PT2350090E - Composto espiro-oxindol e suas utilizações como agentes terapêuticos - Google Patents

Composto espiro-oxindol e suas utilizações como agentes terapêuticos Download PDF

Info

Publication number
PT2350090E
PT2350090E PT97405898T PT09740589T PT2350090E PT 2350090 E PT2350090 E PT 2350090E PT 97405898 T PT97405898 T PT 97405898T PT 09740589 T PT09740589 T PT 09740589T PT 2350090 E PT2350090 E PT 2350090E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
methyl
formula
pyridin
furo
indol
Prior art date
Application number
PT97405898T
Other languages
English (en)
Inventor
Jianmin Fu
Shaoyi Sun
Serguei Sviridov
Mikhail Chafeev
Sultan Chowdhury
Lauren Fraser
Jonathan Langille
Shifeng Liu
Jianyu Sun
Mark Wood
Alla Zenova
Qi Jia
Jean-Jacques Cadieux
Simon J Gauthier
Amy Frances Douglas
Tom Hsieh
Nagasree Chakka
Zoran Cikojevic
Original Assignee
Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41395034&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT2350090(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Xenon Pharmaceuticals Inc filed Critical Xenon Pharmaceuticals Inc
Publication of PT2350090E publication Critical patent/PT2350090E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/499—Spiro-condensed pyrazines or piperazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos espiro-oxindol. Em particular, esta invenção é dirigida a compostos espiro-oxindol gue são bloqueadores dos canais de sódio e são, portanto, úteis no tratamento de doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, tais como a dor, assim como outras doenças e condições associadas com a mediação dos canais de sódio.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os canais de sódio dependentes da voltagem, as proteínas transmembranares, que iniciam potenciais de acção no músculo, nervos e outras células electricamente excitáveis, são um componante necessário de sensibilidade, emoções, pensamentos e movimentos normais (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990) . Estes canais consistem de uma subunidade alfa altamente processada que está associada a subunidades beta auxiliares. A subunidade alfa que forma o poro é suficiente para a função de canal, mas a cinética e a dependência da voltagem do gating (abertura e fecho) do canal são, em parte, modificadas pelas subunidades beta (Goldin et ai., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). Cada subunidade alfa contém quatro domínios homólogos, I a IV, cada um com seis segmentos t ransmembranares previstos. A subunidade alfa do canal de sódio, formando o poro condutor de iões e contendo os sensores de voltagem que regulam a condução de iões de sódio, tem uma massa molecular relativa de 260.000. A gravação electrofisiológica, a purificação bioguimica e a clonagem molecular identificaram dez diferentes subunidades alfa de canal de sódio e quatro subunidades beta (Iu, F.H., et al., Sei. STKE (2004), 253; e Iu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85) .
As caracteristicas de canais de sódio incluem activação e inactivação rápidas quando a tensão entre os dois lados da membrana plasmática de uma célula excitável é despolarizada (gating dependente da voltagem) e condução eficiente e selectiva de iões de sódio através da condução de poros intrínsecos à estrutura da proteína (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). Nos potenciais de membrana negativos ou hiperpolarizados, os canais de sódio estão fechados. Após a despolarização da membrana, os canais de sódio abrem-se rapidamente e, em seguida, ficam inactivos. Os canais apenas conduzem correntes no estado aberto e, uma vez inactivados, têm de voltar ao estado de repouso, favorecido pela hiperpolarização da membrana, antes de podem voltar a abrir-se. Diferentes subtipos de canais de sódio variam na gama de tensão de voltagem, sobre a qual são activados e inactivados, bem como a sua cinética de activação e de inactivação. A família de proteínas do canal de sódio tem sido extensivamente estudada e demonstrou estar envolvida num certo número de funções vitais do corpo. A investigação nesta área identificou variantes das subunidades alfa que resultam em grandes mudanças na função e nas actividades do canal, que podem conduzir em última análise a condições fisiopatológicas maiores. Implícita com a sua função, esta família de proteínas é considerada como sendo o ponto principal da intervenção terapêutica. Na^l.l e Nap1.2 apresentam uma elevada expressão no cérebro (Raimond, C.K. et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44) :46234-41) e são vitais para a função cerebral normal. Em seres humanos, mutações em Navl.l e Nap1.2 resultam em estados epilépticos graves e, em alguns casos, no declínio mental (Rhodes, T.H., et al . , Proc. Natl . Acad. Sei. EUA (2004), 101 ( 30) : 11147-52; Kamiia, K., et al., J. Biol . Chem. (2004), 24 (11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurologi (2004), 63(1):191- 2). Como tal, ambos os canais têm sido considerados alvos validados para o tratamento de epilepsia (ver Publicação Patente PCT Publicado de N°. WO 01/38564). O gene Nav1.3 é amplamente expressado em todo o corpo (Raimond, C.K. et al . , op. cit) . Foi demonstrado gue apresenta uma expressão aumentada nos neurónios sensoriais do corno dorsal de ratos após a lesão do sistema nervoso (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Muitos especialistas na matéria consideraram Navel.3 um alvo adequado para a terapêutica da dor (Lai, J., et al., Curr: Opin. Neurobiol. (2003), (3):291- 72003; Wood, J.N., et al, J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71;
Chung, J.M., et al, Novartis Found Simp. (2004), 261:19-27; discussão 27-31, 47-54). A expressão de Nav1.4 é essencialmente limitada ao músculo (Raimond, C.K. et al . , op. cit) . Demonstrou-se que as mutações neste gene têm efeitos profundos na função do músculo incluindo paralisia, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Assim, este canal pode ser considerado um alvo para o tratamento da contractura muscular anormal, espasmo ou paralisia. O canal de sódio cardíaco, Nav1.5, é expressado principalmente nos ventrículos e nas aurículas do coração (Raimond, C.K. et al., op. Cít.)f e pode ser encontrado no nó sinovial, no nó ventricular, e, possivelmente, nas células de Purkinje. A rápida subida do potencial de acção cardíaca e a rápida condução do impulso através de tecido cardíaco deve-se à abertura de Nav1.5. Como tal, Nav1.5 é fundamental para a génese das arritmias cardíacas. Mutações no Nav1.5 humano resultam em vários síndromes arrítmicos, incluindo, por exemplo, QT3 longo (LQT3), síndrome de Brugada (BS), um defeito herdado de condução cardíaca, síndrome da morte súbita e inesperada nocturna (SIJNDS) e síndrome da morte súbita do lactente (SMSL) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). A terapia de bloqueio do canal de cálcio tem sido amplamente utilizada no tratamento das arritmias cardíacas. O primeiro fármaco anti-arrítmico, a quinidina, descoberta em 1914, é classificado como um bloqueador do canal de sódio. O Nav1.6 codifica um canal de sódio amplamente distribuído dependente da voltagem (voltage-gated ) , abundante, encontrado ao longo dos sistemas nervosos central e periférico, agrupado em nódulos de Ranvier dos axónios neurais (Caldwell, J.H. et al., Proc. Natl . Acad. Sei. EUA (2000), 97(10):5616-20). Embora não tenham sido detectadas mutações em seres humanos, pensa-se que o Nav1.6 desempenha um papel na manifestação dos sintomas associados com a esclerose múltipla e tem sido considerado um alvo para o tratamento desta doença (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA (2004), 101(21):8168-73). O Na^l.7 foi clonado pela primeira vez a partir da linha de células de feocromocitoma PC12 (Toledo-Aral, J.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA (1997), 94:1527-1532). A sua presença, em níveis elevados, nos cones de crescimento de neurónios de pequeno diâmetro sugeriu que pode desempenhar um papel na transmissão de informação nociceptiva. Embora isto tenha sido desafiado por peritos na matéria, tal como Na^l.7 é também expresso em células neuroendócrinas associadas com o sistema nervoso autónomo (Klugbauer, N., et al., EMBO U. (1995), 14(6):1084-90) e, como tal, tem sido implicada em processos autónomos. O papel implícito nas funções autónomas foi demonstrado com a geração de mutantes de Nap1.7 nulos; a delecção de Navl . 7 em todos os neurónios sensoriais e simpáticos resultou num fenótipo perinatal letal. (Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA (2004), 101(34):12706-11). Em contraste, mediante a delecção da expressão de Navl . 7 num subconjunto de neurónios sensoriais que são predominantemente nociceptivos, foi demonstrado um papel nos mecanismos da dor (Nassar, et ai., Op. Cit.). Um apoio adicional para bloqueadores activos de NAV1.7, num subconjunto de neurónios, é suportado pela descoberta de que duas condições de dor hereditárias humanas, a eritermalgia primária e a dor rectal familiar, foram mapeadas ao Navl.7 (Iang, I., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4). A expressão de Navl. 8 é essencialmente limitada à DRG (Raimond, C.K. et al . , Op. Cit.). Não existem mutações humanas identificadas para Nav1.8. No entanto, os mutantes de Navl . 8 nulos de ratos eram viáveis, férteis e normais na aparência. Uma analgesia pronunciada a estímulos mecânicos nocivos, pequenos défices na termorrecepção nociva e desenvolvimento retardado da hiperalgesia inflamatória, sugeriu aos investigadores que Navl.8 desempenha um papel importante na sinalização da dor (Akopian, A.N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6):541-8). O bloqueador deste canal é largamente aceite como um tratamento potencial para a dor (Lai, J, et al, op. cit.; Wood, J.N., et al., op cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). A Publicação do Pedido de Patente PCT No. WO03/037274A2 descreve pirazol-amidas e sulfonamidas para o tratamento de situações do sistema nervoso central ou periférico, particularmente da dor e da dor crónica pelo bloqueio dos canais de sódio associados ao aparecimento ou recorrência das situações indicadas. A Publicação do Pedido de Patente PCT No. WO03/037890A2 descreve piperidinas para o tratamento das condições do sistema nervoso central ou periférico, particularmente da dor e da dor crónica, pelo bloqueio dos canais de sódio associados com o aparecimento ou recorrência das situações indicadas. Os compostos, composições e métodos destas invenções são particularmente úteis no tratamento de dor neuropática ou inflamatória pela inibição de fluxo de iões através de um canal que inclui uma subunidade de PN3 (Na„l. 8) .
Demonstrou-se que o canal de sódio periférico Nap1.9, insensível a tetrodotoxina divulgado por Dib-Hajj, S.D. et al. (Ver Dib-Hajj, SD, et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA (1998), 95(15):8963-8) reside unicamente nos gânglios da raiz dorsal. Foi demonstrado que o Navl . 9 se encontra subjacente à despolarização e excitação causada pela neurotrofina (BDNF-factor de crescimento derivado do cérebro), e é o único membro da superfamília do canal de sódio dependente da voltagem que se demonstrou ser mediado pelo ligando (Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419(6908):687-93). O padrão limitado de expressão deste canal tornou-o um alvo candidato para o tratamento da dor (Lai, J, et al., Op. Cí t. ; Wood, J.N., et al., op. cít.; Chung, J.M. et al., op. cít.).
NaX é um canal de sódio putativo, o qual não mostrou ser dependente da voltagem. Além da expressão no pulmão, coração, gânglios da raiz dorsal, e nas células de Schwann do sistema nervoso periférico, o NaX encontra-se nos neurónios e células ependimárias em áreas restritas do SNC, em particular nos órgãos circunventriculares, que estão envolvidos na homeostase corpo-fluido (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743- 51). Os ratinhos sem NaX apresentaram uma ingestão anormal de solução salina hipertónica sob condições pobres quer em água quer em sal. Estas descobertas sugerem gue o NaX desempenha um papel importante na sensibilização central no nível de sódio corpo-fluido e na regulação do comportamento da ingestão de sal. O seu padrão de expressão e de função sugerem-no como um alvo para o tratamento da fibrose cística e outras doenças relacionadas com a regulação do sal.
Estudos com o bloqueador do canal de sódio tetrodotoxina (TTX), utilizado para reduzir a actividade neuronal em certas regiões do cérebro, indicam a sua utilização potencial no tratamento da dependência. Os estímulos relacionados com as drogas provocam desejo de consumo e recaídas nos toxicodependentes e nos ratos provoca comportamentos de procura de droga. A integridade funcional da amígdala basolateral (BLA) é necessária para o restabelecimento do comportamento de busca de cocaína provocada pelos estímulos condicionados pela cocaína, mas não pela própria cocaína. A BLA desempenha um papel semelhante no restabelecimento do comportamento de procura de heroína. A inactivação induzida por TTX da BLA no restabelecimento condicionado e iniciado com heroina, num comportamento de procura de heroína extinguido, num modelo de rato (Fuchs, R.A. e Ver, R.E., Psichopharmacologi (2002) 160(4):425-33).
Esta família de proteínas intimamente ligada tem sido desde há muito reconhecida como alvo para intervenção terapêutica. Os canais de sódio são alvo de um conjunto diversificado de agentes farmacológicos. Estes incluem neurotoxinas, antiarrítmicos, anticonvulsivos e anestésicos locais (Clare, J.J., et al., Drug Discoveri Todai (2000) 5:506-520). Todos os agentes farmacológicos correntes que actuam sobre os canais de sódio têm sítios receptores nas subunidades alfa. Foram identificados pelo menos seis sítios receptores distintos para as neurotoxinas e um sítio receptor para os anestésicos locais e drogas afins (Cestèle, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).
As pequenas moléculas gue agem como bloqueadores dos canais de sódio ou os anestésicos locais e antiepilépticos e fármacos antiarrítmicos relacionados, interagem com sítios receptores sobrepostos localizados na cavidade interior do poro do canal de sódio (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Os resíduos de aminoácidos nos segmentos S6 de, pelo menos, três dos quatro domínios contribuem para este complexo sítio receptor do fármaco, com o segmento IVS6 desempenhando o papel dominante. Estas regiões são altamente conservadas e, como tal, a maioria dos bloqueadores dos canais de sódio, conhecidos até à data, interagem com potência semelhante com todos os subtipos de canais. No entanto, tem sido possível produzir os bloqueadores dos canais de sódio, com selectividade terapêutica e uma janela terapêutica suficiente para o tratamento da epilepsia (por exemplo, 1amotrignina, fenitoína e carbamazepina) e certas arritmias cardíacas (por exemplo, lidocaína, tocainida e mexiletina). No entanto, o índice terapêutico e de potência destes bloqueadores não é óptimo e têm limitado a utilização destes compostos numa variedade de áreas terapêuticas nas quais um bloqueador do canal de sódio seria idealmente adequado.
Gestão da Dor aguda e Crónica A terapia medicamentosa é a base do tratamento da dor aguda e crónica em todas as faixas etárias, inclusive em recém-nascidos, lactentes e crianças. Os fármacos para o tratamento da dor são classificados pela American Pain Societi em três categorias principais: 1) fármacos analgésicos não-opiodes acetaminofeno e anti-inflamatórios não-esteróides (ΑΙΝΕ), incluindo salicilatos (e.g. aspirina), 2) analgésicos opióides e 3) co-analgésicos.
Os analgésicos não opióides, tais como acetaminofeno e os ΑΙΝΕ, são úteis no controlo da dor aguda e crónica devido a uma variedade de causas, incluindo cirurgia, trauma, artrite e cancro. Os ΑΙΝΕ são indicados para a dor que envolve inflamação porque o acetamino feno não tem atividade anti-inflamatória. Os opióides também não têm atividade anti-inflamatória. Todos os ΑΙΝΕ inibem a enzima ciclooxigenase (COX), inibindo desse modo a síntese de prostagiandinas e reduzindo a resposta à dor inflamatória. Há pelo menos duas isoformas de COX, a COX-1 e COX-2. Os inibidores não-selectivos da COX comuns incluem o ibuprofeno e o naproxeno. Pensa-se que a inibição da COX-1, que se encontra nas plaquetas, no tracto GI, nos rins e na maioria [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'IT)-ona; 1'- [(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'If)-ona; 1' - (piridin-3- il-metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1' JT)-ona; ( R)-3,7-dihidro-2J3-espi ro [ benzo f uro [5,6-jb] [ 1,4 ] dioxina-8,3'-indolin] -2 ' -ona; (S)-2,3-dihidro- espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; (8S)-l'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2 , 3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'ii)-ona; (8 S)-1'- [ ( 5-hidroxipiridin-2 - il) metil ] -2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' {1' H) -ona;1'-[ (5-bromopi ridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JTJ-ona; 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8 , 3 ' -indol ] -2 ' (l'Ji)-ona; 6'-isopentil-3,7-dihidro-2Ξ-espiro[benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxina-8,S'-tiazolo[5,4-e] indol ]-7'(6'ii)-ona; 6-((5-( tri fluorometil) furan-2-il) metil)-2,3,3' ,7',-tetrahidro-2,il-espiro[ [l,4]dioxino[2,3-b] indole-8,8'-benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxin]-7(6H) -ona; 2,3- dihidroespiro [furo [2, 3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' {1' H) -ona; 1^-(3-metilbutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona; l'-(tetrahidro-2JT-piran-4-ilmetil) - 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'H)-ona; 1' - (t et rahidro-2J3- piran-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l,JT)-ona; 1' - [ ( 5-cloro-l-metil-lJT-imidazol-2-il ) metil ] -2,3-dihidroespi ro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]- 2' (1' H) -ona; cloridrato de 1'- [(5-cloro-l-metil-lJT-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona; hidrocloreto de 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2' (1' JT) -ona; 1' - [ (2S)-tetrahidro- furano-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (l'JT)-ona; 1' - [ (2_R)-tetrahidro-furano-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-(1,4-dioxan-2-il-metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2' (l'IT)-ona; 1'-(3,4-dimetoxibenzi1)-2,3-dihidro- espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-(3,5-dimetoxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona; 1' - ( 2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-6-ilmeti1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona; ( J2) — 1Λ — { [5-(tri-fluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona; (5)-l'-{ [5-(tri-fluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona; ( 5)-1' - (pi ridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l/Jí)-ona; 1' — [ 3 — (tri f luoromet i 1) benzi 1 ] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 5- [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -21)metil]furan-2-carboxilato de metilo; 1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JTJ-ona; ( 8i?) -1' -[(25)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'lT)-ona; (85)-1^ - [ (25)- 1.4- dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; (85)—1' — [ (253)—1,4 — dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1' Jl)-ona; 1' -[2- { 2-metoxietoxi ) etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; ácido 5-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' ( 2 ' Ji)-il) metil ] furan-2-carboxílico; N, W-dimetil-5-[(2'-oxo-2,3-dihidro- espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' (2^41)-11) metil]furan-2-carboxamida; (8 5)-1Λ-{ [3-(tri fluorometi1) piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (l'JT) -ona; (8 S)-1'- [ ( 5-hidroxi-piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-(difenil-metil) -7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2,(l/if)_ona; 4' -bromo-1' - (di f enil-metil )-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'iT)-ona; 4' -bromo-1' -meti 1 - 2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona; l'-(difenil- metil)-4 ' -fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1' - ( 4-fluorof enil ) - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'iT)-ona; 1' - (di f eni lmet il) - 4 ' -quinolin-3-i 1 -2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' 1'fi")-ona; 1' - (di f eni lmet il) - 4 ' - ( 4 - f enoxi f eni 1 )-2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 5'-bromo-1'- (piridin-2-i1metil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'r - indol ]-2,(l,il)_ona; 2' -oxo- 1' — (piridin-2-ilmetil)-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-5'-carbonitrilo; 5'- bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; l,-(difenilmetil)-5,-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'Jí)-ona; 1' -meti 1 -2 ' -oxo-1' , 2 , 2,,3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'r - indole ] -4 ' -carboxilato de fenilo; 4',5'-dimetoxi-l'-{[5-(trifluoro-metil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3’-indol]-2' (1' H) -ona; 4',7'-dimetoxi-l'-[2- (2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ’-indol ] -2 ' (l'if)-ona; 6-[ 2-( 2-metoxietoxi ) etil]-2,2',3,3'-tetrahidroespiro[1,4-dioxino[2,3-b]indole-8, 8'-furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxin]-7 (6ff)-ona; 6'- ( 4-metoxi-benzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7' (6'H) -ona; 7'-fluoro-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (1'IT)-ona; 4 ' -bromo-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 4'-fluoro-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (1 'IT) -ona; 4' -quinolin-3-i 1 - 2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 4'-(4-fenoxi- fenil) - 2,3-dihidroespi ro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'll)-ona; 5' -metil-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 2,3-dihidro- espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3] tiazolo[5,4-e]indol]-7' (6'IT)-ona; 4 ' , 6' -dimetoxi-2,3-dihidroespiro [ f uro [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 3'-[2- (fluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,l'-inden]-2' (3'S] -ona; 3 - [ ( 2' -oxo-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' Ξ) - il) meti1]benzonitrilo; l'-(4-fluoro-3-metoxibenzi1) - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona; 4-[(2'-oxo-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3- g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil] benzonitrilo; 1'- (4-isoxazol-5-ilbenzil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'U)-ona; 1'-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1'-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3— g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2'(l'-5[)_ona; l'-ttd-fluoro-piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'f) -ona; l'-(piridin-2-il- metil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'f) -ona; 4'-(4-fenoxifenil) -1'- (piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'T) -ona; 1'-[ (3,5-difluoro- piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'T) -ona; 3-{[ (85)-2^-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 1' (2' H)-i1]metil}benzonitrilo; (85)-1'-[ (5-fluoropiridin-2- il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol ]-2' (l'JI)-ona; {8 S) -1' - [ ( 3-f luoropiridin-2-il) metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol] -2' (l'iT)-ona; (S)-l'-(2-oxobutil)-3,7-dihidro-2JT-espiro [benzofuro [5,6-b] [1,4] dioxina-8, 3' - indol in ] -2' -ona; 1' - [(4-fluoro-piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1JT) -ona; 1- [ (3-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; l'-[2-(tri- fluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; ( 8.R)-1'- [2-(tri- fluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' - indol ]-2'(l'iT)-ona; 5' -met i 1-1' - { [3-(tri-fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; (8S)-l'-[2- (tri fluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespi ro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ’-indol ] -2 ' (l'iTJ-ona; 4 ' -bromo-1 ’ - (pi ridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 1' - ( 2,1,3-benzotiadiazol-5-il- metil) - 2,3-dihidroespi ro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'r-indol]-2, (1'IT)-ona; l'-(l,3-benzotiazol-2-ilmetil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'iT)-ona; 1' - [ (1 -met il-12T-benzimidazol -2 - il) metil ] -2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JTJ-ona; 1' - { [2-(l-metiletil)-l,3-tiazol-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'T^-ona; l,-(2,l,3-benzoxa-diazol-5-ilmetil)-2,3-dihidro-espiro [ f uro [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 4-[ (2'-oxo-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzo-dioxina-8 , 3' -indol ]—1' ( 2 ' IT) - il) metil ] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; 1' - (2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2'(l'iT)-ona; 1' - { [ 6 - (tri f luoro-metil )piridin-2- il]metil} - 2 ,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (1'2) -ona; 1' - { [2-( t ri- f luoromet il )piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2,(l/lf)_ona; 1' - { [ 3 - (t ri f luoromet il )pirazin-2- il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][ 1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2,(l/H)_ona; 1'-{ [4 - (tri fluorometil)piridin-3- il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][ 1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2,(l/if)_ona; 1' - [ ( 6-cloropi ridin-2-il) metil ] - 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 2,(l,if)_ona; 1' - [ ( 2-metoxi -pirimidin-5-il) metil ] -2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 1' - [ ( 6-metoxipi ridin-3-il) metil ] -2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; (8S)-l'-(pirazin-2-ilmetil )-2,3-dihidroespiro[furo [ 2,3 - g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; ( 8 S') -1' - [(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3— g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'Ji)-ona; (8S)-1'- (pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 4'-fluoro-1'-{ [3- (tri fluorometi1)piridin-2-il]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'r - indol ] -2' (1' _ff) -ona; 1' -[ (2,2 — di fluorociclopropil)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'IT)-ona; l,-metil-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona; l'-{ [4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil}- 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 2' (l'llj-ona; ( 2 ' -oxo-2,3-dihidro-espi ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3! - indol ] -1' (2'lí)-il)acetonitrilo; 2 - [ {2' - oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-il) meti1]piridina-3-carboxilato de etilo; 1'- (pirimidin-2-il-meti1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1, ilbenzodioxina-S^' - indol] -2' (I'd) -ona; l' — [ (4,6 — dimetoxipirimidin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (I'll)-ona; ( S)-1' -pentil- 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 2' (1'ff)-ona; ( R)-1' -pentil-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'ff)-ona; l'-hexil-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1, ff) -ona; 1' - ( 2 - ciclopropi 1 - etil) - 2,3-dihidro espiro [furo [2,3 - g] [1,3] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JJ) -ona; 1'-(2- etoxietil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][ 1,3]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'ff) -ona; 1'-(4-metoxibuti1)-2,3-dihidro- espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,3 ] benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona; 1'-(3-metoxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,3] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1' - ( 3-nitrobenzi 1 ) - 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'ff)-ona; 1'-(1,3-tiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,3 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2' (1'ff)-ona; 1'-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,3 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'If)-ona; 1’-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,3 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'If)-ona; 1'-[{3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,3 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; (8_R)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,3 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'Jí)-ona; N,N-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'-(2' H) -21)metil]benzeno- sulfonamida; l'-[3-(morfolin-4-il-sulfonil)benzil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (l'S)-ona; l'-[(4-metil-1,2,5-oxadia zol-3-il)metil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1, ff)-ona; 12,3-di f luoro-benzil)-2,3-dihidroespiro [furo [ 2,3 - g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l^ITJ-ona; 1' - ( 3,5-di fluorobenzi1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8 , 3'-indol ] -2 ' (1'ff)-ona; l'-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'ff)-ona; 1' - ( 2 - cloro - 4 - f luorobenzil ) - 2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-[ (l-metil-liT-benzo-triazol-5-il) metil ] -2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-[ (3-tri fluoro-metoxi) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3 — g] [1.4] benzo-dioxina-8,3' - indol ] -2' (1'IT)-ona; l'-[(2-fluoro-6-trifluoro-metil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'JT)-ona; l'-[(2-fluoro-5- tri fluorometi1) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JT) -ona; 1' - [ ( 2-t ri f luoro- metoxi ) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-[2-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 7 ' - f luoro-1' - (piridin-2- ilmetil)-3,7 -dihidro-2If-espiro [benzofuro[5,6-b] [1,4] dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona; 7'-fluoro-1'-((3-(trifluoro met il )piridin-2-il) metil )-3,7-dihidro-2JT-espiro [benzofuro [5,6-jb] [ 1,4 ] dioxina-8,3'-indolin] -2 ' -ona; 3'-[ 2-(dif luoro met il ) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzo-dioxina-8,1' -inden] -2' (3'Jí)-ona; 1' - [ ( 5-f luoropiridin-3-i 1) metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2' (1'if)-ona; ( 8 S') -1' - [ ( 5-f luoropiridin-3-il) metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2' (1'IT)-ona; 1' — [ 4 — (benzi loxi ) benzi 1 ] -2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' fT) -ona; (8S)-l'-[4-(benzil ox i ) benzil ] -2,3-dihidro espiro [furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; {5-[(2'-oxo-2,3-di-hidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo; 1-[3-(benziloxi)propil]-2,3-dihidroespiro[furo [ 2,3 - g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ]-2' (1'IT)-ona; (2' -oxo- 2.3- dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-il) acetato de etilo; 1' -{ [ ( 4S)-2,2-dimetil- 1.3- dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 4 '-bromo-1'-pentil- 2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -2' (l'iT)-ona; 3 — [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidro espiro [ furo [ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]benzoato de metilo; 4 - [ ( 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 '-indol ] -1' ( 2 ' ff)-i 1 ) met il ] benzoato de metilo; 1'-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2' (l'JT)-ona; (8S)-l'-{[(23)-4-benzilmorfolin-2-i1]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona; 4-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzo- dioxina-8,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]benzoato de etilo; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1' (2' H) - i 1 ) propi 1 ] -lff-isoindol e-1,3 ( 2H) -diona; 2-[3-(2' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8 , 3' -indol ] -1' ( 2 ' if) - il) propi 1 ] -lff-isoindol e-1,3 ( 2Ξ) -diona; (8b?)—1' — [2— ( 2-metoxietoxi ) etil] -2,3-dihidro- espiro [ f uro [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'lf)-ona; 6,-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7' (6'ff)-ona; 6' - (pi ridin-2 -i 1 metil) - 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7' {6' H) -ona; 4',6'-dimetoxi-1'-[2-{2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 4'f 6'-dimetoxi-1'- (piridin-2-ilmeti1)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (l'JT)-ona; ácido ( 2 ' -oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’-indol]-1' (2’ Ξ)-i1) acético; ácido 1'-metil-2'-oxo-1',2,2,,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxi1i co; 3'-[ (3-bromo- piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,1' -inden ] -2' (3'Jf) -ona; 3' - { [ 3 - (metil- sulfonil)piridin-2-il]metil}2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,1'-inden]-2' (3' H) -ona; 2-[ (2'-oxo-2, 2',3,b'-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,1'- 1-meti1-1' -[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-172- espiro[furo [3,2-g] [ 1,4 ] benzoxazina-8,3'-indole ] -2,2 ' (1' 72, 372) -diona.
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (IX), como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (IX), em que U é uma ligação directa.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (IX), selecionado de entre: 1' - (difenilmeti1)-3-meti1espiro[furo[2,3-d] [1,3]benzoxa zol-7,3'-indole]-2,2'(l'H,3H)-diona; 3-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazol-7,3'-índole]-2,2' (1'72, 372) -diona; 3-metil-1'-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil}espi ro[furo [2,3-f] [1,3]benzoxazol-7,3'-indole]-2,2' (1'72, 3H) -diona; ou 3- metil-l'-( ( ( 72)-tetrahidrof uran-2-il ) meti 1)-272-espi ro [benzofuro[6,5-d]oxazol-7,3'-indolina]-2,2' (3Ξ, 6Ξ) -diona.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (IX), em que U é -CH2-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (IX), selecionado de entre: 4- metil-4,7-dihidroespiro[benzofuro[5,6-b] [1,4]oxazina-8, 3' -indolina]-2',3(2H) -diona; ou 4 -met il-1' - [ (2R) - t et rahidrof uran-2-ilmet i 1 ] -272-espi ro [furo [ 2,3-g] [1,4] benzoxazina-8,3' -indole ]-2',3(l'JJ, 472) -diona .
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (X), como definido acima no Sumário da Invenção, o qual é 1 ' — [ (222) — t et rahidro f uran-2 - i lmet il ] espiro [benzo [1,2-b :5,47a]difuran-3,3’-indole ] -2 ’ , 5 (1 ’ 72, 672) -diona. inden]-3'-i1) metil]piridina-3-carbonitrilo; (8S)-l'-{ [3- (di fluorometi1)piridin-2-il] metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' -indol l-iMl'iTJ-ona; Ν' - hidroxi-3-[(2'-oxo-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -1' ( 2 ' JT) - i 1 ) metil ] benzenocarboxi-midamida; 1'-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-i1) benzi1 ] - 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (l'JT)-ona; 1' — [ 4 — ( 5-met il-1,2,4 -oxadia zol - 3-i 1) benzi 1 ] - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'if)-ona; ácido 3-[ ( 2 '-oxo-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -1' ( 2 ' If) - il) metil ] benzóico; ácido 4-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzo-dioxina-8,3'-indol ] -1' ( 2 ' H)-il) metil ] benzóico; JV'-hidroxi- 2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' {2' H) - il)etanimidamida; 1'-{ [5-(trifluoro- metil)-1,2,4-oxadia zol-3-i1]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo [ 2,3 - g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'Jf) -ona; 2 - ( 2 ' - oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8, 3' -indol]-1' ( 2 ' if)-i 1) acetohidra zida; l-{ [ 5-(tri f luoromet il )- 1,3,4-oxadi azol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2' (l'if)-ona; l'-(3-amino- benzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; N- { 3 - [ (2' - oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' ( 2 ' if)-il) metil ] fenil}metanosulfonamida; 1'-[(l-oxidopiridin-2-il)metil]- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (1' Ξ) -ona; ácido 2-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -1' (2'lf)-il)metil]piridina-3- carboxilico; bromidrato de 1' - [ ( 3-aminopiridin-2-i1) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -2' (1' if) -ona; N- { 2 - [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] piridina-3-il}metanosulfonamida; cloridrato de 1'- (piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona; cloridrato de 1'-{[1-(1-metileti1)piperidin-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [ 2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1' iT) -ona; cloridrato de 1'-[ (1-metilpiperidin-4-il) meti1]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 1' - (morfolin-2-i1metil)-2,3-dihidroespiro[furo [ 2,3-ςτ] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2'(l'iT)-ona; 1'-{ [ 4- (1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 1^ — [ (4 — metilmorfolin-2-il) metil ] -2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; ( 8S') -1' - [ (23)- morfolin-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; (8S)-l'-{[(2S)-4- metilmorfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; l'-{ [5- (difluorometi1)furan-2-il]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 4 - [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8, 3' -indol ]—1' ( 2 ' JT) - i 1) metil ] benzamida; 3 - [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidro- espiro [ f uro [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' (2'JT)-il) metil]benzamida; N, W-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' ( 2 ' JT)-il) metil ] benzamida; W-meti1-2-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol \ -1' ( 2 ' JT) - i 1) metil ] piridina-3- carboxamida; dicloridrato de N- (2-aminoetil)-2-[(2'-oxo- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3 -g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2’ Ξ)-i1)metil]piridina-3-carboxamida; N- (2-fluorofenil) -4 -[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1' (2' Ξ) -11) me til] benzamida; T/-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1' ( 2 ' JT) - i 1 ) acetamida; 1' -metil-4 ' - ( 2-oxo-2H- cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8 , 3 ' -indol ] -2 ' (l'JT)-ona; l'-metil-4'-(2-oxo- pirrolidin-l-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzo- dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'H)-ona; 1' -met i 1 -4 ' -mor f olin-4-i 1 - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; l'-metil-4'-(2-oxopiridin-l(2ii)-il)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 4' - amino-1' -met i 1 -2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'U)-ona; N- (1' -met i 1 -2 ' -oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]- 4'-i1 )ciclobutanocarboxamida; N- (1'- meti1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)-2-(tri fluorometi1) benzamida; N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)metano-sulfonamida; N- {1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ciclo-hexano-carboxamida; N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetra- hidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il) ciclopentanocarboxamida; N- (1'-metil)-2'-oxo-1^,2,2^,3- tetrahidro espiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida; N- (1'-meti1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro- espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il) ciclopropanocarboxamida; N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)benzamida; 2-metoxi-N- {1'-meti1-2'-oxo-1^,2,2^,3- tetrahidro espiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida; N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro- espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4’-il) propanamida; N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il) pentanamida; 2,2-dimeti 1-1/- (1' -metil-2 ' -oxo-1' ,2,2' ,73- tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)propanamida; N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetra- hidro espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'r - indol ] - 4 ' - il) hexanamida; N- {1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il) heptanamida; 2- (2-metoxietoxi ) -N- (1' -metil-2' -oxo-1r ,2,2' r 3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4*-il) acecarnica; l-hexii-3-(lf-metil-2'-oxo-1* ,2,2* , 3-tetrahidroespiro [ furo[2,3-g] [1,4] benzodioxir.a-8,3' -indol]-4'-il) ureia; l-ciclcpentil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2, 2', 3-tetrahidroespiro[faro[2,3-gj [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia; l-ciclohexil-3-(1'-metil-2 '-oxo-1* ,2, 2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -4 ' -il} ureia; Jv-cicionexi 1-1' -metil-2' -cxo-1', 2, 2*, 3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4 ' -carboxarnida; //-ciclopentil-l' -metil-2' -oxo-1',2,2',3-tetranidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxarnida; N-ciclcpropil-1'-metil-2'-oxo-1*,2,2',3- tetrahicroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indcle]-4'-carboxarnida; 1'-met11-4'-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 'll) -ona; N- ( 2-metoxietil) -1' -metil-2' -oxo-1 ',2,2',3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxarnida; N~ {4-fluorobenzil)-l*-metil-2'-oxo-1',2, 2' , 3-tetrahidroespiro [ fur·:) [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carboxarnida; N-hexil-1' -metil-2' -oxo-1 * ,2,2* ,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole;-4 ' -carboxarnida; 1' -metil-2' -oxo-IV- (piridin-2-ilmetil) -1' , 2, 2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxarnida; N~ (4-fluorofenil)-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxarnida; 4'-araino-1'-pentil-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 4'-(benzilamino)-!'-{[3-(trifluorometil)piridin- 2-il] metil ] - 2., 3-dihidroespi ro [ furo [2 r 3-g] [1,4] fcenzodioxina-8,3' - indol 1-2' (1 ΊΓ) -ona; 4' -amino-1' -{ [3- (trifluorometil) piridin-2-il]metil}-2,3-dinidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'E) -ona; 4'-hidroxi-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' {1' Η) -ona; 4'-hidroxi-1'-meti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; l'-metil-i'-(piridin-2-iloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' ( 1 Ή) -ona; 4'-[2-(2-metoxietoxi) etoxi]-1'-meti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1'-metil-4 ' - { [3- (tri fluorometil)piridin-2-il]oxi}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol] -2' (1'H) -ona; 1'-meti1-4 ' - [ 4 - (t ri f luorometil ) f enoxi ] -2,3-dihidro espiro [ furo [2,23-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 Ή) -ona; 4'-(benziloxi) -1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' { 1 'H) -ona; 1'-metil-4'-{ [3-(trifluorometi1) piridin-2-il]metoxi}— 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3/-indol]-2' (1 Ή) Ί-ona; 4'-(6-(dimetilamino ) piridin-3-il)-1'- (piridin-2-ilmeti1)-3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro[5,6-b][1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2’-ona; 4'-(4- metoxifenil)-1'- (piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2’-ona; 1'- metil-4 ' - (lJí-pirazol-3-il )-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 4 ' - f uran-3-i 1 - 1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l/JT)-ona; 1' -met i 1- 4 ' - (lJT-pi razol- 4 - il )-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' R) -ona; 1' -met il - 4 ' - (1 -met il-lJT-pi razol - 4 - il )-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'JTJ-ona; 1' -met i 1 - 2 ' -oxo-1' , 2,2' ,3-tetrahidro espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carbonitrilo; 1'- metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida; 1'-metil-4'- (5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-i1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 4 ' - ( 3,5-dimeti 1 -isoxazol-4-il)-l/-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; N, 1' -dimetil-2 ' -oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina- 8,3'-indole]-4'-carboxamida; JV-ciclobutil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4’-carboxamida; N, N, l'-trimetil-2'-oxo-1',2, 2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8, 3' -indole]-4'-carboxamida; 4'- (3-metoxifenoxi)-1'-metil-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona; 1'-metil-4-fenoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (I'd) -ona; 1'-metil-4'-(3-morfolin-4-i1fenoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 4' - [ (6-metoxipiridin- 3-il)oxi]-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 4 ' - {1,3-benzodioxol-5- iloxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8 , 3 ' -indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 4 ' - ( 4-metoxifenoxi )-1' - metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'IT)-ona; l',-metil-4-(piridina-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'IT)-ona; 1' -metil-4 - ( 4-fluorobenziloxi ) - 2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 4'-(4 -fluorofenoxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2' (l'IT)-ona; 1' - ( 4-hidroxi-benzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1' IT) -ona; 1' - ( 3-hidroxipropi 1 )-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona; 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indole]-1'(2'H)carboxilato de etilo; 2'-οχο-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-1 ’ ( 2' H)-carboxilato de terc-butilo; 1' - { [ ( 3a.R, 5R, Sad, 8aS, 8bl?) -2,2,1,7-tetrametiltetrahidro-3aIT-bis [1,3] dioxolo [ 4,5-jb: 4' ,5'-d]piran-5-il] metil} — 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ITJ-ona; 6-deoxi-6-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -1' ( 2'IT)-il )-D-galactopiranose; 1'-ciclopropil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 2' (l'JT)-ona; 1'-acetil-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 1^ { [4-(tri fluoro- metil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'H)-ona; 4'-acetil-1'- metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8, 3' -indol]-2' (l'ff)-ona; 1'-meti1-4'-(2-meti1-1,3-tiazol-4-i1) - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' R) -ona; 4'-(2-amino-l,3-tiazol-4-i1)-1'-meti1-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' R) -ona; A' -( 5-hidroxi - llf-pira zol-3-i 1 ) -1 ’ -met i 1 - 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' R) -ona; 1'-[3-(3-metil-1,2,4-oxadia zol-5-i1) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' {l'R)-ona; cloridrato de 1' - [ 4-( 3-amino-liT-pirazol-5-il)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' R) -ona; l'-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5- il)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indol ]-2,(l/H)_oria; 2' -oxo-1' - (piridin-2-ilmetil ) -1' , 2,2' ,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-5'-carboxamida; 1'-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-i1) metil] -2,3-dihidroespi ro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'r-indol]^' (l'IT)-ona; 1,_{ [ 6-(dimet il amino ) piridin-3-i 1 ] metil}— 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'ií)-ona; l,-{ [ 6-(dimet il amino ) piridin-2-i 1 ] metil} - 2,3-dihidroespi ro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'r-indol ]-2'(l'ií")_ona; l'-({6-[( di f eni lmet ilide no ) amino ] piridin-2-il}metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indo JJ-i'tl'lO-ona; l'-[(5-morfolin-4-il-piridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 1'-{ [5-(dimetilamino ) piridin-2-il]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 1'-[ (6-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'S]-ona; !'-[(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3- il)metil]-2 ,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (lf ff) -ona; ]_'-[( 2-hidroxipirimidin-5-il) metil ] -2 , 3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina- 8,3' -indol\-2' {!' H) -ona; 1'-[ (1-meti1-6-oxo-l,6-dihidropi ridin- 3-il)metil]-2, 3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'JI)-ona; 1' - [ ( 6-aminopiridin-3-il) metil ] - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2,(l,ff)_ona; N' -hidroxi-N- { 5 - [ (2' -oxo-2,3-dihidro espiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' ( 2 ' if)-il) metil ] piridin-2-il}imidoformamida; l'-([1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona; l'-[(23)-2,3- dihidroxipropi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-2' {!' Ξ) -ona; 6- [ ( 2'-oxo-2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -1' (2^ JT) — i 1) metil]piridina-2-carbonitrilo; 6-[(2’-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H)-i1) metil] piridina-2-carboxamida; 2'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il- met il ] - 4if-espi ro [furo [3,2-g] [1,3] benzodioxina-6,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; 1' - (difenilmetil )-6,7-dihidro-5H-espiro [ furo [ 3,2-g] cromeno-3,3' - indol ] -2' {1' H) -ona; 6,7 -dihidro-5if- espiro[furo[3,2-g]cromeno-3,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 1'- [ (2R)-tetrahidro furano-2-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-espiro [ furo [ 3,2-g ] cromeno-3,3'-indol ] -2 ' (l'Ji)-ona; l,-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-g] quinoxalina-8,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona; 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4] benzodioxina-7,3’-indol]-2' (l'H)-ona; 6-cloro-l’-(difeni1-metil) - 2,3-dihidroespi ro [furo [3,2 -f] [1,4]benzodioxina-9,3'r-indol]-2' {!' Ξ) -ona; l,-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1- (difenilmetil )-7, 8-dihidro-6if-espiro [ furo [ 2,3-g] cromeno-3,3'-indol]-2' (1H) -ona; 1'-(difenilmetil) espiro [ furo [ 2,3-g] quinoxalina-8,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 2,3- dihidroespiro[furo[3,2-h][1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1'id)-ona; 2,3-dihidroespi ro [ f uro [ 2,3-b] [ 1,4 ] benzodioxina- 7,3' -indol ] -2' (1 'id) -ona; espiro [furo [2,3-g] quinoxalina- 8,3' - indol ] -2' (1' id) -ona; l'-(piridin-2-ilmetil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-b][1,4]benzodioxina-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona; 1' - { [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihiroespiro[furo[2,3-b][1,4]benzodioxina-7,3'-indol]-2' (l'iT)-ona; l'-{ [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-b][1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1'id)-ona; 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 7,8-dihidro-6H-espiro [ f uro [ 2,3-g ] cromeno-3,3'-indol ] -2 ' (lid)-ona; 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-b][1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1'id)-ona; 6-cloro-l'-( piridin-2 - ilmet il ) - 2,3-dihidroespi ro [ furo [3,2-b] [ 1,4 ] benzodioxina-9,3'-indol ] -2' (l'id)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-b][1,4] benzodioxina-9,3 '-indol ] -2 ' (l'idj-ona; 9-f luoro-1' - (pi ridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona; 9-fluoro-l,-{ [3-(trifluorometi1) piridin-2-il]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 9-fluoro-l,-[(5- hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1'id)-ona; 6-cloro-l'-{ [3-(tri fluorometi1)piridin-2-il]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo [3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 1'- (difenilmetil) - 3,4-dihidro-2H-espiro [ furo [2,3-ii] [1,5] benzodioxepina-9,3'-indol ] -2 ' (l'H)-ona; 3,4-dihidro-2Jd- espiro[furo[2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona; 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-3,4-dihidro-2JT-espiro [ furo [ 2,3-h] [1,5] benzodioxepina -9,3' - indol ] -2 ' {1' H) -ona; 1' - (piridin-2 - i lmetil )-3,4 -dihidro-2 Jd-espi ro [furo[2,3-h] [ 1,5 ] benzodioxepina-9,3'-indol ] -2 ' (1'id)-ona; 1' - [ (2d)-tetrahidrofurano-2-ilmetil] -3,4-dihidro-2id-espiro [furo[2,3-h] [ 1,5 ] benzodioxepina-9,3'-indol ] -2 ' (1'id)-ona; 1' - [ (2d) -1,4-dioxan-2-ilmetil] -3,4-dihidro-2id-espiro [furo [2,3-h] [ 1,5 ] benzodioxepina-9,3'-indol ] -2 ' (l'73)-ona; 1'- [ (25)-1,4-dioxan-2-ilmet.il]-3,4 -dihidro-273-espi ro [ f uro [ 2,3-h] [ 1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2' (l'73)-ona; 1' - (di f eni 1- metil)-1-meti1spiro[ f uro [ 3,2-b] [1,3]benzoxa zole-7,3'-indole]-2,2' (173, 1' 73) -diona; 1-metilespiro[furo[3,2-f] [1,3] benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (173, 1'73) -diona; 1-metil-l'- [ (27?)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-_f] [1,3] benzoxa zol e-7,3'-indol e ] -2,2 ' (17ϊ, 1' 73) -diona; l'-(difenil-metil) -1 -meti 1-173-espiro [furo [3,2-g] [1,4]benzo-xazina-8,3'-indole]-2,2' (1 ’ 73, 3H) -diona; l-metil-173-espiro [ furo [ 3,2-g] [1,4]benzoxazina-8,3'-indole]-2,2' (1' Η, 3H) -diona; 1-metil-1' — [ (2R) - tetrahidrof urano-2-ilmeti 1 ] -173-espiro [ f uro [ 3,2-g] [ 1,4 ] benzoxazina-8,3'-indole ] -2,2 ' (1'73, 373) -diona; 1'- (difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7, 3' -indole ] -2,2 ' {1' H, 373) -diona; 3-metil - espi ro [furo [ 2,3-f ] [ 1,3 ] benzoxazole-7,3'-indole ] -2,2 ' (1' H, 373)-diona; 3-metil-1'-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]meti1Jespiro[furo[2,3-f] [ 1,3 ] benzoxazole-7,3'-indole ] -2,2 ' (1'73, 373)-diona; 3-metil- 1' - ( ( ( R)-tetrahidrofurano-2-il) metil )-273-espiro [benzofuro [ 6,5-d] oxazole-7,3'-indolino] -2,2 ' ( 373, 673)-diona; 4-metil- 4,7-dihidroespiro[benzofuro[5,6-b] [1,4]oxazina-8,3'-indol ino ] -2' , 3 ( 273) -diona; 4 -metil-1'-[ (2T7)-tetrahidro- furano-2-ilmetil ] -273-espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzoxazina-8,3'-indol e ] -2 ' , 3 (1'73, 473) -diona; cloridrato de 1-1116211-^-{ [ 5 - (tri f luoromet il) furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-173-espiro [ f uro [ 3,2-g] [ 1,4 ] benzoxa zina-8,3'-indol ]-2 ' (l'73)-ona; cloridrato de 1-metil-1' - [ ( 277)-tetra-hidrofurano-2-il-metil ] -2,3-dihidro-173-espiro [furo [3,2-g] [l,4]benzoxazina-8,3' - indol ] -2' (1'73) -ona; 4-metil-1' - [ (277)-tetrahidrofurano- 2-ilmetil] -3,4-dihidro-273-espiro [furo [2,3-g] [l,4]benzo-xa zina-8,3'-indol ] -2 ' (l'73)-ona; l,-(piridin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-673-espiro - [ f uro [ 2,3-g] cromeno-3,3' - indol ] -2' (1'73) -ona; 3'-{ [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-7,8- dihidro-673-espiro [ f uro [ 2,3 - g] cromeno-3,3 ’ - indol ] -2' (1'73) -
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (XI), como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) em que ambos V e I são, cada um, -CH2-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) selecionado de entre: 1-(di fenilmeti1)-5',6',7',8'-tetrahidroespiro[indole-3,3'-nafto [ 2,3-jb] furan] -2 (1H) -ona; 5' , 6' rl' , S'-tetrahidroespiro [ indol e-3,3'-nafto[2,3-ia] furan] -2(1-U) -ona; ou 1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5',6',7',S'-tetrahidro-espiro [ indol e-3,3' -nafto [2,3-ir] furan] -2 (Iff) -ona .
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) em que V é -O- e I é -17(0¾)-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) selecionado de entre:
Cloridrato de 1-metil-1'-{[5-(trifluorometi1)furan-2-i1] met i 1} - 2,3-dihidro-lií-espiro [furo [ 3,2- g] [1,4] benzoxa zina-8, 3' -indol]-2' (1' Ξ) -ona; ou
Cloridrato de 1-metil-l-[ (2Ξ)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]- 2,3-dihidro-lfí-spiro [furo [3,2-g] [1,4]benzoxazina-8,3' - indol ] -2' (l'H) -ona.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) em que V é -N(CH3)- e I é -0-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) o qual é 4-metil-l'-[(2.R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2ff-espiro [furo [ 2,3- g] [l,4]benzoxazina-8,3'r - indol ] -2' (1' Ξ) -ona.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) em que V é -CH2- e I é -0-. ona; 6-metil-1'- (piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[1,4 - dioxino[2,3-d]indole-8,3'-indole]-2',7 (1' IT, 6H) -diona; 6-metil-2,3-dihidroespiro[1,4-dioxino[2,3-f]indole-8,3, -indole]-2',7(1' Η, 6H) -diona; ou 1'-{ [3-(trifluorometi1) piridin-2-il]metil}-7,8-dihidrospiro[1,4-dioxino[2,3-g] [1,3] benzodioxina-4,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona. 10. Uma composição farmacêutica que compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.9, sob a forma de um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por o profármaco ser selecionado entre os derivados acetato, formato e benzoato do álcool ou os derivados amida dos qrupos funcionais amina do composto. 11. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.9, sob a forma de um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo para utilização no tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou condição num mamífero selecionada do qrupo constituído por dor, depressão, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias e doenças psiquiátricas, e combinações das mesmas, caracterizado por o composto ser administrado ao mamífero que dele necessita numa quantidade terapeuticamente eficaz e em que o profármaco é selecionado entre os derivados acetato, formato e benzoato do álcool ou os derivados amida dos grupos funcionais amina do composto. 12. 0 composto a ser utilizado na reivindicação N°.ll, caracterizado por a dita doença ou condição ser selecionada do grupo constituído por dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor associada ao cancro, dor associada à quimioterapia, dor associada a traumatismos, dor cirúrgica, dor pós-operatória, dor de parto, dor da dilatação, bexiga neurogénica, colite ulcerosa, dor crónica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor dentária, dor mediada centralmente, cefaleia crónica, enxaqueca, cefaleia associada à sinusite, cefaleia associada à tensão, dor do membro fantasma, lesões do nervo periférico e combinações das mesmas; ou do grupo constituído da dor associada ao VIH, neuropatia induzida pelo tratamento do VIH, nevralgia do trigémeo, nevralgia pós-herpética, dor aguda, sensibilidade ao calor, sarcoidose, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, dor associada à esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica (ELA), neuropatia diabética, neuropatia periférica, artrítica, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, distonia paroxismal, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose quística, pseudoaldosteronismo, rabdomiolise, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com a toxina do canal de sódio, eritermalgia familiar, eritermalgia primária, dor rectal familiar, cancro, epilepsia, crises tónicas parciais e gerais, síndrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteção sob condições isquémicas causadas por apoplexia ou traumatismo neural, taquicardias, fibrilhação auricular e fibrilhação ventricular. 13. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.9, sob a forma de um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser destinar à utilização no tratamento da dor num mamífero por via da inibição do fluxo iónico através de um canal de sódio dependente da voltagem no mamífero, em que o composto é administrado ao mamífero que dele necessita numa quantidade terapeuticamente eficaz e em que o profármaco é selecionado entre os derivados acetato, formato e benzoato do álcool ou os derivados amida dos grupos funcionais amina do composto. 14. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.9, sob a forma de um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por se destinar à utilização na redução do fluxo iónico através de um canal de sódio dependente da voltagem na célula de um mamífero, em que o composto é administrado ao mamífero que dele necessita numa quantidade terapeuticamente eficaz e em que o profármaco é selecionado entre os derivados acetato, formato e benzoato do álcool ou os derivados amida dos grupos funcionais amina do composto. 15. Um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações N°.l a N°.9, sob a forma de um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou mistura dos mesmos; ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por se destinar à utilização no tratamento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna da próstata, prurido e cancro em mamíferos, em que o composto é administrado ao mamífero que dele necessita numa quantidade terapeuticamente eficaz e em que o profármaco é selecionado entre os derivados acetato, formato e benzoato do álcool ou os derivados amida dos grupos funcionais amina do composto.
Lisboa, 2 de Outubro de 2015
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XI) selecionado de entre: 1' - (piridin~2~ilmet.il) -7,8-dihidro-Glf-espiro- [ furo [2,3-g] cromene-3,3f-indol]-2f (lfH)ona; ou 1r ~{ [3- (trif luorometil) piridin-2-il] metíl} ~7,8-dihidro-6íf-espiro[furo[2,3-g]cromene-3,3!-indol]-2'(1'H)-ona.
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (XII), como definido acima no Sumário da Invenção,
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XII) , selecionado de entre: 6-metil-1'-(piridin-2-ilmet il)-2,3-dihidroespiro[1,4-dioxino [2,3-f\indole-8,3' -Índole]-2',7(1'H,6H)-diona; ou 6-m.et.il-2,3-dihidroespiro [ 1,4-dioxino [2,3- f] indole-8,3 ’ -indole]-2',7(1'Η,6H)-diona.
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (XIII) , como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (XIII) seiecionado de entre: 1’ - { [3- (trif luorometil) piridin-2-i.1 ] metil] -7,8-dihidroesp.iro [ 11 4-dioxino [2,3-g] [1,3] benzodioxina-4,3' -indol ] -2 1 (1! II) -ona .
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (Ia) :
Em que: R15 é como definido para R1, RJ, R5, R7, Rf, R10, Rlj-, Rx“, R13 ou R: ~ nos compostos da fórmula (I), formula (I\7) , fórmula (V), fórmula. (VIII), fórmula (IX) e fórmula (XI), respect ivamente, como definido acima no Sumário da Invenção; R"1·0 é como definido para R2, F,4 ou Rb nos compostos da fórmula (I) , respectivamente, como definido acima no Sumário da Invenção; e
ê um anel fundido selecionado de entre os seguintes:
Em que J, K, L, M, U, V, W, I e Z são como descritos para os compostos da fórmula (I) , fórmula (VI), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (XI), e fórmula (XIII), como definido acima no Sumário da Invenção;
Ou
um substituinte único (isto é, não é um anel fundido) no anel fenilo seleccionado a partir de N(R26)R"'’, -0RJ° ou -C(0)RJi em que R~ e R" são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo opcionalmente substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído; R3lJ é alquilo, cicloalquilo ou heterociclilo, e R31 é alquilo ou haloalquilo; sob a forma de um. esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Outra, modalidade da invenção são os compostos para uso num método de tratamento, prevenção ou melhoria de uma doença ou de uma condição num mamífero, preferencialmente um ser humano, em que a doença ou condição é seleccionada a partir do grupo consistindo de dor, depressão, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, e as doenças psiquiátricas, e suas combinações, e em que o método compreende a administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma modalidade desta modalidade consiste em a doença ou condição é seleccionada a partir do grupo que consiste dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor associada ao câncro, dor provocada pela quimioterapia, dor de trauma, dor cirúrgica, dor pós-operatória, dor de parto, dor de trabalho de parto, bexiga neurogénica, colite ulcerativa, dor crónica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor dentária, dor mediada centralmente, cefaleia crónica, enxaqueca, cefaleias da sinusite, cefaleia de tensão, dor do membro fantasma, lesão do nervo periférico, e suas combinações.
Outra modalidade desta modalidade consiste em a doença ou condição é seleccionada a partir do grupo que consiste na dor associada com o HIV, a neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia (dor aguda), sensibilidade ao calor, tosarcoidose, sindrome do intestino irritável, doença de Crohn, dor associada com a esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ELA), neuropatia diabética, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, distonia paroxistica, sindromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cistica, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com a toxina dos canais de sódio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primária, dor rectal familiar, cancro, epilepsia, convulsões tónicas parciais e gerais, sindrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteção em condições isquémicas causadas por acidente vascular cerebral ou trauma neural, taquicardia-arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular.
Outra modalidade da invenção consiste nos compostos para uso no método de tratamento da dor num mamifero, preferivelmente um ser humano, mediante a inibição do fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem, num mamifero, em que o método compreende a administração ao mamifero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma modalidade de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção são os compostos para uso no método de tratamento ou prevenção da hipercolesterolemia num mamifero, preferencialmente um ser humano, em que o método compreende a administração ao mamifero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma modalidade do composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção são os compostos para uso no método de tratamento ou prevenção da hiperplasia benigna num mamífero, preferencialmente um ser humano, em que o método compreende a administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção são os compostos para uso no método de tratamento ou prevenção do prurido num mamífero, preferencialmente um ser humano, em que o método compreende a administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma modalidade de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção são os compostos para uso no método de tratamento ou prevenção do cancro num mamífero, preferencialmente um ser humano, em que o método compreende a administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma modalidade de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Outra modalidade da invenção são os compostos para uso no método de diminuição de fluxo de iões através de um canal de sódio e dependente da voltagem numa célula num mamífero, em que o método compreende o contacto da célula com uma modalidade de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Modalidades específicas dos compostos da invenção são descritas em mais detalhe abaixo, na Preparação dos Compostos da Invenção.
UTILIDADE E TESTE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção modulam, inibem, preferivelmente, o fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem num mamífero, preferencialmente um ser humano. Qualquer de tal modulação, quer se trate de inibição ou parcial ou completa ou prevenção dos fluxos de iões, é por vezes aqui referida como "bloqueio" e os compostos correspondentes como "bloqueadores" ou "inibidores". Em qeral, os compostos da invenção modulam a actividade de um canal de sódio no sentido da sua diminuição, inibem a actividade dependente da voltagem do canal de sódio e/ou reduzem ou impedem o fluxo de iões de sódio através de uma membrana celular, impedindo a actividade do canal de sódio, tal como do fluxo de iões.
Os compostos da invenção inibem o fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem. De preferência, os compostos são modificadores dos canais de sódio dependentes do estado ou frequência, tendo uma baixa afinidade para o estado descansado/fechado e uma elevada afinidade para o estado inactivado. Estes compostos são susceptiveis de interagir com locais sobrepostos localizados na cavidade interior do poro condutor de sódio, do canal semelhante ao descrito para outros bloqueadores dos canais de sódio dependentes do estado (Cestèle, S., et al., Op. Cit.). Estes compostos podem também ser susceptiveis de interagir com locais de fora da cavidade interior e têm efeitos alostéricos sobre a condução de iões de sódio através do poro do canal.
Qualquer destas consequências pode, por fim, ser responsável pelo beneficio terapêutico global fornecido por estes compostos.
Consequentemente, os compostos da invenção são bloqueadores dos canais de sódio e são portanto úteis no tratamento de doenças e condições em mamíferos, de preferência seres humanos e outros organismos, incluindo todas as doenças e condições humanas que são o resultado de actividade biológica estranha do canal de sódio dependente da voltagem, ou que podem ser melhorados por modulação da actividade biológica do canal de sódio dependente da voltagem.
Como aqui definido, uma doença ou condição mediada pelo canal de sódio, refere-se a uma doença ou condição num mamífero, de outros tecidos humanos, está associada a efeitos adversos, tais como hemorragia gastrointestinal. O desenvolvimento de ΑΙΝΕ COX-2 selectivos, como o celecoxib, o valdecoxib e rofecoxib, tem os benefícios de ΑΙΝΕ não selectivos com perfis de efeitos adversos reduzidos no intestino e rins. No entanto, existem provas de que a utilização crónica de certos inibidores selectivos da COX-2 pode resultar num aumento do risco de ocorrência de acidente vascular cerebral. A American Pain Societi recomenda que o uso de analgésicos opióides seja iniciado com base num historial e aspecto físico dirigido para a dor, que inclui a avaliação da dor repetida. Devido aos extensos perfis de efeitos adversos associados ao uso de opiáceos, o tratamento deve incluir um diagnóstico, um plano de tratamento interdisciplinar integrado e monitorização do paciente adequada e permanente. Recomenda-se ainda que os opióides sejam adicionados a não-opióides na gestão da dor aguda e dor relacionada com o cancro, que não responde ao tratamento com apenas não-opióides. Os analgésicos opióides actuam como agonistas sobre receptores específicos dos tipos mu e kappa, no sistema nervoso central e periférico. Dependendo do opióide e da sua formulação ou modo de administração, a sua acção pode ser de duração mais curta ou mais longa. Todos os analgésicos opióides têm um risco de causar depressão respiratória, insuficiência hepática, vício e dependência, e como tal não são ideais para a gestão da dor crónica ou a longo prazo.
Um número de outras classes de fármacos podem aumentar os efeitos dos opióides ou dos ΑΙΝΕ, têm atividade analgésica independente em determinadas situações, ou contrariam os efeitos colaterais dos analgésicos. Independentemente de qual destas acções o fármaco possui, estes são colectivamente denominados "coanalgésicos" . Os antidepressivos tricíclicos, antiepilépticos, anestésicos locais, glicocorticóides, relaxantes musculares, agentes anti-espasmódicos, anti- de preferência um ser humano, a qual é melhorada pela modulação do canal de sódio, e inclui, mas não está limitado a, dor, condições do sistema nervoso central, tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, como arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, como a sindrome das pernas inquietas e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra acidente vascular cerebral, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias como eritromialgia e sindrome de dor rectal familiar. A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas e aos compostos e composições farmacêuticas para uso no tratamento de doenças mediadas pelo canal de sódio em mamíferos, de preferência seres humanos e, de preferência doenças relacionadas com a dor, condições do sistema nervoso central, tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, como arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, como a sindrome das pernas inquietas e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra acidente vascular cerebral, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias como eritromialgia e sindrome de dor rectal familiar, compreendendo a administração a um mamífero, de preferência um ser humano, com necessidade de tal tratamento com uma quantidade eficaz do modulador do bloqueador do canal de sódio, especialmente um agente inibidor.
Consequentemente, a presente invenção fornece os compostos para uso num método para tratamento de um mamífero para, ou protecção de um mamífero de desenvolvimento de uma doença mediada pelo canal de sódio, especialmente a dor, compreendendo a administração a um mamífero, especialmente um ser humano com necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, em que o composto modula a actividade de um ou mais canais de sódio dependentes da voltagem. O valor geral dos compostos da invenção na mediação, especialmente na inibição do fluxo de iões do canal de sódio pode ser determinada usando os ensaios descritos abaixo na secção de Ensaios Biológicos Alternativamente, o valor geral dos compostos no tratamento de condições e doenças nos seres humanos, pode ser estabelecido na indústria, em modelos padronizados em animais, para demonstrar a eficácia dos compostos no tratamento da dor. Têm sido desenvolvidos modelos animais para situações de dor neuropática humana, que resultam em défices sensoriais reprodutíveis (alodinia, hiperalgesia e dor espontânea), ao longo de um período de tempo sustentado, que podem ser avaliados por testes sensoriais. Ao estabelecer o grau de alodinia e hiperalgesia presentes, induzidas pela química, mecânica e temperatura, podem ser modeladas várias condições fisiopatológicas observadas em humanos, permitindo a avaliação das farmacoterapias.
Em modelos de ratos com lesão do nervo periférico, a actividade ectópica no nervo lesado corresponde aos sinais comportamentais de dor. Nestes modelos, a aplicação intravenosa do bloqueador dos canais de sódio e do anestésico local lidocaína pode suprimir a actividade ectópica e inverter a alodinia táctil, em concentrações que não afectam o comportamento geral e da função motora (Mao, J. e Chen, LL, Pain (2000), 87:7-17). O dimensionamento alimétrico das doses eficazes nesses modelos de ratos traduz-se em doses semelhantes às que demonstraram ser eficazes em seres humanos (Tanelian, DL e Brose, WG, Anesthesiologi (1991), 74 (5):949-951). Além disso, Lidoderm (R), lidocaína aplicada sob a forma de um adesivo dérmico, é actualmente um tratamento aprovado pela FDA para a neuralgia pós-herpética (Devers, A. e Glaler, BS, CHN. Dor J. (2000), 42 (3):205-8).
Uma doença ou condição mediada por canal de sódio também inclui a dor associada com o HIV, a neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia glossofaríngica, neuropatia secundária à infiltração metastática, adipose dolorosa, lesões talâmicas, hipertensão, doença auto-imune, asma, dependência de drogas (por exemplo, inalação de opiáceos, benzodiazepinas, cocaína, anfetaminas, álcool, butano), doença de Alzheimer, a demência, perda de memória relacionada com a idade, síndrome de Korsakoff, restenose, disfunção urinária, incontinência urinária, doença de Parkinson, isquemia cerebrovascular, neurose, doenças gastrointestinais, anemia de células falciformes, rejeição de transplante, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, lesão de reperfusão, claudicação intermitente, angina, convulsão, distúrbios respiratórios, isquemias cerebrais ou do miocárdio, síndrome de QT longo, taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica, doenças oftálmicas, espasti cidade, paraplegia espástica, miopatias, miastenia gravis, paramiotonia congénita, paralisia periódica hipercalémica, paralisia periódica hipocalémica, alopécia, distúrbios de ansiedade, transtornos psicóticos, manias, paranoia, transtorno afectivo sazonal, o transtorno do pânico, transtorno obsessivo compulsivo (TOC), fobias, autismo, Síndrome de Asperger, Síndrome de Retts, transtorno desintegrativo, défice de atenção, agressividade, distúrbios de controle dos impulsos, trombose, pré-eclâmpsia, insuficiência cardíaca congestiva, paragem cardíaca, ataxia de Freidrich, ataxia espinocerebelar, mielopatia, radiculopatia, lúpus eritematoso sistémico, doença granulomatosa, atrofia olivopontocerebelar, ataxia espinocerebelar, ataxia episódica, mioguimia, atrofia palidal progressiva, paralisia e espasti cidade supranuclear progressiva, lesão cerebral traumática, edema cerebral, hidrocefalia, lesão medular, anorexia nervosa, bulimia, síndrome de Prader-Willi, obesidade, neurite óptica, hemorragia, cataratas, hemorragia da retina, retinopatia isguémica, retinite pigmentosa, glaucoma agudo e crónico, degeneração macular, oclusão da artéria da retina, coreia, coreia de Huntington, edema cerebral, proctite, neuralgia pós-herpética, eudinia (dor aguda), sensibilidade ao calor, sarcoidose, sindrome do intestino irritável, sindrome de Tourette, Sindrome de Lesch-Nihan, sindrome de Brugada, sindrome de Liddle, doença de Crohn, esclerose múltipla e da dor associada com a esclerose múltiplaesclerose lateral amiotrófica (ELA), esclerose disseminada, neuropatia diabética, neuropatia periférica, sindrome de Charcot Marie Tooth, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, condrocalcinose, aterosclerose, distonia paroxistica, sindromes de miastenia, miotonia, distrofia miotónica, distrofia muscular, hipertermia maligna, fibrose cística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, deficiência mental, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com a toxina dos canais de sódio, eritromelalgia familiar, eritromelalgia primária, dor rectal, cancro, epilepsia, convulsões tónicas parciais e gerais, convulsões febris, crises de ausência (pequeno mal), convulsões mioclónicas, convulsões atónicas, convulsões clónicas, sindrome de Lennox Gastaut, Sindrome de West (espasmos infantis), convulsões multirresistentes, profilaxia das convulsões (anti-epileptogénicos), sindrome da febre Mediterrânica familiar, gota, sindrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroproteção em condições isquémicas causadas por acidente vascular cerebral ou trauma neural, taquicardia, arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular e, como um anestésico geral ou local.
Tal como aqui utilizado, o termo "dor" refere-se a todas as categorias de dor e considera-se que inclui a dor neuropática, dor inflamatória, dor nociceptiva, dor idiopática, dor neurálgica, dor orofacial, dor por queimadura, sindrome da boca ardente, dor somática, dor visceral, dor miofacial, dor dentária, dor associada ao câncro, dor provocada pela quimioterapia, dor de trauma, dor cirúrgica, dor pós-operatória, dor de parto, dor de trabalho de parto, distrofia simpático-reflexa, avulsão do plexo braquial, bexiga neurogénica, dor aguda (dor músculo-esquelética e pós-operatória, por exemplo), dor crónica, dor persistente, dor mediada perifericamente, dor mediada centralmente, cefaleia crónica, enxaqueca, enxaqueca hemiplégica familiar, as condições associadas com a dor cefálica, cefaleias da sinusite, cefaleia de tensão, dor do membro fantasma, lesão do nervo periférico, dor após acidente vascular cerebral, lesões talâmicas, radiculopatia, dor provocada pelo HIV, dor pós-herpética, dor não cardíaca no peito, síndrome do intestino irritável e dor associada com distúrbios intestinais e dispepsia, e suas combinações.
Os bloqueadores de canais de sódio têm usos clínicos para além da dor. Arritmias cardíacas e epilepsia são frequentemente alvos dos bloqueadores dos canais de sódio, recentes a partir de modelos animais sugerem que os bloqueadores de canais de sódio podem também ser úteis na neuroprotecção sob condições isquémicas causadas por acidente vascular cerebral ou neural e em pacientes com esclerose múltipla (MS) (Clare, JJ. Et ai., Op. Cit. and Anger, T. et al., op. cít). A presente invenção também se refere aos compostos, composições farmacêuticas e os compostos e composições farmacêuticas para uso no tratamento ou prevenção de doenças ou condições, tais como a hiperplasia prostática benigna (HPB) hipercolesterolemia, cancro e prurido (comichão). A hiperplasia prostática benigna (HPB), também conhecida como a hipertrofia prostática benigna, é uma das doenças mais comuns que afectam homens idosos. A BPH é um estado progressivo, que é caracterizado por um alargamento nodular do tecido prostático resultando na obstrução da uretra. As consequências da BPH podem incluir hipertrofia do músculo liso da bexiga, bexiga descompensada, retenção urinária aguda e uma incidência aumentada de infecção do tracto urinário. A HPB tem um impacto elevado na saúde pública e é uma das razões mais comuns para a intervenção cirúrgica entre os homens idosos. Têm sido feitas tentativas para esclarecer a etiologia e patogénese e, para esse efeito, têm sido desenvolvidos modelos experimentais. Modelos animais espontâneos estão limitados ao chimpanzé e ao cão. A HPB no homem e no cão apresenta muitas caracteristicas comuns. Em ambas as espécies, o desenvolvimento da HPB ocorre espontaneamente com a idade avançada e pode ser impedida por castração precoce/pré-púberes. Uma alternativa médica à cirurgia é muito desejável para tratar a HPB e as suas conseguências. A hiperplasia epitelial prostática em ambos homem e cão é sensível aos andrógenos, sofrendo a regressão com a privação do andrógeno e retomando a hiperplasia epitelial quando o andrógeno é substituído. Demonstrou-se que as células provenientes da glândula da próstata expressam níveis elevados de canais de sódio dependentes da voltagem. Estudos de imunocoloração demonstraram claramente a evidência para os canais de sódio dependentes da voltagem em tecidos prostáticos (Prostate Cancer Prostatic Dis. 2005; 8(3):266-73). A hipercolesterolemia, isto é, o colesterol elevado no sangue, é um factor de risco estabelecido no desenvolvimento de, por exemplo, aterosclerose, doença da artéria coronária, hiperlipidemia, acidente vascular cerebral, hiperinsulinemias, hipertensão, obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares (DCV), isquemia do miocárdio, e ataque cardiaco. Assim, tem sido conhecido o facto de que a redução dos níveis de colesterol total no soro em indivíduos com elevados níveis de colesterol reduz o risco dessas doenças. O abaixamento de colesterol de lipoproteína de baixa densidade, em particular, é um passo essencial na prevenção da DCV. Embora haja uma variedade de terapias de hipercolesterolemia, há uma necessidade continuada e uma pesquisa continua neste campo da técnica de terapias alternativas. A invenção proporciona compostos que são úteis como agentes antihipercolesterolemia e suas condições relacionadas. Os presentes compostos podem actuar de uma variedade de formas. Embora não desejando estar ligado a qualquer mecanismo particular de acção, os compostos podem ser inibidores directos ou indirectos da enzima acil CoA: colesterol aciltransferase (ACAT), que resulta na inibição da esterificação e transporte do colesterol através da parede intestinal. Uma outra possibilidade pode ser que os compostos do invento podem ser inibidores directos ou indirectos da biossintese do colesterol no figado. É possível que alguns compostos da invenção possam actuar como inibidores directos ou indirectos da ACAT e da biosíntese do colesterol. O prurido, vulgarmente conhecido como comichão, é uma condição dermatológica comum. Embora as causas exatas do prurido sejam complexas e mal compreendidas, é desde há muito reconhecido que têm interações com a dor. Em particular, crê-se que os canais de sódio provavelmente comunicam ou propagam ao longo do nervo axónio os sinais de comichão ao longo da pele. A transmissão dos impulsos da comichão resulta na sensação desagradável que provoca o desejo ou o reflexo de coçar. A partir de um nível da neurobiologia, crê-se que há uma complexidade compartilhada de mediadores específicos, vias neuronais relacionadas com e os processos centrais de comichão e dor e dados recentes sugerem que existe uma ampla sobreposição entre os mediadores periféricos relacionados com a dor e o prurido e/ou receptores (Ikoma et al, Nature Reviews Neuroscience, 7:535-547, 2006). Notavelmente, dor e comichão têm mecanismos semelhantes de sensibilização neuronal no sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central, mas exibe igualmente diferenças intrigantes.
Por exemplo, os estímulos levemente dolorosos de coçar são eficazes na abolição da sensação de comichão. Em contraste, os analgésicos, tal como os opióides, podem gerar prurido grave. A interação antagónica entre dor e comichão pode ser explorada na terapia do prurido e a pesguisa atual concentra-se na identificação de alvos comuns para os futuros analgésicos e a terapia antiprurítica.
Os compostos da presente invenção têm mostrado ter efeitos analgésicos num certo número de modelos animais em doses orais variando de 1 mg/kg a 100 mg/kg. Os compostos da invenção também podem ser úteis para o tratamento do prurido.
Os tipos de comichão ou irritação da pele, incluem, mas não estão limitados a: a) prurido psoriático, comichão devido à hemodiálise, prurido aquagénico, e comichão causada por doenças de pele (por exemplo, dermatite de contacto), desordens sistémicas, neuropatia, factores psicogénicos ou uma mistura dos mesmos; b) comichão causada por reações alérgicas, picadas de insetos, hipersensibilidade (por exemplo, pele seca, acne, eczema, psoriase), condições inflamatórias ou lesões; c) comichão associada com vestibulite vulvar; e d) a irritação da pele ou efeito inflamatório proveniente da administração de outros terapêuticos, tais como, por exemplo, antibióticos, antivirais e anti-histaminicos.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de certos cancros sensíveis às hormonas, tais como o cancro da próstata (adenocarcinoma), cancro da mama, cancro do ovário, cancro testicular, neoplasia da tiróide, num mamífero, preferencialmente um ser humano. Tem-se demonstrado que os canais de sódio dependentes da voltagem são expressos em células do cancro da próstata e da mama. O aumento da regulação de Na^l . 5 neonatal ocorre como uma parte integrante do processo metastático no cancro da mama humano e pode servir tanto como um novo marcador de fenótipo metastático e um alvo terapêutico (Clin.Cancer Res.2005, agostol; 11(15):5381-9). A expressão funcional das subunidades alfa dos canais de sódio dependentes da voltagem, especificamente Nav1.7, está associada com um forte potencial metastático no cancro da próstata (CaP) in vitro. A imunocoloração das subunidades alfa dos canais de sódio dependentes da voltagem, utilizando anticorpos específicos para a subunidade alfa do canal de sódio ficou evidente nos tecidos da próstata e marcadamente mais forte nos pacientes com CaP vs pacientes não-Cap (Prostate Cancer Prostatic Dis, 2005; 8(3:266-73) .
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de sintomas mum mamífero associados com HPB, tais como, mas não se limitando a, retenção urinária aguda e infecções do tracto urinário.
Os compostos da invenção também são úteis no tratamento ou prevenção de certos desequilíbrios do sistema endócrino ou endocrinopatias, tais como hiperplasia adrenal congénita, hipertiroidismo, hipotiroidismo, osteoporose, osteomalacia, raquitismo, sindrome de Cushing, sindrome de Conn, hiperaldosteronismo, hipogonadismo, hipergonadismo, infertilidade, fertilidade e diabetes. A presente invenção proporciona prontamente muitos meios diferentes para a identificação de agentes moduladores do canal de sódio que são úteis como aqentes terapêuticos. A identificação dos moduladores do canal de sódio pode ser avaliada utilizando uma variedade de ensaios in vitro e in vivo, por exemplo, a medição da corrente, a medição do potencial de membrana, a medição do fluxo de iões (por exemplo, de sódio ou de guanidínio), a medição da concentração de sódio, a medição dos segundos mensageiros e dos níveis de transcrição, e a utilização, por exemplo, de tintas sensíveis à voltagem, marcadores radioactivos e electrofisiologia de patch-clamp.
Um tal protocolo envolve o rastreio de agentes guímicos para a capacidade de modular a actividade de um canal de sódio, identificando-o, assim, como um agente de modulação.
Um ensaio típico descrito em Bean et al., J. Geral Phisiologi (1983), 83:613-642, e Leuwer, M., et al, Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, utiliza técnicas de patch-clamp para estudar o comportamento dos canais. Tais técnicas são conhecidas dos peritos na arte, e podem ser desenvolvidas, utilizando tecnologias actuais, em ensaios de baixa ou média taxa de transferência (throughput), para avaliar os compostos quanto à sua capacidade para modular o comportamento do canal de sódio .
Um ensaio de ligação competitiva com toxinas de canal de sódio conhecidas, como tetrodotoxina, toxinas alfa de escorpião, aconitina, BTX, e semelhantes, podem ser adequados para a identificação de potenciais agentes terapêuticos com elevada selectividade para um canal de sódio específico. Um tal ensaio de ligação é bem conhecida e é descrita em McNeal, ET, et al . , J. Med. Chem. (1985), 28(3) :381 — 8; e Creveling, CR, et al, Methods in Neuroscience, Vol.8: Neurotoxins (Conn PM Ed)(1992), pp. 25-37, Academic Press, New Iork.
Estes ensaios podem ser efectuados em células, ou extractos celulares ou de tecidos que expressam o canal de interesse, numa configuração natural endógena, ou numa configuração recombinante. Os ensaios que podem ser utilizados incluem ensaios de placas que medem o influxo de Na+ através marcadores substitutos, tais como o influxo de C-guanidina, ou determinam a despolarização das células utilizando corantes fluorescentes, tais como o baseado na FRET e outros ensaios fluorescentes ou de um ensaio de ligação marcado radioactivamente empregando aconitina radiomarcada, BTX, TTX ou STX. Podem ser efectuadas histamlnicos, benzodiazepinas, cafeína, agentes tópicos (por exemplo, a capsaicina), dextroanfetamina e fenotiazinas, são todos usados na prática clinica como terapias adjuvantes ou individualmente no tratamento da dor. As drogas anti-epiléticas, em particular, têm tido algum sucesso no tratamento de condições de dor. Por exemplo, a gabapentina, que tem um alvo terapêutico não confirmado, é indicada na dor neuropática. Outros ensaios clínicos estão a tentar confirmar que a dor neuropática central pode responder aos bloqueadores de canais iónicos, tais como bloqueadores de canais de cálcio, sódio e/ou NMDA (N-metil-D-aspartato). Actualmente encontram-se em desenvolvimento os agentes bloqueadores do canal de NMDA de baixa afinidade, para o tratamento da dor neuropática. A literatura fornece provas substanciais electrofisiológicas pré-clínicas em suporte da utilização de antagonistas de NMDA no tratamento da dor neuropática. Tais agentes podem também encontrar utilização no controlo da dor após ocorrer a tolerância à analgesia opióide, particularmente em pacientes com cancro.
Analgésicos sistémicos, tais como os ΑΙΝΕ e os opióides, devem ser distinguidos dos agentes terapêuticos que são úteis apenas como analgésicos/anestésicos locais. Analgésicos locais bem conhecidos, tais como a lidocaina e a xilocaína, são bloqueadores de canais de iões não-selectivos, que podem ser fatais quando administrados sistemicamente. Poderá encontrar-se uma boa descrição de bloqueadores do canal de sódio não selectivos em Madge, D. et al., J. Med. Ghem. (2001), 44(2):115- 37 . Vários moduladores de canal de sódio são conhecidos para utilização como anticonvulsivos ou antidepressivos, tais como a carbamazepina, amitriptilina lamotrigina, e riluzol, todos os quais têm como alvo os canais de sódio no cérebro sensíveis à tetradotoxina (TTX-S). Tais agentes TTX-S sofrem de efeitos colaterais limitativos da dose, incluindo tonturas, ataxia e medições mais directas com sistemas de eletrofisiologia manuais ou automáticos. O ensaio de influxo de guanidina é explicado mais detalhadamente abaixo, na secção de Ensaios Biológicos. A taxa de transferência (throughput) dos compostos de teste é uma consideração importante na escolha do ensaio de rastreio a ser utilizado. Em algumas estratégias, em que centenas de milhares de compostos estão a ser testados, não é desejável a utilização de meios de baixo débito (low throughput). Noutros casos, no entanto, o baixo débito é satisfatório para identificar diferenças importantes entre um número limitado de compostos. Frequentemente será necessário combinar tipos de ensaio para identificar compostos específicos de modulação do canal de sódio.
Ensaios eletrofisiológicos utilizando técnicas de patch-clamp são aceites como o padrão de referência para a caracterização detalhada das interacções de compostos de canal de sódio, e conforme descrito em Bean et al., Op. cit. e Leuwer, M., et al., op. cit. Existe um método de rastreio de baixo débito manual (LTS), que pode comparar 2-10 compostos por dia; um sistema recentemente desenvolvido para o rastreio de débito médio automatizado (MTS), em 20-50 patches (ou seja, compostos) por dia; e uma tecnologia da Molecular Devices Corporation (Sunnivale, CA), que permite o rastreio de alto débito automatizado (HTS) em 1000-3000 patches (ou seja, compostos) por dia .
Um sistema de patch-clamp automatizado utiliza a tecnologia de eléctrodo planar para acelerar a taxa de detecção de substâncias. Os eléctrodos planares são capazes de alcançar contados herméticos de alta resistência, de células aderentes (cell-attached) seguidos de registos de células inteiras de baixo ruido, estáveis, que são comparáveis aos registos convencionais. Um instrumento adequado é o PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union Citi, CA) . Uma variedade de linhas celulares e técnicas de cultura, que incluem células aderentes, bem como células que crescem espontaneamente em suspensão estão classificadas com uma taxa de sucesso de vedação e de estabilidade. As células imortalizadas (por exemplo HEK e CHO), expressando estavelmente níveis elevados do canal de iões de sódio relevante, podem ser adaptadas em culturas de suspensão de alta densidade.
Podem ser seleccionados outros ensaios que permitem ao investigador identificar compostos que bloqueiam os estados específicos do canal, tais como o estado aberto, estado fechado ou o estado de repouso, ou que bloqueiam a transição de aberto para fechado, de fechado para descanso ou de descanso para aberto. Os peritos no ramo estão geralmente familiarizados com tais ensaios.
Estão também disponíveis ensaios de ligação, porém estes têm apenas um valor funcional e conteúdo da informação limitados. Os designs incluem ensaios de ligação baseados em filtros radioactivos tradicionais ou o sistema fluorescente baseado no sistema confocal disponível a partir do grupo de empresas Evotec OAI (Hamburgo, Alemanha), os quais são ambos HTS.
Os ensaios de fluxo radioactivos podem também ser utilizados. Neste ensaio, os canais são estimulados para abrir com veratridina ou aconitina e mantidos num estado aberto estabilizado com uma toxina, e bloqueadores de canal são identificados pela sua capacidade para prevenir o influxo de iões. O ensaio pode usar iões de guanidmio de [Na] e de [C] radioactivos, como traçadores. Placas FlashPlate e Citostar-T, em células vivas, evitam os passos de separação e são adequadas para o HTS. A tecnologia da placa de cintilação também avançou este método para a adequação ao HTS. Devido aos aspectos funcionais do ensaio, o conteúdo de informação é razoavelmente bom.
Ainda um outro formato mede a redistribuição do potencial de membrana usando o kit de potencial membrana sistema FLIPR (HTS), disponível na Molecular Dinamics (uma divisão da Amersham Biosciences, Piscatawai, NJ). Este método é limitado para retardar alterações do potencial de membrana. Alguns problemas podem resultar do fundo fluorescente dos compostos. Os compostos de teste podem também influenciar directamente a fluidez da membrana celular e levar a um aumento na concentração intracelular de corantes. Ainda, devido aos aspectos funcionais do ensaio, o conteúdo da informação é razoavelmente bom.
Os corantes de sódio podem ser utilizados para medir a velocidade ou quantidade do influxo de iões de sódio através de um canal. Este tipo de ensaio proporciona um conteúdo de informação muito elevada em relação a potenciais bloqueadores de canais. O ensaio é funcional e mediria o influxo de Na+ directamente. Corona Vermelho, SBFI e/ou sódio verde (Molecular Probes, Inc Eugene OR) pode ser usado para medir o influxo de Na; todos são corantes sensíveis a Na. Eles podem ser usados em combinação com o instrumento FLIPR. A utilização destes corantes num ensaio não foi previamente descrita na literatura. Os corantes de cálcio também podem ter potencial neste formato.
