Sloučenina vzorce (S)-5-chlor-7-fluorspiro[indolin-3,3'-(1, 2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

8. Sloučenina vzorce (S)-5-methylspiro[7-azaindolin-3,3'- (1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

9. Sloučenina vzorce (S)-5,6-dimethylspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

10. Sloučenina vzorce (S)-6-methylspiro[7-azaindolin-3,3'-107- (1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

11. Sloučenina vzorce (S)-5-chlorspiro[7-azaindolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

12. Sloučenina vzorce (S)-5,7-difluorspiro[indolin-3,3'- (1,2,3, 6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

13. Sloučenina vzorce (S)-7-chlorspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

14. Sloučenina vzorce (S)-7-fluor-5-methylspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

15. Sloučenina vzorce (S)-5-methoxyspiro[indolin-3,3'-(1,2,3,6-tetrahydropyridin)]-2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

16. Sloučenina vzorce (S)-5-chlorspiro[indolin-3,3'-piperidin] -2-on nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.

17. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16, vyznačující se tím, že zahrnuje krok

A) cýklizace sloučeniny obecného vzorce (VII)

-108· • · ·· ·· » · · ¹ kde L je halogen nebo trifluormethylsulfonylová skupina, k získání sloučeniny obecného vzorce (I) za použití palladiového katalyzátoru za standardních podmínek nebo

B) cyklizace sloučeniny obecného vzorce (XII) kde X je a X je skupina -NHCO-, skupina -CONH-, skupina -NH-SO2- nebo skupina -SO2NH-, A je kyslík nebo dusík a PG je vhodná chránící skupina, jako je skupina Boc nebo benzyl, když A je dusík a 4-methoxybenzyl, když A je kyslík, k poskytnutí sloučeniny obecného vzorce (I) za použití formaldehydu za standardních Mannichových podmínek nebo

C) cyklizace sloučeniny obecného vzorce (VI) (VI) k získání sloučeniny obecného vzorce (I) za použití formaldehydu za standardních Mannichových podmínek

-109· ·· nebo

D) cyklizace sloučeniny obecného vzorce (V)

R

N4»G fy kde PG je skupina chránící aminoskupinu za použití rutheniového nebo molybdenového komplexu jako katalyzátoru za standardních reakčních podmínek k poskytnutí sloučenin obecného vzorce (I) , kde Z je skupina CH=CH₂- nebo skupiny -CH₂CH=CHCH₂-.

18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 jako aktivní-složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

19. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 při léčbě.

20. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 k výrobě léčiva k léčbě bolesti.

21. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 k výrobě léčiva k léčbě neuropatické bolesti nebo bolesti centrálního původu.

22. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 20 a 21 k výrobě léčiva k orálnímu použití.

-110· ♦ · ·

23. Způsob léčby nebo profylaxe bolesti nebo diskomfortu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16.

24. Způsob léčby nebo profylaxe neuropatické bolesti nebo bolesti centrálního původu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání savci, včetně člověka, který takovou léčbu potřebuje, účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16.

25. Způsob podle kteréhokoli z nároků 23 a 24 v y z n ačující se tím, že se provádí orálním podáním.

26. Farmaceutický prostředek pro použití při léčbě nebo profylaxi bolesti nebo diskomfortu, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

27. Farmaceutický prostředek pro použití při léčbě nebo profylaxi neuropatické bolesti nebo bolesti centrálního původu, který obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 jako aktivní složku v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

28. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 18, 26 a 27 vyznačující se tím, že je určen k orálnímu podání.