Num outro ensaio, os sensores de voltagem baseados no FRET são usados para medir a capacidade de um composto de teste de bloquear directamente o influxo de Na. Os sistemas HTS comercialmente disponíveis incluem o sistema VIPR™ II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, uma divisão da Vertex Pharmaceuticals, Inc.), que pode ser utilizado em conjunto com corantes FRET, também disponíveis em Aurora Biosciences. Este ensaio mede as respostas, numa fracção de segundo, a variações de voltagem. Não existe qualquer requisito para um modificador da função de canal. 0 ensaio mede a despolarização e as hiperpolarizações, e fornece saídas ratiométricas para a quantificação. Uma versão MTS, um pouco
TM menos dispendiosa, deste ensaio, utiliza o FLEXstation (Molecular Devices Corporation) em conjunto com corantes FRET da Aurora Biosciences. Outros métodos de teste dos compostos aqui descritos estão também prontamente conhecidos e disponíveis aos peritos na arte.
Estes resultados fornecem a base para a análise da relação estrutura-actividade (SAR) entre os compostos de teste e o canal de sódio. Certos substituintes na estrutura do núcleo do composto de teste tendem a fornecer compostos inibidores mais potentes. A análise da SAR é uma das ferramentas que os peritos na arte podem agora utilizar para identificar formas de realização preferidas dos compostos da invenção para uso como agentes terapêuticos.
Agentes moduladores assim identificados são então testados numa variedade de modelos ín vivo, de modo a determinar se eles aliviam a dor, especialmente a dor crónica, ou outras condições, tais como arritmias e epilepsia, hiperplasia prostática benigna (HPB), hipercolesterolomia, cancro e prurido (comichão), com os mínimos de efeitos adversos. Os ensaios descritos abaixo na Secção ensaios biológicos são úteis na avaliação da actividade biológica dos presentes compostos.
Tipicamente, um agente terapêutico bem-sucedido da presente invenção irá encontrar alguns ou todos os seguintes critérios. A disponibilidade oral deve ser igual ou superior a 20%. A eficácia em modelo animal é inferior a cerca de 0,1 μρ até cerca de 100 mg/kg de peso corporal e a dose alvo humana é entre 0,1 μρ até cerca de 100 mg/kg de peso corporal, apesar de doses fora desta gama poderem ser aceitáveis ("mg/kg" significa miligramas de composto por quilograma de massa corporal do sujeito a quem está a ser administrado) . O Índice terapêutico (ou a razão de dose tóxica para a dose terapêutica) deve ser maior do que 100. A potência (como expresso pelo valor de IC50) deve ser inferior a 10 μΜ, de preferência abaixo de 1 μΜ e mais preferencialmente abaixo de 50 nM. O IC50 ("Concentração Inibitória - 50%") é uma medida da quantidade de composto necessário para atingir uma inibição de 50% do fluxo de iões através de um canal de sódio, ao longo de um período de tempo específico, num ensaio da invenção. Os compostos da presente invenção no ensaio de influxo de guanidina demonstraram IC-50s que vão desde menos de um nanomolar para menos de 10 micromolar.
Numa utilização alternativa da invenção, os compostos da invenção podem ser utilizados em estudos in vitro ou in vivo como agentes exemplares para fins comparativos para encontrar outros compostos também úteis no tratamento de, ou protecção das várias doenças aqui divulgadas.
Outro aspecto da invenção diz respeito à inibição da actividade de Napl.l, Nav1.2, Na^l.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, ou Nav1.9 numa amostra biológica ou num mamífero, preferencialmente um ser humano, cujo método compreende a administração ao mamífero, preferencialmente um ser humano, ou o contacto da referida amostra biológica com um composto da fórmula I ou uma composição compreendendo o referido composto. O termo "amostra biológica", como aqui usado, inclui sem limitação, as culturas celulares ou extractos das mesmas; material biopsiado obtido a partir de um mamífero ou extractos dos mesmos, e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou seus extractos. A inibição da actividade de Navl.l, Nav1.2, Nav1.3, Nav1.4, Nav1.5, Nav1.6, Nav1.7, Nav1.8, ou Navl. 9 numa amostra biológica é útil para uma variedade de fins, que são conhecidos de um perito na arte. Exemplos de tais fins incluem, mas não estão limitados a, o estudo dos canais de iões de sódio em fenómenos biológicos e patológicos, e na avaliação comparativa dos novos inibidores de canal de iões de sódio.
Os compostos da invenção, como definido no Sumário da Invenção, sob a forma de esteroisómeros, enantiómeros, tautómeros dos mesmos ou misturas destes, ou sais, solvatos ou pró-fármacos dos mesmos, farmaceuticamente aceitáveis, e/ou as composições farmacêuticas aqui descritas que compreendem um excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes, ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, podem ser utilizados na preparação de um medicamento para o tratamento de doença ou condição mediada pelo canal de sódio, num mamífero.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica contendo os compostos da invenção aqui descrita. Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo os compostos da invenção num transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável e numa quantidade eficaz para modular, de preferência inibir, o fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem para tratar doenças mediadas por canais de sódio, tais como a dor, quando administrado a um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um paciente humano. A administração dos compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada através de qualquer dos modos de administração aceites de agentes para servir utilidades semelhantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por combinação de um composto da invenção com um transportador ou diluente ou excipiente apropriado, farmaceuticamente aceitável, e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semi-sólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, unguentos, soluções, supositórios, injecções, inalantes, géis, microesferas, e aerossóis. As vias típicas de administração de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, administração oral, tópica, transdérmica, inalação, parentérica, sublingual, rectal, vaginal e intranasal. O termo parentérico, tal como aqui utilizado, inclui injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, injecção intra-esternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes activos ai contidos sejam biodisponiveis por administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um sujeito ou paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem, em que por exemplo, um comprimido pode ser uma única unidade de dosagem, e um recipiente de um composto do invento na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos actuais de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os especialistas nesta arte; por exemplo, ver The Science and Practice of Pharmaci, 20a Edição (Philadelphia College of Pharmaci and Science, 2000). A composição a ser administrada irá, em qualquer caso, conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta invenção.
As composições farmacêuticas úteis aqui também contêm um transportador farmaceuticamente aceitável, incluindo qualquer diluente ou excipiente adequado, que inclui qualquer agente farmacêutico que não induza por si só, a produção de anticorpos prejudiciais ao indivíduo que recebe a composição, e que pode ser administrado sem toxicidade indevida. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluem líquidos, tais como água, solução salina, glicerol e etanol. Uma discussão detalhada dos transportadores, diluentes, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis é apresentada em REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. edição atual).
Uma composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um sólido ou líquido. Num aspecto, o veículo(s) são de partículas, de modo a que as composições são, por exemplo, em forma de comprimido ou pó. O veículo(s) podem ser líquidos, sendo as composições com, por exemplo, um xarope oral, um líquido injectável ou um aerossol, o que é útil em, por exemplo, administração por inalação.
Quando destinada a administração oral, a composição farmacêutica é preferencialmente em qualquer forma sólida ou líquida, em que as formas semi-sólidas, semi-1íquidas, suspensão e gel estão incluídas sob formas dentro das formas consideradas aqui como sólidas ou líquidas.
Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada em forma de um pó, grânulo, comprimido, pílula, cápsula, pastilha elástica, pastilha, ou uma forma semelhante. Essa composição sólida conterá tipicamente um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso, um ou mais dos seguintes podem estar presentes: aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, etil celulose, celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; excipientes, tais como amido, lactose ou dextrinas, agentes desintegrantes tais como ácido algínico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho e semelhantes; lubrificantes, tais como estearato de magnésio ou Sterotex; agentes de deslizamento tais como dióxido de silício coloidal; agentes adoçantes tais como sacarose ou sacarina; um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja; e um agente de coloração.
Quando a composição farmacêutica se encontra sob a forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, pode conter, em adição aos materiais do tipo acima referidos, um veiculo liquido tal como polietileno glicol ou óleo. A composição farmacêutica pode estar na forma de um liquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. O liquido pode ser para administração oral ou para libertação através de injecção, como dois exemplos. Quando destinada a administração oral, a composição preferida contém, para além dos presentes compostos, um ou mais de um agente adoçante, conservante, tinta/corante e intensificador do sabor. Numa composição destinada a ser administrada por injecção, pode ser incluído um ou mais de um surfactante, conservante, agente molhante, agente dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizador e agente isotónico.
As composições farmacêuticas liquidas da invenção, quer sejam soluções, suspensões ou outra forma similar, podem incluir um ou mais dos seguintes adjuvantes: diluentes estéreis tais como água para injecção, solução salina, de preferência solução salina fisiológica, solução de Ringer, cloreto de sódio isotónico, óleos fixos, tais como mono ou diglicéridos sintéticos que podem servir como o meio dissolvente ou de suspensão, polietileno-glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzilico ou metil-parabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como o ácido etilenodiaminotetracético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou plástico. Solução salina fisiológica é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injectável é de preferência estéril.
Uma composição farmacêutica líquida da invenção destinada à administração, quer parentérica ou oral, deve conter uma quantidade de um composto da invenção de forma a ober uma dosagem adequada. Tipicamente, esta quantidade é pelo menos 0,01% de um composto da invenção na composição. Quando destinada a administração oral, esta quantidade pode variar entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição. Composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre cerca de 4% e cerca de 50% do composto da invenção. As composições e preparações farmacêuticas preferidas, de acordo com a presente invenção, são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,01 a 10% em peso do composto antes da diluição da invenção. A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada à administração tópica, caso em que o veiculo pode adequadamente compreender uma base de solução, emulsão, pomada ou gel. A base, por exemplo, pode compreender um ou mais dos seguintes: petrolato, lanolina, polietileno-glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsionantes e estabi1izantes. Os agentes de espessamento podem estar presentes numa composição farmacêutica para administração tópica. Se pretendido para administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto da invenção desde cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v (peso por unidade de volume). A composição farmacêutica da invenção pode destinar-se à administração rectal, sob a forma, por exemplo, de um supositório, que irá fundir no recto e libertar o fármaco. A composição para administração rectal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem, sem limitação, lanolina, manteiga de cacau e polietileno-glicol. A composição farmacêutica da presente invenção pode incluir vários materiais que modificam a forma fisica da unidade de dosagem sólida ou liquida. Por exemplo, a composição pode sonolência, principalmente devido à acção dos canais TTX-S no cérebro.
Papel dos Ganais de Sódio na dor
Os canais de sódio desempenham um conjunto de papéis diverso na manutenção de estados normais e patológicos, incluindo o papel há muito reconhecido que os canais de sódio dependentes da voltagem desempenham na geração de actividade neuronal anormal e da dor neuropática ou patológica (Chung, J.M. et al. ) . Os danos dos nervos periféricos após o trauma ou doença podem resultar em mudanças na actividade dos canais de sódio e o desenvolvimento da actividade aferente anormal incluindo descargas ectópicas de aferentes axotomisados e actividade espontânea de nociceptores intactos sensibilizados. Estas mudanças podem produzir hipersensibilidade anormal longa duração, normalmente a estímulos inócuos, ou alodinia. Exemplos de dor neuropática incluem, mas não estão limitados a, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, neuropatia diabética, dores crónicas na parte inferior das costas, dor do membro fantasma, e dor resultante de cancro e quimioterapia, dor pélvica crónica, sindrome da dor regional complexa e neuralgias afins.
Tem havido algum sucesso no tratamento dos sintomas de dor neuropática usando medicamentos, como a gabapentina, e, mais recentemente, pregabalina, como tratamentos de primeira linha, de curta duração. No entanto, a farmacoterapia da dor neuropática geralmente tem tido um sucesso limitado, com fraca resposta aos fármacos redutores da dor comumente usados, tais como ΑΙΝΕ e opiáceos. Por conseguinte, existe ainda uma necessidade considerável de explorar novas modalidades de tratamento.
Subsiste ainda um número limitado de potentes bloqueadores dos canais de sódio eficazes, com um mínimo de efeitos adversos na prática clínica. Há também uma necessidade médica não incluir materiais que formam um invólucro de revestimento em torno dos ingredientes activos. Os materiais que formam o invólucro de revestimento são tipicamente inertes e podem ser seleccionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca, e outros agentes de revestimento entéricos. Alternativamente, os ingredientes activos podem ser incorporados numa cápsula de gelatina. A composição farmacêutica da presente invenção na forma sólida ou líquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e, assim, auxilia na libertação do composto. Os agentes apropriados que podem actuar nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou policlonal, uma proteína ou um lipossoma. A composição farmacêutica da invenção pode consistir em unidades de dosagem que podem ser administradas como um aerossol. O termo aerossol é utilizado para denotar uma variedade de sistemas que variam entre os de natureza coloidal a sistemas consistindo em embalagens pressurizadas. A libertação pode ser feita por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que distribui os ingredientes activos. Os aerossóis dos compostos da invenção podem ser libertos em sistemas de fase única, bi-fásicos, ou tri-fásicos, a fim de fornecer o ingrediente(s) activo(s). A libertação do aerossol inclui o recipiente necessário, activadores, válvulas, sub-recipientes, e similares, os quais em conjunto podem formar um kit. Um especialista na arte, sem experimentação indevida pode determinar os aerossóis preferidos.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injecção pode ser preparada por combinação de um composto da invenção com água estéril, destilada, de modo a formar uma solução. Um surfactante pode ser adicionado para facilitar a formação de uma solução homogénea ou uma suspensão. Os surfactantes são compostos que interagem não covalentemente com o composto da invenção, de modo a facilitar a dissolução ou a suspensão homogénea do composto no sistema de libertação aquoso.
Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz, que irá variar dependendo de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto especifico utilizado; a estabilidade metabólica e duração da acção do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade da desordem ou condição particular; e do sujeito submetido a terapia. Geralmente, uma dose diária terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,001 mg/kg (í.e., 0,07 mg) a cerca de 100 mg/kg (í.e., 7,0 g); de um modo preferido uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) de cerca de 0,01 mg/kg (í.e., 0,7 mg) a cerca de 50 mg/kg (í.e., 3,5 g); mais preferencialmente, uma dose terapeuticamente eficaz é (para mamífero de 70 kg) de cerca de 1 mg/kg (í.e., 70 mg) a cerca de 25 mg/kg (í.e., 1,75 g) ·
Os intervalos de doses eficazes aqui fornecidos não pretendem ser limitativos e representam intervalos de dose preferidos. No entanto, a dosagem mais preferida irá ser adaptada ao sujeito individual, como é compreendido e determinável por um perito nas técnicas relevantes, (ver, e.g., Berkowet et al., Eds., The Merck Manual, 16th Edition, Merck e Co. , Rahwai, N.J., 1992; Goodmanetna, eds. Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.I., (2001); Averi's Drug Treatment Principles and Practice of Clinical Pharmacologi and Therapeutics, 3 edition, ADIS Press, LTD, Williams e Wilkins,
Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacologi, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds., Regmington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacologi, Appleton e Lange, Norwalk, CT (1992)). A dose total requerida para cada tratamento pode ser administrada em doses múltiplas ou numa dose única ao longo do dia, se desejado. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores, inferiores à dose óptima do composto. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito óptimo dadas as circunstâncias seja atingido. O composto ou a composição farmacêutica de diagnóstico pode ser administrado isoladamente ou em conjunto com outros diagnósticos e/ou produtos farmacêuticos dirigidos para a patologia, ou dirigidos para outros sintomas da patologia. Os receptores de administração de compostos e/ou composições da invenção podem ser qualquer animal vertebrado, tal como mamíferos. Entre os mamíferos, os receptores preferidos são os mamíferos da classe dos primatas (incluindo os seres humanos, símios e macacos), artiodáctilos (incluindo cavalos, cabras, vacas, ovelhas, porcos), roedores (incluindo ratinhos, ratos, coelhos e hamsters) e carnívoros (incluindo gatos e cães). Entre as aves, os receptores preferidos são perus, galinhas e outros membros da mesma ordem. Os receptores mais preferidos são os seres humanos.
Para aplicações tópicas, é preferível administrar uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção numa área alvo, por exemplo, superfícies de pele, membranas mucosas, e semelhantes, que são adjacentes aos neurónios periféricos que estão a ser tratados. Esta quantidade varia geralmente entre cerca de 0,0001 mg a cerca de 1 g de um composto da invenção por aplicação, dependendo da área a ser tratada, dependendo de se a utilização é de diagnóstico, profilática ou terapêutica, da gravidade dos sintomas e da natureza do veiculo tópico utilizado. Uma preparação tópica preferida é um unguento, em que cerca de 0,001 a cerca de 50 mg de ingrediente activo são usados por cc de base de unguento. A composição farmacêutica pode ser formulada como composições transdérmicas ou dispositivos de libertação transdérmica ("adesivos transdérmicos" ou "patches"). Tais composições incluem, por exemplo, um suporte, um reservatório de composto activo, uma membrana de controlo, um revestimento e uma camada adesiva de contacto. Tais adesivos transdérmicos podem ser utilizados para proporcionar a libertação continua pulsátil, ou quando solicitado, dos compostos da presente invenção, como desej ado.
As composições da invenção podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, constante ou retardada do ingrediente activo após administração ao paciente através da utilização de procedimentos conhecidos na arte. Os sistemas de libertação controlada de fármacos incluem sistemas de bomba osmótica e sistemas de dissolucionais contendo reservatórios revestidos com polímeros ou formulações de matriz fármaco-polimero. Exemplos de sistemas de libertação controlada são apresentados na Patente dos N°s. 3.845.770 e 4.326.525 e em PJ Kuzma et al, Regional Anesthesia 22(6):543-551 (1997), os quais são todos aqui incorporados por referência.
As composições da invenção também podem ser libertadas através de sistemas de libertação de fármaco intra-nasais para terapias médicas locais, sistémicas, e do nariz-ao-cérebro. A tecnologia de dispersão controlada de partículas (Controlled Particle Dispersion - CPD™), as garrafas de sprai nasal tradicionais, inaladores ou nebulizadores são conhecidos pelos peritos na arte para proporcionar a libertação local e sistémica eficaz de fármacos tendo como alvo a região olfactiva e os seios paranas ai s. A invenção também se refere a uma concha intravaginal ou dispositivo de libertação de fármacos de núcleo adequado para administração à fêmea humana ou animal. O dispositivo pode ser constituído pelo ingrediente farmacêutico activo numa matriz de polímero, rodeado por uma bainha, e capaz de libertar o composto num padrão substancialmente de ordem zero, numa base diária semelhante aos dispositivos utilizados para aplicar a testosterona como descrito no pedido de Patente PCT No. WO 98/50016.
Os métodos actuais para administração ocular incluem a administração tópica (colírio), injecções de subconjuntivais, injecções perioculares, injecções intravítreas, os implantes cirúrgicos e a iontoforese (utiliza uma pequena corrente eléctrica para transportar fármacos ionizados para dentro e através de tecidos corporais). Os peritos na arte combinariam os melhores excipientes adequados com o composto para administração intra-ocular segura e eficaz. A via mais adequada dependerá da natureza e da gravidade da condição a ser tratada. Os peritos na arte também estão familiarizados com a determinação dos métodos de administração (por via oral, intravenosa, inalação, sub-cutânea, rectal, etc.), formas de dosagem, excipientes farmacêuticos adequados e outras matérias relevantes para a administração dos compostos num sujeito com necessidade dos mesmos.
TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Os compostos da invenção podem ser proveitosamente combinados com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outros agentes terapêuticos ou qualquer combinação dos mesmos, para o tratamento de doenças e condições mediadas pelo canal de sódio. Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado simultaneamente, sequencialmente ou separadamente, em combinação com outros agentes terapêuticos, incluindo, mas não se limitando a: analgésicos opiáceos, por exemplo, morfina, heroina, cocaína, oximorfina e levorfanol, levalorfano, oxicodona, codeína, dihidrocodeína, propoxifeno, nalmefeno, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, meripidina, metadona, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina e pentazocina; analgésicos não-opiáceos, por exemplo, acetomenifeno, salicilatos (por exemplo aspirina); anti-inflamatórios não esteróides (ΑΙΝΕ), por exemplo ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, celecoxib, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindac, tolmetin e zomepirac; anticonvulsivos, por exemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina, valproato, topiramato, gabapentina e pregabalina; antidepressivos, tais como antidepressivos triciclicos, por exemplo, amitriptilina, clomipramina, despramina, imipramina e nortriptilina; inibidores seletivos da COX-2, por exemplo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib, etoricoxib e lumiracoxib; alfa-adrenérgicos, por exemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo, e 4-amino- 6,7-dimetoxi-2-(5-metano sulfonamido -1,2,3,4- tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina; sedativos barbitúricos, por exemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobartital, secobarbital, talbutal, teamilal e tiopental; antagonistas da taquiquinina (NK), particularmente um antagonista NK-3, NK-2 ou NK-1, por exemplo, (aR, 9R)-7-[3,5-bis(tri fluorometil)benzil)]-8,9,10,11-tetra-hidro-9-metil-5(4 -metilfenil)-7H-[l,4]diazocino[2,l-g][l,7]-naftiridino-6-13-diona (TAK 637), 5-[ [2R, 3S)-2-[ (1R)-1-[3,5-bis(trifluoro-metilfenil] etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-l,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK 869), aprepitante, lanepitante, dapitante ou 3-[[2-metoxi-5(trifluorometoxi)feni1]-metilamino]- 2-fenilpiperidina (2S, 3S); analgésicos derivados do alcatrão, em particular paracetamol; • inibidores da recaptação da serotonina, por exemplo, paroxetina, sertralina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), metabolito de demetilsertralina, '3 fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito de citalopram desmeti1citalopram, escitalopram, d, 1-fenfluramina, femoxetine, ifoxetine, cianodotiepin, litoxetina, a dapoxetina, nefazodona, cericlamina, trazodona e fluoxetina; • inibidores da recaptação de noradrenalina (norepinefrina) por exemplo, maprotilina, lofepramina, mirtazapina, oxaproti1ina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, bupropiona, metabolito de bupropiona hidroxibupropriona, nomifensina e viloxazina (Vivalan®)), especialmente um inibidor da recaptação de noradrenalina seletivo tal como a reboxetina, em particular (S,S)-reboxetina, e os sedativos/ansioliticos neurolépticos venlafaxina duloxetina; • inibidores da recaptação dupla serotonina-noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de venlafaxina 0- desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito clomipramina desmeti1clomipramina, duloxetina, milnaciprano e imipramina; • inibidores da aceti1colinesterase tal como o donapezil; • antagonistas de 5-HT3, tais como ondansetron; • antagonistas dos receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR); • anestésicos locais tal como mexiletina e lidocaina; • corticosteróides tal como a dexametasona; • antiarritmicos, por exemplo, mexiletina e fenitoina; • antagonistas muscarinicos, por exemplo, tolterodina, propiverina, t cloreto de trospium, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratrópio; • canabinóides; • agonistas (por exemplo, resinferatoxina) ou antagonistas (por exemplo, capsazepina) dos receptores vanilóides; • sedativos, por exemplo, glutetimida, meprobamato, metaqualona, e dicloralfenazona; • ansioliticos tal como os benzodiazepinicos, • antidepressivos, tal como mirtazapina, • agentes tópicos (por exemplo, a lidocaina, capsacina e resini ferotoxina) • relaxantes musculares tal como as benzodiazepinas, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol e orfrenadina; • anti-histaminicos ou antagonistas Hl; • antagonistas do receptor de NMDA;
• agonistas/antagonistas dos receptores 5-HT • inibidores da PDEV; • Tramadol®; • analgésicos colinérgicos (nicotina); • ligantes alfa-2-delta; • antagonistas do subtipo E2 de prostaglandina; • antagonistas B4 leucotrieno; • inibidores da 5-lipoxigenase; e • antagonistas de 5-HT3.
As doenças e condições mediadas pelo canal de sódio que podem ser tratadas e/ou prevenidas utilizando tais combinações incluem, mas não se limitam a dor aguda, crónica, neuropática mediada central e perifericamente, bem como outras doenças com dor associada e outros distúrbios do sistema nervoso central tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; ou doenças cardiovasculares como arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular, distúrbios neuromusculares tais como a sindrome das pernas inquietas e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra acidente vascular cerebral, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias tal como eritromialgia e sindrome da dor rectal familiar.
Tal como aqui utilizado, o termo "combinação" refere-se a qualquer mistura ou permutação de um ou mais compostos da invenção e um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais agente terapêutico adicional. A menos que o contexto clarifique de outra forma, "combinação" pode incluir libertação simultânea ou sequencial de um composto da invenção com um ou mais agentes terapêuticos. A menos que o contexto clarifique de outra forma, "combinação" pode incluir formas de dosagem de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto clarifique de outra forma, "combinação" pode incluir as vias de administração de um composto da invenção com outro agente terapêutico. A menos que o contexto clarifique de outra forma, "combinação" pode incluir formulações de um composto da invenção com outro agente terapêutico. As formas de dosagem, as vias de administração e as composições farmacêuticas incluem, mas não se limitam às aqui descritas.
KITS-DE-PEÇAS A presente invenção também fornece kits que contêm uma composição farmacêutica que inclui um ou mais compostos da invenção. O kit também inclui instruções para a utilização da composição farmacêutica para modular a actividade dos canais de iões, para o tratamento da dor, assim como outras utilidades como aqui revelado. De preferência, um pacote comercial irá conter uma ou mais doses unitárias da composição farmacêutica. Por exemplo, uma tal dose unitária pode ser uma quantidade suficiente para a preparação de uma injecção intravenosa. Será evidente para os peritos na arte que os compostos que são sensíveis à luz e/ou ao ar podem requerer uma embalagem e/ou formulação especial. Por exemplo, a embalagem utilizada poderá ser opaca à luz, e/ou vedada ao contacto com o ar ambiente, e/ou formulada com revestimentos ou excipientes adequados.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção são preparados pelos métodos aqui descritos e por métodos semelhantes aos descritos no Pedido de Patente PCT WO 2006/110917 e aos descritos no Pedido de Patente PCT WO 2008/046049, cujas revelações são ambas totalmente incorporadas no presente documento na sua totalidade, particularmente no que diz respeito aos métodos de preparação aqui revelados em relação aos compostos aqui revelados.
Também é entendido que um perito na arte seria capaz de fazer de uma forma semelhante, como descrito abaixo os compostos da invenção por referencia as revelações do Pedido de Patente publicado PCT WO 2006/110917 usando os materiais de partida apropriados e modificando os parâmetros da síntese, conforme necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Sinthesis, Inc., Maibridge, Scientific Matrix, TCI, e Fluorochem, USA etc, ou sintetizados de acordo com fontes atendida de tratamento da dor neuropática e outros estados patológicos associados aos canais de sódio, de forma eficaz e sem efeitos colaterais adversos. A presente invenção fornece compostos, métodos de utilização e as composições que incluem estes compostos para responder a estas necessidades criticas. A WO 2006 diz respeito a compostos espiro-oxindol para o tratamento de doenças mediadas por sódio, tais como a dor. A WO 2008 descreve compostos de espiro-oxindol para o tratamento de hipercolesterolemia, hiperplasia prostática benigna, prurido, e cancro.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos de espiro-oxindol e composições farmacêuticas que compreendem os compostos e os compostos e composições farmacêuticas da invenção para uso no tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, tais como a dor, de acordo com as reivindicações N°1 a N°15. A presente invenção é também dirigida aos compostos da invenção e composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção para uso no tratamento de outras doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, incluindo condições do sistema nervoso central, tais como epilepsia, ansiedade, depressão e doença bipolar; condições cardiovasculares, tais como arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular; condições neuromusculares, como a sindrome das pernas inquietas, tremor essencial e paralisia muscular ou tétano; neuroprotecção contra o acidente vascular cerebral, glaucoma, trauma neural e esclerose múltipla; e canalopatias como eritromialgia e sindrome de dor rectal familiar. A presente invenção é também dirigida ao uso dos compostos da invenção e composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições, tais como a conhecidas dos peritos na arte (ver, por exemplo, Smith, M.B. e J. March, Advanced Organic Chemistri: Reactions, Mechanisms and Structure, 5th edition (Wilei, December 2000)) ou preparados como descrito no PCT WO 2006/110917 ou pelos métodos aqui revelados .
Podem ser adicionados ou removidos grupos protectores, de acordo com técnicas padrão, que são conhecidos para um perito na arte e como aqui descrito. A utilização de grupos protectores está descrita em detalhe em Green, TW IPGM Wuts, Green's in Organic Sinthesis (2006), 4a Ed., Wilei. O grupo protector pode também ser uma resina de polímero tal como uma resina de Wang ou uma resina de cloreto de 2-clorotritilo.
Também será apreciado pelos peritos na arte, embora tais derivados protegidos de compostos da presente invenção possam não possuir actividade farmacológica como tal, que eles podem ser administrados a um mamífero e, subsequentemente, metabolizados no corpo para formar compostos da invenção que são farmacologicamente activos. Tais derivados podem, portanto, ser descritos como "pró-fármacos" . Todos os pró-fármacos de compostos da presente invenção estão incluídos dentro do âmbito da invenção.
Todos os compostos a seguir descritos como sendo preparados que podem existir na forma de base livre ou ácido podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Os sais dos compostos preparados abaixo podem ser convertidos na sua base livre ou forma ácida por técnicas convencionais. Entende-se que todos os polimorfos, formas amorfas, anidratos, hidratos, solvatos e sais dos compostos da presente invenção são entendidos como estando dentro do âmbito da invenção. Além disso, todos os compostos da invenção que contêm um ácido ou um grupo éster pode ser convertido no correspondente éster ou ácido, respectivamente, por métodos conhecidos dos peritos na arte ou através de métodos aqui descritos.
Alternativamente, os compostos da invenção podem ser sintetizados seguindo os procedimentos estabelecidos abaixo nos ESQUEMAS DE REACÇÃO 1-27, em que, a menos que indicado de outra forma, o símbolo q representa 1 ou 2, cada X é halo, preferivelmente bromo ou cloro, R" e um grupo alquilo, R ” e tal como definido para R1, Rla, Rlb, R3, Rb, R1, R3, R10, R11, R12, R13 ou R14 em compostos de fórmula (I), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (XI), fórmula (XII) e de fórmula (XIII) , Et6 é tal como foi definido para R2, R4 ou Re em compostos de fórmula (I) , e
definido como um dos seguintes:
em que J, K, L, M, U, V, W, I e Z são como descrito para os compostos de fórmula (I), fórmula (VI), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (XI) e de fórmula (XIII).
Preparação de Compostos de Fórmula (Ia), fórmula (Iaa) © Fórmula (lab)
Os compostos de fórmula (Ia), fórmula (Iaa) e fórmula (lab) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo nos ESQUEMAS DE REACÇÃO 1 e 2 abaixo, em que R50a, R50d, t, (1 rz ^ 0 ci / R" e Pt são, cada um, independentemente hidrogénio, hidroxilo, bromo, cloro, ciano, fluoro, metilo, trifluoroacetilo, metoxi. 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benziloxi, 1-{tert-butoxicarbonil) pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsu.1 f onilamino, [ (terc-butoxioarboni 1) pirrolidin-3-il ] amino, 6-metoxipiridina-3-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino (hidroxiimino) metilo on (pirrolidin-3-il) amino; ou RoUa e R f ou R e R , ou R e R r em con] unco com os carbonos adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido dioxinilo, um anel fundido tienilo, um anel fundido 1,1-dioxotienilo, um anel fundido 1,2,5-oxadiazoliIo, um anel fundido tetra-hidropiranilo, um anel fundido 2,3-dihidropirazinilo, um anel fundido 3-metil-4,5- dihidroisoxazolilo ou um anel fundido pirazinilo, e os restantes "Mr' grupos R , R"“ , R " e R grupo, se presentes, são como descrito acima:
Os compostos de fórmula (101), fórmula (102), fórmula (104), fórmula (105), fórmula (110), e fórmula (112) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917 .
Como estabelecido acima, os compostos de fórmula (Ia) são preparados primeiro por alquilação de um composto de isatina da fórmula (101) com o composto cloro ou bromo de fórmula (102), para se obter o produto de fórmula (103).Alternativamente, um composto de indole de fórmula (110) é iodado com iodo e alquilado com o composto cloro ou bromo de fórmula (102), para se obter o produto de fórmula (111) . A oxidação de (111) com monohidrato de cloreto de ruténio (III) e periodato de sódio dá o produto isatina de fórmula (103). Alternativamente, o tratamento de um composto de anilina de fórmula (112) com cloreto de oxalilo dá o composto istaina de fórmula (103) . O composto de fenol de fórmula (104) é tratado com um reagente de Griqnard de fórmula (105) a uma temperatura baixa (0°C) para formar o halogeneto de fenoximagnésio intermediário que reage com o grupo ceto carbonilo do composto de isatina da fórmula (103) num solvente, tal como cloreto de metileno ou tetra-hidrofurano, para se obter o oxindole de fórmula (106). O composto de fórmula (107) é obtido após a remoção do grupo hidroxilo na posição C-3 do oxindol por tratamento do composto de fórmula (106) com um silano, tal como trietilsilano. O composto de fórmula (107) pode também ser conseguido por tratamento do composto de fórmula (106) com cloreto de tionilo/ trietilamina, seguida de redução com pó de zinco. O composto de fórmula (107) é tratado com um reagente de alquilação, tal como cloroiodometano ou 1,2-dibromoetano com uma base, tal como, mas não limitado a, carbonato de césio, num solvente, tal como tetra-hidrof urano ou Nr JV-dimeti 1 f ormamida, para se obter o composto de fórmula (Ia) da presente invenção por meio de ciclização intramolecular. Alternativamente, o composto (107) é tratado com um composto de sililo, tal como cloreto de trimetilsililo para gerar um intermediário de éter de sililo, que é tratado com trifluorometanossulfonato de itérbio (III) e formaldeido, para se obter o composto de fórmula (108). O composto de fórmula (108) também pode ser obtido por tratamento do composto de fórmula (107) com uma base, tal como LiOH, iPr2NH, LDA e subsequentemente fazendo reagir com o formaldeido. A ciclização intramolecular do composto de fórmula (108) por meio de reacção de Mitsunobu, na presença de um reagente de fosfina tal como, mas não limitados a, trifenilfosfina, tributilfosfina, ou trimetilfosfina, e azadicarboxilato de dietilo, diisopropilo ou di-tercbutilo, ou NrNr Ν' , Ν'-tetrametilazodicarboxamida, num solvente tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo, ou diclorometano, proporciona o composto de fórmula (Ia), da invenção.
Os compostos de fórmula (Ia), (Iaa) e (Iab) também podem ser preparados pelo método ilustrado abaixo no ESQUEMA DE REACÇÃO 2, em que q, R , R , R , R , R eR sao como definidos acima, e PG é um grupo protector de azoto:
Os compostos de fórmula (203), fórmula (204), fórmula (205), fórmula (206) e de fórmula (207) estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou através de métodos aqui revelados.
Os compostos de fórmula (201) , em que PG é um grupo protector de azoto tais como, mas não se limitando a, difenilmetilo, são sintetizados através da sequência, como se mostra no ESQUEMA DE REACÇAO 1 acima. Quando o grupo protector é difenilreetilo, ele é removido sob uma pressão elevada de hidrogénio, tal como 60-120 psi para formar o composto de oxindol de fórmula (202); ele também pode ser removido por tratamento do composto de fórmula (201) com trietilsilano e ácido trifluoroacético a 70°C a 100°C. A formação do composto de fórmula (Ia) é obtido por alquilaçâo do composto de fórmula (202) com um reagente de alquilaçâo Ri5-X (203), onde X é cloro, bromo, iodo, ou OTs, em alternativa, quando X é cloro, o reagente é gerado a partir do álcool correspondente (204) pior meio de reacção com um reagente de cloração tal como, mas não limitado a, ou cloreto de tionilo ou cloreto de N-(clorometileno)-A-cloreto-metilmetanaminio (reagente de Vilsmeier)), na presença de uma base tal como hidreto de sódio, bis(trimetilsilil)amida de sódio, hidróxido de litio, ou carbonato de césio, num solvente tal como, mas não limitado a, N, JV-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 2-butanona, acetona, acetonitrilo ou uma combinação de quaisquer dois deles, na presença ou ausência de iodeto de potássio.
Alternativamente, a reacção do composto de fórmula (202) com um álcool (204), sob condições de reacção de Mitsunobu, na presença de um reagente de fosfina tal como trifenilfosfina, tributilfosfina, ou trimetilfosfina, e azadicarboxilato de dietilo, diisopropilo, di-terc-butilo ou NrN,N' ,N'-tetrametil-azodicarboxamida num solvente tal como, mas não se limitando a, tetrahidrofurano, acetato de etilo, ou diclorometano, proporciona o composto de fórmula (Ia).
Alternativamente, a reacção do composto de fórmula (202) com um ácido borónico (205), na presença de um reagente de cobre, tal como, mas não limitado a, acetato cúprico, e 4~{N,N-dimetilamino)piridina, uma base tal como hexametildisilazida de sódio, num solvente tal como o tolueno proporciona o composto de fórmula (Ia).
Alternativamente, quando R15 é um grupo arilo ou heteroarilo no composto (203), o composto (203) reage com o composto (202), na presença de um catalisador de paládio, tal como, mas não limitado a, acetato de paládio (II), um ligando tal como 9,9 dimetil-4,5-bís(difenilfosfino)xanteno e uma base tal como, mas não limitado a, carbonato de césio, num solvente, tal como 1,4-dioxano, para proporcionar o produto de fórmula de (Ia).
Em geral, o tratamento do composto de fórmula (202) com uma base tal como, mas não se limitando a, hidreto de sódio ou trietilamina, e um reagente cloroformato, tal como cloroformato de etilo ou dicarbonato de di-terc-butil fornece o composto de carbamato de fórmula (Iaa). O tratamento do composto de fórmula (202) com um reagente de acilação, tal como, mas não limitado a, anidrido acético proporciona o composto de fórmula (lab).
Preparação de Compostos de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ic)
Os compostos de fórmula (Ib) e (Ic) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 3 em que
é um N-heterociclilo, PG é o grupo
protector de azoto, q e Rlc e - são como definidos acima, R1' e R18 são, cada um, independentemente hidrogénio ou alquilo, e R19 é hidrogénio, alquilo ou arilo: é um N-heterociclilo, PG é ESQUEMA DE REACÇÃO 3
Os compostos de fórmula (301) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos processos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente
Publicado PCT WO 2006/11C917. Os compostos de fórmula (303) e de fórmula (305) estão disponíveis comerciaimente ou pedem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte.
Em geral, os compostos de fórmula (Ib) e fórmula (Ic) são preparados pelo procedimento descrito acima no ESQUEMA DE REACÇÃC 3 por desprotecção de compostos de fórmula (301), utilizando métodos conhecidos de um perito na arte, para gerar cs compostos de fórmula (302) . A aminação redutiva de (302) com um aldeído cu uma cetona (303), na presença de um agente redutor tal como cianoborchidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio, cu, alternativamente, com fcrmaldeído e ácido fórnico em água em refluxo, proporciona o composto amina de fórmula (Ic).
Num outro aspecto, cs compostos de ureia de fórmula (Ib) são preparados por tratamento de um composto amina de fórmula (302) com um isocianato na presença de uma base, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, num solvente tal como, mas não se limitando a, dícicrcmetano ou clorofórmio.
Preparação de Compostos de Fórmula (Id)
Os compostos de fórmula (Id) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 4, em que q e R16 e
são como definido acima, Q é uma cadeia de alquileno, um grupo aralquilo, ou um grupo heteroarilalquilo (em que -CN é um substituinte no radical arilo do grupo aralquilo ou no radical heteroariio do grupo heteroarilalquilo) e R^ é hidrogénio, alquilo, haloalquilc ou cr clo alqui1o;
Os compostos de fórmula (401) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos processos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado FCT WO 2006/110917. 0 ESQUEMA DE REACÇÃO 4 ilustra a síntese esquemática de compostos de oxadiazole para a fórmula Çld} . Os compostos de fórmula (402) podem ser obtidos por tratamento do composto de fórmula (401) com hidroxilamina num solvente tal como, mas não limitado a, sulfóxido de dimetilo. Um composto de fórmula (402) é convertido num composto de fórmula (Id) por reacção com um anidrido ou cloreto de acilo apropriadamente substituído na presença de uma base tal como piridina (também como um solvente), num reactor de micro-ondas a uma temperatura elevada tal como 170°C. Em alternativa, a formação de anel oxadiazole é realizada por reacção do composto (402) com um anidrido ou cloreto de acilo apropriadamente substituído na. presença de uma base tal como, mas não limitada a, diisopropilamina, num solvente tal como, mas não limitado af diclorometa.no. hipercolesterolemia, a hiperplasia prostática benigna, prurido, e o cancro.
Por conseguinte, num. aspecto, a invenção é dirigida a compostos da fórmula (I): em que:
n é 1 ou 2; um de J e K representa um grupo -CII2- e o outro é -0-; ou ambos J e K são cada um, -CH?-; R‘ é hidrogénio, metilo, ciclopropilo, carboximetilo, (3-carboxi)benzilo, (3-metilsulfont lamino)benzilo, [(3-metilsul-fonilamino)piridin-2-ilo]metilo, [(3-carboxi)]piridin-2-il] metilo, [ (etoxi)carbonil]metilo, 2-ciclopropiletilo, 1,3-tiazol-5-ilmetilo, 3-metoxipropilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, piridin-3-ilmetilo, [ 3- (ciano)piridin-2-il]me tilo, [3- (dif luoromet.il) piridin-2-il] metilo, 3- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol- 3-il)benzilo, 4- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzilo, [5- (trifluoromet.il) -1,2,4-oxadiazol-3-il] metilo, [5- (trifluoro- metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metilo, [4-(trifluorometil)piridin- 2-il]metilo, (4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metilo, pirazin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, (1-metil.-lE-benzotriazol-5-il) metilo, [2- (te rc-bu tox i. ca rbon i 1 amino) pirid.in-5-il ] metilo, [6- (dimet ilamino)piridin-3-il]metilo, [6-(dimetilamino)piridin-2- il]metilo, {6-[(difenilmetilideno)amino]piridin-2-il}metilo, (5- morfolin-4-ilpiridin-2-il)metilo, [5-(dimetilamino)piridin-2-il} metilo, (5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metilo, [5-(dimetilamino) piridin-2-i1]metilo, {6-aminopiridin-2-il)metilo, (6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il) metilo, (2-hidroxipirimidin-5-il)metilo, (1-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-il)metilo, (6-aminopiridin-3-
Alternativamente, um composto de fórmula (402) pode reagir com um cloreto de acilo apropriadamente substituído, na presença de uma base tal como diisopropil amina, num solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano, para levar à formação do composto de fórmula (403), que é então tratado com uma base tal como piridina (também como um solvente), num reactor de micro-ondas a uma temperatura elevada tal como 170°C, para proporcionar o composto de fórmula (Id).
Preparação de Compostos de Fórmula (Ie) e Fórmula (If)
Os compostos de fórmula (Ie) e fórmula (If) são compostos da Invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 5, em que q, R16 e
são como definidos acima,
é um N-heteroarilo, e R^1 e são cada um independentemente hidrogénio, alquilo, aralquilo, ou arilo ou R21 e R22, em ccnjunte com c azoto ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo ou um W-heterociclo opcionalmente substituído:
Os compostos de fórmula (501) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos processos aqui descritos cu pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCI WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 5 acima ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (le) e fórmula (If) . Um composto de fórmula (Ie) é obtido por tratamento do composto de formula (501) com uma atina tal como dimetilamina, piperidina ou morfolina, num solvente tal como 17, RUdimetilf romamida a uma temperatura elevada, tal como 120°C.
Num outro aspecto, o composto de fórmula (If) é obtido por tratamento do composto de fórmula (501) com um óxido nucleófilo tal como metóxidc de sódio, num solvente, tal como mas não limitado a, N, N-dimetilfromamída a uma temperatura elevada tal como 120 °C.
Preparação dos Compostos de Fórmula (Ig)
Os compostos de fórmula (Ig) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados abaixo no Esquema de Reacção 6, em que q, Rlc e
são como definido acima, Q é uma cadeia de alquíleno, um grupo aralquilo cu um grupo heteroarilalquilo (em que “C(0)QR'í'! é um substituinte no radical arilo do grupo aralquilo ou no radical heteroarilo do grupo heteroarilalquilo) , R^ é alquilo, e R"'3 e R^ são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, arilo ou heteroarilo:
Os compostos de fórmula (601) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos processos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 6 ilustra uma síntese esquemática dos compostos de fórmula (Ig) . Ura composto de éster com a fórmula (601) é convertido no ácido carboxílico correspondente de fórmula (602) poor meio do tratamento do composto éster de fórmula (601) com uma base tal como hidróxido de litro, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num solvente misto, tal como, mas não se limitando a, tetra-hidrofurano ou metanol com água, 0 composto ácido de fórmula (602) pode ser convertido num anidrido misto, por tratamento com ísocloroformato de butilo, na presença de uma base, tal como IZ-metilmorfolina, ou o cloreto de ácido correspondente, por tratamento coin cloreto de oxalilo na presença de uma quantidade catalítica de iV, iv-dimetilformamida num solvente tal como, mas não se limitando a, tolueno, diclorometano ou clorofórmio. 0 anidrido misto reage directamente com, ou o cloreto de ácido reage com, na presença de uma base tal como, mas não se limitando a, trietilamina ou diisopropil eti.lam.ina, uma araina primária ou secundária para formar o composto de amida (603). Quando R1'4 e R25 são, cada um, hidrogénio, o composto de fórmula (603) reage com N, N-dimetilacetamida dimetil acetil, num solvente tal como 1,4-dioxano para gerar um intermediário que reage com hidrazina para. formar o composto de triazol (Ig) .
Dronarariãn Ηα Γ*agHq 1 3 / TK\ Ρλυ'τριίί Ί a S T" i \ f λτίππ Ί a
JC i·cL/oli· αγαυ Ucí wUIUL/U & LiU Uc Γ U<L HlUaLCL ^ >i>ΔΛ f j <L UJaMIUaL aL ^ J. aL jl ^ ia U JuÍILUaL aL (Iia), fórmula (lib), fórmula (lie), Fórmula (Ij), Fórmula (Ik), Fórmula (Ika), Fórmula (IKb), Formula (Ike), Fórmula (IKd), Fórmula (IKe) e Fórmula (IKf)
Os compostos de fórmula. (Ih), fórmula (Ii) , fórmula (Iia), fórmula (Tib), fórmula (lie), fórmula (Ij), fórmula (Ik), fórmula (Ika), fórmula (IKb), fórmula (Ike), fórmula (IKd), fórmula (IKe) e fórmula (IKf) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo nos Esquemas de
Reacção 7 e 8, em que q, Rlj, R16, Ri0 e
são como definidos acima,
arilo ou heteroarilo, R26, R27, e R28 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo, arilo opcionalmente . i i . , q q __ substituído ou heteroarilo opcionalmente substituído, e R~ e alquilo, arilo ou heteroarilo:
Os compostos de fórmula (701) e fórmula (801) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos processos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, os compostos de fórmula (Ih), fórmula (Ti), fórmula (lia) , fórmula (Iib) , fórmula (lie) , fórmula (Ij) , fórmula (Ik), fórmula (Ika), fórmula (Ikb), fórmula (Ikc), fórmula (Ikd), fórmula (ike) e fórmula (Ikf) são sintetizados como se mostra no ESQUEMA DE REACÇÃO 7 ou ESQUEMA DE KEACÇÃO 8. O composto cora a fórmula (701) ou a fórmula (801) reage com uma amina primária ou secundária na presença de um catalisador de paládio, tal como, mas não limitado a, acetato de paládio, tetraquís(trifeni1fos fina)paiádio(0) ou tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) com ou sem um ligando, tal como trifenil-fosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ou 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo, uma base tal como carbonato de sódio, carbonato de césio ou de terc-butóxido de sódio, num solvente tal como tolueno, dioxano ou tetra-hidrofurano, para proporcionar o composto amino de fórmula (lia) ou fórmula (Ika) (Ver Muci, AR et al . , topics in Current Chemistri (2002), 219: 131) .
Alternativamente, o composto de fórmula (701) ou da fórmula (801) reage com um tipo de composto lactama ciclizado na presença de um catalisador de cobre, tal como iodeto de cobre (I), um ligando, tal como, mas não se limitando a, 8-hidroxiquinolina ou rac-trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como sulfóxido de dimetilo, fornecendo o produto de fórmula (lia) ou fórmula (Ika).
Alternativamente, o composto ácido carboxilico de fórmula (702) reage com o fosforazidato de difenilo, na presença de uma amina tal como, mas não se limitando a, trietilamina e terc-butanol, num solvente tal como tolueno, fornecendo um tertbutiloxicarbonil amino protegido intermediário que leva à formação do composto amino de fórmula (lia), em que R26 e R27 são cada um hidrogénio, mediante tratamento ácido. O composto (701) ou (801) reage com um ácido alquilo, vinilo, arilo ou heteroarilo borónico ou um reagente de alquilo, vinilo, arilo ou heteroarilo estanano na presença de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio, tetraquis(trifeni1fos fina)paládio(0), ou tris(dibenzilideno-acetona) dipaládio (0) , com ou sem um ligando, tal como mas não limitado a trifenilfosfina, tri(o-tolil)fos fina, l,l'-bis (difenilfosfino)ferroceno ou 2-(di-terc-buti1fosfino)bifeni1, uma base, tal como, carbonato de sódio, carbonato de césio, ou bicarbonato de sódio, num solvente tal como, dimetoxietano, dioxano, ou tetrahidrofurano para fornecer o produto acoplado de fórmula (Ih) ou (Ij) (ver Kotha, S., et al, Tetrahedron (2002), 58:9633 e Miiaura, N. et al, Chem. Rev. (1995), 95:2457) e Farina, V. et al . , Org. React. (1997), 50:1). O composto (701) ou (801) reage com o cianeto de sódio, cianeto de zinco ou cianeto de tributilestanho e cianeto de potássio, na presença de um catalisador de niquel tal como cloreto de niquel (II) ou um catalisador de paládio, tal como, mas não limitado a, acetato de paládio, tris (dibenzi1idenoacetona)dipaládio(0), e um ligando tal como tri(o-tolil)fosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno ou 2-(di-te_rc-butilfosfino)bifenilo num solvente, tal como N,N-dimetilformamida, 1-metilpirrolidinona ou acetonitrilo para proporcionar os compostos ciano de fórmula (li) ou fórmula (Ik) (Ver Marcantonio, K.M. et al., Org. Lett. (2004), 6:3723-5 e Iang, C. et al., Org. Lett. (2004), 6:2837-40). O composto (701) reage com um sulfonato de sódio tal como metanosulfonato de sódio na presença de um catalisador de cobre tal como iodeto de cobre, e o sal de sódio de L-prolina, num solvente tal como sulfóxido de dimetilo para proporcionar o produto de sulfona de fórmula (Iib). O composto de fórmula (Ika), quando R26 e R27 são, cada um, hidrogénio, é acoplado com um ácido carboxilico, levada a cabo por um perito na arte, para proporcionar o composto amida de fórmula (Ikb). Alternativamente, o tratamento do composto de amino de fórmula (Ika), com uma amina, na presença de um agente de acoplamento, tal como cloroformato de triclorometilo fornece o composto de ureia de fórmula (Ikc).
Composto (801) reage com um álcool e monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio e um ligando, tal como, 1,3-bis(diciclohexilfosfonio) propanodí s (tetraf luoroborato) e uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como N, ]V-dimet i 1 f ormamida para proporcionar o composto éster de fórmula (Ij), em que R é -COOR25 (em que R25 é como definido acima). Quando R25 é fenilo, o composto éster de fórmula (Ij) é tratado com uma amina na presença de uma base tal como carbonato de potássio num solvente tal como N,iV-dimetilformamida, para proporcionar o composto amida de fórmula (Ikd). Em alternativa, o composto éster de fórmula (Ij) é hidrolisado utilizando uma base, tal como, hidróxido de litio ou hidróxido de sódio para dar um ácido que pode aclopar com uma amina, levada a cabo por um perito na arte, para proporcionar o composto amida de fórmula (Ikd). Alternativamente, a hidrólise de um composto nitrilo de fórmula qeral (Ik) com carbonato de sódio aquoso e peróxido de hidrogénio num solvente tal como, etanol fornece o composto amida primária de fórmula (Ikd).
Alternativamente, os compostos de fórmula (802) podem ser obtidos por tratamento do composto de fórmula (Ik) com hidroxi1amina num solvente tal como, sulfóxido de dimetilo. Um composto de fórmula (802) é convertido num composto de fórmula (Ike), por reacção com um anidrido ou cloreto de acilo apropriadamente substituído na presença de uma base tal como piridina (também como um solvente), num reactor de micro-ondas a uma temperatura elevada tal como 170°C.
Alternativamente, quando R26 e R27 são, cada um, hidrogénio, os compostos de fórmula (lia) e (Ika) reagem com um reagente de cloreto de sulfonilo tal como cloreto de metanossulfonilo na presença de uma base tal como, mas não limitada a, piridina, num solvente, tal como diclorometano ou clorofórmio, para fornecer o produto sulfonamida de fórmula (lie) e (Ikf).
Preparação de Compostos de Fórmula (Im) e Fórmula (Ima)
Os compostos de fórmula (Im) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados abaixo ESQUEMA DE REACÇÃO 9 em que q, R , R , R , R e R sao como descritos acima:
Os compostos de fórmula (901) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos processos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, os compostos de fórmula (Tm) e fórmula (Ima) são sintetizados como se mostra no ESQUEMA DE REACÇÃO 9. Um composto de fórmula (901) reage com uma arnina primária ou secundária na presença de um catalisador de paládio tal como acetato de paládio (11) , tetra.quis (trifeni 1 fosf ina) pa 1 ádio (0) ou tr 1 s (dibenzilidenoacetona)dipaládlo(0 ) , com ou sem um ligando, tal como, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno ou 2-(di-terc-butilfosfino) il)metilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-6-ilmetilo, (5-hidroxipiridin-2-i1)metilo, (5-bromopiridin-2-il)metilo, hidrazinocarboni1-metilo, [6-desoxi-D-galactopi ranos e]-6-il, (6- morfolin-4-ilpiridin-3-il)metilo, [3-(metilsulfonil)piridin-2- il]metilo, (4S)-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il]metilo, (3- bromopiridin-2-il)metilo, [(2-imidoformamido)piridina-5-il] metilo, (6-cianopiridin-2-il)metilo, (6-aminocarbonilpiridin-2-il)metilo, difenilmetilo, 4-metoxibenzilo, 2- (fluorometil) benzilo, 2-etoxietilo, 4-fluorofenilo, (2-fluorofenilamino-carbonil)metilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-isoxazol-5-ilbenzilo, 3- (benziloxi) propilo, (2S)-2,3-di-hidroxipropilo, 4- metoxibutilo, pentilo, isopentilo, hexilo, 3 nitrobenzilo, [3- (tri fluorometil) pi ridin-2-il]metilo, [5-(tri fluorometi1) piridin-2-il]metilo, [ ( tercbutoxicarbonilamino)piridin-2-il] metilo, (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metilo, (5- (trifluorometil)furan-2-il)metilo, tetrahidrofurano-2-ilmetilo, 3-metilbutilo, cianometilo, 4-hidroxibenzilo, 3-cianobenzilo, 4-fluoro-3-metoxibenzilo, 4-cianobenzilo, [6- (tri fluorometil)piridin-3-il]metilo, [4-(tri fluorometil)-1,3- tiazol-2- iljmetilo, (3-fluoropiridin-2-il)metilo, (4- fluoropiridin-2-il)metilo, (5-fluoropiridin-3-i1)metilo, (5-fluoropiridin-2-il)metilo, (3-cloropiridin-2-il)metilo, (3,5-difluoropiridina-2-il)metilo, (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il) metilo, (2,2-difluorociclopropil)metilo, 2-oxobutilo, 2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetilo, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetilo, 1,3- benzotiazol-2-ilmetilo, (l-metil-lii-benzimidazol-2-il) metilo, [2-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metilo, tere-butoxicarbonilo, [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metilo, (2- metoxipirimidin-5-i1)metilo, (6-metoxipiridin-3-il)metilo, (1-oxidopiridin-2-il)metilo, (3-aminopiridin-2-il)metilo, piperidin-4-ilmetilo, [1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metilo, (l-metilpiperidin-4-il)metilo, morfolin-2-ilmetilo, [4-(1- meti1eti1)morfolin-2-il]metilo, (4-metilmorfolin-2-il)metilo, bifenil, uma base, tai como, carbonato de sódio, carbonato de césio ou te.ro—but óxido de sódio, num solvente tal como tolueno, dioxano ou tetrahidrofurano, para proporcionar o composto amino de fórmula (Im) (ver Muci, A.R., et al, Topics in Current Chemistri (2002), 219:131). O Composto (901) reage com cianeto de sódio, cianeto de zinco ou cianeto de tributilestanho e cianeto de potássio na presença de um catalisador de níquel tal como cloreto de níquel (II) ou um catalisador de paládio tal como acetato de paládio, tris(dibenziiidencacetona)dipaládic(0), e um ligando, tal como, trí(o-tolil)fosfina, 1,1'-bis(difenilfosfíno)ferroceno cu 2-(di-terc-butilfosfinc)bifenil, e um ligando, tal como trí(o- tolil) f osf ina, 1,1' -bis (dif enilf osf ino) ferroceno ou 2-(di-te.rc-butilfosfino)bifenil, num solvente tal como N,N- dimetilformaraida, 1-metiIpirrolidinona ou acetonitrilo para proporcionar os compostos cianc de fórmula (902) (Ver Marcantonío, K.M. et al. , Crg. Lett. (2004), 6:3723-5 e lang, C. et ai ., Org. Lett. (2001), 6:2837-40).
Um composto de fórmula (902) é tratado com hidroxilamina, e com um anidrido ou cloreto de acilo apropriadamente substituído na presença de uma base, tal como, piridina (também como um solvente), num reactor de micro-ondas a uma temperatura elevada tal como 170°C para fornecer o produzo de oxadiazoi de fórmula (Ima) .
Preparação dos Compostos de Fórmula (In) e (Ina)
Os compostos de fórmula (In) e (Ina) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE KEACÇÃO 10 em que R1:', Rz'°, Rz 1 e são como definidos acima, e Rz9 é -C(O)H, alquilo, hidroxialquilo ou formilo:
Os compostos de fórmula {1001} podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, os compostos de fórmula (In) podem ser sintetizados tal como mostrado no ESQUEMA DE REACÇÃO 10. 0 tratamento de um composto de fórmula (1001) com um reagente de lítio, tal como nbutil-litio ou t-butil-lítio, num solvente tal como, te ta-hi d rofura.no ou éter dietílico, gera um anião que reage com um electrófilo para proporcionar o composto de fórmula geral (1002) . Quando o electrófilo é N, W-dimet ilf ormamida, é obtido um composto aldeído de fórmula (1002), em que R“9 é C(0)H, o qual reage com uma amina sob condições de aminação redutora, na presença de um agente redutor tal como, mas não se limitando a, cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio, para proporcionar o composto amina de fórmula (In).
Alternativamente, o tratamento de um composto de fórmula (1001) , com uni álcool tal como álcool benzílico, fenol ou compostos hidroxi de arilo e heteroarilo substituídos, na presença de um reagente de cobre, tais como iodeto de cobre (T), um ligando tal como 3,4, 7,8-tetrametil-l,10-fenantrolina e uma base tal como carbonato de césio, num solvente tal como o tolueno proporciona o composto éter de fórmula (Ina) .
Alternativamente, o tratamento de um composto de fórmula (1001) com um reagente de litio tal como n-butil-lítio ou t-butil-lítio, um reagente de boro, tais como borato de trimetilo, seguido de oxidação com peróxido de hidrogénio, proporciona o composto hidroxilo de fórmula (1003). O tratamento de um composto de fórmula (1003) com um halogeneto de arilo ou heteroarilo, na presença de um reagente de cobre, tal como iodeto de cobre (I), um ligando, tal como, mas não limitado a, 1-butil-liEimidazole, e uma base tal como carbonato de potássio, num solvente, tal como tolueno, proporciona o composto éter de fórmula (Ina).
Alternativamente, o tratamento de um composto de fórmula (1003) com uma base tal como carbonato de césio, num solvente tal como N,iV-dimetilformamida e a reacção com um reagente de halogénio R27-X fornece o composto éter de fórmula (Ina).
Preparação de Compostos de Fórmula (Io)
Os compostos de fórmula (Io) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 11 em que q, R15 e R16 são como definidos acima e R30 é alquilo, cicloalquilo ou heterociclilo:
Os compostos de fórmula (1101) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, O ESQUEMA DE REACÇÃO 11 ilustra uma síntese esquemática dos compostos da fórmula (Io). O grupo protector benzilo de (1101) é selectivamente removido por hidrogenação sob uma pressão atmosférica de hidrogénio com um catalisador tal como, mas não limitado a, paládio em carbono num solvente tal como metanol, para fornecer o composto de fórmula (1102). A reacção do composto de fórmula (1102) com um álcool (R"u-OH) sob condições de reacção de Mitsunobu, na presença de um reagente de fosfina, tal como mas não limitado a, tríf enilf osf ína, tributilfosfina ou trimetilo fosfina, e azadicarboxilato de dietilo, diisopropílo ou di-terc-butilo, ou Ν,Ν,Ν' ,N' -tetrametilazodicarboxamida num solvente tal como tetrahidrofurano, acetato de etilo ou diclorometano, proporciona o composto de fórmula (Io).
Alternativamente, o tratamento do composto de fórmula (1102) com uma base tal com carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente tal como N, W-dimeti 1 formamida. ou tetrahidrofurano e a reacção com um haleto de alquilo R' -X fornece o composto de fórmula (Io).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Ip)
Os compostos de fórmula (Ip) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 12 em que R' ' , q, Rl5 e R‘l6 são como definidos acima e RJi representa alquilo ou haloalquilo:
Os compostos de fórmula (1201) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917. Os compostos de fórmula (105) estão comercialmente disponíveis.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 12 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Ip). 0 tratamento do composto álcool de fórmula (1201) com um reagente de Grignard de fórmula (105) a baixa temperatura (0 °C) forma um intermediário halogeneto fenoximagnésio que reage com um electrófilo tal como anidrido trifluoroacético num solvente tal como cloreto de metileno ou tetrahidrofura.no, para fornecer um composto de fórmula (Ip).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Iq), Fórmula (Ir) e Fórmula (Is)
Os compostos de Fórmula (Iq), Fórmula (Ir) e Fórmula (Is) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 13 em que q, R16, R26, R27 e
são como definidos acima e Qa é uma cadeia de alquileno C1-C3, R3" é um hidrogénio ou alquilo, e hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo ou heterociclilo:
Os compostos de fórmula (1301) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917. Os compostos R33-X estão comercialmente disponíveis.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 13 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Iq), fórmula (Ir) e fórmula (Is) . O grupo protector oxigénio no composto de fórmula (1301) é removido utilizando o método conhecido pelos peritos na arte para fornecer o composto álcool de fórmula (1302) . A alquilação com um reagente haleto (bromo, cloro, ou bromo) (R33-X) , na presença de uma base tal como carbonato de césio, hidreto de sódio ou carbonato de potássio, num solvente tal tetrahidrofurano ou IV,.AAdimetilformamida, fornece o composto de fórmula (Iq) . Quando R32 é um hidrogénio, no composto de fórmula (1302), o álcool primário é oxidado por um oxidante tal como 1,1,1-tris (acetiloxi) -1, 1-dihidro-l, 2-benziodoxol--3~ (líf) -ona (periodinano de Dess-Martin) para formar o seu correspondente composto de aldeído de fórmula (1304), que reage com uma amina sob condições de aminação redutoras, na presença de um agente redutor, tal como cianoborohidreto de sódio ou triactetoxiborohidreto de sódio, para fornecer o composto de amina de fórmula (Ir) . Num outro aspecto, o composto aldeído de fórmula (1304) reage com um nucleófilo tal como brometo de metilmagnésio ou a combinação de trifluorometiltrimetilsilano e floreto de césio para formar o composto de fórmula (Is).
Preparação dos Compostos de Fórmula (It)
Os composto de fórmula (It) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 14 em que q, R16 e
são como definidos acima e
é, opcionalmente um N-heterociclilo substituído:
Os compostos de fórmula (1401) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 14 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (It) . O tratamento de um composto de fórmula (1401) com formaldeído, na presença de um N-heterociclilo opcionalmente substituído, tal como 4-metilpiperazina ou piperidina, num solvente tal como metanol, fornece os compostos de fórmula (It).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Iu)
Os compostos de fórmula (Iu) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 15 em que X, q, Rlb e
são como definidos acima e
é um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído e R34 é um alquilo ou um aralquilo:
Os compostos de fórmula {1501} podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917 . Os compostos R34-X estão comercialmente disponíveis.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 15 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Iu) . O tratamento de um composto de fórmula (1501) com uma base tal como hidreto de sódio e um reagente, de alquilação (R34-X) , num solvente, tal como tetrahidrofurano ou N, JV-dimetilf ormamide, fornece o composto de fórmula (Iu) . Alternativamente, a alquilação é realizada pela reacção do composto de fórmula (1501) com um reagente de alquilação, tal como sulfato de dimemtilo sob condições de reacção de transferência de fase utilizando um base tal como hidróxido de sódio, um catalisador de transferência de fase tal como brometo de. tetrabutilamónio, num solvente tal como tetrahidrofurano aquoso para fornecer o composto de fórmula (Iu) .
Preparação dos Compostos de Fórmula (Iv) e Fórmula (Iva)
Os compostos de fórmula (Iv) e fórmula (Iva) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 16 em que R15, Rz0 e
são como definidos acima:
Os compostos de fórmula ¢1601} podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em. geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 16 ilustra uma síntese esquemática de. compostos de fórmula (Iv) e. fórmula (Iva) . 0 tratamento de um composto de fórmula (1601) core um vinil butíl éter na presença de um catalisador de paládio, tal como acetato de paládio (II) , um ligando tal como tal como 1,3-bisÇdifenilfosfino)propano e uma base tal como carbonato de potássio, num solvente tal como iV,íY-dimetilf ormamida fornece o composto de fórmula (1602) . A brominação de (1602) com tribrometo de. f eniltrimetilamónio fornece o composto bromo de. fórmula (1603). A reacção de (1603) com um reagente contendo enxofre, tal como tioacetamida. ou ti ourela, forncece os compostos de tiazol de fórmula (Iv) . Alternativamente, o tratamento de (1602) com uma base forte tal como hidreto de sódio, seguido pela reacção com carbonato de diet!lo, num solvente tal como tetrahidrofurano dá o composto de dicarbonilo (2S)morfolin-2-ilmetilo, [(2S)-4-metilmorfolin-2-il]metilo, [5-(difluorometil)furano-2-il]metilo, tetrahidro-2tf-piran-4- ilmetilo, tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo, (5-cloro-l-metil- li3imidazol-2-il) metilo, (6-cloropiridin-2-il)metilo, (4,6- dimetoxipirimidin-2-il)metilo, [(3-metilaminocarbonil) piridin- 2- il]metilo, 1-[2-(aminoetil)aminocarbonilpiridin-3-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetilo, 1,4-dioxan-2-ilmetilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 3,5-dimetoxibenzilo, 3- hidroxipropilo, 3-ftalimidopropil, 3-aminobenzilo, (3- aminocarbonil)benzilo, (4-aminocarbonil)benzilo, (3-N,N- dimeti1aminocarboni1)benzilo, 4- (benziloxi)benzilo, 4- fluorobenzilo, 2,3-difluorobenzilo, 3,5-difluorobenzilo, 2- cloro-4-fluorobenzilo, [3-(2-fluorofenil)aminocarbonil]benzilo, 3- (metoxicarboni1)benzilo, 4-(metoxicarboni1)benzilo, 4- (etoxicarbonil)benzilo, 3-(dimetilaminossulfoni1)benzilo, 3-(3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzilo, 4-(3-amino-lil-pirazol-5-il) benzilo, 4-(3-metil-1,2,4-oxadia zol-5-i1)benzilo, 3-(morfolin-4 -ilsulfonil)benzilo, 2-(difluorometil)benzilo, (3- trifluorometoxi)benzilo, (2-fluoro-6-trifluorometil)benzilo, (2-fluoro-5-trifluorometil)benzilo, (2-trifluorometoxi)benzilo, 3-( amino (hidroxiimino) metil) benzilo, 2-amino-2- (hidroxiimino) etilo, ( 6-(l/-hidroxiformimidamido ) piridin-3-i 1 ) metilo , 2- (2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etilo, (4-benzilmorfolin-2-il) metilo, [ ( 2S)-4-Benzilmorfolin-2-il]metilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetilo, [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metilo, 3- (tri fluorometil)benzilo, [3-(tri fluorometi1)pirazin-2-il] metilo, [4 - (trifluorometil) piridin-3-il]metilo, (5- metoxicarbonilfuran-2-il)metilo, 5-carboxifuran-2-i1-metil, 5- (dimeti1aminocarboni1)furano-2-ilmetil, [2-(trifluorometi1) piridin-3-il]metilo, metilcarbonilo, etoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo ou [ ( 3aR, 5R, 5aS, 8aS, 8bJi) -2,2,7,7- tetrametiltetrahidro-3aJl-bis [1,3] dioxolo [ 4,5-b: 4 ' ,5'-d]piran-5-il]metilo; com a fórmula (1604), que é ciclizado com hidrazina para proporcionar o composto pirazole de fórmula (IVa).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Iw)
Os compostos de fórmula (Iw) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 17 em que q, R16 e
são como definidos aciiria e
representa um grupo N-heteroarilo opcionalmente substituído:
Os compostos de fórmula (1701) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 17 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Iw) . 0 tratamento de um composto de fórmula (1701) com acetal de N,N-dimetilformamida dimet.il proporciona os compostos de imidof ormamida de fórmula (1702), que por tratamento com anidrido trifluoroacético num solvente tal como tetra-hidrofurano proporciona os compostos ciclizados de fórmula (Iw).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Ix)
Os compostos de fórmula (Ix) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 18 em que q, Rl° e
são como definidos acima, Qb é. uma cadeia alquileno ou um grupo aralquilo e R33 é alquilo, arilo ou heteroarilo:
Os compostos de fórmula (1801) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte. ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 18 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Ix) . O tratamento de um composto de fórmula (1801) com hidrazina dá os compostos amino de fórmula (1802) , o qual após reacção com um reagente de acilação, realizada por um perito na arte, proporciona o composto de amida de fórmula geral (Ix).
Preparação dos Compostos de Fórmula (ly)
Os compostos de fórmula (Iy) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 19 em que q, Rlb e
são como definidos acima, Q é uma cadeia de alquileno, um grupo aralquilo, um grupo arilo ou heteroarilo (em que -CONH2 é um substituinte no radical arilo do grupo aralquilo e no radical heteroarilo do grupo heteroarilalquilo) e R35 é alquilo, arilo ou heteroarilo:
Os compostos de fórmula (1901) e (1902) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 19 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Iy) . O tratamento de um composto de fórmula (1901) com. uma amida de acetilo tal como acetal de dimetilacetamida dimetil, num solvente tal como 1,4-dioxano, seguido por reacção com hidroxilamina na presença de ácido acético, fornece o composto oxadiazole de fórmula (Iy).
Alternativamente, o tratamento de um composto da fórmula (1902) com cloreto de oxalilo, na presença de uma quantidade catalítica de N,A7---dim.et.ilformamida, gera o cloreto de acilo correspondente, o qual após reacção com um composto de amidina, tal como, I\7-hidroxiacetamidina, num solvente tal como piridina, fornece o produto de oxadiazol de fórmula geral (Iy).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Iz)
Os compostos de fórmula (Iz) são compostos da .invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REAC.ÇÃO 20 em que q, RLa e
são como definidos acima, Q é uma cadeia de. alquileno, um grupo aralquilo, um grupo arilo ou um grupo heteroarilo:
Os compostos de fórmula (2001) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 20 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Iz) . O tratamento de um composto de fórmula (2001) com uma base forte, tal como hidreto de sódio, proporciona o composto ciano de fórmula (2002) . A reacção de (2002) com hidrazina num solvente, tal como etanol, fornece o composto de pirazole de fórmula (iz).
Preparação de Compostos de Fórmula (Iza)
Os compostos de fórmula (Iza) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 21 em que q, R16, PclJ e
são como definidos acima, Qb é uma cadeia alquileno ou um grupo aralquilo, ou um grupo arilo ou heteroarilo e R~° é alquilo, arilo ou heteroarilo:
Os compostos de fórmula (2101) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 21 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Iza). 0 tratamento do composto éster de fórmula (2101) com hidrazina num solvente tal como etanol dá o composto hidrazida de fórmula (2102), o qual após reacção com um anidrido ou cloreto de acilo apropriadamente substituído, na presença de uma base tal como piridina (também como um solvente), fornece o produto oxadiazole de fórmula (Iza) .
Preparação de Compostos de Fórmula (Izb)
Os compostos de fórmula (Izb) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no Esquema de
Reacção 22 em que Ri5 e
são como definido acima:
Os compostos de fórmula (2201) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 22 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Izb). O tratamento do composto furano de fórmula (2201), com hidrogénio, na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carbono, num solvente tal como acetato de etilo ou metanol, proporciona o produto tetra hidrofurano de fórmula (Izb).
Preparação de Compostos de Fórmula (Izc)
Os compostos de fórmula (Izc) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 23 em que R16 e
são como definidos acima e
representa um heteroarilo contendo nitrogénio:
Os compostos de fórmula (2301) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 23 acima ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Izc). O tratamento do composto de fórmula (2301) com um oxidante, tal como ácido 3- cloroperbenzóico, nam solvente tal como diclorometano, proporciona o produto de N-óxido de fórmula (Izc).
Prepraração dos Compostos de. Fórmula (Izd) e (Ize)
Os compostos de fórmula Çlzd) e (Ize) são compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇAO 24 em que q, Pt5 e Rib e são como definidos acima.:
Os compostos de fórmula (2401) e (2402) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917. Os compostos (2404) e (2405) estão comercialmente disponíveis.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇAO 24 ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Izd) e (Ize). O tratamento do composto de fórmula (2401) com. hidrazina num solvente tal como o diraetox.ieta.no, seguido por reacção com nitrito de isoamiio e ácido hipofosforoso num solvente tal como etanol proporciona o produto do indazole de fórmula (Izd). O tratamento do composto de fórmula (2401) quer com ácido acetohidroxâmico (2404) ou oxima de acetona {2405), na presença de uma base tal como carbonato de césio, num solvente tal coroo, mas não limitado a, NfN-dimetilformamida proporciona o produto isooxazole de fórmula ÇIze). Alternativamente, o tratamento do composto de fórmula (2402) com hidroxilamina, fornece o intermediário imidamida de fórmula (2403), que é submetido a reacção intramolecular de Mitsunobu fornecendo o produto isooxa zo1e de fórmula (Ize) .
Preparação de Compostos de Fórmula (Izf)
Os compostos de fórmula (Izf) sáo compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção, Eles podem ser
preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 25 em que q, RiJ e R1d são como definidos acima:
Os compostos de fórmula (2501) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 25 acima ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Izf) . 0 tratamento do composto de fórmula (2501) com um oxidante, tal como, mas não limitados a, ácido 3-cloroperbenzóico, num solvente tal como dic.lorometa.no proporciona o produto de dióxido de fórmula. (Izf).
Preparação dos Compostos de Fórmula (Izg)
Os compostos de fórmula (Izg) são compostos da invenção,,
como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇÃO 2 6 em que q, Rlj, R‘6, R~3 e
são como definidos acima:
Os compostos de fórmula (2601) podem, ser preparados de acordo com. métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCT WO 2006/110917. Os compostos com a fórmula (2603) e fórmula (2607) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou através de métodos aqui revelados.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 26 acima ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Izg). O tratamento do composto de fórmula (2601) com hidrazina dá o composto reduzido de fórmula (2 602) . 0 tratamento de (2 602) com uma base forte, tal como hidreto de sódio, num solvente tal como, mas não limitado a, N, N-dimetilf ormamida, seguido por: reacção com um 2- F-nitrobenzeno substituído, dá o composto de fórmula geral (2604). O tratamento de (2604) com uma base forte tal como lítio bis (trlmeti.lsi.lil) amida, num solvente tal como tetrahidrofurano e reacção com cianoformato de metilo de fórmula (2605). A redução de (2605) corn hidrogénio na presença de um catalisador, paládio sobre carbono, num solvente tal como o metanol, fornece o produto ciclizado de fórmula (2606). 0 composto de fórmula (2606) é alquilado com o composto cloro ou bromo de fórmula (2607) , para se obter o produto de fórmula (Izg).
Preparação de Compostos de Fórmula (Izh)
Os compostos de fórmula (Izh) sáo compostos da invenção, como apresentado acima no Sumário da Invenção. Eles podem ser preparados pelos métodos indicados a seguir no ESQUEMA DE REACÇAO 27 em que q, Rib, R'6 e
são corno definidos acima:
Os compostos de fórmula (2701) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos de um perito na arte ou pelos métodos aqui descritos ou pelos métodos descritos no Pedido de Patente Publicado PCY WO 2006/110917.
Em geral, o ESQUEMA DE REACÇÃO 27 acima ilustra uma síntese esquemática de compostos de fórmula (Izh). O tratamento do composto de fórmula geral (2701) com iodoclorometano ou di-iodometano na presença de uma base tal como carbonato de césio. 2 cada R e, independentemente, hidrogénio, hidroxi, amino, ( hexani1aminocarboni1) amino, (ciclopentilaminocarbonil) amino, benzilamino, (ciclohexilaminocarbonil) amino, metilsulonilamino, (metil)carbonilamino, Nf N-dimetilaminocarbonilo, (etil) carbonilamino, (butil)carbonilamino, (terc-butil)carbonilamino, (pentani1)carboni1amino, (hexanilo)carbonilamino, (metoximeti1) carbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, [2-metoxi(etoximetil)] carbonilamino, (metilsulfonil) amino, (2-trifluorometilfenil) carbonilamino, (ciclo-hexanilo)carbonilamino, (ciclopentanilo) carbonilamino, (ciclopropanil)carbonilamino, (fenil) carbonilamino, bromo, ciano, fluoro, metilo, metoxi, hidroxicarbonilo, metilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, aminocarbonilo, meti1aminocarbonilo, (2-metoxieti1) aminocarbonilo, (ciclopropil)aminocarbonilo, pentilamino- carbonilo, (ciclobutil)aminocarbonilo, (ciclopentil) aminocarbonilo, hexanilaminocarbonilo, (ciclohexil) aminocarbonilo, (4-fluorofenil)aminocarbonilo, (4-fluorobenzil) aminocarbonilo, (piridin-2-il-metil)aminocarbonilo, 2-(2- metoxietoxi)etoxi, [3-(trifluorometi1) piridin-2-i1]oxilo, quinolinilo, fenoxicarbonilo, 2-oxochromenilo, 2- oxopirrolidinilo, morfolinilo, 2-oxopiridinilo, benziloxilo, [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metoxi, piridina-2-ilmetoxi, piridin-2-iloxi, 4-(tri fluorometil)fenoxi, 2-meti1-1,3-tiazol-4- ilo, 2-amino-1,3-tiazol-4-ilo, 6-(dimetilamino) piridin-3-ilo, furan-3-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lRpirazol-4-ilo, 1-metil-liipirazol-4-ilo, 5-hidroxi-liT-pirazol-3-ilo, 5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-ilo, (6-metoxipiridin-3-il)oxi, 1,3-benzodioxol-5- iloxi, 4-fluorobenziloxi, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, fenoxi, 3- metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-morfolin-4-il fenoxi, 4- fluorofenoxi, 4-metoxifenilo ou 4-fenoxifenilo; ou dois R2's adjacentes, em conjunto com os carbonos adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um anel fundido num solvente tal como tetrahidrofurano ou Αϊ,λΓ-dimetilformamida proporciona o produto ciclizado de fórmula (Izh).
As Preparações que se seguem, os quais são dirigidas à preparação de intermediários utilizados na preparação dos compostos da invenção, os seguintes Exemplos, os quais são dirigidos à preparação dos compostos da invenção, e os seguintes Exemplos Biológicos são fornecidos como um guia para auxiliar na prática da invenção. PREPARAÇÃO 1 Síntese de 1,3-Jbi.s (hidroximetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-l, 3-benzotiazol-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-il) -1,3-dihidro-2i3-indol-2-ona A uma solução arrefecida (0°C) de 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ol (4,0g, 24,0mmol) em tetrahidrofurano anidro (50 mL) adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (solução 2M em tetrahidrofurano, 12,0 mL, 24,0 mmol ) . A suspensão resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 h e isatina (3,1 g, 21,2 mmol) foi adicionada numa porção. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h e foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (80 mL) e acetato de etilo (200 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se ín vácuo. O produto em bruto foi triturado com acetato de etilo fervente (10 ml), filtrou-se e secou-se ín vácuo para se obter 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (4,llg, 62%) como um sólido microcristalino esbranquiçado: 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) õ 10.34 (s, 1H), 10.02 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m,lH>, 7.01-6.74 (m,4H), 2.77 (br s, 3H); MS (ES+)m/z 313.1(M +1). B. Síntese de 3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-il)-l,3-di-hidro-2ff-indol-2-ona
Uma mistura de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-i1)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4,81g, 15,4 mmol) e 4 8% de ácido iodídrico aquoso (25 ml,) foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi diluida com água (50 mL) e. acetato de etilo (50 mL) . A mistura foi brevemente, sonicada, causando um precipitado a ser depositado. 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com água (20 mL) e seco in vácuo para se obter 3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-
2-ona (4,52 g, 99%) como um sólido amarelo pálido: MS (ES +) m/z 297,2 (M + 1). C. Síntese de 1,3-bís(hidroximetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-il) -1,3-dihidro-2±f-indol-2-ona.
Para uma suspensão de 3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (3,66 g, 12,4 mmol) arrefecida (0°C), foi adicionado p-formaldeido (l,85g, 61,8 mmol), em tetrahidrofurano (30 mL) e água (30 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de hidróxido de sódio (2,96 g, 7 4,1 mmol) em água (30 mL). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1,5 h, e acidificada para um pH de 5 por adição gota a gota de ácido clorídrico aquoso a 10% e diluiu-se com acetato de etilo (50 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (3 * 50 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) , seca. sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna 134 com acetato de etilo em hexanos (67 a 100% de gradiente) para dar 1,3-bis(hidroximetil)-3- (5- hidroxi-2-metil-1,3-benzotiazol-6-il)-1,3-dlhidro-2H-indol-2-ona (lf80 g, 41%) como um sólido incolor: ‘Η KMN (300 MHz, DMSO-df) δ 9.79 (br s, 1 H) , 7.75 (d, J — 8.6
Hz, 1 H), 7.23-7.15 (m, 1 H), 7.11-7.06 (m, 1 H), 6.94-6.80 (m, 3H) , 6.21-6.14 (m, 1 H) , 5.95 (br s, 1 H) , 5.26-5.18 (m, 1 H) , 5.06-4.98 (m, 1 H) , 4.64-4.56 (m, 1 H) , 3.84-3.76 (m, 1H) , 2.80 (s, 3H); MS (ES+) m/z 379.0 (M 1 23). PREPARAÇÃO 2
Sintese de 6-bromo-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metxl} espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona A ._Síntese_de_3- (4-bromo-2-hidroxifenil) -3-hidroxi-l- { [5- (trifluorometil) f uran-2-il ] met il} -1,3-dihidro-2 Jf--indol-2 -ona A uma solução agitada de 3-bromofenol (4,4 g, 25,4 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (12,7 mL, solução de tetrahidrofurano 2 M, 25,4 mol), lentamente a 0°C. A mistura foi deixada a agitar durante 30 min a 0°C, em seguida, o solvente foi removido in vácuo. Foi adicionado diclorometano (100 mL), seguido pela adição de uma solução de 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il) metil)indolina-2,3-diona (5,0 g, 16,9 mol), em diclorometano (100 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, temperada pela adição de solução de cloreto de amónio saturado. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vácuo. 0 sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para se obter 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-{[5-(trifluorometil) furan-2-i1]metil}-l,3-dihidro-2fi-indol-2-ona (6,4g,81%), como um sólido incolor: 1H KMN (300 MHz, DMSQ-dÉ) δ 7.49-5.83 (ra, 911) , 5.13-4.71 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 449.9 (M - 17), 451.9 (M - 17) . B. Síntese de 3-(4-bromo-2-hidroxifeni1)-1-{[5-(trifluorometi1) furan-2-il]metil}—1,3-dihidro-2JB-indol-2-ona
Uma mistura de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-{[5-(trif luorometil) furan-2-il] metil} -1,3-dihidro-2íT-indol-2- ona (5,5g, ll,8mmol), trietilsilano (20,0 mL, excesso) e ácido trifluoroacético (20,0 mL, excesso), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi tratado com éter dietilico para formar uma suspensão. A filtração deu 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-{[5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (4,3g, 82%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58.91 (br s, 1H), 7.36 (t, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.97 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J— 8.5, 2.0 Hz, 1 H), 6.73-6.67 (m, 2 H) , 6.35 (d, J= 3.5 Hz, 1 H), 5.08 (s, 1H), 4.95 (s, 2H); MS (ES+) m/z 452.0 (M + 1), 450.0 (M + 1). C ._6-bromo-l'-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil}espiro[1- benzofuran-3,31-indol]— 21 (1 1 ff) -ona A uma solução agitada de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-{[5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (4,3 g, 9,5 mmol), cloroiodometano (1,8 mL, 25,3 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado carbonato de césio (9,9 g, 30.5 mmol) sob Argon. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi tratado com éter dietilico/hexanos para se obter a 6-bromo-l'-{ [5-(tri fluoromet11)furan-2-il]metil[espiro[1-benzo- furan-3,3'-indol]-21 (1' Ξ) -ona (3,46 g, 78%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.30 (td, J =7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.69 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J= 8.2, 1.8 Hz, 1 H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.42-6.37 (m, 1 H), 5.06 (d, J= 16.1 Hz, 1 H), 4.97 (d, J=9.4
Hz, 1H) , 4.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 4.71 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13} δ 176.5, 161.5, 151.8, 141.4, 131.6, 129.3, 128.0, 124.5 (d) , 124.0, 114.2, 112.6 (d) , 109.2 (d) , 80.1, 57.5, 36.9; MS (ES+) m/z 463.9 (M + 1), 465.9 (M + 1). PREPARAÇÃO 3
Sintese de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi- 5-metilfenil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A uma solução agitada de 3-metoxi-4-metilfenol (Jorgensen, E.C., et al., J. Med.Chem.{1971), 14:1199-202) (7,5g, 54,3 mmol), em diclorometa.no ¢160 ml) , adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio ¢29,0 ml, 2 M em tetrahidrofurano, 58 mmol) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min, seguida pela adição de l-benzidrilindolina-2,3-diona (10,4g, 36,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e concentrada in vácuo até à secura. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etilo (300 mL) e lavado com solução de cloreto de amónio saturada ¢2 x 20 0 mL) . A camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo para se obter 1-{difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfeni1)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona ¢19,10 g) como um óleo castanho em. bruto: MS (ΕΞ-) m/' z 450,3 (M - 1) . B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-me t i 1 f e n. i 1 )-1,3- d 1 h i d r o - 2 H-i n do 1 -2-ona A uma mi s t u r a a g 1.1 a d a de 1 - (d i f e n i 1 me t i 1) - 3 - h 1. dr ox i - 3 - (2 -hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (15,4 g, 34,1 mmol) e trietilsilano (15 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (15 mL) a 0°C. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada ín vácuo até à secura. O resíduo foi recristalizado a partir de éter dietilico (25 mL) , num banho de água por ultra-sons de bancada Branson para produzir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5- metilfenil)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (11,0 g, 74%) como um sólido incolor: 1RMN H (300 MHz, CDCI3) õ 7.42-7.16 (m, 12H), 7.11-7.01 (m, 2H) , 6.94 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.08 (s, 1 H), 3.63 (s, 3H), 2.03 (s, 3H); MS (ESI) mfz 436.3 (M + 1). PREPARAÇÃO 4 Síntese de 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 4-cloro-1-(di fenilmetil)-liI-indole-2,3-diona A uma solução agitada de 4-cloroisatina (9,10 g, 50,0 mmol) em AÇN-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (2,20 g, 55,0 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante lh, seguindo-se a adição de bromodifenilmetano (14,80 g, 56,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado ín vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de éter dietilico e hexanos para fornecer 4-cloro-l-(difenilmetil)-liT-indole-2,3-diona(14,20g, 81%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7.37-7.17 (m, 11H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.42 (d, J= 9.0 Hz, 1H); MS (ES +) m/z 369.9 (M + 23), 371.9 (Μ + 1). B. Síntese de 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi- 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 3A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3-di- hidrobenzofurano-6-ol para substituir 3-metoxi-4-metilfenol e 4-cloro-1-(difenilmetil )-liT-indole-2,3-diona, para substituir 1-benzidrilindolina-2,3-diona, foi obtida 4-cloro-l-(difenilmetil) -3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2i3-indol-2-ona (87%), como um sólido bege: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,66 (br s, 1H), 7.36-7.16 (m, 10H), 7.05-7.01 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45-6.38 (m, 2H), 4.57-4.49 (m, 2H) , 4.03 (br s, 1H), 3.13-2.91 (m, 2H); MS (ES +) m/z 505.9 (M + 1), 507.9 (M + 1). C. Síntese de 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro -l-benzofuran-5-il)-l,3-dihidro-2il-indol-2-ona A uma solução agitada de 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi- 3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (9,25 g, 19,1 mmol ) , em di cloromet ano (25 mL) , foi adicionado trietilsilano (10 mL). A mistura foi arrefecida a 0°C seguida pela adição de ácido trifluoroacético (10 mL) , lentamente durante 5 min. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada in vácuo até à secura. O resíduo foi triturado em éter dietílico (25 mL) num banho de ultra-sons Branson banco de água superior, para se obter 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l- benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (8,90g,guantitativo) como um sólido bege: MS (ESI) m/z 468,0 (M + 1), 470,0 (M + 1). PREPARAÇÃO 5 Síntese de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona A. Síntese de 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona A uma solução agitada de 3-bromofenol (11,9 g, 69,2 mmol), em diclorometano (160,0 mL) , a 0°C, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em tetrahidrofurano, 38,0 mL, 76,1 mmol) . A solução foi agitada a 0°C durante 30 min, em seguida, foi adicionada l-benzidrilindolina-2,3-diona (10,0 g, 34,6 mmol) . A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois concentrada in vacuo até à secura. 0 resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo (400,0 mL) e lavado com uma solução de cloreto de amónio saturada (3 x 100,0 mL) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vácuo até à secura. A purificação por cromatografia flash com 30% de acetato de etilo em hexanos proporcionou 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3- hidroxi-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona (11,7 g, 70%) , como um sólido bege: XH RMN (300 MHz, CDC13) 59.09 (br s, 111), 7.47-7.16 (m, 11H), 7.12-7.00 (m, 311), 6.92-6.84 (m, 211} , 6.72-6.66 (m, 1 H) , 6.51-6.45 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H); MS (ES +) m/z 484.2 (M + 1), 486.2 (M + 1). B- Síntese de 3- (4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil) -1,3-dihidrO“2J7-indol-2“Ona A uma solução agitada gelada de 3- (4-bromo-2-hidroxifenil) - 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona (13,1 g, 27,1 mmol), em. trietilsilano (25,0 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (25,0 mL) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 64 h, depois concentrada in vácuo até à secura. A recristalização a partir de éter dietílico (25,0 mL) num banho de ultra-sons Branson banco água topo forneceu 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2 Jí-indol-2-ona (10, 1 g, 79%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 59.17 (s, 1H) , 7.40-7.03 (m, 13H) , 6.99-6.92 (m, 2H) , 6.79-6.74 (m, 2H) , 6.58-6.50 (m, 1H) , 5.10 (s, 1H) ; MS (ES-) mf z 468.2 (M - 1), 470.2 (M - 1). PREPARAÇÃO 6 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. _Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5- dimeti 1 f enil) -1,3-dihidro-2i?-indol - 2-ona
A uma solução agitada de 3,4-dimetilfenol (2,50 g, 20,5 mmol), em tetrahidrofurano (100 mL) , adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (10,2 ml, solução em tetrahidrofurano a 2,0 M, 20,40 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada a agitar durante lha 0°C, em seguida o solvente foi removido in vácuo. Adicionou-se diclorometano (200 mL), seguido pela adição de cloridrato de 1-(difenilmetil)-lA-indole-2,3-diona (5,00g, 15,95 mmol). A mistura foi agitada durante 54 h à temperatura ambiente, temperada com solução de cloreto de amónio saturada. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtada. O filtrado foi concentrado in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (5,10 g, 73%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ7.49-7.45 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 10H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.4 9-6.46 (m, 1 H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (s, 3H); MS (ES +)mfz 418.1 (M - 17). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)- 1.3- dihidro-2if-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas, utilizando 1- (difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1,3-dihidro-2Jf-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil )-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)- 1.3— dihidro — 2 A—i ndo1 — 2 — o na, foi obtido l-(difenilmetil)-3-(2-
hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (93%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) -^7.34-7.27 (m, 11H), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.72 (s, lH) , 6.55-6.50 (m, lH) , 5.05 (s, lH) , 2.17 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS (ES +)m/z 420.2 (M + 1). PREPARAÇÃO 7
Sintese de 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-5-fluoro-lff-indole-2,3-diona A uma solução agitada de 5-fluoroisatina (6,00 g, 36,3 mmol), em N,N~~ dimetilformamida (50 ml) , foi adicionado hidreto de sódio (1,60 g, 40,0 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C, durante Ih, seguida pela adição de
bromodifenilmetano (10,0 g, 38,0 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 7 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura, o resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexanos para dar 1-(difenilmetil)-5-fluoro-lA-indole-2,3-diona (6,30 g, 52%) : ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) $ Ί .39-7 .27 (m, 11H), 7.04-6.97 (m, 2H) , 6.46-6.42 (m, 1 H); MS (ES +) m/z 354.2 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi- 2.3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3-di-hidrobenzofurano-6-ol para substituir 3,4-dimetilfenol, e 1-(difenilmetil)-5-fluoro-lií-indole-2,3-diona para substituir 1-(difenilmetil)-liE-indole-2,3-diona, foi obtido 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)- 1.3- dihidro-2Tí-indol-2-ona (99%) : RMN (300 MHz, CDC13) δ 8.94 (s, 1H), 7.36-7.19 (m, 11H), 6.94 (s, 1H), 6.82-6.75 (m, 1 H) , tiazolilo, um anel de piridilo fundido ou um anel fundido dioxinilo; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (IV):
em que; q é 2 ou 3; R' é hidrogénio, {5-cloro-2-tienil)metilo, 2-(2-metoxietoxi etilo, difenilmetilo, 4-metoxibenzilo, 3-metilbutilo, benzilo, 4-bromobenzilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetilo, 2-(trifluorometil)benzil[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, [5-(benziloxi)piridin-2-il]metilo, piperidin-4-ilmetilo, (1-metilpiperidin~4~il)metilo, (5-hidroxipiridin-2~il)metilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, (2R)-tetrahidrofurano-2- ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo, tetrahidro-2Vpiran-“4--ilmetilo, tetrahidro~2if“-piran~-2-”ilmetilo, [ 1- (terc-butoxicarbonil) piperidin-4-il ] metilo, 4-[ ( 3R) “-pirrolidin-3"- ilamino]benzilo ou (4-metilpíperazin-l-il)metilo; e cada Ri:! é independentemente hidrogénio, hidroxi, bromo, cloro, ciano, fluoro, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benziloxi, 1-(terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [ (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il ] amino, 6-metoxipiridina-3-ilo, 5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino(hidroxiimino)metilo ou (pirrolidin-3-il) amino; 6.63 (s, 1H), 6.48-6.38 (m, 2H), 4.53 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 4.38 (br s, 1H), 3.06-3.00 (m, 2H); MS (ES +) m/z 466.4 (M - 1). C._Síntese_de_1- (difenilmet.il) -5-fluoro-3 - (6-hidroxi-2,3- dihidro-l-benzof uran-5-il) -1,3-dihidro-2.H'-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas, utilizando 1-(difenil-metil) - 5-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-i1)- 1,3-dihidro-27í-indol-2-ona para substituir 4-cloro-l- (di fenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-27í-indol-2-ona, foi obtido 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-l,3-dihidro-2A-indol-2-ona (94%) : pf 179-181°C (metanol); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) $1.36-7. 19 (m, 11H), 7.02-6.97 (m, 2H) , 6.77-6.69 (m, 2H) , 6.45-6.39 (m, 2H), 5.04 (s, 1H), 4.53 (t, J= 9.0 Hz, 2H) , 3.10-3.02 (m, 2H); MS (ES+) m/z 452.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 8
Sintese de 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzof uran- 5- il) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-6-fluoro-l-ff-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4A, e fazendo variações não críticas, utilizando 6-fluoroisatina (Sadler, P.W., J.Org. Chem.(1956), 21(2):169-70) em substituição de 4-cloroisatina, foi obtida 1-(difenilmetil)-6-fluoro-líf-indole-2,3-diona (76%): pf 167-169°C (éter dietílico); ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) -^7,41-7,27 (m, 11H), 6,77 (s, 1H), 6,30-6,26 (m, 1H), 5,82-5,80 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 354,1 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi- 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3-di-hidrobenzofurano-6-ol para substituir 3,4-dimetilfenol, e 1-(difenilmetil)-6-fluoro-1 A-indole-2,3-diona para substituir 1-(difenilmetil)-líí-indole-2,3-diona, foi obtida 1-(difenilmetil) -6-fluoro-3-hidroxi-3- { 6-hidroxi-2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (84%) : pf 147-149°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) -^8.80 (s, 1H), 7.44-7.20 (m, 11H) , 6.90 (s, 1H) , 6.79-6.72 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H); MS (ES+)m/z 450.1 (M - 17). C. _Síntese_de_1- (difenilmetil) - 6-fluoro-3 - (6-hidroxi-2,3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2g-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não criticas, utilizando 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-{6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, foi obtido 1- (di fenilmetil)-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (99%) : pf 121-123°C (metanol); ΧΗ RMN (300MHz,CDCI3) -^7.36-7.16 (m, 11H), 6.95 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.25-6.21 (m, 1H), 5.00 (s, 1H) , 4.53 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 451.9 (M + 1). PREPARAÇÃO 9 Síntese de 3-(6-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-5-il)-1- (4-metoxibenzil) -1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona A. Síntese de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-5-il) -1 - ( 4 -metoxibenzi 1 ) — 1,3-dihidro-2iE-indol - 2 -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 6A, e fazendo variações não criticas, utilizando 3-metilbenzo [d]isoxazol-6-ol (Iranpoor, N., et al. , Tetrahedron Lett.47: 8247) para substituir 3,4-dimetilfenol, e 1-(4-metoxibenzil)-lií-indole-2,3-diona para substituir 1-(difenilmetil)-lff-indole-2,3-diona, foi obtida 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-l,2-benzi-soxazol-5-il)-1-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2fT-indol-2-ona (76%): pf 199-201°C (acetato de etilo); RMN (300 MHz, DMSO-de) Õ7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.89-6.75 (m, 5H), 4.83 (AB, 2H), 3.71 (s, 3H) , 2.77 (s, 3H); MS (ES+) m/z 417.0 (M + 1). B. Síntese de 3-(6-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibenzil) -1,3-dihidro-2if-indol-2-ona A uma solução agitada de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-l,2-benzi soxazol-5-i1)-1-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2JB-indol-2-ona (3,70 g; 8,9 mmol) e trietilsilano (8,4 mL, 52,6 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (7,0 mL, 90,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 57h, concentrada in vácuo até à secura. O resíduo foi lavado com éter dietílico-hexanos (1:2) para dar 3-(6-hidroxi-3-meti1-1,2-benzi soxazol-5-il)-1-(4-metoxibenzil)- 1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (3,34g, 93%) : pf 195-197 °C (éter dietílico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.19-7.14 (m, 1H), 7.03-6.81 (m, 6H), 6.42 (d, J= 9.0 Hz,
1H), 5.46 (s, 1H), 5.04 (aq, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 10 Síntese de l-benzidril-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil) indolin-2-ona A._Síntese_de_l-(difenilme til )-3-( 5-fluoro-2-hidroxi-4- metoxi fenil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2i?-indol - 2 -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 4-fluoro-3-metoxifenol para substituir 3,4-dimetilfenol, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-hidroxi- 1.3- dihidro-2iE-indol- 2- ona ( 95% ) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 9.50- 9.00 (br, 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 8H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 2H), 4.43-4.00 (br, 1H), 3.81 (s, 3H); MS (ES + ) τη/ z 456.1 (M + 1). B ._Síntese_de_1- (difenilmetil )-3-( 5-fluoro-2-hidroxi-4- metoxif enil) -1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 3B, e fazendo variações não críticas, utilizando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona para substituir 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2Jf-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)- 1.3- dihidro-2JB-indol-2-ona (73%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 9.33- 8.84 (br, 1H), 7.41-7.25 (m, 9H), 7.22-7.04 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 6.56-6.49 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ES+) m/z 440.1 (M + D · PREPARAÇÃO 11 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 4-fluorofenol, em substituição 3,4-dimetilfenol, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-f luoro-2-hidroxif enil ) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-2ff-indol-2-ona (76%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.47-7.39 (m, 1H), 7,37-7,19 (m, 1 OH) , 7.14-7.06 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 6.62-6.55 (m, 1H), 6.53-6.45 (m, 1 H); MS (ES+) mf z 448.0 (M + 23). B. Síntese de l-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-l,3-dihidro-2Jf-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 3B, e fazendo variações não criticas, utilizando 1- (difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2JT-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2- hidroxifenil)-1,3-dihidro-2Jf-indol-2-ona (78%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58.80 (s, 1H), 7.39-7.26 (m, 9H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15- 7.05 (m, 2H) , 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.68-6.61
(m, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 5.16 (s, 1H); MS (ES+) mf z 410.0 (M + D · PREPARAÇÃO 12 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3- dihidro-2H-indol-2-ona A. _Síntese_de_1- (difenilmetil ) - 3-hidroxi-3 - ( 2-hidroxi-4- metoxi f enil) -1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 3-metoxifenol para substituir 3,4-dimetilfenol, foi obtido 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi feni1)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (99%): MS (ESI) m/z 420.2 (M - 17), 460.2 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2Ã-indol-2-ona A uma solução de l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2iE-indol-2-ona (27,9 g, 63,8 mmol), em diclorometano (200 ml), foram adicionados ácido trifluoroacético (2 mL) e trietilsilano (1,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 15 h. A mistura foi concentrada in vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando 25% acetato de etilo em hexano para proporcionar l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (7,40 g, 27%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57.40-7.18 (m, 11H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 6.57-6.52 (m, 1H), 6.41 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H). PREPARAÇÃO 13 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A._Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3-dihidro-benzo[t] [1,4]dioxin-6-ol, para substituir 3,4-dimetilfenol, foi obtido 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l, 4- benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (88%) como um pó amarelo pálido: pf 210-212°C (água); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) 59.08 (br s, 1H), 7.42-7.24 (m, 11H), 6.97-6.7 9 (m, 4H), 6.54 (br s, 1H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.25-4.13 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d5) 5176.8, 143.0, 142.7, 138.3, 137.8, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.6, 127.4, 123.7, 121.6, 120.8, 115.6, 110.8, 103.3, 74.1, 64.4, 63.8, 57.2; MS (ES +)m/z 488.2 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6il)-1 3-dihidro-2Jí-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não criticas, utilizando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)- 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(7- hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2JE-indol- 2-ona (guant i t at i va) como um sólido cor de rosa pálido: pf 157- 160°C (éter dietílico/hexanos) ; 3H RMN (300 MHz, DMSO-dç) 59.19 (br s, 1H), 7.42-7.27 (m, 10H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.37 ( d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.21-4.11 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d&) 5176.2, 149.2, 142.8, 142.6, 138.2, 137.8, 135.8, 130.1, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 127.7, 127.5, 126.8, 123.6, 121.7, 118.9, 117.0, 110.6, 103.8, 64,3, 63.8, 57.4, 47.4; MS (ES+) mi z 450.3 (M + 1 ) . PREPARAÇÃO 14 Síntese de 1-(difenilmetil) -3- (7-hidroxi-3,4-dihidro-2íf-cromen- 6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. _Síntese_de_1- (dif enilmetil ) - 3-hidroxi-3 - ( 7-hidroxi-3,4- dihidro-2JT-cromen-6-il) -1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona A uma solução arrefecida (0°C) de croman-7-ol (Cube, R.V., et al . , Bioorg. Med .Chem.Lett. (2005), 15(9):2389-93) (0,55g, 3,66 mmol), em tetrahidrofurano (11 mL), sob azoto adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (2,4 mL, 2 M em tetrahidrofurano, 4,8 mmol). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. Adicionou-se uma suspensão de 1-(difenilmetil)indolina-2,3-diona (1,16 g, 3,70 mmol) em dicloro-metano (4 mL) . A reacção foi agitada a 0°C durante 10 min, em seguida aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 15,5 h. A reacção foi diluída com solução de cloreto de amónio saturada (10 mL) e os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. A mistura residual foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com hexanos/acetato de etilo (7:3) para produzir 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 3,4 -dihidro-2ií-cromen-6-i 1 ) -1,3-dihidro-21f-indol-2-ona (l,37g, 81%) como um sólido amarelo claro: pf 204-206°C (éter diet! lico/hexanos ) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58.90 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m, 10H), 7.12-7.06 (m,
2H) , 6.95 (s, 1H), 6.52-6.47 (m, 3H), 4.23 (s, 1H), 4.121 (dd, J = 5.7, 4.5 Hz, 2H), 2.53 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H); MS (ES +) mf z 486.1 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro-2fl-cromen-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas, utilizando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi- 3- ( 7 - hidroxi- 3, 4 -dihidro-2JT-cromen-6-i 1) -1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi- 3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-3,4-di-hidro-2i3-cromen-6-il ) -1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (81%) como um sólido amarelo pálido: pf 207-210°C (hexanos): 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58.43 (br s, 1H), 7.37-7.22 (m, 11H), 7.09-7.03 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56-6.50 (m, 1H), 6.48 (s, 1 H), 5.05 (s, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 2.68-2.51 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5179.1, 155.4, 154.9, 143.4, 137.5, 137.4, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1, 127.9, 127.3, 125.9, 122.9, 115.8, 114.6, 112.8, 106.7, 66.5, 58.8, 47.3, 24.4 , 22.6; MS (ES +) τα/ z 4 4 8.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 15 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2fí-l,5- benzodioxepin-7-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A._Slntese_de_1- (difenilmetil ) - 3-hidroxi-3 - ( 8-hidroxi-3,4- dihidro-2iI-l, 5-benzo-dioxepin-7 - i 1 )-1,3-dihidro-2iI-indol - 2 -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 14A, e fazendo variações não criticas, utilizando 3,4-dihidro-2if-benzo[t] [1,4]dioxepin-7-ol (Lange, J., et al . , Heterocicles (2000), 53(1):197-204) para substituir croman-7-ol, foi obtida
1- (difenilmetil) - 3-hidroxi-3 - ( 8-hidroxi-3,4-dihidro-273-1,5-benzo -dioxepin-7-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (70%) como um sólido cor de laranja claro: pf 115-118°C (éter dietilico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cÇ) 59.25 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 11H), 6.98-6.80 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.14-3.98 (m, 4H), 2.10-2.02 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176.7, 150.9, 148.9, 143.3, 143.0, 138.2, 137.8, 132.5, 128.5, 128.4, 128.3, 128.1, 127.6, 127.4, 123.7, 122.5, 121.7,
120.2, 110.8, 107.7, 74.0, 70.71, 70.65, 57.3, 32.3; MS (ES + ) mi z 502.1 (M + 23) . B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-( 8-hidroxi-3,4-dihidro-2iI-l, 5-benzodioxepin-7-i 1 ) -1,3-dihidro-2JB-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 4C, e fazendo variações não criticas, utilizando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2J3-l,5-benzodioxepin-7-il)-1,3-dihidro-21T-indol-2-ona para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-21T-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2ff-l, 5-benzodioxepin-7-il) -1,3-dihidro-2Jl-indol-2-ona (91%) como um pó esbranquiçado: pf 193-195°C (éter dietilico/hexanos ) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ58.65 (br s, 1H), 7.39-7.27 (m, 9H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.13-7.04 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.25-3.99 (m, 4H), 2.22-2.06 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) Õ178.9, 151.7, 151.6, 145.3, 143.3, 137.4, 137.1, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 128.2, 128.0, 126.5, 126.1, 123.1, 120.2, 118.2, 112.9, 112.0, 71.0, 70.8, 58.9, 47.2, 32.3; MS (ES+) mi z 464.0 (M 1 1) . PREPARAÇÃO 16 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Λ. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil- 1,3-benzoxazol-6-il ) -1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona
Para uma suspensão arrefecida (0°G) de 2-metil-l,3- benzoxazol-5-ol (Fujita, et al., Sínthesis (1982):62-9) (10,3 g, 68,9 mmol) em tetrahidrofurano anidro (150 mL) adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (34,4 ml, solução 2,0 M em tetrahidrofurano, 68,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 0,5 h, e l-benzidrilindolina-2,3-diona (18,8 g, 59,9 mmol) e diclorometano anidro (150 mL) foram adicionados. A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 6 dias e foi ou dois grupos R8, em conjunto com os carbonos adjacentes aos quais eles estão ligados,, formam um anel fundido dioxinilo, um anel tienilo fundido, um anel de 1,1-dioxotienilo fundido, um anel de 1,2,5-oxadiazoiilo fundido, um anel tetrahidropiranilo fundido, uma anel fundido de 2,3-dihidropirazinilo, um anel fundido de 3-metil--4,5-dihidroisoxazolilo ou um anel fundido pirazinilo, e o restante grupo R8, se presente, é como descrito acima; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num. outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (V): em que:
R9 é hidrogénio, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-iljmetilo, (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo, (2jR) -1,4-dioxan-2-ilmetilo, ou (2S) -1,4-dioxan-2-ilmetilo; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (VIII):
deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio {200 ml) e acetato de etilo (200 mL) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 200 ml) e a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 200 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna com hexanos/acetato de etilo (3/1), seguido por recristalizaçâo a partir de hexanos/acetato de etilo para produzir 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-{5-hidroxi-2-metil- 1,3 —ben zoxazol — 6 — il)—1,3 — dihidro — 2 ff—i ndol — 2 —ona (3,10 g, 10%) como um sólido esbranquiçado: EMN (300 MHz, CDC13) 58.41 (br s, 1H) , 7.63-7.60 (m, 2H) , 7.47-7.32 (m, 10H) , 7.15 (s, 1H) , 7.04-6.96 (m, 1H) , 6.96-6.88 (m, 1H) , 6.87 (d, J ------ 9.0 Hz, 1H) ,
6.41 (d, 7.8 Hz, 1H) , 4.58 (br s, 1H) , 2.44 (s, 3H) ; MS (ES +) m/z 445.2 (M - 17). B ._Síntese_de_1- (dif enilmetil) -3- (5-hidroxi-2-metil-l, 3- benzoxazol-6-il) -1,3-dih.idro-2ff-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 1B, e fazendo variações não críticas, utilizando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2-metil-l,3-benzoxazol-6-il)-1,3-dihidro-2i7-indol-2-ona para substituir 3-hidroxi-3-{5-hidroxi-2-metil-
1,3-benzotiazol-6-il)-1,3-dihidro-2£F-indol-2-ona, foi obtido 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2-metil-1,3-benzoxazol-6-il) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona (87%) como um sólido incolor: MS (ESI) m/z 447,4 (M + 1) . PREPARAÇÃO 17 JC? .C!XJl—% 1C? c"a-Cί ,V -JL ψ Síntese de 7-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]- 6-hidroxi-4-metil-2j0f-l,4-benzoxazina-3 (4H) -ona A. Sintese de 7-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-líT-indol-3-il] -6-hidroxi-4-meti 1-2H-1,4-benzoxazina-3 ( AH) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 14A, e fazendo variações não críticas, usando 6-hidroxi-4-metil-2JL-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona (Loudon e Ogg, J. Chem. Soc. 1955:739-743) para substituir croman-7-ol, foi obtida 7-[l-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-liL-indol-3-il]-6-hidroxi-4-metil-2iL-l, 4-benzoxazina-3 ( 4JL)-ona (27%) como um sólido esbranguiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dç) Õ9.44 (s, 1H), 7.46-7.25 (m, 11H), 7.01-6.77 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 63.8-6.27 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H), 3.19 (s, 3H); EM(ES-) m/z 491.5 (M - 1). B. Síntese de 7 -[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lg-indol-3-il] - 6-hidroxi-4-metil-2-H-l, 4-benzoxazina-3 (471) -ona A uma solução de 7-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-lJT-indol-3-i 1 ] -6-hidroxi-4-metil-2Jí-l, 4-benzoxazina-3 ( AH) -ona (4,0 g, 8,1 mmol ) , em ácido tri f luoroacético, (1,8 mL,
24,4 mmol) foi adicionado trietilsilano (3,9 mL, 24,4 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (10 a 100% de gradiente), para se obter 7-[l-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lJT-indol-3-il]-6-hidroxi-4 -meti 1-2.0-1,4-benzoxazina-3 ( 4 H) -ona (2,66 g, 71%) como um sólido esbranguiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) 59.53 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 10H) , 6.99-6.95 (m, 3H), 6.89-6.84 (m, 2H), 654 (s, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H); MS (ES +) m/z 477.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 18 Síntese de 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-líf-indol-3-il] -7-hidroxi-4-metil-2H-l,4-benzoxazina-3(4H)-ona Ά. Síntese de 7-hidroxi-4-metil-25-l, 4-benzoxazina-3 ( AH) -ona A uma solução arrefecida (0°C) de 7-amino-4-metil-2_H-l, 4-benzoxazina-3 ( 4 ff) -ona (10,0 g, 56 mmol) em água (80 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (17 mL) . Depois de se agitar a 0°C durante 10 min, uma solução de nitrito de sódio (4,1 g, 59 mmol), em água (10 ml), foi adicionada gota a gota.
Após agitação durante 0,5 h, a mistura reaccional foi adicionada gota a gota a uma solução de sulfato de cobre (50 g) em água (300 mL) a refluxo. Uma vez que a adição estava completa, a mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi extraída com acetato de etilo (5 x 200 mL) . A solução orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por trituração com acetato de etilo gelado (25 ml) e o sólido foi recolhido por filtração sob vácuo, seco ao ar e seco sob alto vácuo elevado para fornecer 7-hidroxi-4-metil-2ií-l, 4-benzoxazina-3(4H)-ona (3,22g, 32%), como um sólido cor de bronze: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de; 59.40 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H); MS (ES f) mfz 180.1 (M + 1). B. Síntese de 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-lJE-indol-3-il ] -7-hidroxi-4-meti 1-2JE-1,4-benzoxazina-3 ( 4JL) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 16A, e fazendo variações não críticas, usando 7-hidroxi - 4-met i 1-213- 1,4-benzoxazina-3(4H)-ona para substituir 2-metil-l,3- benzoxazol-5-ol, foi obtida 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo- 2,3-dihidro-lJE-indol -3-il ] -7 -hidroxi - 4 -met i 1 - 213-1,4 -benzoxazina-3 ( 413)-ona (74%) como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) õ 9.5 4 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 10H), 6.99- 6.94 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.35-6.30 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); MS (ES +)m/z 475.0 (M - 17). G. Síntese de 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-li?-indol-3-il ] -7 -hidroxi- 4 -met i 1 -2i?-l , 4 -benzoxa zina-3 ( 4U) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 17B, e fazendo variações não críticas, utilizando 6 — [ 1 — (difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-llf-indol-3-il] -7-hidroxi-4-metil-2H-l, 4-benzoxazina-3 ( 4JT) -ona, para substituir 7-(l-benzidril-3-hidroxi-2-oxoindolin-3-il)-6-hidroxi-4-metil-2h-benzo [t] [ 1,4 ] oxazin-3 ( 4JE)-ona, foi obtida 6-[ 1-(dif enilmeti 1 )-2-oxo-2,3-dihidro-lií-indol-3-il ] -7 -hidroxi-4 -meti 1-243-1,4 -benzoxa zina-3 (4 H) -ona (65%), como um sólido amorfo: MS (ES +) mf z 477.4 (M + 1). PREPARAÇÃO 19 Síntese de 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il] -5-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona A. Síntese de 5-{[tert-buti1(dimeti1)silil]oxi}-1,3-benzoxazol-2 (3Ξ) -ona A uma solução de 5-hidroxi-l,3-benzoxazol-2(3H) -ona (Itoh, et al . r J. Org.Chem. 2002 (67):7424-7428) (1,00 g, 6,6 mmol ) em AÇN-dimetilformamida anidra (10 mL) foi adicionado imidazole (0,54 g, 7,9 mmol), seguido por cloro-terc-butildimetilsilano (1,10 g, 7,3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16h e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (0 a 50% de gradiente) para proporcionar 5-{ [ terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1,3-
benzoxazol-2(3H) -ona (1,53 g, 87%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 59.04 (br s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.19 (s, 6H). B. Sintese de 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona
A uma solução arrefecida (0°C) de 5-{[terc-butil (dimet i 1 ) silil ] oxi }-1,3-benzoxazol-2 ( 3Ξ) -ona (1,45 g, 5,4 mmol) em l/,l/-dimetilformamida anidra (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,26g, 60% de dispersão em óleo mineral, 6,6 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 15 min, seguida pela adição de iodometano (1,0 mL, 16 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e diluída com água (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com água (5 x 20 mL) e salmoura (2 x 20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (0 a 25% de gradiente), para proporcionar 5-{ [terc-butil (dimetil)silil]oxi}-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3JΊ)-ona (1,26 g, 83%), como um sólido amarelo pálido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.20 (s, 6H). C. Síntese de 5-hidroxi-3-metil-l, 3-benzoxazol-2 ( 3JH)-ona A uma solução arrefecida (0°C) de 5-{[terc-butil (dimetil ) silil] oxi } - 3-metil-l, 3-benzoxazol-2 ( 3JH) -ona (1,2 Og, 4,3 mmol), em tetra-hidrofurano anidro (15 mL) , foi adicionado gota a gota floridrato de tetra-n-buti1amónio (4,7 mL, 1 M em tetrahidrofurano, 4,7 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etilo (10 mL) e uma solução de 1 M de ácido clorídrico (20 mL) e a suspensão resultante foi sonicada durante 5 min. O produto foi recolhido por filtração sob vácuo, lavado com acetato de etilo (10 mL) , seco ao ar e
seco sob vácuo elevado para se obter 5-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona (0,47g, 67%) como um sólido cor de rosa: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59.52 (br s, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H) ; MS (ES-) τα/ z 164.2 (Μ - 1). D. _Síntese de 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro- lH-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 16A, e fazendo variações não críticas, utilizando 5-hidroxi-3-metil- 1.3- benzoxazol-2 ( 3iT) -ona, para substituir 2-metil-l,3- benzoxazol-5-ol, foi obtida 6-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo- 2.3- dihidro-ÍJH-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol- 2(3Jí)-ona (66%) como um sólido cor de rosa: MS(ES +) τη/z 461.1 (M - 17 ) . E. Síntese de 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-li?-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3Ξ) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 9B, e fazendo variações não criticas, utilizando 6 —[ 1 — (difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-lif-indol-3-il] -5-hidroxi-3-metil-l, 3-benzoxazol-2 ( 3JT) -ona, em substituição de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-5-il)-1-(4-metoxi-benzil )-1,3-dihidro-2JH-indol-2-ona, foi obtida 6-[ 1-( dif eni 1 -metil)-2-oxo-2,3-dihidro-lJH-indol-3-il]-5-hidroxi-3-metil-1,3-benzoxazol-2 (3JH)-ona (98%), como um sólido amarelo amorfo: MS (ES+) m/z 463.4 (M + 1). PREPARAÇÃO 20 Síntese de 5-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il] -6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona A. Síntese de 6-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H) -ona A uma solução de 6-hidroxi-l, 3-benzoxazol-2 (3íT) -ona (4,9 g, 32 mmol ) em A/, A-dimet 11 f ormamida anidra (40 mL) foi adicionado imidazole (2,6g, 39 mmol) e cloro-terc-butildimetilsilano (5,4 g, 35 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e diluída com acetato de etilo (100 mL). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. 0 resíduo foi retomado em N,N- dimet i 1 f ormamida anidro (50 mL) e arrefecido para 0°C. A esta solução foi adicionado hidreto de sódio (1,6 g, dispersão a 60% em óleo mineral, 39 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 15 min. Foi adicionado iodometano (6,1 mL, 97 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi retomado em água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Ο produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com hexanos/acetato de etilo (5/1) para se obter 6-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H) -ona (6,55 g, 72%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 56.79-6.72 (m, 2H) , 6.69-6.64 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.17 (s, 6H) . B. Síntese de 6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3Ξ) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 19C, e fazendo variações não críticas, utilizando 6-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3Ξ) -ona, para substituir 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-3-metil-l,3- benzoxazol-2(3H) -ona, foi obtida 6-hidroxi-3-metil-l,3- benzoxazol-2(3Ξ) -ona (99%) como um sólido cor de bronze: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) Õ9.50 (br s, 1H), 7.02 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J= 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3H) ; MS (ES-) mf z 164.2 (M - 1). C. Síntese de 5-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-líT-indol-3-il ] -6-hidroxi-3-metil-l, 3-benzoxazol-2 ( 3íT) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 15A, e fazendo variações não criticas, usando 6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H) -ona para substituir 2-metil-l,3-benzoxazol-5-ol, foi obtida 5-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-liT-indol-3-il ]-6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H) -ona (46%), como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-df) Õ9.62 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47-7.25 (m, 10H), 7.06-6.71 (m, 5H),
6.65 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H); MS (ES + ) mi z 479.1 (M + 1). D. Síntese de 5-[ 1-(dif enilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lif-indol-3-il]-6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3Ξ)-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 17B, e fazendo variações não críticas, utilizando 5 — [ 1 — (difenilmetil) -3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-lff-indol-3-il ]-6-hidroxi-3-metil-l, 3-benzoxa zol-2 ( 3JT) -ona para substituir 7 — (1 — benzidri 1 - 3-hidroxi- 2-oxoindolin-3-il) -6-hidroxi-4 -meti 1 -213-benzo [b] [ 1,4 ] oxazin-3 ( 4JH)-ona, foi obtida 5-[ 1-(dif enilmetil )-2-oxo-2,3-dihidro-lJH-indol-3-il]-6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3ii)-ona (73%) como um sólido cor de rosa pálido: MS (ES +) m/z 463.4 (M + 1). PREPARAÇÃO 21
Sintese de 7-cloro-l-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 7-cloro-1-(di fenilmetil)-lií-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4A, e fazendo variações não críticas, utilizando 7-cloro-lH-indole- 2.3- diona, para substituir 4-cloro-lfí-indole-2,3-diona, foi obtido 7-cloro-l-(difenilmetil )-liT-indol e-2,3-diona (38%) como um sólido laranja: pf 172-173°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cã) 57.71-7.60 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 11H), 7.22- 7.17 (m, 1H). B. Síntese de 7-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi- 2.3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-l,3-dihidro-2il-indol-2-ona A uma solução arrefecida (0°C) de 2,3-di-hidrobenzofurano-6-ol (0,52 g, 3,8 mmol) , em tetrahidrofurano anidro (25 mL) , adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (2,1 mL, solução 2 M em tetrahidrofurano, 4,2 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0°C, durante 0,5 h, e seguiu-se a adição de 7-cloro-l-(difenilmetil)-lií-indole-2,3-diona (2,11 g, 15,5 mmol) numa só porção. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3h e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (0% a 50% de gradiente), para dar 7-cloro-l- (difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran- 5-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (7,12g, 95%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cã) 59.43 (s, 1H), 7.56-7.18 (m, 13H) , 6.99-6.86 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J= 8.6 Hz, 2H). C. Síntese de 7-cloro-1-(difenilmeti1)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2Jl-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas, utilizando 7-cloro-l- (difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran- 5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(di fenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il )-1,3-dihidro-2_H-indol-2-ona, foi obtida 7-cloro-l- (di fenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (64%) como um sólido incolor: -1]% RMN (300 MHz, DMSO-dí) Õ9.53 (s, 1H), 7.44-7.20 (m, 13H), 7.01-6.91 (m, 2H) , 6.22 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.48 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 8.5 Hz, 2H). PREPARAÇÃO 22 Síntese de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Λ. Síntese de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-lU-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4A, e fazendo variações não criticas, utilizando 7-fluoro-lJH-indole- 2.3- diona (Kalia, N., et al., J. Med.Chem.2007; 50:21-39) em substituição de 4-cloro-lií-indole-2,3-diona, foi obtida 1-(di f eni lmet il)-7-f luoro-lJT-indol e-2,3-diona (56%), como um sólido cor de laranja: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57.52-7.47 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 10H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H); MS (ES +) τη/ z 353.9 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi- 2.3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 21B, fazendo variações não críticas, utilizando l-(difenilmetil)-7-f luoro-lJH-indole-2,3-diona, para substituir 7-cloro-l- (di f eni lmet il)-lJH-indole-2,3-diona, foi obtida 1-
(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2S-indol-2-ona (99%), como um sólido incolor: pf 121-122°C (hexano/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dà 59.44 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.42-7.29 m, 10H) , 6.98 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.78-6.65 (m, 2H), 6.11 em que: W é uma ligação directa ou -CH2-; e R12 é hidrogénio, difenilmetilo, ou (2R)-tetrahidrofuranc>-2-ilmetilo; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (IX) ; em que:
U é uma ligação directa ou -CH2-; e R13 é hidrogénio, difenilmetilo, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, ou (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (XI): em que:
V é -0-, -N(CH3)- ou -CH2- e I é -N(CH3)- ou -CH2-; ou V é -N(CH3)- ou -CH2- e I é -0-, -N(CH3)- ou -CH2-; e
(3, 1H) , 4.52 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H) ; MS (ES +) m/z 467.9 (M + 1). PREPARAÇÃO 23
Sintese de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzof uran- 5- il) -7-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Sintese de 1- (difenilmetil) -4-f luoro-7-metil-17f-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4A, e fazendo variações não criticas, utilizando 4-fluoro-7-metil-lfí-indole-2,3-diona (Cassebaum, J. Prakt. Chern. (I960) 12:91-92) em substituição de 4-cloro-lfí"-indole-2,3-diona, foi obtida 1-(difenilmetil)-4-f luoro-7-metil-lff-indole-2,3-diona (45%) como um sólido castanho: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.38-7.27 (m, 11 I-I) ,
6.81 (s, 1H) , 6.71 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1 H) , 2.27 (s, 3H) ; MS (ES +) m/z 367.7 (M + 23). B, Sintese de 1- (difenilmetil·)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi- 2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -7-metil-l, 3-dihidro-27f-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme, descrito na PREPARAÇÃO 21B, e fazendo variações não criticas, utilizando 1-(difenilmetil)-4-fluoro-7-metil-lif-indole-2,3-diona, para substituir 1- (difenilmetil) -7-cloro-líí-indole-2,3-diona, foi obtida 1- (difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzof uran-5-il) -7-metil-l, 3-dihidro-2íí-indol-2-ona (56%) como um sólido incolor: ΤΗ RMN (30 0 MHz, CDC13) 5 8.88 (s, 1H) , 7. ΙΟ Ι. 09 (m, 11H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.54 (m, 2H) , 4.08 (s, 1H) , 3.13-2.94 (m, 2H) , 2.28 (br s, 3H) ; MS (ES 1) m/z 503.8 (Μ 1 23). C ._Síntese_de_1- (difenilmetil ) - 4-fluoro-3 - ( 6-hidroxi-2,3- dihidro-1-benzofuran-5-il) - 7 -meti 1 -1,3-dihidro-2íf-indol- 2 -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas usando 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-7-metil-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-7-meti 1-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (61%) como um sólido incolor: MS (ES 1) m/z 465.7 (M + 1). PREPARAÇÃO 24 Síntese de 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-l-{[5-(trifluorometil) furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A._Síntese_de_3- ( 5-bromo-2-hidroxifenil) - 3-hidroxi-l- ( ( 5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 4-bromofenol em substituição de 3,4-dimetilfenol, e 1-{ [ 5-(trifluorometi1) furan-2-i 1 ] metil}-lJí-indole-2,3-diona, para substituir 1-(difenilmetil)-lJl-indole-2,3-diona, foi obtida 3-(5-bromo-2- hidroxi fenil)-3-hidroxi-l-((5-(tri fluorometi1)furan-2-il)metil) indolin-2-ona (62%) como um sólido branco: 1H RMN (300 MHz, CDC13) Õ8.73 (s, 1H), 7.4 9-7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J= 8.8, 2.6
Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 5.00-4.81 (m, 2H), 4.09 (s, 1H); MS (ES +) m/z 449.9 (M - 17), 451.3 (M - 17). B. Síntese de 3-(5-bromo-2-hidroxifeni1)-1-{[5-(trifluorometi1) furan-2-il] metil} — 1,3-dihidro-2JB-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 17B, e fazendo variações não criticas, utilizando 3-(5-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil) indolin-2-ona, para substituir 7-[1-(difenilmetil)-3-hidroxi-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il ] -6-hidroxi-4 -meti 1-273-1,4 -benzoxazina-3 ( 4ff) -ona, foi obtida 3-( 5-bromo-2-hidroxif enil )-1-{ [ 5 - (t ri f luoromet il) furan-2-il]metil}-l, 3-dihidro-2iT-indol-2-ona (89%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58.78 (br s 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.36-7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73-6.68 (m, 1H), 6.37-6.32 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.00-4.85 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 452.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 25 Síntese de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-benzo [i>] [1,4]dioxin-6-il)-6-isopentil-6íí-tiazolo[5,4-e]indol-7(8H) -ona A. Síntese de 6-(3-metilbutilo)-673- [1,3]tiazolo[5,4-e]indole- 7,8-diona A uma solução agitada de 6 ff-ti azolo [ 5,4-e] indole-7 , 8-diona (2,83 g, 13,9 mmol), numa mistura de tetrahidrofurano anidro, (120 mL) e AÇTV-dimetilformamida (80 mL) foi adicionado carbonato de césio (23,0 g, 70 mmol) à temperatura ambiente. A mistura púrpura escuro foi agitada durante 0,5 h seguida pela adição de l-bromo-3-metilbutano (4,15 mL, 35,0 mmol) numa só porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e verteu-se sobre 800 mL de gelo-água e extraiu-se com acetato de etilo. A solução cor de laranja foi filtrada através de Celite, seca sobre sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vácuo até à secura e o resíduo foi triturado com éter dietílico para se obter 6-(3-metilbutilo)-673- [1,3]tiazolo [5,4-e] indole-7,8-diona (2,2 g, 57%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 59.36 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.57-1.47 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6H). B ._Síntese_de_8-hidroxi-8- ( 7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il )-6-( 3-metilbutil ) - 6,8-dihidro-7iI- [1,3] tiazolo [5,4-e]indol-7-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 6A, e fazendo variações não criticas, utilizando 2,3-dihidro-benzo[f][1,4]dioxin-6-ol para substituir 3,4-dimeti1fenol, e 6-(3-metilbutilo)-6H- [1,3]tiazolo[5,4-e]indol-7,8-diona, para substituir 1-(dif enilmetil )-lJB-indole-2,3-diona, foi obtida 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-(3-metilbutil) - 6,8-dihidro-7JB- [1,3] tiazolo [5,4-e] indol-7 -on a (46%) : ^ RMN (300 MHz, CDC13) 59.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.15 (s, 4H) , 3.81-3.59 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 1H), 1.56- 1.42 (m, 2H) , 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ES +) mf z 427.0(M + D · C. Síntese de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-6-(3-metilbutil) - 6,8-dihidro-7il- [1,3] tiazolo [5,4-e] indol-7-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 12B, e fazendo variações não críticas, utilizando 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo [£>] [1,4] dioxin-6-il ) -6-isopentil-6Jl-tiazolo [ 5,4-e] indol-7 ( 8JB)-ona, para substituir 1-(difenilmetil ) -3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2JB-indol-2-ona, foi obtida 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)- 6-(3-metilbutil)-6,8-dihidro-7A- [1,3]tiazolo[5,4-e]indol-7-ona ( 93% ) : MS ( ESI) τα/z 411.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 26 Síntese de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-6-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1,4] dioxino [2,3-f7] indol-7-ona A. _Síntese_de_6- { [ 5 — (t ri f luoromet il) furan-2-il] metil} - 2,3- dihidro-6-ΕΓ- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-A] indole-7 , 8-d i on a A uma solução agitada de 2,3-dihidro-6Ξ- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-f] indole-7,8-diona (Lackei e Sternbach, Sinthesis 1993:993-997) (3,08 g, 15,0 mmol ) em AÇA-dimetilformamida seca (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (0,9 g, 60% em óleo mineral, 22,5 mmol), à temperatura ambiente. A mistura púrpura escura foi agitada durante 20 min, seguida pela adição de 2-(bromometi1)-5-(trifluorometil)furano (3,80 g, 16,5 mmol), numa só porção. A solução escura foi agitada à temperatura ambiente durante lhe concentrada in vácuo até à secura. O resíduo foi misturado com água (150 ml) e agitado. A precipitação laranja fina foi filtrada e seca para dar 6-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil} - 2,3-dihidro-673- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-A] indole-7 ,8-diona (4,13 g, 78%) : 1RMN H (300 MHz, CDC13) 57.18 (s, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.45-6.40 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H). B. Síntese de 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-6-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}— 2,3,6,8-tetrahidro-ΊΞ- [1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3- dihidrobenzofurano-6-ol, para substituir 3,4-dimeti1fenol, e 6-{ [ 5 - (tri fluorometil) furan-2-il]metil}-2,3-dihidro- 673- [1,4] dioxino[2,3-A] indole-7,8-diona, para substituir l-(difenil- metil)-lJí-indole-2,3-diona, foi obtida 8-hidroxi-8-(6-hidroxi- 2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-( (5-(tri fluoromethil)furan-2-il) metil ) - 6,8-dihidro-2JL- [ 1,4 ] dioxino [2,3 -f] indo 1-7 ( 3 H) -on a (76%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13), 59,08 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,36-6,32 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 48,7, 16,3 Hz, 2H), 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,32-4,20 (m, 4H), 4,16 (s, 1H), 3,08-2, 94 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 471,9 (M - 17). C. Síntese de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-6-{[5-trif luorometil) furan-2-il]metil}-2,3,6,8-tetrahidro-7H- [1,4] dioxino[2,3-f]indol-7-ona A uma solução de 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3- dihidrobenzofuran-5-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil) -6,8-dihidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3JL)-ona (1,81 g, 3,70 mmol), em diclorometano (50 mL), foram adicionados trietilsilano (6,0 mL) e ácido tri f luoroacético (10 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°G durante 2 h e concentrada ín vácuo até à secura para se obter 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-6-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}- 2,3,6,8-tetrahidro-7J3- [1,4]dioxino [2,3-f] indol-7 - ona (1,7 Og, 97%); MS (ES+)m/z 473,9 (M + 1). PREPARAÇÃO 27 Síntese de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-5-il)-6-(((R)-tetrahidrofurano-2-il)metil) -6,8-dihidro-2H- [1,4] dioxino [2,3-f7] indol-7 (3ff) -ona A. Síntese de 6-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-2,3-dihidro-6H- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-Γ]indole-7,8-diona A uma solução agitada de 2Ξ-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7,8 ( 3H, 6H) -diona (2,05 g, 10,0 mmol) , em N, JV-di metil formami da (100 mL) seca, foi adicionado carbonato de césio (4,4 g, 12,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura escura foi agitada durante 1 h, seguida pela adição de ( R) -(tetrahidrofurano-2-il) meti1-4- metilbenzenossulfonato (3,07 g, 12,0 mmol), numa porção, e iodeto de potássio (0,66 g, 4,0 mmol). A mistura escura foi agitada a 70°C, durante 16 h. A mistura foi vertida em solução de ácido clorídrico a 5% (300 mL) e extraiu-se com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com acetato de etilo em hexanos (30 a 50% de gradiente) para se obter 6-[(2R)-tetra-hidrofurano- 2-ilmetil] -2,3-dihidro-6if- [ 1,4 ] dioxino [2,3 -f] indole-7 , 8-diona (0,59 g, 2 0% ) : MS ( ES+ ) τα/ z 290,2 (M 1 1). B. Síntese de 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) - 6- [ ( 2R) - tetrahidrof urano-2- ilmetil ] -2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1,4] dioxino [2,3-f] Indol-7-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3-dihidrobenzofurano-6-ol, para substituir 3,4-dimeti1fenol, e 6 - [ (2R) - tetrahidrofurano-2-ilmetil] -2,3-dihidro-6JT- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-b] indole-7,8-diona, para substituir 1-(dif enilmetil )-lif-indole-2,3-diona, foi obtido 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-i1)-6-[ (2R)-tetrahidro furano-2-ilmetil]-2,3,6,8-tetrahidro-71f-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-b] indol-7-ona : Rf 0,45 (acetato de etilo /hexanos, 1/1); MS (ESI) m/z 408,1 (M - 17). C. Síntese de 8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-6- [ ( 2R) - t et rahidrof urano-2-ilmetil ] -2,3,6,8-tetra-hidro-7if- [1,4] dioxino [2,3-f] indol-7-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 12B, e fazendo variações não criticas, utilizando 8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofurano-5-il)-6-(((R)-tetrahidrofurano-2-il)metil)-6,8-dihidro-2JE- [1,4 ] dioxino [2,3 -f] indol-7 ( 3Ξ) -on a, para substituir l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4- metoxifenil)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, foi obtida 8-(6- hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -6- [ (2.R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -2,3,6,8 -tetrahidro-7fi- [1,4] dioxino [ 2,3-f] indol-7-ona (76%): ]H RMN (300 MHz, CDC13) 59.27-9.07 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 1H) , 6,74 (s, 1H) , 6,72-6,68 (m, 1 H) , 6,53 (s, 1H) , 4,99-4,89 (m, 1H) , 4,62-4,45 (m, 2I-I) , 4,38-4,08 (m, 5I-I) , 3,94-3,57 (m, 4H) , 3,18-2,89 (m, 2H) , 2,06-1,93 (m, 1H) , 1,93-1,78 (m, 2H) , 1,72-1,55 (m, 1H); MS (ES+) m/z 410,0 (M + 1). PREPARAÇÃO 28
Sintese de 8-(7-hidroxi-2,3-dxhidro-l,4-benzodioxi.n-6-il)-6-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil)-2,3,6,8-tetrahidro-7H- [1,4] dioxino[2,3-f]indol-7-ona A. Sintese de 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-benzo[jb][1,4] dioxin-6-il) -6 -((5- (trifluorometil) furan-2-il) metil)-6,8-dihidro-277- [1,4] dioxino [ 2,3-f] indol-7 (3H) -ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 6A, e fazendo variações não críticas, utilizando 2,3-dihidro-benzo [jb] [ 1,4 ] dioxin-6-ol, para substi tuir 3,4-dimet 11 f enoi, e 6-{ [5- (trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-6H-[1,4] dioxino[2,3-f]indole-7,8-diona, para substituir 1- (difenil-metil) -líí-indole-2,3-diona, foi obtida 8-hidroxi-8-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-benzo [jb] [1,4] dioxin-6-il) -6- ( (5- (trifluorometil) furan-2-il) metil)-6,8-dihidro-2ff-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H) -ona (80%): ]H RMN (300 MHz, CDC13) 58.78 (s, 1H), 7,07-6,97 (m, 111), 6,71-6,65 (m, 1H) , 6,60-6,55 (m, 1H) , 6,51-6,47 (m, 1H) , 6.40- 6,35 (rn, 111) , 6,31-6,25 (m, 111), 4, 89-4,69 (m, 2H) , 4,34- 4,04 (m, 9H); MS (ES+) mfz 487,9 (M - 17). B. Síntese de 8- (7-h.idroxi-2,3-dihldro-l, 4-benzod.ioxin-6-.il) -6-{ [5- (trif luorometil) furan-2 -il ] met il} - 2,3,6,8 -tetrahidro-7if-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na Preparação 26C, e fazendo variações não criticas, utilizando 8-hidroxi-8- (7-hidroxi-2,3-dihidro-benzo [is] [ 1,4 ] dioxin-6-il )-6-( (5-(tri f luorometil) furan-2-il) meti 1 ) - 6,8-dihidro-2H- [1,4] dioxino [ 2,3-f ] indol-7 ( 3H) -ona, para substituir 8-hidroxi-8-( 6-hidroxi- 2.3- dihidrobenzofuran-5-il)-6-( (5-(tri fluorometil)furan-2-il) metil ) - 6,8-dihidro-2ff- [1,4 ] dioxino [2,3-f] indol-7 ( 3Ξ) -ona, foi obtida 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-{[5- (t ri f luoromet il) furan-2-il]metil}-2,3,6,8-tetrahidro-72L- [1,4] dioxino[2,3-A]indol-7-ona (89%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ8.46 (s, 1 H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J= 2,9 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,45 (s, 1 H), 6,29 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,89-4,74 (m, 2H), 4,31-4,06 (m, 8H). PREPARAÇÃO 29 Síntese de sal de trifluoroacetato 3- (7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina-6-il)-l-{[5-(trifTuorometil)furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 4-meti 1 -3,4-dihidro-2iI-benzo [b] [ 1,4 ] oxazin-7-ol A uma solução de -78°C de 7-bromo-4-meti 1-3,4-dihidro-2ií- 1.4- benzoxazina (90%, 10,40 g, 41,0 mmol), em tetrahidrofurano
(70 mL) , sob azoto, foi adicionado lentamente uma solução de n-butillítio (1,4 M em hexanos, 32 mL, 45 mmol) e a suspensão resultante foi agitada a -78°C, durante 35 min. Em seguida foi adicionado, gota a gota, borato de trimetilo (6,0 mL, 54 mmol) e a solução límpida foi agitada a -78°C durante 25 min e à temperatura ambiente durante 16 h. A reacção foi arrefecida a 0°C, e foi adicionado lentamente peróxido de hidrogénio aguoso (8,2 mL, 35%, 95 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 min e à temperatura ambiente durante 5 h. O material insolúvel foi removido por filtração e o bolo de filtração foi lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi retomado em acetato de etilo (100 mL) e foi acidificado com ácido clorídrico (100 mL, 1 M) . As camadas foram separadas e a solução orgânica foi extraída com água (2 x 50 mL) . A solução aguosa combinada foi neutralizada para pH"6-7 com hidróxido de sódio 5 M e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Esta solução orgânica foi lavada com salmoura (200 mL) e seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com hexanos/ acetato de etilo (2: 1), para se obter 4-metil-3,4-dihidro-2ií-benzo[i][1,4]oxazin-7-ol (6,04 g, 89%), como um sólido castanho claro: pf 84-87°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 56.59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40-6,28 (m, 2H), 5,42 (br s, 1H), 4,30
(dd, J = 4,2, 4,2 Hz, 2H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,80 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5149.1, 145,6, 130,5, 114,7, 108,0, 104,1, 65,3, 49, 8, 40,1; MS (ES+) m/z 166,1 (M + 1). B. Síntese de 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2g-l,4-benzoxazina-6-il)-1-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il}meti1)-1,3-dihidro-2-B-indol -2 -on a
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 21, B, e fazendo variações não críticas, utilizando 4-metil-3,4-dihidro-2JL-benzo [b] [ 1,4 ] oxazin-7-ol, para substituir 2,3-dihidrobenzofurano-6-ol, e 1-((5-(trifluorometi1)furan-2-i1) metil)indolino-2,3-diona para substituir 7-cloro-l- (difenilmetil)-lJf-indole-2,3-diona, foi obtida 3-hidroxi-3-(7 -hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2JL-l,4-Benzoxazina-6-il)-l-{[ 5-(t ri f luoromet il) furan-2-il] metil} -1,3-dihidro-2JH-indol - 2 -ona (56%) como um pó incolor: pf 184-186°C (éter dietílico/ hexanos); 3Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58.63 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,00-6,90 (m, 3H), 6,59 (D, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,20 (t, J= 4,1 Hz, 2H) , 3,14-3,09 (m, 2H), 2,80 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cÇ) 1 £ R"1·1 é hidrogénio, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo, piridin-2-ilmetilo, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo ou (2 R)-tetrah idrofurano-2-i1me t i1o; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (XII): em que:
Rla é hidrogénio ou (piridin-2-il)metilo; sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (XIII);
em que: E é -0- ou -CH2-; J é -O- ou -CH;?-; U é -CH2-; e
Rtb é hidrogénio, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metilo, difenilmetilo, ou [5-(trifluorometil)furan-2-il]metilo; 5176.8, 153,8, 145,8, 144,1, 142,8, 139,3 (q, J = 42 Hz), 132,7, 128,9, 128,5, 123,7, 122,2, 119,6, 119,1 (q, J = 266 Hz), 114,1, 112,3, 109,1, 108,3, 103,1, 74,7, 64,9, 49,2, 39,4, 36,4; MS <ES +) m/z 461,2 (M + 1). C. Síntese de sal de trifluoroacetato de 3- (7-hidroxi-4-metil- 3,4 - d 1 h i dr o-2H-l, 4-benzoxaz 1. n a - 6 - i 1) -1 - [ [ 5 - (t r i f 1 u o r ome t i 1) furan-2-II}meti 1)-1,3-dihidro-2Hindol-2-ona A uma solução arrefecida (0°C) de. trietilsilano (1,1 mL, 6,9 mmol) , em ácido trifluoroacético (6,5 mL) , foi lentamente adicionado 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-277-1, 4- benzoxazina-6-il) -1-{ [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1,3-dih.idro-2i7-indol-2-ona (1,00 g, 2,18 mmol), em pequenas porções, como um sólido. A solução castanha resultante foi aquecida a refluxo e agitada sob azoto durante. 2 h. A reacção foi arrefecida e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residue foi precipitado a partir de acetato de etilo/hexanos e recolhido por filtração para proporcionar sal de trif luoroacetato de 3- (7-h.idroxi-4-met.il-3,4-dihi dro-2H-l, 4- benzoxaz in-6-il)-1-{ [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2i7indol-2-ona (1,09 g, 90%), como um pó cinzento claro: p.f. 143-148ϋΟ (hexanos) ; hi RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58.98 (s largo, 2H) , 7,24-7,15 (m, 2H) , 7,05-6,92 (m, 3H) , 6,62 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,22 (s, 1H) , 5,08 (d, J = 16,7 Hz, 1H) , 5,01 (d, J - 16,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 2H), 3,23-3,17 (m, 2H) , 2,77 (s, 311); MS (ESI) mlz 445,2 (M + 1). PREPARAÇÃO 30 Síntese de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina-6-il) -1- [ (2jR) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona A. Síntese de 1-[ ( 2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil ] -lií-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 4A, e fazendo variações não críticas utilizando isatina para substituir 4-cloroisatina, e (R)-(tetrahidrofurano-2-il)metilo 4-metilbenzenossulfonato, para substituir bromodi fenilmetano, foi obtida 1-[( 2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil ] -lií-indole-2,3-diona (47%), como um óleo vermelho espesso: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ7.60-7.54 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 4,25-4,17 (m, 1H), 3, 92-3,82 (m, 2H), 3,78-3,69 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,98- 1,85 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5183,5, 158,8, 151,8, 138,5, 125,3, 123,8, 117,7, 111,7, 68,4, 44,7, 29,3, 25,8; MS (ES +) mlz 232,1 (M+l). B. Síntese de 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-UE-l,4-benzoxazin-6-il)-1-[ (2R)-tetrahidro furan-2-ilmetil]-1,3-dihidro -2A-indol-2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 13A, e fazendo variações não críticas utilizando 4-meti1-3,4-dihidro-2JE-benzo [b] [ 1,4 ] oxazin-7-ol para substituir chroman-7-ol, e 1-[ ( 2R) - tetrahidrofuran-2-ilmetil ] -liT-indole-2,3-diona para substituir 1-(difenilmetil)indoline-2,3-diona, foi obtido 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2Jí-l,4-benzoxazin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2Jí-indol-2-(91%), como um sólido cinzento pálido: 3H RMN (300 MHz, CDC13) (diastereómeros) 58.94 (s, 0.4H), 8.80 (s, 0.6H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.52 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.51 (s, 0.4H), 4.44 (s, 0.6H), 4.29-4.17 (m, 3H), 3.90-3.64 (m, 4H), 3.17-2.99 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04-1.78 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 1 H); 13C RMN (diastereómeros) (75 MHz, CDCI3) 5179.4, 179.2, 149.4, 149.3, 146.2, 143.2, 143.0, 130.2, 130.1, 129.8, 129.6, 125.9, 125.7, 123.6, 123.5, 117.6, 112.7, 112.4, 110.4, 110.3, 107.4, 79.3, 79.2, 76.9, 76.7, 68.3, 68.2, 65.3, 49.5, 44.7, 44.6, 39.5, 29.3, 29.1, 25.7, 25.6; MS (ES+) τη/ z 419.1 (Μ + 23). C. Síntese de trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2U-l,4-benzoxazin-6-i1)-1-[( 2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil ] -1,3-dihidro-2i2-indol -2-ona
Seguindo o procedimento conforme descrito na PREPARAÇÃO 12B, e fazendo variações não criticas utilizando 3-hidroxi-3- (7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2Jí-l,4-benzoxazin-6-il)-l-[(2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetil ] -1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona, para substituir l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxi fenil)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, foi obtida 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2ií-l,4-benzoxazin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidro-furan-2-ilmetil ]-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (93%), como um sólido rosa: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) (diastereómeros) 59.07 (br s, 1 H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 7.01-6.88 (m, 2H) , 6.63, 6.57 (s, 1H), 6.24, 6.21 (s, 1 H), 4.71, 4.68 (s, 1 H), 4.32-4.11 (m, 3H), 3.85-3.58 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.79, 2.75 (s, 3H) , 1.98-1.61 (m, 4H); MS (ES+) m/z 381.1 (M+l). PREPARAÇÃO 31 Síntese de 3-(6-hidroxi-4-metil-3, 4-dihidro-2£T-l,4-benzoxazin-7-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 3-hidroxi-3-( 6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2Jí-l, 4-benzoxazin-7-il-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 14A, e fazendo variações não criticas usando 4-meti 1 -3,4-dihidro-21f-benzo[1] [1,4]oxazin-6-ol (McMurtrei, K.D., et al., J. Org . Chem. (1970), 35(12):4252-3), para substituir chroman-7-ol, e 1-[(2A)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-lií-indole-2,3-diona para substituir 1-(difenilmetil)indoline-2,3-diona, foi obtida 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2ií-l,4-benzoxazin-7-il)-l-[( 272) -tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-27E-indol-2-ona (92%) como um sólido castanho pálido: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 59.21 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.25-4.06 (m, 3H), 3.87-3.63 (m, 4H) , 3.27-3.17 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.02-1.74 (m, 3H), 1.71-1.57(m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179.8, 179.7, 151.54, 151.52, 143.1, 143.0, 138.0, 137.4, 130.12, 130.10, 129.32, 129.29, 126.1, 126.0, 123.8, 114.8, 114.6, 113.1, 113.0, 110.4, 110.3, 103.5, 79.11, 79.06, 76.9, 76.7, 68.32, 68.26, 64.6,
48.9, 44.6, 38.5, 29.3, 29.1, 25.7, 25.6; MS (ES+) τη/z 418.9 (M + 23) . B ._Síntese_de_3- ( 6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-271-1, 4- benzoxazin-7-il)-1-[ (2R)-tetrahidro furan-2-ilmetil]-1,3-dihidro-273-indol-2-ona A uma solução arrefecida (0°C) de trietilsilano (1.3 mL, 8.2 mmol), em ácido trifluoroacético (8 mL) , foi adicionada gota a gota uma solução de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (1.04 g, 2.62 mmol), em diclorometano (3 mL). A solução resultante foi arrefecida a refluxo e agitada sob nitrogénio durante 90 min. Uma vez arrefecido, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer trifluoroacétato de 3-(6-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2JT-l,4-benzoxazin-7-il)-l-[(2R) -tetrahidro furan-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona, como uma espuma castanha clara: MS (ES+) τη/ z 381.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 32 Síntese de 3-(7-hidroxi-4íf-l,3-benzodioxin-6-il)-1-[ (2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-one A. Síntese de 3-hidroxi-3-( 7-hidroxi-4il-l, 3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2g-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 6A, e fazendo variações não críticas usando 4A-benzo[d] [1,3]dioxin-7-ol para substituir 3,4-dimetilfenol, e (R)-1-((tetrahidrofuran- 2- il)metil)indoline-2,3-diona para substituir l-(difenilmetil)- liE-indole-2,3-diona, foi obtida 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-4iE-l,3-benzodioxin-6-il)-l-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona (62%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 366.2 (M - 17) . B . Síntese de 3-( 7-hidroxi-4i?-l, 3-benzodioxin-6-il)-1-[ ( 2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetil ] -1,3-dihidro-2iE-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 9B, e fazendo variações não críticas usando 3-hidroxi-3-( 7-hidroxi-4J3-1,3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 3-hi droxi-3-( 6-hidroxi- 3- metil-l,2-benzisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro- 2JE-indol-2-ona, foi obtida 3-(7-hidroxi-4JE-l, 3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (84%), como um sólido incolor: MS (ESI) m/z 368.2 (M+l). PREPARAÇÃO 33 Síntese de (S)-2-(benziloximetoxi)propil 4-metilbenzenosulfonato A uma solução agitada de (2S)-2-[(benziloxi)metoxi] propan-l-ol (Banfi, L., et al., J. Org. Chem. (1984), 49:3784-90) (11.40 g, 0.058 mol), em diclorometano (50 mL) e piridina (20 mL), foi adicionado cloreto de p-toluenesulfonilo (11.0 g, 0.057 mol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, diluída com acetato de etilo e lavada com água, 5% de solução de ácido hidroclórico, água e salmoura; seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer (S)-2-(benziloximetoxi)propil 4-metilbenzenosulfonato (17.10 g, 84%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 7.77 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.25 (m, 7H), 4.71 (s, 2H), 4.59-4.48 (m, 2H), 4.02-3.93 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.19-1.11 (m,3H). PREPARAÇÃO 34 Síntese de 2-(bromometil)-7-fluorobenzofurano A. Síntese de carboxilato de etil 7-fluorobenzofuran-2
Uma mistura de 3-fluoro-2-hidroxibenzaldeido (5.00 g, 35.7 mmol), carbonato de potássio (9.85 g, 71.4 mmol), e bromoacetato de etilo (4.30 ml, 39.3 mmol) em N,iV-dimetilformamida (70 mL) , foi aquecida a 100°C durante 16 h. A mistura foi diluída com água (500 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 150 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (150 mL) , seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etilo, 49/1—>9/1), para fornecer carboxilato de etil 7-fluorobenzofuran-2 (3.86 g, 52%), como um óleo amarelo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.42
(m, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 4.46 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H). B. Síntese de (7-fluorobenzofuran-2-il)metanol A uma solução agitada de carboxilato de etil 7-fluorobenzofuran-2 (3.70 g, 17.8 mmol), em tetrahidrofurano (70 mL) , foi adicionado hidreto de lítio alumínio (6.7 mL, solução 2.0 M em tetrahidrofurano, 13.3 mmol), a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 0.5 h e foi adicionado decahidrato de sulfato de sódio sólido (15.0 g) lentamente em porções. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min e à temperatura ambiente durante 30 min. O sólido foi filtrado e lavado com acetate de etilo (3 x 150 rnL) . O filtrado combinado foi lavado com salmoura (150 mL), seco sob sulfato de magnésio anidro, filtrado, e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna (hexanos / acetato de etilo, 7/l-»4/l) para fornecer ( 7-fluorobenzofuran-2-i1) metanol (2.4 g, 81%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, COCI3) Õ7.34-7.29 (m, 1 H), 7.19-7.10 (m, 1 H), 7.06-6.98 (m, 1 H), 6.73-6.69 (m, 1 H), 4.82-4.78 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 167.1 (M+l). G. Síntese de 2-(bromometil)-7-fluorobenzofurano
Uma mistura de (7-fluorobenzofuran-2-il)metanol (1.38 g, 8.31 mmol), tetrabromometano (4.41 g, 13.3 mmol) e trifenilfosfina (2.61 g, 9.97 mmol), em diclorometano (42 mL) , foi agitada a 0°C durante 2 h e concentrada in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado com cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etilo, 49/1) para fornecer 2-(bromometil)-
7-fluorobenzofurano (1.85 g, 97%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, COCI3) Õ7.34-7.29 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1 H), 4.60 (s, 2H). PREPARAÇÃO 35 Síntese de (R) -(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato A uma solução arrefecida (0°G) de (S)-(1,4-dioxan-2-il)metanol (Kim, H.I., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11) (2.02 g, 17.1 mmol), e piridina (14 mL, 173 mmol), em diclorometano (11 mL) , foi adicionado cloreto de p-tolueno-
sulfonil (3.85 g, 20.2 mmol). A reacção foi agitada a 0°C durante 20 min e à temperatura ambiente por mais 15.5 h. A solução foi diluída com diclorometano (100 mL) e foi lavada seguencialmente com ácido hidroclórico (100 mL, 2 M), água (50 mL) e solução salina (50 mL) . A solução orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna com hexanos/acetato de etilo (2:1 to 3:2) para fornecer (R)-(l,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato (3.40 g, 73%), como um sólido incolor: pf 53-54°C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.79 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1 H), 3.95 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1 H), 3.82-3.50 (m, 6H), 3.35 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1 H), 2.45 (s, 3H) ; MS (ES+) τα/ z 295.0 (M + 23). PREPARAÇÃO 36 Síntese de (S) -(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 35, e fazendo variações não críticas usando (R)-(1,4-dioxan-2-il)metanol (Kim, H.I., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11), para substituir ( S')-(1,4-dioxan-2-il) metanol, foi obtido ( S)-(1,4-dioxan-2-il) meti1 4-metilbenzenosulfonato (79%), como um sólido incolor: pf 53-55°C (diclorometano); ΧΗ RMN (300 MHz, COCI3) 57.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 10.5, 5.4 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1 H), 3.82-3.50 (m, 6H), 3.34 (dd, J= 11.2, 10.1 Hz, 1 H), 2.44 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 145.2, 132.7, 130.0, 128.1, 72.4, 68.8, 67.8, 66.5, 66.4, 21.8; MS (ES+) m/z 294.9 (M + 23). PREPARAÇÃO 37 Síntese de 7-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3- (hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 7-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -1,3-dihidro-2IT-indol-2-ona A uma solução de sesamol (7.32 g, 53.1 mmol), em tetrahidrofurano anidro (150 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2.0 M em tetrahidrofurano, 30.1 mL, 60.2 mmol) a 0°C sob azoto. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 30 min, seguida pela adição de 7-bromo isatina (8.0 g, 35.4 mmol). A mistura suspensa foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída com uma solução aquosa saturadas de cloreto de amónio (300 mL) e acetato de etilo (250 mL), e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (200 mL) , e a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O sólido bruto foi triturado com éter dietilico, filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer 7-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (9.8 g, 77%), como um sólido amarelo claro: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) 510.64 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 7.33 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 6.84-6.75 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1 H), 5.92 (dd, J = 6.1, 0.8 Hz, 2H); MS(ES+) m/z 363.8 (M + 1), 365.8 (M + 1). B. Síntese de 7-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona
A uma solução de 7-bromo-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (9.50 g, 27.3 mmol), em ácido trifluoroacético (24 mL), a 0°C, foi adicionado trietil silano (6.12 g, 52.8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reacção foi temperada pela adição de uma mistura de hexanos e éter dietilico (2:1, 300 mL) . O precipitado foi filtrado, lavado com hexanos e a mistura de éter (100 mL) . O sólido foi seco sob pressão reduzida para fornecer 7-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1)-1,3-dihidro-2JH-indol-2-ona (8.40 g, 93%) como um pó esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dtd 510.67 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1 H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 5.91 (d, J = 1.0 Hz, 2H) , 4.75 (s, 1 H); MS (ES+) in/ z 347.9 (M + 1), 349.9 (M + 1 ) . G ._Síntese de 7-bromo-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i1)-3- ( hidroximetil )-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona A uma mistura de 7-bromo-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1) -1,3-dihidro —2J3—indol-2-ona (8,40 g, 24,1 mmol), para- formaldeido (2,88 g, 96,0 mmol) e água (80 mL) , foi adicionado hidróxido de sódio (3,84 g, 96,0 mmol) a 0°C. A solução verde escura foi agitada a 0°C durante 4 h. A mistura foi acidificada com 3 N de cloridrato a um pH 4 e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). A solução de acetato de etilo combinada foi lavada com 25% de solução de cloreto de amónio (50 mL) e salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada ín vácuo até à secura. O resíduo foi tratado com tolueno (300 mL) para dar um precipitado branco sujo. O precipitado foi filtrado e seco sob pressão reduzida para dar 7-bromo-3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (4,80 g, 53%): RMN (300 MHz, DMS0-d5) 510.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1 H), 6.87-6.74 (m, 2H) , 6.22 (s, 1 H), 5.91 (s, 2H), 5.03 (br, 1 H), 4.12 (d, J= 10.0 Hz, 1 H), 3.85 (d, J= 10.0 Hz, 1 H); MS(ES-) m/ z 376 (Μ - 1), 378 (Μ - 1). PREPARAÇÃO 38 Síntese de 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-clorotiofen-2-il)metil]3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A._Síntese_de_3 - [ 5 - (benziloxi ) - 2-hidroxifenil ] -1 - [ (5- clorotiof en-2-il) metil ] -3-hidroxi-l, 3-dihidro-2if-indol-2-ona A uma solução amarelo pálida de 4-(benziloxi)fenol (9.01 g, 45.0 mmol), em tetrahidrofurano anidro (100.0 mL) , foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (26.3 mL, 52.5 mmol, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona os compostos para uso em métodos para o tratamento da dor num mamífero, preferencialmente um ser humano, em que os métodos compreendem a administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a presente invenção proporciona os compostos para uso num método para o tratamento ou diminuição da gravidade de uma doença, condição ou distúrbio num mamífero, em que a activação ou hiperact i vidade de um ou mais de Navl.l, N a V1.2 , N a V1.3, Nap1.4, Nap1.5, N a V1.6, N a V1.7 , Nap1.8, ou Nap1.9 está implicada no estado de doença, condição ou distúrbio, em que o método compreende a administração ao mamífero que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um solução 2.0 M em tetrahidrofurano) a 0°C. A solução de reacção foi agitada durante 0.5 h seguida pela adição de l-((5-clorotiofen-2-il)metil)indolina-2,3-diona (8.31 g, 30.0 mmol) em porções. A mistura de reacção foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A reacção foi temperada pela adição de solução de cloreto de amónio saturada (50.0 mL) e concentrada ín vacuo até à secura. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (100 mL), lavado com solução de cloreto de amónio saturada (2 x 25.0 mL), salmoura (2 x 25 mL), seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo para fornecer 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-[( 5-clorotiofen-2-il ) metil ] -3-hidroxi-l, 3-dihidro-2iL-indol -2-on a (4.90 g, 28%), como um sólido incolor: pf 174-175°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ8.45 (br, 1 H), 7.40-7.27 (m, 7H), 7.14 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H),
6.83 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.86 (ABq, 2H), 4.84 (s, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 178.3, 152.6, 149.790, 141.7, 136.8, 135.8, 130.4, 130.1, 129.1, 128.6, 127.9, 127.6, 126.3, 126.2, 126.0, 125.9, 124.3, 120.2, 116.3, 114.4, 109.6, 79.1, 70.6, 39.2; MS (ES+) m/z 478.2 (M - 1), 476.2 (M - 1). B ._Síntese_de_3 - [ 5 - (benziloxi ) -2-hidroxi f enil ] -1 - [ (5- clorotiofen-2-il ) metil ] -1,3-dihidro-2JL-indol -2-o na A uma solução de 3-[ 5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-hidroxi-l,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (4.90g, 10.3 mmol), em diclorometano (100.0 mL) , foram adicionados ácido trifluoroacético (12.9 g, 113.2 mmol) e trietilsilano (13.2 g, 113.2 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, depois concentrada in vacuo até à secura. O resíduo gomoso foi diluído com acetato de etilo (100.0 mL) , lavado com água (3 x 100.0 mL) , seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxi fenil]-1-[ (5-clorotiofen-2-il)metil]-1,3-dihidro-2Jf-indol-2-ona (2.90 g, 61%), como um sólido incolor: pf 173-175°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 59.11 (s, 1H), 7.3-7.27 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.97-6.86 (m, 3H), 6.79-6.68 (m, 3H), 5.04 (ABq, 2H) , 4.91 (s, 2H), 4.84 (s, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) Õ175.9, 151.5, 149.7, 142.8, 138.8, 137.8, 130.2, 128.8, 128.2, 128.1, 128.1, 128.0, 127.4, 126.8, 125.2, 124.2, 122.7, 117.6, 117.6, 116.3, 114.9, 109.1, 70.2, 48.1, 38.6; MS (ESI) m/z 464.3 (M + 1), 462.3 (M + 1). G ._Síntese_de_3 - [ 5 - (benziloxi ) -2-hidroxi f enil ] -1 - [ ( 5- clorotiofen-2-il)metil]3-(hidroximetil)-1,S-dihidro-iil-indol-i- ona A uma mistura de 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-clorotiof en-2-il ) metil ] -1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (2.80 g, 6.07 mmol), foi adicionado para-formaldeido (0.73 g, 24.3 mmol) em tetrahidrofurano (10.0 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0.97 g, 24.3 mmol) em água (10.0 mL) a 0°C. A solução de reacção foi agitada durante 2 h, depois temperada pela adição de 10% de solução de ácido hidroclórico aquosa (30.0 mL). A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A solução orgância combinada foi lavada com cloreto de amónio saturado (3 x 50 mL) , salmoura (50.0 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado e seco para fornecer 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5- clorotiofen-2-il)metil]3-(hidroximetil)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (2.71 g, 91%) como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 4 94.2 (M + 1), 492.3 (M + 1). PREPARAÇÃO 39 Síntese de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)- 1.3- dihidro-2íf-indol-2-ona A. Síntese de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2i?-indol-2-ona A uma solução agitada de 3-(benziloxi)fenol (8.7 g, 43.5 mmol), em tetrahidrofurano (100 mL) , foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (22.7 mL, uma solução de tetrahidrofurano 2 M, 45.4 mmol), lentamente a 0°C. A mistura foi deixada a agitar durante 30 min a 0°C, a concentrada in vacuo até à secura. Foi adicionado diclorometano (100 mL), seguido pela adição de uma solução de 1-(di f enilmetil)-líí-indole-2,3-dione (12.4 g, 39.5 mmol), em diclorometano (50 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e temperada com solução de cloreto de amónio saturada. A camada orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O sólido obtido foi recristaiizado a partir de acetato de etilo/hexanos para fornecer 3 —[4 —(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3- hidroxi-1,3-dihidro-2Lf-indol-2-ona (19.60 g, 97%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ7.49-7.43 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 13H) , 7.23-7.17 (m, 2H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.72-6.62 (m, 2H), 6.51-6.44 (m, 1H), 6.39 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2H); MS (ES+) m/ z 536.3 (M + 23). B. Síntese de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)- 1.3- dihidro-2i?-indol-2-ona
Uma mistura de 3-[ 4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2JL-indol-2-ona (10.0 g,
19.5 mmol), trietilsilano (15.6 mL, 97.5 mmol) e ácido trifluoroacético (15.0 mL, 195 mmol) foi misturada e agitada durante 20 min a 0°C. A mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 3 — [ 4 — (benziloxi ) -2-hidroxi f enil ] -1 - (di f enilmeti 1 ) -1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona (7.40 g, 76%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.44-7.25 (m, 14H), 7.23-7.17 (m 2H), 7.11-7.02 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (d, J — 8.6 Hz, 1 H), 6.68 (d, J — 2.5 Hz, 1 H), 6.55-6.49 (m, 1 H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1 H), 5.09 (s, 1 H), 4.99 (s, 2H); MS(ES+) τα/ z 498.3 (M + 1). PREPARAÇÃO 40 Síntese de W'-hidroxi-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-Jb ' ] difuran-3,3' -indol ] -1' (2'H)-il) methil ] benzenocarbo-ximidamida A uma solução agitada de 4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' ( 2'H) - il) meti1]benzo-nitrilo (1,30 g, 32,9 mmol ) , em sulfóxido de dimetilo (10 mL) , foi adicionada uma solução (50 p%) de hidroxilamina em água (2 mL) . A reacção foi aguecida com agitação a 80°C durante 1 h, depois arrefecida à temperatura ambiente e o produto foi precipitado pela adição de água destilada (25 mL) . O sólido foi filtrado e seco ao ar para fornecer N'-hidroxi-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'Ξ) - il) meti1]benzenocarboximidamida (1.32 g, 93%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 9.17 (s, 1H), 7.40-7.03 (m, 13H) , 6.99-6.92 (m, 2H), 6.7 9-6.74 (m, 2H), 6.58-6.50 (m, 1 H), 5.10 (s,1 H); MS (ES+) m/ z 428.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 41 Síntese de 2-(4 ' -cloro-2' -oxoespiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)-Ν'-[(ciclopropilcarbonil) oxi]etanimidamida
Uma solução agitada de 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' ( 2 ' iT) - il ) -N' -hidroxiacetimi-damida (0.40 g, 1.0 mmol), diisopropilamina (0.16 g, 1.6 mmol) e cloreto de ciclopropano carbonilo (0.16 g, 1.6 mmol), em diclorometano (20 mL), foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. O sólido incolor que precipitou da solução foi filtrado, lavado com água (5 mL) e éter dietílico (5 mL) para fornecer 2-(4'-cloro-2'-oxoEspiro[furo[ 2, 3-f] [1,3]benzodioxole- 7,3' -indol ] -1' ( 2 ' JL) - i 1) -Ν' [ ( ci clopropilcarboni 1) oxi ] et an i mi -damida, como um sólido incolor (0.25 g, 53%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 57.31 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.64 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.77 (ABq, 2H), 4.43 (ABq, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 0.86-0.73 (m, 4 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) õ 176.9, 171.9, 156.5, 153.6, 148.9, 144.8, 141.9, 130.8, 130.0, 128.6, 117.4, 108.8, 104.4, 101.8, 104.5, 101.8, 104.4, 101.8, 93.0, 77.5, 58.4, 11.7, 8.45, 8.42; MS (ES+) m/z 456.1 (M + 1), 47 8.1 (M + 23). PREPARAÇÃO 42 Síntese de N'r-hidroxi-2-(2' -oxoespiro [furo [2,3-f7] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)etanimidamida A uma mistura de 2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2,JL)-il)acetonitrilo (2.00 g, 6.25 mmol) em etanol (40 mL) e sulfóxido de dimetilo (5 mL) , foi adicionada
hidroxi 1 amina (25.0 g, 1.6 mL, 50% solução em peso em água) . A solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2h para formar um precipitado incolor. O sólido foi filtrado. O resíduo foi lavado com água (3 x 20 mL) e seco para fornecer N'-hidroxi-2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-A][1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol ]—1' ( 2 ' IT) - i 1 ) etanimidamida (1.88 g, 85%), como um sólido incolor: pf 235-238°C; 3H RMN (300 MHz, DMSOd5) õ 9.20 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.3 Hz, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 2H), 6.65 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.89 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.70 (ABq, 2H), 4.29 (s, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d5) õ 177.1, 155.7, 148.7, 147.9, 143.0, 142.1, 132.3, 129.1, 123.7, 123.3, 120.5, 110.0, 103.9, 101.8, 93.6, 80.2, 57.8, 40.3; MS(ES+) m/ z 354.18 (M + 1), 337.2 (M - 17) . PREPARAÇÃO 43 Síntese de 3- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb ' ] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzonitrilo A uma solução de 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,A-b'] difuran-3,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona (0.97 g, 3.46 mmol), em 2-butanona (25 mL) , foram adicionados carbonato de césio (3.39 g, 10.39 mmol ) e cx-bromo-m-tolunitrilo (0.85 g, 4.33 mmol) . A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente, e filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetatohexanos de etilo (1:5 -1:1), seguido de recristalização a partir de acetato de etilo e éter dietilico para fornecer 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']di furan-3,3'-indol]-1' (2'Ξ) - il) meti1]benzonitrilo (1.26 g, 92%), como um sólido incolor: pf 187-193°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57.61-7.58 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 2H), 5.11-4.70 (m, 4H), 4.53 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 3.09-2.91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 178.1, 162.0, 161.4, 141.5, 137.5, 132.6, 131.9, 131.6, 130.7, 129.9, 128.9, 124.3, 123.9, 120.2, 119.9, 118.7, 118.4, 113.1, 108.8, 93.4, 80.5, 72.5, 57.7, 43.4, 29.0; MS (ES+) m/z 394.8 (M + 1). PREPARAÇÃO 44 Síntese de N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2r H) -11)metil]benzeno-carboximi-damida A uma solução de 3-[(2'-oxo-5,6-dihodroespiro[benzo[l,2-b: 5,4 - jb' ] di f uran-3,3' -indol ] -1' (2'lT)-il)metil]benzonitrilo (1.15 g, 2.92 mmol), em sulfóxido de dimetilo (20 mL) , foi adicionada
hidroxi 1 amina (50% peso em in H2O, 2 mL, 32.67 mmol) . A reacção foi agitada a 80°C durante 3 h, arrefecida à temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água e éter dietilico e seco in vacuo para fornecer N'-hidroxi-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol]—1' (2 Ή )il) meti1]benzenocarboximidamida (0.85g, 6 8%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ7.61 (m,lH), 7.96 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (m, 2H) , 7.16 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 6.75 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 5.09 (d, 1 H, J = 15.7 Hz), 4.98 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.83 (m, 3H), 4.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.49 (t, 2H, J= 8.6 Hz), 2.96 (m, 2H); MS (ES+) m/ z 427.8(M+1). PREPARAÇÃO 45 Síntese de 6-{[tris(1-metiletil)silil]oxi}espiro[l-benzofuran-3,3' -indol] -2' (l'if) -ona A uma solução de 6-hidroxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2'(l'Jt)-ona (3.0 g, 11.8 mmol ) , em N, JV-dimet i 1 f ormamida anidra (30 mL), sob nitrogénio, foram adicionados imidazole (1.97 g, 28.9 mmol) e cloreto de triisopropilsililo (6.03 mL, 28.5 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo até à secura. O residuo foi extraído duas vezes com acetate de etilo (50 mL) , as fases orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, e o filtrado foi concentrado e purificado sob cromatografia em flash com 30% de acetato de etilo, em hexanos, para fornecer 6-{[tris(1-metiletil) silil]oxi}espiro[l- benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona (2.68 g, 69% de produção), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, COCI3) 58.48-8.08 (br, 1 H), 7.29-6.90 (m, 4H), 6.10 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.1Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.34-0.98 (m, 21H). PREPARAÇÃO 46 Síntese de 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6-{[tris(1-metil-etil)silil]oxi}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1’H) -ona A uma solução de 6-{[tris(1-metiletil)si1i1]oxi}espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona (2.46 g, 6.0 mmol), em NrW-dimetilformamida anidra (10 mL) , a 0°C, sob nitrogénio, foi adicionado hidreto de sódio (0.24 g, 6.0 mmol). A mistura acima foi agitada a 0°C durante 20 min, em seguida foi adicionado sulfonato de (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzeno (1.69 g, 6.6 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois arrefecida a 60°C durante 5h. A reacção foi temperada com cloreto de amónio saturado aquoso (10 mL), colorada em água (15 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 40 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 50 mL) e salmoura (50 mL), seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com 25% de acetate de etilo, em hexanos, para fornecer 1’-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-6-{[tris(1- metil etil ) silil] oxi Jespiro [1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'íf) -ona (1.70 g, 58%), como um óleo incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ7.33-7.26 (m, 1 H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 4.95-4.90 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 4.34-4.22 (m, 1
H), 4.00-3.66 (m, 4H), 2.10-1.66 (m, 4H), 1.34-0.98 (m, 21H); MS (ES+) m/ z 4 94.2 (M + 1) . PREPARAÇÃO 47 Síntese de 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona A. Síntese de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-3 - hi d r oxi -1,3-dihidro-2i2-indol -2 -ona A uma solução de 3,4-difluorofenol (10.33 g, 79.4 mmol), em tetrahidrofurano anidro (60 mL) , a 0°C, sob nitrogénio, foi adicionado cloreto de isopropilo magnésio (39.7 mL, 79.4 mmol), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Foi removido tetrahidrofurano por evaporação rotativa, e o resíduo foi redissolvido em diclorometano anidro (140 mL) . A solução foi arrefecida a 0°C sob nitrogénio, em seguida foi adicionada N-benzidril isatina (13.77 g, 43.9 mmol) e a mistura de reacção foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente. Após 3 dias, a reacção foi temperada com cloreto de amónio saturado aquoso (60 mL) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi re-dissolvido em acetato de etilo (150 mL) e lavado com água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL), seco sob sulfato de sódio, filtrado, e concentrado. O resíduo foi precipitado a partir de éter dietílico para fornecer 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1- (difenilmetil) -3-hidroxi-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (12.08g, 61%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 9.23 (br s, 1H), 7 . 47-7 . 44 (m, 1 H), 7.35-7.21 (m, 9H), 7.18-7.11 (m, 2H) , 6.90 (s, 1 H), 6.83 (dd, J= 11.2, 6.9 Hz, 1 H), 6.67 (dd,
J = 11.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.56-6.51 (m, 1H), 4.13 (brs, 1 H); MS (ES+) mfz 426.2 (M-17). B. Síntese de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)- 1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona A uma solução de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1- (dif enilmetil)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2JL-indol-2-ona (11.72 g, 26.4 mmol), em ácido trifluoroacético (60 mL) , sob nitrogénio, foi adicionado trietilsilano (10.55 mL, 66.0 mmol), e a mistura de reacção foi agitada durante 16 h. A seguir à concentração in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (30% de acetate de etilo em hexanos). A precipitação a partir de éter dietílico/hexanos, seguido de filtração, forneceu 3-(4,5- di fluoro-2-hidroxi fenil)-l-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (6.29 g, 56%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 9.27 (br s, 1 H), 7.37-7.12 (m, 12H), 6.94 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1 H) , 6.58-6.56 (m, 1 H), 5.12 (s, 1 H); MS (ESI) τη/ z 428.2 (M + I) · C. Síntese de 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol] -2' (l'ip-ona A uma solução de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(di f eni lmet il)-1,3-dihidro-2_H-indol-2-ona (6.30 g, 14.7mmol), em tetrahidrofurano anidro (120 mL), sob árgon, foi adicionado carbonato de césio (14.4 g, 44.2 mmol), seguido pela adição de cloroiodometano (3.21 mL, 44.2 mmol), gota a gota. Após 20 h, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo and re-dissolvida em acetato de etilo (50 mL) e água (50 mL) . A camada aguosa foi extraída com acetato de etilo (6 X 50 mL) . Algum produto foi filtado com um precipitado incolor. A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 X 150 mL) e salmoura (150 mL), seca sob sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A precipitação a partir de éter diet!lico/hexanos forneceu 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2 ' {l'H)-ona (4.51 g, 70%), como um sólido incolor: pf 213-216°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 7.41-7.26 (m, 10H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H) , 6.78 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 9.0, 7.8 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.77 (d, J= 9.3 Hz, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 176.8, 156.6 (d, J = 11.0 Hz), 151.2 (dd, JC-f = 248.2, 14.5 Hz), 145.6 (dd,
Jc-F = 241.5, 13.85 Hz), 141.7, 137.4, 137.1, 131.5, 128.8, 128.8, 128.7, 128.3, 128.3, 128.1, 128.0, 124.2 (dd, J = 6.4, 3 Hz), 123.8, 123.3, 112.4, 111.5 (dd, J= 20.4, 1.6 Hz), 100.1 (d, J = 22.4), 80.8, 58.9, 57.5; MS (ESI) m/z 440.2 (M + 1), 462.2 (M + 23). composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção fornece compostos para uso em métodos de tratamento de uma gama de doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, num mamífero, por exemplo, dor associada com o HIV, neuropatia induzida pelo tratamento do HIV, neuralgia trigeminal, neuralgia pós-herpética, eudinia, sensibilidade ao calor, tosarcoidose, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, a dor associada à esclerose múltipla (MS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), neuropatia diabética, neuropatia periférica, artrite, artrite reumatóide, osteoartrite, aterosclerose, distonia paroxística, síndromes de miastenia, miotonia, hipertermia maligna, fibrose cística, pseudoaldosteronismo, rabdomiólise, hipotiroidismo, depressão bipolar, ansiedade, esquizofrenia, doenças relacionadas com a toxina dos canais de sódio, e eritromelalgia familiar, eritromelalgia primária, dor rectal familiar, cancro, epilepsia, convulsões tónicas parciais e gerais, síndrome das pernas inquietas, arritmias, fibromialgia, neuroprotecção sob condições isquémicas causadas por acidente vascular cerebral, glaucoma ou trauma neural, taqui-arritmias, fibrilação arterial e fibrilação ventricular, em que os métodos compreendem a administração ao mamífero, preferencialmente um ser humano, que necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, D. Síntese de 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2 ' (1' Ξ) -ona A uma solução de 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2 ' (1' H) -ona (6.06 g, 13.8 mmol), em metanol (100 mL), etil acetato (25 mL) e ácido acético (1 mL) , sob árgon, numa bomba de aço, foi adicionado paládio (20% em carbono activado, nomeadamente 50% de H2O, 2.0 g, 3.7 6 mmol) . A bomba foi colocada sob hidrogénio (50 psi) e aguecida a 65°C durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e lavada com acetato de etilo (15 mL) e metanol (50 mL) . O filtrado foi concentrado e o resíduo foi precipitado a partir de metanol. A filtração forneceu 5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona (3.63 g, 96%), como um sólido incolor: pf > 200°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 8.00 (s, 1H),
7.32-7.27 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 9.0, 8.0 Hz, 1 H), 5.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 179.7, 156.70 (d, J = 10.9), 151.3 (dd, JC.F = 248.7, 14.3 Hz), 145.7 (dd, Jc-F = 241.6, 13.8 Hz), 140.3, 131.6, 129.4, 124.0, 123.7, 123.4 (dd, J= 6.3, 3.1 Hz), 111.9 (d, J= 20.4 Hz), 110.7, 100.1 (d, J = 22.4 Hz), 80.7, 58.4; MS (ES+) m/z 274.2 (M + 1). PREPARAÇÃO 48 Síntese de N'-hidroxi-S-(2’-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d] [1,3] dioxole-7,3'-indolina]-1'-il)propanimidamida A uma solução agitada de 3-( 2 ' -oxo-6JL-espiro [benzofuro [ 6,5-d][1,3]dioxole-7,3'-indoline]-1'-1)propano-nitrilo (2.00 g, 6.0 mmol), em sulfóxido de dimetilo (15.0 mL) , foi adicionada hidroxilamina (50% peso de solução em água, 1.6 mL, 24 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, em seguida o produto foi precipitado após a adição de água/etanol (3:1, 100 mL) . O solvente foi decantado e o sólido restante foi triturado em água destilada (75 mL) . O sólido foi filtrado e seco ao ar para fornecer i\M-hidroxi-3-(2'-oxo-61í- espiro[benzofuro[6,5-d][1,3]dioxole-7,3'-indolina]-1'-i1) propanimidamida como um sólido incolor (2.00 g, 91 %) : MS (ES+) m/z 368.2 (M + 1). PREPARAÇÃO 49 Síntese de 4-cloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona A uma solução de 1,3-benzodioxol-5-ol (4.86 g, 22.0 mmol), em tetrahidrofurano anidro (100 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de isopropil magnésio (49.6 mmol, 24.8 mL, 2.0 M solução em tetrahidrof urano) durante 10 min a 0°C. A mistura de reacção foi agitada durante 30 min após o que foi adicionada 4-chloroisatina (4.00 g, 22.0 mmol), numa porção. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e temperada pela adição de 10% de ácido hidroclórico aquoso (25.0 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo até à secura. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (100 mL), lavada com cloreto de amónio saturado (3 x 30.0 mL) , seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico quente para fornecer 4-cloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) - 1.3- dihidro-2JL-indol-2-ona (6.70 g, 95%), como um sólido beige: pf 250-253°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 10.30, (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.17 (s, 1 H), 5.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 178.1, 148.6, 147.0, 145.6, 139.6, 130.6, 130.1, 129.6, 122.3, 118.6, 108.9, 108.4, 101.1, 97.4, 75.8; MS (ES-) m/z 304.2 (M -17), 302.2 (M - 17 ) . PREPARAÇÃO 50 Síntese de 4-cloro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-l,3-dihidro-2ff-indol-2-ona A uma solução de 4-cloro-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (6.00 g, 18.8 mmol), em diclorometano anidro (70.0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (30.7 g, 269 mmol) e trietilsilano (18.0 mL, 13.1 g, 113 mmol), à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reacção foi temperada com água (100.0 mL) e o sólido foi filtrado. O sólido foi triturado com éter dietilico para fornecer 4-cloro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2_H-indol-2-ona (4.71 g, 83%), como um sólido incolor: pf 210- 225 °C (dec.); MS (ES+) m/z 304.1 (M f 1), 302.1 (M f 1). PREPARAÇÃO 51 Síntese de 4-cloro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-bis (hidroximetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A uma suspensão de 4-cloro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-one (4.5 g, 14.9 mmol), para- formaldeidO (1.78 g, 59.4 mmol) em água (50.0 mL) , foi adicionada à solução aquosa de hidróxido de sódio (2.38g, 59.4 mmol), em água (10.0 mL). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 2 h e temperada com 10% de ácido hidroclórico (50.0 mL) . 0 precipitado foi filtrado e lavado com água (100.0 mL) . O filtrado foi extraído com acetato de etilo (3 x 50.0 mL) . A solução orgânica combinada foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi triturado com acetato de etilo e éter dietilico para fornecer 4-cloro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1,3-bis ( hidroximetil)-1,3-dihidro-2iL-indol-2-ona (3.91 g, 72%), como um sólido incolor: pf > 210°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 9.04 (s, 1 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 Η), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H) , 5.03 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 4.86 (br, 1 H), 4.64 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177.9, 150.3, 146.9, 146.8, 139.9, 129.1, 129.0, 128.6, 122.7, 116.0, 108.8, 107.6, 101.2, 97.7, 63.6, 63.3, 56.6; MS (ES+) m/z 364.2 (M + 1), 346.2 (M - 17 ) . PREPARAÇÃO 52 Síntese de 4'-cloroespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-2'(l'fl)-ona A uma solução de 4-cloro-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1) - 1,3-bis (hidroximetil) -1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (3.63 g, 10.0 mmol), em tetrahidrofurano anidro (100.0 mL) , foi adicionada tributi1fosfina (2.53 g, 12.5 mmol), a 0°C, seguida pela solução de azodicarboxilato de di-terc-butil (2.88 g, 12.5 mmol), em tetrahidrofurano anhidro (25.0 mL) . A reacção foi agitada a 0°C durante 1 h seguida pela adição de hidróxido de amónio (100.0 mL) . A mistura de reacção continuou sob agitação durante outras 2 h. A reacção foi temperada com 10% de solução aquosa de ácido hidroclórico (100.0 mL) . A solução de reacção foi extraída com acetate de etilo (3 x 100.0 mL) . A solução orgânica combinada foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em flash com acetato de etilo em hexanos para fornecer 4'-cloroespiro[furo [ 2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H) -ona (0.98 g, 31%), como um sólido incolor: pf 175-185°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510.81 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.90 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.74 (ABq, J = 9.5 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 178.4 157.0, 148.8, 144.2, 141.9, 130.9, 130.3, 129.2, 123.0, 117.5, 109.4, 103.3, 101.9, 93.3, 77.8, 58.9; MS (ES+) m/ z 318.3 (M + 1), 316.3 (M + 1). PREPARAÇÃO 53 Síntese de 2-(4 ' -cloro-2' -oxoespiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-l' (2' H) -il) -N^-hidroxietanimidamida A uma solução de 4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-A] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)acetonitrilo (1.81 g, 5.10 mmol), em etanol (25.0 mL) , e dimetilsul f óxido (3.0 mL) , foi adicionada hidroxilamina (0.67 g, 20.4 mL) , à temperatura ambiente. A solução de reacção amarela foi agitada durante 2 h após o que se formou um precipitado amarelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água (100.0 mL) e seco sob vácuo para fornecer 2-(4'-cloro-2' - oxoespiro [furo [2,3-A] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' Ξ)-il)-N' -hidroxietanimidamida (1.54 g, 78%), como um sólido amarelo suave: pf 180-185°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 9.20 (s, 1 H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 3.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.60 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 5.54 (br, 2H), 4.78 (ABg, J = 9.6 Hz, 2H) , 3.68 (s, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 176.8, 156.6, 148.9, 147.7, 145.1, 141.9, 130.8, 129.9, 128.5, 123.5, 117.5, 109.1, 103.7, 101.9, 93.2, 77.5, 58.4, 40.9; MS (ES+) mf z 388.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 54 Síntese de 1'-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Uma mistura de espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol J-l'fl'IO-ona (1.37 g, 4.89 mmol) , 5 - ( cloromet il )-1,3- oxazolidin-2-ona (1.34 g, 5.38 mmol) e carbonato de césio (2.39 g, 7.34 mmol), em 17, W-dimet i 1 f ormamida (8.0 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante llh e filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etilo e o filtrado foi lavado com água (3 x 15 mL), seco sob sulfato de sódio e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 1'-[(2-oxo-l,3-oxazolidin- 5-il)metil]espiro[furo[2,3-A] [1,3] benzodioxol e-7,3' -indol ] -2' (1' U) -ona (0.56 g, 25%) : pf 195-202°C; 3Η RMN (300 MHz, CDC13) Õ7.35-7.30 (m, 1H) , 7.17-7.04 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.84 (s, 2H) , 5.27 (br, 1 H), 5.02-4.96 (m, 1 H), 4.91-4.87 (m, 1 H), 4.68-4.64 (m, 1 H), 4.14-3.96 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 1 H), 3.55-3.44 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5 178.9, 158.5, 155.9, 149.0, 142.4, 142.2, 131.7, 129.4, 124.0, 123.9, 119.2, 109.6, 102.8, 101.6, 93.7, 80.3, 74.9, 58.1, 43.5, 43.1; MS (ESI) m/z 403.2 (M + 23), 381.2 (M + 1). PREPARAÇÃO 55 Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)- 7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Λ. Síntese de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil )-1,3-dihidro-2il-indol-2-ona A uma solução de 1,3-benzodioxol-5-ol (9.63 g, 69.7 mmol), em tetrahidrofurano anidro (200 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de isopropil magnésio (92.9 mmol,
46.5 mL, solução 2.0 M em t et rahidro f urano) , durante 30 min a 0°C. Foi adicionada 7-Trifluorometilisatina (4.00 g, 22.0 mmol), numa porção. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e a reacção foi temperada pela adição de 10% de ácido hidroclórico aquoso (25.0 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo até à secura. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (200 mL) , lavado com cloreto de amónio saturado (3 x 30.0 mL) , salmoura (3 x 30.0 mL), seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico guente para fornecer 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-7 -(trifluorometil)-1, 3-dihidro-2JL-indol-2-ona (13.6 g, 83%) : 3H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10.65 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (s, 1 H), 5.89 (d, J = 6.2 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 17 9.2, 148.6, 147.3, 141.0, 139.9, 135.7, 127.9, 125.3, 124.3, 121.7, 119.8, 110.1, 107.2, 101.2, 97.7, 73.9; MS (ES-) mi z 352.2 (M - 1). B ._Síntese_de_3- ( 6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i 1 )-7- (tri f luorometil )-1,3-dihidro-21?-indol-2-ona A uma solução de 3-hidroxi-3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2iT-indol-2-ona (7.06 g, 20.0 mmol), em ácido trifluoroacético anidro (21.0 mL, 9.12 g, 80 mmol), foi adicionado trietilsilano (12.8 mL, 9.30 g, 80.0 mmol), à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperature ambiente durante 0.5 h. A mistura de reacção foi temperada com água (50.0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 150 mL). A solução orgânica foi lavada com cloreto de amónio saturado (3 x 75 mL), seca sob sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 3 —(6 — hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2_H-indol-2-ona (5.94 g, 88%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6), δ 10.81 (s, 1H), 9.25 (br, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0
Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H),6.71 (s, 1 H), 5.88 (s, 2H), 4.65 (s, 1 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 178.7, 150.5, 147.4, 140.5, 140.1, 133.3, 127.8,
124.3, 124.2, 121.6, 115.5, 110.8, 110.3, 101.3, 98.2, 48.1; MS (ES+) m/ z 338.3 (M + 1) . G. Síntese de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroxi-meti 1 )-7-( trifluorometil) -1,3-dihidro-2i?-indol- 2-ona A uma suspensão de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-7-(trifluorometil)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-one (5.64 g, 16.7 mmol), para-formaldeido (1.78 g, 59.4 mmol), em tetrahidrofurano (20.0 mL) e água (50.0 mL), foi adicionada a solução aquosa de hidróxido de sódio (2.68 g, 66.9 mmol) , em água (30.0 mL) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C, durante lhe temperada com 10% de ácido hidroclórico acid (50.0 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50.0 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com cloreto de amónio saturado (3 x 50 mL), seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi
concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 3-(6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-7-tri fluoro-metil)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (4.56 g, 73%), como um sólido macio: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 10.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.94 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 5.88 (s, 2H), 5.03 (br, 1 H), 3.97 (ABq, J = 9.9 Hz, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 180.5, 150.3, 146.8, 141.5, 140.0, 136.0, 127.5, 123.8, 121.0, 117.7, 109.7, 108.4, 101.2, 97.9, 60.2, 55.2; MS (ES+) mf z 390.2 (M + 1 ) . PREPARAÇÃO 56 Síntese de 7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxole-7,3' -indol ] -2' (l'íí)-ona A uma solução de 3-(6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-(hidroximetil)-7 -(tri fluorometil)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (4.10 g, 11.7 mmol), em acetato de etilo (100.0 mL), foi adicionado tributil f os f ina (3.4 mL, 2.83 g, 13.9 mmol), a 0°C, seguido pela solução de azodicarboxilato de di-terc-butil (3.22 g, 13.9 mmol), em acetato de etilo (50.0 mL) . A solução de
reacção foi agitada a 0°C, durante 30 min, seguida pela adição de 10% de ácido hidroclórico (50.0 mL). A solução de reacção foi lavada com 10% de ácido hidroclórico (2 x 50.0 mL), cloreto de amónio saturado (3 x 50 mL) e salmoura (3 x 50 mL) . A solução orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash para fornecer (t ri f luoromet il ) espiro [furo [2,3-_h] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol ] -2' (1' H) -ona (3.59 g, 88%) : pf 245-248°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) õ 11.02 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.3Hz, 1 H), 7.11 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 5.90 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 4.74 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 179.4, 156.0, 148.9, 139.7, 134.9, 128.3, 125.8, 125.7 (m), 122.9, 119.7, 112.0, 111.4 (m) , 103.6, 101.9, 93.7, 80.4, 57.5; MS (ESI) mf z 350.3 (M +1). PREPARAÇÃO 57 Síntese de carboxilato de fcerc-butil 3-[2-(2'-oxoespiro [furo [2,3-f] [ 1,3] benzodioxole-7,3' -indol ]-l' (2' H) -il) etil ] piperidina-1 A uma mistura de espiro [ f uro [ 2,3-b][ 1,3]benzodioxole-7,3' -indol ] -2 ' (1' H) -ona (0.96 g, 3.41 mmol) , em 2-butanona (17 mL ) e acetona (17 mL), foram adicionados carbonato de césio (3.79 g, 11.6 mmol) e JV-Boc-3-(2-bromoet i 1 ) piperidina (1.00 g, 3.42 mmol), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada e lavada com acetona (2 x 50 mL) . O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo, em hexanos (gradiente de 10% a 30%), para fornecer carboxilato de terc- butil 3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-b][1,3]benzodioxole-7,3'- indol l-l'fS'iHJ-ilJetilJpiperidina-l (1.48 g, 88%), como um pó branco: pf 64-67°C (éter dietilico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.30 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.50 (dt, J = 7.5, 0.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.10 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 5.86 (dd, J= 6.0, 1.0
Hz, 2H), 4.90 (dd, J= 9.0, 0.6 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J= 9.0, 3.0
Hz, 1 H), 3.90-3.69 (m, 4H), 2.97-2.86 (m, 1 H), 2.77-2.68 (m, 1 H), 1.96-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.16 (m, 15H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177.2, 155.8, 154.8, 148.8, 142.3, 142.2, 142.1, 132.4 (2), 128.9, 124.0, 123.2, 119.4 (2), 108.5, 102.9, 101.4, 93.6, 80.4, 79.4, 58.1, 38.2, 33.5, 30.7, 30.7, 30.6, 30.5, 28.4, 24.3; MS (ES+) m/z 515.4 (M + 23). PREPARAÇÃO 58 Síntese de 3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H) -il)etil]piperidina A uma solução de 3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3- f] [ 1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' Ξ)-i1)eti1]piperidina-1 carboxilato de terc-butilo (1.48 g, 3.0 mmol), em diclorometano (20 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (4 mL), a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada in vacuo até à secura. O resíduo foi diluído em diclorometano (100 mL) e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquoso saturada (2 x 30 mL), água (30 mL), e seco sob sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado in vacuo até à secura para fornecer 3-[2-(2 '-oxoespiro[furo [ 2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2 ’ H)-i1)eti1]piperidina (0.72 g, 60%): MS (ES+) m/z 393.4 (M + 1). PREPARAÇÃO 59 Síntese 5-[ (2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-
indol]-1' (2’ H) -il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxilato de etilO A uma solução de espiro[furo[2,3-b][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H) -ona (4.26 g, 15.10 mmol), em 2-butanona (120 mL ) , foi adicionado carbonato de césio (14.76 g, 45.30 mmol) e 5-
(bromometil)-2-(trifluorometi1)furan-3-carboxilato de etilO (Lialin, V.V.; et ai., Zhurnal Organicheskoi Khimii (1984), 20(4):846) (4.80 g, 15.90 mmol). A mistura de reacção foi
aquecida de 60°C a 70°C durante 18 h, arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etilo. O enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos para uso em métodos de tratamento numa variedade de doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, num mamifero, preferivelmente um ser humano, mediante a inibição do fluxo de iões através de um canal de sódio dependente da voltagem, num mamifero, em que os métodos compreendem a administração ao mamifero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos para uso em métodos para o tratamento ou prevenção da hipercolesterolemia num mamifero, preferivelmente um ser humano, em que os métodos compreendem a administração ao mamifero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou filtrado foi concentrado in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo e hexanos, para fornecer carboxilato de etil 5-[ ( 2 '-oxoespiro [ furo [ 2,3-A] [1,3] benzodioxol e-7,3' -indol ] -1' ( 2 ' fi") - il) met i 1 ] -2 - (trifluoro-metil ) furan-3 (4.65 g, 61%) : pf 162-164 °C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.23-7.17 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.94 (d, J= 7.8
Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.86-5.85 (m, 2H), 5.05- 4.87 (m, 3H) , 4.68-4.64 (m, 1 H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 177.2, 160.4, 155.9, 150.6, 149.1, 143.5, 142.5, 141.1, 132.0, 129.1, 124.2, 124.0, 120.7, 120.0,119.0, 116.4, 111.1, 108.7, 103.0, 101.6, 93.7, 80.4, 61.7, 58.2, 36.7, 13.9; MS (ES+) m/z 502.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 60 Síntese de ácido 5-((2'-oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d] [1,3] dioxole-7,3'-indoline]-1'-il)metil)-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico A uma solução de 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-A] [1,3] benzodioxole-7,3-indol] -1' {2' H) -il)metil]-2-(trifluorometil) furan-3-carboxilato de etilO (1.30 g, 2.59 mmol), em etanol (8 mL) e água (1.7 mL) , foi adicionado hidróxido de sódio (0.12 g, 3.00 mmol). A mistura de reacção foi aguecida a refluxo durante 45 min, concentrada in vacuo para remover o etanol. Foi adicionada água ao resíduo (15 mL) e a mistura foi acidificada a um pH~3 através de 10% de ácido hidroclórico a 0°C. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer ácido 5-( ( 2 ' -oxo-6JT-spiro [benzof uro [ 6,5- d] [1,3]dioxole-7,3'-indoline]-l'-il)metil)-2-(trifluorometil) furan-3-carboxílico (1.03 g, 84%): pf 195-197°C; 3H RMN (300 MHz, DMSO-de) õ 7.13-7.26 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 2H) , 6.67 (s, 1H), 6.09 (s, 1 H), 5.90-5.88 (m, 2H), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.80-4.66 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d<j) δ 177.0, 161.9, 155.8, 152.3, 148.9, 142.2, 141.9, 141.5, 132.1, 129.3, 124.1, 123.8, 122.2, 120.6, 120.1, 117.0, 111.8, 109.7, 103.1, 101.9, 93.8, 80.1, 57.9, 36.7; MS (ES-) ml z 472.0 (M - 1). PREPARAÇÃO 61 Síntese de 1'-(4-bromobenzil)-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol] -2' (1'H)-ona
Uma mistura suspensa de 5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,ΙΑ' ] di furan-3 , 3 ' -indol ] -2 ' ( 1 'IT) -ona (1.12 g, 4.0 mmol), brometo de 4-bromobenzilo (1.00 g, 4.0 mmol) e carbonato de césio (6.50g, 20.0 mmol), em butanona (20 mL) , foi sujeita a refluxo durante 3 h sob nitrogénio. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com acetona (50 mL) . O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com 20% a 80% de um gradiente de acetato de etilo em hexanos para fornecer 1'-(4-bromobenzil)-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona (1.60 g, 89%), como um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7.49-6.98 (m, 7H), 6.75 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 4.89 (ABq, 2H),
4.82 (ABq, 2H), 4.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-cfe) δ 177.9, 161.9, 161.3, 141.8, 134.8, 132.7, 132.0, 129.2, 128.7, 124.0, 123.6, 121.7, 120.0, 120.0, 118.8, 109.0, 93.3, 80.6, 72.4, 57.7, 43.6, 29.0; MS (ES+) m/ z 4 4 8.1 (M + 1), 450.1 (M + 1) . PREPARAÇÃO 62 Síntese de 2- [ (2' -oxo-5,6-dihidrospiro [benzo [1,2-±>: 5,4-Jb ' ] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo
Um mistura suspensa de 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4 -b'] difuran-3,3'-indol ]-2'(1'IT)-ona (1.00 g, 3.3 mmol), 2- (clorometil)oxazole-4-carboxilato de metilo (2.00 g, 11.4 mmol), e carbonato de césio (4.00 g, 12.3 mmol), em butanona (50 mL), foi sujeita a refluxo durante 5 h sob nitrogénio. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e filtrada. O sólido foi lavado com acetona (50 mL) . 0 filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com um gradiente de 30% a 70% de acetato de etilo em hexanos para fornecer 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-jb:5,4-jb,]difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2 ' H) - il) metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo (0.88 g, 61%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dç) õ 8.17 (s, 1H), 727- 6.91 (m, 4 H) , 6.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.12 (ABq, 2H), 4.81 (ABq 2H) , 4.51 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H) , 3.04-2.91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d5) 5177.6, 161.9, 161.2, 161.2, 159.2, 145.0, 141.0, 133.6, 132.5, 129.0, 124.1, 120.1, 119.9, 199.1, 108.8, 93.2, 80.5, 72.4, 57.7, 52.3, 37.2, 29.0; MS (ES+) ra/z 419.2 (M+l). PREPARAÇÃO 63 Síntese de ácido 2- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2 —Jb: 5,4-b' ] difiiran-3,3' -indol ] -1' (2' H) -il) metil ] -1,3-oxazole-4-carboxílico
Uma mistura suspensa de 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) il) meti1]-1,3-oxazole-4-carboxi1ato de metilo (0.88 g, 2.1 mmol ) e hidróxido de sódio (4.00 g, 10.0 mmol), em água (50 mL) e metanol (50 mL) , foi agitada a 60°C durante 2 h. Uma mistura de reacção foi concentrada in vacuo para remover a maioria do metanol e acidificada com ácido hidroclórico a um pH 1-2. O resíduo sólido foi filtrado, lavado com água (50 mL) e seco in vacuo para fornecer ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) - il)metil]-1,3-oxazole- 4-carboxílico (0.64 g, 75%), como um sólido incolor: 3Η RMN (300 MHz, DMSO-CÍ5) õ 8.24 (s, 1 Η), 7.29-6.95 (m, 4H), 6.55 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.08 (ABq, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 4.44 (t, J = 8.7 Hz, 2H) , 3.01-2.80 (m, 2H); MS (ES-) m/z 403.4 (M - 1). PREPARAÇÃO 64 Síntese de 2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo
Uma mistura suspensa de espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' Ξ) -ona (1.60 g, 5.70 mmol), 2-(clorometil) oxazole-4-carboxilato de metilo (1.00 g, 5.70 mmol), e carbonato de césio (3.71 g, 11.4 mmol), em t et rahidro f urano (10 mL) , foi sujeita a refluxo durante 16 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi tratado com água (20 mL) e extraído com acetato de etilo (3 x 20 mL) . A solução orgânica combinada foi seca sob sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com um gradiente de 20% a 30% de acetato de etilo, em hexanos, para fornecer 2-[ (2 ’-oxospiro[furo[2,3- f] [1,3] benzodioxol e-7,3' - indol ] -1' (2,jHj-il)methil]-l,3-oxazole- 4-carboxilato de metilo (2.19 g, 92%), como um sólido incolor: pf 183-185°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) õ 8.86 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.41 (S, 1 H), 5.90 (d, J = 2.1 Hz, 2H) , 5.23-5.17 (m, 2H), 4.74 (ABq, 2H), 3.74 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d5) 5177.2, 161.3, 160.2, 155.6, 148.8, 146.9, 142.3, 142.0, 132.8, 132.4, 129.4, 124.1, 123.9, 120.4, 109.7, 103.9, 101.9, 93.7, 80.0, 57.9, 52.3, 37.4; MS (ES+) m/ z 421.2 (M t 1). PREPARAÇÃO 65 Síntese de ácido 2-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxílico A uma solução de 2-[(2'-oxoespiro[furo[ 2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' Ξ) - il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo (1.17 g, 2.79 mmol), em tetrahidrofurano (20 mL) , foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (0.45 g, 11.1 mmol), em água (5 mL). A mistura foi agitada sob refluxo durante 16 h. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com ácido hidroclórico concentrado (2 mL) . A mistura de reacção foi concentrada in vacuo para remover a maioria do tetrahidrofurano e extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL) . A solução orgânica combinada foi seca sob sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico e acetato de etilo para fornecer ácido 2-[ ( 2'-oxoespiro[furo[2,3- f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 Ή)-il)methil]-1,3-oxazole- 4-carboxílico (0.65g, 58%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dç) õ 13.07 (br, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.04 (s, 2H) , 5.20-5.08 (m, 2H), 4.73 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) Õ177.1, 162.2, 159.9, 155.7, 148.8, 146.4, 142.2, 142.1, 133.8, 132.2, 129.4, 124.1, 123.9, 120.3, 109.7, 103.8, 101.9, 93.7, 80.0, 57.8, 31.2; MS (ES+) m/z 407.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 66 Síntese de 4'-bromo-1'-((5-(trifTuorometil)furan-2-il)metil)- 5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona A uma solução agitada de 4'-bromo-5,6-dihidro-2i3-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona (0.64 g, 1.8 mmol), em 2-butanona (25 mL) , foi adicionado carbonato de césio (1.75 g, 5.3 mmol), seguido de 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano (0.51 g, 2.2 mmol). A mistura foi sujeita a refluxo durante 16 h, arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vacuo até à secura. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etilo, de 3:1 a 1:1) para fornecer 4'-bromo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)- 5,6-dihidro-2_H-spiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona (0.82 g, 90%), como um sólido incolor: pf 165-167°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57.27-7.10 (m, 2H), 6.92 (td, J= 6.9, 1.8 Hz, 1 H), 6.77-6.70 (m, 1 H), 6.44-6.33 (m, 3H), 5.15-4.96 (m, 2H), 4.91-4.76 (m, 2H), 4.53 (dt, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 8.5
Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 177.3, 162.4, 162.2, 151.6, 143.4, 141.8 (g, J = 43.0 Hz), 130.2, 127.7, 120.0, 119.7, 118.8 (q, J = 267.1 Hz), 118.4, 117.0, 112.6, 109.5, 107.7, 92.9, 77.1, 72.4, 59.0, 37.0, 28.9; MS (ES+) m/ z 505.8 (M + 1), 507.8 (M + 1 ) . PREPARAÇÃO 67 Síntese de 6-fluoro-5-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2’ (1' H)-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5- methoxi f enil) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-2iI-indol - 2 -ona A uma solução de 3-fluoro-4-metoxifenol (Niemann, Μ. B. J. Am. Chem. Soc. (1941), 63:609) (4.60 g, 32.4 mmol), em tetrahidrofurano (60 mL) , a 5°C, foi adicionada uma solução 2M de cloreto de isopropilmagnésio em tetrahidrofurano (18.0 mL, 36.0 mmol). O tetrahidrofurano foi removido sob pressão reduzida e foi adicionado diclorometano (60 mL). A solução foi adicionada uma solução de 1-(di f enilmetil)-lIT-indole-2,3-diona (8.00 g, 25.5 mmol), em di cloromet ano (60 mL) a 5°C, e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi temperada com solução de cloreto de amónio saturado (5 mL). A mistura de reacção foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna com 40% a 90% de gradiente de acetato de etilo em hexanos para fornecer 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-methoxifenil)-3-hidroxi- 1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (6.60 g, 57%), como um sólido rosa: MS (ES+) τα/z 438.3 (M - 17). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi-fenil ) -1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona A uma solução de l-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxifenil)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2fí-indol-2-ona (6.60 g, 14.5 mmol), em dicloroetano (100 mL) , foram adicionados trietilamina (4.55 g, 45.0 mmol) e cloreto de tionilo (3.57 g, 30.0 mmol), a 0°C. A mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 1 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 mL), e foram adicionados ácido acético (10 mL) e pó de zinco (6.54 g, 100.0 mmol), em pequenas porções, à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com um gradiente de 20% a 80% de acetato de etilo em hexanos, para fornecer l-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-methoxi-fenil)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (1.10 g, 17%), como um sólido incolor: MS (ESI) τα/z 440.2 (Ml 1). C. Síntese de 1'-(difenilmeti1)-6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3' -indol ] -2' (ME) -ona
Uma mistura suspensa de 1-(difenilmetil)-3-(4-fluoro-2-hidroxi-5-metoxi f eni 1 )-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (1.10 g, 2.5 mmol), cloroiodometano (0.70 g, 4.0 mmol), e carbonato de césio (2.60 g, 8.0 mmol), em tetrahidrof urano (50 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reacção foi filtrada. O sólido foi lavado com acetona (50 mL) . O filtrado foi concentrado in vacuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna com um gradiente de 20% a 70% de acetato de etilo em hexanos para fornecer 1'-(difenilmeti1)-6-f luoro-5-metoxiespi ro [ 1-benzofuran-3,3' -indol ]-2'(l'JT)-ona (0.49 g, 43%), como um sólido incolor: MS (ES+) mfz 452.0 (M + 1). D. Síntese de 6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1Ή) -ona
Uma mistura suspensa de 1'-(difenilmetil)-6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1'H) -ona (0.49 g, 1.09 mmol), trietilsilano (0.23 g, 2.0 mmol) e ácido trifluoroacético (0.57 g, 5.0 mmol), foi sujeita a refluxo sob nitrogénio durante 5 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo oleoso foi sonicado com hexanos (10 mL) durante 10 min e um produto sólido foi filtrado para fornecer 6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'H) -ona (0.29 g, 92%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cÃ) õ 9.28 (s, 1 H), 7.37-6.91 (m, 4H), 6.74 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.82 (ABq, 2H) , 3.68 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d5) 5180.0, 155.2, 154.9, 154.7, 151.9, 142.9, 142.7, 140.2, 132.1, 129.2, 124.1, 123.6, 122.7, 122.7, 110.4, 109.0, 108.9, 100.0, 99.7, 80.5, 58.8, 57.2; MS (ES+) m/ z 285.8 (M + 1). PREPARAÇÃO 68 Síntese de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 7-fluoro-1-(difenilmetil)-lg-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26A e fazendo variações não críticas usando 7-fluoroisatina para substituir 2,3-dihidro-6Jí- [1,4] dioxino [2,3 -f] indol e-7 , 8 -diona, e bromodifenilmetano para substituir 2-(bromometi1)-5-(trifluoro- meti 1 ) furano, foi obtida 7-fluoro-l-(difenilmetil )-lil-indole- 2.3- diona (80%) : MS (ES+) τη/z 353.7 (M + 23). B. Síntese de l-(difenilmeti)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-l,3-dihidro-2i?-indol-2-ona A uma suspensão arrefecida (0°C) de 2,3-dihidro-l,4 -benzodioxin-6-ol (0.47 g, 3.0 mmol), em tetrahidrofurano anidro (12 mL), foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (solução 2M em tetrahidrofurano, 1.7 mL, 3.3 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1 h, e foram adicionados 7-fluoro-l-(di feni lmetil)-lií-indole-2,3-diona (1.0 g, 3.0 mmol) e diclorometano anidro (10 mL). A mistura de reacção foi deixada a agitar durante 19 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e foi diluída com cloreto de amónio aguoso saturado (30 mL) e acetato de etilo (30 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com gradiente de 8% a 66% de acetato de etilo, em hexanos, para fornecer 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (1.22 g, 84%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/z 475.0 (M - 17). G ._Síntese_de_1- (difenilmetil ) - 7-fluoro-3 - ( 7-hidroxi-2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona A uma solução de 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) -1,3-dihidro-2Lf-indol-2-ona (4.27 g, 8.8 mmol), em ácido trif luoroacético (100 mL) , a 0°C, foi adicionado trietilsilano (2.8 mL, 18mmol) e a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com 0% a 66% de gradiente de acetato de etilo em hexanos para fornecer 1-(di fenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-enzodioxin- 6-il )-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (2.5 g, 61 %), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 465.9 (M + 1). PREPARAÇÃO 69 Síntese de 4'-(bromoacetil)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxine-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona A uma solução de 4'-acetil-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 — gr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona (0.15 g, 0.41 mmol), em tetrahidrofurano anidro (5 mL) , foi adicionado tribrometo de feniltrimetilamónio (0.16 g, 0.41 mmol), e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante lh. Foi adicionada água (30 mL) e, após agitação durante 5 min, a mistura foi dividida entre salmoura (30 mL) e acetato de etilo (30 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL), secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer um óleo amarelo pesado. O óleo foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e foi adicionado éter dietílico (30 mL) , provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtação em vácuo, lavado com éter dietílico (10 mL), seco ao ar e seco sob vácuo elevado para fornecer i'-tbromoacetili-l'-metil-lfS-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxine-8,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona (0.125 g, 70%), como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz,
CDC13) õ 7.51-7.42 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.93-4.78 (m, 2H), 4.22-4.02 (m, 6H), 3.28 (s, 3H); MS (ES+) m/z 429.4 (M + 1), 431.4 (M + 1). uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos para uso em métodos para o tratamento ou prevenção da hiperplasia prostática benigna num mamífero, preferivelmente um ser humano, em que os métodos compreendem a administração ao mamífero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos para uso em métodos para o tratamento ou prevenção do prurido num mamífero, preferivelmente um ser humano, em que os métodos compreendem a administração ao mamífero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou PREPARAÇÃO 70 Síntese de 3-(1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4 ]benzodioxine-8,3' -indol ]-4' -il) -3-oxopropanoato de etilo A uma suspensão de hidreto de sódio (60% p/p de dispersão em óleo mineral, 0.11 g, 2.8 mmol ) , em t et rahidro f urano anidro (10 mL) , à temperatura ambiente, foi adicionado carbonato dietilico (0.26 mL, 2.1 mmol) e a mistura foi aquecida em refluxo durante 5min. Foi adicionada 4'-Acetil-1'-metil-2,3-dihidro- espiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'JFJ-ona (0.50 g, 1.4 mmol), numa porção, e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 16 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e vertida na água (75 mL) . A mistura foi extraída com diclorometano (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo em di cloromet ano, seguido pela recristalização a partir de diclorometano/éter dietilico para fornecer 3-(1,-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4^-11)-3-oxo-propanoato de etilo (0.235 g, 39%), como um sólido amarelo pálido: ^ RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.50-7.43 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.97-4.78 (m, 2H), 4.20- 4.03 (m, 6H), 3.89 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H) , 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 445.8 (M + 23). PREPARAÇÃO 71 Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1- { [5- (trifluorometil) fiiran-2-il ] metil} -1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona A. Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i1)-3-hidroxi -1 - { [ 5- (tri f luorometil ) furan-2-il] meti 1} -1,3-dihidro-2iE-indol-2-ona A uma solução de 2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-ol (Jacobus et al., WO 2004/4048320) (1.15 g, 6.60 mmol), em tetrahidrofurano anidro, a 0°C, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (solução 2 M em tetrahidrofurano, 3.3 mL, 6.6 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 0.5 h, e foi adicionada 1-{ [ 5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1H- indole-2,3-diona (1.95 g, 6.60 mmol). A mistura de reacção foi deixada a aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 96 h. Uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 X 30 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 3 30 mL), secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluída com um gradiente de 0% a 35% de acetato de etilo em hexanos, forneceu 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi- 1,3-benzodioxol-5-i1)-3-hidroxi-1-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il] metil}-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (2.54 g, 73%), como um sólido laranja pálido: MS (ESI) 451.3 (M - 17). B. Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-{ [ 5 - (t ri f luoromet i 1 ) furan-2-il] metil} -1,3-dihidro-2i?-indol -2-ona A uma solução de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5 — i1)-3-hidroxi-1-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-l,3-dihidro-2JJ-indol-2-ona (2.50 g, 5.32 mmol), em diclorometano anidro (10 mL), a 0°C, foi adicionado trietilsilano (4.2 mL, 26 mmol) e ácido trifluoroacético (12 mL). A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 72h e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo, por cromatografia em coluna e eluida com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo, em hexanos, forneceu 3-(2,2-difluoro-6- hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil}-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, (1.81 g, 75%), como um sólido incolor amorfo: MS (ES+) τη/ z 454.2 (Μ + 1). PREPARAÇÃO 72 Síntese de 3-(2,2-difTuoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-1 - (metoximeti 1) -1,3-dihidro-2iE-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 71A e fazendo variações não críticas utilizando 1-(metoximetil)-1A-indole-2,3-diona (Trost and Frederiksen, Angew. Chem. Intl. Ed. Engl. 2005, 44(2):308-310), para substituir l-{[5- (tri fluorometil)furan-2-il]meti1}-lA-indole-2,3-diona, foi obtida 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-3- hidroxi-1-(metoximeti1)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (48%), como um sólido amorfo castanho: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 59.20 (br s, 1 H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.45 (br s, 1 H), 5.15-5.04 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). B. Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 71B e fazendo variações não-criticas utilisando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-l-(metoximetil)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, para substituir 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-3-hidroxi-l-{ [5-(tri fluorometil) furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, foi obtida 3-(2,2-di fluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-meti1-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (85%), como um sólido incolor amorfo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.47-7.40 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1 H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (s, 1 H), 3.25 (s, 3H); MS (ES+) m/z 320.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 73 Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il)-1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-1U-indole-2,3-diona A uma solução arrefecida (0°C) de lH-indole-2,3-diona (2.08 g, 14.1 mmol), em N,A-dimetilformamida anidra (40 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1.18 g, 29.6 mmol), e a suspensão roxa resultante foi agitada a 0°C durante 15 min. À suspensão acima mencionada, foi adicionada, através de uma cânula, durante um período de 10 min, uma solução de cloridrato de 2-(clorometil)-6-(trifluorometi1) piridina (Li, J. WO 2006/34004) (3.27 g, 14.1 mmol ) , em N,N- dimeti1formamida anhidra (20 mL). A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, agitada durante 2.5 h e vertida para dentro de uma mistura de salmoura (60 mL) e água (60 mL), arrefecida (0°C), com agitação forte. A suspensão laranja resultante foi sonicada durante 5 min, deixada a arrefecer à temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtração foi lavado com água (100 mL) e hexanos (100 mL) , seco ao ar e seco sob vácuo elevado para fornecer l-{[3-
(trifluorometil )piridin-2-il] metil} -líí-indol e-2,3-diona (3.21 g, 74%), como um sólido laranja: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.49-7.42 (m, 1 H), 7.37-7.30 (m, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 6.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2H); MS (ESf) m/z 307.3 (Μ + 1 ) . B. Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i1)-3-hidroxi-1-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-1,3-dihidro-2-B-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 71A e fazendo variações não criticas usando 1-{[3-(trifluorometil) piridin-2-il ] meti 1}-lií-indole-2,3-diona, para substituir 1 — { [ 5 — (t ri f luoromet il) furan-2-il] met i 1} - líf-indol e-2,3-diona, foi obtida 3 - ( 2,2-di fluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-i1)-3- hidroxi-1-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-l,3-dihidro-2íf-indol-2-ona (32%), como um sólido bronze amorfo: MS (ESI) m/ z 481.2 (Mil). G. Síntese de 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1)-1-{ [ 3 - (tri f luorometil )piridin-2-il]metil}-l, 3-dihidro-2-B-indol-2- ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 71 B e fazendo variações não críticas usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi- 1,3-benzodioxol-5-i1)-3-hidroxi-1-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il ] met i 1}-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1)-3-hidroxi-1-{[5-(t ri f luoromet il) furan-2-il] met i 1} -1,3-dihidro-2JE-indol - 2 -ona, foi obtido 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-i1)-1-{ [3 - (trifluorometil )piridin-2-il]metil}-l, 3-dihidro-2il-indol-2-ona (91%), como um sólido incolor amorfo: MS (ES+) m/z 465.2 (M t 1) . PREPARAÇÃO 74 Síntese de 6-(difenilmetil)-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l- benzofiiran-5-il) -2,3,6,8-tetrahidro-7H- [1,4] dioxino [2,3-í] indol- 7-ona A. Síntese de 6-(difenilmetil)-2,3-dihidro-6H- [1,4]dioxino[2,3-f] indole-7,8-diona A uma solução arrefecida (0°C) de 2,3-dihidro-6ií-[1,4]dioxino[2,3-f]indole-7,8-diona (Lackei and Sternbach, Sintesis 1993:993-997) (1.73 g, 8.42 mmol), em N,N- dimet11formamida (28 mL) anidra, foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0.37 g, 9.26 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lh e foi adicionado bromodifenilmetano (2.39 g, 9.69 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 16 h, foi adicionado mais bromodifenilmetano (0.42 g, 1.68 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e depois diluída com água (200 mL) e acetate de etilo (200 mL) . As camadas foram separadas e a camada aguosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mL) , secas sob sulfato de magnésio anidro, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna, eluído com 35% a 50% de gradiente de acetato de etilo em hexanos para fornecer 6-(difenilmetil)-2,3-dihidro-6JL- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-f] indole-7 , 8-diona (0.7 g, 22%), como um sólido vermelho: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.41-7.28 (m, 10H) , 7.16 (s, 1 H), 6.94-6.91 (m, 1H), 5.96 (s, 1 H), 4.27- 4.14 (m, 4H) ; MS (ES+) m/z 371.9 (M + 1). B._Síntese de_6-(difenilmetil) - 8-hidroxi-8- ( 6-hidroxi-2,3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-2,3,6,8-tetrahidro-7JL[l,4]dioxino [2,3-f] indol-7-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol para substituir 3-bromof enol, e 6-(difenilmetil )-2,3-dihidro-61í-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-Jf] indole-7 , 8-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolina-2,3-diona, foi obtida 6-(difenilmetil)-8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran -5-il ) - 2,3,6,8-tetrahidro-7_H- [1,4] dioxino [2,3-Γ] indol-7-ona (94%), como um sólido incolor: MS (ES-) τα/z 506.1 (Μ - 1). C ._Síntese de_6-(difenilmetil)-8-( 6-hidroxi-2,3-dihidro-l- benzofuran-5-il) - 2,3,6, 8-tetrahidro-7iL- [1,4 ] dioxino [2,3-d] indol -7-ona
Uma mistura de 6-(difenilmetil)-8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) - 2,3,6,8-tetrahidro-7if- [1,4 ] dioxino [2,3-f]indol-7-ona (0.78 g, 1.5 mmol), trietilsilano (1.2 mL) e ácido trif luoroacético (1.2 mL) , em diclorometano (10 mL) , foi agitada a 0°C, durante 1 h, e depois à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada in vacuo para fornecer 6-(di fenilmetil)-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-2,3, 6,8-tetrahidro-7iL-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-A] indol-7-ona bruta (100%): MS (ESI) m/z 492.1 (M+l). PREPARAÇÃO 75 Síntese de 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2-f]quinolin-2-ona A._Síntese de 3-(4-metoxibenzi1)-lA-pirrolo[3,2-f]guinolin- 1,2 ( 3H) -diona A uma solução agitada de lJL-pi rrolo [ 3,2-f] quinolin-1,2 ( 3Ξ) -diona (Bramson, Η. N. et ai. J. Med. Chem. 2001, 44(25): 4339-4358) (0.15 g, 0.76 mmol), em l/,l/-dimetilformamida seca (10 mL), foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0.04 g, 0.98 mmol), à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e foi adicionado brometo de 4-metoxibenzil (0.16 mL, 1.1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 16 h, e foi diluída com água (100 mL), e acetate de etilo (100 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 50 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sob sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna eluída com um gradiente de 50% a 65% de acetato de etilo em hexanos, para fornecer 3-( 4-metoxibenzil)-lJf-pi rrolo [ 3,2-f] quinol in-1,2 (377") -diona (0.20 g, 82%), como um sólido vermelho: MS (ES+) m/z 319.0 (M + 1). C. Síntese de 1-hidroxi-l-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) - 3- ( 4 -metoxibenzil )-1,3-dihidro-277-pi rrolo [3,2 -f] quinolin-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidrobenzofuran-6-ol, para substituir 3-bromofenol, e 3-( 4-metoxibenzil )-171- pirrolo[3,2-f]quinolin-1,2(3H)-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, foi obtida 1-hidroxi-1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibenzil) -1,3-dihidro-2JE-pi rrolo [3,2 -f] quinol in-2-on a ( 58 % ) , como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 455.0 (M + 1). D. Síntese de 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-i1)-3-time toxi benzi 1 ) -1,3-dihidro-27I-pi rrolo [3,2 -f] quinol in-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 74C e fazendo variações não criticas usando 1-hidroxi-l-(6-hidroxi- 2.3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-27T-pi rrolo [ 3,2-f] quinolin-2-ona, para substituir 6-(difenil-metil)-8-hidroxi-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)- 2,3,6,8-tetrahidro-713- [1,4] dioxino [2,3-f] indol-7 - ona, foi obtida 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-i1)-3-(4-metoxibenzil)- 1.3- dihidro-2JE-pi rrolo [ 3,2-f] quinolin-2-ona (37%), como um sólido incolor: MS (ES+) τα/z 438.9 (M+l). PREPARAÇÃO 76 Síntese de 2,4-dihidroxi-5-[1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro -lH-indol-3-il]benzonitrilo A. Síntese de 2,4-dihidroxi-5-[3-hidroxi-l-(4-metoxibenzi1)-2-oxo-2 ,3-dihidro-lH-indol-3-il]benzonitrilo A uma solução agitada de 2,4-dihidroxibenzonitrilo (4.33 g, 32.1 mmol), em tetrahidrofurano (50 mL) e 1,2-dicloroetano (400 mL), foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (17.7 mL, solução 2.0 M em tetrahidrof urano, 35.4 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e, à temperatura ambiente durante 2h, e foi adicionada 1-( 4-metoxibenzil)-lH-indole-2,3-diona (8.58 g, 32.1 mmol) à mistura de reacção. A mistura foi agitada sob refluxo durante 18 h, arrefecida a 0°C e foi adicionado 5% v/v de ácido hidroclórico. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna e eluido com acetato de etilo/hexanos (1/1) para fornecer 2,4-dihidroxi-5-[3-hidroxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-lJL-indol-3-il]benzonitrilo (10.30 g, 79%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfd õ 10.81 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 6.88-6.84 (m, 4H), 6.75-6.72 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.79 (ABq, 2H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+) τα/ z 384.8 (M -17) . B. Síntese de 2,4-dihidroxi-5-[l-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-li?-indol- 3-i 1 ] benzonitrilo A uma suspensão agitada de 2,4-dihidroxi-5-[3-hidroxi-l-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-lJL-indol-3-il]benzonitrilo (10.3 g, 25.5 mmol) e trietilsilano (12.3 mL, 77.0 mmol), em diclorometano (100 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (10.0 mL, 129 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada in vacuo. Ο resíduo foi triturado em hexanos para fornecer 2,4-dihidroxi-5-[ 1- ( 4 -metoxibenzil ) -2-oxo-2,3-dihidro líf-indol-3-i 1 ] benzonitrilo (9.70 g, 98%): pf 162-163°C (hexanos); λΗ RMN (300 MHz, CDC13) õ 10.84 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz,
2H) , 7.13-7.08 (m, 1H), 6.93-6.78 (m, 5H), 6.43 (s, 1H), 5.72 (s, 1 H), 4.92-4.73 (m, 3H), 3.69 (s, 3H); MS (ES+) mi/ z 386.9 (M + 1) · PREPARAÇÃO 77 Síntese de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-líí-indol-3-il ]benzonitrilo A._Slntese_de_2-f luoro-4-hidroxi-5- [ 3-hidroxi-l- ( 4-metoxi- benzil ) -2-oxo-2,3-dihidro-lJT-indol-3-il ]benzonitrilo A uma solução agitada de 2-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (8.00 g, 58.3 mmol), em 1,2-dicloroetano (500 mL) e tetrahidrofurano (50 mL) , foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (29.2 mL, solução 2.0 M em tetrahidrofurano, 58.4 mmol) , a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h e à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada 1 — (4 — metoxibenzil)-llf-indole-2,3-diona (15.0 g, 56.1 mmol), e a mistura de reacção foi agitada sob refluxo durante 156 h. A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionado 10% p/v de ácido hidroclórico. As fases foram separadas e a camada aguosa foi extraída com diclorometano (100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anhidro e filtrados. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi sujeito à cromatografia em coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/1) para fornecer 2-fluoro-4-hidroxi - 5- [ 3-hidroxi-l - ( 4 -metoxibenzil) -2-oxo-2,3-dihidro-llT-indol-3-il]benzonitrilo (12.30 g, 54%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-ch) õ 8.05 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.91-6.76 (m, 7H), 4.78 (ABq, 2H), 3.72 (s, 3H); MS (ES+) m/z 404.9 (M + 1). pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona compostos para uso em métodos para o tratamento ou prevenção do cancro num mamífero, preferivelmente um ser humano, em que os métodos compreendem a administração ao mamífero que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica compreendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, a invenção proporciona uma terapia farmacêutica, em combinação com um ou mais outros compostos da invenção, ou uma ou mais outras terapias aceites, ou como qualquer combinação dos mesmos para aumentar a potência de uma terapia com fármacos existente ou futura, ou para diminuir os efeitos adversos associados com a terapia aceite. Numa forma de realização, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica combinando compostos da presente invenção com terapias estabelecidas ou futuras para as indicações listadas na invenção.
Num outro aspecto, a invenção é dirigida ao uso dos compostos da invenção, como definido acima, sob a forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, ou ao uso de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto da invenção, como definido acima, sob a B. Síntese de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibenzil)-2-oxo- 2,3-dihidro-liJ-indol-3-il Jbenzonitrilo A uma suspensão agitada de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[3-hidroxi-1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-liF-indol-3-il] benzonitrilo (12.0 g, 29.7 mmol), em trietilsilano (14.2 mL, 88.9 mmol), foi adicionado ácido trifluoroacético (10.0 mL, 129 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 168 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para fornecer 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-( 4 -metoxibenzil) -2 -oxo-2,3-dihidro-líf-indol - 3-il Jbenzonitrilo (10.5 g, 90%): ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.37-7.12 (m, 7H), 6.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85-6.79 (m, 3H), 5.07 (s, 1H), 4.88 (ABq, 2H) , 3.75 (s, 3H) ; MS (ES+) τη/z 388.9 (M + 1). PREPARAÇÃO 78 Síntese de 3-(5-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-6-il) -1 - ( 4-metoxibenzil ) -1,3-dihidro-2i?-indol- 2-ona A uma solução agitada 3-metil-1,2-benzisoxazol-5-ol (Lindemann, et ai Justus Liebigs Annalen der Chemie 1927, 456:308) (3.10 g, 20.8 mmol), em 1,2-dicloroetano (200 mL) foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (10.4 mL, solução 2.0 M em tetrahidrofurano, 20.8 mmol), a 0°C. A mistura foi agitada a 0°G durante lhe depois, à temperatura ambiente durante 2 h. Foi adicionada 1 - ( 4-metoxibenzi 1 )-lJF-indol e-2,3-diona (5.3 g, 19.8 mmol) e a mistura de reacção foi agitada a sob refluxo durante 120 h. A mistura foi arrefecida 0°C e foi adicionado 5% p/v de ácido hidroclórico. A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna, eluído com acetato de etilo/hexanes (1/1) para fornecer 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-3- meti 1 -1 , 2-benzisoxazol-6-il )-1-(4 -metoxibenzi 1 )-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona (0.87 g, 10%): 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 9.68 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.37-6.76 (m, 10H), 4.83 (ABq, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); MS (ES+) m/z 415.0 (M - 1). B. Slntese de 3-(5-hidroxi-3-meti1-1,2-benzisoxazol-6-il)-1-(4-metoxibenzil )-1,3-dihidro-2_H-indol-2-ona A uma suspensão agitada de 3-hidroxi-3-(5-hidroxi-3-metil-1,2-benzisoxazol-6-i 1 )-1-(4 -metoxibenzi 1 )-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona (0.84 g; 2.0 mmol), em trietilsilano (3.0 mL, 18.7 mmol), foi adicionado ácido trifluoroacético (15.0 mL) . A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 26 h, deixada a arrefecer à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para
fornecer 3-(5-hidroxi-3-metil-l,2-benzisoxazol-6-il)-1-( 4 -metoxibenzil)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (0.74 g, 92%): 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7.34-6.80 (m, 10H), 5.29 (s, 1H), 4.87 (ABq, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); MS (ES+) mf z 400.9 (M + 1). PREPARAÇÃO 79 Síntese de 4-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) -1 -metil-1,3-dihidro-2£T-indol-2-ona A. Síntese de 4-bromo-l-metil-lJí-indole-2,3-diona A uma solução agitada de 4-bromoisatina (90.4 g, 400 mmol), em W,W-dimetilformamida (400 mL), foi adicionado carbonato de césio (196.0 g, 600 mol), à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada durante 30 min, foi adicionado iodometano (37.4 mL, 600 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O sólido foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi triturado em água e lavado com éter dietílico para fornecer 4-bromo-l-metil- liT-indol e-2,3-diona (82.0 g, 85%) : 1H RMN (300 MHz, DMSO-cÍè) δ 7.95-7.89 (m, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 3.50 (s, 3H) . B. Síntese de 4-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-ben zodioxin-6-il ) -1-meti 1-1,3-dihidro-2i?-indol-2-ona A uma solução agitada de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ol (36.0 g, 230 mmol), em diclorometano (1000 mL) , foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (120 mL, solução 2.0 M em tetrahidrofurano, 240 mmol) a 0°C. A mistura foi deixada a agitar a 0°C durante lhe foi adicionada 4-bromo-l-metil-llí-indole-2,3-diona (48.0 g, 200 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 22h e 5% p/v de ácido hidroclórico foi adicionado a 0°C. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo foi triturado em metanol e lavado com éter dietílico para fornecer 4-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il )-1-metil-l, 3-dihidro-2_H-indol-2-ona (63.4 g, 80%) : 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H) , 7.01-6.93 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.17-4.10 (m, 4H) , 3.08 (s, 3H); MS (ES+) m/ z 373.8 (M - 17), 375.8 (M -17 ) . C. Síntese de 4-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6 — i 1 ) -1-metil-l, 3-dihidro-2if-indol-2-ona A uma solução agitada de 4-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-metil-l,3-dihidro-2_H-indol-2-ona (61.0 g; 155 mmol), trietilsilano (75.0 mL, 456 mmol) e diclorometano (300 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (48 mL, 623 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e concentrada in vacuo. Ο resíduo foi triturado em metanol e lavado com éter dietílico
para fornecer 4-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il )-1-metil-l, 3-dihidro-2JT-indol-2-ona (57.0 g, 97%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7.31-7.17 (m, 3H) , 6.87-6.83 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.97 (s, 1 H), 4.22-4.08 (m, 4H), 3.18 (s, 3H); MS (ES+) m/ z 376.1 (M + 1), 378.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 80 Síntese de 6-metil-8-(2-nitrofenil)-7-oxo-2,3,7,8-tetrahidro-6H- [1,4]dioxino[2,3-f]indole-8-carboxilato de metilo A. Síntese de 6-metil-2,3-dihidro-6iI-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-A] indole- 7.8- diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 79A, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidro-6S-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-Jf] indole-7 , 8-diona, para substituir 4- bromoisatina, foi obtido 6-metil-2,3-dihidro-6J3- [ 1,4 ] dioxino [2,3-f]indole-7,8-diona (68%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 7.09 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.41-4.38 (m, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.08 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ; MS (ES+) mf z 220.2 (M + 1). B. Síntese de 6-metil-2,3,6,8-tetrahidro-7iI-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-f ] indol-7-ona A uma solução de 6-metil-2,3-dihidro-6A-[1,4]dioxino[2,3-f]indole-7,8-diona (3.00 g, 13.7 mmol), em 1,4-dioxano (25 mL) , foi adicionado monohidrato de hidrazina (25 mL). A mistura de reacção foi agitada sob refluxo durante 4 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para fornecer 6-metil- 2.3.6.8- tetrahidro-71í-[1,4] dioxino [2,3-f ] indol-7-ona (2.46 g, 87%) : 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ 6.75 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.19-
4.12 (m, 4 Η) , 3.36 (s, 2H), 3.00 (s, 3H); MS (ES+) m/z 206.2 (M + 1) . G. Síntese de 6-meti1-8-(2-nitrofeni1)-2,3,6,8-tetrahidro-7ff- [1.4] dioxino[2,3-f]indol-7-ona A uma solução agitada de 6-metil-2,3,6,8-tetrahidro-7ff- [1.4] dioxino[2,3-d]indol-7-ona (1.03 g, 5.01 mmol), em N,N- dimeti1formamida (10 mL) , foi adicionado hidreto de sódio (60% p/p de dispersão em óleo, 0.26 g, 6.5 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 30 min, foi adicionado 1-fluoro-2-nitrobenzeno (0.70 mL, 6.6 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, foi adicionado 10% p/v de ácido hidroclórico (10 mL) , a 0°C, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluido com acetato de etilo/hexanos (1/2), para fornecer 6-metil-8-(2-nitrofenil)-2,3,6,8-tetrahidro-7ff- [1,4] dioxino[2,3-A]indol-7-ona (0.41 g, 24%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 8.05-8.01 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 1 H), 7.4 9-7.42 (m, 1 H), 7.23-7.19 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.28 (s, 1 H), 4.28-4.18 (m, 4H), 3.21 (s, 3H). D. Síntese de 6-metil-8-(2-nitrofeni1)-7-oxo-2,3,7,8-tetrahidro-6.ff- [1,4]dioxino[2,3-d] indole-8-carboxilato de metilo A uma solução agitada de 6-metil-8-(2-nitrofenil)-2,3,6,8 - tetrahidro-7ff- [1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona (0.40 g,1.2 mmol), em tetrahidrofurano (10 mL), foi adicionado bis (trimetilsilil)amida de lítio (solução 1.0 M em tetrahidrofurano, 1.5 mL, 1.5 mmol), a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 10 min, foi adicionado cianoformato de metilo (0.12 mL, 1.5 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 10% p/v de ácido hidroclórico (5 mL) foi adicionado a 0°C e a mistura foi extraida com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/2), para fornecer 6-metil-8-(2-nitrofenil)-7-oxo-2,3,7,8-tetrahidro-6iT-[1,4]dioxino[2,3-f]indole-8-carboxilato de metilo (0.21 g, 44%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 4.21-4.14 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.12 (s, 3H) . PREPARAÇÃO 81 Síntese de 4-bromo-l-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 4-bromo-benzidri1indolin-2,3-diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26A, e fazendo variações não criticas usando 4-bromoisatina para substituir 2,3-dihidro-6ff- [1,4] dioxino [2,3 -f] indole-7 , 8 -diona, e bromodifenilmetano para substituir 2-(bromometi1)-5-(trifluoro-metil)furano, foi obtida 4-bromo-benzhidrilindoline-2,3-diona (78%), como um sólido vermelho: MS (ES+) τα/z 413.8 (M + 23), 415.8 (M + 23) . B. Síntese de 4-bromo-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-l, 4 -benzodioxin- 6-i i ) -1,3-dihidro-2i?-indol -2 -ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidro-l,4 -benzodioxin-6-oi, para substituir 3-bromofenol, e 4-bromo-l-benzhidrilindolin-2,3-diona para substituir 1-( ( 5-(trifluoro-metil)furan-2-il)metil)indolin-2,3-diona, foi obtida 4-bromo-l- (di fenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzo-dioxin-6-il)-1,3-dihidro-2iT-indol-2-ona (99%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cÇ) 59.06 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 10H), 6.98-6.82 (m, 2H) , 6.68 (s, 1 H), 6.33 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 1 H), 4.23-4.08 (m, 4H); MS (ES+) m/z 566.1 (M + 23), 568.1 (M + 23). C. Síntese de 4-bromo-1-(difenilmeti1)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- l,4-benzodioxin-6-il)-l, 3-dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não criticas usando 4-bromo-1-(difenil-metil)- 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-i1)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-1-( di f enil-metil )-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)- 1.3- dihidro-2JH-indol-2-ona, foi obtida 4-bromo-1-(di f eni lmet i 1 )- 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona (86%), como um sólido amarelo: 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 59.05 (s, 1H), 7.42-7.28 (m, 10H), 6.98-6.87 (m, 3H), 6.68 (s,lH), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 4 H) . PREPARAÇÃO 82 Síntese de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1.4- benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(di f enilmetil )-4-f luoro-liH-indole-2,3-diona A uma solução de 1-(difenilmetil)-3-iodo-4-fluoroindole (8.85 g, 20.7 mmol), numa mistura de acetonitrilo (25 mL) e água (5 mL), foi adicionado monohidrato cloreto de ruténio (III) (0.30 g, 1.45 mmol) e periodato de sódio (13.3 g, 62.2 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (100 mL) , lavada com água (3 x 25 mL) , cloreto de amónio aguoso saturado (3 x 25 mL) e salmoura (3 x 25 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetonitrilo para fornecer 1- (difenilmetil)-4-f luoro-líT-indole-2,3-diona (1.73 g, 25%), como um sólido laranja: pf 168-171°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 7.49-7.41 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 10H), 6.86 (dd, J = 8.8, 8.8
Hz, 1H), 6.80 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-CÍ6) õ 178.3, 157.8, 157.7 (d, 1Jc-f = 261.0 Hz), 150.6 (d, 3 JC-f = 6.0 Hz), 139.7 (d, 2JC-f = 10.0 Hz), 137.0, 128.5, 128.3, 127.8, 110.7 (d, 2JC-f = 19.5 Hz), 108.8 (d, 4JC-f = 2.9
Hz), 106.4 (d, 3 JC-f = 18.2 Hz), 28.7; MS (ESI) m/z 332.2 (M + 23) . B. Síntese de 1-(difenilmetil)-4-fluora-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-l, 4 -benzodioxin- 6-i 1 ) -1,3-dihidro-2i?-indol -2 -ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO IA, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidrobenzo [£>] [1,4] dioxin-6-ol, para substituir 2-metilbenzo[d]tiazol-5-ol, e 1-(difenilmetil)-4-fluoro-lJR-indole-2,3-diona para substituir isatina, foi obtida 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-
hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (83%), como um sólido incolor: pf 209-211°C (dec.); 2H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 9.15 (s, 1 H), 7.43-7.27 (m, 11H), 7.01 (ddd, J = 8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1 H), 6.16 (d, J = 7.9
Hz, 1 H), 4.25-4.14 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 176.2, 157.9 (d, 1JC.F = 248 Hz), 147.1, 145.0 (d, 3dc_f = 8.7 Hz), 142.7, 137.7 (d, 2JC-f = 30.9 Hz), 135.4, 130.1 (d, 3Jc-f = 8.7 Hz), 128.4 (d, 3JC-f = 13.9 Hz), 128.3 (d, 3JC-f = 8.4 Hz), 127.5 (d, 3JC-f =
11.9 Hz), 119.4, 117.9 (d, 2JC-F = 18.9 Hz), 116.1, 109.3 (d, 2JC-F = 20.3 Hz), 107.2 (d, 4 Jc-F = 2.1 Hz), 103.1, 73.0, 64.2, 63.7, 57.5; MS (ESI) m/z 506.0 (M + 23). C ._Síntese_de_1- (difenilmetil ) - 4-fluoro-3 - ( 7-hidroxi-2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-6-il) -1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona A uma solução de 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (1.74 g, 3.60 mmol), em diclorometano (40 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1.64 g, 14.4 mmol) e trietilsilano (1.68 g, 14.4 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada ín vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de acetato de etilo em hexanos, para fornecer 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (1.54 g, 92%), como um sólido incolor: pf 115-118°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) õ 9.17 (s, 1 H), 7.42-7.26 (m, 11 H), 7.01 (ddd, J= 8.2, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1 H), 6.67 (dd, d = 8.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 6.23 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 4.99 (s, 1 H), 4.20-4.14 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 176.2, 157.9 (d, 1JC-f = 248 Hz), 147.1, 145.0 (d, 3JC-f = 8.7 Hz), 142.7, 137.7 (d, 2 JC-F = 30.9
Hz), 135.4, 130.1 (d, 3Jc-f = 8.7 Hz), 128.4 (d, 3JC.F = 13.9 Hz), 128.3 (d, 3JC-f = 8.4 Hz), 127.5 (d, 3JC-f = 11.9 Hz), 119.4, 117.9 (d , 2JC-f = 18.9 Hz), 116.1, 109.3 (d, 2JC-F = 20.3 Hz), 107.2 (d, 4JC-f= 2.1 Hz), 103.1, 73.0, 64.2, 63.7, 57.5; MS (ES+) m/z 467.9 (M 1 1) PREPARAÇÃO 83 Síntese de 1-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO IA, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-ol, para substituir 2-metillbenzo[d]tiazol-5-ol, e 1- (4-fluorofenil)indolin-2,3-diona (Coppola, G.M Journal of
Heterociclic Chemistri 1987, (24):1249), para substituir isatina, foi obtido 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-l,4-benzo-dioxin-6-i1)-1,3-dihidro-2_H-indol - 2 - ona (23%), como um sólido beije: pf 195-200°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6) 5 87.12 (s, 1 H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.26 (s, 1 H), 7.21-7.16 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.14 (s, 1 H), 4.23-4.14 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 176.3, 160.9 (d, 1JC-F = 245 Hz), 147.1, 143.9, 142.6, 135.6, 132.0, 131.2 (d, aJC-f = 2.9 Hz), 128.6 (d , 3JC-f = 8 Hz), 124.0, 122.4, 121.2, 116.4 (d, 2 JC-f = 22.8 Hz), 115.1, 108.2, 103.4, 74.4, 64.3, 63.7, 57.2; MS (ES+) m/ z 390.0 (M + 1). B. Sintese de 1-(4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-ben zodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 82C, e fazendo variações não criticas usando 1-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-4- fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 1.3— dihidro — 2 JE— indol — 2 —ona, foi obtida 1-( 4-f luorofenil)-3-( 7- hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2 Ξ- indol-2-ona (59%), como um sólido incolor: 2H RMN (300 MHz, DMSO-de) õ 9.16 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.17 (dd, J = 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.67 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H): MS (ES+) m/ z 378.2 (M + 1). PREPARAÇÃO 84 Síntese de 4-(clorometil)-l-fluoro-2-metoxibenzeno A uma solução de (4-fluoro-3-metoxifenil)metanol (Claudi, et al., J. Med. Chem. 1990, 33(9):2408) (0.90 g, 5.76 mmol), em diclorometano (10 mL) , foi adicionado cloreto de tionel (0.84 forma de um esteroisómero, enantiómero, tautómero do mesmo ou misturas destes; ou um sal, solvato ou pró-fármaco do mesmo, farmaceuticamente aceitável, na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças ou condições mediadas pelo canal de sódio, num mamífero.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES
Certos grupos químicos a seguir designados podem ser precedidos por uma anotação abreviada, indicando o número total de átomos de carbono que são encontrados no grupo químico indicado. Por exemplo; C7-C12 alquilo descreve um grupo alquilo, como definido abaixo, tendo um total de 7 a 12 átomos de carbono, e C4-C12 cicloalquilalquilo descreve um grupo cicloalquil-alquilo, como definido abaixo, tendo um total de 4 a 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na anotação abreviada não inclui carbonos que podem existir em substituintes do grupo descrito.
Além disso, tal como utilizado na especificação e nas reivindicações anexas, a menos que especificado em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado: "Amino" refere-se ao radical -NH2. "Ciano" refere-se ao radical -CN. "Formilo" refere-se ao radical -C(0)H. "Hidroxilo" refere-se ao radical -OH. "Nitro" refere-se ao radical -NO2. "Oxo" refere-se ao substituinte =0. "Tioxo" refere-se ao substituinte =S. "Trifluorometil" refere-se ao radical -CF3. "Alquilo" refere-se a um radical da cadeia de hidrocarbonato linear ou ramificada consistindo unicamente em átomos de carbono mL, 12 mmol), e λΓ,λΓ-dimetilformamida anidra (2 gotas). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada in vacuo para fornecer 4-(clorometil)-l-fluoro-2-metoxibenzeno (0.73 g, 72%), como um óleo castanho: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.05-6.86 (m, 3H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). PREPARAÇÃO 85 Síntese de cloridrato de 2-(clorometil)-3,5-difTuoropiridina A uma solução de ( 3,5-difluoropiridin-2-il)metanol (Almedia et al., WO 08/117050) (2.15 g, 14.8 mmol), em diclorometano (20 mL) , a 0°C, foi adicionadoa N,N-dimeti1formamida (2 gotas) e cloreto de tionilo (2.0 mL, 27 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante lh e concentrada in vacuo para fornecer cloridrato de 2-(clorometil)-3,5-difluoropiridina (2.31 g, 78%), como um sólido castanho: Rf = 0.71 (EtOAc/Hexanos, 1/1) · PREPARAÇÃO 86 Síntese de cloridrato de 2-(clorometil)-4-fluoropiridina A uma solução de metil 4-fluoropicolinato (0.50 g, 3.20 mmol), em tetrahidrofurano (20 mL) , a -78°C, foi adicionado lentamente hidreto de litio alumínio (0.15 g, 4.00 mmol). A solução foi agitada a -78°C durante 2 h, e foi adicionada água (1 mL). A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer ( 4-fluoropiridin-2-il) metanol, como um óleo amarelo pálido. A uma solução deste óleo, em diclorometano (10 mL), foi adicionado cloreto de tionilo (1.0 mL, 13 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada in vacuo para fornecer cloridrato de 2-(clorometil)-4-fluoropiridina (0.42 g, 71%), como um sólido beije: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 8.53-8.47 (m, 1 H), 7.04-6.90 (m, 2H), 4.74 (s, 2H). PREPARAÇÃO 87 Síntese de 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Ά. Síntese de 5-bromo-l-(piridin-2-ilmetil)-liJ-indole-2,3-diona A uma solução 5-bromoisatina (10.0 g, 44.4 mmol), em N,N-dimeti 1 formamide anidra (100 mL) , a 0°C, foi adicionado lentamente hidreto de sódio (60% p/p de dispersão em óleo mineral, 3.90 g, 97.7 mmol). A solução foi agitada durante 30 min e foi adicionado bromidrato de 2-(bromometi1)piridine (11.2 g, 44.4 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e vertida em água gelada (1.3 L) com agitação vigorosa, provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração para fornecer 5-bromo-l-(piridin-2-ilmetil )-lJT-indole-2,3-diona (4.93 g, 35%), como um sólido laranja: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8.55-8.50 (m, 1H), 7.72-7.56 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 5.03-4.99 (m, 2H). B. Síntese de 5-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l, 4 -benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2g-indol-2- ona A uma solução de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (2.55 g, 16.8 mmol), em di cloromet ano anidro (100 mL) , a 0°C, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (solução 2 M em tetrahidrofurano, 10.0 mL, 19.9 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 20 min, e foi adicionada 5-bromo-l-(piridin-2-ilmetil )-lJT-indole-2,3-diona (4.85 g, 15.3 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (25 mL) e a mistura foi concentrada in vacuo. O residuo foi triturado com acetato de etilo (250 mL) e o sólido recolhido por filtração para fornecer 5-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6- il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3-dihidro-21T-indol-2-ona (7.26 g, 98%), como um sólido beije: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 9.20 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 7.80 Hz, 1 H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.99 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2H), 5.09 (ABq, 2H), 4.20-4.10 (m, 4 H) . C. Síntese de 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin- 6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2iI-indol-2-ona A uma suspensão de 5-bromo-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil)-1,3-dihidro-2JH-indol-2-ona (3.60 g, 8.10 mmol), em trietilsilano (10 mH), a 0°C, foi adicionado ácido trifluoroacético (40 mL). A solução foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente durante 2 h e foi agitada durante mais 4 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e bicarbonato de sódio aquoso saturado e acetato de etilo foram adicionados ao resíduo, causando a deposição dum precipitado. O sólido foi recolhido por filtração e lavado sequencialmente com éter dietílico e hexanos para fornecer 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ilmetil )-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (4.03 g, 100%), como um sólido amarelo pálido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) õ 8.59-8.55 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.82-6.68 (m, 2H), 6.27 (s, 1 H), 5.17-4.93 (m, 2H) , 4.84 (s, 1 H), 4.23-4.06 (m, 4H). MS (ES+) m/ z 452.9 (M + 1) , 454.9 (M + 1 ) . PREPARAÇÃO ΘΘ Síntese de 5-bromo-l-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 5-bromo-l-(difenilmetil)-lA-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26A, e fazendo variações não criticas utilisando 5-bromoisatina para substituir 2,3-dihidro-673- [1,4]dioxino[2,3-f] indole-7,8-diona, e bromodifenilmetano para substituir 2-(bromometil)-5-(trifluoro-meti1)furano, foi obtido 5-bromo-l-(difenilmetil)-lA-indole-2,3-diona (76%): ^ RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.74-7.67 (m, 1H), 7.46- 7.20 (m, 11H), 6.96 (s, 1 H), 6.37 (d, J= 8.5 Hz, 1 H). B. Síntese de 5-bromo-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-l, 4 -benzodioxin- 6-i 1 ) -1,3-dihidro-273-indol -2 -ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 87B, e fazendo variações não críticas utilisando 5-bromo-l-(difenilmetil)-lA-indole-2,3-diona, para substituir 5-bromo-l-(piridin-2-ilmetil)-lJí-indole-2,3-diona, foi obtido 5-bromo-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzo-dioxin-6-il)-1,3-dihidro-273-indol-2-ona (64%), como um sólido amarelo pálido: MS (ES+) τη/ z 525.9 (M - 17), 527.9 (M - 17). C. Síntese de 5-bromo-l-(difenilmeti1)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro- 1,4 -benzodioxin-6-i 1 ) -1,3-dihidro-273-indo!-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 82C, e fazendo variações não críticas usando 5-bromo-l-(difenilmetil) - 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-i1)-1,3-dihidro-2JH-indol-2-ona, para substituir l-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)- 1.3- dihidro-2JH-indol-2-ona, foi obtida 5-bromo-l-(difenilmetil )-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-1,3-dihidro-2 H-indol-2-ona (85%), como um sólido incolor: MS (ES+) τη/z 527.8 (M + 1), 529.8 (M + 1). PREPARAÇÃO 89 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona A. Síntese de 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo [ _fc>] [l,4]dioxina
Uma solução de 5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b] [l,4]dioxina (1.54 g, 10.0 mmol) e l-bromopirrolidin-2,5-diona (1.8 g, 10 mmol), em metanol (20 mL), foi aquecida a refluxo durante 0.5 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo absorvido em diclorometano (50 mL) e lavado com água (50 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna, eluída com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo, em hexanos, forneceu 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxina (2.04 g, 87%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 233.6 (M + 1). B. Síntese de 8-fluoro-2,3-dihidrobenz[b][1,41]dioxin-6-ol A uma solução de 7-bromo-5-fluoro-2,3-dihidro- benzo[5][l,4]dioxina (15.1 g, 64.8 mmol), em tetrahidrofurano (160 mL) a -78°C, foi adicionada uma solução 1.6 M de n-butilítio em hexanos (45 mL, 73 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a -78°C durante 15 min, e foi adicionado borato de trimetilo (8.5 g, 82 mmol) . A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, agitada durante 48 h e arrefecida a 5°C. Foi adicionado 35% p/p de peróxido de hidrogénio aquoso (12.6 mL, 129.6 mmol), a mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (200 mL) e a fase orgânica foi lavada com 1 M de ácido hidroclórico (50 mL) e salmoura (50 mL), seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação do resíduo, por cromatografia em coluna, eluiu com um gradiente de 0% a 70% de acetato de etilo, em hexanos, e forneceu 8-fluoro-2,3- dihidrobenzo[d][1,4]dioxin-6-ol (6.5 g, 59%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 153.0 (M - 17) . G ._Síntese_de_l-(difenilme til )-3-( 5-f luoro-7-hidroxi-2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2iI-indol-2- ona
Um frasco de 100 mL de fundo redondo foi carregado com 8-fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (6.4 g, 37 mmol), e tetrahidrofurano (60 mL). Uma solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio, em tetrahidrofurano (20.0 mL, 40.0 mmol), foi adicionada a 5°C, e a mistura de reacção foi agitada durante 15 min. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e foi adicionado diclorometano (60 mL) , seguido por um solução de 1-(dif enilmetil)-lJf-indole-2,3-diona (10.9 g, 35.0 mmol), em diclorometano (60 mL). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 5 h, deixada a arrefecer à temperatura ambiente, e agitada por um mais 16 h. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (30 mL) , e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A trituração do resíduo em metanol (30 mL) forneceu l-(difenilmetil )-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzo-dioxin-6-i1)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona (10.8 g, 64%) como um sólido amarelado: MS (ES+) m/ z 506.0 (M + 23). D. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 82C, e fazendo variações não críticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-3-hidroxi- 1,3-dihidro —2JE—indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 1,3-dihidro-2iT-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2JF-indol-2-ona (85%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/ z 467.9(M+l). PREPARAÇÃO 90 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2íf-cromen- 7-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Um frasco de 500 mL de fundo redondo foi carregado com croman-6-ol (9.2 g, 61 mmol), e t et rahidro f urano (120 mL) . Uma solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio, em tetrahidrofurano (32.5 mL, 65.0 mmol), foi adicionada a 5°C e a mistura de reacção foi agitada durante 15 min e concentrada in vacuo. Ao resíduo foi adicionado diclorometano (180 mL), seguida por uma solução de 1-(difenilmetil)-lH-indole-2,3-diona (18.8 g, 60.0 mmol), em diclorometano (180 mL) a 5°C. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 24 h. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (7 mL) e a mistura de reacção e a mistura de reacção foi concentrada ín vacuo. A trituração do resíduo em metanol/água (1/100, 200 mL) forneceu 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2iF-chromen-7-il)-1,3-dihidro-2JF-indol-2-ona . Uma mistura de 1- (difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2Jf-chromen-7-il) 1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona . Uma mistura de 1-(dif enilmetil )-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2_H-chromen-7-il)-1,3-dihidro-2_0-indol-2-ona . Uma mistura do 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-3,4-dihidro-2Jí-chromen-7-i 1) - 1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, trietilsilano (23.2 g, 200 mmol), ácido trifluoroacético (50.0 g, 438 mmol) e diclorometano (200 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e concentrada in vacuo. A trituração do resíduo in éter dietílico (150 mL) forneceu 1-(difenilmetil)-3-( 6-hidroxi-3,4-dihidro-2Jl-chromen-7- il) -1,3-dihidro-2il-indol-2- ona (24.3 g, 90%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/z 448.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 91 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-l-benzotiofen-6-il)- 1.3- dihidro-2íí-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-l-benzotiofen-6-il)-l, 3-dihidro-2il-indol-2-ona A uma solução de benzo[b]tiofen-5-ol (1.39 g, 9.25 mmol), em tetrahidrofurano (50 mL) a 5°C, foi adicionada uma solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio, em tetrahidrofurano (5.0 mL, 10 mmol) . A mistura de reacção foi agitada 5°C durante 15 min e concentrado in vacuo. Ao resíduo foi adicionado 1,2-dicloroetano (100 mL) e 1-(difenilmetil)-lfi-indole-2,3-diona (2.5 g, 8.0 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 3 h, deixada a arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 48h. Foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (10 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo, em diclorometano, para fornecer 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-l-benzotiofen-6-il)-1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona (2.2 g, 59%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/ z 486.0 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-l-benzotiofen-6-il)- 1.3- dihidro-2i?-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 82C e fazendo variações não críticas 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-1-benzotiofen-6-il) -1,3-dihidro-2Lf-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2Lf-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-l-benzotiofen-6-il)-1,3-
dihidro-2JT-indol-2-ona (94%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/z 4 4 8.1 (M + 1) . PREPARAÇÃO 92 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,1,3-benzoxadiazol-4-il ) -1,3-dihidro-2i?-indol-2-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A e fazendo variações não criticas usando 2,1,3-benzoxadiazol-5-ol, para substituir 3-bromo f enol, e 1-(difenilmetil )-lIT-indole-2,3-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil) indoline-2,3-diona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,l,3-benzoxadiazol-4-il)-l,3-dihidro-2iE-indol-2-ona (71%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 472.0 (M + 23). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1,3-benzoxadiazol- 4-il ) -13-dihidro-2iI-indol-2-ona
Uma mistura de l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi- 2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (21.8 g, 48.5 mmol), trietilsilano (50 mL) e ácido trifluoroacético (100 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois foi agitada 45°C durante 1.5 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para fornecer 1-(difenilmetil)-3-( 5-hidroxi-2,1,3-benzoxadi a zol -4 - i 1) -1,3-dihidro-2JE-indol -2 - ona, (10.94 g, 52%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ10.90-10.00 (br s, 1 H), 7.61-7.31 (m, 10H), 7.18 (s, 1 H), 7.06-6.89 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.57 (s, 1 H); MS (ES+) m/z 456.0 (M + 23). PREPARAÇÃO 93 Síntese de 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Ά. Síntese de 7-cloro-2,3-dihidrobenzo [b] [ 1,4 ] dioxin-6-ol A uma solução de 6-hidroxi-1,4-benzodioxano (1.52 g, 10 mmol), em N,b-dimet11formamida (10 mL) , foi adicionada N-clorosuccinimida (1.33 g, 10 mmol), à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 15% a 30% de acetato de etilo em hexanos, para fornecer 7-cloro-2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (1.79 g, 96%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 8.02 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 4.27-4.16 (m, 4H). B. Síntese de 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin- 5-il ) -1- (difenilmetil ) -3-hidroxi-l, 3-dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito na PREPARAÇÃO 2A e fazendo variações não críticas usando 7-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol, para substituir 3-bromofenol, e 1-(di f eni lmet il)-lff-indole-2,3-diona para substituir 1-((5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline-2,3-diona, foi obtida 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-l-di f eni lmet il)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2JB-indol-2-ona (18%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 522.1 (M + 23), 524.1 (M + 23). C. Síntese de 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin- 5-il) -1- (difenilmetil) -1,3-dihidro-2if-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas usando 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 3-( 4-bromo-2-hidroxi- e de hidrogénio, não contendo insaturação, possuindo de um a doze átomos de carbono, de preferência um a oito átomos de carbono ou um a seis átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metilhexilo, 2-metilhexilo. Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, um grupo alquilo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetil-silanilo, -OR40, -0C ( O) -R40, -N(R40)2, -C(0)R40, -C(0)OR40, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N (R40 ) C (O) R42, -N (R40) S (O) tR42 (em que t é 1 a 2), -S (O) tOR42 (em que t é 1 a 2), -S(0)pR42 (em que p é 0 a 2 ), e -S (O) tN (R40) 2 (em que t é 1 a 2) onde cada R40 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; e cada R42 é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo . "Alcenilo" refere-se a um grupo radical de cadeia linear ou ramificada de hidrocarbonatos consistindo unicamente de átomos de carbono e de hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo de dois a doze átomos de carbono, de preferência 2-8 átomos de carbono e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenilo, prop-1-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo. Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, um grupo alcenilo pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, feni1)-3-hidroxi-1-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]meti1}-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona, foi obtida 3-(7-cloro-6-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il) -1- (difenilmetil ) -1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona (74%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7.44-7.27 (m, 10H), 7.08-6.78 (m, 4H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.76 (s, 0.5H), 5.30 (s, 0.5 H), 5.27 (s, 0.5H), 5.03 (s, 0.5H), 4.39-4.25 (m, 2H), 4.06-3.90 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 1H); MS (ES+) m/z 484.3 (M + 1), 486.3 (M + 1). PREPARAÇÃO 94 Síntese de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil) -3-hidroxi-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas usando 3,4-difluorofenol, para substituir 3-bromo f enol, e 1-(difenilmetil)-lH-indole-2,3-diona para substituir 1-((5-(trifluorometi1)furan-2-i1) metil)indolin- 2.3- diona, foi obtida 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-l-(di fenilmetil)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2iE-indol-2-ona (61%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 59.23 (br s, 1H), 7 . 47-7.44 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 9H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.90 (s, 1 H), 6.83 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1 H), 6.56-6.51 (m, 1 H), 4.13 (br s, 1 H); MS (ES+) m/ z 426.2 (M - 17). B. Síntese de 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)- 1.3- dihidro-2iI-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não críticas usando 3-(4,5-difluoro-2- hidroxi fenil)-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2A-indol-2-ona, para substituir 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-3-hidroxi-l-{[5-
(tri f luorometil) furan-2-il] meti 1} -1,3-dihidro-2iE-indol-2- ona, foi obtida 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (56%), como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 59.27 (br s, 1H), 7.37-7.12 (m, 12H), 6.94 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1 H), 6.58-6.56 (m, 1H), 5.12 (s, 1H); MS (ES+) m/z 428.2 (Mil). PREPARAÇÃO 95 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona Λ. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) -1,3-dihidro-2-B-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas usando 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftol, para substituir 3-bromofenol, and 1-(difenilmetil)-ÍH-indole-2,3-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline-2,3-diona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3- hidroxi-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-2JT-indol-2-ona (76%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 8.73 (s, 1H), 7.52-7.4 9 (m, 1 H), 7.32-7.28 (m, 1 OH) , 7.09 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 2H), 6.95 (s, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.51-6.48 (m, 2H), 4.31 (s, 1 H), 2.70 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.72 (br s, 4H); MS (ES+) m/z 444.1 (M - 17). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2B, e fazendo variações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3- hidroxi-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-2iT-indol-2-ona, para substituir 3-(4-bromo-2- hidroxi fenil)-3-hidroxi-l-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil}- 1,3-dihidro-2iE-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (71%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 8.41 (s, 1 H), 7.33-7.29 (m, 9H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.56-6.53 (m, 1H), 5.13 (s, 1 H), 2.73 (br s, 2H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.74 (br s, 4H); MS (ESI) m/ z 446.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 96 Síntese de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-1- { [5 - (trifluorometil) furan-2-il ] metil} -1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona A. Síntese de 4,5-dimetoxi-l-{[5-(trifluorometil)furan-2- il]metil}-lff-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26A, e fazendo variações não criticas usando 4,5-dimetoxiindolin-2,3-diona, para substituir 2,3-dihidro-6Jí-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-Ã] indole- 7,8-diona, foi obtida 4,5-dimetoxi-1-{[5-(trifluorometi1)furan-2-il ] metil}-lJE-indol e-2,3-diona (51%), como um sólido vermelho: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57.22 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.17-7.12 (m, 1 H), 6.77-6.70 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) . B. Síntese de 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4 - benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-l-{[5-(trifluorometil)furan-2- il}metil}-!,3-dihidro-2H-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidrobenzo [£>] [1,4] dioxin-6-ol, para substituir 3-bromofenol, r 4,5-dimetoxi-l-{[5-(trifluorometil) furan-2-il] metil} - lJE-indol e-2,3-diona, para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline-2,3-dione, foi obtida 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il)-4,5-dimetoxi-l-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil}-1,3-dihidro-2i3-indol-2-ona (67%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58.59 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1 H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 6.33-6.25 (m, 2H), 4.89-4.71 (m, 2H), 4.25-4.02 (m, 4H), 3.99 (s, 1H), 3.83 (s, 6H) . C. Slntese de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-45-dimetoxi-1-{ [5-(tri fluoromet11)furan-2-il]metil}-1,3-dihidro-2 Ξ-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não criticas usando 3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-4,5-dimetoxi-l-{ [5-(tri fluoromet i 1 ) furan-2-il] metil} -1,3-dihidro-2_H-indol - 2 - ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1-benzo furan-5-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona, foi obtida 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-4,5- dimetoxi-1- { [ 5- (tri f luorometi 1 ) furan-2-il] metil} -1,3-dihidro-2JH-indol-2-ona (83%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 56.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H) , 6.32-6.25 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 4.94-4.7 6 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). PREPARAÇÃO 97 Síntese de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A._Slntese_de_3-hidroxi - 3- ( 7 -hidroxi -2,3-dihidro-l, 4- benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-l-[2-(2-metoxietoxi)etil]-l,3-dihidro-2A-indol-2-ona A uma solução de 4,7-dimetoxi-lA-indole-2,3-diona (1.8 g, 8.7 mmol), em AÇAf-dimetilformamida anidra (20 mL) e tetrahidrofurano anidro (120 mL) , à temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de césio (11.4 g, 35.0 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e foi adicionado l-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano (2.35 mL, 17.4 mmol), numa porção. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada ín vácuo para um pegueno volume e vertida para dentro de água gelada (300 mL) . A mistura foi extraida com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram filtrados através de uma almofada de terra diatomatosa. O filtrado foi seco sob sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada ín vácuo. A trituração do resíduo em hexanos forneceu 4,7-dimetoxi-l-[2-(w-metoxietoxi)etil]-lA-indol-2,3- diona (2,2 g, 82%).
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas usando 2,3- dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol, para substituir 3-bromofenol, e 4.7- dimetoxi-1- [ 2- ( 2-metoxietoxi ) etil ] -líf-indole-2,3-diona, para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline-2,3-dione, 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-4, foi obtida 7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)eti1]-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (53%) : MS (ES+) m/ z 443.9 (M - 17). B. Síntese de 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 4.7- dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1,3-dihidro-2H-indol -2- ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 40, e fazendo variações não críticas usando 3-hidroxi-3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxietoxi ) eti 1 ] -1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzo- furan-5-i 1)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, foi obtida 3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-4,7-dimetoxi-1-[2-(2-metoxi- etoxi)eti1]-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (89%), como um sólido amarelo: MS (ES+) mf z 446.0 (M + 1). PREPARAÇÃO 98 Síntese de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3,6,8-tetrahidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-f] indol-7-ona Ã. Síntese de 6-[ 2-( 2-metoxietoxi ) etil ] -2,3-dihidro-6A- [ 1,4 ] dioxino[ 2,3-A] indole-7,8-diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 97A, e fazendo variações não criticas usando 2,3-dihidro-6A- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-Jf] indole-7 , 8-diona (Lackei and Sternbach, Sintesis 1993:993-997), para substiuir 4,7-dimetoxi-lH-indole- 2.3- diona, foi obtida 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidro-6A- [l,4]dioxino [2,3-Ã]indole-7,8-diona (82%) : 1H RMN (300 MHz, DMSO-cÇ) Õ7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.24- 4.17 (m, 2H), 3.74 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 3H). B ._Síntese_de_8-hidroxi-8- ( 7-hidroxi-2,3-dihidro-l, 4- benzodioxin-6-il-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3,6,8-tetrahidro-7A- [1,4]dioxino[2,3-A]indol-7-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas usando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-ol, para substituir 3-bromofenol, e 6-[2-(2-metoxi-etoxi)etil]-2,3-dihidro-6 A- [1,4]dioxino[2,3-f]indole-7,8-diona, para substituir 1-( ( 5-(trifluorometi1)furan-2-i1) metil)indoline- 2.3- dione, foi obtida 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3,6,8-tetrahidro- 7 A-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-A] indol-7-ona (19%) : MS (ES+) τη/z 441.9 (M- 17) · C. Síntese de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-6-[ 2 - ( 2-metoxietoxi ) etil] -2,3,6,8-t et rahidro-7J2- [1,4]dioxino [2,3 — f]indol-7-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não criticas usando 8-hidroxi-8-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3, 6.8- tetrahidro-7U- [1,4]dioxino[2,3-f]indol-7-ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3- dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2iT-indol-2-ona, foi obtida 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-[2-(2- metoxietoxi ) etil] -2,3,6,8-tetrahidro-7JE- [1,4] dioxino [2,3-A] indol-7-ona (54%), como um sólido amarelo pálido: MS (ES+) τη/z 443.9 (M + 1) . PREPARAÇÃO 99 Síntese de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibenzil)-6,8-dihidro-7H-[1,3]thiazolo[5,4-e]indol-7-ona A. Síntese de 6-( 4-metoxibenzi 1 )-677-[ 1,3 ] tiazolo [ 5,4-e ] indole- 7.8- diona A uma mistura de 1,3-benzo[d]tiazol-6-amina (10.0 g, 66.6 mmol ) e 4-anisaldeído (8.5 mL, 70 mmol), em 1,2-dicloroetano (350 mL), à temperatura ambiente, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (28.2 g, 133.0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e foi adicionado 1 N de hidróxido de sódio aguoso. A camada orgânica foi concentrada in vacuo para um pegueno volume, causando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração para fornecer N- (4-metoxibenzi1)-1,3-benzo[d]thiazol-6-amina (16.5 g, 90%), como um sólido incolor. Uma mistura de cloreto de oxalilo (6.1 g, 48 mmol), e N- (4-metoxibenzi1)-1,3-benzo[d]tiazol-6-amina (1.3 g, 4.8 mmol), num tubo selado, foi aguecida a 140°C durante 1 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, período durante o qual se depositou um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com hexanos e seco para fornecer 6 — (4 — metoxibenzil)-6H- [1,3]thiazolo[5,4-e]indole-7,8-diona (1.2 g, 76%), como um sólido laranja: 1H RMN (300 MHz, DMSO-ch) 59.32 (s, 1 H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.68 (s, 3H). B. _Síntese_de_8-hidroxi-8- ( 7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibenzil)-6,8-dihidro-7iI- [1,3]tiazolo [5,4-e]indol-7-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas usando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-ol, para substituir 3-bromofenol, e 6-(4-metoxibenzi1)-6JH- [ 1,3] tiazolo [ 5, 4-e] indole-7 , 8-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline-2,3-diona, foi obtida 8-hidroxi-8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibenzil) - 6,8-dihidro-7JE- [1,3] tiazolo [5,4-e] indol-7-ona (39%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 477.1 (M + 1). C. Síntese de 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-6-( 4-metoxibenzil) - 6,8-dihidro-7ií- [1,3] tiazolo [5,4-e] indol-7-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 40, e fazendo variações não criticas usando 8-hidroxi-8-(7-hidroxi- 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1)-6-(4-metoxibenzil)-6,8-dihidro-7JH-[ 1,3] tiazolo [ 5,4-e] indol-7-ona, para substituir 4-cloro-1- (difenilmeti1)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, foi obtida 8 — ( 7 — hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibenzi1)- 6,8-dihidro-7JE-[ 1,3 ] tiazolo [ 5,4-e] indol-7-ona (89%), como um sólido incolor: MS (ESI) τη/ z 461.1 (M + 1). PREPARAÇÃO 100 Síntese de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)- 1.3- dihidro-2íf-indol-2-ona A. Síntese de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-1,3-dihidro-2i?-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas usando 3-(benziloxi)fenol, para substituir 3-bromof enol, e 1-(difenilmetil)-lÃ-indole-2,3-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline- 2.3- diona, foi obtida 3-[ 4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (75%): MS ( ES+) mf z 4 96.0 (M - 17) . B. Síntese de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmeti1 ) - 1.3- dihidro-2i?-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas usando [4 -(benziloxi)-2- hidroxi fenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2J3-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, foi obtida 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1- (dif enilmetil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (57%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9.01 (s, 1H), 7.45-7.16 (m, 15H) , 7.13-7.01 (m, 2H), 6.96 (s, 1 H), 6.85-6.76 (m, 1 H), 6.71-6.65 (m, 1 H), 6.55-6.49 (m, 1 H), 6.4 9-6.42 (m, 1H), 5.10 (s, 1 H), 4.99 (s, 2H). PREPARAÇÃO 101 Síntese de 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)- 1.3- dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil) -3-hidroxi-1,3-dihidro-2iE-indol - 2 -ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não criticas usando 4-(benziloxi)fenol para substituir 3-bromofenol, e 1-(difenilmetil)-lA-indole-2,3-diona para substituir 1-( (5-(trifluorometi1)furan-2-i1) metil)indoline- 2.3- diona, foi obtida 3-[ 5-(benziloxi)-2-hidroxifeni1]-1- (dif enilmetil)-3-hidroxi-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona (76%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 8.63 (s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.38-7.21 (m, 15H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.86 (dd, J= 8.8, 3.0 Hz, 1 H), 6.52-6.45 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (s, 1H). B. Síntese de 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)- 1.3- dihidro-2i?-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não criticas usando 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxi fenil]-1-(difenilmetil)-3-hidroxi-l,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, foi obtida 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifeni1]-1-(difenilmetil )-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (67%), como um sólido incolor: RMN (300 MHz, CDC13) õ 8.51 (brs, 1H), 7.41-7.16 (m, 16H), 7.10-7.03 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.58-6.48 (m, 2H), 5.17 (s, 1 H), 4.92 (s, 2H). PREPARAÇÃO 102 Síntese de 1-(bromometil)-2-(difluorometil)benzeno A. Síntese de 1-(difluorometil)-2-metilbenzeno A uma solução de o-tolualdeido (5.00 g, 41.6 mmol), em diclorometano anidro (50 mL) , foi adicionada uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (6.70 g, 41.6 mmol), em trimetilsilanilo, -OR40, -OC(0)-R40, -N(R40)2, -C(0)R40, -C(0)0R4°, -C(O)N(R40)2, -N(R40)C(O)OR42, -N (R40) C (0) R42, -N (R40) S (0) tR42 (em que t é 1 a 2), -S(0)tOR42 (em que t é 1 a 2), -S(0)pR42 (em que p é 0 a 2 ), e -S (0) tN (R40) 2 (em que t é 1 a 2), em que cada R40 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou 4 2 heteroarilalquilo; e cada R e alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Alquileno" ou "cadeia alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonatos divalente, linear ou ramificada, que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogénio, não contendo insaturação, e tendo desde um até doze átomos de carbono, e.g.f metileno, etileno, propileno, n-butileno. A cadeia de alquileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. Os pontos de fixação da cadeia de alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos na cadeia.
Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, uma cadeia de alquileno pode ser opcionalmente substituída por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -OC(0)-R40, -N(R40)2, -C(0)R40, -C(0) OR40, -C(O)N(R40)2, -N (R40) C (O) OR42, -N (R40) C (O) R42, -N ( R40 ) S ( O) tR42 (em que t é 1 a 2), -S(0)tOR42 (em que t é 1 a 2), -S(0)pR42 (onde p é 0 a 2 ), e -S (0) tN (R40) 2 (em que t é 1 a 2), em que cada R40 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou
Λ O heteroarilalquilo; e cada R e alquilo, haloalquilo, diclorometano anidro (30 mL) , à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) . A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 150 mL) e éter dietílico (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O líquido resultante foi purificado por cromatografia em coluna e eluido com diclorometano para fornecer 1-(difluorometil)-2-metilbenzeno (2.90 g, 49%), como um líquido amarelo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.48 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 7.0, 7.0 Hz, 2H), 7.24 (dd, J= 14.9, 7.6 Hz, 1 H), 6.78-6.70 (m, 1H), 2.42 (s, 3H). B. Síntese de 1-(bromometil)-2-(difluorometi1)benzeno A uma solução de 1-(difluorometi1)-2-metilbenzeno (2.90 g, 20.4 mmol), em tetracloreto de carbono (50 mL) , foi adicionada iV-bromosuccinimida (3.63 g, 20.4 mmol) e 2,2'-a zobí s (2-metilpropionitrilo) (0.167 g, 1.02 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 h. Além disso, foi adicionado 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0.167 g, 1.02 mmol), a mistura foi aquecida a refluxo durante 4 h, deixada a arrefecer à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (175 mL) e lavada com água (2 x 175 mL) e bicarbonato de sódio saturado (150 mL). A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna e eluido com um gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo em diclorometano para fornecer 1-(bromometil)-2-(difluorometil)benzeno, como um sólido amarelo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.58-7.56 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H) , 6.95 (t, Jh-f = 55.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H). PREPARAÇÃO 103 Síntese de cloridrato de [3-(difluorometil)piridin-2-il]metanol A. Síntese de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina A uma solução de 2-metilpiridina-3-carbaldeido (3.8 g, 31.4 mmol), em diclorometano (60 mL) , foi adicionado trifluoreto de (dietilamino) enxofre (4.14 mL, 31.4 mmol) . Após 16 h à temperatura ambiente, a reacção foi temperada pela adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) e extraída com diclorometano (200 mL) . A fase orgânica foi lavada com salmoura (200 mL) , seca sob sulfato de sódio, filtrada, e concentrada ín vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluido com um gradiente de 0% a 30% de éter dietilico, em diclorometano para fornecer 3-(difluorometil)-2-metilpiridina (2.56 g, 57%), como um liquido amarelo: 1H RMN (300 MHz, CDC13) Õ8.58 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 7.80 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 1 H), 6.82-6.72 (m, 1 H), 2.63 (s, 3H). B. Síntese de óxido de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina-l A uma solução de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina (2.56 g, 17.9 mmol), em diclorometano, foi adicionado ácido 3-cloro- perbenzoico (6.01 g, 26.8 mmol), à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h, a mistura foi diluída com 1 M de hidróxido de sódio aquoso (50 mL) e extraída com diclorometano (4 x 50 mL) . A fase orqânica foi lavada com salmoura (150 mL), seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer óxido de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina-1, como um óleo amarelo (2.22g, 78%) : ^ RMN (300 MHz, CDC13) 58.36 (d, J= 6.5
Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Ηζ,ΙΗ), 7.23 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 2.57 (s, 3H). C. Síntese de cloridrato de [ 3-(difluorometi1)piridin-2-il ] metanol Óxido de 3-(difluorometil)-2-metilpiridina-l (2.22 g, 14.0 mmol), e anidrido acético (10 mL, 100 mmol), foram aquecidos a 80°C durante 1 h. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente, foi adicionado éter dietilico (100 mL) e a mistura foi lavada com 1 M de hidróxido de sódio aquoso (100 mL) , água (50 mL) , e salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi incluído no metanol (70 mL) e foi adicionado carbonato de potássio (20.2 g, 14.6 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, concentrada in vacuo e o resíduo foi incluído em água e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 mL), seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi incluído em éter dietilico anidro e o produto foi precipitado pela adição de 4 M de uma solução de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano, para fornecer cloridrato de [3-(difluorometil)piridin-2-il]metanol (0.700 g, 26%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, OMSO-dg) õ 9.89 (s, 2H), 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83 (m, 1 H), 7.48-7.38 (m, 1 H), 4.89 (s, 2H). PREPARAÇÃO 104 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzo-dioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona A uma solução de 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ol (3.60 g, 23.7 mmol ) , em t et rahidro f urano anidro (80 mL) , a 0°G, foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (11.8 mL, 2 M de solução em tetrahidrofurano, 23.7 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 45 min, concentrada in vacuo, e foi adicionado 1,2-dicloroetano (60 mL) . A mistura foi arrefecida a 0°C e foi adicionada uma solução de l-benzhidrilindolina-2,3-diona (4.94 g, 15.8 mmol), em 1,2-dicloroetano (70 mL). A mistura de reacção foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente e agitada durante 60 h, aquecida a 83°C e agitada durante 3,5 h. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer à temperatura ambiente, concentrada in vacuo e foi adicionado cloreto de amónio saturado aquoso (250 mL) . A mistura foi extraída com acetate de etilo (250 mL seguido por 2 x 100 mL) . A fase orgânica foi lavada com água (150 mL) e salmoura (150 mL) , seca sob sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi inserido em acetato de etilo e um sólido foi precipitado pela adição de hexanos para fornecer 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H-indol- 2-ona (5.10 g, 69%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 59.14 (s, 1 H), 7.43-7.30 (m, 9H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.97-6.7 9 (m, 3H), 6.52 (s, 1 H), 6.44 (d, J= 8.7 Hz, 1 H) 6.26 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 4.22 (s, 4H). B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas utilisando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-1-( di f enil metil )-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)- 1,3-dihidro-2JL-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2A-indol-2-ona (82%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cÇ) õ 9.11 (s, 1 H), 7.39-7.24 (m, 9H), 6.95-6.79 (m, 3H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.35-6.30 (m, 2H), 4.21 (s, 4H). PREPARAÇÃO 105 Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona A. Síntese de 1-(difenilmetil)-4,6-dimetoxi-liI-indole-2,3-diona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 26A e fazendo variações não criticas utilizando 4,6-dimetoxi-ÍS-indole-2,3-diona, para substituir 2,3-dihidro-6H- [1,4] dioxino[2,3-Ã]indole-7,8-diona, e bromodifenilmetano para
substituir 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furan, foi obtida 1-(dif enilmetil)-4,6-dimetoxi-liE-indole-2,3-diona (90%) : 1H RMN
(300 MHz, DMSO-d6) õl.49-7.19 (m, 10H), 6.72 (s, 1 H), 6.21 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.87 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) . B. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1,S-dihidro-lil-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 2A, e fazendo variações não críticas usando 4-(benziloxi)fenol, para substituir 3-bromofenol, e 1-(dif enilmetil)-4,6-dimetoxi-lií- indole-2,3-diona para substituir 1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indoline-2,3-diona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3- hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona (50%), como um sólido incolor: RMN (300 MHz, CDC13) 58.81 (s, 1H), 7.34-7.16 (m, 10H) , 6.82 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.31 (s, 1 H), 6.14 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.64 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 4.22-4.10 (m, 4H), 3.92 (s, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (s, 3H). C. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 4C, e fazendo variações não críticas usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-1,3-dihidro-2JE-indol-2-ona, para substituir 4-cloro-l-(di fenilmetil)-3-hidroxi-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzo furan- 5- il )-1,3-dihidro-2J3-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-3- (7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-i1) - 4 ,6-dimetoxi-1,3-dihidro-2iT-indol-2-ona (92%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57.35-7.25 (m, 8H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.27 (s, 1 H), 6.17 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 5.68 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.47 (s, 1H). PREPARAÇÃO 106 Síntese de l-(difenilmetil)-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona Λ. Síntese de 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxiguinoxalin- 6- il)-1,3-dihidro-2g-indol-2-ona A uma solução agitada de quinoxalin-6-ol (King et al.; J. of the Chem. Society 1949:3012.) (11.2 g, 76.66 mmol), em tetrahidrofurano (800 mL), foi adicionado cloreto de isopropilmagnésio (38.3 mL, solução 2.0 M TF, 76.60 mmol) a -40°C a -30°C. A mistura foi deixada a agitar a 0°C durante 2 h, seguida pela adição de 1-(dif enilmetil)-lJT-indole-2,3-diona (20.00 g, 63.84 mmol), em tetrahidrofurano (400 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, e temperada com solução de cloreto de amónio saturada e extraída com acetato de etilo (3 X 1000 mL) . A camada orgânica foi lavada com água ou salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol, 100/1) para fornecer 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il) — 1,3—dihidro — 2 JF— indol — 2 —one (10.0 g, 34%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 10.21 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.60- 7.58 (m, 2H) , 7.54-7.4 9 (m, 4H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.14 (s, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.89-6.87 (m, 1 H), 6.56-6.52 (m, 1 H). B. Síntese de l-(difenilmetil)-3-{7-hidroxiquinoxalin-6-il)-l,3-dihidro-2 j?-indol-2 -ona
Cloreto de tionilo (60 ml,) foi adicionado a 1- (difenilmetil)-3-hidroxi-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona (3.0 g, 6.53 mmol) , a -10°C. A mistura de reacção resultante foi agitada a 0°C durante Ih, e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em. ácido acético (150 mL) , seguido pela adição de pó de zinco (4.50 g, 68.81 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. Os sólidos foram filtrados. 0 filtrado foi concentrado ín vacuo. 0 residue foi dissolvido em acetate de etilo (200 mL) , lavado com água e salmoura, seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado. O filtrado foi concentrado in vacuo, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol 200/1), para fornecer l-(difenilmetil)-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il)-1,3-dihidro-2/í-indol-2-ona (2.40 g, 83%) : MS (ESI) m/z 444 (M + 1) . EXEMPLO 1 Síntese de 2-metilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzotiazole-7,3'- indole]-2' (1' H)-ona < JS JL >-ch3 [f^]VNíí^~~s
H A uma solução arrefecida (-78"C), de 1,3-bis(hidroximetil}- 3-(5“hidroxi-2-metil-l,3-benzotiazol-6-il)-1,3-dihidro-2 Jí-indol-2-ona (l,70g, 4,7mmol) , em tetrahidrofurano anidro (30 mL) , foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,80 mL, 5,7 mmol), seguida de azodicarboxilato de dietilo (1,05 mL, 6,7 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 2 h. A mistura de reacção foi arrefecida a 0°C e foi adicionada uma solução aquosa a 28% de amónia (10 mL). A mistura de reacção foi agitada durante Ih a 0°C e foi acidificada a pH 6 pela adição gota a gota de 10% ácido clorídrico aquoso. A mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mi) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O sólido resultante foi triturado com éter dietilico (50 mL) , recolhido por filtração a pressão reduzida, lavado com éter dietilico (20 mL) e seco sob vácuo para obter 2-met.ilespiro [ furo [2,3-f] [1.3] benzotiazole-7,3'-indole]-2 ' (l'ii)-ona (1,03 g, 70%) : pf > 2 5 0 ° C (acetato de etilo); RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,75 (br s, 1 H) , 7,89 (d, J= 8,6 Hz, 1 II), 7,26-7,19 <m, 1 H) , 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,02-6,86 (m, 3H), 4,86-4,74 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) , 5177,7, 160,1, 148,9, 141,7, 138,5, 132,7, 128,6, 128,0, 123,4, 122,7, 122,1, 119,9, 109,7, 108,3, 80,9, 57,8, 20,0; MS (ESI) mi z 309,1 (M 1- 1). EXEMPLO 1.1 Síntese de 1' - [(6-metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
A uma mistura de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(l'H)-ona (0,23 g, 0,79 mmol), 6-metil-2-piridinametanol (0,13 g, 1,07 mmol) e trifenilfosfina (0,30 g, 1,14 mmol), em benzeno (10 mL), sob azoto, adicionou-se lentamente uma solução de azodicarboxilato de dietilo (0,22 g, 1,27 mmol), em tetrahidrofurano (6 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16,5 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi obtido em 2 M de carbonato de sódio (50 mL) e extraído com diclorometano (3 3 30 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) , seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a pressão reduzida. A purificação por cromatografia de coluna flash hexanos/acetato de etilo (2:1), forneceu 1'-[ (6- metilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'H)-ona (0,13 g, 41%), como um sólido incolor: pf 183-185 °C (hexanos/éter dietílico); :H RMN (300 MHz, CDC13) 57,56 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz, 1 H) , 7,23-7,16 (m, 2H) ,7,10-7,00 (m, 3H) , 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 5,23 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,958 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4, 956 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4, 68 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4,23-4,18 (m, 2H) , 4,15-4,11 (m, 2H) , 2,59 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 158,2, 155,4, 154,7, 144,8, 142,2, 138,4, 138,2, 132,3, 129,0, 124,0, 123,7, 122,9, 121,2,118,8, 111,8, 109,8, 99,6, 80,3, 64,7, 64,1, 58,3, 45,7, 24,1; MS (ES+) m/z 401,0 (M + 1) . EXEMPLO 1.2 Síntese de 1' - (piridin-3-ilmetil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1.4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona
A uma mistura de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indole] -2 ' (1' fí) -ona (0,30 g, 1,00 mmol), 3-piridinametanol (0,15 mL, 1,50 mmol) e trifenilfosfina (0,36 g, 1,36 mmol) , em tetrahidrofurano (7 mL) , sob azoto, adicionou- se lentamente uma solução de azodicarboxilato de dietilo (0,29 g, 1,67 mmol) , em tetrahidrofurano (3 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 21 h. Os solventes 306 foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi obtido em 2 M de carbonato de sódio (50 mL) e extraído com diclorometano (2 x 30 mL) . A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O filtrado foi purificado em cromatografia de flash com diclorometano/isopropanol (49:1, variado para 29:1) , para dar uma mistura do produto desejado e óxido de trifenilfosfina. Este material foi acidificado com 1 M de ácido clorídrico (30 mL) e extraído com éter dietílico (3 x 30 mL) . A solução aquosa foi basificada com 5 M hidróxido de sódio e extraída com diclorometano (3 x 30 mL. Depois seca com sulfato de sódio, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter 1' - (piridin-3- ilmeti 1) -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzo-dioxina-8,3'-indole] - 2r (l'H)-ona (0,22 g, 57%), como um sólido incolor: pf 142-143°C (éter diet!lico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,93-8,47 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 II), 7,45-7,36 (m, 1 H), 7,23 (ddd, J = 7,8, 7,8, 0,9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J - 7,8 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,19 (s, 1 H) , 5,09 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,924 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,919 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 4,66
(d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,22-4,17 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 155,4, 148,0, 147,5, 144,9, 141,5, 138,5, 137,0, 132,2, 129,1, 124,3, 124,0, 120,8, 111,5, 109,0, 99,6, 80,2, 64,6, 64,0, 58,1, 41,7; MS (ESI) m/z 386,7 (M +1). ϊ'Ύϊΐ'ΜΡΤ.Π 1 «Ewfl ΑΜηΙαΏ Sm JL» 41 •IM?'
Sxoi«@s© d© X ^ “ I [2^5“clixnetáxX*"X™ (X™in©ti 1©tixX) ™X^“pxiriroX“3™xX] metil}espiro[furo[2f3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]~2f (1f H) - 003. cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo . "Alcenileno" ou "cadeia alcenileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonato divalente, linear ou ramificada, que liga ο resto da molécula a um grupo radical, consistindo unicamente em carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla e possuindo de dois a doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno. A cadeia alcenileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples, e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de fixação da cadeia alcenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou quaisquer dois carbonos na cadeia. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, uma cadeia alcenileno pode ser opcionalmente substituída por um dos seguintes grupos: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, trimetilsilanilo, -OR40, -0C (O)-R40, -N(R40)2, -C(0)R40, -C(0)OR40, -C(O)N(R40)2, -N (R40) C (O) OR42, -N(R40)C(O)R42, -N (R40) S (0) tR42 (em que t é 1 a 2), -S(0)t0R42 (em que t é 1 a 2), -S(0)pR42 (em que p é 0 a 2), e -S (O) tN (R40) 2 (em que t é 1 a 2), onde cada R40 é, independentemente, hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R42 é alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Arilo" refere-se a um sistema de anel de hidrocarbonato radical, compreendendo hidrogénio, contendo de 6 a 18 átomos de carbono, e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical arilo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode A uma solução agitada de espiro [ luro [ 2,3-jf] [ 1,3 ] benzodioxole-7 , 3'-indole ] -2 ' (l'H)-ona (0,84 g, 3,0 mmol) e (l-isopropil-2,5-dimetil-l.H-pirrol-3-il) metanol (0,50 g, 3,0 mmolj, em tetrahidrofurano anidro (15 mL), foi adicionada gota a gota tributilfosfina (0,90 g, 1,5 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C e foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (0,78 g, 4,5 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e neutralizada com cloreto de amónio (50 mL) , A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (200 mL), seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente 15% a 50%), para obter l'-{[2,5-dimetil-1-(1-metiletil)-lU-pirrol-3-i1]meti1}espiro[furo[2,3~f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2 ' (1' Jí) -ona (0,32 g, 24%), como um sólido incolor: pf 169-171°C; JH RMN (300 MHz, CDCI3) 57,27- 7,20 (m, 1 H) , 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 II), 7,02-6,95 (m, 2H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,09 (s, 1 H) , 5,85-5,82 (m, 2H) , 5,77 (br s, 1 H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,69 (ABq, 2H) , 4,37 (sep, J= 7,0 Hz, 1 H) , 2,33 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) , 1,43 (d, J= 7,0 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5194,7, 177,2, 155,9, 148,7, 142,9, 142,2, 132,5, 128,7, 127,0, 125,5, 123,6, 122,9, 119,9, 113,0, 109,6, 107,6,
103,2, 101,4, 93,5, 80,5, 58,2, 47,3, 37,0, 22,2, 14,1, 11,5; MS (ESI) m/z 431,20 (M 1 1). EXEMPLO 1.4 Síntese de 5-(benziloxi)-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro [l-benzofuran-3,3'-Índole]-2' (1'H)-ona
A uma solução agitada de 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-3-hidroximetil-l,3-dihidro-2H-indol-2- ona (2,71 g, 5,52 mmol), em tetrahidrofurano anidro (60 mL), foi adicionada gota a gota tributilfosfina (1,39 g, 6,90 mmol). A solução foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado az odi carbox ilato de di-terc-butilo ¢1,59 g, 6,90 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 20 min e depois neutralizada com 10% de ácido clorídrico (50 mL). A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) , salmoura (3 x 50 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash com acetato de etilo em hexanos (20%) para se obter 5-(benziloxi)-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[l-benzofuran-3, 3'-indole]-2' (1' íf) -ona (2,36 g, 90%), como um sólido incolor: pf 132-135°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,33-7,21 Çm, 7H) , 7,16-7,12 (m, 2H) , 7,02 (ddd, J - 7,4, 7,4, 1,0 Hz, 1 H) , 6,97 (d, J - 3,8 Hz, 1 H) , 6,90-6,32 (m, 2H) , 6,21 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 5,0 5 (ABq, 2H) , 4,82 (s, 2H) , 4,72 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5176,6, 155,0, 153,6, 141,9, 138,6, 137,4, 132,0 130,3, 129,4, 128,8, 128,2, 128,1, 127,9, 127,1, 124,3, 123,8, 116,6, 110,8, 110,0, 109,9, 79,4, 70,4, 58,1 , 38,9; MS (ESI) mi z 476,3 (M + I) , 474,3 (Μ 1 1). EXEMPLO 1.5
Sintese de 7!-bromoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-Índole]-2' (lfif) -ona
A uma mistura em suspensão de 7-bromo-3-{6-hidroxi-l,3-benzodioxol-5-il) -3- (hidroximetil) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona (4,70 g, 12,4 mmol) , em tetrahidrofurano anidro (120 mL) , foi adicionada tributilfosfina (3,8 mL, 15,5 mmol), seguido de azodicarboxilato de di-terc-butilo adicional (3,58 g, 15,5 mmol) , em tetrahidrofurano anidro (25 ml) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 1 h e à temperatura ambiente durante 16 h. A reacção foi neutralizada por adição de solução saturada de cloreto de amónio (150 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente 10% a 30%) para obter 7'-bromoespiro[furo [2,3-í] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2'(l'ff)-ona ¢2,4 g, 53%), como um sólido incolor: pf 240°C (dec.); dl RMN (300 MHz, DMS0-ds) 510,88 (s, 1 H) , 7,34 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1 H) , 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J ----- 8,1, 7,5 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 5,93 (dd, J = 2,9, 0,8 Hz, 2H) , 4,77 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5178,1, 155,3, 148,2, 141,6, 141,1, 134,2, 131,4, 123,8, 122,8, 119,4, 103,1, 102,0, 101,3, 93,1, 79,9, 58,8; MS (ES+) mlz 360,2 (M + I) , 362,2 (M + 1); MS (ES-) mlz 358,2 (M - 1), 360,2 (M - 1). EXEMPLO 1.6 Síntese de 1'-[(3-isopropilisoxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-índole]-2' (1' ff) -ona
A uma suspensão agitada e arrefecida em banho de gelo de (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol (0,338 g, 2,4 rnmol), em NfN~ dimetilformamida (20 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de N- (clorometileno) -JV-metilmetanoamónio (0,36 g, 2,8 mmol), em Nr jV-dimetilf ormamida (10 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois transferida para uma mistura em suspensão de espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'if)-ona (0,56 g, 2,0 mmol) , carbonato de césio (1,95 g, 6,0 mmol), em N,N-dimeti1formamida (4 mL) , A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e filtrada. O sólido foi lavado com acetona (100 mL) . O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente 10% a 30%), para obter l'-[(3-isopropilisoxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-jf] [1,3] benzodioxole-7,3' - índole ] -2 '
[1' H) -ona (0,50 g, 60%), como um sólido incolor: pf 132-136°C (éter diet!lico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,34 (ddd, J - 7,7, 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J~ 7,5 Hz, 1 H), 7,14 (d, J~ 7,7 Hz, 1 H) , 7,08 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,8 Hz, 1 H) , 6,71 (s, 1 H), 6,49 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 5,93 (d, J= 1,0 Hz, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 4,82 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 3,03 (m, 1H) , 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-cí6) 5176,4, 168,9, 166,3, 155,2, 143,3, 141,6, 141,5, 131,4, 128,8, 123,6, 123,2, 119,5, 109,1, 102,3, 101,3, 101,1, 93,2, 79,5, 57,2, 35, 6, 25, 8, 21,2; MS (ES +) m/z 405,3 (M + 1). EXEMPLO 1.7 Síntese de 1'-[(4-bromo-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.6 e efectuando alterações não críticas usando (4-bromotiofen-2-il) metanol para substituir (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, foi obtido 1' -[(4-bromo-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-í][1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2’ (1' H) -ona (47%), como um sólido incolor: λΕ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,59 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,35-7,18 (πι, 4H) , 7,06 (ddd, J = 7,4, 7,4, 0,7 Hz, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,93 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 5,11 (d, J — 6,9 Hz, 2H) , 4,81 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176,5, 155,4, 148,4, 141,7, 141,4, 140,9, 131,6, 129,2, 128,9, 123,8, 123,7, 123,3, 119,6, 109,4, 108,0, 102,7, 101,5, 93,4, 79,7, 57,4, 38,1; MS (ES+) m/z 478,1 (M + 23) , 480,1 (M + 23) . EXEMPLO 1.8 Síntese de 1'-(l-benzofuran-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3f-índole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.6 e efectuando alterações não criticas usando benzofuran-2- ilmetanol, para substituir (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, foi obtida 1'-(l-benzofuran-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'ii)-ona (44%), como um sólido incolor: pf 167-168°C (éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,60 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1 H) , 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ) , 7,33-7,19 (m, 5H) , 7,05 (ddd, J = 7,4, 7,4, 0,9 Hz, 1 H) , 6,98 (s, 1 H) , 6,72 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 5,94 (d, J = 4,3 Hz, 2H) , 5,15 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 4,84 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d5) 5176,5, 155,3, 154,3, 152,2, 148,4, 141,8, 141,7, 131,6, 128,8, 127,8, 124,4, 123,6, 123,2, 123,0, 121,1, 119,7, 110,9, 109,5, 105,2, 102,9, 101,5, 93,3, 79,7, 57,5, 37,2; MS (ES+) m/z 412,3 (M + 1). EXEMPLO 1.9
Sintese de 1' - {[2-metil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il] metil}espiro[furo[2,3-f] [1, 3] benzodi.oxole-7,3'-indole]-2' (lfH) — ona
A uma mistura de espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indole]-2' (1'ff)-ona (0,281 g, 1,0 mmol) e <2-metil-5- (trifluorometil) oxazol-4-il) metanol (0,18 g, 1,0 mmiol), em tetrahidrofurano anidro (8 ml), foi adicionada trihutilfosfina (0,30 cr, 1,5 mmol), a 0°C, seguido de. N,NfN'r fNf ~ tetrametilazodicarboxamida adicional (0,26 g, 1,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante lhe agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi neutralizada com cloreto de amónio aquoso (25%, 50 mL) e extraída com acetato de etilo (3 X 40 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo à secura. O resíduo foi purificado em cromatoqrafia de coluna, com acetato de etilo em hexanos (gradiente 10% a 30%), para obter 1f-{[2-metil-5-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il]metil]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lrff)-ona (0,30 g, 68%), como um sólido incolor: pf 136-137°C (éter dietílico/hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57, 32 (ddd, J = 7,7, 1,2, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J - 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,29 (s, 1 H) , 5,93 (dd, J = 5,0, 0,7 Hz, 2H) , 4,98 (q, J = 16,4 Hz, 2H) , 4,75 (dd, J === 20,8, 9,4 Hz, 2H) , 2,46 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5176,5, 163,6, 155,1, 148,2, 141,9, 141,5, 137,6 (d, 3dCF = 2,1 Hz), 133,5 (q, 2JCF = 42,7 Hz), 131,6, 128,7, 123,5, 123,0, 119,8, 119,2 (q, 1JCF === 266,9 Hz), 109,0, 103,0, 101,3, 93,1, 79,3, 57,2, 34,9, 13,4; MS (ES+) mfz 445,3 (M + 1). EXEMPLO 1.10
Sintese de (3R) -5,6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2 -b: 5,4 -Jb' ] difuran- 3,3'-indole]-2' (1’ E) -ona e (3S)-5,6-dihldroesplro[benzo[1, 2- b: 5,4-ib' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-Jb:5,4-jbf]difuran-3,31 -indole]-2’ {1'if)-ona ¢0,04 g) , foi dissolvido com aquecimento e sonicação era dimetilsulfóxido (0,3 ml,). Acetonitrilo (0,3 ml) e éter metil terc-butilico (2,0 ml) foram adicionados e a mistura foi filtrada submicronicamente. A mistura foi injetada num sistema de autopurificação Waters LC/MS (Waters Inc., Milford, MA), equipado com uma coluna HPLC CHIRALPAK-IA (Chiral Technologies, Inc., West Chester, PA) (21 mm i.d. 3 250 mm comprimento, 20 mm diâmetro de partícula) e foi eluída numa corrida de 20 min com éter metil terc-butílico/acetonitrilo (9/1), a um caudal de 15 mL/min, com detecção UV a 254 nm. Foram executadas 35 injecções réplica nestas condições, correspondendo a um total de 1,40 g de racemato. Após resolução, as fracções adequadas foram concentradas à secura em vácuo e o sólido resultante foi triturado com metanol (15 mL) , filtrado a pressão reduzida e. s e c o s ob v á c u o, 0 primeiro enantiómero a eluir foi (35)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona, obtido como um sólido incolor com 67% de recuperação (0,472 g) : pf 255-256°C (metanol); 'H RMN (300 MHz, DMS0d6) δ'10,56 (brs, 1H) , 7,26-7,18 (m, 1H) , 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6, 98-6, 89 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,77 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J - 9,2 Hz, 1 H) , 4,52-4,43 (m, 2H) , 2,99-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN ¢75 MI-Iz, DMSO-d6) 5178,7, 131,0, 160,6, 141,8, 133,0, 128,6, 123,8, 122,3, 120,8, 119,7, 119,0, 109,7, 92,4, 79,9, 72,1, 57,3, 28,4; MS (ES+) m/z 278,0(M+1). O segundo enantiómero a eluir foi (31?) -5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1/ H) -ona, obtido como um sólido incolor com 60% de recuperação (0,423 g) : pf 256-257 “C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 510,56 (brs, 1H), 7,26-7,18 (m, 1 H) , 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 6,98- 6,89 (m, 2H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,77 (d, J= 9,2 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,52-4,43 (m, 2H) , 2,99-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5178,7, 131,0, 160,6, 141,8, 133,0, 128,6, 123,8, 122,3, 120,8, 119,7, 119,0, 109,7, 92,4, 79,9, 72,1, 57,3, 28,4; MS (ES+) m/z 278,0 (M + 1). EXEMPLO 1.11
Preparação de (JR) -3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro[5,6-Jb] [1,4] dioxina-8,3' -indolin] -2' -ona e (S) -2,3-dihidroespi.ro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' {!' H) -ona
2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3r-indole] -2' (lfií)-ona (0,14 g) foi dissolvida em dimetilsulfóxido (0,4 mL) quente, Acetonitrilo (0,4 mL) e éter metil terc-butílico (2,2 mL) foram adicionados e a mistura foi filtrada submicronicamente. A mistura foi injetada num sistema de autopurificação Waters LC/MS (Waters Inc,, Milford, MA) equipado com uma coluna HPLC CHIRALPAK-IA (Chiral Technologies, Inc.,
West Chester, PA) (30 mm i.d. 3 250 mm comprimento, 20 mm diâmetro de partícula) e foi eluida com uma corrida de 60 min com éter metil terc-butí1ico/acetonitrilo (98/2) com caudal de 30 mL/min com deteção IJV a 254 nm. Após resolução, as fracções adequadas foram concentradas à secura sob vácuo e o sólido resultante foi triturado com água (30 mL), recolhido por filtração de pressão reduzida e seco sob vácuo. O primeiro enantiómero a eluir foi (A)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indole ] -2' (1’ Ξ) -ona, obtido como um sólido incolor; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 010,57 (s, 1 H), 7,24 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,16 (s, 1H), 4,73 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,20-4,15 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H) ; MS (ES+) mf z 296,0 (M + 1); [cí]d-36,61 (c 1,0, DMSO). O segundo enantiómero a eluir foi (S)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona o qual foi obtido como um sólido incolor; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,57 (s, 1 H), 7,24 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 6,9 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,91 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,73 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,20-4,15 (m, 2H), 4,12-4,07 (m, 2H); MS (ESI) in/z 296,0 (M f 1); [cx]D +36,65 (c 1,0, DMSO). EXEMPLO 1.12 Síntese de (8£>)-1' -{ [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g·] [1,4 ]benzodioxina-8,3’ -indole] -2' (1 ’ H) -ona
A uma mistura de cloridrato de (3-(trifluorometil)piridin-2-il) metanol (5,0 g, 23,14 nttmol) e cloreto de tionilo (5,0 g, 42,0 mmol) , em diclorometano (50 mL) , a 0°C, foram adicionadas duas gotas de N,N-dimetilformamida. A mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em N,A7-dimetilf ormamida (50 mL) . A esta solução foram adicionados (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzo- dioxina-8,3'-indole ]-2' (l'flj-ona (4,72 g, 15,98 mmol), carbonato de césio (16,3 g, 50,03 mmol) e iodeto de potássio (1,0 g, 6,0 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a 90°C e agitada sob azoto durante 2,5 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada à secura a pressão reduzida, e 0 resíduo foi tratado com água (50 mL) e sonicado durante 0,5 h. A suspensão foi filtrada, lavada com água (50 mL) , e seca sob pressão reduzida. O produto sólido bruto foi sujeito a cromatografia de coluna com diclorometano/acetato de etilo (1:100 - 1:4) para obter (8S)-l'-{[3-(trifluorometil)piridin-2- il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8, 3' -indole]-2' (1' H)-ona (5,45 g, 75%), como um sólido incolor: pf 164-165 °C (metanol); XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,62 (d, J = 4,4
Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1 H) , 7,23-6, 82 (m, 4H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,21 (ABq, 2H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,18-4,04 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,5, 155,0, 152,9, 152,8, 144,5, 143,3, 138,2, 135,5, 135.4, 132,4, 129,1, 126,1, 124,1, 123,9, 123,7, 123,4, 123,3, 122,8, 122,5, 122,0, 112,2, 109,4, 99,0, 79,6, 64,6, 64,0, 57,7, 42.4, 42,3; MS (ES+) m/z 454,9. a i i incluir sistemas em anel fundido ou em ponte. Os radicais arilo incluem radicais arilo derivados de acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno, e trifenileno. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, um grupo "arilo" pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo constituído por alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R41-OR40, -R41-OC (O)-R40, -R41-N (R40) 2, -R41-C (O) R40, -R41-C ( O ) OR40 , -R41- C(O)N(R40)2, -r41-n (R40) C (O) or42, -r41-n (R40) C (O) r42, -R41-N(R40) S (0)tR42 (em que t é 1 a 2), -R41-N=C (OR40) R40, -R41-S (O) tOR42 (em que t é 1 a 2), -R41-S (0) pR42 (em que p é 0 a 2), e -R41-S(0)tN (R40) 2 (em que t é de 1 a 2), onde cada R40 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Aralquilo" refere-se a um radical de fórmula -Rb-RCr onde Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima, e Rc é um ou mais radicais arilo, como definido acima, por exemplo, benzilo, difenilmetilo e semelhantes. A parte da cadeia alquileno do radical aralquilo pode ser opcionalmente substituída como descrito acima por uma cadeia alquileno. A parte arilo do radical aralquilo pode ser opcionalmente substituída como descrito acima para o qrupo arilo. "Cicloalquilo" refere-se a um radical de hidrocarbonato policíclico ou monocíclico, não aromático, estável, consistindo unicamente em átomos de carbono e de hidrogénio, o qual pode incluir sistemas em anel fundido ou em ponte, tendo de três a quinze átomos de carbono, tendo de preferência 3 a 10 átomos de EXEMPLO 1.13 Síntese de (8S) -1/ - [ (5-hidroxipiridin-2-il)metil] -2,3-dxhidro-espiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1Ή) -ona
A uma mistura de { 8S) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (l'ii)-ona (1,3 g, 4,4 mmol) , (5-(benziloxi)piridin-2-il)metanol (1,23 g, 5,72 mmol) e tributilfosfina (1,26 g, 6,23 mini), em tetrahidrofurano (150 mL) a 0°C, foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (1,15 g, 6,62 mmol) , A mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 48 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (100 mL) e filtrada, e. o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (150 mL) , lavado com 1 M de ácido clorídrico em água (3 x 30 mL) , 1 M de hidróxido de sódio em água (3 x 30 mL) , seco sob sulfato de sódio, filtrado, e o filtrado foi concentrado à secura. 0 resíduo foi sonicado com metanol (30 mL), e o produto sólido filtrado para obter ( 85) -1f - { [ 5-(benziloxi)piridina-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (l'H)-ona (1,54 g, 87%) . A uma mistura de (85)-l'-{[5-(benziloxi)piridina-2-il]metilj-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2 f (1' H)-ona (1,54 g, 3,12 mmol) e paramato de amónio (1,0 g, 15,86 mmol) , em metanol (50 mL) foi adicionado 10% de paládio em carbono (0,5 g) . A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 1 h sob azoto. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna com diclorometano/metanol (20:1 - 10:1) para obter ¢85)-1^-((5- hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2 , 3-g] [1,4] benzodioxlna-8,3f-indole ]-2 ' (lfif)-ona (0,93 g, 50%), como um sólido incolor: pf 256-258°C (clorofórmio - hexano); 1H RMN (300 MHz, DMSO-df) 58,51 (s, 1 H) , 7,96 (d, J ------ 2,7 Hz, 1 H) , 7,23- 6,85 (m, 6H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,34 (s, 1 H) , 4,97 (ABq, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 4,08-3,91 (m, 2H) , 3,78-3,56 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSQ-d6) 5178,4, 155,3, 152,9, 145,7, 144,6, 142,2, 138,3, 137,3, 132.1, 128,8, 124,3, 124,0, 123,7, 122,5, 120,5, 111,7, 109,5, 99,4, 79,7, 64,4, 63,4, 58,2, 44,9; MS (ES+) m/z 402,8 (M + 1), EXEMPLO 1.14
Sintese de 1' - [(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxlna.-8,3f -indole] -2f (l'fl) -ona:
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.2 e efectuando alterações não criticas usando (5-bromopirid-2- il)metanol para substituir 3-piridinametanol, foi obtido 1'- [ (5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxlna-8,31 -indole]-2 ' (Itfí)-ona (32%), como um sólido incolor: pf 201-202°C; hl RMN (300 MIlz, CDC13) 58,63 (d, J = 2,4
Hz, 1H), 7,79 (dd, J= 8,4, 2,1 Hz, 1H>, 7,24-7,16 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 5,15 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J - 9,0 Hz, 1H) , 4,22-4,11 (m, 411); 13C RMN (75 MIlz, CDC13) 5177,5, 155,3, 154.1, 150,6, 144,7, 141,9, 139,7, 138,3, 132,2, 128,9, 123,9, 123,6, 123,1, 121,0, 119,9, 111,6, 109,4, 99,4, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 45,5; MS (ES + ) mi z 465,1 (M + 1), 467,1 (M +1). EXEMPLO 1.15
Sin tese de 1' -{ [5- (4-clorofenil) -2- (trifluorometil) furan-3-il] me til[espiro[furo[2, 3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 1.6 e efectuando alterações não criticas usando (5- (4-clorofenil)-2-(trifluorometil)furan-3-il)metanol, para substituir (3- isopropilisoxazol-5-il)metanol, foi obtida l'-{[5-(4-clorofenil) -2-(trifluorometil)furan-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indole] -2' (l'ii)-ona (35%), corno um sólido incolor: pf 114-116°C; 'LH RMN (300 MHz, CDC13) 57,55 (d, J = 8,7
Hz, 2H) , 7,34 (d, J ------ 8,7 Hz, 2H) , 7,28 (dd, J ------- 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J - 7,5 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,57 (s, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,0 9 (s, 1 H) , 5,87 (s, 2H) , 4,96 (ABq, 2H) , 4,82, (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 156,0, 155,2, 149,1, 142,4, 141,4, 137,7, 135,1, 131,9, 129,2, 129,1, 127,8, 127,1, 125,9, 124,7, 124,2, 123,9, 121,6, 119,2, 113,9, 108,6, 106,6, 102,8, 101,6, 93,8, 80,3, 58,2, 34,4; MS (ES+) m/z 540,3 (M + 1), 542,3 (M + 1). EXEMPLO 1.16 Síntese de 1'-{[5-cloro-l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1 Ή) -ona
Seguindo c procedimento como descrito no EXEMPLO 1.6, e fazendo alterações não criticas usando (5-cloro-l-metil-3-(trifluorometil) -lff-pirazol-4-il) metanol (Nakatani et ai., EP 2002/743670) para substituir (3-isopropilisoxazol-5-il)metanol, foi obtida 1' - { [5-cloro-l-metil-3- (trifluorometil) -lA-pirazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'
(1'ff)-ona (70%), como um sólido incolor: pf 180-132°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,2 6-7,12 (m, 2H) , 7,03 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,7 5 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6, 14 (s, 1 H) , 5,8 4 (d, J= 5, 3 Hz, 2H) , 4, 92 (s, 2H) , 4,75 (ABq, 2H) , 3,86 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CUC13) 5177,3, 156, 2, 148, 9, 142,4 , 141, 6, 139,6 (q, J = 37, 9 Hz), 132,0, 128, 9, 128,7, 124,1, 123, 6, 122,7, 119,0, 110,6, 106,9, 103,4, 101,5, 93,6, 80,9, 53,2, 37,2, 3 3,5; MS (ES + ) m/z 478,3 (M + 1) , 480, 3 (M+l) . EXEMPLO 1.17 Síntese de 1'-(5-metoxipiridin-3-il)espiro[furo[2, 3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Um tubo de pressão de 10 mL foi carregado com espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lr H) -ona (0,28 g, 1,0 mmol), 3-bromo-5-metoxipiridina (0,26 g, 1,4 mmol), acetato de paládio (II) ( 0,038 g, 0,2 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenifosfino)xanteno (0,14 g, 0,24 mmol), carbonato de césio (0,46 g, 1,4 mmol) e 1,4-dioxano (1,2 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a 100UC, durante 25 min, com radiação de microondas e deixada arrefecer à temperature ambiente. A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e filtrada em terra de diatomáceas. C filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo
purificado por cromatografia de coluna eluida com gradiente de 0% a 15% de acetato de etilo, em hexanos, para obter l'-{5-metoxipiridin-3-il) espiro [ furo [2,3~f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2f' (l'iTJ-ona (0,097 g, 25%), como um sólido castanho: 1I-I RMN (300 MH z, CDC13) 58,37 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 7,39-7,34 (m, 1 H) , 7,32-7,24 (m, 2H) , 7,18-7,09 (m, 1 H) , 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,25 (s, 1 H) , 5,88 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 4,89 (ABq, 2H) , 3,90 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,0, 156,3, 156,0, 149,1, 142,5, 141,9, 138,9, 137,3, 131,9, 129,1, 129,0, 128,2, 124,5, 119,2, 118,5, 109,6, 103,0, 101,6, 93,7, 80,7, 58,5, 56,0; MS (ESI) m/z 389,3 (Μ 1 1). EXEMPLO 2 Síntese de 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1- benzofuran-3,3'-índole]-2' (1' H)-ona
A uma mistura de 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-met.oxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. (10,6g, 2 4,4 mmol) e carbonato de césio (23,8 g, 73,1 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionado cloroiodometano (6,35 g, 36,6 mmol), sob azoto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois filtrada em. silica e lavada com tetrahidrofurano (500 mL). 0 filtrado foi concentrado em vácuo à secura. 0 resíduo foi recristalizado a partir de éter dietílico (20 mL) para obter 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3' - indole] -2f (lflí)-ona (7,9 g, 72 %), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,41-7,27 (m, 10H) , 7,15 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,07 (s, 1H) , 7,05-6,92 (m, 2H), 6,55-6,49 (m, 211), 6,34 (s, 1H) , 4,86 (ABq, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,1, 160,2, 159,2, 141,8, 137,8, 137,4, 132,9, 128,70, 128,66, 128,48, 128,46, 128,2, 128,0, 127,9, 124,2, 123,8, 123,1, 119,6, 112,2, 93,8, 80,4, 58,7, 57,7, 55,6, 16,1; MS (ΕΞ+) m/z 448,3 (M + 1) . EXEMPLO 2.1 Síntese de 4'-cloro-1'-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-1?: 5, 4-b' ] difuran-3,3' -indole] -2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 4-cloro-l-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, para substituir 1- (difenilmetil) -3- (2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona, foi obtida 4'-cloro-1'-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2 -jb: 5, 4-fo' ] difuran-3,3'-indole]-2 ' (1Ή) -ona (49%), como um sólido incolor: MS (ES+) mlz 479,9 (M + 1 481,9 (M + 1). EXEMPLO 2.2 Síntese de 6-bromo-l'-(difenilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-índole] -2' (l'H)-ona
A uma soluçião agitada de 3- (4-bromo-2-hidroxifenil) -1-(difenilmetil) -1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona (10,1 g, 22,6 mmol), e carbonato de césio (22,1 g, 67,8 mmol), em. tetrahidrof urano (100,0 mL) , foi adicionado cloroiodometano (5,88 g, 33,9 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois filtrada em silica gel, seguida de lavagem com tetrahidrofurano (500,0 mL) . O filtrado foi concentrado em vácuo à secura, e recristalizado a partir de éter dietilico (20,0 mL) , num banho de ultrasons Branson, para obter 6-bromo-lf- (difenilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona (7,3 g, 67%), como um sólido incolor: 3H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,44- 7,25 (m, 10H) , 7,15-7,09 (m, 2H) , 7,07-6, 90 (m, 4H) , 6, 56-6, 49
(m, 2H) , 5,03 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) , 4,76 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H) ; MS (ES+) m/z 482,1 (M + 1), 484,0 (M + 1). EXEMPLO 2.3 Síntese de 1' -(difenilmetil)-5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-hidroxi-3-(2-hidroxi-4,5-dimetilfenil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, foi obtida 1' - (difenilmetil)-5,6-dimetilespiro[l-benzofuran-3,3' -indole]-2' (l'-ff)-ona (54%) , como um sólido incolor: pf 193-195 °C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,38-7,32 (m, 10H) , 7,14-6,92 (m, 4H), 6,75-6,78 (m, 1H), 6,55-6,50 (m, 1 H), 6,37- 6,31 (m, 1 H), 4,99-4,94 (m, 1 H), 4,73-4,65 (m, 1 H), 2,20 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 159, 0, 141,7, 138,4, 137,7, 137,4, 132,8, 129,4, 128,6, 128,4, 128,1, 127,9, 127,8, 126,3, 123,8, 123,0, 112,2, 111,4, 79,7, 58,7, 57,8, 20,3, 19,3; MS (ES+) m/z 432,3 (M + 1). 324 EXEMPLO 2.4 Síntese de 1'-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5f4-b']difuran-3,3'-índole]-2' (1'fl)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-5-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona, para substituir 1- (difenilmetil) -3- (2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, foi obtida lr-{difenilmetil)-S'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3!-indole]-2' (1'ff) -ona (71%), como um sólido incolor: pf 228-229°C (acetato de etilo/hexanos) ; XH RMN (300 MHz , CDC13) 7,39-7,25 (m, 10H) , 7,06 (s, 1H) , 6, 90-6,87 (m, 1H) , 6,72-6,65 (m, 1H) , 6,42-6,38 (m, 3H) , 4,83 (ABq, 211), 4,53 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 3,02-2,97 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 464,1 (M + 1). EXEMPLO 2.5 Síntese de 1'-(difenilmetil)-6'-ftuoro-5,6-dihidroespiro[benzo [l,2-jb:5,4~jb' ]difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-6-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona, para substituir l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-met ilf enil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, foi obtido lf-(difenilmet.il) -6' -f luoro-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5, 4-.b' ] difuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona (87%), como um sólido incolor: pf 194-196°C (metanol); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,25 (m, 10H), 7,10-7,04 (m, 2H), 6,67-6,61 (m, 1H), 6,40-6,39 (m, 2H), 6,23-6,19 (m, 1H), 4,81 (ABq, 2H), 4,53 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 2,99 (t, J = 9,0 Hz, 2H); MS (ES+) mlz 4 63, 8 (M+l). EXEMPLO 2.6
Sintese de 1' -(4-metoxibenzil)-3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2] benzisoxazole-5,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-(6-hidroxi-3-metil-1,2-benzisoxazol-5-il)-1-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metil fenil)-1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona, foi obtida l'-(4-metoxibenzil) - 3-metilespiro [furo[3,2-jf] [1,2] benzisoxazole-5,3' -indole]-2' (l'Tf)-ona (95%), como um sólido incolor: pf 138-139°C (acetato de etilo/hexanos); LU RMN (300 MHz, CDC13) 57,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 7,11- 7,09 (m, 1 H) , 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6, 94-6, 88 (m, 2H) , 6,79 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 5,16-4,79 (m, 4H), 3,78 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 412,9 (M + 1). EXEMPLO 2.7
Sintese de 1' -benzidril-6-(benziloxi)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indo1in]-2'-ona
A uma solução agitada de 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2fi-indol-2-ona (7, 4 g, 14,8 mmol), cloroiodometano (2,7 mL, 37,0 mmol), em tetrahidrofurano anidro (200 mL), foi adicionado carbonato de césio (15,4 g, 47,4 mmol), sob argon. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois filtrada em celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna (acetato de etilo/hexanos, 1/5), seguido de tratamento com éter dietílico/hexanos, para obter 1'-benzidril-6-(benziloxi)-2H- espiro[benzofuran-3,3’-indolin]-2’-ona (4,1 g, 55%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,42 7,25 (m, 15H) , 7,16-7,09 (m, 1H) , 7,07-6,90 (m, 3H) , 6,62-6,38 (m, 4H) , 5,03- 4,90 (m, 3H) , 4,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; MS (ES + ) m/z 510,1 (M + D . EXEMPLO 2.8
Sintese de 1'-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3~dihidro~2i3~indol~2~ona, foi obtida 1' - (difenilmetil) -5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona (73%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 543-7,22 (m, 10H) , 7,16-7,09 (m, 1H) , 7,06-6, 92 (m, 3H) , 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 6,54-6, 48 (m, 1 H) , 6,37 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) , 4,99 carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Os radicais monociclicos incluem, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclooctilo. Os radicais policíclicos incluem, por exemplo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, um grupo "cicloalquilo" pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, oxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, -R41-OR40, -R41-OC (O)-R40, -R41-N (R40)2, -R41-c (O) R40, -R41-c (O) OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40) C (O) OR42, -R41-N(R40)C(O)R42, -R41-N(R40) S (0)tR42 (em que t é 1 a 2), -R41-N=C ( OR40 ) R40, -R41-S (O) tOR42 (em que t é de 1 a 2 ) , -R41-S ( O) pR42 (em que p é de 0 a 2) , e -R41-S (O) tN (R40) 2 (onde t é de 1 a 2 ) onde cada R40 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada R41 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada, e cada R e alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical de fórmula RbRg em que Rb é uma cadeia alquileno como definido acima e Rg é um radical cicloalquilo como definido acima. A cadeia alquileno e o radical cicloalquilo podem ser opcionalmente substituídos como definido acima. "Fundido" refere-se a qualquer sistema de anel aqui descrito, que está fundido a uma estrutura em anel existente nos compostos da invenção. Quando o sistema de anel fundido é um (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 3,85 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 452,1 (M + 1). EXEMPLO 2.9 Síntese de 1'-(difenilmetil)-5-fluorospiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-f1uo r0-2-h i droxi fen i1)-1,3-dihidro-2 H- i ndo1-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-meti1fenil)- 1,3-dihidro-2fi-indol-2-ona, foi obtida 1(difenilmetil}-5-f luoroespiro [ l-benzofuran-3,3'-indole] -2 ’ (lfíi)-ona (56%), como um sólido incolor: pf 182-184°C; 1H RM14 (300 MHz, CDCI3) 57,43-7,25 (m, 10H) , 7,17-7,10 (m, 1H) , 7,07-6,84 (m, 5H) , 6,56-6,49 (m, 1 H), 6,39-6,32 (m, 1 H), 5,01 (t, J= 9,0 Hz, 2H), 4,74 (t, J = 9,0 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,0, 159,3, 156,8, 156,1, 141,7, 137,5, 137,2, 131,9, 130,3, 130,2, 128,8, 128,7, 128,6, 128,4, 128,3, 128,1, 127,9, 123,8, 123,3, 116,5, 116,1, 112,4, 110,9, 110,8, 110,6, 110,2, 80,3, 58,8,58,0; MS (ES+) m/z 444,0 (M + 23). EXEMPLO 2.10 Síntese de 1'-(difenilmetil)-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, para substituir I-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)- 1,3-dihidro-2ír-indol-2-ona, foi obtida 1(difenilmetil)-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2'(l'H)-ona (74%), como um sólido incolor:: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,27 (m, 10 H) , 7,16-6,92 (m, 4H) , 6,59-6,49 (m, 3H) , 6,37 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H) , 5,02 (d, J = 9,0 Hz, 1 II), 4,75 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 3,77 (s, 3H); MS (ESI) mfz 434,3 (Μ 1 1), 456,3 (Μ 1 23). EXEMPLO 2.11 Síntese de 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroesplro[furo[2,3-^][1,4] benzodioxina-8,3'-Índole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(7-h idrοX i-2,3-dihid ro-1,4-benzodi ox i n-6-i1)-1,3-dih i dro-2H-i n do1-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona, foi obtida lf- (difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(l'fí)-ona (68%), como um sólido incolor: pf 183- 185° C (metanol); ^ RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,28 (m, 10H), 7,15 (dd, J - 6,8, 1,4 Hz, 1 H) , 7,06 (s, 1 H) , 7,04-6,93 (m, 2H) , 6,52-6,48 (m, 2H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,95 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,22-4,17 (m, 2H) , 4,15-4,10 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 155,3, 144,7, 141,8, 138,4, 137,7, 137,5, 132,6, 128,83, 128,75, 128,5, 128,44, 128,36, 12 8,02 , 127,98, 123,9, 123,2, 121,5, 112,3, 111,6, 99,5, 80,4, 64.6, 64,0, 58,8, 57,9; MS (ES+) m/z 462,3 (M + 1). EXEMPLO 2.12
Sintese de 1' - (difenilmetil) -6,7-dihidro-5H-espiro[furo [3,2-g·] cromeno-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxi-3,4-dihidro-2íí-chromen-6-il) -1,3-dihidro-277-indol-2 - ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5- metilfenil) -1,3-dihidro-2i7-indol-2-ona, foi obtida lf- (difenilmetil) -6,7 -dihidro-57í-espiro [ furo [ 3,2-g] cromeno-3,3 ’ -indole]-2? (1'17)-ona (70%), como um sólido esbranquiçado: pf 208-211*0 (hexanos) ; ]Η RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,29 (m, 10H) , 7,16 (dd, J - 6,6, 1,8 Hz, 1 H) , 7,08 (s, 1 H) , 7,05-6,94 (m, 21-1), 6,52 (d, J= 7,8 Ηζ,Ι H) , 6,41 (s, 1H) , 6,28 (s, 1 H) , 4,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,11 (dd, J = 5,1, 5,1 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 1, 94-1,86 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,1, 160,1, 156,3, 141,8, 137,9, 137,5, 132,9, 128,75, 128,73, 128,53, 128,52, 128,2, 128,00, 127,96, 132,9, 132,8, 123,2, 121,3, 115,2, 112,3, 98,9, 80,3, 66.6, 58,8, 57,5, 24,8, 22,3; MS (ESI) m/z 460,1 (M 1 1). EXEMPLO 2.13
Sintese de 1'-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h] [1,5] benzodioxepina-9,3' -indole] -2' (11 JET) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(8-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l, 5-benzo-dioxepin-7-il) -1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 1'-(difenilmetil) -3,4-dihidro-2i7spiro [furo[2,3-h] [1,5]benzo-dioxepina-9,3f-indole]-2'(l'ff)-ona (15%), como um sólido rosa pálido: pf 165-168°C (acetato de etilo/metanol); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,28 (m, 10H), 7,15 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1 H), 7,06 (s, 1 H) , 7,04-6, 94 (m, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 6,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,29-4,22 (m, 1H) , 4,16-4,03 (m, 2H) , 4,01-3,93 (m, 1Η) , 2,24-2,01 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,7, 156, 9, 153,1, 146,4, 141,8, 137,7, 137,6, 132,5, 128,9, 128,8, 128,6, 128,44, 128,41, 128,0, 124,0, 123,4, 123,2, 116,1, 112,3, 103,6, 80,7, 70,92, 70,88, 58,8, 57,8, 32,3; MS (ES+) m/z 476,1 (M+l). EXEMPLO 2.14 Síntese de 1' -(difenilmetil)-2-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzoxazole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-h i d r o x i-2-me t i1-1,3-beη zoxa z o1-6-i1)-1,3-dih i dro-2H-i ndol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-
metilfenil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 1' - (difenil-metil) -2-metilespiro [ furo [ 2,3-jf] [1,3] benzoxazole-7,3' - indole ] -2' {1' H)-ona (68%), como um sólido incolor: pf 240-242 °C (diclorometano) ; :H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,66 (d, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,45-7,29 (m, 9H) , 7, 11-6, 97 (m, 4H) , 6, 89 (t, J= 7,2 Hz, 1H) , 6,46 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6, 01 (d, J = 5, 7 Hz, 1 H) , 5,41 (d, J = 5, 7 Hz, 1 H) , 2,47 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5175,1, 164,5, 151,3, 146,2, 143,7, 138,6, 138,0, 137,3, 129,9, 129,8, 129,0, 128,9, 128,8, 128,3, 128,0, 127,7, 124,6, 122,8, 114,0, 112,7, 111,8, 110,7, 88,7, 75,8, 58,6, 14,8; MS (ES+) m/z 497,1 (M + 39) . EXEMPLO 2.15 Síntese de 1'-(difenilmetil)-1-metil-lH-espiro[furo[3,2-g] [1,4] benzoxazina-8,3'-indole]-2,2' (1' H, 3H) -diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il ]-7-hidroxi-4-metil-2H-l,4-benzo-xazin-3 {AH) -ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi- 4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2i7-indol-2-ona, foi obtida 1'-(difenilmetil)-1-metil-lH-espiro[furo[3,2-g][1,4]benzoxazina-8,3’-indole]-2,2’ (1 ’ Η, 3H)-diona (32%) , como um sólido incolor: 3H RMN (300 MHz, DMS0-ds) 57,47-7,23 (m, 11H) , 7, 19-7, 10 (m, 1H) ,
7, 07-6, 98 (m, 1H) , 6, 88 (s, 1H) , 6, 72 (s, 1 H) , 6, 64 (d, J = 7, 9 Hz, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 4,93 (d, J = 9, 4 Hz, 1 H) , 4, 82 (d, J = 9, 4 Hz, 1 H) , 4,57 (s, 2H) , 3, 01 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 489, 0 (M + D . EXEMPLO 2.16
Sintese de 1'- (difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-f][1,3] benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (1’ ff, 3ff)-diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2 , 3-dihidro-lff-indol-3-il ]-5-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol-2(3H)-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfeni.1) -1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, foi obtida lf-(difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (11 H, 3H) -diona (40%), como um sólido incolor: pf 228-229°C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,28 (m, 10H) , 7,15-6,96 (m, 4H) , 6,60 (s, 1 H) , 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6,44 (s, 1H) , 5,04 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,77 (d, J= 9,0
Hz, 1H) , 3,38 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 157,7, 155,3, 142,0, 137,7, 137,4, 137,2, 133,2, 132,1, 129,0, 128,9, 128,6, 128,5, 128,3, 128,2, 124,0, 123,5, 122,6, 112,6, 105,4, 92,0, 80,6, 59,1, 58,0, 28,5; MS (ESI) m/z 475,1 (M + 1). EXEMPLO 2.17 Síntese de 1'-(difenilmetil)-l-metilespiroEfuro[3,2-f][1,3] benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (Iff, 1' ff) -diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 5-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-llf-indol-3-il]-6-hidroxi-3-metil-l,3-benzoxazol- 2 (3H) -ona, para substituir l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4- metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 1'-(difenilmetil)-1-metilespiro[furo [3,2-b] [1,3]benzoxazole-7,3, -indole]-2,2' (Iff, 1' H)-diona (65%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSOdg) 57,47-7,28 (m, 11H) , 7,18-7,11 (m, 2H) , 7,06- 6,99 (m, 1H) , 6,89 (s, 1 H) , 6,64 (d, J === 7,9 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 4,92 (d, J === 9,4 Hz, 1H) , 4,81 (d, J === 9,4 Hz, 1H) , 3,18 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 475,0 (M + 1). EXEMPLO 2.18 Síntese de 7'-cloro-1'-(difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indole] -2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e fazendo alterações não criticas usando 7-cloro-l-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2£f-indol-2-ona, foi obtida 7' -cloro-1 ’ ~ (difenilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b]difuran-3,3’-indole]-2'(l'H)-ona (80%), como um sólido incolor: ]H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,45-7,06 (m, 14H) , 6, 38-6, 32 (m, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 4,48 (t, J= 8,7 Hz, 2H) , 2,94 (t, J 8,7 Hz, 2H) . EXEMPLO 2.19 Síntese de 1'-(difenilmetil)-4'-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3’ -indole] -2' (1'fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e fazendo alterações não criticas usando 1-(difenilmetil}-7-fluoro-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 1f - (difenilmetil)-4'-fluoro-71-metil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']di fu ran-3,3'-i ndo1e]-2 r (1' H) -on a (89%), c orno um só1i do incolor: pf 81-82°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,44-7,23 (m, 10H) , 7,18-7,22 (m, 111), 6,94 (br s, 1
H) , 6,85-6,78 (m, 1H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 4,83 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,52-4,50 (m, 2H) , 3,08-2,86 (m, 2H), 2,33 (br s, 3H); m/z 477,9 (Ml 1). EXEMPLO 2.20
Sintese de 1'-(difenilmetil)-7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-b'] difuran-3,3' - indole] -2’ (11H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 7-fluoro-1-(difenil-metil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol“2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1, 3-di'bidro-2U-indol-2-ona, foi obtida 1’ -(difenilmetil)-7’-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b1] difuran-3,3f-indole]-2'(l'H)-ona (70%), como um sólido incolor: pf 183-184°C (hexanos/acetato de etilo); 11I RMN (300 MHz, DMSO-dÉ) 57,45-7,22 (m, 10H) , 7,13-7,05 (m, 3H) , 6,98 (s, 1H), 6,44- 6,43 (m, 2H) , 4,91 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,80 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,51 (t, J ------ 8,9 Hz, 2H) , 2,97 (t, J -------- 8,6 Hz, 2H) ; MS (ES+) mf z 4 63,9 (M + 1) . EXEMPLO 2.21 Síntese de 6-(benziloxi)-1'-(3-metilbutil)espiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-[4-(benziloxi)-2-hidroxifenil]-1-(3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onaf para substituir 1-(difenilmetil)-3-{2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)- 1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, foi obtida 6- (benziloxi )-1 ’ - {3- metilbutil) espiro [ l-benzofuran-3,3'-indole]-2 ’ (l'ii)-ona (67%) : RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,28 (m, 7H), 7,14-7,12 (m, 1H), 7,04- 6,99 (m, 1H) , 6,90-6,87 (m, 1H) , 6,59-6,55 (m, 1H) , 6,44-6,30 (m, 1H) , 5,0 0 (s, 2H) , 4,7 9 (ABq, 2H) , 3,8 7-3,64 (m, 2H) , 1,71- 1,56 (m, 3H) , 0,98 Çd, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (ES+) m/z 414,3 (M + 1) . EXEMPLO 2,22 Síntese de 6-bramo-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2r-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 3-(4-bromo-2-hidroxifenil)-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2fí'-indol-2-ona, foi obtida 6-bromo-l' - ((5- (trif luorometil) furan-2-il) metil) -2J7-espiro [benzofuran-3,3' -indolin]-2'-ona {78%}, como um sólido incolor: ]Ή RMN (300 MHz, CDCI3) 7,30 (ddd, J= 7,9, 7,9, 1,5 Hz, 1 H) , 7,16-7,03 (m, 3H) , 6,6 9 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,93 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1 H) , 6,77-6,71 (m, 1 H) , 6,53 (d, J — 8,2 Hz, 1 H), 6,42-6,37 (m, 1 H) , 5,06 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 4,97 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J= 16,1 Hz, 1H) , 4,71 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,5, 161,5, 151,8, 141,4, 131,6, 129,3, 128,0, 124,5
(d), 124,0, 114,2, 112,6 (d), 109,2 (d), 80,1, 57,5, 36,9; MS (ESI) m/z 463,9 (M 1 1), 465,9 (M + 1). EXEMPLO 2.23 Síntese de 5-bromo-1'-{(5-{trifluorometil)furan-2-il)metil)-2H-espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2'-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-{5-bromo-2-hidroxifenil)-1-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)indolin-2-ona, para substituir l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona, foi obtida 5-bromo-l' - {(5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2fí-espiro[benzofuran-3,3’-indolin ]-2'-ona (78%), como um sólido incolor: ]H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,36-7,27 (m, 2H) , 7,17-6,98 (m, 3H) , 6,8 (d, d - 8,6 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 2H), 6,39 (d, J = 3,4 Hz, 1 H), 5,07-5,87 (m, 3H) , 4,69 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) ; MS (ΕΞ + ) m/z 463,9 (M + 1), 465,9 (M + 1). heterociclilo ou um heteroarilo, qualquer carbono na estrutura anelar existente, que se torna parte do sistema de anel fundido, pode ser substituído por um nitrogénio. "Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo. "Haloalquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima, e.g., trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometi1-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, l-bromometil-2-bromoetilo, e semelhantes. A parte alquilo do radical haloalquilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo alquilo. "Haloalcenilo" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, que é substituído por um ou mais radicais halo, como definido acima. A parte alcenilo do radical haloalquilo pode ser opcionalmente substituída, como acima definido, por um grupo alcenilo. "Heterociclilo" refere-se a um radical de um anel não aromático de 3 a 18-membros, estável, que consiste em dois a doze átomos de carbono e em um a seis heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, o radical heterociclilo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte, e os átomos de carbono, azoto ou enxofre no radical heterociclilo podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou totalmente saturado. Exemplos de tais radicais heterociclilo incluem, dioxolanilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazo-1idinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroiso-indolilo, 2-oxopiperazinilo, 2- EXEMPLO 2.24
Sin tese de 6' -isopentil-3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro [5,6-Jb] [1,4]dioxina-8,8’-tiazolo[5,4-e]indole]-1' (6f H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -6-isopentil-6£T-t iazolo [ 5,4-e] indol-7(8H)-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-meti1feni1)-1,3-dihidro-2 H- indo1-2-ona, foi obtida 6' -isopentil-3, 7-dihidro-2H-espiro [benzofuro [5, 6-£>] [1,4] dioxina-8, 8f-tiazolo [5,4-e] indole]-7' (6fií)-ona (17%), como um sólido incolor: pf 169-171°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,89 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,19 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,30-4,17 (m, 2H) , 4,17-4,08 (m, 2H) , 4,03-3,89 (m, 1H) , 3,90-3,75 (m, 1H) , 1,91-1,51 (m, 3H), 1,04 (d, J = 6,1 Hz, 6H); MS (ESI) mfz 423,1 (M + 1). EXEMPLO 2.25 Síntese de 6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,5',6'-tetrahidro-2' H-espiro[[1,4]dioxino[2,3-f]indole-8,3'-benzofuro [6,5-b]furan]-7(6H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 8-(6-hidroxi2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)- 6,8-dihidro-2fl-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7(3H)-ona, para substituir 1-{difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)- 1,3—dihidro-2Jff—indol—2 —ona, foi obtida 6-( {5-(trifluorometil) furan-2-il)metil)-2,3,5',6'-tetrahidro-2 ' fí-espiro[[l,4]dioxino [2,3-f]indole-8,3' -benzofuro[6,5-b]furan]-7(6H)-ona (42%) , como um sólido incolor: pf 189-191°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 56,77-6,73 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,52-6,45 (m, 2H) , 6,43-6,36 (m, 2H) , 4,91 (ABq, 2H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J - 8,6 Hz, 2H) , 4,27-4,14 (m, 4H) , 3,10-2,90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 161,8, 161,0, 151,9, 143,9, 140,1, 135,2, 124,9, 120,2, 120,0, 118,8, 113,6, 112,6 (d, J = 2,8 Hz, 1C), 109,2, 98,8, 93,1, 80,4, 72,4, 64,6, 64,0, 57,5, 37,0, 28,9; MS (ESI) miz 485,9 (Mil). EXEMPLO 2.26
Sintese de 6- ( ( (R) -tetrahldrofuran-2-11)metil)-2,3,5' , 6' - tetrahidro-2' H-espiro [ [1,4] dioxino [2,3-f] indole-8,3' -benzofuro [6,5-Jb] furan] -7 (6H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 8-(6-hidroxi-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-6-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-6,8-dihidro-211- [ 1,4 ] dioxino [2,3-if] indol-7 (317)-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 6-( Ç (R)-tetrahidrofuran-2-il) metil)-2,3,5',6'-tetrahidro-2'H-espiro[[1,4]dioxino[2,3-f] indole-8,3'-benzofuro [ 6,5-jb] furan]-7 ( 6H)-ona (39%), como um sólido incolor: pf 220-225°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 56,65 (s, 1H), 6,64-6,60 (m, 1H], 6,51-6,46 (m, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,72 (dd, J = 84,4, 8,9 Hz, 2H) , 4,51 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2H) , 4,25-4,19 (m, 2H) , 4,19-4,13 (m, 2H) , 3, 94-3,82 (m, 2H) , 3,80- 3,67 (m, 2H) , 3,64-3,52 (m, 1 H) , 2,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,08-1,94 (m, 1 H) , 1,94-1,80 (m, 2H) , 1,74-1, 60 (m, 1 H) ; MS (ES+) m/z 421,9 (M + 1). EXEMPLO 2.27
Sintese de 6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,3',7'-tetrahidro-2'H-espiro[[1,4]dioxino[2,3-£Jindole-8,8'-benzofuro [5,6-Jb] [1,4]dioxin] -7 (6fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b] [1,4]dioxin-6-il)-6-((5-(trifluorometil)furan-2-il) metil)-6,8-dihidro-2H-[1,4]dioxino[2,3-f]indol-7 (3H)-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5- metiIfenil)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, foi obtida 6-( (5- (trifluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,3',1'-tetrahidro-2/ H~ espiro [ [1,4] dioxino [ 2,3-í] indole-8 , 81 -benzofuro [ 5,6-i>] [1,4] dioxin]-7 (6 if) -ona (76%), como um sólido incolor: pf 176-178°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 56,75-6,67 (m, 2H) , 6,49-6,43 (m, 2H) , 6,37- 6,31 (m, 1H), 6,22-6,16 (m, 1H), 4,87 (ABq, 2H), 4,69 (ABq, 2H), 4,26-4,04 (m, 8H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13 5177,2, 155,0, 152,0, 151.9, 144,6, 144,0, 140,1, 138,3, 135,2, 124,3, 120,9, 113,7, 112,6, 112,6, 111,5, 109,1, 99,3, 98,9, 80,0, 64,6, 64,5, 64,0, 63.9, 57,8, 37,0; MS (ESI) m/z 501,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 2.28
Sintese de cloridrato de 1-metil-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} -2,3-dihidro-lfl-espiro [furo [3,2-çr] [ 1,4] benzoxazina-8,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento corno descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando trifluoroace.ta.to de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-l, 4-benzoxazin-6~.il) -l-{ [5-(trif luorometil) furan-2-il] metil} -1,3-dihidro-2 fí-indol-2 -ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5- metilfenil) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona, foi obtida l-metil-l?-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}~2,3-dihidro-lff-espiro[furo [3,2-g][1,4Jbenzoxazina-8,3f-indolej-2’ (l'H)-ona. A uma suspensão de l-metil-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2 ,3-dihidro-lH-espiro[furo[3,2-g] [1,4]benzoxaz ina-8,3'-indole]-2' (lfH)-ona (0,59 g, 1,3 mmol), em metanol (8,5 mL) , foi adicionado 4 M de ácido clorídrico em 1,4-di.oxano (1,5 mL, 6,0 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 35 min. O solvente foi removido e o resíduo foi seco sob pressão reduzida. 0 resíduo foi então precipitado por adição de hexanos, sonicado, e o solvente removido sob pressão reduzida. Este processo foi repetido várias vezes, até o sólido formar uma fina suspensão em hexanos. O material foi então recolhido por f i11 ração e se c o para obter o c1oridra to d e 1-met i1-1!-{ [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-díhidro-lfí-espiro[furo [3,2-g] [1,4]benzoxazina-8,3'-indole]-2' (1'tí)-ona (0,60 g, 94%), como um pó cinzento claro: pf 105°C (dec.) (hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 67,3 3 (ddd, J = 7,8, 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 7,22-7,17 (m, 311), 7,07 (dd, J === 7,5, 7,5 IIz, 1 II) , 6,74 (d, J ------ 3,3 Hz, 10), 6,48 (s, III) , 6,25-6,19 (m, 1.H) , 5,10 (d, J= 16,2 Hz, III.) , 5,02 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 4,33-4,22 (m, 2H), 3,27-3,18 (ra, 2H), 2,68 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 6176,4, 157,2, 153,2, 147,9, 141.9, 139,6 (q, J = 42,0 Hz}, 131,3, 129,0, 123,9, 123,4, 121,5, 119,0 (q, J = 267 Hz), 114,2 (q, J = 2,8 Hz), 112,4, 109.9, 109,3, 98,8, 79,9, 62,7, 57,1, 48,8, 48,6, 41,5, 36,6; MS (ES + ) m/z 457,1 (M + 1); Anal. Calcd. para C24H19FN2O4 · HC1: C, 58,49; H, 4,09; N, 5,68; Encontrado: C, 58,85; H, 3,74; N, 5,37. EXEMPLO 2.29
Sintese de cloridrato de 1-metil-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetil] -2,3-dihidro-IH-espiro [furo [3,2-g] [1,4] benzoxazina-8, 3' -indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando trifluoroacetato de 3-(7-hidroxi-4-metil-3,4-dihidro-2ff-l, 4-benzoxazin-6-il) -1- [ (2R) -tetrahidrofuran~2-ilmet.il] -1,3-dihidro-27í-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)- 1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, foi obtida l-metil-l'-[ {2.R)~ tet.rahidrofiiran-2-ilmet.il] -2,3~dihidro~lff-espiro [furo [3,2-g] [1.4] benzoxazina-8,3!-indole]-2r (l'H)-ona (72%), como um sólido incolor. Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.28 e efectuando alterações não criticas usando 1-metil-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] -2,3-dihidro-l.Jí-espiro [furo- [3,2-g] [1.4] benzoxazina-8,3'-indole]-2' (1! H)-ona, para substituir 1-metil-1'' - { [5- (trif luoromet.il) furan-2-il] metil }-2,3-dihidro-lfí-espiro [furo [3,2-g] [ 1,4 ] benzoxazina-8,3’-indole]-2 1 (1'if)-ona, foi obtido cloridrato de 1-metil-l’-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidro-lE-espiro[furo-[3,2-g] [1,4]benzoxazina- 8,3f-indole ]-2f (1'if)-ona (83%), como um sólido incolor: pf > 13 50 C (dec.) (hexanos); 1.H RMN (300 MHz, DMS0-d6) (diastereoisómeros) 57,83 (br s, 1 II), 7,36-7,29 (m, 1 II), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,15 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,07-7,00 (m, 1 H) , 6,51 (br s, 1 H), 6,44, 6,40 (br s, 1 H), 4,82-4,59 (m, 2H} , 4,38-4,26 (m, 2H), 4,25-4,14 (m, 1 H), 3,87-3,69 (m, 3H), 3,66-3,59 (m, 1 H) , 3,36-3,24 (m, 2H) , 2,78, 2,75 (br s, 3H) , 2,02- 1,72 (m, 3H) , 1,68-1,55 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) (diastereoisómeros) 5176,8, 158,2, 157,8, 148,3, 143,1, 142,9, 131,5, 131,2, 128,9, 128,8, 123,6, 123,5, 122,9, 122,3, 114,0, 113,3, 109,9, 109,8, 98,9, 79,9, 79,8, 75,7, 75,6, 67,3, 62,3,
57,0, 48,9, 43,9, 43,7, 42,3, 42,1, 28,7, 28,5, 25,2, 25,1; MS (ES +) m/z 393,1 (M + 1). EXEMPLO 2.30 Síntese de 4-metil-l' - [ (2iR) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] -3,4-dlhidro-2H-espi2ro[furo [2,3-gr] [1,4]benzoxazina-8,3' -Índole] -2' (1' E) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando trifluoroacetato de 3-{ 6-hidroxi-4-meti.l-3,4-dihidro-2ií-l, 4-benzoxazin-7-i 1) -1- [ (2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)- 1,3-dihidro-27í-indol-2-ona, foi obtida 4-metil-l'-[ (2R) - tetrahidrof uran-2-ilmetil ] -3,4-dihidro-2ii-espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzoxazina-8,3f-indole]-2 ' (1'fl]-ona (62%), como um sólido amarelo claro: pf 138-140°C (éter dietilico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 7,26 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H) , 7,16-6,99 (m, 3H) , 6,29 (s, 1H), 6,122, 6,117 (s, 1H) , 4,86 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,31-4,21 (m, 1 H), 4,13 (dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 2H), 3,99-3,66 (m, 4H), 3,23 (dd, J = 4,5, 4,2 Hz, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,07-1,83 (m, 3H), 1,81-1,67 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5178,5, 178,3, 156,1, 143,1, 142,9, 139,0, 137,8, 132,7, 132,6, 128,7, 128,6, 123,84, 123,76, 123,2, 116,41, 116,35, 110,26, 110,22, 109,7, 109.4, 94,4, 80,2, 80,1, 77,3, 76,8, 68,38, 68,35, 64,5, 58,3, 49.2, 44,64, 44,58, 39,0, 29,4, 29,0, 25,9, 25,7; MS (ES + ) m/z 393,0 (M+l). EXEMPLO 2.31
Sintese de 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-4H-espiro[furo [3,2-gr] [1,3]benzodioxina-6,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 3-(7-hidroxi-4ff-l,3-benzodioxin-6-il)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1,3-dihidro -2ff-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil) -3- (2-hidroxi- 4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2íT-indol-2-ona, foi obtida 1'-[(2R)-tetrahid ro fu ran-2-iIme ti1]— 4 H- e sp iro[furo[3,2-g] [1,3] benzodioxina-6,3f-indole]-2’ (1'ff)-ona (3%), como um sólido incolor: hl RMN (300 MHz, CDC13) 57,38-6,99 (m, 4H) , 6,47 (s, lli) , 6,30 (d, J — 3,6 Hz, 1 H) , 5,15 (ABq, 2H) , 4,89 (d, J = 9,0
Hz, 1 H) , 4,71-4,61 (m, 3H) , 4,30-4,20 (m, 1 H) , 3,96-3,64 (m, 4H) , 2,10-1,60 (m, 4H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) 5177,8, 177,8, 160.5, 160,5, 153,9, 142,8, 142,7, 132,3, 132,2, 128,8 (2C), 123.6, 123,3, 122,4, 122,3, 119,6 (2C), 113,9, 109,6, 109,5, 99.2, 91,2, 80,3, 76,9, 68,2, 68,1, 66,2, 57,5 (2C) , 44,7, 44,6, 29.2, 29,0, 25,6, 25,5; MS (ES + ) m/z 379,9 (M + 1), 401,8 (M + 23) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2.32
Sintese de 1' - (difenilmetil) -2,3,6,7-tetrahxdroespi.ro [furo [3, 2-gr] cromeno-5,3' -indole] -2' (1! H) -ona
Uma suspensão de 1-(difenilmetil)-3-{6-hidroxi-2,3-dihidro-1 -benzofuran-5-il) -1,3-dibidro-2 íf-indol-2-ona (5,1 g, 11,8 mmol) , 1,2-dibromoetano (4,7 g, 25,0 mmol) e carbonato de césio (24,4 g, 75,0 mmol), em tetrahidrof urano (200 mL) , foi agitada sob argon à temperatura ambiente durante 16 h e a 50 "C durante 7h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna com diclorometano/metanol (100/1-20/1), para obter 13- (difenilmetil)-2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromeno-5,3'-indole]-2' (1'if)-ona (2,11 g, 39%) como um sólido incolor: MS (ESI) mlz 459,8 (M + 1). EXEMPLO 2.33
Sintese de 1'-(difenilmetil)-T-fluoro-2,3-dihxdroespiro[furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (lr H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-7-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2E-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-h1drοX i-4-me tox1-5-me t i1fe n11)-1,3-d1h1d ro-2 H- indo1-2-ona, fo i obtida 1' - (difenilme til) -7 r -f luoro-2,3-dihidroespi.ro [ furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-3,3'-indole ] -2 ' (l'ii)-ona (55%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 479,9 (M + 1). EXEMPLO 2.34
Sintese de 2,2-difluoro-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1'ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-{[5-{trifluorometil)furan-2-il] metil}-1,3-dihidro-2íf-indol-2-ona, para substituir l-(difenil-metil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2 ff-indol-2-ona, foi obtida 2,2-difluoro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il ] me til ] espiro [ furo [2,3-.f] [1,3 ] benzodioxole-7,3' - indole] -2 ' (lffí)-ona (55%), como um sólido esbranquiçado: pf 59-60°C (recristalizado da mistura); 1H PJ4N (300 MHz, CDCI3) 57,37-7,30 (m, UI) , 7,21-7,15 (m, 1H) , 7,14-7,07 (m, 1H) , 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,79-6,74 (m, 1 H) , 6,72 (s, 1H) , 6,44-6,40 (m, 1H) , 6,36 (s, 1 H) , 5,12-4,83 (m, 3H) , 4,73 (d, J = 9,1 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176,7, 157,0, 151,8, 144,7, 142,2, 141,7, 141,5, 138,5, 135,4, 132,0, 131,4, 129,6, 128,6, 124,2, 122,4, 120,7, 117,1, 112,8, 109,6, 109,3, 104,6, 94,4, 80,6, 58,0, 37,1; MS (ES+) m/z 465,7 (M + 1). EXEMPLO 2.35
Sintese de 2,2-difluoro-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'ff)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-l, 3-dihidro-2 RT-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 2,2-difluoro-1' - {[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}spiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole] -2 ' (l'íí)-ona (10%), como um sólido amarelo claro: pf 176-178°C (hexanos/acetato de etilo); RMN (300 MHz, CDCls) 57,39-7,32 (m, 1H) , 7,18-7,05 (m, 2H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 6,40 (s, 1 H) , 4,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 3,29 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,0, 157,1, 144,7, 143,1, 138,4, 132,0, 131,7, 129,5, 124,0, 123-8, 122,5, 108,7, 104,8, 94,4, 80,8, 58,2, 26,9; MS (ES+) m/z 331,9 (M + 1). EXEMPLO 2.36 Síntese de 2,2-difluoro-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-(2,2-difluoro-6-hidroxi-1, 3-benzodioxol-5-il) -1-{ [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} -1, 3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, foi obtida 2,2-difluoro-1' - { [3- (trifluorometil) oxopiperidinilo, 2-oxopirro-lidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetra- hidrofurilo, trioxanilo, tritianilo, triazinanilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo- tiomorfolinilo, e 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, um grupo "heterociclilo" pode ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilo alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R41-OR40, -R41-OC (O)-R40, -R41- N(R40)2, -R41-c (O) R40, -R41-c (O) OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -R41-N(R40) C (O) OR42,-R41-N (R40) C (O) R42, -R41-N (R40 ) S (O) tR42 (em que t é 1 a 2), -R41-N=C (OR40) R40, -R41-S (0) tOR42 (em que t é 1 a 2), -R41-S (O) pR42 (em que p é de 0 a 2 ) e -R41-S (O) tN (R40) 2 (em que t é de 1 a 2 ) , onde cada R40 é independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada R41 é independentemente uma ligação directa ou uma cadeia linear ou ramificada de alquileno ou de alcenileno, e cada R e alquilo, alcenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "JV-heterociclilo" refere-se a um radical heterociclilo como definido acima, contendo pelo menos um átomo de azoto. Um radical N-heterociclilo pode ser opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heterociclilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical de fórmula — RbRh em que Rb é uma cadeia de alquileno, como definido acima, e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e se o piridin-2 - il ] me til} espiro [ furo [ 2 , 3-ir] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indole]-2' (l'Jfi)-ona (23%), como um sólido incolor: pf 200-201°C {éter/hexanos) ; *H RMN (300 MHz, acetona-dg) 58,75 (d, J 4,1
Hz, 1H) , 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,62-7,55 (m, 1 H) , 7,30- 7.22 (m, 2H) , 7,10-6,84 (m, 4H) , 5,42 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 5.22 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 5,01 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, acetona-d6) 5177,6, 158,1, 153,5, 153,4, 144,9, 144,0, 138,6, 135,7, 132,8, 129,9, 126,9, 125.3, 124,9, 124,6, 124,0, 123,7, 123,3, 109,9, 106,6, 98,4, 81.3, 58,7, 42,9; MS (ESI) m/z 477,0 (M f 1). EXEMPLO 2.37
Sintese de 6'-(difenilmetil)-2' ,3' ,5,6-tetrahidroespiro[benzo [1,2-±>: 5,4-b' ] difuran-3,8' - [1,4] dioxino [2,3-f] indole] -7' (6' Jff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 6-(difenilmetil)-8-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -2,3,6,8- tetrahidro-7ií-[1,4] dioxino [ 2,3-f7] indol-7-ona, p 3_ I?3_ S ubstituir l-(difenil-rnetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2i/-indol-2-ona, foi obtida 6'-(difenilmetil)-2',3'f5,6-tetrahidro-espiro[benzo[1,2-bi5,4-b']difuran-3,8'-[1,4]dioxino[2,3-f] indole]-7' (6Ή) -ona (67%), como um sólido incolor: MS (ES+) mf z 504,0 (M + 1) . EXEMPLO 2.38
Sintese de 3'-(4-metoxibenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,1'-pirrolo[3,2-f]quinolin]-2' (3r H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-3-(4-metoxibenzil)-1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,2 — f]quinolin-2-ona para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2.H-indol-2-ona, foi obtida 3'-(4-metoxibenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-2/ ] difuran-3, l'-pirrolo[3,2-f]quinolin]-2' (3 Ή) -ona (9%) , como um sólido amarelo: pf 169-170°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8,7 5 (s, 1 H) , 8,10 (m, 1H) , 7,92 (m, 1 H) , 7,4 3-7,2 8 (m, 4H) , 6, 92-6, 86 (m, 2H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,44 (s, 1H) , 5,17-5,06 (m, 2Η) , 4, 97-4,88 (m, 2H) , 4,58-4,49 (m, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 3,09- 2,82 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179, 1, 162,2, 161,0, 159.3, 148,0, 144,6, 140,2, 130,9, 128,8, 127,8, 127,6, 124,8, 122.4, 120,4, 119,8, 118,9, 114,4, 113,9, 93,4, 79,6, 72,4, 58,5, 55,3, 43,9, 29,0; MS (ES+) m/z 451,0 (M + 1). EXEMPLO 2.39
Sintese de 6-hidroxi-l'-(4-metoxibenzil)-2'-oxo-1',2' - dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo
A uma solução agitada de 2,4-dihidroxi-5-[l-(4- metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-lH-indol-3-il]benzonitrilo (9,40 g, 2 4,3 miriol) e cloroiodometano (4,40 mL, 60,4 mmol) , em tetrahidrofura.no (250 mL) , foi adicionado carbonato de césio (23,8 g, 73,0 mmol), sob azoto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h e foi adicionado 5% p/v de ácido clorídrico. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 mf) . A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi sujeito a cromatografia em coluna eluída com acetato de etilo para obter 6-hidroxi-l'-(4-metoxibenzil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (2,57 g, 26%) : pf 112- 114°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 511,32 (s, 1H), 7,29-7,16 (m, 4H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,89-6,85 (m, 3H) , 6,54 (s, II!) , 4,93-4,7 7 (m, 41!) , 3,6 8 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 398,8 (Mil). EXEMPLO 2.40 Síntese de 6-fluoro-l'-(4-metoxlbenzll)-2'-oxo-1',2'-dihidro-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo
A uma solução agitada de 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4- metoxibenzil) -2-oxo-2,3-dihidro-lií-indoI-3-il ] benzonitrilo (10,50 g, 27,03 mmol), e cloroiodometano (5,00 mL, 68,7 mmol), em tetrahidrofurano (200 mL) e N, W- dimeti1fo rmami da (50 mL), foi adicionado carbonato de césio (26,40 g, 81,02 mmol) sob azoto. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20h e filtrada em terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi cromatografado em coluna eluída com acetato de etilo/hexanos (1/3) para obter 6-fluoro-1'-(4-metoxibenz il)-2’-oxo-12'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (5,27 g, 48%) : pf 142-143°C; "H RMN (300 MIlz, CDC13) 7,29-7,23 (m, 311), 7,11-7,02 (m, 211), 6,89-6,85 (m, 4H) , 6,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,12-4,75 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 400,7 (M + 1). EXEMPLO 2.41 Síntese de 1'-(4-metoxibenzil)-3-metilespiro[furo[2,3-f][1,2] benzisoxazole-7,3'-indole]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e. efectuando alterações não críticas usando 3- (5-hidroxi-3-metil- 1,2-benzisoxazol-6-il) -1- (4-metoxibenzil) -1,3-dihidro-2íí-indol- 2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona, foi obtida 1r — (4 — metoxibenzil) -3-metilespiro [ furo [2,3-iT ] [1,2] benzisoxazole-7,3' -indole]-2' (l'H)-ona (17%) : pf 183-184°C (acetato de etilo/ hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 07,29-7,21 (m, 3H) , 7,13-7,10 (m, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,03-6, 98 (m, 1H) , 6,89-6,86 (m, 3H) , 6,82 (s, 1H) , 5,07-5,00 (m, 211} , 4,79-4,74 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+) m/z 412,8 (M+l). EXEMPLO 2.42
Sintese de 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-^] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'I)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 4-bromo-l- {difenilmetil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il) - 1.3— dihidro—2Jff—indol-2-ona para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2 - h i d r o x i - 4 - m e t o x i - 5 - m e t i 1 f e n i 1) -1,3 - d i h i d r o - 2 H~ i n. dol-2-ona, foi obtida 4r-bromo-1r- (difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole]-2! (I'll)-ona (66%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,47-7,16 (m, 12H) , 6,85 (s, 1 H) , 6, 82-6,76 (m, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 5,92 (s, 1 H) , 5,66 (ABq, 2H) , 4,22-4,14 (m, 4H) . EXEMPLO 2.43
Sintese de 4' -bromo-1' -metil-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1f H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.40 e efectuando alterações não criticas usando 4-bromo-3-(7-hidroxi- 2.3- dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1-metil-l,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, para substituir 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-lJí-indol-3-il ] benzonitrilo, foi obtida 4 ' -bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina- 8,3'-indole] -2f (lf H) -ona (95%) : 41 RMN <300 MHz, CDC13) 57,23- 7,14 (m, 2 H) , 6,87-6,79 (m, 1H) , 6,43 {s, 1H) , 6,16 (s, 1 H) , 4,93 (ABq, 2H) , 4,22-4,07 (m, 4H) , 3,24 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 387,9 ÇM + 1), 389,9 (M + 1). EXEMPLO 2.44
Sintese de 1' -(difenilmetil)-4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-4-fluoro-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-27í-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-m.etoxi-5-metil.fen.il) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona, foi obtida 1' - (difen.ilm.etil) -4' -fluoro-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole] -2' (1' H) -ona (83%), como um sólido incolor: fp 196-198°C; 3H RMN (300 MHz, DMSO~d6) 7,46-7,26 (m, 1 OH) , 7,19 (ddd, J = 8,2, 8,2, 6,1 Hz, 1H) , 6,89 (s, 1 H) , 6,83 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,46 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,09 (s, 1 H) , 4,83 (q, J = 9,6 Hz, 2H) , 4,14 (dd, J = 5,3, 3,2 Hz, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 51.76, 3, 157,9 (d, = 247 Hz), 144,3, 143,8 (d, 3JC-f= 8,4 Hz), 137,2 (d, 3JC--f= 13,6
Hz), 130,5 (d, 3 Jc~f = 8,6 Hz), 128,1, 127,8 (d, 3JC-f == 9,0 Hz), 119,2, 117,3 (d, 2JC-f = 19,0 Hz), 110,4, 110,0 (d, 2JC-f = 19,7
Hz), 107,8 (d, aJC-f = 2,8 Hz), 98,7, 77,5, 64,1, 63,5, 58,6, 55,8 (d, 4JC-f = 2,8 Hz); MS (ES+) m/z 480,0 (M + 1), EXEMPLO 2.45 Síntese de 1'-(4-fluorofenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' -indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1- (4-fluorofenil)-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2H- indol-2-ona, para substituir l-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2i7-indol-2-ona, foi obtida 1'-(4- fluorofen.il )-2., 3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4] ben zodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (71%), como um sólido incolor: pf 210-
212 ° C; JH RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,63-7,59 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H) , 7,31-7,23 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1 H), 6,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,80 (q, J = 9,4 Hz, 2H) , 4,21-4,09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) δ 17 6, 1, 161,2 (d, 'lJc-F = 245 Hz), 154,6, 144, 1, 143,0, 137,7, 131.6, 130,4 (d, 4Jc_f =2,9 Hz), 129,4 (d, 3Jc_f =8,9 Hz), 128,6, 123.7, 123,3, 121,1, 116,4 (d, 2Jc-f = 22,8 Hz), 111,5, 109,0, 98,6, 79,6, 64,1, 63,5, 57,2; MS (ES+) m/z 390,0 (M + 1). EXEMPLO 2.46 Síntese de 1' -(difenilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'H)-ona
Um vaso de reacção com 10 mL, para micro-ondas, foi carregado com 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(l'H)-ona (0,38 g, 1,40 mmol), ácido de tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0,080 g, 0,14 mmol), quinolin-3-il (0,20 g, 2,3 rnrnol), carbonato de sódio aquoso 2 M (1,8 mL) e N,A'-dimetilformamida (3mL). A mistura de reacção foi irradiada a 150°C. durante 15 min num reactor de microondas. A reacção foi repetida e ambas as misturas de reacção foram combinadas, vertidas em água destilada (75 mL) e extraídas com acetato de etilo (150 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 50 mL) e salmoura (100 mL) , secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em 354 vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna e eluído com um gradiente de 20% a 50% de acetato de etilo em hexanos, para obter 1r-(difenilmetil)-4r-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ] -2' (1' H) -ona (0,29 g, 35%), como um sólido amarelo pálido: MS (ESI) m/z 589,0 (M + 1). EXEMPLO 2.47 Síntese de 1' - (difenilmetil) -4' - (4-fenoxifenil) -2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -índole] - 2' (1' H) —ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.46 e efectuando alterações não criticas usando ácido 4-fenoxifenil borónico, para substituir ácido quinolin-3-il borônico, foi obtida 1f-(difenilmet11)-4f-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2’ (l^HJ-ona (9S%), como um sólido incolor: MS (ESI) mfz 630,0 (M+l). EXEMPLO 2.48 Síntese de 1'-(difenilmetil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-índole]-6-carbonitrilo
Um vaso de reacção de 10 mL para micro-ondas foi carregado com 6-bromo-1"-(difenilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-Índole]- 2’ (Ufí) -ona (0,51 g, 1,1 nraiol) , hexahidrato de cloreto de níquel (0,25 g, 1,1 mmol), cianeto de sódio (0,10 g, 2,1 mmol) e 1- metil-2-pirrolidinona (1 mL). A solução foi irradiada a 200υ0 durante 20 min num reactor de microondas. A solução foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (25 mL) , e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (3 x 15 mL), seco sob sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo em hexanos, para obter 1'-(difenilmetil)-2'-oxo-1f,2'-dihidro-espiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo (0,50 g, 100%), como um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 7,44-7,22 (m, 10H), 7,21- 7,18 (m, 1H) , 7,14-6,93 (m, 5H) , 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6, 55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 5,07 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,80 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) . EXEMPLO 2.49
Sintese de 5'-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff) -ona
A uma solução de 5-bromo-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4- benzodioxin-6-il)-1-(piridin-2-ílmetil)-1,3-dihidro-2 A-indo1-2 -ona (2,00 g, 4,40 mmol), em N,N-dimetilformamida anidra (25 mL), foi adicionado carbonato de césio (4,30 g, 13,2 mmol) e
cloroiodometano (0,85 g, 4,9 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e vertida em água (100 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) e os extractos de acetato de etilo combinados foram lavados com salmoura (2 x 35 mL) , secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi triturado em diclorometano/éter dietílico (2/5, 14 mL), para obter 5f-bromo- l,-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzo- dioxina-8,3'-indole]-2' (l'ii)-ona (1,44 g, 72%}, como um sólido bege: pf > 250°C (diclorometano/éter dietílico); LH RMN (300 MHz, CDC13) 8,57-8,52 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 1 H), 7,33-7,27 (m, 3H), 7,26-7,16 (m, 1H) , 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 5,16 (d, J - 15,8 Hz, 1 II) , 4, 97-4, 87 (m, 2H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,22-4,08 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 176,9, 155,2, 155,1, 149,6, 144,9, 141,1, 138,4, 137,2, 134,2, 131,7, 127,0, 122,9, 121,7, 120,4, 116,1, 111,7, 111,1, 99,5, 80,0, 64,5, 63,9, 58,2, 46,1; MS (ESI) mf z 465,0 (M 1 1), 467,0 (M + 1) . EXEMPLO 2.50
Sintese de 2?-oxo-1'-{pir idin-2-ilmet.il)-1',2,2',3-tetrahidro- espiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -5' -carbon!trilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.48 e efectuando alterações não criticas usando 5'-bromo-1!-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3!-indole]-2' {1' H)-ona, para substi tuir 6-bromo-l'-(difenilmetil) espiro [ 1 -benzofuran-3,3r-indole ] -2 ' (Itff)-ona, foi obtido 2' -oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2,2f,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-5'-carbonitrilo (83%), como um sólido incolor: pf 198-199°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,56-8,52 (m, 1H) , 7,65-7,68 (m, 1H) , 7,51 (dd, J - 8,2, 1,4 Hz, 1 H) , 7,40-7,38 (m, 1 H) , 7,30-7,18 (m, 2H) , 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1 I-I) , 6,51 (s, 1 H) , 6,29 (s, 1 H) , 5,20 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,96 (d, J = 15,5 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J =
8,9 Hz, 1H) , 4,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,23-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,1, 155,2, 154,4, 149,7, 146,0, 145,1, 138,6, heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado ao radical alquilo no átomo de azoto. A cadeia de alquileno do radical heterociclilalquilo pode ser opcionalmente substituída, tal como acima definido, por uma cadeia de alquileno. A parte heterociclilo do radical heterociclilalquilo pode ser opcionalmente substituída, tal como definido acima, por um grupo heterociclilo. "Heteroarilo" refere-se a um radical do sistema de anel de 5 a 14 membros, compreendendo átomos de hidrogénio, um a 13 átomos de carbono e um a 6 heteroátomos seleccionados a partir do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta invenção, o radical heteroarilo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetraciclico, o qual pode incluir sistemas de anel fundido ou em ponte; e os átomos de carbono, azoto ou enxofre, no radical heteroarilo, podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b] [1,4]-dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinilo, benzoxazolinonilo, benzimidazoltionilo, carbazolilo, cinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, l-fenil-lA-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, 137.2, 133,9, 133,4, 127,2, 123,1, 122,0, 119,8, 118,7, 111,6, 110.2, 106,7, 99,Tf 79,8, 64,5, 63,9, 57,8, 46,1; MS (ES+) m/z 412,0 (Μ + 1) . EXEMPLO 2.51 Síntese de 5'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 5-bromo-l- (difen.ilm.etil) -3- (7-hidroxi-2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-il) - 1,3-dihidro-2ff-indol-2~ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2íf-indol~2-ona, foi obtida 5'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'H)-ona (76%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 539,9 (M + 1), 541,1 (M + 1). EXEMPLO 2.52 Síntese de 1' -(difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'fl) -ona
A um vaso de reacção de 10 mL foi adicionado tri-o-tolilfosfina (0,022 g, 0,075 mmol), trímero de acetato de paládio (0,013 g, 0,020 mmol), trietilamina (0,13 g, 1,30 mmol), N,N-dimetilformamida (1,5 mL), tetrametiltina (0,20 g, 1,1 mmol) e 1’-(difenilmetil)-5’-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8 , 3 ’-indole ]-2 ' (l'if)-oiia (0,50 g, 0,93 mmol) . 0 vaso de reacção foi selado, aquecido a 110°C durante 16 h, deixado arrefecer à temperatura ambiente e vertido em água (50 mL) . A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 50 mL) , secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com 15% acetato de etilo em hexanos, seguido de recristalização a partir de éter dietílico para obter 1'-{difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-2'(l'H)-ona (0,38 g, 86%), como um sólido incolor: MS (ESI) mlz 476,0 (Ml 1) . EXEMPLO 2.53 Síntese de 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carboxilato de fenilo
A um vaso de reacção de aço, a alta pressão, foi adicionada 4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2'(l'H)-ona (10 g, 26 mmol), acetato de paládio (0,35 g, 1,55 mmol), 1,3-bis(diciclohexilfosfónio)propano{Bis(tetra- fluoroborato) (0,64 g, 1,0 mmol), fenol (2,92 g, 31,0 mmol), carbonato de potássio (5,34 g, 39,8 mmol), crivos moleculares de 4À (4,00 g) e N,JV-dimetilformamida (30,0 mL) . Um vaso de reacção foi purgado com nitrogénio durante 10 min, selado, pressurizado com monóxido de carbono até 150 psi e agitado a 120°C durante 82 h. A mistura foi vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 50 mL) , secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 15% a 7 5% de acetato de etílo em hexanos, seguido de recristalização de diclorometano/éter dietílico, para obter carboxilato de fenilo 1F --metil-2' - oxo-1' , 2,2F , 3-tetrahidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4' (3,30 g, 30%), como um sólido incolor: pf 184-186°C (éter dietílico) ; RMN (300 MHz, CDC13) δ. 7,8 5 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,4 9 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 7,35-7,11 (m, 4H) , 6,84-6,78 (m, 211), 6,24 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H), 5,11 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,18- 4,05 (m, 4H), 3,29 (s, 3H); MS (ES+) m/z 451,92 (M + 23). EXEMPLO 2.54 Síntese de 1'-{[3- (trifluorometil)piridin-2-il] metil} -7,8- dihidoespiro [1,4-dioxino [2,3-g·] [1,3]benzodioxina-4,3' -indole] -2' (1f H) -ona
Um frasco de 100 mL foi carregado sob argon com 3-hidroxi-3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1-{[3-(trifluorometil ) piridina-2-il]metil}—1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0,46 g, 1,0 mmol), cloroiodometano (0,36 g, 2,0 mmol), carbonato de césio (1,3 g, 4,0 mmol) e tetrahidrofurano anidro (50 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 3 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo em diclorometano, para obter 1' —{ [3 — (trif luorometi 1) piridin-2-il ] metil} -7,8-dihyrdospi.ro [ 1,4-dioxino [2,3-g] [1,3]benzodioxina-4,3’-indole]-2’ (1' H) -ona (0,16 g, 34%) , como um sólido esbranquiçado: pf>250°C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 8,65 (d, J =4,5 Hz, 1H), 7,96 (d, d = 7,8 Hz, 1 H) , 7,35-7,14 (m, 3H) , 6,95-7,03 (m, 1H) , 6,68 (s, 1 H) , 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 5,70 (ABq, 2H) , 5,21 (ABq, 211), 4,25-4,01 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,3, 152,3, 152.2, 147,8, 144,1, 143,3, 138,9, 134,3, 134,2, 134,2, 134,1, 130,7, 130,2, 129,2, 125,6, 125,2, 124,8, 124,4, 124,0, 123,5, 122.2, 122,0, 114,9, 114,2, 108,7, 105,3, 88,3, 77,2, 64,5, 64,0, 41,8, 41,7, EXEMPLO 2.55 Síntese de 1'-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo [2,3~g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-fluoro-7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2i7-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil) -3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilleni.1) -1,3-dihidro-2J7-indol-2-ona, foi obtida lf-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole ]-2 " (1' íí) -ona (95%), como um sólido esbranquiçado: MS (ESI) m;z 479,8 (M + 1). EXEMPLO 2.56 Síntese de 1- (difenilmetil) -7,8-dihidro-6H-espiro [furo [2,3-g-] cromen-3,3'-indole]-2' (1ΰ) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-3, 4-dihidro-2ií-cromen-7-il) -1,3“dihidrO“2fJ“indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfen.il) -1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, foi obtida 1- (difenilmetil) -7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2, 3-g]cromeno-3,3'-indole]-2' (Iff)-ona (93%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/z 460,0 (M + 1) . EXEMPLO 2.57 Síntese de 1-(difenilmetil)espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-f] [1] benzofuran]-2(1H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-l-benzotiofen-6-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-2~ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)- 1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil) espiro [indole-3,3'-tieno[2,3-t] [1]benzofuran]-2(1E)-ona (54%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/z 460,2(M+l). EXEMPLO 2.58 Síntese de dioxiio de 1— {difenilmetil) es^piiro [(indole—3,3^ — tieno[2,3—f][1] benzofuran]—2(1H)—ona 5,5'
A uma solução de 1-(difenilmetil)espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-f][1]benzofuran]-2(1H)-ona (1,12 g, 2,44 mmol), em diclorometano (50 mL) à temperatura ambiente, foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (77% p/p, 0,65 g, 2,9 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano (100 mL), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (3 x 150 mL) , seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluída com um gradiente de 0% a 20% de acetato de etilo em diclorometano, para obter dióxido de 1-(difenilmetil)espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-f] [1]benzofuran]-2 (1H)-ona 5,5' (0,98 g, 82%), como um sólido esbranquiçado: MS (ESI) m/z 492,0 (M + 1). EXEMPLO 2.59 Síntese de 1'-(difenilmetil)espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxa- diazole -8,3'-indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-3-(5-hidroxi-2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5- metilíenil)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, foi obtida 1'-{difenilmetil) espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,3'-índole]-2' (1'if)-ona (50%), como um sólido Incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,82 (d, J = 9,6 Hz, 1H) , 7,58-6,92 (m, 15H) , 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,99 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) ; MS (ES+) m/z 446 (M + 1). EXEMPLO 2.60 Síntese de 6-cloro-l'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-índole]-2' (l'fi) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.40 e efectuando alterações não criticas usando 3- {7-cloro-6-hidroxi- 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-il)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2fí-indol-2-ona, para substituir 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3-dihidro-lfí-indol-3-il]benzonitrilo, foi obtida 6-cloro-l' - (difenilmetil) -2,3-d.ihidroespiro [ furo [3,2- f] [1,4 ] benzodioxina-9,3'-indole]-2 ' (1'17)-ona (65%), como um sólido incolor: tH RMN (300 MH z, CDC13) 57,42-7,26 (m, 10H) , 7,20-7,15 (m, 1H) , 7,11 (s, 1 II), 7,03-6,95 (m, 2H) , 6,78 (s, 1 II), 6,50-6,45 (m, 1 H), 5,02 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,12-3,84 (m, 4H); MS (ESI) miz 496,2 (M + 1). EXEMPLO 2.61 Síntese de 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (lr H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas 3-(4,5-difluoro-2-hidroxifenil)-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2ií-indol-2-ona, para substituir 1~(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-
1,3-dihidro-2fl-indol-2-onA, foi obtida lf - (difenilmetil) -5, 6-difluoroespiro [1-benzofuran-3,3'-indol]-2 ' (l'H)-ona (70%), como um sólido incolor: pf 213-216°C; ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) õ 7.41-7.26 (m, 10H), 7.15-7.12 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 6.78 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1 H) , 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H) , 6.44 (dd, J = 9.0, 7.8 Hz, 1 H) , 5.03 fd, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4.77 (d, J = 9.3 Hz, ÍH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) õ 176.8, 156.6 (d, J = 11.0 Hz), 151.2 (dd, Jc-F = 248.2, 14.5 Hz), 145.6 (dd, JC-f = 241.5, 13.9
Hz), 141.7, 137.4, 137.1, 131.5, 128.8, 128.8, 128.7, 128.3, 128.3, 128.1, 128.0, 124.2 (dd, J ----- 6.4, 3.3 Hz), 123.8, 123.3, 112.4, 111.5 (dd, J = 20.4, 1.6 Hz), 100.1 (d, J = 22.4), 80.8, 58.9, 57.5; MS (ESI) m/z 440.2 (M + 1). EXEMPLO 2.62
Sintese de 1- (difenilmetil) -5' , 6' , 7' ,8' -tetrahidroespi.ro [indole- 3,3' -naf to [2,3-2?] furan] -2 (1H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-3-(3-hidroxi-5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) -1,3-dihidro-2íí-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, foi obtida 1-(difenilmetil)-5',6',7',8'-tetrahidroespiro[indole-3,3f-nafto [2,3-í>] furan]-2 (lfí)-ona (81%), como um sólido incolor: fH RMN (300 MHz, CDC13) 57,37-7,32 (m, 10H) , 7,17-7,14 (m, 1 H) , 7,07 (s, 1 H), 7 , 05-6, 94 (m, 2H} , 6,67 (s, 1 H) , 6,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,33 (s, 1 H) , 4,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 2,73 (br s, 2H) , 2,54 (br s, 1 H) , 1,72-1,70 (m, 4H) ; MS (ESI) mf z 457,9 (M + 1). EXEMPLO 2.63 Síntese de 4',5'-dimetoxi-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] me til} -2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g-j [1,4 ] benzodioxina-8,3' -indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-.il) -4,5-dimetoxi-l- { [5-trifluorometil) furan-2-i1]meti1}-1,3-dih1dro-2 H-1nd o1-2-ona, para subst11u ir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2 Jí-indol-2-ona, foi obtida 4 ', 5'-dimetoxi-1'-{[ 5- (trifluorometil )furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2' (lf H)-ona (77%) : pf 62-65°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 6,8 0 (d, J= 8,4 Hz, 1 H) , 6,74-6,69 (m, 1 H) , 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,38-6,32 (m, 1 H) , 6,20 (s, 1 II), 4,90 (ABq, 2H) , 4,85-4,81 (m, 2H) , 4,18-4,05 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,0, 155,6, 152,3, 152,2, 149,9, 146,6, 144,6, 137,9, 135,1, 125,0, 120,3, 112,7, 111,1, 109,2, 103,7, 99,1, 78,2, 64,5, 63,9, 60,4, 57,7, 56,3, 37,1; MS (ESI) m/z 503,9 (M + 1). EXEMPLO 2.64 Síntese de 4' , 7'-dimetoxi-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4,7-dimetoxi-l-[2-(2-metoxietoxi) etil]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1- (difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2i7-indol-2-ona, foi obtida 4' , 7' -dimetoxi-1' - [2-(2-metoxietoxi) etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole] -2' (1' H) -ona (24%) : pf 109-110°C; RMN (300 MHz, CDC13) Õ6, 80 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 6,47 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 6, 24 (s, 1H) , 4,76 (ABq, 2H) , 4,26-4,03 (m, 6H) , 3,81 (s, 3H) , 3,77-3, 69 (m, 2H) , 3, 64-3,5 9 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) , 3,49- 3,43 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,4, 155, 6, 150,4, 144, 1, 139, 7, 137,6, 131,0, 120,2, 119, 5, 113,4, 111,1, 106,1, 98, 7, 71, 9, 69, 8, 68,8, 64,5, 63,8, 59, 0, 57,5, 56, 4, 56, 0, 41,2; MS (ES + ) m/z 457, 9 (M + 1). EXEMPLO 2.65 Síntese de 6-[2- (2-metoxietoxi)etil]-2,2' ,3,3'-tetrahidroespiro [1,4-dioxino[2,3-f]índole-8,8'-furo[2,3-g][1,4]benzodioxin]-7 (6H) -ona
pteridinilo, pteridinonilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, piridinonilo, pirazinilo, pirimidinilo, pririmidinonilo, piridazinilo, pirrolilo, pirido[2,3- d] pirimidinonilo, quinazolinilo, quinazolinonilo, quinoxalinilo, quinoxalinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetra- hidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tieno[3,2- d]pirimidin-4-onilo, tieno[2,3-d]pirimidin-4-onilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo e tiofenilo (isto é, tienilo). Salvo indicação em contrário especificamente na especificação, um grupo "heteroarilo" pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, oxo, tioxo, nitro, tioxo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R41-OR40, -R41-OC ( O)-R40, -R41- N(R40)2, -R41-C (O) R40, -R41-C (O) OR40, -R41-C(O)N(R40)2, -r41- N(R40)C(O)OR42, -R41-N (R40) C (O) R42, -R41-N (R40) S (O) tR42 (em que t é 1 a 2), -R41-N=C (OR40) R40, -R41-S (O) tOR42 (em que t é 1 a 2), -R41- S(0)pR42 (em que p é de 0 a 2) , e -R41-S (0) tN (R40) 2 (em que t é 1 a 2) onde cada R40 é independentemente hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; cada R41 é, independentemente, uma ligação directa ou uma cadeia de alquileno ou de alcenileno linear ou ramificada, e cada R e alquilo, alcenilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "J/-heteroarilo" refere-se a um radical heteroarilo como definido acima, contendo pelo menos um átomo de azoto e onde o ponto de ligação do radical heteroarilo ao resto da molécula é através de um átomo de azoto no radical heteroarilo. Um radical
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4~benzodioxin~6~.il) ~6~ [2~ (2-metoxietoxi) etil] -2,3,6,8-tet.rahidro-7i7-[ 1,4 ] dioxino [ 2,3-0] indol-7-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2J7-indol-2-ona, foi obtida 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,2',3,3'-tetrahidroespiro [1,4- dioxino [2,3-f ] indole-8 , 8 ' ~fu.ro [ 2,3-g] [1,4] benzodioxin] -7 (6ff) -ona (74%) : pf 146-148°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDClj) δ6, 64 (s, 1 H) , 6,56 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 II), 6,22 (s, 1 H) , 4,67 (ABq, 211), 4,27-4,03 (m, 811), 3,98-3,65 (m, 4H) , 3,65- 3,55 (m, 2H) , 3,52-3,45 (m, 2H) , 3,34 (s, 311) ; 13C. RMN {75 MHz, CDCI3) 5177,6, 155,0, 144,4, 143,8, 139,6, 138,2, 136,4, 124,7, 121,4, 1.13,3, 11.1,5, 99,3, 99,2, 80,1, 71,9, 70,4, 68,1, 64,6, 64,5, 64,1, 63,9, 59,0, 57,8, 40,3; MS (ES+) m/z 455,9 (M + 1). EXEMPLO 2.66 Síntese de 6' - (4-metoxibenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8, 8' - [1,3] tiazolo [5,4-e] indole] -T (6' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 8-(7-hidroxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-(4-metoxibenzil)-6,8-dihidro-7fí-[1,3]tiazolo[5,4-e]indol-7-ona, para substituir 1-(difenilmetil) -3- (2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) -1,3-dihidro-2L7-indol-2-ona, foi obtida 6f-(4-metoxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g] [1,4] benzodioxina-8 , 8' - [1,3]tiazolo[5,4-e] indole ] - T (6' H) -ona (80%), como um sólido incolor: RMN (300 MHz, CDCI3) 58,76 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,05 {d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 Η}, 4,99 (ABq, 2H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,25-4,04 (m, 4H), 3,79 (s, 3H); MS (ES+) m/z 473,1 (M + 1). EXEMPLO 2.67
Sintese de 1'-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (l'fl) -ona
A uma solução agitada de 6-(benziloxi)-1f- (difenilmet.il) espiro [l-benzofuran-3,3’ -indole] -2f {!' H) -ona (0,22 g, 0,44 mmol) , em diclorometa.no (3 mL) , à temperatura ambiente, foi adicionado .iodotrimetilsila.no (0,12 g, 0,61 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e concentrada ín vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para obter 1'- (difenilmetil)-6-hidroxispiro[1-benzofuran-3,3f-indole] -2' (l'H)-ona (2,25 g, 67%) : RMN (300 MHz, CDC13) 57,46-7,25 (m, 10H) , 7,17-7,09 (m, 1 H) , 7,08-7,02 (m, 1H) , 7,02-6,91 (m, 2H) , 6,57-6,37 (m, 2H) , 6,32 (s, 1H) , 6,24-6,12 (m, III) , 5,70 (s, 1H) , 4,85 (ABq, 2H) . EXEMPLO 2.68
Sintese de 1'-(difenilmetil)-6-(2-metoxxetoxi)espiro[1- benzofnran-3,3'-indole]-2' ¢1! H) -ona
A uma solução de 1(difenilmetil)-6-hidroxiespiro [ l-benzofuran-3,3'-indole] -2' (lf7í)-ona (2,9 g, 6,9 mmol), em N, N-dimetilformamida anidra (30 inL) , foi adicionado, à temperatura ambiente, carbonato de potássio (2,9 g, 21 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e foi adicionado rnetil 2~bromoet.il éter (1,9 g, 14 mmol) . A mistura foi agitada a 40°C durante 7 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e vertida em água (30 0 ml) , provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração para obter 1' - (difenilmet.il) -6- (2-metoxietoxi) espiro [l-benzofuran-3, 3' -indole]-2f (lffí)-ona (2,84 g, 85%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MIlz, CDC13) 57,46-7,22 (m, 10H) , 7,16-7,10 (m, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,03-6,92 (m, 2H) , 6,89-6,74 (m, 2H) , 6,57-6,45 (m, 1 II), 6,30-6,23 (m, 1 H), 4,85 (ABq, 2H), 3,92-3,87 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H). EXEMPLO 2.69
Sintese de 5-(benziloxi)-1'-(difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1 Ή)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 3-[5-(benziloxi)-2-hidroxifen.il]-1-(difenilmetil)-1,3-dihidro-2if-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil) — 1,3—dihidro—2II— in do 1 — 2 — ona, foi obtida 5-(benziloxi)-1'- (difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indole] - 2' (1'H)-ona (88%): 2H EMN (300 MHz, CDC13) 57,43-7,26 (m, 15H), 7,17-7,10 (m, 1H) , 7,06 (s, 1H) , 7,05-6,91 (m, 2H) , 6,90-6,76 (m, 2H) , 6,55-6,46 (m, 1H), 6,30-6,23 (m, 1H), 4,85 (ABq, 2H), 4,79 (s, 2H). EXEMPLO 2.70 Síntese de 1'-(difenilmetil)-5-hidroxispiro[l-benzofuran-3,3' -índole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.68 e efectuando alterações não criticas usando 5-(benziloxi)-1'- (di leni line til) espiro [1 -benzol uran-3,3' - indole ] -2 ' (1' H) -ona, para substituir 6-(benziloxi)-1'-(difenilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2'(l'ff)-ona, foi obtida 1(difenilmetil)-5-hidroxispiro [l-benzofuran-3,3r-indole]-2' (l'ii)-ona (78%), como um sólido incolor: 1H RMN ¢300 MHz, CDCI3) 58,22 (br s, 1H) , 7,30-7,08 (m, 10H) , 7,02-6,93 (m, III) , 6,88 (s, 1H) , 6,85-6,75 (m, 2H) , 6,65-6,49 (m, 2H), 6,38-6,26 (m, 1 H), 6,13-6,02 (m, 1 H), 4,65 (ABq, 2H). EXEMPLO 2.71 Síntese de 1'-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi)espiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-2' (1'ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.68 e efectuando alterações não críticas usando 1!-(difenilmetil)-5-hidroxiespiro[l-benzofuran-3,3’-indole]-2 f (1 ’ H)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-hidroxispiro[l-benzofuran-3,3'- indole]-2f (l'Jf)-ona, foi obtida 1'-(difenilmetil)-5-(2-metoxi-etoxi) espiro [ 1-benzofuran-3, 3'-indole] -2 1 (lfff)-ona (90%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,44-7,25 (m, 10H), 7,15-7,07 (m, 1 H) , 7,04 (s, 1 H) , 7,00-6,90 (m, 2H) , 6,58-6,44 (m, 311), 6,41-6,33 (m, 1H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,15-3,98 (m, 2H) , 3,75-3,66 (m, 2H), 3,41 (s, 3H). EXEMPLO 2.72 Síntese de 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4] benzodioxina-7,3'-índole]-2' (1Ή)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil}-3-(5-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-1,3-dihidro-2ff-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-hidroxi-4-metoxi-5-metilfenil)-1,3-dihidro-2U-indol-2-ona, foi obtida 1'-(difenilmetil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3'-indole]-2' (1' ff) -ona, (85%), como um sólido incolor: 1H P.MN (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,47-7,22 (m, 12H) , 7,10 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 6,99 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 6,88 (s, 1H) , 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 4,27 (s, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 51 76,8, 148,8, 144,7, 142,0, 137,6, 137,5, 131,6, 129,3, 128,7, 128,5, 128,3, 128,1, 127,9, 127,7, 127,6, 123,9, 122,9, 122,4, 113,8, 111,0, 109,9, 80,1, 64,1, 63,9, 58,1, 57,1; MS (ESI) miz 461,9(M+1). EXEMPLO 2.73
Sintese de 1'-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'fí) -ona.
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-3~(7-hidroxi-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4,6-dimetoxi-l,3-dihidro-2fí-indol-2-ona, para substituir 1-(difenilmetil)-3-(2-h idroxi-4-metoxi-5-meti1fen i1)-1,3-dihidro-2 H- indol-2-ona, foi obtida 1'-(difenilmetil)-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1Ή) -ona (96%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,24 (m, 10H), 6,97 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 6,19 (s, 1 H) , 6,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 II), 5,69 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,81 (ABq, 2H) , 4,21-4,06 (m, 4H) , 3,62 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 522,1 (M + 1). EXEMPLO 2.74 Síntese de 1' - (difenilmetil) espiro [furo [2,3-gr] quinoxalina-8,3' -indole]-2' (1! H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.40 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-3-(7-hidroxiquinoxalin-6-il) -1,3-dihidro-2Jí-indol-2-ona, para substituir 2-fluoro-4-hidroxi-5-[1-(4-metoxibenzil)-2-oxo-2,3- dihidro-lií-indol-3-il ] benzonitrilo, foi obtida lf-(difenil- metil)espiro[furo[2,3-g] quinoxalina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (34%) : RMN (300 MHz, CDC13) 58,57 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 8, 07-8, 04 (m, 1 H) , 7,63-6, 86 (m, 15H) , 6, 55-6, 52 (m, 1H) , 5,10 (ABq, 2H) . EXEMPLO 3 Síntese de 6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (1Ή)-ona
Uma solução agitada de 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona (7,2 g, 16,1 mmol), trietilsilano (15 mL) e ácido trifluoroacético (50 mL), foi submetida a refluxo durante 14 h. A solução foi concentrada in vacuo e precipitada a partir de hexanos para
obter 6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3f-indole]-2' (1' H)-ona (3,9 g, 86%), como um sólido incolor: pf > 25 00 C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 10,54 (s, 1 H) , 7,23-7, 14 (m, 1 H) , 7, 03 (d, J = 6, 9 Hz, 1 H) , 6,95-6, 86 (m, 2H) , 6, 58 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 4, 68 (ABq, 2H) , 3,73 (s, 3H) , 1, 91 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dç) 5179,2, 160,4, 158,9, 142,2, 133,4, 129, 1, 124,4, 124,2,
122,7, 120,3, 118,5, 110,2, 94,3, 80,1, 58,0, 56,0, 16,0; MS (ES+) m/z 282,2 (M + 1). EXEMPLO 3.1 Síntese de 4f -cloro-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-Jb: 5,4-Jb] difuran-3,3'-índole]-2' {1’ H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1'-(difenilmetil)-4f-cloro-5 , 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-h: 5 , 4-b] dif uran-3,3' - indole ] - 2' (1' H)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)~6-metoxi-5-metil -espiro [ l-benzofuran-3,3f-indole]-2 f (lfH)-ona, foi obtida 4'-cloro-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5, 4-i/ ] difuran-3,3' - indole] -2f (l'íf) -ona (70%), como um sólido incolor: pf >200°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 510,80 (s, 1 H) , 7,23 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,84 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 4,46 (t, J = 8,7, Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) 5182,8, 166, 0, 165,8, 148,3, 134,9, 134,3, 133,8, 127,1, 123,9, 123,2, 122,4, 113,4, 96,5, 81,8, 7 6, 6, 62,4, 32,9; MS (ES+) m/ z 313,9 (M + 1), 315,9 (M+1) . EXEMPLO 3.2 Síntese de 6-bromoespiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' {1f Η) -ona
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 3 e efecutando alterações não criticas usando 6-bromo-l'- (difenilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3' - indole]-2r (1' H)-ona, para substituir 1’-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran -3,3'-indole]-2' (1'if)-ona, foi obtida 6-bromoespiro [ 1- benzof uran-3,3 ’ -indole ] -2 ' (l'ETj-ona (89%), como um sólido incolor: MS (ES +) m/z 316,1 (M + 1) , 318,1 (M + 1) . EXEMPLO 3.3 Síntese de 5,6-dimetilespiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento descrito como no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1' - (difenilmeti1)-5,6 -dimetilespiro[1-benzofuran-3,3f-indole]-2’ (1’ H)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzo- furan-3,3'-indole] -2 ' (lfií)-ona, foi obtida 5,6-dimetil-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2 ' (l'íf) -ona (88%) como um sólido incolor: pf 206-207°C (acetato de etilo /hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 510,5 (s, 1 H) , 7,23-7,18 (m, 1 H) , 7,03-7,01 (m, 1 H) , 6,94-6,88 (m, 2H) , 6,73 {s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 4,68 (ABq, 2H) , 2,13 (s, 3.H) , 1,99 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5178,9, 159,1, 142,2, 138,0, 133,3, 129,1, 127,0, 124,2, 124,1, 122,7, 111,2, 110,2, 79,5, 58,2, 20,2, 19,1; MS (ESI) m/z 266,3 (Μ 1 1) . EXEMPLO 3.4 Síntese de 5' -fluoro-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efecutando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3'-indole]-2' (l'fi)-ona, para substituir 11 - (difenilmetil) -6-metoxi- 5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2'(1' ff)-ona, foi obtida 5' -fluoro-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3, 3' -indole]-2' (1' H)-ona (91%), como um sólido incolor: pf 257-259°C (éter dietilico); RMN (300 MHz, CDC13) δ 10,35 (s, 1H), 6,86- 6,73 (m, 3H) , 6,43 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 4,64 (ABq, 2H) , 4,43 (t, J = 9, 0 1-Iz, 2H) , 2, 93-2, 90 (m, 2H) ; MS (ES+) m/ z 298,0 (M + 1) · EXEMPLO 3.5 Síntese de 6' -fluoro-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-i>' ] difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1'-(difenilmetil)-6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-1/ ]difuran-3,3f-índole]-2' (1/ ff)-ona, para substituir 1'- (difenilmet.il)-6-metoxi-5-metilespiro [l-benzofuran-3,3' -indole] -2' (1' ff) -ona, foi obtida 6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole] -2' (1' ff) -ona (71%) , como um sólido incolor: pf 249-251°C (éter dietílico) ; RMN (300 MHz, DMSQ-d6) , δ10, 74 (s, 1H) , 7,18-7,13 (m, 1 H) , 6, 79-6, 42 (m, 2H) , 6,55 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 4,7 4 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 9, 0 Hz, 2H) , 2, 99 (t, J = 9,0
Hz, 211) ; MS (ES+) m/z 298,0 (M + 1) . EXEMPLO 3.6 Síntese de 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzisoxazole-5,3'-indole] -2' (l'H)-ona
Af-heteroarilo pode ser opcionalmente substituído como descrito acima pelos radicais heteroarilo. "Heteroarilalquilo" refere-se a um radical de fórmula -RbRi onde Rb é uma cadeia de alquileno, como definido acima, e Ri é um radical heteroarilo como definido acima. A parte heteroarilo do radical heteroarilalquilo pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por um grupo heteroarilo. A parte da cadeia de alquileno, do radical heteroarilalquilo, pode ser opcionalmente substituída, como definido acima, por uma cadeia de alquileno. "Hidroxialquilo" refere-se a um radical de fórmula -RbOH em que Rb é uma cadeia de alquileno, tal como definido acima. O grupo -OH pode ser ligado a qualquer carbono na cadeia de alquileno. A parte da cadeia de alquileno do radical heteroarilalquilo pode adicionalmente ser opcionalmente substituída, como acima definido, por uma cadeia de alquileno. "Analgesia" refere-se a uma ausência de dor, em resposta a um estimulo que normalmente seria doloroso. "Alodínia" refere-se a uma condição na qual uma sensação normalmente inofensiva, como pressão ou leve toque, é percebida como sendo extremamente dolorosa. "Pró-fármacos" pretende indicar um composto que pode ser convertido, sob condições fisiológicas ou por solvólise, num composto biologicamente activo da invenção. Assim, o termo "pró-fármaco" refere-se a um precursor metabólico de um composto da invenção que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inactivo quando administrado a um sujeito com necessidade do mesmo, mas é convertido ín vivo num composto activo da invenção. Os pró-fármacos são tipicamente rapidamente transformados ín vivo para produzir o composto principal da invenção, por exemplo, por hidrólise no sangue. 0 composto pró-fármaco muitas vezes oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade de tecidos, ou de libertação retardada num organismo de mamífero A uma solução agitada de 1f-{4-metoxibenzil}-3- metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzisoxazole-5,3'-indole]-2' (1r H)-ona (3,00 g, 7,76 mmol) , em diclorometano (20 mL) e ácido trifluoroacético (20 mL) foi adicionado ácido trifluorometanosulfónico (6,8 mL, 76,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h, e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi basificado com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato de etilo. A solução orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, com acetato de etilo em hexanos (gradiente 30% a 80%), para fornecer 3-metilespiro[furo [3,2-f] [1,2]benzisoxazole-5,3'-indole]-2'(l'H)-ona (1,72 g, 76%): pf 226-227°C (acetato de. etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-oó) õ 10,82 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 111), 7,27 (m, 1 II), 7,11- 7,04 (m, 2 H) , 6,97-6, 90 (m, 2H) , 4,89 (AB, 2H) , 2,40 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 292,9 (M + 1). EXEMPLO 3.7 Síntese de 5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (11 H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2'(1’H)-ona, para substituir 1f-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2 f (l'fí)-ona, foi obtida 5-fluoro-6-metoxiespiro [l-benzof u.ran-3,3' -indole] -2' (lfA) -ona (32%) , como um sólido incolor: pf 222-225°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,33 (s, 1H) , 7,29-7,21 (m, 1H) , 7,12 (d, J = 6,7 Hz, 1 H) , 7,03 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) ,
6,59 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 6,52 (d, J = 10,1 Hz, 1 H) , 4,96 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179,9, 157,2, 149,3, 149,1 (d, J - 12,4 Hz),
146,1, 140,2, 132,2, 129,1, 123,8 (d, J= 42,8 Hz), 118,6 (d, J = 7,1 Hz), 110,7, 110,4, 96,3, 80,5, 58,6, 56,4; MS (ES + ) jn/z 286,2 (M + 1). EXEMPLO 3.8
Sintese de 5-fluoro-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1'-(difenilmetil)-5-fluoroespiro[l-benzofuran-3,3’-indole]-2’ (1rH)-ona, para substituir 1f-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona, foi obtida 5-fluoro-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona (87%) : pf 224- 2260C; ^ RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,65 (s, 1 H) , 7,23 (ddd, J = 7,7, 7,7, 0,9 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J ----- 7,0 Hz, 1 H) , 7,06-6,87 (m, 4H), 6,58 (dd, J = 8,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSOdff) 5178,2, 158,9, 157,1, 142,3, 132,4, 131,3, 131,1, 129,5, 124,3, 122,8, 116,5, 116,2, 111,0, 110,9, 110,7, 110,4, 80,2, 58,4; MS (ES+) m!z 260,0 (M + 1). EXEMPLO 3.9
Sintese de 6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3f-indole]-2'(lfH)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil)-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2'(lfH)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-2' (lfH)-onaf foi obtida 6-metoxiespiro [ l-benzofuran-3,3'-indole ]-2 ' (lfíí)-ona (98%) , como um sólido incolor: 2Η RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,23-8,11 (br, 1 H) , 7,30-6,90 (m, 4 H) , 6,69 (d, J - 8,4 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J - 2,4 Hz, 1 H) , 6,39 (dd, J ------ 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 4,98 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 4,71 (d, d 9,0 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3Η); MS (ESI) mfz 268,3 (M 1 1). EXEMPLO 3.10 Síntese de 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8, 3' -Índole]-2'(1Ή)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1'-(difenilmetil)-2,3 -dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-Índole]-2' (1' H) -ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro [l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (lf7í)-ona, foi obtida 2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'U)-ona (89%), como um sólido incolor: pf >250°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-díj) δ 10,57 (s, 1H) , 7,24 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,0
Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J ------ 7,8 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1H) , 6,16 (s, 1 H) , 4,73 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,60 (d, J - 9,2 Hz, 1 H) , 4,20-4,15 (m, 2H) , 4,13-4,08 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5178,3, 154,6, 144,0, 141,7, 137,7, 132,5, 128,7, 123,7, 122,2, 121,4, 111,1, 109.8, 98,6, 79,4, 64,2, 63,6, 57,6; MS (ES+) m/z 296,3 (M + 1). EXEMPLO 3.11
Sintese de 3,4-dihidro-2ff-espiro[furo[2,3-h][1,5]benzodioxepina-9,3'-indole]-2' (1' ff)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil)-3,4-dihidro-277-espiro [furo[2,3-h] [1,5] benzo-dioxepina -9,3' - indole] -2f jlf fJ) -ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro [ 1-benzofuran-3,3'-indole]-2 ' (lfíí)-ona, foi obtida
3,4-dihidro-2fí-espiro [ furo [ 2,3-h] [1,5] benzodioxepina- 9,3f -indole] -2' (l'JT)-ona (70%), como um sólido incolor: pf 235-236°C (metanol); 1I-I RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,60 (s, 1H) , 7,24 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6,97 (dd, J
7.8, 7,5 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,27 (s, 1 H), 4,78 (d, J= 9,3 Hz, 1 H), 4,65 (d, J= 9,3 Hz, 1 H) , 4,14-4,01 (m, 2H) , 3,98-3,87 (m, 2H) , 2,06-1,97 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5178,2, 156,3, 152,5, 145,8, 141,8, 132,4, 128.8, 123,8, 123,7, 122,3, 115,6, 109,8, 103,0, 79,8, 70,7, 57,6, 31,9; MS (ESI) m/z 310,0 (M + 1). EXEMPLO 3.12
Sintese de 2-metilespiro[furo[2,3-fj[1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 11 -(difeniImeti1)-2-metilespiro [ furo [2,3-f] [1,3] benzoxazole-7,3' -indole ] -2' (11 Ií) -ona, para substituir 1’ - (difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro [ l-benzofuran-3 , 3' -indole ]-2 ' (lfií) -ona, foi obtida 2-metil
espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3?-indole]-2' (1' H)-ona (62%), como um sólido incolor: pf 242-244°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,20 (br s, 1 H) , 7,36 (df J - 8,7 Hz, 1 H) , 7,30-7,24 (m, 1 H) , 7,08 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,99-6,93 (m, 1 H) , 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 5,96 {d, J - 6,0 Hz, 1 H) , 5,42 (d, J = 5,0 Hz, 1 H) , 2,41 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,2, 165,2, 151,4, 146,1, 142,0, 138,2, 130,6, 130,1, 125,0, 123,1, 114,3, 111,5, 110,9, 88,4, 76,3, 14,6; MS (ESI) m/z 331,1 (M 1 39). EXEMPLO 3.13 Síntese de 3-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3' - indole] -2,2' (1' JET,3H) -diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando l'-(difenilmetil)-3-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (1r Hf 3H)-diona, para substituir l'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro [ l-benzofuran-3,3 ’-indole ]-2 ' (l'i7)-ona, foi obtida 3-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2 f (1'H, 3H)-diona (88%), como um sólido incolor: pf>25Q°C (éter dietílico) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d,;) 510,64 (br s, 1 H) , 7,30- 7,22 (m, 1 H) , 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,01-6, 90 (m, 3H) , 6,75 (s, 1 H) , 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 3,30 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dô-) 5178,2, 157,0, 154.5, 141,8, 136, 2, 132,8 , 132,4, 128,9, 123,8, 122,3 , 122,0, 109.9, 104,9, 92,3, 79,8, 57,8 , 28,2; MS (ES + ) mf z 309,1 (M + D - EXEMPLO 3.14
Sintese de 1-metilespiro[furo[3,2-f] [1,3]benzoxazole-7,3' - indole]-2,2' (1H,1'H)-diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando lf-(difenilmetil)-1-metilespiro [ furo [3,2-f] [1,3] benzoxazole-7,3 ' - indole ] -2,2' (Iff, 1' H) -diona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metil-espiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (1'H)-ona, foi obtida 1' -(difenilmetil) -1-metilespiro [furo [3,2 — jf] [1,3] benzoxazole-7,3’ -índole]-2,2' (1H, 1' H)-diona (53%) , como um sólido incolor: pf> 250 °C (metanol) ; :ίΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,69 (br s, 1H) , 7,30-7,25 (m, 1 H) , 7,14-7,08 (m, 2H) , 7,01-6,92 (m, 2H) , 6,69 (s, 1 H) , 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 3,20 (s, 3H) ; i3C RMN (75 MHz, DMSO-dl5) 5178,2, 156, 1, 154,2, 142.5, 141,9, 132,4, 128,9, 126,0, 124,0, 122,4, 109,9, 104,0, 93.9, 79,8, 57,8 , 28,1; MS (ES + ) m/ z 308,9 (M + 1). EXEMPLO 3.15 Síntese de 7' -cloro-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-Jb: 5,4-Jb A] difuran-3,3'-indole]-2' (lr H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 7-cloro-l-(di fenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)-1,3-dihidro-2H-indol-2-Gna, para substituir 1’ - (di fenilmetil ) -6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3' -indole]-2' [1' H)-ona, foi obtida 7/-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-jb:5,4-Jb']difuran- 3,3'-indole]-2' {1' H)-ona (78%), como um sólido incolor: pf > 2 500 C (éter dietilico) ; iH RMN (300 MHz, DMSO-dÊ) 511,01 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,00-6,94 (m, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,40 (s 1 H) , 4,80 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) ,
4,68 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,49 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) ; :'J'C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5178, 5, 161, 0, 160,5, 139,4, 134,7, 128, 4, 123,4, 12 2,3, 12 0,1, 119, 8, 118,9, 113,8, 92,3, 79,8, 72,0, 58, 0, 28,2; MS (ESI) m/z 313,7 (M + 1), 315,7 (M + 1). EXEMPLO 3.16
S i n te s€ de 7' - f 1 u o jt o—5 , fí—d χ b i dr οθ sx* o sí o ^ 1,2 — *5,4 — Jb J difuran-3,3'-índole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 7-fluoro-l-(difenilmetil)-3-(6-hidroxi-2,3-díhidro-l-benzofuran-5-il) -1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6- irietoxi-5-metilespiro [ 1-benzof uran-3,3' - indole] -2 1 (1f H) -ona, foi obtida 7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3' - indole] -2' (lr H) -ona (97%), como uin sólido incolor: pf>250 °C (éter dietilico) ; ]Ή RMN ¢300 MI-Iz, DMSO-dg) 511,01 (s, 1 H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,00-6,94 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,40 (s 1 H), 4,80 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,68 (d, J - 9,4 Hz, 1 H) , 4,49 (m, 2H) , 2,95 (ra, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5178,5, 161,0, 160,5, 139,4, 134,7, 128,4, 123,4, 122,3, 120,1, 119,8, 118,9, 113,8, 92,3, 79,8, 72,0, 58,0, 28,2; MS (ES + ) m/z 298,0 (Mil). EXEMPLO 3.17
Sintese de 4' -f luoro-7' -metil-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb'] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1f-(difenilmetil)-4 f-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indo1e]-2' (1' H)-ona, para substituir lr- (difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3' - indole]-2r (lffí)-ona, foi obtida 4 ! -f luoro-7 r -metil-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indole]-2 ' (lfii)-ona (76%), como um sólido incolor: pf > 250°C (éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, DM30-dg) 10,84 (s, 1H) , 7,12-7,07 (m, 1H) , 6,72-6,65 (m, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 4,78-4,73 (m, 2H) , 4,50 (t, J =8,7 Hz, 2H) , 2,97 (d, J - 8,7 Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z 311,9 (M + 1) . EXEMPLO 3.18
Sintese de 6-hidroxispiro [l-benzofuran-3,3' -Índole] -2' (1' JST) -ona
Uma suspensão de 6-(benziloxi)-1'-(difenilmetil)espiro [ 1 -benzofuran-3, 3'-Índole] -2' (lfíí)-ona (0,60 g, 1,2 mmol), em metanol (20 mL), foi desgazifiçada pelo borbulhamento através de azoto durante Ih antes de ser adicionado hidróxido de paládio sob carbono (20%, 0,08 g, 0,12 mmol) . A mistura foi agitada sob hidrogénio a 120 psi, a 60°C durante 16 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexanos para obter 6-hidroxi-2ií“ espiro[benzofuran-3,3'-indolin]-2f-ona (0,25 g, 83%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dfc-) 510,86-9,35 (br, 2H) , 7,19 (td, J= 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,96-6,84 (m, 2H) , 6,42 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,29 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,17 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,59 (d, J = 9,2 Hz, 1 H); MS (ESI) m! z 254,1 (M + 1). EXEMPLO 3.19
Sintese de (3S)-3-{[1'-(difenilmetil)-2'-oxo-1',2'- dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-6-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
A uma solução de 1’-(difenilmetil)-6-hidroxiespiro [1-benzofuran-3,3’-indole]-2’ (l'á)-ona (0,45 g, 1,07 mol), (3 R)- 3-hidroxipirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,60 g, 3,22 mmol) e trifenilfosfina (0,70 g, 2,68 mmol), em tetrahidrofurano (50 mL) , foi adicionado lentamente azodicarboxilato de dietilo (0,42 mL, 2,68 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, e, em seguida concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexanos - 1:2), para obter ( 3S)-3-{ [1’-(difenilmetil)-2'- oxo-1' , 2' -dihidroespiro [l-benzofuran-3,3' -indole] -6-1.1] oxi} pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, como um óleo (0,52 g, 83%) : 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,43-7,25 (m, 10H) , 7,16-7,06 (m, 1I-I) , 7,07-6,91 (m, 3H) , 6,58-6,43 (m, 3H) , 6,38-6,25 (m, 1 H) , 5,00 (d, J= 9,0 Hz, 1 II), 4,80 (s, 1 II), 4,73 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 3,65-3,36 (m, 4H), 2,22-1,95 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 611,3 (M + 23). EXEMPLO 3 20 Síntese de (3S)-3-[(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-índole]-6-il)oxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma suspensão de (3S)-3-{[1'-(difenilmetil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-Índole]-6-il]oxi[pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 0,85 rnmol), em metanol (20 mL), foi desgaizifiçada por borbulhamento através de azoto, durante uma hora, antes de ser adicionado hidróxido de paládio (20%, 0,084 g) , A mistura foi agitada sob 120 psi de hidrogénio a 60°C durante 48 h. A mistura foi filtrada através duma almofada de celite, o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etilo e hexanos, para obter (35)-3-[(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-6-il)oxi] pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 70%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão de pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., et ai., "Pro-drugs as Novel Deliveri Sistems", A.C.S. Simposium Series, Vol . 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, os quais são ambos aqui incorporados na totalidade para referência. O termo "pró-fármaco" pretende também incluir quaisquer veiculos ligados covalentemente, que libertam o composto activo da invenção in vivo quando o tal pró-fármaco é administrado a um sujeito mamífero. Pró-fármacos de um composto da invenção podem ser preparados por modificação dos grupos funcionais presentes no composto da invenção de tal maneira que as modificações são clivadas, quer em manipulações de rotina ou ín vivo, para o composto principal da presente invenção. Os pró-fármacos incluem compostos da invenção em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto da invenção é administrado a um sujeito mamífero, cliva para formar um hidroxi livre, um amino livre ou grupo mercapto livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a derivados de acetato, formato e benzoato de álcool ou derivados de amida de grupos funcionais de amina, nos compostos da invenção. A invenção aqui descrita também pretende englobar todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção, que são marcados isotopicamente, tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo com uma massa atómica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos revelados incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, tais como 2H, 3H, 1:LC, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F, 36C1, 123I, e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados podem ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, MHz, CDCla) δ 8,01 (brs, 1Η), 7,29-7,09 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,0
Hz, 1 H) , 7, 02 (dd, J = 7,5, 0, 8 Hz, 1 H) , 6, 92 (d, J= 7,7 Hz, 1 H) , 6, 66 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) , 6,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,33 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1 H) , 4,96 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) , 4,81 (s, 1 H) , 4, 69 (d, J= 9, 1 Hz, 1 H) , 3, 64-3,37 (m, 4H) , 2,22-1,96 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) ; MS (ES+) m/z 445, 0 (M + 23) . EXEMPLO 3.21 Síntese de 6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromeno-3,3' -índole] -2' (l'H) -ona
Uma solução de 1' - (difenilmetil) -6, 7-dihidro-5ff-espiro [furo[3,2-g]cromeno-3,3'-índole]-2' (1' H) -ona (0,61 g, 1,32 mmol) e trietilsilano (0,67 mL, 4,2 mmol), em ácido trifluoroacético (4,5 mL) , foi agitada a refluxo, sob azoto, durante 2.5 h.
Depois de arrefecida, a reacção foi diluída com água (40 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 25 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL) , seca (sulfato de
sódio), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10% de éter dietílico em diclorometano (5 mL) e, após manutenção à temperatura ambiente, produziu um precipitado incolor. Este material foi recolhido por filtração e lavada com hexanos. A secagem ao ar forneceu 6,7-dihidro-5ff-espiro[furo[3,2-g]cromeno-3,3'-indole]-2' (l'H)-ona (0,25 g, 63%), como um sólido incolor. Uma porção adicional (0,14 g, 37%) do produto foi também recuperado pela concentração do filtrado e trituração do sólido residual com hexanos: pf 216-220°C
(hexanos) ; ^ RMN (300 MHz, DMSO-cb) δ10,58 (s, 1H) , 7,23 (ddd, J = 7,8, 7,5, 0, 9 Hz, 1H) , 7,08 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6, 98-6, 91 (m, 2H) , 6,36 (s, 1 H) , 6, 31 (s, 1 H) , 4,74 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4,61 {d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,05 (dd, J = 5,1, 4,8 Hz, 2H) , 2,61- 2,45 (m, 2H) , 1, 84-1,77 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dff) 5178,6, 159,5, 155,4, 141,8, 132,9, 128,6, 123,8, 123,6, 122,3,
121,4, 114,8, 109,7, 97,9, 79,5, 66,0, 57,3, 23,9, 21,7; MS (ES + ) m/z 2 94,1 (M 4- 1) . EXEMPLO 3.22 Síntese de 1-metil-lfí-espiro [furo [3, 2-çr] [1,4]benzoxazina-8,3' -índole]-2,2' (1! Ef 3H) -diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1f-(difenilmetil)-1-metil-1 ff-espi ro [ furo [ 3, 2-gr] [1,4] benzoxazina-8,3' - indole ]-2,2' (1' Η, 3H) -diona, para substituir 1f-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-21 (1'H)-ona, foi obtida 1-metil-lfí-espiro[furo[3,2-g][1,4]benzoxazina-8,3?-indole]-2,2' (1' Hf3H)-diona (73%), como um sólido incolor: pf> 250°C (acetato de etilo) ; λΉ. RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,62 (br s, 1 H) , 7,29- 7,22 (m, 1 H) , 7,11 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 7,02-6,90 (m, 2H) , 6,70 (s, 1 II), 6,48 (s, 1 II), 4,80 (d, J = 9,2 Hz, 1 II) , 4,66 (d, J = 9,2 Hz, 1 II), 4,58 (s, 211), 3,07 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dff) 5178,1, 163,3, 156,7, 146,2, 141,9, 132,3, 128,9, 124,0, 123,9, 122,9, 122,3, 109,9, 99,1, 80,3, 67,1, 57,7, 28,0; MS (ES+) m/z 322,9 (M +1). EXEMPLO 3.23 Síntese de 4-metil-4,7-dihidroespiro [benzofuro [5,6-Jb] [1,4] oxazina-8,3'-indolino]-2' ,3(2H) -diona
Uma solução de 7-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-lií- indol-3-il j-6-hidroxi-4-metil-2H-l, 4-benzoxazina 3(4ií) -ona (3,4 g, 7,1 iranol) , em tetrahidrofurano anidro (30 mL) , foi desoxigenada durante 1 h com argon seco. Foram adicionados carbonato de césio (8,1 g, 25 mmol) e cl or oi odometan o (1,5 mL, 21 mmol), e a mistura de reacção heterogénea foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e a almofada foi lavada com acetato de etilo (50 mL). O filtrado foi concentrado in vacua e o produto bruto foi purificado por cromatografia em. coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 10% a 70%), para obter 6-[1-(difenilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-li'í“indol-3-il] -5-hidroxi-3-inetil-l, 3-benzoxazol-2 (3ií)-ona. A uma solução contendo 6-[ 1 - (dif enilmetil) -2-oxo-2,3-dihidro-lií-indol-3-il ] -5-hidroxi-3-metil-l, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona (1,0 g, 20 mmol) , em ácido trlfluoroacético (10 mL) , foi adicionado trietilsilano (1,6 mL, 10 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 10% a 60%), para obter 4-metil-4,7-dihidroespiro [benzofuro [5,6-jb] [1,4] oxazine-8,3f -indolino] -2 " , 3 (2£T) -diona (0,52 g, 7 8%) , como um sólido esbranquiçado: pf > 2 5 0 ° C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-dÉ) 510,63 (s, III), 7,28-7,23 (m, 1 H) , 7,10 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 6,99-6,90 (m, 2H) , 6,87 (s, 1H) , 6,36 (s, 1 II) , 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,51 (s, 2H) , 3,26 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-a’6-) 5178,0, 164,4, 156,0, 141,7, 139,2, 132,2, 130,7, 128,8, 123,7, 123,0, 122,2, 110, 8, 109, 8, 97,8, 79,7, 67,0, 57, 6, 28,1; MS (ES-) in/z 321,2 (M - 1). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3.24
Sintese de 2,3,6,7-tetrahidroespiro [furo [3,2—g·] cromeno-5,3' - indole]-2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 11 -(difenilmetil)-2,3, 6,7-tetrahidroespiro[furo[3,2-g]cromeno-5,3f-indole]-2'(1'H)-ona, para substituir 1' - (difenilmet.il) -6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2'{1'H)-ona, foi obtida 2,3,6,7-tetra-hidroespiro[furo[ 3,2 - g]cromeno-5,3’-indole]-2’ (1' H)-ona (63%) , como um sólido incolor: 1H RMN (300 MI-Iz, CDC13) 59,33 (s, 1 H) , 7,32-6,90 (m, 4H) , 6,38 (s, 1 H) , 6,34 (s, 1 H) , 4,80-4,71 (m, 1 H) , 4,46 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,37-4,29 (m, 1 H) , 2,93 <t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,30-2,13 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5182,7, 160,6, 155,5, 140,5, 135,9, 128,3, 124,0, 123,8, 123,0, 120,3, 112,1, 110,1, 98,5, 71,9, 62,0, 48,5, 32,4, 28,9; MS (ES + ) m/z 293,8 (M + 1) EXEMPLO 3.25
Sintese de (3S)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole] -2' (lf ff) -ona
6-Metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2 f (1'H)-ona (2,16 g, 0,10 g por corrida) foi resolvida numa coluna IA semi- preparativa quiral com 10% de acetonitrilo em metiléter de terc-butilo. (3S)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' ff) -ona foi isolada como um sólido cristalino incolor (0,96 g, 89% de recuperação): ee> 99% (chiralpak analítica IA, 1:1 acetonitrile/ metiléter de terc-butilo); pf >250°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) 510,57 (s, 1 R), 7,23 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,3 Hz, 1 H) , 7,0 7 (d, J - 6,8 Hz, 1H) , 6, 99-6, 89 (m, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,45 (s, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,64 (d, J= 9,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 1H) , 1,95 (s, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-dÉ) 5179,2, 160,4, 158,9, 142,2, 133,4, 129,1, 124,4, 124,2, 122,7, 120,3, 118,4, 110.2, 94,3, 80,1, 58,0, 56,0, 16,0; MS (ESI) m/z 282,0 (M + 1). EXEMPLO 3.26 Síntese de (3R)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-índole] -2' (1' H) -ona
6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3’-indole]-2’ (1'H)-ona (2,16 g, 0,10 g per run), foi resolvida numa coluna IA de semipreparação quiral com 10% de acetonitrilo em metiléter de terc-butilo. (R)-6-metoxi-5-metil-2H-espiro[benzofuran-3,3' - indolin]-2'-ona foi isolada como um sólido cristalino incolor (0,81 g, 75% de recuperação): ee > 99% (chiralpak analítica IA, 1:1 acetonitrilo/metiléter de terc-butilo); pf > 250°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,57 (s, 1H) , 7,23 (ddd, ·/ 7,6, 7,6, 1,3
Hz, 1H) , 7,07 (d, J - 6,8 Hz, 1 H) , 6, 99-6,89 (m, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,45 (s, 1 H) , 4,81-4,74 (m, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 3,77 (s, 1 H) , 1,95 (s, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-df) 5 179.2, 160,4, 158,9, 142,2, 133,4, 129,1, 124,4, 124,2, 122,7, 120.3, 118,4, 110,2, 94,3, 80,1, 58,0, 56,0, 16,0; MS (ES + ) m/z 282,1 (M + 1). EXEMPLO 3.27 Síntese de 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2 ,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-índole]-21 (l'H) -ona
A uma solução de 1(difenilmet.il)-7 '-f luoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (1'H) -ona (0,59 g, 1,2 mmol) , em ácido trifluoroacético (25 mL) , foi adicionado trietilsilano (0,6 mL, 3,7 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 1 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O residue foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com. um gradiente de acetato de etilo em hexanos, seguido por trituração sequencial em acetonitrilo e acetato de etilo, para obter 7f-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8, 3' -indol]-2? (l'H)-ona (0,101 g, 26%), como um sólido esbranquiçado: MS (ES+) m/z 314,2 (M +1). EXEMPLO 3 28 Síntese de 2r ,3' , 5,6-tetrahidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-±>'] difuran -3,8'- [1,4]díoxíno[2,3-f]índole]-7' (6'H) -ona
A uma s o1uçá o de 6f-(d i fen i1me t i 1.)-2 f ,3',5,6- tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,8'-[1,4Jdioxino [2,3-jf] indole] -7' (6f H) -ona (0,5 g, 1,0 mmol), em ácido trifluoroacético (7 mL) , foi adicionado trietilsilano (0,47 mL, 3,0 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 3.5 h e concentrada in vacuo. O resíduo foi triturado em metanol para fornecer 2' , 3',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,8 ' - [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-f ] índole]-7 r (6'fí)-ona (0, 076 g, 23%), como um sólido incolor: pf > 250°C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,30 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1H) , 6,36 (s, 1 H) , 4,66 (ABq, J = 36,8, 9,2 Hz, 2H) , 4,54-4,44 (m, 2H) , 4,24-4,11 (m, 4H) , 3,02-2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,8, 160,8, 160,4, 143,3, 138,7, 135,4, 125,1, 120,9, 119,5, 118,9, 113,0, 99,0, 92,2, 79,7, 72,0, 64,2, 63,7, 57,1, 2 8,3; MS (ESI) m/z 337,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 3.29 Síntese de 6-metoxi-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-índole]-5-carbonitrilo
A uma solução agitada de 6-metoxi-l'- (4-metoxibenzil)-2' -oxo-1',2’-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-índole]-5-carbonitrilo (0,50 g, 1,2 mmol) , em diclorometano (5 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL), foi adicionado ácido trifluoro-metanosulfónico (1,0 mL, 11 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi basifiçada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraído com. acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de coluna para obter 6-metoxi-2f- oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (0,34 g, 96%) : pf 185-186°C; RMN (300 MHz, CDC13) 58,46 (s, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1 H) , 7,11-7,03 (m, 2H) , 6,97-6,94 (m, 211), 6,56 (s, 1 Η), 4,91 {ABq, 2H) , 3,90 (s, 3H) ; MS (ΕΞ+) in/z 292,9 (M + 1) . EXEMPLO 3.30
Sintese de 6-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran- 3,3'-indole]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3.29 e efectuando alterações não críticas usando 6-fluoro-l'-(4-metoxi-benzil)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo, para substituir 6-metoxi-l'-(4-metoxibenzil)-2'-oxo-1',2’-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3' -indole] -5-carbo n i t r i1o, f o i obti do 6-f1uoro-2'-oxo-1', 2' -dih i droespi ro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (85%): pf 222-224°C; J'H RMN (30 0 MHz, DMSO-d6) 510,7 0 (s, 1H) , 7,40-7,38 (m, 1 H) , 7,28- 7,23 (m, 2H) , 7,17-7,15 (m, 1 H) , 6,99-6,90 (m, 2H) , 4,91 (ABq, 2H); MS (ES+) m/z 280,9 (M + 1). EXEMPLO 3.31
Sintese de 6-metil-2,3-dihidroespiro[1,4-dioxino[2,3-f]indole-8, 3' -indole]-2' ,7(1' H,6fl)-diona
Uma suspensão de 6-metil-8-(2-nitrofenil)-7-oxo-2,3,7,8-tetrahidro-6H- [ 1,4 ] dioxino [ 2,3-_f] índole-8 carboxilato de metilo (0,21 g, 0,54 inrnol}, e 10% p/p de paládio em carbono (0,1 g) , em metanol (20 mL) , foi hidrogenado a 1 atm e à temperatura ambiente durante 20 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado in vacuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna para obter 6-metil-2,3-dihidroespiro[1,4-dioxino[2,3-f]indole-8,3r- indole]-2r , 7 (1' ff, 6ff) -diona (0,07 g, 40%) : MS (ESI) m/z 323, 0 (M + 1) . EXEMPLO 3.32 Síntese de 4' -bromo-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g·] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Uma mistura de 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (11 ff)-ona (5,38 g, 9,96 mmol), trietilsilano (7,93 mL, 49,8 mmol) e ácido trif luoroacético (25,9 mL, 348 mmol) foi aquecida a 75°C durante 8 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à
temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado em éter dietilico, purificado por cromatografia em coluna e. eluído com um gradiente de 0% a 25% de acetato de. etilo em diclorometano, para obter 4f-bromo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona- (1,79 g, 48%), como um sólido incolor: pf > 250°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,89 (s, 1 H), 7,27 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1 H) , 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1H) , 5,98 (s, 1 H) , 5,63 (ABq, 2H) , 4,20-4,12 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d5) 5176, 3, 148,7, 145,1, 144,3, 139,1, 133,0, 128,7, 126,8, 120,0, 112,6, 112,2, 110,2, 105,4, 87,7, 77,6, 64,7, 64,3; MS (ESI) m/z 35 9,6 (Mil), 3 61,6 (MU). EXEMPLO 3.33 Síntese de 4' -fluoro-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1' ff) -ona
Uma solução de 1'-(difenilmetil)-4r-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-21 {1’H)-ona (1,18 g, 2,45 mmol), e trietilsilano (1,21 g, 9,84 mmol), em ácido trifluoroacético (20 mL) , foi aquecida a 65°C durante 16h. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi concentrada in vacuo. O resíduo was recristalizado a partir de N,N'-dimeti If ortrsamida/água, para obter 4f-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3?-indole]-2' (1' H)-ona ¢0,65 g, 84%), como um sólido incolor: pf 282-285°C; 1H RMN ¢300 MHz, DMSO-de) 510,83 (s, 1H) , 7,30 (ddd, J = 8,2, 8,2, 5,9
Hz, 1 H) , 6,78 (d, J=8,0 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,27 (s, 1H) , 4,71 (dd, J - 9,4 Hz, 2H) , 4,14 (dd, J — 5,3, 3,2 Hz, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 17 6,3, 160,9 (d, 1Jc-f = 244 Hz), 147,0, 143,3 (d, 2 JC-f = 96,3 Hz), 135,5, 131,9, 131,2 (d, aJC-f === 2,9 Hz), 128,6, 128,5, 123,2 (d, 2 J c-f = 120 Hz), 116,4 (d, 3JC-f = 22,8 Hz), 115,1, 108,2, 103,3, 74,3, 64,2, 63,7; MS (ES+) m/z 313,1 (M + 1). EXEMPLO 3.34 Síntese de 4' -quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (lf ff) -ona
caracterizando, por exemplo, o sitio ou modo de acção sobre os canais de sódio ou de afinidade de ligação para o sitio de acção farmacologicamente importante, sobre os canais de sódio. Certos compostos marcados isotopicamente da invenção, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis nos estudos da distribuição dos tecidos do substrato e/ou fármaco. Os isótopos radioativos tritio, isto é, 3H, e carbono-14, i.e. 14C, são particularmente úteis para esta finalidade, tendo em conta a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de detecção. A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semi-vida ín vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, tais como 1:LC, 18F, 150 e 13N, pode ser útil nos estudos da tomografia por emissão de positrões (PET) para examinar a ocupação do receptor do substrato. Os compostos marcados isotopicamente da invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na arte ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações, tal como estabelecido abaixo, usando um reagente apropriado isotopicamente marcado em vez do reagente não marcado previamente utilizado. A invenção aqui descrita também pretende englobar os produtos metabólicos, ín vivo, dos compostos descritos. Tais produtos podem resultar de, por exemplo, a oxidação, redução, hidrólise, amidação ou esterificação do composto administrado, principalmente devido a processos enzimáticos. Por conseguinte, a invenção inclui compostos produzidos por um processo compreendendo o contacto de um composto desta invenção com um
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1' -(difenilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1’ H)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' ff)-ona, foi obtida 4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-2' (1' ff) -ona (99%), como um sólido amarelo pálido: pf 221-224 °C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,79 (s, 1 H) , 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 7,75-7, 68 (m, 1 H) , 7,58-7,53 (m, 2H) , 7 , 40-7 , 33 (m, 2H) , 7, 04-7, 00 (m, 1 H) , 6, 93-6, 88 (m, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 5,84 (s, 1 H) , 4,42 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,25 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 4,25-4, 05 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5179,0, 155, 1, 150.5, 146,9, 144,6, 142,6, 138,3, 136,4, 135,5, 131,8, 130,1, 129.5, 129,1, 128,6, 127,3, 127,0, 124,8, 123,0, 111,2, 110,4, 98,9, 78,27, 64,7, 64,2, 58,4; MS (ES+) m/z 422,8 (M + 1). EXEMPLO 3.35
Sintese de 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1'-(difenilmetil)-4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' {1' H)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' {1' H)-ona, foi obtida 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (7 4%), como um sólido esbranquiçado: pf 243-246°C (éter dietilico); 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8, 63-8,53 (m, 2H) , 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,74-7,64 (m, 2H) , 7,57-7,39 (m, 2H) , 7,36-7,19 (m, 3H) , 7,02-6, 93 (m, 2H) , 6,50 (s, 1 H) , 5,96 (s, 1 H) , 5,28 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,98 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,32-4,08 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,8 , 155,4, 150,3, 149,6, 147,2, 144,8 , 142,7, 138, 2, 137,2, 136,3, 135,7, 131,2, 130,4, 129,7, 129,2, 128,0, 126,9, 128,0, 126,9, 125,6, 122,9, 122,7, 121,8, 111,3, 109,5, 99,6, 64,6, 64,1, 58,4, 46,3; MS (ES+) m/z 463,9 (M + 1). EXEMPLO 3.36 Síntese de 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo
A uma suspensão de 1'-(difenilmetil)-2'-oxo-1', 2' - dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo (1,9 g, 4,4 mmol), em trietilsilano (5,0 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (10,0 mL). A solução foi aquecida a refluxo durante 6h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para obter 2' -oxo-1',2'-dihidroespiro [1-benzofuran-3,3 '-indole]-6™carbonitrilo (0,86 g, 74%), como um sólido incolor, que foi levada a avante sem purificação MS (ES+) m/z 2 63,0 (M + 1) . EXEMPLO 3.37 Síntese de 5' -metil-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzo- dioxina-8,3'-indole]-2' (1! H) -ona
A uma suspensão de 1'-(difenilmetil)-5'-metil-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) --ona (0,33 g, 0,70 mmol) , em trietilsilano (2 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura de reacção foi aquecida a 65°C durante 16 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para obter S'-metil- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2’ (1 Ή) -ona (0,21 g, 60%) : MS (ES + ) m/z 309,9 (M + 1). EXEMPLO 3.38 Síntese de 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo- dioxina-8,3'-índole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil)-9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir 1' - (difenilmetil) -6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona, foi obtida 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' {1' H)-ona (72%), como um sólido incolor: MS (ES + ) m/z 313, 8 (M + 1) . EXEMPLO 3.39 Síntese de 7,8-dihidro-6£T-espiro [furo [2,3-gr] cromeno-3,3' -índole] -2' (Iff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1-(difenilmetil)-7,8-dihidr o -6H- espiro [furo[2,3-g] c romeno-3,3 ’ - indole] - 2 ' (IP) -ona, para substituir 1f -(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3f-indole]-2'(1'fi)-ona, foi obtida 7,8-dihidro-6P-espiro[furo[2,3-g]cromen-3,3'-indole]-2 ' (IP)-ona (68%), como um sólido esbranquiçado: MS (ESI) mfz 293,8 (M + 1). EXEMPLO 3.40 Síntese de dióxido de espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-f][1] benzofuran]-2(1H) -ona 5,5'
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 5,5!-dióxido de 1-(difenilmetil)espiro[indole-3,3?-tieno[2,3-1] [1]benzofuran]-2 (1H)-ona para substituir 1f-(difenilmetil)-6-metoxi-5- metilespiro[l-benzofuran-3,3f-indole]-2' (1' H) -ona, foi obtida 5,5'-dióxido de espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-1] [1]benzofuran]-2(ll7)-ona (43%), como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 511,01-10,88 (m, 1H) , 7,86-7,67 (m, 1 H) , 7,40-6,96 (m, 6H), 6,40-6,30 (m, 1H), 5,07-4,80 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz,
CDCI3) 5 177,7, 165,5, 141,8, 135,1, 131,6, 130,1, 128,9, 128,1, 127,2, 126,5, 124,8, 124,0, 123,3, 111,3, 110,9, 80,9, 56,7; MS (ES+) m/z 325,8 (M + 1). EXEMPLO 3.41 Síntese de espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,3'-índole]-2' (lf H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1' -(difenilmetil) espiro[furo[3,2-e] [2,1,3]ben zoxadiazole-8,3'-índole]-2' (1 ’H)-ona, para substituir 1f- (difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,31 -indole]-2 ' (l'HJ-ona, foi obtida espiro [furo [3,2-e] [2,1,3]benzoxadiazole-8,31-indole]-2 f (1'H)-ona (88%) , como um sólido incolor: pf> 220 °C; ]H RMN (300 MHz, DMSO-dfa-) õ 11,69 (s, 1H) , 8,96-8,89 (m, 1H) , 8,47-8,40 {m, 1H.) , 8,16-7,70 (m, 4H) , 5,93 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 5,82 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) ; MS (ESI) mfz 280,0 (M + 1). EXEMPLO 3.42 Síntese de 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1,4]benzo dioxina-9,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 6-cloro-l'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1,4]benzodioxina-9,3'-indole]-2' (lfíí)-ona, para substituir lf-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3’-indole]-2' {1' H)-ona, foi obtida 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1,4]benzodioxina- 9,3'-indole]-2' (1Λ li)-ona (81%), como um sólido incolor: pf 255- 257 °C; ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,66 (s, 1H) , 7,23 (dd, 7,5, 1,2 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,96 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,92-6,85 (m, 2H) , 4,72 (ABq, 2H) , 4,14-3,92 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,7, 151,0, 141,6, 138,9, 138.1, 131,0, 128,7, 123,5, 122,2, 117,3, 117,1, 109,6, 104,8, 81.1, 64,4, 63,6, 57,3; MS (ES + ) m/z 330,1 (M + 1), 332,1 (M + 1) - EXEMPLO 3.43
Sintese de 2,3-dihidroespiro[furo[3, 2-f] [1,4]benzodioxina-9,3' -indole]-2' (1'fl)-ona
6-cloro-l' - (dif enilmetil) -2,3-dihidroespiro [ furo [3,2 — if] [1,4] benzodioxina-9,3'-indole]-2’ (1'ff) -ona ¢2,1 g, 4,2 4 mmol) foi suspensa em metanol (20 mL) , e foi adicionado acetato de etilo ¢80 mL) , numa bomba de aço e paládio em carbono (20% p/p, 0,45 g). A bomba foi pressurizada com gás de hidrogénio ¢120 psi) e a mistura foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de terra de diatomácea. 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o resíduo triturado com acetato de etilo para obter 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3r-indole]-2' (lf7í)-ona {0,522 g, 42%), como um sólido incolor: pf 259-261°C; XH RMN ¢300 MHz, CD30D) δ 7,27-7,18 (m, 1H), 7,09-6,88 Çm, 3H) , 6,70 (d, J ------ 8,7 Hz, 1 H) , 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,12-3,90 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CD30D) δ 181,0, 157,5, 142,4, 141,3, 139,6, 133,9, 129,8, 124,5, 124,0, 119,0, 117,1, 111,0, 102,9, 82,4, 66,0, 65,2, 59,1; MS (ES+) m/z 296,2 (M + 1). EXEMPLO 3.44
Sintese de 5,6-difluorospiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2'{1'H)- ona
A uma solução de 1f-(difenilmetil)-5,6-difluorospiro[1-benzofuran-3, 3' -índole] -2' (l'íí) -ona (6,06 g, 13,8 mmol, em metanol (100 mL) , acetato de etilo (25 mL) e ácido acético (1 mL) , numa bomba de aço, foi adicionado paládio em carbono (20% p/p, 2,0 g) . A bomba foi pressurizada com hidrogénio (50 psi) e a mistura de reacção foi aquecida a 65 °C durante 16 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e foi filtrada através de uma almofada de terra de diatomácea. A almofada foi lavada com acetato de etilo (15 mL) e metanol (50 mL). 0 filtrado foi concentrado in vacuo e o residuo foi triturado em metanol para obter 5,6-difluorospiro[1-benzof uran-3,3!-indole]-2' (1' ff)-ona (3,63 g, 96%), como um sólido incolor, pf > 2 0 0 ° C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,00 (s, 1H) , 7,32-7,27 (m, 111) , 7,15-7,05 (m, 2H) , 6,97 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,79 (dd, J =
10,3, 6,3 Hz, 1 H) , 6,62 (dd, J = 9,0, 8,0 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,73 (d, J = 9,2 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 179,7, 156,70 (d, Jc-f = 10,9 Hz), 151,3 (dd, Jc-f = 248,7, 14,3
Hz), 145,7 (dd, Jc-f = 241,6, 13,8 Hz), 140,3, 131,6, 129,4, 124,0, 123,7, 123,4 (dd, JC-F = 6,3, 3,1 Hz), 111,9 (d, JC-F = 20,4 Hz), 110,7, 100,1 (d, JC-F = 22,4 Hz), 80,7, 58,4; MS (ES+) mfz 2 7 4,2 (M 1 1) . EXEMPLO 3.45 Síntese de 5' ,6' ,7' , 8' -tetrahidroespiro [xndole-3,3' -naf to [2,3-Jb] furan]-2(1H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1-(difenilmetil)-5f , 6 ’ , 7! , 8 r -tetrahidroespiro [ indole-3,3' -naphtho [ 2,3-jb] furan ] -2 (Ifí)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metil-espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2'(1'ff)-ona, foi obtido 5',6', 7f , 8f-tetrahidroespiro[indole-3,3'-nafto[2,3-fo]furan]-2(1H)-ona (80%) r como um. sólido incolor: pf > 230 °C; "Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,13 (s, 1 H) , 7,33-7,19 (m, 1 H) , 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,68 (s, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,58-2,56 (m, 2H), 1,71 (t, J = 3,2 Hz, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 180,5, 158,7, 140,4, 139,0, 132,9, 130,2, 128,8, 126,0, 124,1, 123,6, 123,3, 110,3, 110,2, 79, 6, 58,6, 30,0, 29,0, 23,2, 23,0; MS (ESI) m/z 292,0 (M + 1). EXEMPLO 3.46 Síntese de 6-(2-metoxietoxi)espiro[1-benzofuran-3,3'-Índole]- 2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando l',-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi}espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (11 H]-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro [ 1-benzofuran-3,3' -indole]-2' (l'if)-ona, foi obtida 6-(2-metoxi-etoxi) espiro [ 1-benzofuran-3,3f-indole]-2’ (lffí)”Ona (69%) : pf 17 2 -17 4 0 C; λΐ{ PMN (300 MHz, CDC13) δ 8,56 (s, 1H) , 7,23-7,18 (m, 1 Η), 7,15-7,06 (m, 1 Η), 7,06-6,97 (m, 1 Η), 6,97-6,89 (m, 1 Η), 6,89-6, 82 (m, 1 Η), 6,82-6,74 (m, 1 Η), 6,38 (s, 1 Η), 4,80 {ABq, 2Η) , 4,03-3,80 (m, 2Η) , 3,67-3,54 (τη, 2Η) , 3,35 (s, 3Η) ; MS (ES +) m/z 312,0 (M + 1). EXEMPLO 3.47
Sintese de 5-(2-metoxietoxi)espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1r H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil}-5-(2-metoxietoxi) espiro [l-benzofuran-3,3' -indole ] - 2 ' {l1 II) -ona, para substituir 1f-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-
benzofuran-3, 3' -indole] -2' (1'.ff)-ona, foi obtida 5-(2-metoxi-etoxi) espiro [l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (30%) : 1Ά RMN (300 MHz, CDCls) δ 8,38 (s, 1H) , 7,24-7,18 (m, 1H) , 7,15-7,07 (m, 1H) , 7,06-6,97 (m, 111), 6,96-6,88 (m, 1H) , 6,70-6,61 (m, III), 6,54 (s, 1H) , 6,43-6,35 (m, 1 II), 4,82 (ABq, 211), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,42 (s, 1 H). EXEMPLO 3.48
Sintese de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,4]benzodioxina-7, 3' -Índole] -2' (l'H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1' -(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3f-indole]-2 f (1‘H)- ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2’ {1' H)-ona, foi obtida 2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3'-indole]-2’ {lr H)-ona (30%), como um sólido incolor: pf > 250°C; :H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,56 (s, 1 H), 7,23 (ddd, J = 7,7, 7,7, 0,5 Hz, 1 H) , 7,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6, 99 6,90 (m, 2H) , 6,21 (ABq, 2H) , 4,76 (ABq, 2H), 4,26 (s, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) δ 178,3, 148,7, 144,5, 141,8, 132,3, 129,2, 128,6, 123,8, 122,5, 122,2, 114, 1, 109,7, 80,2, 64,1, 63, 9, 57,7; MS (ES +) mj z 295,9 (M + 1) . EXEMPLO 3.49 Síntese de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,8' - [1,3]tiazolo[5,4-e]indole]-7' (6' H) -ona
A uma solução de 6'- (4-metoxibenzil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8’ ~[1,3]tiazolo [5, 4-e]indole]-1’ (6'H)-ona (1,9 g, 4,0 mmol), em diclorometano (40 mL) e ácido trifluoroacético (40 ml) foi adicionado à temperatura ambiente ácido trifluorometanosulfónico(1,8 mL, 20 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada em vácuo. Foi adicionada água ao resíduo e a mistura foi extraida com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com uma solução de bicarbonato de sódio e água, secos sob sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado em cromatografia de coluna e eluído com 50% de acetato de etilo em hexanos para obter 2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,8' - [1,3]tiazolo [ 5, 4-e] indole] -7 ’ ( 6 ’ H)-ona (0,65 g, 44%) : H RMN (300 MHz, CDCI3) mamífero durante um período de tempo suficiente para se obter um produto metabólico do mesmo. Tais produtos são, tipicamente, identificados por administração de uma dose detectável de um composto da invenção marcado radioactivamente a um animal, tal como ratinho, rato, cobaia, macaco, ou ao ser humano, permitindo tempo suficiente para que seja metaboli zado, e isolando os seus produtos de conversão a partir do sangue, urina ou outras amostras biológicas. "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura de reacção, e formulação num agente terapêutico eficaz. "Mamífero" inclui os seres humanos e os animais domésticos como animais de laboratório e animais domésticos, (por exemplo, gatos, cães, porcos, gado, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos), e animais não-domésticos, tais como animais selvagens. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento de circunstâncias previamente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que referido acontecimento ou circunstância ocorre e casos em que não o faz. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radical arilo pode ou não ser substituído e que a descrição inclui ambos os radicais arilo substituídos e radicais arilo possuindo nenhuma substituição. Quando um grupo funcional é descrito como "opcionalmente substituído", e, por sua vez, substituintes no grupo funcional são também "opcionalmente substituídos" e assim por diante, para as finalidades da presente invenção, tais iterações estão limitadas a cinco. "Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui, qualguer adjuvante, veículo, excipiente, lubrificante, agente edulcorante, diluente, conservante, tintura/corante, intenseficador do sabor, surfactante, agente humidificante, agente dispersante, agente de suspensão, δ 10,86 (s, 1Η) , 9,06 (s, 1 H) , 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,54 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,19-4,01 (m, 4H); MS (ES + ) m/z 353,1 (M + 1). EXEMPLO 3.50 Síntese de 4' , 6' -dimetoxi-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não criticas usando 1'-(difenilmetil)-4', 6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1/ H) -ona, para substituir 1/ - (difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespi.ro [l-benzofuran-3, 3' -indole] -2' (lf H) -ona, foi obtida 4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'if)-ona (55%) : ΧΗ RMN (300 MHz,
CDC13) δ 10,42 (s, 1Η) , 6,35 (s, 1H) , 6, 15 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 4,58 (ABq, 2H) , 4,17-4,03 (m, 4H) , 3,72 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 356, 1 (M + 1) . EXEMPLO 3.51 Síntese de espiro[furo[2,3-g] quinoxalina-8,3'-índole]-2' (1'H)- ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 3 e efectuando alterações não críticas usando 1'-(difenilmetil) espiro[furo[2,3-g]quinoxalina-8,3'-indole\-2' (1' H)-ona, para substituir 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofuran -3,3f-indole]-2' (1'If)-ona, foi obtida espiro [ furo [2,3-g]
quinoxalina-8,3'-indole]-2' (l'Ji)-ona (22%) : pf 206-207°C (acetato de etilo /hexanos); XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 10,78 (s, 1H), 8,68-8,61 (rn, 2H), 8,06 (d, J — 9,0 Hz, 1 H) , 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 7,21-7,18 (m, 1 H) , 7,03-6, 86 (m, 3H) , 6,96 (ABq, 2H); MS (ES+) m/z 289,8 (M+l). EXEMPLO 4
Sintese de 1'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-5,6-d±hxdro-espiro [benzo[1,2-b:5,4-b]difuran-3,3'-Índole]-2' (1f H)-ona
Uma mistura de 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ] difuran-3,3f-indole]-2"(lr H) -ona (0,28 g, 1,0 mmol), 2-(bromomet.il) tetrabid.ro-21f-pi.rano (0,36 g, 2,0 mmol) e carbonato de césio (1,00 g, 3,0 mmol), foi agitada em butanona a 80°C, durante 3 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi filtrada, e o filtrado evaporado à secura sob pressão reduzida. O residuo foi submetido a comatogrfia de. coluna com acetato de etilo-hexanos (1:5 - 1:1), para obter lf-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indole]-2 f (ΙΈ)-ona (0,31 g, 82%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,38 - 6,94 (m, 4H) , 6,47 (d, J - 2,9 Hz, 1H), 6,38 (s,lH), 4,79 (ABq, 2H), 4,50 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,01 - 3,61 (m, 4H), 3,37 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,97 (t, J - 8,4 Hz, 2H) , 1,97-1,27 (m, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 178,1 (2 C) , 161,7 (2C), 161,3, 161,2, 143,2, 143,1, 132,8, 132,7, 128,6 (2C), 123,5, 123,1, 123,1, 120,6, 120,5, 119,8 (2C) , 119,0, 118,9, 109,7, 93,2, 93,1, 80,6, 75,7, 75,5, 72,3, 68, 4 (2C) , 57,7, 57, 6, 45, 8, 45,7, 29,6, 29,5, 29,1, 25, 8, 2 3,0; MS (ES+) m/ z 378, 3 (M + 1) . EXEMPLO 4.1 Síntese de 1'-(4-bromobenzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-índole]-2' (l'fl) -ona
Uma mistura de espiro [furo [2,3-í] [1,3]benzodioxole-7, 3' -indole] -2' (1'tf)-ona (1,05 g, 3,73 mmol) , brometo de 4- bromobenzilo (1,21 g, 4,84 mmol) e carbonato de césio (1,84 g, 5,65 mmol), em 2 -but anona (25 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluida com acetato de etilo e filtrada em Celite. O filtrado foi concentrado à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash com hexanos/acetato de etilo (9:1, aumentado para 1:1), para obter 1'-(4-bromobenzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indole]-2' {1' H) -ona (1,42 g, 84%), como um sólido incolor: pf 148-150°C (hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,25-7,17 (m, 4H) , 7,05 (dd, J = 7,5, 7,5
Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6, 53 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,89 (s, 1H) , 5,88 (s, 1 H) , 5,02 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,97 (d, J - 9, 0 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J - 15, 6 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J - 9, 0 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177 , 8 , 156,1, 149,1, 142,5, 141,9, 134,9, 132,3, 132,2, 129,3, 129,1, 124,2, 123,8,
122,0, 119, 4, 109,3, 103,1, 101,7 , 93,8, 80, 6, 58, 4, 43,7; MS (ES +) m/z 4 52,0 (M + 1) , 450,0 (M + 1) . EXEMPLO 4.2 Síntese de 1' - [(2-cloro-l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-cloro-5-(clorometil)-1-metil-lff-imidazole, para substituir 2- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida l'-[(2-cloro-l-metil-lff-imidazol-5-il) me til ] -5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2 -b: 5,4-h!]difuran-3,3'-indole]-2' (1/ff)-ona (42%), como um sólido incolor: ]H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,42-7,01 (m, 4H) , 6,94 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,77 (ABq, 2H), 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,5 9 (s, 3H) , 2,97 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,7, 162,0, 161,4, 141,7, 141,7, 132,0, 129,1, 124,2, 124,0, 123,8, 120,1, 119,8, 119,6, 118,8, 110,5, 93,3, 80, 6, 72,4, 57,7, 37,8, 31,0, 29, 0; MS (ES + ) m/z 408,0 (M + 1), 410,0 (M + 1). EXEMPLO 4.3 Síntese de 1’ - [ (2J?) - te tr ahidr o furan - 2 - i lme til] -5,6-dihidro espiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando (ff)-(tetrahidrofuran- 2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2J?-pirano, foi obtida 1'-[{2jR)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2' (lr H) ~ona (30%), como um sólido incolor: d-í RMM (300 MHz, CDC13) õ 7,31-6,98 (m, 4H) , 6,48 (s, 1H) , 6,39 (s, 1 H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,32-4,22 (m, 1 H), 3,91-3,69 (m, 4H), 2,97 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,09-1,64 (in, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,3, 161,7, 161,3, 142,8, 132,8, 128,7, 123,6, 123,2, 120,5, 119,8, 118,9, 109,6, 93,2, 80.7, 76,8, 72,4, 68,2, 57,7, 44,6, 29,1, 29,0, 25,7; MS (ESI) m/z 364,1 (M 1 1). EXEMPLO 4.4 Síntese de 1'-(3-metilbutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e
efectuando alterações não críticas usando 1-bromo-3-metilbutano para, substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1'-(3-metilbuti1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-0:5,4-b]difuran-3,3 ’-indole ] -2' (lfif)-ona (58%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,36-6,84 (m, 4H) , 6,44 (s, 1 I-I) , 6,39 (s, 1 H), 4,77 (ABq, 2H), 4,51 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 3,88-3,64 (m, 2H), 3,04-2,90 (m, 2H) , 1,75-1,54 (m, 3H) , 0,99 (d, J= 6,2 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 161,7, 161,3, 142,4, 133,1, 128.7, 123,9, 123,1, 120,4, 119,8, 118,8, 108,5, 93,2, 80,6, 72,4, 57,7, 38,8, 36,2, 29,1, 26,1, 22,6, 22,5; MS (ESI) m/z 350,1 (Mil). EXEMPLO 4.5 Síntese de 1' -[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4- metilbenzenosulfonato de (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metilo, para substituir 2-(bromomet.il) tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1’-[(2S)-tetra-hidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona (56%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,34-6, 96 (m, 4H) , 6,48 (d, J = 1,51 Hz, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,50 (t, J =8,6 Hz, 2H) , 4,32-4,21 (m, 1 H) , 3, 98-3, 64 (m, 4H) , 2,96 (t, J= 8,7
Hz, 2H) , 2,09-1,63 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,3, 178,2, 161,7, 161,3, 142,9, 142,9, 142,8, 132,8, 132,7, 128,7, 128.7, 123,7, 123, 6, 123,2, 119, 0, 118, 9, 109, 6, 109, 5, 93,1, 80.7, 80,7, 76,9, 76,8, 72,4, 68,3, 68,2, 57,7, 57,7, 44,7, 44,6, 29, 3, 29, 1 (2C) , 25,7, 25, 6; MS (ES+) m/z 364,3 (M + 1). EXEMPLO 4.6 Síntese de 1' -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-(bromometil) tetrahidro-2Jí-pirano, para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1f - (tetrahidro-2Jí-piran-4-ilmetil)-5, 6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3 ' - indole ] - 2 r (1' H) -ona (69%), como um sólido incolor: 1I-I RMN (300 MHz, CDCI3) 57,37-6,85 (m, 4H) , 6,43 (s, 1H) , 6,39 (s, 1 H) , 4,76 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J - 8,6 Hz, 2H) , 3,97 (ABq, 2H), 3,77-3,52 (m, 2H) , 3,40- 3,28 (m, 2H) , 3,03-2,91 (m, 2H), 2,19-2,02 (m, 1 H) , 1,65-1,38 (τη, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5 178,1, 161,8, 161,4, 142,8, 132.8, 128,8, 124,1, 123,3, 120,2, 119,9, 118,8, 108,6, 93,3, 80.8, 72,4, 67,5, 57,7, 4 6,1, 33,9, 30,8, 29,1; MS (ESI) ml z 37 8,3 (M + 1) . EXEMPLO 4.7 Síntese de 5- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3,3'-índole]-1'(2'H)-il)metil] furan-2-carboxilato de metilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-(cloro-metil)furan-2-carboxilato de metilo, para substituir 2-(bromometil) tet.rahidro-2Jf-pirano, foi obtido 5-[ (2 ’ -oxo-5, 6-dihidro-
espiro [benzo [1,2-b: 5,4-i>' ] difuran-3,3f -indole] -1' (2' H) -il) metil] furan-2-carboxilato de metilo (70%), como um sólido incolor: 'H RMN (300 MHz, CDC13) 7,28-6,23 (m, 5H) , 6,49 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 6,37 (d, J — 3,49 Hz, 1H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J === 8,6 Hz, 211), 3,85 (s, 3H) , 3,05-2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 177,5, 161,9, 161,3, 158,8, 153,5, 144,2, 141,4, 132,6, 128,9, 124,0, 123,8, 120,1, 120,0, 119,0, 110,2, 109,0, 93,2, 80,5, 72,4, 57,7, 52,0, 37,4, 29, 1; MS (ES + ) m/ z 418,1 (M + 1). EXEMPLO 4.8 Síntese de 1' -(1,4-dioxan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-ib: 5,4-Jbf ] difuran-3,3' -indole] -2' (I'fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(iodometil)-1,4-dioxano para substituir 2-(bromomet.il) tetrahidro-2 ff-pirano, foi obtida 1'-(1,4-dioxan-2-ilmet.il)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ]difuran-3,3'-indole]-2'(1’ H) -ona (48%), como um sólido incolor: 3Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39-6,96 (m, 4H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,89 (ABq, 2H) , 4,65 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,99-3,33 (m, 9H), 3,05-2,85 (m, 2H); 13C RM.N (75 MHz, CDC13) δ 178,2, 178,1, 161,8, 161,8, 161,3, 161.2, 142,6, 132,7, 132,6, 128,8, 128,7, 123,8, 123,7, 123,4, 120.3, 120,2, 120,0, 119,9, 118,9, 118,8, 109,5, 109,3, 93,2, 80,6, 80,5, 73,2, 72,4, 69,3, 69,2, 66,7, 66,6, 66,4, 57,6, 41,7 (2C), 29,1; MS (ES+) m/z 380,1 (M + 1). EXEMPLO 4.9 Síntese de 1'-{[l-metil-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-il] metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-(clorometil)-1-metil-3- (trifluorometil) -líT-pirazole, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ff-pirano, foi obtida 1f --{ [l-metil-3-(trif luorometil) -lff-pirazol-4-il ] me til}-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-i>' ] difuran-3, 3’-indole]-2f (l'ií) -ona (32%), como um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39 (s, 1 H) , 7,29-6,84 (m, 4H) , 6,42 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J= 8,6 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 2,97 (t, J === 8,6 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 161,9, 161,4, 141.6, 139,9, 139,4, 138,9, 138,4, 132,5, 131,9, 128,9, 124,1, 123.7, 123,4, 120,0, 119,9, 119,8, 118,8, 115,4, 108,8, 93,3, 80,6, 72,4, 57,6, 39,7, 34,0, 29,0; MS (ES+) mfz 442,0 (M + 1). EXEMPLO 4.10 Síntese de 1'-(tetrahidro-2H-piran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-h:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1'H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito em EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 3-(bromometil) tetrahidro-2if-pira.no, para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2ff-pirano, foi obtida l'- (tetrahidro-2fí-piran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-Jb: 5,4-fo' ] difuran-3, 3' - indole ] -2' Ç1' H) -ona (45%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,42-6,83 (m, 4H) , 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 4,88 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,89-3,24 (m, 6H), 3,08-2,86 (m, 2H), 2,26- 2,09 (m, 1 I-I) , 1,91-1,29 (m, 5H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 178,0, 161,8, 161,4, 161,3, 142,5, 142,4, 132,8, 132,8, 12 8, 8, 124,0 (2C) , 123,4, 120,2, 120,1, 120,0, 119,9, 118,8 (2 C) , 108,6, 93,2, 93,2, 80,8, 72,4 (2C) , 71,2, 71,0, 68,5, 68.4, 57,7 (2 C) , 42,5, 42,4, 34,8, 29,1, 27,5, 27,4, 25,1, 24,8; MS (ΕΞ+) m/z 378,1 (M + 1). EXEMPLO 4.11
Sin tese de 2- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b: 5,4-±>' ] difuran-3,3'-indole]-1' (2' H) -il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil)oxazole-
4-carboxilato de metilo, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtido 2- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-Jb']difuran-3,3’-indole]-1 ’ {2' H) -il)metil]-1,3-oxazole-carboxilato de metilo (61%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,17 (s, 1 H) , 7,27-6,91 (m, 4H) , 6,53 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,12 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq 2H) , 4,51 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 3,04-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 161,9, 161,2 (2C) , 159,2, 145,0, 141,0, 133,6, 132,5, 129,0, 124,1, 120,1, 119,9, 199,1, 108,8, 93,2, 80,5, 72.4, 57,7, 52,3, 37,2, 29,0, EXEMPLO 4.12 Síntese de 1' - (2-fluorobenzil) -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' ff) -ona estabilizador, agente isotónico, solvente ou emulsionante, que tenha sido aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitavel para utilização em seres humanos ou animais domésticos. "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui tanto sais de adição de ácido como de base. "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres, que não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são formados com ácidos inorgânicos tais como, mas não limitados a, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como, mas não limitados a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido alginico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzóico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-1O-sul fónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprilico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido l-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiónico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4-aminossalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico,
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 1-(bromometil)-2-fluorobenzeno, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2 íí- pirano, foi obtida 1r-(2-fluorobenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b: 5,4-IP ] difuran-3, 3' -indole ] -2' (1f H) -ona (81%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,41-6,81 (m, 8H), 6,47 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 5,02 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,08-2,89 (m, 2ΓΙ) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 162,3, 161,9, 161,4, 159,0, 141,9, 132,7, 129,7, 129,7 (2C), 129,6, 128,9, 124,7, 124,6, 123,9, 123,5, 122,9, 122,7, 120,2, 120,0, 119,0, 115,8, 115,5, 109,1, 109,0, 93,3, 80,7, 72,4, 57,8, 37,6, 37,5, 29,1; MS (ESI) m/z 387,9 (M 1 1). Síntese de 1'-(4-fluorobenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 1-(bromometil)-4-fluorobenzeno, para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-27í- pirano, foi obtida 1’- (4-fluorobenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-.bf ] difuran-3,3'-indole ] -2 ' (1Ή) -ona (80%), como um sólido incolor: ]H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,41-6,94 (m, 7H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,41 (s, 1 H) , 4,91 (ABq, 2H) , 4,83 (Abq, 2H) , 4,53 (t, J - 8,7 Hz, 2H) , 3,08-2,89 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 178,0, 164,0, 161, 9, 161,4, 160,7, 141,9, 132,8, 131,7, 131,6, 129,3, 129,2, 128,7, 124,0, 123,5, 120,2, 120,0, 118,8, 116,0, 115,7, 109,1, 93,3, 80,6, 72,4, 57,7, 43,5, 29,1; MS (ΕΞ4-) m/z 387,9 (M + 1). EXEMPLO 4.14
Sin tese de 1' -benzil-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3'-indole]-2' ¢1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando brometo de benzilo para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-27i"-pirano, foi obtida 1'-benzil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bF]difuran-3,3r-indole]-2f (lfJí)-ona (89%), como um sólido incolor: 1H PMN (300 MH z, CDC13) δ 7,43-6,96 (m, 8H) , 6,80 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 4,96 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J ------ 8,7 Hz, 2H) , 3,05-2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 178,0, 161,8, 161,4, 142,2, 135,8, 132,8, 128,9, 128,7, 127,8, 127.4, 123,9, 123,4, 120,3, 120,0, 118,9, 109,3, 93,3, 80,7, 72.4, 57,8, 44,2, 29,1; MS (ESI) m/z 369,9 (M + 1). EXEMPLO 4.15
Sintese de 1'-(bifenil-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-(clorometil) bifenil, para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2fí-pírano, foi obtida 1'-(bifenil-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4 -b']difuran-3,3'-indole]-2'(1'H)-ona (39%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,67-6,81 (m, 13H) , 6,50 (s, 1H) , 6,44 <s, 1H) , 5,00 (ABq, 2H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,09-2,90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 161,9, 161,4, 142,1, 140,8, 140,5, 134,8, 132,8, 128,8, 127,9, 127,6, 127,5, 127,1, 123,9, 123,5, 120,3, 120,0, 118,9, 109,3, 93,3, 80,7, 72,4, 57,8, 43,9, 29,1; MS (ES+) m/z 445,9 (M +1). EXEMPLO 4.16 Síntese de 1'-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1'fl)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 3-(bromometil) tetrahidrofurano, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2Ií-pirano, foi obtida 1'-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3r-índole]-2' (1r H)-ona (83%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 PÍHz, CDCI3) δ 7,39- 6,89 (m, 4H) , 6,42 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,01-3,54 {m, 6H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,89- 2,75 (m, 1H) , 2,10-1,95 (m, 1H) , 1,82-1,68 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,1, 178,0, 161,8, 161,3, 142,4 (2C), 132,8 (2C), 128,8, 124,0 (2 G) , 123,4, 120,2, 120,1, 119,9 (2C), 118,7, 118.6, 108,4, 108,3, 93,2 (2C) , 80, 6, 72,3, 71,1, 70,9, 67,6, 67,5, 57,6, 42,8, 42,7, 38,0 (2C), 29,8 (2 G) , 29,1; MS (ES +) m/z 364,0 (M + 1). EXEMPLO 4.17
Sintese de 1' - [(3-bromoisoxazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1'E)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 3-bromo-5-(bromometil) isoxazole, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2J7-pirano, foi obtida 1' - [ (3-bromoisoxazol-5-.il) metil ] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3f-indole] -2 ’ (l'if)-ona (58%), como um sólido incolor: 1I-I RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-6,88 (m, 4H) , 6,44 (s, 1H) , 6,40 (s, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 5,05 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,07-2,89 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 178,1, 161,7, 161,2, 142,8, 132,6, 128,6, 123.6, 123,2, 120,3, 119,8, 118,8, 109,4, 93,1, 80,6, 76,9,
72,3, 68,2, 57,6, 44,6, 29,2, 29,0, 25,5; MS (ES+) m/z 438,7 (M + 1) , 440 (Mil). EXEMPLO 4.18 Síntese de 1' - [(5-bromofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-bromo-5- (bromometil) furano, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff-pirano, foi obtida 1'-[(5-bromofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indole] -2' (l'.ff) -ona (94%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC.l3) δ 7,33-6, 96 (m, 4H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 6,28 (dd, J = 23,3, 3,3 Hz, 2H) , 4,89 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,07-2,8 8 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,4, 161,8, 161,2, 151,0, 141,5, 132,7, 128,7, 123,8, 123,6, 121,6, 120,1, 119,9, 118,9, 112,3, 111,4, 109,0, 93,2, 80,4, 72,4, 57,6, 37,0, 29,0; MS (ES+) m/z : 437,7 (M +1), 439,7 (M + 1). EXEMPLO 4.19 Síntese de 1’-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil) tetrahidrofurano, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1'-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3f -indole] -2' (1H) -ona (64%), como um sólido incolor: 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ7,37-6,95 (m, 4H) , 6,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 6,38 (s, 1H), 4,78 (ABq, 2H), 4,50 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,31-4,21 (m, 1H), 3,98-3,65 (m, 4H), 2,96 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,09-1,64 (m, 4H) ; ‘3C RMN (75 MHz, CDCIt ) δ 178,3, 17 8,2, 161,7, 161,2, 142,8 (2C), 132,7 , 132,6, 128,7, 123,6, 123,2, 120,4 (2C), 119,8, 118,9 (2C), 109,5, 10 9, 4 , 93, 1, 80,7, 80, 6, 76,9, 76,8, 72,3, 68,2 , 63, 1, 57,6
(2C) , 44, 6, 4 4,5, 29,2, 29, 0, 25, 6, 25,5; MS (ES + ) m/z 363,8 (M + D · EXEMPLO 4.20 Síntese de 1'-(oxetan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-i>: 5,4-Jb' ]difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando de oxetan-2-ilmetil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2i7-pirano, foi obtida 1' - (oxetan-2-ilmetil) -5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-0]difuran-3,3'-indole]-2' {!' H) -ona (28%), como um sólido incolor: 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7, 34-6, 95 (m, 4H) , 6,41 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 6, 38 (s, 1 H) , 5,04-4 , 90 (m, 1 H) , 4 , 80-4, 62 (m, 2H) , 4,52-4,30 (m, 4H) , 4, 08-3,76 (m, 2H) , 2,91 (t, J = 8, 6 Hz, 2H) , 2,70-2,56 (m, 1H) , 2, 44-2,33 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 177, 8, 161,5, 161, 0 (2C) , 143,5, 143,4, 132,5, 132,4, 129,0, 128,9, 123,8, 123,7, 123,3, 121,0 (2C) , 120,3, 119,3, 119,2, 110,3, 110,2, 92, 9 (2C) , 80,3 (2C) , 7 9,8, 79, 6, 72,5, 63,0, 57,3 (2C) , 45, 8 (20, 28,8, 28,7, 25,0, 2 4,7; MS (ES+) m/z 349, 8 (M + 1) . EXEMPLO 4.21 Síntese de 1' - [(l-etil-lH-imidazol-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloreto de 5-(clorometil)-l-etil-lfí-imidazol-3-il, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1'-[(l-etil-lH-imidazol-S-il) metil] -5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ] difuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona (57%), como um sólido incolor: Ύϊί RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,34-6,95 (m, 4Η) , 6,41 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 5,04-4, 90 (m, 1 H) , 4,80-4,62 (m, 2H) , 4,52-4,30 (m, 4H) , 4,08-3,76 (m, 2H) , 2,91 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,70-2,56 (m, 1 H) , 2,44-2,33 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC.I3) δ 178.0, 177,8, 161,5, 161,0 (2C), 143,5, 143,4, 132,5, 132,4, 129.0, 128,9, 123,8, 123,7, 123,3, 121,0 (2C) , 120,3, 119,3, 119,2, 110,3, 110,2, 92,9 (2C) , 80,3 (2C) , 79, 8, 79, 6, 72,5, 68, 0, 57,3 (2C) , 45,8 (2C) , 28, 8, 28,7, 25,0, 24,7; MS (ES+) mf z 349, 8 . EXEMPLO 4.22 Síntese de 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-1' (2' H) -il)metil]benzonitrilo
A uma solução de 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ] difuran-3,31 -indole ] -2f (l'ií)-ona (0,97 g, 3,4 6 mmol), em 2-butanona (25 mL) , foram adicionados carbonato de césio (3,39 g, 10,39 mmol) e bromo-m-tolunitrilo (0,85 g, 4,33 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 h, arrefecida à temperatura ambiente, e filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etilo. 0 filtrado foi concentrado in vacuo, o residue foi purificado em cromatografia de coluna com acetato de etilo-hexanos (1:5 1:1), seguido de recristalização a partir de. acetato de etilo e. éter dietilico, para obter 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3f-indole]-lf (2 ' H)-il)metil] benzonitrilo (1,26 g, 92%), como um sólido incolor: pf 187- 1930C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) , 57,61-7,58 (m, 3H) , 7,47-7,44 (m, 1 H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,07-7,03 (m, 1 H), 6,73-6,71 (m, 1H), 6,43-6,41 (m, 2H), 5,11-4,70 (m, 4H) , 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 3,09-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,1, 162,0, 161,4, 141.5, 137,5, 132,6, 131,9, 131,6, 130,7, 129,9, 128,9, 124,3, 123,9, 120,2, 119,9, 118,7, 118,4, 113,1, 108,8, 93,4, 80,5, 72.5, 57,7, 43,4, 29,0; MS (ES+) mjz 394,8 (M + 1). EXEMPLO 4.23 Síntese de 4- ( (2' -oxo-5,6-dxh±dro-2H-espiro [benzofuro [6,5-i>] furan-3,3'-indolino]-1'-11)metil)benzonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4.22 e efectuando alterações não criticas usando 4-(bromometil) benzonitrilo, para substituir δ-bromo-m-tolunitrilo, foi obtido 4- ( (2f -oxo-5, 6-dihidro-2i7-piro [benzofuro [6,5-b] furan-3,3f -indolino]-1'-il)metil)benzonitrilo (88%), como um sólido incolor: pf 69-71°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,73-7,56 (m, 2H) , 7,50-7,40 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1 H), 6,75- 6,66 (m, 1 H) , 6,47-6,38 (m, 2H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,06-2,92 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 395.0 (M + 1). EXEMPLO 4.24 Síntese de 4' - [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5, 4-b' ] difuran-3,3'-indole]-1' (2' H) -il) metil]bifenil-2-carbonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 4-bromome.til-2-cianob.ifen.il, para substituir: 2- (bromomet.il) tet.rahidro-2.H- pirano, foi obtido 4’-[(21-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difura.n-3,3' - indole] -1r (2 ! H) -i 1) metil ] bifenil-2-carbonitrilo (81%), como um sólido incolor: pf 192-194°C; iH RMN (300 MH z, CDC13) 57,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,63 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,58-7,39 (m, 6H) , 7,27-7,15 (m, 2H) , 7,04 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J - 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 5,12 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 15,7 Hz, 1 II), 4,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,09-2,90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,0, 161,9, 161,4, 144,8, 142,1, 137,7, 133,9, 133,0, 132,8, 130,1, 129,3, 128,9, 127,8, 124,0, 123,6, 120,2, 120,0, 119,0, 118,7, 111,1, 109,3, 93,3, 80,7, 72,4, 57,8, 43,9, 29,1; MS (ES+) m/z 471,0 (M 1 1). EXEMPLO 4.25 Síntese de 1'-{(2S) -2-[(benziloxi)metoxi]propil}-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' -índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando (S)-2- (benziloximetoxi)propil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2Jf-pirano, foi obtida 1' - { (2S) -2-[ (benziloxi) metoxi ] propi l} - 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-.b' ] difuran-3,3'-indole] -21 (l'ii)-ona (61%), como um sólido incolor: pf 49-52°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3, ) (diastereoisômeros) 57,36-7,22 (m, 4H) , 7,20-6,99 (m, 5H) , 6,44 (d, J= 12,8 Hz, 1H) , 6,39 (s, 111) , 4,89-4,61 (m, 4H) , 4,56-4,33 (m, 4H) , 4,28-4,13 (m, 1H), 3,96-3,70 (m, 2H), 3,03-2,70 (m, 2H), 1,29 (dd, J =6,1, 3,1
Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereoisômeros) 517 8,1, 161,6 (2), 143,0 (2), 137,6 (2), 132,7 (2), 128,7 (2), 128,5, 127,8 (2), 127,6 (2), 123,8 (2), 123,2 (2), 120,3 (2), 119,9 (2), 119,0, 109,6 (2), 93,2 (2), 93,0 (2), 80,7 (2), 72,4 (2), 71,5 (2), 69,5 (2), 57,6 (2), 46,2 (2), 29,0 (2), 18,3 (2); MS (ES+) m/z 479,9 (M + 23). EXEMPLO 4.26 Síntese de lf - (2,3-dihidro~l, 4-benzodioxin-6-ilnietil) -5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b]difuran-3,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 6-(bromometil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtida 1r - (2,3-dihidro-l, 4- ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico. "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia biolóqica e as propriedades dos ácidos livres, que não são bioloqicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir de adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e de magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, sais de aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas de troca iónica básicas, tais como amoníaco, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e similares. As bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
Muitas vezes as cristalizações produzem um solvato do composto da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo "solvato" refere-se a um agregado que compreende uma ou mais moléculas de um composto da invenção com uma ou mais moléculas de solvente. O solvente pode ser água, caso em que o solvato pode ser um hidrato. Alternativamente, o solvente pode ser um solvente orgânico. Assim, os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, incluindo um mono-hidrato, di-hidrato, hemi- benzodioxin-6-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole] - 2' (1' H)-ona (86%), como um sólido incolor : pf 173-175°C (éter diet!lico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,21 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 7,5, 7,02 Hz, 1 H) , 6, 86-6,80 (m, 4H) , 6, 49 (s , 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 4, 98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 15,2 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J = 15,2 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ,
4,54 (t, J = 8, 6 Hz, 2H) , 4,24 (s, 4H) , 3,09-2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 161,9, 161,4, 143,8, 143,3, 142,3, 132.9, 129,1, 128,8 , 123,9, 123,4, 120,6, 120,4, 120,0, 119,1, 117,7, 116,5, 109,5, 93,3, 80,8, 72,5, 64,45, 64,41, 57,8, 43,7, 2 9,2; MS (ES+) m/z 428,0 (M+l) . EXEMPLO 4.27 Síntese de 1' - (2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2 — Jb: 5,4-jb' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-(bromometil)-2,1,3-benzoxadiazole, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2fí-pirano, foi obtida 1'-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-5,6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-i>' ] difuran-3,3' - indole] -2 ' (1' H) -ona (74%), como um sólido incolor: pf 169-171°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1 H) , 7, 49 (dd, J = 9,3, 1,3 Hz, 1 H) , 7,28-7,14 (m, 2H) , 7,12-6,98 (m, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,14-4,97 (m, 2H) , 4,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,57-4,35 (m, 2H), 3,04-2,82 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5 177, 9, 161,7, 161,2, 149,3, 148.9, 142,4, 141,8, 133,2, 132,7, 129,2, 124,2, 123,8, 120,9, 428 120,4, 119,4, 117,3, 113,5, 109,8, 93,0, 80,4, 72,6, 65,4, 57,4, 43,7 , 28,8 ; MS (ES+) m/z 411,9 (M + 1). EXEMPLO 4.28 Síntfâs© d© 1' - (2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil) “5 , 6—dibidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-(bromometil)-2,1,3-benzotiadiazole, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-277-pirano, foi obtida l'-{2,l,3-benzotiadiazol-5-ilrnetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indole] - 2' [1' H) -ona (74%), como um sólido incolor: pf 162-164°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,12-8,04 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,27-7,14 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 6,4 0 (s, 1 H), 5,23-5,05 (m, 2H), 4,88 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,55-4,38 (m, 2H) , 3,04-2, 82 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,8, 161,7, 161,2, 154,7, 154,2, 142,5, 139,0, 132,6, 130,2, 129,2, 124,2, 123,7, 122,3, 120,9, 120,4, 119,6, 119,3, 109,9, 93,0, 80,3, 72,6, 57,5, 43,5, 28,8; MS (ES+) m/z 427,9 (M + 1). EXEMPLO 4.29 Síntese de 1'-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1'ff) -ona 429
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-benzil-2-(ciorometil) morfina, para substituir 2- (bromometil) tetrahid.ro-2H-pirano, foi obtida 1' - [ (4-benzilmorfolin-2-il) metil] ~5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] di fur an-3,3' - indole] -2' (1' Η) -ona (10%), como um sólido incolor: pf 65-70°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,35-7,00 (m, 9H) , 6, 49-6, 39 (m, 2H) , 4,92-4,84 (m, 1 H) , 4,69-4,49 (m, 3H) , 3, 93-3,42 (m, 7H) , 3,02-2,54 (m, 4H) , 2,22-2,00 (m, 2H); MS (ES+) m/z 469,1 (M + 1). EXEMPLO 4.30 Síntese de 3-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo-[1,2-b:5, 4-b'] difuran-3,3' -índole] -1' (2Ή) -il) metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 3-(bromometil) pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2fí-pirano, foi obtido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespi.ro [benzo- [1,2-b: 5,4-.bf ] difuran-3,3' -indole] -1' (2rH)~ il)metil]pirrolidina-1 carboxilato de terc-butilo (85%), como um sólido amarelo pálido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 7,30 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,07 (dd, J = 7,2, 6,9 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 4,91 (d, J= 9,0 Hz, 1 Η), 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,95- 3,44 (m, 3H), 3,41-3,27 (m, 1 H), 3,24-3,13 (m, 1 H), 3,06-2,92 (m, 2H), 2,82-2,68 (m, 1 H), 2,05-1,92 (m, 1 H), 1,82-1,69 (m, 1 H) , 1,46 (s, 9I-I) , 0,93-0,85 (m, 1 H) ; MS (ES +) m/z 485,3 (M + 23) . EXEMPLO 4.31 Síntese de (2S) -2- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3'-Índole]-1'(2'E)-il)metil]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4.22 e efectuando alterações não criticas usando ¢5)-2- (tosiloximetil) pirrolidina-l-carboxilato de tere-butilo (Fuj i, K., et ai., J. Am. Chem. Soc. (1989) , 111 (20) :7921-5) , para substituir a-bromo-m-tolunitrilo, foi obtido (2S)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indole)-1! (2' H)-il)metil]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (80%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 7,37-7,25 (m, 2H), 7,20-7,00 (m, 2H), 6,54-6,41 (m, 2H), 4,96-4,88 (m, 1 H), 4,70-4,64 (m, 1 H), 4,534 (t, J - 8,6 Hz, 1 H) , 4,527 (t, J ------ 8,6 Hz, 1H) , 4,31-4,19 (m, 1H) , 3,99-3,85 (m, 111), 3,80-3, 67 (m, 1 H), 3,49-3,22 (m, 2H) , 3,05-2,91 (m, 2H) , 2,10-1,77 (m, 4H) , 1,48 (s, 4,5H), 1,42 (s, 4,5H) ; MS (ESI) m/z 485,1 (Μ 1 23). EXEMPLO 4.32 Síntese de 4- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-índole]-1' (2' H) -il)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4- (tosiloximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2/í-pirano, foi obtido 4-[(2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-1' (2'H)-il)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (99%) , como um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7.0 6 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 6, 45 (s, 1 H) , 6, 42 (s, 1 H) , 4, 91 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,20-4,06 (m, 2H) , 3,72 (dd, J = 14,0, 7,5 Hz, 1 H) , 3,58 (d, J = 14,0, 6,6 Hz, 1H) , 3,08-2,92 (m, 2H) , 2,75-2,61 (m, 2H) , 2,11-1,96 (m, 1H) , 1,73- 1,60 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,33-1,22 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 499, 2 (M + 23) . EXEMPLO 4.33 Síntese de 4' -cloro-l' -{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}- 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2’ (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4'-cloro-5f 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3'-indole]-2' (1! H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,3' -índole]-2"(lf H)-ona, e 2-(bromometil)-5-(tri- fluorometil)furano, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2P-p i r a η o, f o i ob t i. da 4' - c 1 o r o -1' - { [ 5 - (t r i f 1 u o r ome t i 1) f u r a n - 2 - i 1 ] metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2'(l'H)-ona (73%), como um sólido incolor: pf 166-169°C; dl RMN (300 MI-Iz, CDC13) δ 7,29-7,18 (m, 1H) , 7,01 (d, J =8,2 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,82 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 6,45-6,34 (m, 2H) , 5,11 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 4,99 (d, J= 9,2
Hz, 1 H) , 4,88 (d, J ------ 9,2 Hz, 1H) , 4,81 (d, J ------ 16,2 Hz, 1 H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,98 (t, J -------- 8,60 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MI-Iz, CDC13) δ 177,2, 162,2, 162,0, 151,6, 143,1, 141,8 (q, J = 43,0 Hz), 131,6, 130,0, 128,7, 124,6, 118,8 (q, J = 267,1 Hz), 119,7, 118,4, 117,1, 112,7, 109,5, 107,2, 92,9, 77,1, 72,4, 58,2, 37,1, 28,9; MS (ESI) m/z 461,9 (M + 1), 463,9 (M + 1). EXEMPLO 4.34 Síntese de 4' -cloro-1' - [ (2JR) -tetrah±drofuran-2-±lmetil3 -5,6- dxhidroespxro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-índole]-2 ’ (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 4'-cloro-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3'-indole]-2’ (1f H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4 — Jbr ] difuran-3,3' -indole] -2" (1' H) -ona, e (JR) — (tetrahidrofuran-2- il) metil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2R-pirano, foi obtida 4f-cloro-l'-[(2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil] - 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-rd ] difuran-3,3'-indole]-2' (IVfí)-ona (80%), como um sólido incolor: pf 78-82°C; 1H RMN (300 MH z, DMSO-d6) δ 7,32-7,09 (m, 1H) , 7,05- 6,92 (m, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 4,96 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1 H) , 4,85 (d, J - 9,1 Hz, 1H) , 4,51 (t, J = 8,7 Hz, 1 H) , 4,31-4,16 (m, 1 H) , 4,00-3,59 (m, 1 H) , 2,98 (t, J - 8,6 Hz, 1H) , 2,12-1,80 (m, 1H) , 1,76-1,61 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) δ 178,0 (2), 162,1 (2), 162,0, 144,7, 131,1 (2), 129,8 (2), 128,7 (2), 123,9, 119,4 (2), 118,4 (2), 117,5 (2), 108,1 (2), 92,9, 77,5, 76,9 (2), 72,3, 68,2 (2), 58,1 (2), 44,9 (2), 29,1 (2), 29,0 (2), 25,6 (2); MS (ESI) m/z 397,9 (Mi 1), 399,9 (Μ 1 D - EXEMPLO 4.35
Sxntese de 4 ^ "broiuo-1 ^ — [ (2H) te trahxclrofurari—2—xlmetxl] — 5 , 6 — dxhidroespxro [benzo [1,2-Jb: 5,4-±d ] dxfuran-3,3' -indole] -2' (1! ff} -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4'-bromo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3r-indole]-2 ' (1 ’ H}-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-±>: 5,4-jb'] difuran-3,3' - indole]-2"(1' H)-ona, e [R)-(tetrahidrofuran-2- iljmetil 4-metilbenzenosulfonato para substituir 2-
(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtida 4" -bromo-1' - [ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2~b:5,4-rd ] difuran-3,3'-indole]-2'(l'H)-ona (75%), como um sólido incolor: pf 137-141°C; 3Η RMN (300 MHz, DMSO-dg) (diastereoisómeros) δ 7,30-7,10 (m, 3H) , 6,42-6,37 (m, 1H) , 6,32 (s, 1 H) , 4,88 (d, J = 9,63 Hz, 1 Η), 4,70-4,63 (m, 1 Η), 4,46 {t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,18-4,05 (m, 1 H), 3,85-3,52 (m, 4H), 2,93 (t, J= 8,5 Hz, 2H}, 2,01-1,67 (m, 3H) , 1,64-1,4 9 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) δ 177,5 ¢2), 162,2, 161,8, 145,7, 130,9, 130,2 ¢2), 126,6, 119,9 ¢2), 119,0 (2), 118,9 (2), 118,1, 92,5, 77,5, 76,3, 76,1, 72,5, 67,7 (2), 65,4, 58,7, 44,5, 29,0 ¢2), 28,7, 25,5; MS (ES + ) m/z 443,9 (M + 1), 445,9 (M + 1). EXEMPLO 4.36
Sin tese de 1' - (3-metilbutil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespi.ro [ f uro [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indole ] -2 ' (1' H) -ona, para s uh s ti tu i r 5,6-dihi droe spiro[beηz o[1,2-h;5,4-b’] difuran-3,3f-indole] -2" (1' II) -ona, e l-bromo-3-metilbutano para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2íiT“pirano, foi obtida 1r — (3 — metilbutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' ff) -ona (64%), como um sólido incolor: pf 134-137°C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,3 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1 H) , 7,03 (ddd, J - 7,4, 7,4, 0,7 Hz, 1 H) , 6,8 9 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,4 9 (s, 1 H) , 6,20 {s, 1 H) , 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 II), 4,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,21-4,16 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) , 3,89-3,80 (m, 1 H) , 3,73-3,63 (m, 1 H) , 1,75-1,59 (m, 3H) , 1,00 (d, J= 6,3 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,3, 155,4, 144,6, 142,5, 138,3, 132,8, 128,9, 124,0, 123,2, 121,3, 111,6, 108,6, 99,4, 80,2, 64,6, 64,0, 58,1, 38,9, 36,3, 26,2, 22,7, 22,6; MS (ESI) m/z 366,3 (Μ + 1); Anal, Calcd para C22H23NO4: C, 72,31; H, 6,34; N, 3,83; encontrado : C, 72,21; H,6,31;N,3,5 5, EXEMPLO 4.37 Síntese de 1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4 ]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' -indole] -2" (1' H) -ona, e 4- (bromometil) tetrahidro-2£f-pirano para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2A-pirano, foi obtida 1'-(tetrahidro-2 A-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ] -2 ' (1' H) -ona ( 95%) , como um sólido incolor: pf 129-131°C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 (ddd, J = 7,9, 7, 9, 1,3 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,5
Hz, 1 H) , 7,04 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,0 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6, 18 (s, 1 H) , 4,87 (d, J = 8, S Hz, 1 H) , 4,62 (d, J = 8, 9 Hz, 1 H) , 4,22-4,16 (m, 2H) , 4,15-4,09 (m, 2H) , 4, 03-3, 94 (m, 2H) , 3,74 (dd, J = 13,8, 7,7 Hz, 1 H) , 3,55 (dd, J = 13,8, 7, 1 Hz, 1 H) , 3,42-3,30 (m, 2H) , 2,20-2,03 (m, 1H) , 1, 66-1,56 (m, 2H) , 1,53-1,40 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,8, 155,4, 144, 7, 142,8, 138,4, 132,5, 128, 9, 124,2, 123,4, 121, 1, 111,5, 108,7, 99, 5, 80, 4, 67, 6, 67,5, 64, 6, 64,0, 58,1, 46,2, 34,0, 30, 93, 3 0,86; MS (ES+) m/z 394,2 (M + 1) ;
Anal. Calcd para C23H23NO5: C, 7 0,21; H, 5,89; N, 3,56;
Encontrado: C, 70,15; H, 5,92; N, 3,20. EXEMPLO 4.38
Sintese de 1'-(tetrahidro-2H-piran-2-limetil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-^] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'fl)-ona
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 4 e efectuando a iterações não cri ticas usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f -indole ] -2 ’ (1' H) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-.5: 5,4-bf ] difuran-3,3' - indole ] - 2 " (1 ’ IT) -ona, foi obtida 1'- (tetrahidro-2ff-piran-2-ilmetil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3r-indole]-2' (1' H)-ona (45%), como um sólido incolor: pf 158-166°C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) õ 7,31-7,25 (πι, 1H) , 7,13 (d, J= 7,5 Hz, 1 H) , 7,08-7,00 (m, 2H.) , 6,48 (s, 1 H) , 6,24 (s, 0,5H), 6,22 (s, 0,5H), 4,89 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 4,63 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H) , 4,21-4,16 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) , 4,01-3,93 (m, 1H) , 3,91-3,82 (m, 1H) , 3,74-3,63 (m, 2H) , 3,44-3,33 (m, 1H.) , 1,91- 1,81 (m, 1H) , 1,68-1,31 (m, 5H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) õ 177,89, 177,80, 155,30, 155,27, 144,61, 143,25, 143,11, 138,34, 132,46, 132,35, 128,78, 128,73, 123,66, 123,64, 123,19, 123,17, 121,51, 121,45, 111,76, 111,62, 109,90, 109,77, 99,41, 99,36, 80,14, 75,75, 75,58, 68,57, 68,53, 64,63, 64,02, 58,08, 58,04, 45,83, 45,77, 29,70, 29,57, 25,88, 23,13; MS (ES + ) m/z 394,2 (M + 1); Anal. Calcd para C23H23NO5: C, 70,21; H, 5,89; N, 3,56; Encontrado: C, 70,03; H, 5,97; N, 3,17. hidrato, sesquihidrato, trihidrato, e tetrahidrato, bem como as formas solvatadas correspondentes. O composto da invenção pode ser solvatos verdadeiros, ao passo que em outros casos, o composto da invenção pode meramente reter água adventícia ou ser uma mistura de água e algum solvente adventício.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceite na arte, para a libertação do composto biologicamente activo para os mamíferos, por exemplo, seres humanos. Um tal meio inclui todos os veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou respectivos excipientes. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a essa quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, preferencialmente um ser humano, é suficiente para efectuar o tratamento, tal como definido abaixo, de uma doença ou condição mediada pelo canal de sódio no mamífero, de preferência um ser humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da condição e da sua gravidade, do modo de administração, e a idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por um vulgar perito na arte tendo em conta o seu próprio conhecimento e esta divulgação. "Tratar" ou "Tratamento", tal como aqui utilizado, cobre o tratamento da doença ou condição de interesse num mamífero, preferencialmente um ser humano, tendo a doença ou condição de interesse, e inclui: (a) prevenção da ocorrência da doença ou condição num mamífero, em particular, quando o tal mamífero está predisposto à doença mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma; (b) inibir a doença ou condição, ou seja, deter o seu desenvolvimento; EXEMPLO 4.39
Sintese de 1' - [(5-cloro-l-metil-lff-imi.dazol-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1 ’ ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodi oxina-8,3/ - índole ] -2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,3'-indole]-2" {1' H) -ona, e cloridrato de 5-c.loro-2-(clorometil)-1-metil-líí-imidazole, para substituir 2- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida l'-[(5-cloro-l-metil-lfí-imidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2'(l'fí)-ona (94%), como um sólido incolor: pf 91-95°C (diclorometano); ΧΗ RMN (300 MH z, CDC13) 57,39 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,27 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,2 Hz, 1 H) , 7,14 (dd, J= 7,2, 0,9 Hz, 1H) , 7,05 (ddd, / 7,4, 7,4, 0,8
Hz, 1 H) , 6,94 (s, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 5,12 (d, J - 15,6 Hz, 1 H), 4,93 (d, J - 15,6 Hz, 1 H), 4,87 (d, J - 9,0
Hz, 1 H), 4,62 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,21-4,16 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H) , 3,59 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DC13) 177,3, 155,4, 144,8, 141,9, 141,7, 138,5, 131,6, 129,3, 124,8, 124,0, 123,8, 120,7, 119,5, 111,5, 110,7, 99,6, 80,3, 64,6, 64,0, 58,1, 38,2, 31,0; MS (ESI) m/z 426,2 (M+l), 424,2 (M+l). EXEMPLO 4.40
Sintese do cloridrato de 1'-[ (5-cloro-l-metil-lff-imidazol-2-il) me til] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4 ] benzodioxina- 8,3' -indole]-2' (1'ff)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.28 e efec t uando a 11 e r a ç õ e s nã o o r í t 1 c as usando 1f - [ (5 - c 1 o r o -1 - me t i .1 -líf-imidazol-2-il) metil] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole j-2 ' (1'if)-ona, para substituir 1-metil-1' - {[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-lH-espiro [furo[3,2-g] [ 1,1 ] benzoxazina-8,31 -indole]-2 f (I'#)-ona, foi
obtido cloridrato de 1' - [ (5-cloro-l-metil-liT-imidazol-2-il) metil] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina -8, 3' -indole]-2'(1'H)-ona (82%), como um sólido incolor: 2Q7-208°C (hexanos) ; 1H RMN (30 0 MI-Iz, DMSOdg) õ 7,80 (s, 1 H) , 7,4 0 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,31 (dd, J = 7,8, 7,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J - 7,2
Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J = 7,5, 7,2 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,42 í s, 1 H) , 5,30 (s, 2H) , 4,83 (d, J — 9,6 Hz, 1H) , 4,66 (d, u — 9,6 Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,70 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) õ 177,0, 154,8, 144,2, 141,8, 141,7, 137,9, 132,1, 128,6, 123,6, 123,5, 121,0, 120,9, 118,0, 111,9, 109,8, 98,6, 79,9, 64,2, 63,6, 57,3, 35,8, 31,9; MS (ESI) m/z 426,2 (M + 1), 424,2 (M + 1); Anal. Calcd para C22H13CIN3O4-HCI- H20: C, 55,24; H, 4,43; N, 8,78; Encontrado: C, 55,51; H, 4,18; N, 8,58. EXEMPLO 4.41
Sintese de 1' - (piridin-2-ilmetil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-B,3f-indole]-2f (lf Ξ) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespi.ro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3 r -indole ] -2 ’ (1 ’ ff) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3f-indole]-2"(1fff)-ona, e bromidrato de 2-
(bromometil)piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff-pirano, foi obtida 1'- (piridin-2-ilmetil) -2,3-dihidro-espiro [f uro [2,3-g] [1,4] benzodioxina.-8,3' -indole] -2' (1' ff) -ona (80%), como um sólido incolor: pf 208-209°C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,65 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1 H) , 7,28-7,15 (m, 4Ii> , 7,02 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,31 (s, 1H) , 5,21 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 4,96 (d, J -------- 8,7 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 4,22-4,17 (m, 2H) , 4,15-4,10 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 155,6, 155,3, 149,6, 144,6, 142,2, 138,3, 137,1, 132,2, 128,9, 123,8, 123,5, 122,8, 121,6, 121,1, 111,8, 109,6, 99,4, 80,2, 64,5, 63,9, 58,2, 46,1; MS (ESI) miz 387,2 (M + 1). EXEMPLO 4.42 Síntese do cloridrato de 1'-(pxridin-2-ilmetil)-2,3- dihidroespxro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 2.28 e efectuando alterações não críticas usando 1f-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,31 -indole]-2’ (l'S)-ona, para substituir 1-metil-l’-{ [5- (tri-fluorometil)furan-2-il]meti 1}-2,3-dihidro-lff-espiro[furo[3,2-g] [1,4]benzoxazina-8,3'-indole]-2’ {1' H)-ona, foi obtido cloridrato de 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (1'H)-ona (89%), como um pó amarelo pálido: pf 206-208 °C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-ct) δ 8,66 (dd, J = 4,8, 0, 9 Hz, 1 H) , 8,13 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,0 Hz, 1 H) , 7, 65-7,58 (m, 2H) , 7,26 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1, 1 Hz, 1 H) , 7, 19 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,07-7,01 (m, 2H) , 6, 51 (s, 1 H) , 6,35 (s, 1H) , 5,24 (d, J = 17,1 Hz, 1 H) , 5,17 (d, J = 17,1 Hz, 1 H) , 4,83 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,21-4, 16 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) ; i3C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,0, 154,7, 153,5, 146,2, 144,2, 142,2, 141,2, 137,8, 131,9, 128,8, 124,2, 123,6, 123,23, 123,21, 121,2, 111,7, 109,3, 98,7, 7 9,5, 64,2, 3, 6, 57,3, 43,3; MS (ES+) m/z 387,2 (M + 1) ; Anal.
Calcd para C23H13N2O4 · HC1 · 0,3H20: C, 64,42; H, 4,62; N, 6,53;
Encontrado: C, 64,72; H, 4,55; N, 6,13. EXEMPLO 4.43
Sintese de 1'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3-
dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-Jb: 5,4-ϋ ] difuran-3,3' -indole]-2"(1' H)-ona, e (S)-(tetrahidrofuran-2-il) me til 4-metilbenzenosulfonato para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ff-pirano, foi obtido o 1' - [ (2S) -tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' {!' H)-ona (69%) , como um sólido incolor: pf 173-175°C (metanol); "H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisomeros) δ 1,32- 7.25 (m, 1 H) , 7, 16-7, 00 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H) , 6,24 (s, 1 H) , 4.88 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,63 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,31-4,22 (m, 1 H) , 4,21-4, 17 (m, 2H) , 4, 14-4, 09 (m, 2H) , 3, 99-3, 67 (m, 4H) , 2,09-1,66 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, C DC 13) (diastereoisómeros) 5178,1, 177,9, 155,3, 144,6, 143,0, 142,9, 138,4, 132,4, 132,3, 128,9, 128,8, 123,8, 123,7, 123,3, 121,4, 121,3, 111,7, 111,6, 109,8, 109,5, 99,4, 80,3, 80,2, 77,1, 76.8, 68,35, 68,31, 64,6, 64,0, 58,09, 58,06, 44,7, 29,4, 29,0, 25.9, 25,7; MS (ES+) m/z 380,2 (M + 1). EXEMPLO 4.44 Síntese de 1f-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [ 1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2"(1' H) -ona, e (R)-(tetrahidrofuran-2-il) metil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2 -(bromometil) tetrahidro-2R-pirano, foi obtida 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1’ H) -ona (55%), como um sólido incolor: pf 174-176°C (hexanos); ~H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 7,32- 7.25 (m, 1H) , 7,16-7, 00 (m, 3H) , 6,49 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 4.88 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,31-4,22 (m, 1 H) , 4,21-4, 17 (m, 2H) , 4, 14-4, 09 (m, 2H) , 3, 99-3, 67 (m, 4H) , 2, 09-1,82 (m, 3H) , 1,78-1, 66 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 178,1, 177,9, 155,3, 144,6, 143,0, 142,9, 138,4, 132,4, 132,3, 128,9, 128,8, 123,8, 123,7, 123,3, 121,4, 121,3, 111,7, 111,6, 109,8, 109,5, 99,4, 80,29, 80,26, 77.1, 76,8, 68,4, 68,3, 64,6, 64,0, 58,10, 58,08, 44,7, 29,4, 29.1, 25,9, 25,7; MS (ES+) m/z 380,2 (M + 1). EXEMPLO 4.45
Sintese de 1' - (1,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'fl) -ona,
Uma mistura de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'if)-ona (0,30 g, 1,03 mmol), 2-(iodometil)-1,4-dioxano (0,31 g, 1,35 mmol) e. carbonato de césio (0,52 g, 1,58 mmol), em 2-butanona (7 mL), foi agitada a refluxo, sob azoto, durante 4 h. Depois de arrefecida, a reacção foi diluída com acetato de etilo e a suspensão filtrada em Celite. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash com diclorometano/éter dietílico (14:1) para obter 1'-{1,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(l'fí)-ona, como uma mistura inseparável com lactama não reagida (0,36 g) . Uma mistura deste material, brometo de benzilo (0,12 mL, 1,00 mmol) e carbonato de césio (0,50 g, 1,55 mmol) , em 2-butanona (7 mL) , foi então agitada a refluxo sob azoto durante 15 h. 0 funcionamento, como descrito acima e purificado por cromatografia de coluna flash com (hexanos/acetato de etilo) (2:1, aumentado para 1:1), forneceu 1 ’ - (1,4-dioxan-2-ilmet.il) -2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona (0,24 g, 58%), como um sólido incolor, conjuntamente com 1f-benzil-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (11H)-ona (0,09 g, 24%), como am sólido incolor. A caracterização para 1' - (1,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1Ή)-ona: pf 160-165°C (hexanos); JH RMN ¢300 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) δ 7,26-7,34 (m, 1H) , 7,16 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,01-7,09 (m, 2H), 6,49 (s, 1 H), 6,24 (s, 0,5 H) , 6,21 (s, 0,5H), 4,88 fd, J - 8,9 Hz, 0,5 Hz), 4,87 (d, J= 8,9 Hz, 0,5H), 4,64 (d, J= 8,9 Hz, 0,5H), 4,63 (d, J === 8,9 Hz, 0,5 H) , 4,22-4,16 (m, 2H) , 4,15-4,09 (m, 2H) , 3,99-3,78 (m, 4H) , 3,76-3,55 (m, 4H) , 3,47-3,37 (m, 1H) ; 13C PMN (75 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 177,9, 177,8, 156,3, 155,3, 144,71, 144,69, 142,72, 142,66, 138,42, 138,39, 132,4, 132,3, 128,91, 128,85, 123,9, 123,8, 123,5, 121,3, 121,1, 111,7, 111,6, 109,6, 109,4, 99,49, 99,46, 80,2, 80,0, 73,32, 73,29, 69,4, 69,2, 66,8, 66,7, 66,52, 66,48, 64,6, 64,0, 58,1, 58,0, 41,85, 41,76; MS (ESI) m/z 396,2 (M + 1). EXEMPLO 4.46 Síntese de 1/-(3,4 - dime toxiben z i 1) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-<7] [1,4] benzodioxina-8,3r - indole ] -2 f (1 ’ H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ] d i f u r a n -3,3'- i n d o 1 e ] - 2 " (1 ’ H) - o n a, e b r orn e t o d e 3,4 - dimetoxibenzilo (Oguri, T., et ai., Chem. Pharm. Buli. (1977), 25:2287-91), para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1' -(3,4-dimetoxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ’-indole ] -2 ’ (1'II)-ona (100%), como um
sólido incolor: pf 2Q9-211°C (hexanos/éter dietilico); 1H RMN (300 MHz , CDC13) δ 7,23-7,14 (m, 2H} , 7,01 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,92-6,80 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 6,21 (s, 1 H), 5,09 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 15,3 I-Iz, ÍI-I) , 4,67 (d, J - 9,0 Hz, 1H) , 4,22-4,16 (m, 2H) , 4,13-4,08 (m, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,84 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,7, 155,3, 149,5, 148,8, 144,7, 142,2, 138,4, 132,4, 128,9, 128,4, 124,0, 123,5, 121,3, 120,0, 111,5, 111,2, 110,5, 109,5, 99, 6, 80,1, 64,6, 64,0, 58,2, 56,02, 55, 99, 44,1; MS (ESI) ml z 446,0 (M + 1). EXEMPLO 4.47 Síntese de 1' - (3,5-dimetoxibenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3'-Índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (11 H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-bz 5,4-7?' ] di f uran-3,3'-1ndo1e]-2"(1' H) -ona, e brome to de 3,5- dimetoxibenzilo para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2íí-pirano, foi obtida 1r-(3,5-dimetoxibenzil)-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3 ’ - indole ] - 2f (1 ’ H) -ona ( 97%) , como um sólido incolor: pf 192-195°C (éter d.iet.ilico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,23-7,15 (m, 211), 7,02 (dd, J === 7,5, 7,5
Hz, 1H) , 6,81 (d, J ------ 7,5 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,47 (d, J ------ 1,8 Hz, 2H) , 6,37 (t, J = 1,8 Hz, 1 II), 6,25 (s, 1 II), 5,04 (d, J =15,5 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,72 (d, J -15,5
Hz, 1 H), 4,68 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,22-4,16 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H) , 3,7 6 (s, 6H) ; 13C RMN {75 MHz, CDC13) δ 177,7, 161,3, 155.4, 144,7, 142,2, 138,5, 138,2, 132,3, 129,0, 123,9, 123,5, 121,2, 111,6, 109,5, 105,4, 99,8, 99,6, 80,2, 64,6, 64,0, 58,2, 55,5, 44,3; MS {E S +) m/'z 446,0 (M + 1). EXEMPLO 4.48
Sintese de 1' - (2 ,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4 ] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'fl)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[f uro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (1 ’ H)-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2 -i>: 5,4-Jb' ] difuran-3,3r-indole]-2"(1' H) -ona, e 6-(bromometil)-2,3- dihidrobenzo[h] [l,4]dioxina (Capilla, Α.Ξ. et al., Tetrahedron, (2001), 57:8297-304), para substituir 2-(bromometil)tetrahidro- 217-pirano, foi obtida 1! - (2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilmetil) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2’
(17 ff) -ona (100%), como um sólido incolor: pf 120-123°C (hexanos/éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,20 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 111), 7,01 (ddd, J = 7,5, 7,4, 0,7 Hz, 1H) , 6,85-6,79 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 6,24 (s, 1 H) , 4,93 (d, J= 8,7 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 15,5
Hz, 1 H) , 4,76 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,23 (s, 4H) , 4,22-4,17 (m, 2H) , 4,14-4,10 (m, 2H) ; i3C RMN (75 MH z, CDCI3) δ 177,5, 155,4, 144,7, 143,8, 143,3, 142,3, 138,4, 132.4, 129,0, 128,9, 123,9, 123,4, 121,2, 120,5, 117,8, 116,5,
Ill,8, 109,5, 99,5, 80,4, 64,6, 64,44, 64,41, 64,0, 58,2, 43,8; MS (ES+) m/z 444,0 (M + 1). EXEMPLO 4.49 Síntese de (R)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il3metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4 ] benzodioxina-8,3' -indole] -2 ’ (l'fl)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando (fí)-(2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (11 H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ] difuran-3,3' -indole]-2"(1' Π)-ona, e 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2fí-pirano, foi obtida (R)-1’-{[5-(trifluorometil) furan-2-il] met11}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1Ή) -ona (92%), como um sólido incolor: pf 64-68°C (metanol/água); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,30 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,0 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,0 7 (dd, J = 7,5, 7,2 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,76-6,72 (m, 1H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,38 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) , 6,19 (s, 1 H) , 5,06 (d, J - 16,5 Hz, 1H) , 4,89 (d, J = 16,5 Hz, 1 H) , 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,22-4,16 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) ; 13C P14N (75 MHz, CDC13) 5177,2, 155,3, 152,2, 144, 8, 141,8 (q, J = 43,0 Hz), 141,5, 138,5, 132,2, 129,1, 124,2, 123,9, 120,9, 118,9 (d, J= 267 Hz), 112,8 (d, J= 2,8 Hz), 111,6, 109,3, 109,0, 99,5, 80,1, 64,6, 64,0, 58,1, 37,1; MS (ESI) m/z 443,9 (M + 1). (c) aliviar a doença ou condição, isto é, causando a regressão da doença ou condição, ou (d) aliviar os sintomas resultantes da doença ou condição, ou seja, o alívio da dor sem tratar a doença ou condição subj acente.
Tal como aqui utilizados, os termos "doença" e "condição" podem ser utilizados indiferentemente ou podem ser diferentes em que a doença ou condição particular pode não ter um agente causador conhecido (de modo que a etiologia ainda não tenha sida definida) e, por conseguinte, ainda não é reconhecida como uma doença, mas apenas como uma condição indesejável ou síndrome, em que um conjunto mais ou menos específico dos sintomas foram identificados pelos clínicos.
Os compostos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiómeros, diastereómeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidos, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou, como (D)-, ou (L)- para os aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos esses isómeros possíveis, bem como as suas formas racémicas e opticamente puras. Isómeros opticamente activos (+) e (-), (R)-, e (S)-, ou (D)-, e (L) - podem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccionada. As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiómeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia liquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam tanto isómeros geométricos E como Z. EXEMPLO 4.50
Sintese de (S) -1'-{ [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3 -gr] [1,4 ] benzodioxina-8,3' -indole] -2 ' (1 'ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando (5)-(2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' E) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3 ' - indole]-2"(1' H)-ona, e 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2if-pirano, foi obtida (5)-1'-{[5- (trifluorometil)furan-2-il] metil}-2,3- dihidroespiro[furo[2,3......g] [1,4]benzodioxina......8,3'......indole]......2' (1' H)......
ona (95%), como um sólido incolor: pf 53-56 °C (metanol/água) ; ]\H RMN (300 MHz, CDC13) 57,30 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,08 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J = 8, 1 Hz, 1 H) , 6,74 (dd, J = 2,1, 0, 9 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,38 (d, J - 3, 0 Hz, 1 H) , 6, 19 (s, 1 H) , 5,0 6 (d, J ~ 16,2 Hz, 1 H) , 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,89 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,22-4, 17 (m, 2H) , 4,14-4, 09 (m, 2H) ;
'Í3C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2, 155,3, 152,2, 144, 8, 141, 8 (q, J = 43,0 Hz) , 141,5, 138,5, 132,2, 129, 1, 124,2, 123, 9, 120, 9, 118, 9 (q, J = 267 Hz) , 112,8 (q, J = 2, 8 Hz) , 111, 6, 109,3,
109,0, 99, 5, 8 0,1, 64,6, 64,0, 58, 1, 37,1; MS (ES +) m/z 443, 9 (M + D · EXEMPLO 4.51
Sintese de (S)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando (5)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3' - indole] -2' (1 ’ H) -ona, para substituir 5,6-díhidroespíro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2"(1' H) -ona, e bromidrato de 2- (bromometil)piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-25-pírano, foi obtida {S)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g] [1, 4]benzodioxina-8,3'' - indole ] -2' (1' H) -ona (95%), como um sólido incolor: pf 144-146°C (éter diet! lico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,59 (dd, J = 5,1, 0,6 Hz, 1H) , 7,73 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,5 Hz, 1 H) , 7,33-7,27 (m, 2H) , 7,22 (ddd, J - 7,7, 7,7, 1,3 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J - 7,4, 0,9 Hz, 1 H) , 7,03 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1H) , 6,29 (s, 1 H) , 5,26 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 5,04 (d, J= 15,9 Hz, 1 H) , 4,96 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,22-4,13 (m, 2H) , 4,15-4,11 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,7, 155,4, 155,3, 148,6, 144,8, 142,0, 138,4, 138,2, 132,2, 129,0, 124,0, 123,7, 123,3, 122,3, 121,1, 111,8, 109,7, 99,5, 80,3, 64,6, 64,0, 58,2, 45,5; MS (ES+) m/z 38 7,0 (M + 1). EXEMPLO 4.52 Síntese de 1'-(piridin-2-ilmetil)-6,7-dihidroespiro[benzo[1,2-Jb: 4,5-jb' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 6,7- dihidroespiro[benzo[1,2-b:4,5-b1]difuran-3,3'-indole]-2' (11H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,3r-indole]-2"(lfH)-ona, e bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2 H- pi rano, f o i obt i da 1' - (pi r idi n-2-i1me t i1)-6,7-dih idro- espiro[benzo[1,2-b:4,5-b’]difuran-3,3f-índole]-2' (1f H)-ona (67%), como um sólido incolor: pf 198-200°C (éter dietílico/hexanos); hi RMN (300 MHz, CDC13) 58,59 (d, J= 4,8 Hz, 1 H) , 7,71 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz, 1 H) , 7,32-7,15 (m, 4H) , 7,02 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,82 (s, 1 H) , 6,17 (s, 1H) , 5,27 (d, J ----- 15,6 Hz, 1H) , 5,01 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,49 (td, J = 8,7, 0,7 Hz, 2H) , 3,15 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MI-Iz, CDC13) 177,7, 155,3, 155,2, 154,9, 148,6, 142,1, 138,3, 132.1, 129,1, 128,9, 127,6, 124,0, 123,7, 123,3, 122,3, 109,7, 107.2, 104,0, 80,1, 71,8, 58,6, 45,5, 30,4; MS (ES+) m/z 370,9 (M + 1) . EXEMPLO 4.53 Síntese de 1' - [ (2jR) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] -6,7-dihidro-5H-espiro [furo [3,2-g] cromeno-3,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromeno-3,3r -indole]-2r (1fH)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3f- indole]-2" (1'H)-ona, e {R) - (tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir 2-(bromometil)tetrahidro- 2H-pirano, foi obtida 1'- [ (2jR)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidro-5H-espiro[furo[3,2-g]cromeno-3,31-indole]-2' {1!H)-ona (57%), como um sólido esbranquiçado: pf 151-156°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 57,32- 7,2 6 (m, 1 H) , 7,16-7,02 (m, 3H) , 6,40 (s, 1H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,89 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,644, 4,640 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,32-4,24 (m, 1 H) , 4,11 (dd, J - 5,4, 4,8 Hz, 2H) , 3,99-3,69 (m, 4H) , 2,63-2,52 (m, 2H) , 2,10-1,85 (m, 5H) , 1,79-1,67 (m, 111); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 5178,3, 178,2, 160,2, 156,3, 143,0, 132,8, 132,7, 128,8, 128,7, 123,88, 123,86, 123,82, 123,76, 123,3, 121,1, 121,0, 115,24, 115,20, 109,7, 109,5, 98,9, 80,43, 80,40, 77,1, 77,0, 68,4, 68,3, 66,7, 57,8,
57,7, 44,8, 44,7, 29,4, 29,1, 25,8, 25,7, 24,8, 24,7, 22,4; MS (ES+) mi z 37 8,1 (M + 1) . EXEMPLO 4.54 Síntese de 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2, 3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indole]-2' (1' fí)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 3,4-dihidro-2ií-espi.ro [f uro [2,3-h] [1,5] benzodioxepina-9,3’ - indole] -2’ (1 ’ H) -ona, para substituir 5, 6-dihidroe.spiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-h' ]difuran-3,3f-indole]-2"(1' H)-ona, e 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtida 1r - { [5- (trifluorometil) fu ran-2-il ] met il }-3,4-d.ihidro-2i7-espiro [ f uro [2,3-Λ] [1,5] benzodioxe.plna -9,3f - indole] -2' (1' H) -ona. (97%), como um sólido incolor: pf 162-164°C (água/metanol); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,30 (ddd, J= 7,8, 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,07 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,93 (d,
J = 7,8 Hz, 1 H), 6,76-6,73 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 5,07 (d, J = 16,4 Hz, 1 H) , 4, 94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4, 89 (d, J = 16,4 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,29-4,21 (m, 1 H) , 4,14-4,02 (m, 2H), 3,99-3, 91 (m, 1 H) , 2,23-2,00 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,1, 156,8, 153,2, 152,1 (q, J = 1,3 Hz) , 146,4, 141,8 (q, J = 42,9
Hz), 141,4, 132,1, 129,1, 124,2, 124,0, 122,9, 118,9 (q, J = 267
Hz) , 116,1, 112,8 (q, J = 2,7 Hz) , 109, 4, 109,0, 103, 6, 80,4, 70, 91, 70, 90, 58,0, 37,1, 32,3; MS (ES+) m/z 457,9 (M + 1) . EXEMPLO 4.55 Síntese de 1'-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H-espiro[furo [2, 3-h] [1, 5] benzod.ioxepina-9,3' - indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 3,4-dihidro-2.fi-espiro[furo[2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indole]-2' (1' H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indole] -2"(1' H)-ona, e bromidrato de 2-(bromometil) piridina para substituir 2......(bromometil)tetrahidro.....2H.....pirano, foi obtida 1 ’ -(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2ff-espiro[furo[2,3-h]
[1,5] benzodioxepina-9,3' - indole] - 2' (1' fí) - ona (90%), como um sólido incolor: pf 122-123 °C (éter dietilico/hexanos); "Ή RMN (300 MHz, CDC13) 53,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7, 71 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,31-7,15 (m, 4H) , 7,03 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,61 (s, 1H) , 6, 42 (s, 1 H) , 5,24 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 5,04 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,28-4,20 (m, 1 H),
4,14-4,05 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 1 H), 2,22-2,02 (m, 2H); 13C RMN ¢75 MHz , DC13} 5177,5, 156,8, 155,4, 153,1, 149,1, 146,3, 142,1, 137,7, 132,2, 129,0, 124,0, 123,7, 123,1, 123,0, 121,9, 116,2, 109,6, 103,6, 80,5, 70,87, 70,85, 58,1, 45,9, 32,2; MS (ES+) mlz 401,0 (M + 1). EXEMPLO 4.56
Sintese de 2-metil-1'-(3-metilbutil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzotiazole-7,3'-indole]-2' <1'H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-
metilespiro[f uro[2,3-f] [1,3 J benzotiazole-7,3'-indole]-2' (1’H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-_fc>: 5,4-bf ] difuran-3,3f-indole] -2" (lri7) -ona, e l-bromo-3-metilbutano para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 2-met.il-1 ' - (3-met.ilbutil) espiro [furo [2,3-f] [1,3 ] benzotiazole-7,3' -indole]-2' (l'fi)-ona (71%) como um sólido incolor: pf 137-138°C (hexanos/acetato de etilo) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 07,60 (d, J ------- 8,6 Hz, 1 H) , 7,32-7,27 (m, 1 H) , 7,13-7,08 (m, 1 II), 7,03-6,92 (m, 3H) , 5,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 4,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 4,12-4,01 (m, 1 H), 3,71-3,60 (m, 1 H), 2,56 (s, 3H), 1,93-1,61 (m, 3H) , 1,06-1,00 (m, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,8, 169,3, 160,4, 149,4, 142,8, 132,9, 129,1, 128,7, 123,6, 122,8, 122,2, 120,4, 108,6, 108,4, 81,1, 58,2, 39,2, 36,1, 26,0, 23,0, 22,5, 20,3; MS (ES+) m/z 378,5 (M + 1). EXEMPLO 4.57
Sintese de 2-metil-l'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzotiazole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2- metilespiro[furo[2,3-b] [l,3]benzotiazole-7,3' -indole] -2' (1' Η) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-2/ ] difuran-3,3' -indole] -2" (1H) -ona, e 4- (bromomet.il) tetra- hidropirano para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtida 2-metil-l'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzotiazole-7,3'-indole]-2' (1'íí) -ona (44%), como um sólido incolor: pf 186-187°C (hexanos/acetato de etilo); RMN (300 MHz, CDC13) 57,66-7,60 (m, 1H) , 7,34-7,27 (m, 1 H) , 7,13-7,07 (m, 1 H), 7,06-6,91 (m, 3H), 5,04-4,97 (m, 1 H), 4,78- 4,72 (m, 1 H) , 4,07-3, 93 (m, 3H) , 3,52-3,35 (m, 3H) , 2,52 (s, 3H) , 2,32-2,15 (m, 1H) , 2,07-1, 95 (m, 1H) , 1,91-1,80 (m, 1H) , 1,57-1,42 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 169, 3, 160, 6, 149,2, 143,1, 132,7, 129,1, 128,7, 123,7, 123,0, 122,3, 119,9, 108,7, 108,5, 81,5, 67, 9, 62,4, 58,1, 46, 6, 34,3, 30, 9, 20,2, 14,6; MS (ES+) m/z 407,0 (M + 1). EXEMPLO 4.58 Síntese de 2-metil-l' - [ (21?) -tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2- metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2' (1' H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2"(1' H) -ona, e (R)- (tetrahidrofuran-2-il) metil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2i7-pirano, foi obtida 2-metil-l'-[(2.R)-tetrahidro-furan-2-ίlmetil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2> (i' h) -ona (52%), como um sólido incolor: pf 188-190°C (acetato de etilo) ; :1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,37-7,30 (m, 2H) , 7,23-7,05 (m, 2H) , 6, 98-6, 93 (m, 2H) , 6, 00-5,93 (m, 1 H) , 5,43-5,38 (m, 1 H) , 4,42-4,26 (m, 1 H) , 4,05-3,75 (m, 4H) , 2,35-2,33 (m, 3H) 2,09-1,79 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5175,6, 175,3, 164,4, 164,3, 151,2, 151,1, 146,2, 146,1, 144,9, 144,6, 138,7, 138,6, 130,5, 130,4, 129,6, 124,6, 124,4, 123,0 (2C), 114,0, 113,9, 111,8, 111,6, 110,6, 110,5, 110,3, 109,8, 88,7, 88,4, 76,1, 76,0, 68,5, 68,3, 44,7, 44,4, 29,8, 28,9, 26,2, 25,7, 14,7, 14,6; MS (ES+) m/z 414,9 (M + 39). EXEMPLO 4.59
Sintese de 1-metil-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-lH-espiro [ furo [ 3,2-g] [1,4] benzoxazina-8,3' -indole] -2,2' (1' H, 3if) -diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando l-metil-lH- espiro[furo[3,2-g] [1,4]benzoxazina-8,3'-indole]-2,2' (1' Η, 3H)-diona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] dif uran-3,3 ' - indole ] -2 " (1' ií) -ona, e (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metil 4-metilbenzeno-sulfonato, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtida l-metil-l'-[(2.R)-tetra-hidrofuran-2-ilmetí1]-lH-espíro[furo[3,2-g] [1,4] benzoxazina- 8,3'-indole]-2,2' (1' Η, 3H) -diona (69%), como um sólido esbranquiçado: pf 79-81 °C (éter dietilico) ; ‘H RMN (300 MHz, 43 3 CDCIb) 57,33 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,16-7,04 (m, 3H) , 6,63-6,62 (m, 1H) , 6,39-6,32 (m, 1H), 4,96-4,92 (m, 1 H) , 4,72-4,67 (m, 1 H) , 4,54 (s, 2H) , 4,37-4,26 (m, 1 H.) , 3,98-3,85 (m, 2H) , 3,82-3,70 (rn, 2H) , 3,15 (s, 3H) , 2,13-2,00 (m, 1H) , 1,98-1,88 (m, 214) , 1,78-1,65 (m, 111); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,7 (2C) , 163,9 (2 C) , 157,4, 157,3, 146,9 (2C) , 143,1, 142,6, 132,2, 131,9, 129,2, 129,1, 124,4 (2C), 123,8 (2C), 123,5, 123,1, 122,8, 109,8, 109,7, 109,6, 100,1 (2C) , 80,8, 80, 6, 76,9, 76,2, 68,4, 68,2, 67,7, 58,1 (2C), 44,9, 44,6, 29,3, 29,1, 28,5, 28,4, 25,7 (2C); MS (ES+) m/z 429,1 (M 4 23), 407,1 (M + 1). EXEMPLO 4.60 Síntese de 1-metil-l' -[ {2JR)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] espiro [furo[3, 2-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (Iff, 1' ff) -diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 1-metilespiro[furo (3,2-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2! (lHf1rH)-diona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'- indole]-2"(1' H)-ona, e (R) -(tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metil-benzenosulfonato para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2H-pirano, foi obtida l-metil-lr-[{2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetil]espiro[furo[3,2~f\ [1,3]benzoxazole-7,3’-indole]-2,2’
(IE,, 1' H) -diona (32%), como um sólido incolor; pf>250°C (tolue.no/hexanos) ; 3Η RMN (300 MHz, CDC13) 57,38-7,29 (m, 1 H) , 7,17-7,03 (m, 3H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 6,40-6,28 (m, 1H), 4,99- 4,92 (m, 1 H), 4,75-4,67 (m, 1 H), 4,36-4,25 (m, 1 H) , 4,01-3,67 (m, 4H) , 3,25-3,21 (m, 3H) , 2,14-1,85 (m, 3H) , 1,79-1,65 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 157,0, 156,9, 155,0, 143,5 (2C) , 143,1, 142,6, 132,2, 131,9, 129,3, 129,2, 126,2, 124,1, 123,8, 123,6, 109,8, 109,8, 103,1, 103,0, 94,7 (2 C) , 80,5, 80,4, 77,1, 76,3, 68,4, 68,2, 58,2 (2C), 45,0, 44,7, 29,3, 29,2, 28,3, 28,2, 25,7; MS (ES + ) m/z 393,0 (M 1 1). EXEMPLO 4.61 Síntese de 6-metoxi-5-metil-1' - [ <2R) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2! (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efecutando alterações não críticas usando 6-metoxi-5-metil-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2 ' (l'ii)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-hi 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indole] -2" (lf 3)-ona, e (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzeno-sulfonato, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff-pirano, foi obtida 6-metoxi-5-metil-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] espiro [l-benzofuran-3,3'-indole] -2 ' (l'iT)-ona (72%), como um sólido incolor: pf 151-153°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,27 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 111), 7,15-6,98 (m, 3H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,44 (s, 1 H), 4,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,65 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 4,32-4,21 (m, 1H) , 3,99-3,61 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 2,10-1,63 (m, 4H) , 1,99 (s, 3H) ; 5C RMN {75 MHz, CDC13) 5178,3 (2), 160,3, 159,1, 142,9 (2), 132,6 (2), 128,7 (2), 124,2 (2), 123,7 (2), 119,5 (2), 119,2 (2), 109,5 (2), 93,7, 80,4 (2), 77,0 (2), 68,2 (2), 57,9, 55,5, 44,6 (2), 29,1 (2), 25,6 (2), 15, 9 (2); MS (ESI) m/z 3 6 6,3 (Μ 1 1). EXEMPLO 4.62 Síntese de 6-metoxi-5-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (11 H) -ona
Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
Um "estereoisómero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações, mas com diferentes estruturas tridimensionais, que não são intermutáveis. A presente invenção contempla vários estereoisómeros e suas misturas, e inclui "enantiómeros", que se refere a dois estereoisómeros cujas moléculas são imagens de espelho não sobreponíveis uma da outra.
Um "tautómero" refere-se a uma transferência de um protão a partir de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautómeros de quaisquer dos compostos referidos.
Também dentro do âmbito da invenção encontram-se os compostos intermediários da invenção e todos os polimorfos das espécies acima mencionadas e os hábitos de cristais dos mesmos. O produto químico de nomenclatura de protocolo e diagramas de estrutura aqui usados são uma forma modificada do sistema de nomenclatura da IUPAC, utilizando o programa de software ACD/Name Version 9.07, em que os compostos da invenção são aqui nomeados como derivados da estrutura de núcleo central. Para os nomes químicos complexos aqui empregues, um grupo substituinte é nomeado antes de o grupo ao qual se liga. Por exemplo, ciclopropiletilo compreende uma cadeia principal de etilo com um substituinte ciclopropilo. Nos diagramas de estrutura guímica, todas as ligações são identificadas, com excepção de alguns átomos de carbono, que se pensa serem ligados a átomos de hidrogénio suficientes para completar a valência.
Assim, por exemplo, um composto da fórmula (I), como representado acima no Sumário da Invenção, em que n é 1, J é -CH2-, K é -O-, R2 é hidrogénio e R1 é (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetilo; isto é, um composto com a seguinte fórmula:
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 6-metoxi-5-met.il-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1/ff) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2" (1'ff)-ona, e bromidrato de 2-(bromometil) piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 6-metoxi-5-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1'.ff)-ona (82%), como um sólido incolor: pf 142-144°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) Õ8,56 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,67-7,60 (m, 1H) , 7,28-7,11 (m, 4H) , 7,00 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J =7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 2H) , 5,09 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 160.3, 159,2, 155,7, 149,5, 142,5, 142,2, 137,1, 132,6, 128,7, 124.3, 123,8, 123,5, 122,8, 121,7, 119, 5, 119, 2, 109, 5, 93, 8, 80.3, 58,0, 46, 1, 22,6, 16, 0; MS (ES+) m/z 373,3 (M + 1). EXEMPLO 4.63 Síntese de 6-metoxi-5-metil-l'-(tetrahidro-2ff-piran-2-ilmetil) espiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1 'ff)-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-.fc/ ] d.ifuran-3,3' - indole]-2"(1'ff)-ona, foi obtida 6-metoxi-5-metil-l’-(tetrahidro- 2if-piran-2-ilme til) espiro [ 1-benzof uran- 3,3f -indole ] - 2' (1f HS -ona (68%), como um sólido incolor: pf 180-182°C; *H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,28 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,13-6,97 (m, 3H) , 6,47 (s, 1H) , 6,43 (d, J = 4,3 Hz, 1H) , 4,91 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1 H) , 4,66 (dd, J - 8,9, 3,3 Hz, 1 H) , 4,02-3,59 (rn, 4H) , 3,79 (s, 3H) , 3,43-3,31 (m, 1H) , 1,99 (s, 3H) , 1,92-1,77 (m, 1H) , 1,71- 1,26 (m, 5H); MS (ES+) m/z 380,4 (M + 1). EXEMPLO 4.64
Sintese de 5-fluoro-6-metoxi-l'- (tetrahidro-2H-piran-2-ilinetil) espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2~b:5,4-fcf]difuran-3,3'- indole]-2"(1' H)-ona, foi obtida 5-fluoro-6-metoxi-lf-
(tetrahidro-2I-I-piran-2-ilmetil) espiro [l-benzofuran-3,3' - indole] -2' {1f ϋ) -ona (99%), como um sólido incolor: pf 131-133°C; PJdN (300 MHz, CDC13) 57,31-7,24 (m, 1 H) , 7,13-6,98 (m, 3H) , 6,61- 6,55 (m, 1 H), 6,47-6,39 (m, 1H), 4,96-4,89 (m, 1 H), 4,71-4,63 (m, 1 H), 4,00-3,76 (m, 5H), 3,73-3,59 (m, 2H), 3,42-3,30 (m, 1 H) , 1,91-1,79 (m, 1H) , 1,70-1,27 (m, 5H) ; 13C PJHN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 177,4, 157,10, 157,08, 157,05, 157,03, 149,2, 149,0, 148,8, 146,1, 143,2, 143,0, 131,9, 131,8, 128,9, 128,8, 123,52, 123,50, 123,18, 123,15, 119,4, 119,3, 119,2, 110,6, 110,5, 110,3, 110,2, 109,9, 109,8, 96,2, 80,4, 75,6, 75,4, 68,4, 68,3, 57,96, 57,95, 57,92, 56,4, 45,7, 45,6, 29,5, 29,4, 25,7, 23,0; MS (ES+) m/z 384,2 (M + 1). EXEMPLO 4.65
Sintese de 5-fluoro-6-metoxi-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-2' (1r H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3r-indole]-2'(1rH)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-br]difuran-3,3' - indole ]-2 " (11 IT) -ona, e bromidrato de 2 (bromomet il) piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 5-fluoro-6-metoxi-l’-(piridin-2-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona (77%), como um sólido incolor: pf 142-144°C; tH RMN (300 MH z, CDC13) 58,59-8,53 (m, 1 H) , 7,65 (ddd, J ----- 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,28-7,10 (m, 4H}, 7,01 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J= 7,8 Hz, 1 II), 6,60 (d, J= 6,8 Hz, 1 H) , 6,52 (d, J= 10,1 Hz, 1 H), 5,20 (d, J= 15,8 Hz, 1 H), 5,03-4,90 (m, 2H) , 4,72 {d, J = 9,0 Hz, 1H) , 3,86 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 157,2 (d), 155,4, 149,6, 149,3, 149,1, 149,0, 146,1, 142,1, 137,1, 131,8, 129,0, 123,8, 123,6, 122,8, 121,6,
119,0 (d), 110,7, 110,4, 109,6, 96,3, 80,5, 58,1, 56,4, 46,0; MS (ES +) m/z 377,2 (M + 1) . EXEMPLO 4.66
Sintese de 5-fluoro-6-metoxi-l' - [ (2JR) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] espiro [l-benzofuran-3,3' - indole] -2' (1' J5T) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-fluoro-6- metoxiespi.ro [l-benzofuran-3,3' -indole] -2f (1' H) -ona, para substituir 5 , 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3’- indole]-2" (1' H)-ona, e (R) - (tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-217-pirano, foi obtido 5-fluoro-6-metoxi-l1 - [ (2R)- tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2' (lfí/)-ona (42%), como um sólido incolor: pf 106-116°C; 1H RMN {300 MHz, CDC13) 57,28 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 II), 7,14-6,98 (m, 3H) , 6,58 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,49-6,40 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,31-4,19 (m, 1 H) ,
3,98-3,64 (m, 7H) , 2,09-1,80 (m, 3H) , 1,76-1,61 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,7, 177,5, 157,1, 149,3, 149,1, 148,9, 146,1, 142,8, 131,9, 131,7, 129,0, 128,9, 123,7, 123,6, 123,3, 119,3, 119,2, 110,6, 110,5, 110,3, 110,2, 109,8, 109,6, 96,3, 80,6, 76,7, 68,2, 68,1, 58,0, 56,4, 44,6, 29,2, 29,0, 25,7, 25,5; MS (ES+) m/z 370,2 (M + 1). EXEMPLO 4.67 Síntese de 1'-benzil-5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-índole]-2'(1'fl)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-fluoro-6- metoxiespiro[l-benzofuran-3,3'-Índole]-2'(1fH)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'- indole]-2" (1'17) -ona, e brometo de benzilo para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, foi obtida 1’-benzil-5-fluoro- 6-metoxiespiro [l-benzofuran-3,3' - indole] -2' (l'ff)-ona (86%), como um sólido incolor: pf 160-162°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,3 9- 7,26 (m, 5H) , 7,20 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1 H) , 7,16-7,09 (m, 1 H) , 7,06-6, 97 (m, 1 H) , 6,79 (d, J = 7, 8 Hz, 1H) , 6, 61 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 10, 1 Hz, 1 H) , 5,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 4, 99 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4, 83 (d, J = 15,5 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 3,86 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5182,3, 173,3, 166,3, 165,6, 147,9, 137,5, 133,7, 128,5, 128,0, 126,1, 124,9, 124,6, 114,2, 97,5, 84,9, 77,3, 62,0, 47,6, 33,5; MS (ES+) ra/z 376,0 (M + 1). EXEMPLO 4.68 Síntese de 6-metoxi-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1- benzofuran-3,3' -indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 6-metoxiespiro[1-benzofuran-3,3' -indole] -2' (1' ií) -ona, para substituir 5,6- dihidroespiro [benzo [1,2 -b: 5,4-b' ] dif uran-3,3' -índole ] -2 " (1' ií) -ona, e {R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato
para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, foi obtido 6-metoxi-lf-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[ 1-benzofuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona (54%) , como um líquido incolor : XH RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 57,32-7,25 (m, 1H) , 7,16-6, 99 (m, 3H) , 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 6,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,36 (dd, J = 8,1, 2, 1 Hz, 1 H) , 4, 94 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4, 69 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,00-3,66 (m, 4H), 3,77 (s, 3H) , 2, 10-1, 66 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5178,0, 177,9, 162,0, 161,4, 142,9, 142,8, 462 132,4 , 132,3, 128,7, 128,6, 123,6, 123,5 (2C), 123,4, 123,2, 121,0, 120,9, 109,6, 109,3, 107,4 (2C), 96,5, 80,5, 80,4, 76,8, 76,7, 68,2, 68,1, 57,5, 55,5, 44,5 (2C) , 29,2, 28,9, 25, 6, 25,5; MS (ΕΞ+) m/z 352,1 (M + 1). EXEMPLO 4.69
Sintese de 6-bromo-lf-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1f ff) -ona
A uma solução agitada de 6-bromoespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (l'l)-ona (1,3 g, 4,3 mmol), em 2-butanona ¢40,0 ml) , foi adicionado carbonato de césio ¢4,2 g, 12,9 mmol) e (R)-(tetrahidrofuran-2-il) metil 4-metilbenzenosulfonato (1,4 g, 5,4 mmol) . A reacção foi submetida a refluxo durante 16 h, filtrada e concentrada em vácuo à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com 25% acetato de etilo em hexanos para obter 6-bromo-lf-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1- benzofuran-3,3’-indole]-2'(l'f)-ona (1,75 g, 100%), como um sólido incolor: MS (ESI) m/z 400,0 (M + 1), 402,0 (M + 1). EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4.70
Sintese de 1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil)-2,3,6,7-tetrahidroespiro [furo [3,2-g·] cromen-5,3' -indole] -2' {1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2,3,6,7- tetrahidroespi.ro [ furo [3,2-g] cromeno-5,3' -indole] -2 ’ (11 H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br]difuran- 3,3!-indole]-2"(1rH)-ona, acetona para substituir butanona, e 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para substituir 2-(bromomet.il) tetrahidro-2H-pirano, foi obtido 1 ’ - { [5- (trifluorometil)furan-2-il]metil}-2,3,6,7-tetrahidroespiro[furo [3,2-g] cromeno-5,3f-indole]-2 f (lf!I)-ona (43%), como um sólido incolor: hl RMN ¢300 MHz, CDC13) 57,36-6,93 (m, 4H) , 6,76-6,70 (m, 1H) , 6,38 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,98 (ABq, 2H) , 4,80-4,69 (m, 1 H) , 4,45 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,36-4,28 (m, 1 H) , 2,92 (t, J ------- 8,5 Hz, 2H) , 2,23-2,16 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179,3, 160,6, 155,5, 152,2, 152,1, 141.8, 141,6, 141,3, 135,2, 128,3, 124,1, 123,5, 123,5, 120,6, 120,4, 117,0, 112,6 (2C), 112,5 (2C), 112,1, 109,1, 108,6, 98,6, 71.8, 62,0, 47,8, 36,7, 32,4, 28,8; MS (ES+) m/z 441,7 (M + 1). EXEMPLO 4.71 Síntese de 1' - [4-(metilsulfanil)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4.22 e efectuando alterações não críticas usando (4-(bromometil) fenil) (metil)sulfano, para substituir δ-bromo-m-tolunitrilo, foi ob t i do 1r - [ 4 - (me t i 1 s u 1 f a n i 1 Jbenz i 1 ] - 5,6 - d i h i d r o e sp i r o[benzo[l.,2-b: 5,4-jb/] difuran-3,3'-indole]-2 ' (1'1?) -ona (61%), como um sólido incolor: MS (ESI) m/z: 416,2 (Μ 1 1). EXEMPLO 4.72
Sintese de 1' - { [(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não crí ticas usando (jR) -3-bromometi 1 - 2-pirro1idiηona, pa ra s ub s titu ir 2-(bromometi1)tetrahidro-2H- pirano, e espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lfií)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-b!]difuran-3,3'-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtida 1! - { [ (2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indole] -2' (1Ή) -ona (47%) , como um sólido incolor: pf 121- 130“C; ]H RMN (300 MHz, CD3OD) δ7,34 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H) , 7,22-7,06 (m, 4H) , 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1 H) , 6,15 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 5,82 (d, J= 1,4 Hz, 2H), 4,86-4,81 (m, 2H), 4,64 (dd, J = 9,3, 3,8 Hz, 1 H) , 4,13-4,06 (m, 1 H) , 3,85-3,83 (m, 2H} , 2,43-2,18 (m, 2H) , 2,00-1,88 (m, 1H) ; 13C RMTSÍ (75 MHz, CD30D) 5177,9, 177,4, 177,3, 154,7, 154,6, 147,5, 147,4, 141,2, 140,8, 140,8 136,0, 130,8, 130,6, 127,3 127,2, 127,0, 126,3, 123,4, 122,0, 121,9, 121,9 118,0, 117,8, 107,4, 101,1, 100,0, 99,9, 91,3, 91,3, 78, 8, 78,7, 56, 8 (2C) , 51,4, 51,2, 43,2 (2C) , 27,6, 22,6, 18,6; MS (ES+) m/z 401,2 (M + 23), 379,2 (M + 1). EXEMPLO 4.73
Sintese de (2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1' (2' H)-il)acetonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando cloroacetonitrilo para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2Jí-pirano, e espiro [furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3f-indole]-2 f (l'íí)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f- indole]-2"(1'H)-ona, foi obtido (21-oxoespiro[furo[2,3-í] [1,3Jbenzodioxole-7,3'-indole]-1/ (2' H)-il)acetonitrilo (61%) , como um sólido incolor: pf 170-172°C; ’ll RMN (300 MI-Iz, DMSO-de) 57,38 (dt, .·/ 7,7, 1,2 Hz, 111), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,11 (dt, J = 7,7, 1,1 Hz, 1 H) , 6,66 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 5,8 9 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 4,94 (ABq, J = 17,9 Hz, 2H) , 4,73 (ABq, J = 9,5 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSOde) 5176,8, 155,8, 148,9, 142,232, 141,0, 131,9, 129,4, 124,3, 124,3, 119,8, 116,0, 109,7, 103,5, 101,9, 93,8, 80,1, 57,8, 28,8; MS (ES+) m/z 321,3 (M + 1). EXEMPLO 4.74 Síntese de 7'-(trifluorometil)-1'-{[5-(trifluorometil)-2-furil] metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1 Ή)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 5-bromometil-2-(trifluorometil)furano, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2J¥-pirano, e 1' - (trif luorometil) espiro [ furo [2,3- f] [ 1,3 ] benzodioxole-7 , 3'-indole] -2 f (1'77)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2" (1'77)-ona, foi obtida 7 r - (trif Iuoromet.il) -1r - { [ 5- (trif luorometil) -2-furil] me til} espiro [ furo [2,3-f ] [1,3] benzo-dioxole-7,3'-indole]-2f (I'll)-ona (43%), como um sólido incolor: pf 95-98°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,59 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,36 (df J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 6,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,23 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 6,10 (s, 1 H) , 5,86 (d, J = 3,0 Hz, 211), 5,23 (ABq, 211), 4,78 íABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,6, 156,0, 152,2, 149,3, 142.7, 141,4 (q) , 139,1, 135,1, 127,9, 127,0 (m) , 122,9 (d), 121,1 (d), 119,3 (d), 118,7, 113,4 (q) , 112,5, 108,2, 102,8, 101.7, 93,7, 80,8, 56,9, 39,4; MS (ESI) m/z 498,4 (M + 1). EXEMPLO 4.75 Síntese de 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-7'-(trifluorometil) espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indole] - 2' (ΓΒ) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e 7f-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2 ' (lfíí)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3!-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtida 1!-[(5-cloro-2-tienil)metil]-7’-(trifluorometil) espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1'fl)-ona (95%), como um sólido incolor: pf 165-166°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMS0-dG) 57,66 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 7,49 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,24 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 6,80
é denominado aqui como 1 ' - [ (2_R) -tetrahidroturano-2-ilmetil]-4E-espiro[furo[3,2-g][1,3]benzodioxina-6,3'-indol]-2'(1'H)-ona.
FORM&S DE REALIZAÇÃO D& INVENÇÃO
Uma forma de realização da invenção consiste no composto de fórmula (I), como definido acima no sumário da invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (I) em que J é -0- e K é -0¾-.
Desta modalidade, uma modalidade é um. composto da fórmula (I), selecionado de entre: 1 ' -metil-2 ' -oxo-JV-pentil-1 ',2,2', 3-tetrahidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4 f-carboxamida; 1'-(difenilmetil}-4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona; (8R)-1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1Ή) -ona; 1'-[ (6-metilpiridin-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; 1'-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona; (R) -3,7-dihidro-2íf-espiro [benzofuro [5, 6-b] [1,4] dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona; (S) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’ indol]-2' ¢1'H)-ona; (8 S) -1' - { [ 3 - (t r i f 1 u o r ome t i 1) p i r i d i n - 2 - i 1 ] me t i 1} - 2,3 -dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol]-2 ' (1Ή) -ona; (d, J = 3,8 Hz, 1 H) , 6,70 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 5, 91 (d, J = 4, 4 Hz, 2 H) , 5,09 (ABq, 2H) , 4,78 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) δ 178,9, 156,2, 149,2, 142,4, 139,9 (2C), 138,7, 135,4, 129,1, 127,4, 127,2, 126,9, 125,9, 123,9, 119,4, 111,5, 103,5, 102,0, 93,9, 80,7, 56, 5, 42,3; MS (ES+) m/z 481,2 (M + 1), 479,9 (M + 1) . EXEMPLO 4.76 Síntese de 1'-[(2-isopropil-l,3-tiazol-5-il)metil]-1'- (trifluorometil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 5-clorometil-2-(isopropíl) tiazole , para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2íí-pirano, e 7'-(trifluorometil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzo- dioxole-7,3'-indole]-2' (I'd)-ona para substituir 5, 6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3'-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtida 1' -[(2-isopropil-l,3-tiazol-5-il)metil]-Ί' -(trifluorometil)espiro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'- indole]-2' (1 ’ H)......ona (515) , como um sólido incolor: pf 101......103 0C;
1H RMN (300 MHz, DMSO-cf) 57,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,23 (dd J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,18 (s, 1 H) ,
6, 69 (s, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 5, 91 (s, 2H) , 5,08 (ABq, 2H) , 4,77 (ABq, 2H) , 3,21-3, 16 (m, 1H) , 1,22 (d, J= 6, 9 Hz, 6H) ; i3C RMN (75 MHz, DMSO......dfe) δ 178,7, 177,4, 156,0, 150,7, 149,0, 142,3, 140,7, 135,6, 128,7, 125,7, 124,5 (d) , 123,6, 119,8, 113,3,
111,5 (m) , 103,9, 101, 9, 93,8, 80, 8, 56, 6, 43,3, 32,8, 23,3; MS (ES+) m/z 489,4 (M + 1) . EXEMPLO 4.77
Sintese de 1/ -[(2-isopropil-l,3-oxazol-5-il)metil]espiro[furo [2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5 -cloromet.il -2-isopropiloxazole, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,31-indole]-2r (1' fí) -ona para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-i>: 5 , 4-Jbr ] difuran-3,3f-indole]-2"(1' H)-ona, foi obtida 1f-[(2-isopropil- 1,3-oxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3~f] [1,3]benzodioxole-7,3r-indole]-2' (1' i?) -ona (11%), como um sólido incolor: pf 75-77°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (s, 1H) , 7,26 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1Η), 7,15 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,07-7,00 (m, 2Η), 6,48 (s, 1 H), 6,15 (s, 1 H) , 5,83 (d, J = 4,2 Hz, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,78 (ABq, 2H) , 3,10-2,95 (m, 1 H) , 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d5) 5177,3, 169,4, 155,8, 148,9, 142,3, 141,8, 135,3, 135,1, 132,2, 128,9, 123,8, 123,5, 119,5, 109,6, 103,1, 101,5, 93, 6, 80,3, 58,2, 36,6, 28,5, 20,4, 20,3; MS (ESI) ml z 405,4 (M + 1). EXEMPLO 4.78
Sintese de [l-ciclopropil-3-(2'-oxoespiro [furo[2,3-£][1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-1'(2'H)-il)propil]carbamato de terc-butilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 3-bromometil-l- ciclopropil-carbamato de terc-butilo, para substituir 2- (bromometil)tet,rahidro-2H-pirano, e espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' --indole]-2! (1F H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-bz5,4-b']difuran-3,3’-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtido [l-ciclopropil-3- (2f -oxoespi.ro [furo [2,3-f ] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-1'(2'H)-iljpropil]carbamato de terc-butilo (91%), como um sólido amarelo e fofo: dí RMN (300 MHz, CDC13) δ7,28 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 6,9 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 II), 6,47 (s, 1 H) , 6,11 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) , 5,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 4,88 (dd, J = 8,9, 7,0, Hz, 1 H) , 4,69 (br, 1 H) , 4,62 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1 H) , 3,93-3,73 (m, 2H) , 2,99 (br, 1H) , 2,14- 1,81 (rn, 2H) , 1,30 (s, 9H) , 0, 95-0,80 (m, 1H) , 0,58-0,19 (m, 4H) ; 13C, RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,3, 177,3, 155, 9, 155,7, 155,6, 148,8, 142,3, 142,2, 132,4, 129,0, 123,9, 123,3, 119,5, 119,4, 108,6, 103,1, 103,0, 101,5, 93,6, 80,4 (2C), 65,9, 58,2, 37,8, 37,5, 32,9, 32,7, 28,4, 16,1 (2C), 15,3, 3,9, 3,8, 3,0, 2,9; MS (ES+) m/z 501,3, (M + 23), 479,28 (M 1 1), 423,2 (M - 56), 379,3 (M - 100). EXEMPLO 4.79 Síntese de 1'-[4-(metilsulfanil)benzil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3"-indole]-2' (1f E) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando brometo de 4- (metiltio)benzilo, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, e espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lfii)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1 , 2-b: 5,4 -bf )difuran-3,3'-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtido lf- [4- (metilsulfanil)benz il]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2' (lfii)-ona (86%), como um sólido incolor: pf 128-130°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,28-7,19 (m, 5H) , 7,14 (d, J - 7,0 Hz, 1H) , 7,00 (d, J - 7,5 Hz, 1 H) , 6,96 (d, J - 7,8 Hz, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,14 (s, 1 H) , 5,89 (d, J = 1,9 Hz, 2H) , 4,87-4,79 (m, 3H) , 4,67 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 2,40 (s, 311); 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) δ 177,3, 155,9, 148,8, 142,6, 142,2, 137,8, 133,3, 132,1, 129,3, 128,4, 126,6, 124,2, 123,6, 120,1, 109,9, 103,3, 101,9, 93,8, 80,4, 57,9, 43,2, 15,1; MS (ES+) mfz 418,1 (Mil). EXEMPLO 4.80
Sintese de 3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1' (2' H) -il)propanonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito na PREPARAÇÃO 44 e efectuando alterações não criticas usando 3-bromopropionitrilo para substituir õ-bromo-jn-tolunitrilo, e espiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2' (1f Π) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indole]-2"(1'H)-ona , foi obtido 3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-í] [l,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1' (2’ H) -il)propanonitrilo (86%), como um sólido incolor: pf 200-202°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 5 7,32 (ddd, J === 7,6, 7,4, 1,2 Hz, 1H) , 7,24 (d, J ------ 7,6 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J = 6,7 Hz, 1 H) , 7,0 4 (ddd, J = 7,4, 7,4, 1,0 Hz, 1H) , 6,6 6 (s, 1 H) , 6,24 (s, 1 H) , 5,89 (d, J = 2,2 Hz, 2H) , 4,69 (ABq, J = 9,3
Hz, 2H) , 4,10-3,88 (m, 2H) , 2,95 (t, J= 6,5 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, OMS0-de) δ 177,1, 155,8, 148,8, 142,2, 141,9, 132,3, 129,3, 124,1, 123,7, 120,1, 119,1, 109,8 103,6, 101,9, 93,7, 80,3, 57.9, 35, 9, 16,2; MS (ES + ) ml ζ 335,1 (Μ + 1). EXEMPLO 4.81 Síntese de 1'-[(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 2-bromo-(5-bromometil)tiazole, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' {!' H) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-0:5,4-b’]difuran-3,3'-indole]-2"{1' H) -ona, foi obtida 1' - [ (2-bromo-1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2’ (1' H) -ona (94%) , como um sólido incolor: pf 215-217°C; ’Ή RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7, 81 (s, 1H) , 7,34-7, 24 (m, 2H) , 7, 15 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,03 (ddd, J = 7,3, 7,3, 1,3 Hz, 1 H) , 6,67 (s, 1 H) , 6, 13 (s, 1 H) , 5,89 (d, J ~ 3, 9 Hz, 2H) , 5, 11 (s, 2H) , 4,69 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177, 0, 155,9, 148, 9, 142.9, 142,2, 141,7, 138,2, 136,4, 132,1, 129,4, 124,3, 123,9, 119, 9, 109,7, 103, 4, 101, 9, 93, 8, 80,2, 57,8, 3 6,3; MS (ES+) m/ z 458,9 (M + 1), 456,9 (M + 1). EXEMPLO 4.82 Síntese de 1'-{[2-amino-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il] metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2’ (1' U) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 5-{clorometil}-4-(trifluorometil)tiazol-2-amina, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2rJ-pirano, e espiro [ furo [2 , 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (11 E)-ona para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-1/ J difuran-3,3' -indole] -2" (1/ H) -ona, foi obtida 1'—{[2-amino-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-il]metil[espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1’H)-ona (4,0%), como um sólido incolor: pf 165-167°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,39 (br, 2H) , 7,32 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J= 6,7
Hz, 1 H) , 7,0 5 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,9 8 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,91 (s, 2H) , 5,02 (ABq, 2H) , 4,70 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) , õ 176,8, 167,9, 155,9, 148,9, 142,2, 141,8, 134,7 (q, 1 J-:. = 135 Hz), 132,1, 129,5, 124,5, 123,9, 123, 8 (m) , 119,9, 109,2, 103,2, 101,9, 93, 9, 80,2, 57,8, 40,9; MS (ESI) m/z 462,1 (M + 1). EXEMPLO 4.83 Síntese de 6-fluoro-5-metoxi-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil}espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2’ (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 5-bromometil-2-(trifluorometil)furano, para substituir 2-(bromometil) tetrahidrO“2fí“pirano, e 6-fluoro-5-metoxiespiro[1-benzofuran-
3,3' -indole] -2' (1'ff)-ona para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indole]-2"(1' H) -ona, foi obtida 6-fluoro-5-metoxi-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona (43%), como um sólido incolor: pf 132-134°C; RMN (300 MHz, CDC13) 57,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,06-7,01 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 7, 9 Hz, 1 H) , 6, 71-6, 67 (m, 2H) , 6, 62 (d, J = 12, 1 Hz, 1 H) , 6,34 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) , 6, 10 (d, J = 3,4 Hz, 1H) , 4, 90 (d, J = 16,3 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J = 12,8 Hz, 1H) , 4, 45 (dr J = 12,7 Hz, 1H) , 4, 41 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 3, 91 (s, 3H) ; MS (ES+) in/ z 433, 9 (M + 1) . EXEMPLO 4.84
Sintese de 4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1' (2' H) -il)acetonitrile
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloroacetonitrilo para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff-pirano, e 4'-cloroespiro [furo [2,3-_f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indole] -2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'- indole]-2"(1' H) -ona, foi obtido 4'-cloro-2'-oxoespiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1'(2'H)-il)acetonitrilo (94%), como um sólido incolor: pf 122-123°C; 3H RMN (300 MHz, DMSO-df;) δ 7,41 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,27 (d, J = 7, 9 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6, 62 (s, 1 H) , 6,29 (s, 1H) , 5, 90 (d, J = 1, 9 Hz, 2H) , 4,95 (ABq, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dfc) δ 176,4, 156, 7, 149, 2, 143,0, 141,9, 131,1, 130,4, 128,4, 124,6, 116,8, 115,8, 108,8, 103,3, 101,9, 93,4, 77,6, 58,3, 29,2; MS (ES+) m/z 355,2 (M + 1). 474 EXEMPLO 4.85 Síntese de 1' - [(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lf H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-amino-(5-clorometil)tiazole, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff-pirano, e espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-índole]- 2' (1' ff) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2"(1' ff)-ona, foi obtida 1' - [ (2-amino- 1,3-tiazol-4-il) metil ] espiro [ furo [ 2,3-f7] [1,3] benzodioxole-7,3' -indole]-2’ (1'ff)-ona (73%), como um sólido amarelo: pf 230-235°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) õ 7,24 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,04-6, 96 (m, 2H) , 6,93 (s, 2H) , 6,65 (s, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 5,89 (s, 2H) , 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,67-4,59 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,6, 166, 8, 155, 9, 148, 9, 146, 8, 143, 9, 142,3, 131,8, 129, 6, 129, 6, 124,3, 120,3, 109, 9, 109, 8, 103,1, 101, 9, 93, 9, 80,4, 57,8, 14,8; MS (ES+) mjz 394,3 (M + 1). EXEMPLO 4.86 Síntese de 4’-bromo-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lfH)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 2-cloro-5-(clorometil) tiofeno, para. substituir 2- (bromometil) tetrahid.ro- 2i7-pirano, e 4 ' -bromoespiro [ furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'ff)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5, 4-ia' ]difuran-3,3' - indole ] - 2" (l'H) -ona, foi obtida 4 ' -bromo-1’-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7 ,3'-indole]-2' (1' H) -ona (95%), como um sólido incolor: pf 85-87 °C; 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,19-7,11 (m, 2H) , 6,88- 6,8 5 (m, 2H) , 6,7 6 (d, J = 3, 8 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,06 (s, 1 H) , 5,87 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,97 (ABq, 2H) , 4,91 (d, J = 9,2
Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-ci) δ 176, 9, 157,2, 156,9, 149,3, 143,3, 142,1, 136,3, 130,3, 129,8, 127,7, 126,3, 126,0, 120,2, 116,1, 107, 9, 102 , 6, 101,6, 93, 3, 77,2, 59, 5, 3 9,4; MS (ES + ) m/ z 490, 3 (M + 1) , 488,2 (M + 1) . EXEMPLO 4.87 Síntese de 1' - [(5-cloro-2-tienil)metil]-2'-oxo-1',2'-dihidro- espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-cloro-5--(clorometil)tiofeno, para substituir 2 -(bromometil)tetrahidro-2i7-pirano, e 2 ' - oxo-1' , 2 ' -dihidroespiro [furo[2,3-í] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-0:5,4- b']difuran-3,3' - indo le] -2 " (1r J7) -ona, foi obtida l'-[ (5-cloro-2-tienil)metil]-2'-oxo-l' ,2'-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo (78%), como um sólido incolor: pf 192-193°C (éter dietilico) ; !H RMN (300 MHz, DMSO-cf) δ 7,72 (dd, J = 8,0, 1,1
Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 7,7, 7,7
Hz, 1 H) , 7,03 (s, 2H) , 6,73 (s, 1 H) , 6,35 (s, 1 H) , 5,95 (dd, J = 4, 0, 0,7 Hz, 2H) , 5,29 (d, J = 1,5 Hz, 2H) , 4,78 (dd, J = 20.4, 9,6 Hz, 2H) ; 13C RMN {75 MHz, DMSO-d6S (δ 177,0, 155,5, 148,7, 143,2, 141,8, 137,6, 133,6, 133,2, 128,8, 127,9, 126,6, 126.5, 123,7, 118,5, 116,9, 103,0, 101,5, 93,4, 92,6, 79,5, 56.4, 40,0; MS (ES+) mf z 437,3 (M + 1), 439,3 (M + 1). EXEMPLO 4.88
Sintese de 1'-[(2-isopropil-l, 3-tiazol-4-il) meti.1]-2'-oxo-1', 2' -dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-(clorometil)-2-isopropiltiazole, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ii-pirano, e 2'-oxo-1f,2r-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo para substituir 5,6-
dibidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-bf ] difuran-3,3' - indole] - 2" (1 ’ H) -ona, foi obtido 1'-[ (2-isopropil-l,3-tiazol-4-il)metil]-21-oxo-1',21-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo (74%), como um sólido incolor: pf = 162-163°C (éter dietílico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,66 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,52 {dd, J= 7,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H) , 7,19 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1H) , 6,72 (s, 1H), 6,42 (s, 1 H) , 5,94 (s, 2H) , 5,25 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 3,28-3,15 (m, 1 H) , 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) δ 177,5, 176,9, 155,4, 149,7, 148,6, 144,0, 141,8, 133,8, 133,1, 128,4, 123.4, 119,0, 116,5, 114,3, 103,1, 101,5, 93,3, 93,1, 79,4, 56.5, 40,9, 32,4, 22,7; MS (ES+) m/z 446,2 (M + 1). (85)-1'-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; 1'-[(5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] — 2 ' (1 ’IT) -ona; 6 ' - isopentil- 3,7-dihidro-2IT-espiro [benzofuro [5,6-b] [1,4] dioxina-8 , 8 ' - tiazolo [5,4-e] indol ] — 7 T ( 6 ' IT) -ona; 6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,3',7'-tetra hidro-2 'ff-espiro [ [1,4] dioxino [ 2,3-Jf] indole-8 , 8 ' -benzofuro [5,6-jb] [l,4]dioxina]-7( 6Ξ) -ona; 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol] -2 ' (1 'IT) -ona; 1'- (3-metilbutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 'IT) -ona; 1 ' - (tetrahidro-2IT-piran-4-ilmetil) - 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; 1 ' - (tetrahidro-2IT-piran-2-ilmetil) - 2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'IT)-ona; 1 ' - [ ( 5-cloro-l-metil-lIT-imidazol-2-il ) metil] -2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 'IT) -ona; cloridrato de 1 ' - [ ( 5-cloro-l-metil-lIT-imidazol-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'IT)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' IT) -ona; cloridrato de 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; l'-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; EXEMPLO 4.89 Síntese de 4' -cloro-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-índole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-cloro-5-(clo.rom.et.il) tiofeno para substituir: 2- (bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e 4'-cloroespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indole]-2’ (1'ff)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-1/ ] difuran-3,3'-indole] -2" (1' ff) -ona, foi obtida 4'-cloro-1f — [ (5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f] [l,3]benzo-d.ioxole-7,3'-indole]-2' (IVHJ-ona (67%), como um sólido incolor: pf 167-168°C (éter dietilico/hexanos) ; 2Η RMN (300 MHz, D.MS0-d6) δ 7,36 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,0, 0,7 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J - 3,4 Hz, 1 H) , 6,66 (s, 1 H) , 6,12 (s, 1 H) , 5,94 (s, 2H) , 5,09 (ABq, 2H) , 4,92 (d, J =9,8
Hz, 1 H) , 4,75 (d, J =9,8 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) δ 176,1, 156,2, 148,5, 143,3, 141,5, 137,5, 130,5, 129,8, 127,8, 127,7, 127,3, 126, 5, 123, 6, 1.16, 5, 108, 3, 1.02,4, 1.01,4, 92, 9, 77,0, 57,8, 38,7; MS (ES+) m/z 446,2 (M + 1), 448,2 (M + 1). EXEMPLO 4.90 Síntese de 4'-cloro-1'-{[5-(trifluorometil)-2-furilo]metil} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-bromometil-5-(trifluorometil)furano para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2iE-pirano, e 4'-cloroespiro[furo[2,3-Jr] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indole]-2'[1' H) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indole]-2"(1' H) -ona, foi obtida 4'-cloro-1'-{ [5-(trifluorometil)-2-furilo]metil}espiro[furo[2,3-r][1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2'(1' H)-ona (43%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,36 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,20-7,18 (m, 2H) , 7,08 (dd, J = 0,7 Hz, 8,0 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) , 6,66 (s, 1 H) , 6,12 (s, 1 H) , 5,94 (s, 2H), 5,09 (ABq, 2H) , 4, 92 (d, J= 9,8 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J= 9,8 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,1, 156, 1, 152,7, 148, 6, 143,4, 141,5, 139,5 (q, 2JCF = 42 Hz) , 130,5, 129,7, 127, 9, 123, 6, 118,8 (q, 1JCF = 267 Hz) , 116, 6, 114,0 (d, 3JCF = 3 Hz) , 109, 9, 108,2, 102,2, 101,4, 92, 9, 76, 9, 57, 9, 3 6,7 ; MS (ES+) m/z 464,3 (M + 1), 466,3 (M + 1). EXEMPLO 4.91 Síntese de 4'-cloro-1'-[(2-isopropil-l,3-tiazol-4-il)metil] espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-(clorometil)-2-isopropiltiazole, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2F-pirano, e 4'-cloroespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'(l'H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-jb: 5, 4-h' ] difuran-3,3' -indole]-2 " (1' H) -ona, foi obtida 4 ' - cloro......1'-[ (2.......isopropil.......1,3-tiazol-4-il) metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indole] -2' (1' ff) -ona (62%), como um sólido incolor: pf 147-148 °C (éter dietilico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,47 (s, 1H) , 7,31 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7, 04 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,65 (s, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 5, 94 (s, 2H) ,
5,09 (d, J = 16 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J = 9,7 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 16 Hz, 1 H) , 4,76 (d, J = 9,7 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO- d6) 5177,5, 176, 1, 156, 1, 149,5, 148,5, 144, 1, 141,4, 130,3, 129,6, 128,1, 123,2, 116,9, 115,2, 108,5, 102,7, 101,4, 92,8, 76,9, 57,9, 40,2, 32,4, 22,7, 22,6; MS (ES+) m/z 455,3 (M + 1), 457,3 (M + 1). EXEMPLO 4.92 Síntese de 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-{[2-(1- metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 4-(clorometil)-2-isopropiltiazole para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2fl-pirano, e 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3 — f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1'H)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-£>: 5, 4-jb' ]difuran-3,3' - indole] -2" (1' H) -ona, foi obtida 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-{[2-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3 ' -indole]-2'(1' H)-ona (73%), como um sólido incolor: pf 164-165°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,49 (s, 1 H) , 7,32 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6, 82-6,76 (m, 2H) , 6, 42-6,37 (m, 3H) , 5,96 (dr J = 19,0 Hz, 2H) , 5,11 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) , 4,89 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 3,29-3,20 (m, 1 H) , 2,99 (s, 6H} , 1,31 {d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,5, 176,9, 157,9, 155,4, 149,9, 148,3, 146,6, 142,6, 141,5, 136,8 (2C) , 129,2, 128,8, 125,2, 121,7, 121,1, 115,3, 108,6, 104,3, 102,6, 101,3, 93,2, 77,2, 57,8, 37,6, 32,4, 22,8, 22,7; MS (ΕΞ+) m/z 541,3 (M + 1) . EXEMPLO 4.93 Síntese de 3'-[2-(fluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,1' -inden] -2' (3' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 1-(bromometil)-2-{fluorometil)benzeno (Kirmse, W. et ai. J. Org. Chem. {1994}, 59(14):3821-3829), para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-277-pirano, e 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3r -indole]-2' (1'IT)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-jbf ] difuran-3,3' -indole] -2" (1' H) -ona, foi obtida 3' - [2-(fluorometil) benzil] -2,3-dihidroespiro [ furo [2, 3-gr] [1,4] benzo-dioxina-8, lf-inden]-2f (3'ff)-ona (53%) como um sólido incolor: pf 18 8 -19 0 ° C; 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,50 (d, J =6,6 Hz, 1 H) , 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,27-7,15 (m, 3H) , 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,54 (s, 1 H) , 6,23 (s, 1 H) , 5,69-5,60 (m, 2H), 5,10-4,98 (m, 2H), 4,76 (ABq, 2H), 4,20-4,11 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,3, 155,3, 144,7, 142,8, 138,3, 135,3 (d, JC-F = 2,8 Hz), 134,2 (d, Jc-f = 15,5 Hz), 132,1, 130,4 (d, Jc-F =7,1 Hz), 130,0 (d, ,./c :· = 3,3 Hz), 129, 3, 128,1, 126,9 (d, = 1,8 Hz), 124,2, 123,6, 121,5, 111,7, 109,9,
99, 3, 82,9 (d, JC-F = 160,6 Hz), 80,1, 64,7, 64,1, 57,8, 55,4; MS (ES+) m/z 439,9 (M + 23). EXEMPLO 4.94 Síntese de 3- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-índole]-1' (2' ff) -il)metil]benzonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando õ bromo-m-tolunitrilo para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,31-indole]-2! (1'H)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br] difuran-3,3'-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtido 3-[(2'-oxo-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-1f (2 ' H)-il)metil]benzonitrilo (66%), como um sólido incolor: pf 173- 178°C (acetato de etilo/éter dietílico) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,63 (m, 3H) , 7,44-7,47 (m, 1H) , 7,21-7,24 (m, 2H) , 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,72 {d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 4,93-4,97 (m, 3H) , 4,66-4,69 (m, 1H) , 4,13-4,17 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, Ci)C I >) 5177,7, 155,3, 144,8, 141,5, 138,4, 137,4, 132,1, 131,8, 131,7, 130,9, 129,9, 129,0, 124,3, 123.9, 120,7, 118,4, 113,1, 111,4, 108,8, 99,5, 80,1, 64,5, 63.9, 58,0, 43,4; MS (ESI) m/z 410,8 (M + 1). EXEMPLO 4.95 Síntese de 1' -(4-fluoro-3-metoxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4 ] benzodioxina-8,3f -índole]-2f (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 4-(clorometil)-1-fluoro-2-metoxibenzeno, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3r-indole]-2 ' (l'fi)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-±P ]difuran-3,3f-indole]-2"(1' H)-ona, foi obtida 1'-(4-fluoro-3-metoxibenzil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1' H) -ona (82%) , como um sólido incolor: pf 161-163°C (hexanos); :H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,23-7,15 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,94-6,77 (m, 3H), 6,49 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 5,09-5,04 (m, 1H) , 4,97-4,91 (m,
1H) , 4,71-4,61 (m, 2H) , 4,19-4,08 (m, 4H) , 3,83 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 177,6, 155,2, 153,6, 150,4, 148,1, 144,7, 141,9, 138,3, 132,2, 128,8, 124,0, 123,6, 121,0, 119,8, 116,1, 112,4, 111,3, 109,2, 99,5, 79,9, 64,5, 63,9, 58,0, 56,2, 43,8; MS (ES+) m/z 433,8 (M 1 1). EXEMPLO 4.96 Síntese de 4 - [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-1'(2'fl)-il)metiljbenzonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 4- (bromometil)benzonitrilo, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2H-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3’-indole]-2’ (l'H) -ona para substituir 5,6- dihidroe spiro [benzo [1,2-b: 5, 4-jb' ] di fur an-3,3f - indole] - 2" (1' H) -ona, foi obtido 4-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-1' (2Ή) -il) merit ] benzonitrilo (85%) , como um sólido incolor: pf 69-72°C (acetato de etilo/hexanos); JH RMN (300 MHz, CDC13) 57,67-7,58 (m, 211), 7,49-7,39 (m, 211), 7,23- 7,15 (m, 2H) , 7,07-7,00 (m, 1 H) , 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 5,10 (d, J - 16,1 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,85 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,0 Ilz, 1 II), 4,22-4,08 (m, 411); MS (ESI) m/z 410,9 (M + 1). EXEMPLO 4.97 Síntese de 1'- (4-isoxazol-5-ilbenzil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g-] [1,4]benzod±ox±na-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento oomo descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-(4- (bromometil)fenil)isoxazole (0,20 g, 0,84 mmol), para substituir 2- (bromome til) tetrahidro-2Jf-pirano, e 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole ]-2 ' (1'ff)-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2~b: 5,4-Jbf ] difuran-3,3' - indole]-2" (1'ff)-ona, foi obtida 1' - (4-isoxazol-5-ilbenzil) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (70%), como um sólido incolor: pf 209-212°C (acetato de etilo/ hexanos); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 58,28-8,25 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,23-7,13 (m, 2H) , 7,02 (dd, J ----- 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6,75 (d, J ------ 7,8 Hz, 1 H) , 6,52-6,47 (m, 2H) , 6,22 (s, 1 II), 5,11 (d, J = 15,8 Hz, 1 II),
4,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,84 (d, J = 15,8 Hz, 111), 4,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,22-4,08 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 168,8, 155,3, 150,9, 144,7, 141,9, 138,4, 138,0, 132,2, 128.9, 128,0, 126,9, 126,5, 126,2, 124,1, 123,6, 120,9, 111,5, 109,2, 99,5, 98,9, 80,2, 64,5, 64,0, 58,1, 43,9, 29,7; MS (ESI) mlz 453,0 (M + 1). EXEMPLO 4.98
Sintese de 1'-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespi.ro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 5-clorometil-2-{trifluorometil)piridina para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2H-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’-indole]-2'(1'ff)-ona, para substituir 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-índole]-2"(1'H)-ona, foi obtida 1f-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' ff)-ona (90%), como um sólido incolor: pf 204-207°C (diclorometano); ςΗ RMN (300 MHz, CDC13) 58,74 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J - 8,1 Hz, 1 H) , 7,27-7,15 (m, 1 H), 7,03-7,05 (m, 1 H), 6,75 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,50 (s, 1 H), 6,18 (s, 1 H) , 5,11 (d, J - 16,0 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J - 16,1 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,22-4,07 (m, 1 H) ; 13C RMN {75 MHz, CDC13) 5 177,7, 155,3, 149,0, 147,9 (q, J = 139,5 Hz), 144,8, 141,2, 138,4, 136,5, 134.9, 132,1, 129,1, 124,4, 124,1, 121,4, 120,8 (q, J = 10,8
Hz), 120,5, 111,4, 108,6, 99,6, 80,1, 64,5, 63,9, 58,0, 41,3; MS (ES+) m/z 429,9 (M + 1). EXEMPLO 4.99 Síntese de 1'-(4-isoxazol-5-ilbenzil)-3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzisoxazole-5,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-{4- (bromometii) feni 1) isoxazole (0,20 g, 0,84 mrnol), para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff-pirano, e 3-metilespiro[furo[3,2-f] [ 1,2 ] benz isoxazole-5,3f-indole ]-2 ' (l'if)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4 -hr ] difuran-3,3 ’ - indole] -211 (1' H) -ona, foi obtida 1f- (4-isoxazol-5-ilbenzil)-3-metilespiro [furo[3,2-f] [1,2]benzisoxazole-5,3f-Índole]-2’ (1' H)-ona (60%) , como um sólido incolor: pf 192-194°C; ]H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 8,25 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,27-7,09 (m, 2H) , 7,02-6,95 (m, 2H) , 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 5,32 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 5,15 (d, J - 9,1 Hz, 1H) , 4,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,83 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 2,45 (s, 311); 13C RMN (75 MHz, DMS0-dG) 5176,3, 169,0, 164,0, 158,2, 155,0, 150,8, 141,9, 137,4, 130,5, 129,4, 127,8, 126,8, 123,8, 123,7, 123,1, 118,0, 109,7, 108,9, 108,0, 98,9, 81,4, 56,4, 53,5, 44,1, 9,8; MS (ESI) m/z 449,9 (M + 1). EXEMPLO 4.100 Síntese de 1'-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (Cai, Z. et al. US 2007/0072831), para substituir 2-(bromomet.il) tetrahidro-2H-pirano, e 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4)benzodioxina-8,3f-indole]-2' (lfH)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3, 3' -indole] -2" (1Ή) -ona, foi obtida 1' - [ (5- f1u o rop i r i d i n-2-i1)me ti1]-2,3-d ihid roe sp i ro[fu ro[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2f (1rH)-ona (99%), como um sólido incolor: pf 174-176°C; lE RMN (300 MHz, CDC13) 58,40 (d, J = 2,7
Hz, 1 H) , 7,41-7,11 (m, 4H) , 7,01 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1H), 6,25 (s, 1 H), 5,16 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 4, 98-4, 88 (m, 2H) , 4,65 (d, J ------ 8,9 Hz, 1H) , 4,20-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 160,2, 157,2, 155,3, 151,5, 151,5, 144,7, 142,0, 138,3, 137,8, 137,5, 132,2, 128,8, 124,1, 123,9, 123,8, 123,6, 122,9, 122,8, 121,0, 111,6, 109,4, 99,4, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 45,4; MS (ES+) m/z 404,9 (M + 1). EXEMPLO 4.101 Síntese de 1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 2-(clorornetil) -3-fluoropiridina (Weidmann, K. et al., J. Med. Chem. (1992), (35):438), para substituir 2-(bromometil) tet rahidro-2i7-pirano, e 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3r-indole]-2r (1'H)-ona, para substituir 5,6- dibidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-Índole]-2”(1’H)- 1'- (1,4-dioxan-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (1'3) -ona; 1'-(3,4-dimetoxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina- 8,3 ' - indol ] — 2 ' (1 1 IT) -ona; 11 -(3,5-dimetoxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] — 2 ' (1'IT)-ona; 1'- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmeti1)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina - 8,3 ' - indol ] -2 ' (l'IT)-ona; (2)-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina - 8,3 ' - indol ] -2' (l'IT)-ona; (S)-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'IT)-ona; (S)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'IT)-ona; 1'-[3-(tri fluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3 — gf] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1'IT)-ona; carboxilato de metil 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3 g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1 ' (2'IT)-il)metil]furan-2; 1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3 '-indol] -2 ' (l'IT)-ona; (82)-1'-[(25)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; (85)-1'-[(25)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; (85)—1T — [ (22)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'IT)-ona; 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'IT)-ona; ácido 5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'IT)- il)metil]furan-2-carboxílico; IT, IT-dimetil-5 - [(21 - oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] — 1 ' ( 2 ’ IT) — i 1) metil ] f uran-2-carboxamida; (85)—1T — { [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-
ona, foi obtida 1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'H)-ona (25%), como um sólido incolor: pf 247-249°C (diclorometano/éter) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 8,35 (td, J = 4.6, 1,34 Hz, 1 H) , 7,43-7,33 (m, 1 H) , 7,27-7,11 (m, 3I-I) , 7,02- 6,95 (m, 1H) , 6,80-6,75 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5.31 (dd, J = 16,2, 1,5 Hz, 1 H.) , 5,04 (dd, J = 16,2, 1,4 Hz, 1H), 4,95 (d, J =8,9 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,20- 4,07 (m, 411); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177,5, 159,6, 156,2, 155.2, 145,4, 145,3, 144,5, 142,9, 142,8, 142,2, 138,3, 132,6, 128.6, 124,3, 123,8, 123,3, 123,1, 121,3, 112,2, 109,0, 99,2, 80.2, 64,5, 63,9, 58,1, 40,7; MS (ES+) m/z 404,7 (M + 1). EXEMPLO 4.102
Sintese de 1'-(piridin-2-xlmetil)-4'-quinolin-3-xl-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g-j [1,4] benzodioxina-8,3' - indole] -2' (1 Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando bromidrato de 2-(b romomet i1)pi ri d ina para sub s t itu1r 2-(b romomet i1)te trah i d ro-2fí-pirano, e 4r-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1 ’ H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3'-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtida lf-(piridin-2-ilmetil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (73%), como um sólido incolor: pf 228-230°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 510,70 (s, 1 H) , 7,42- 7.32 (m, 2H) , 7,2 6 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,13-7,05 (m, 1 H) , 6, 96-6, 90 (m, 3H) , 6,79-6,70 (m, 5H) , 6,23 (s, 1H) , 6,12 (s, 1 Η), 4,47 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,15- 4,01 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 155,4, 150,3, 149,6, 147,2, 144,8, 142,7, 138,2, 137,2, 136,4, 135,7, 131,2, 130.4, 129,2, 128,0, 126,9, 125,9, 122,9, 122,7, 121,8, 111,3, 109.5, 99,6, 64,6, 64,1, 46,3; MS (ES+) m/z 513,9 (M + 1). EXEMPLO 4.103 Síntese de 4'-(4-fenoxifenil)-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -Índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando bromidrato de 2-(bromometil)piridina , para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e 4'-(4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g]
[1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2f (1' H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-bi 5,4-jbf ] difuran-3,3f - indole] -2" (1 ’ H) -ona, foi obtida 4'-(4-fenoxifenil)-1r-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (11H)-ona (90%), como um sólido incolor: pf 196-199°C (diciorometa.no/éter) ; 1H RMN (30 0 MHz, CDC13) 58,61-8,57 (m, 1 H) , 7,69-7,65 (m, 1 H) , 7,40-7,18 (m, 5H) , 7,12-7,05 (m, 1 II), 7,02-6,97 (m, 2H) , 6,93-6,86 (m, 2H) , 6,84-6,71 (m, 4H) , 6,39 (s, 1H), 6,21 (s, 1 H), 5,26 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,73 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,20-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,2, 157,4, 156.3, 155,6, 149,6, 144,7, 142,4, 139,8, 137,9, 137,1, 133,5, 130.4, 130,1, 129,7, 128,7, 125,4, 123,1, 122,8, 122,3, 121,7, 118,6, 118,4, 111,2, 108,7, 99,3, 77,9, 64,5, 64,0, 58,5, 46,2; MS (ESI) m/z 555,0 (M + 1). EXEMPLO 4.104
Sintese de 1' - [(3,5-difluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g-j [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 2-(cloromet.il) -3,5-difluoropiridina, para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2H-pirano, e 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (lfíI)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b!]difuran-3,3' -indole]-2" (1Ή) -ona, foi obtida 1f - [ (3,5-dif luoropiridin-2-il) metil] -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' -ona (64%), como um sólido incolor: pf 220-222°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,27 (d, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,26-7,11 (m, 3H) , 7,04-6, 96 (m, 1 H) , 6,77 (d, J = 7,7
Hz, 1 H), 6,49-6,46 (m, 1 II) , 6,39-6,36 (m, III), 5,27 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 4,95-4,90 (m, 1 H) , 4,6 8-4,63 (m, 1 H) , 4,20-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 159,7, 156,2,155,3, 144,6, 142,0, 139,0, 138,9, 138,3, 133,8, 133,6, 132,5, 123,9, 123,4, 121,2, 112,0, 111,6, 108,9, 99,2, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 40,3; MS (ES+) m/z 422,8 (M + 1). EXEMPLO 4.105
Sintese de 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihxdroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 2-(bromometil)piridina, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2ff~pirano , e 21-oxo-1', 21-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'- indole]-6-carbonitrilo para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo [1,2 — Jb: 5,4-jb' ] difuran-3,3'-indole]-2" (1' H) -ona, foi obtido 2 f -oxo-1'-(pi ridin-2-ilmeti1)-1', 2 f - dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo (89%), como um sólido incolor: pf 151-153°C (éter dietílico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8,55 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,34-6,84 (m, 9H), 5,19 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 5,07 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 176,3, 160,7, 155,1, 149,7, 142,3, 137,1, 134,8, 131,2, 129,5, 125,8, 124,6, 123,8, 122,9, 121,8, 118,5, 113,8, 113,3, 109,9, 80,21, 77,5, 57,9, 46,1; MS (ESI) m/z 353,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 4.106 Síntese de 3-{ [ (8S) -2’ -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-S,3f-indole]-1' (2' H) -il]metil}benzonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 3-(bromometil) benzonitrilo, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, e (85)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1 Ή)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-1/]difuran-3,3'-indole]-2"(1 Ή)-ona, foi obtido 3-{[(85)-2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indole] -1' (2'if)-il] me til }benzoni trilo (75%) , como um sólido incolor: pf 94-96°C (álcool isopropilico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,65-7,52 (m, 4H) , 7,49-7,42 (m, 2H) , 7,23-7,15 (m, 1H) , 7,08-7,01 (m, 1H) , 6, 75-6,70 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6, 18 (s, 1H) , 5,03 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 4, 95-4,84 (m, 2H) , 4,66 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4,20-4,07 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 155,3, 144,8, 141,5, 138,4, 137,4, 132,1, 131,8, 130,9, 129,9, 129,0, 124,3, 123,9, 120,7, 118,4, 113,1, 111,4, 108,8, 99,5, 80,1, 64,5, 63,9, 58,0, 43,4, 29,7; MS (ES + ) m/z 411, 0 (M + 1) .
Anal. Calcd. para C25HieN204: C, 73,16; H, 4,42; N, 6, 83,
Encontrado: C, 72,92; H, 5,05; N, 6,50. EXEMPLO 4.107 Síntese de (8S)-1'-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-ςτ] [1,4 ] benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 5-(clorometil)-2-fluoropiridina, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, e (85) -2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'H)-ona para substituir 5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-h']difuran-3,3'-indole]-2"(1' H) -ona, foi obtida (85)-1'-[ (5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona (68%), como um sólido incolor: pf 210-212°C (álcool isopropilico) ; 3H RMN (300 MHz, CDC13) 8,40 (d, 5=2,6 Hz, 1 H), 7,41-7,11 (m, 4H) , 7,05-6,97 (m, 1 H) , 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,49 (s, 1Η) , 6,25 (s, 1H), 5,16 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,99-
4,88 (m, 2H) , 4,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,20-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177,5, 160,6, 157,2, 155,3, 151,5, 144,7, 142, 0, 138,3, 137,8, 137,5, 132,2, 128,8, 124, 1, 123, 9, 123,8, 123,6, 122,9, 121,0, 111,6, 109,4, 99,4, 80,1, 54,5, 63,9, 58,1, 4 5,4; MS (ES+) ml z 404,9 (M + 1) . Anal. Calcd. para C23Hi7N204: C, 68,31; H, 4,24; N, 6,93, Encontrado: C, 67,81; H, 4,39; N, 6,85. EXEMPLO 4.108 e EXEMPLO 4,109
Sintese de (8S)-1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(l'H)-ona e (S)-1'-(2-oxobutil)-3,7-dihidro-2ff-espiro[benzofuro[5,6-b][1,4] dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 2-(clorometil)-3-fluoropiridina, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2H-pirano, e ( 85)-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indole]-2"(1! H) -ona, foi obtida ( 85) -1' - [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3- dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ] -2' (1' H) -ona (33%), como um sólido incolor: pf 125-126°C (éter dietilico) ; XH RMN (300 MHz, CDC13) 8,38-8,32 (m, 1H) , 7,43-7,34 (m, 1H), 7,28-7,11 (m, 3H) , 7,02-6, 95 (m, 1 H), 6,78 (d, J= 7, 6
Hz, 1H) , 6, 48 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,31 (d, J = 16, 2 Hz, 1H) , 5, 04 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4, 95 (d, J = 8, 9 Hz, 1 H) , 4, 67 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 159,6, 156,2, 155,2, 145,4, 144,5, 142,9, 142,8, 142,2, 138,3, 132,6, 128,6, 124,3, 123,8, 123,3, 123,1, 121,3, 112,2, 109,0, 99,2, 80,2, 64,5, 63,9, 58,1, 40,7; MS {ES+} m/z 404,9 (M +1). Anal. Calcd. para C23H17FN204: C, 68,31; H, 4,24; N, 6,93, Encontrado: C, 67,27; H, 4,24; N, 6,93.
Foi isolada (£?)-I'- (2-oxobutil)-3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2’-ona (6%) com um produto secundário desta reação, como um sólido incolor: pf 182-1830C (éter dietílico) ; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,28-7,20 (m, 111), 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,07-7,00 (m, 111) , 6,63 (d, J === 7,8 Hz, 111) , 6,47 (s, 111) , 6,37 (s, 1 II), 4,89 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,68-4,56 (m, 211), 4,44 (d, J= 17,9 Hz, 1 II), 4,20-4,07 (m,
4H) , 2,54 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5203,5, 177,6, 155,2, 144,6, 141,9, 138,4, 132,2, 128,8, 124,0, 123,7, 120,9, 111,9, 108,2, 99,3, 80,0, 64,5, 63,9, 58,0, 48,9, 33,2, 7,4; MS (ESI) mi z 366,0 (M + 1). EXEMPLO 4.110 Síntese de 1' - [ (4-fluoropiridin-2-il)metil3 -2,3-dihi.droespi.ro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -Índole] -2’ (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 2-(c1o romet i1)-4-f1uoropi r i di na, p a r a s ub s ti tu i r 2-(bromome111) tetrahidro-2Jf-pirano, e 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2 ’ (l'Ií) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-bi 5,4-h! ] difuran-3,3' - indole] -211 (1' H) -ona, foi obtida 1r-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3r-indole]-2' (11 H) -ona (54%), como um sólido incolor: pf 228-231°C (éter dietilico); 1H RMN {300 MHz, CDCI3) 8,52 (dd, J = 8,38, 5,56 Hz, 1 H), 7,24-7,14 (m, 2H) , 7,06-6, 90 (m, 3H) , 6,85 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,30 (s, 1 H) , 5,15 (d, J - 16,0 Hz, 1 H) , 5,02-4,91 (m, 2I-I) , 4,67 (d, J= 8,9 Hz, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 177,6, 171,0, 167,6, 158,9 ¢2), 155,3, 152,0 (2), 144,7, 141,9, 138,4, 132,2, 128,9, 124,0, 123,7, 120,9, 111,7, 111,0, 110,8, 109,7, 109,5, 109,3, 99,4, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 45,8, 11,9; MS (ES+) m/z 404,9 (M + 1). EXEMPLO 4. 111
Sintese de 1' - (2,3-dihxdro-l, 4-benzodioxi.n-6-ilmet:Ll) -2' -oxo-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando 6-(clorometil)-2,3-dihidrobenzo [±>] [l,4]dioxina (Capilla, A.S. et ai., Tetrahedron (2001), 57:8297), para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, e 2’-oxo-1’-(piridin-2-ilmet il)-1’,2’-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo, para substituir 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtido 1’-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil)-2’-oxo-17,2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo (54%), como um sólido incolor: pf 181-183°C (diclorometano/éter dietílico) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,29-7,16 (m, 1 H) , 7,15- 6,97 (m, 3H) , 6,89-6,75 (m, 5H) , 5,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4,94
(d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4, 80-4,67 (m, 2H) , 4,25-4,19 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176,2, 160,8, 143,8, 143,3, 142,2, 134,7, 131,3, 129,5, 128,5, 125,8, 124,4, 123,8, 123,7, 120,5, 118,5, 117,8, 116,3, 113,8, 113,3, 109,8, 80,2, 64,3 (2 C) , 57,8, 43, 8 . EXEMPLO 4.112
Sintese de 1'-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-gr] [1 , 4] benzodioxina-8 , 3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 3-cloro-2-{clorometil)piridina, para substituir 2-(bromometil) tetrah.idro-2ff-pirano, e 2,3-d.ihidroespiro [furo [2,3-q] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2 ' (lf£í)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3'-indole]-2" (1f H)-ona, foi obtida 1f - [ (3-cloropiridin-2-il) met.il ]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3~g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (1' H)-ona (67%), corno um sólido incolor: pf 176-178°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8,35-8,31 (m, 1H) , 7,47 (d, J - 7,6 Hz, 1H) , 7,27-7,15 (m, 3H) , 7,09-7,02 (m, 1H) , 6,75 (d, J ==- 7,8 Hz, 1H) , 6,50 (d, J ----- 1,5 Hz, 1H) , 6,23 (d, J ----- 1,4
Hz, 1 H) , 5,13 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) , 5,02-4,89 (m, 2H) , 4,67 (dd, J = 8,9, 1,3 Hz, 1H) , 4,22-4,06 (m, 4H) ; 13C BMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 155,4, 150,0, 148,9, 144,8, 141,4, 138,4, 136,9, 132,0, 129,1, 129,8, 124,2, 124,0, 123,0, 120,6, 111,4, 109,1, 9 9,6, 80,2, 64,5, 63,9, 58,1, 41,2. EXEMPLO 4.113 Síntese de 1'-[2-(trifluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 1-(clorometil)-2-(trifluorometil)benzeno, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2fí-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona para substituir b, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2"(1' ff) -ona, foi obtida 1'- [2-(trifluorometil)benzil]-2,3-dihidro-espíro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (55%), como um sólido incolor: pf 207-208 °C (diclorometano/éter dietilico) ; 1H RMN (300 MHz, CDC1?.) 7,72 (d, J = 1, 6 Hz, 1 H) , 7,51-7,42 (m, 2H) , 7, 42-7,34 (m, 3H) , 7,22-7,12 (m, 1H) , 7,07- 7,00 (m, 1H) , 6,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,31 (s, 1 H) , 5,26 (df J = 17,1 Hz, 1 H) , 5, 07 (dr J = 17, 0 Hz, 1H) , 4, 97 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,7 0 (d, J = 8, 9 Hz, 1H) , 4,24-4, 09 (m, 4H) ; 13C RMN '75 MHz, CDCI3) δ 177, 9, 155,4, 144,8, 141,8, 138,4, 133,9, 132,5, 132,1, 129,0, 128,3 (q, J = 30,0 Hz), 127,7, 126, 8, 126,4 (q, J = 5,8 Hz) , 124,4 (q, J = 273,7 Hz) , 124,1, 123,8, 120,8, 111,5, 109,2, 99,5, 80,3, 64,5, 63,9, 58,2, 40,6; MS (ES+) m/z 454,1 (M + 1). EXEMPLO 4.114 Síntese de (8K)-1'-[2-(trifluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando l-(bromometil)-2-(trifluorometil)benzeno, para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2fí-pirano, e ( 8R)-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole]-2' (1' H)-ona para substituir 5, 6- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'if) - ona; (83)-1'-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; l'-(difenilmetil)-7'-fluor-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' if) -ona; 4'-bromo-1'- (difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'IT)-ona; 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol ] — 2 ’ (1'if)-ona; 1'-(difenilmetil)-4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' if) -ona; 1'- (4-fluorofenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (difenilmeti1) -4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 1'-(difenilmetil)-4'- (4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'if)-ona; 5'-bromo-1'- (piridin-2-ilmeti1)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'if)-ona; 2'-oxo-1'- (piridin-2-ilmeti1)-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-5'-carbonitrilo; 5'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 1'-(difenilmetil)-5'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxi1ato de fenilo; 4',5'-dimetoxi-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (1 ’if) -ona; 4',7'-dimetoxi-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'if)-ona; dihidroe spiro [benzo [1 , 2-£>: 5, 4-jb' ] di fur an-3,3f - indole] - 2" (1' H) -ona, foi obtida ( 8R)-1'-[ 2-(trifluorometil)benzil]-2,3- dihidroespi.ro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3r -indole ] -2 ’ (1 ’ H) -ona (87%), corno um sólido incolor: pf 137-138°C (éter dietílico) ; LR RMN (300 MHz, CDC13) 7,72 (d, J = 7,6 I-Iz, 1 H) , 7,52-7,33 (m, 2H) , 7,22-7,13 (m, 3H) , 7,07-7,00 (m, 1 H) , 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,31 (s, 1 H) , 5,26 (d, J = 17,1 Hz, 1 H) , 5,08 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 8,9 Hz, 111), 4,70 {d, J === 8,9 Hz, 1H) , 4,23-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 177,9, 155,4, 144,8, 141,8, 138,4, 133,9, 132,5, 132,1, 129,0, 127,9 (q, 2JC-F = 30,8 Hz), 127,6, 126,8, 126,4 (q, it = 5,8 Hz), 124,4 (q, 1Jc-f = 273, 8 Hz), 124,1, 123, 8, 120,8, 111,6, 109,2, 99, 6, 80,3, 64,5, 64,0, 58,2, 40,6 (q, J = 3,4
Hz); MS (ES+) m/z 454,0 (M + 1) . Anal. Calcd. para C2sHieF3NO.i: C, 66,22; H, 4,00; N, 3,09, Encontrado: C, 66,16; H, 4,11; N, 3,07. EXEMPLO 4.115
Sintese de 5'-metil-1'-{[3-(trifruorometil)piridin-2-il]metil}- 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' <11 H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2fí-pirano, e 5'-metil-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2f (ItH)-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-bf ] difuran-3, 3' - indole]-2” (1Ή) -ona, foi obtida (5'-metil-1f - { [3-(trif luoro metil )piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (l'ff)-ona (62%), como um sólido incolor: pf 137-139°C (éter dietilico); ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-cA) δ 8, 63 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) , 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,57- 7,50 (m, 1 H) , 7,02-6, 94 (m, 2H) , 6,72 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H), 5,29-5,03 (ABq, 2H) , 4, 76-4, 64 (ABq, 2H) , 4, 18-4,06 (m, 4H) , 2,18 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 177,4, 155, 0, 153,0, 152, 9, 144,5, 140, 9, 138,2, 135,5 (q, 4 A = 5,31 Hz), 132,5, 132,5, 129,3, 124,5, 124,4 (q, 1J = 273,6 Hz), 123,5 (q, 2J= 32,3 Hz), 123,5, 122,2, 112,3, 109,3, 99,1, 79,7, 64,7, 64,1, 57,8, 42,4 (q, J = 3,1 Hz), 21,0; MS (ES+) m/z 469,0 (M + 1) - EXEMPLO 4.116 Síntese de (8S)-1'-[2-(trifluorometil)benzil]-2,3-dihidro- espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando brometo de 2- (trifluorometil)benzilo para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2A-pirano, e (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2 ' (lfff)-ona, para substituir 5,6- dihidroespiro[benzo [ 1,2-A: 5,4-iM ]difuran-3,3í-indole]-2"(1' H) -ona, foi obtida (QS)-1'-[2 -(trifluorometil)benzil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3' -indole ]-2 ' (l'Jf)-ona (82%), como um sólido incolor: pf 137-138°C (éter dietilico) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,52-7,33 (m, 2H) , 7,22-7,12 (m, 3H) , 7,07 -7,0 0 (m, 1H) , 6, 61 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6, 31 (s, 1H) , 5,26 (dr J = 17,1 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 17,1 Hz, 1 H) , 4, 97 (d, J = 8, 9 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 8,9 Hz, 1 Η), 4,23-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 155,4, 144,8, 141,8, 138,4, 133,9, 132,5, 132,1, 129,0, 127,9 (q, 2Jc-f = 30,8 Hz), 127,6, 126,8, 126,4 (q, bJc-F = 5,8 Hz), 124,4 (q, -\7c-f = 273,8 Hz), 124,1, 123,8, 120,8, 111,6, 109,2, 99,6, 80,3, 64,5, 64,0, 58,2, 40,6 (q, J = 3,4 Hz); MS (ES-f) m/ z 454,0 (M + 1); Anal, Calcd. para ,. iANO.,: C, 66,22; H, 4,00; N, 3,09, Encontrado: C, 66,06; H, 3,98; N, 3,12. EXEMPLO 4.117
Sintese de 4'-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2, 3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' {1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando bromidrato de 2-(bromometi1)piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2íí-pirano, e 4r -bromo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (lfií)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3’-indole]-2" (1' H)-ona, foi obtida 4f-bromo-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro- espi.ro [ f uro [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indole] -2 ' (1 ’ H) -ona (75%), como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 465,7 (M + 1), 466,7 (M + 1) . EXEMPLO 4.118
Sintese de 1'-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-(bromometil)-2,1,3-benzotiadiazole para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2.ff-pirano, e 2,3-dihidroespiro(furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8, 3’-indole]-2 ’ (1'ff)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb: 5,4-fo' ] difuran-3,3f-indole]-2" (1' ff) -ona, foi obtida l'-(2,l,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (11H)-ona (80%), como um sólido incolor: pf 189-191°C; Hl RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,04-7,90 (m, 2H) , 7,63-7,55 (m, 1 H) , 7,22-7,15 (m, 2H) , 7,08-7,00 (m, 1H) , 6, 86-6,79 (m, III), 6,53 (s, III), 6,26 (s, 1H) , 5,22 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 5,04 (d, J= 15,9 Hz, 1H) , 4,97 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J= 9,0 Hz, 1 H), 4,24-4,10 (m, 4H); MS (ES+) m/z 443,8 (M + 1) . EXEMPLO 4.119 Síntese de 1' - (1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3’ -indole] -2' (1' fí) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil)-1,3-benzotiazole, para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H- pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2f (lfH)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b: 5,4-jbf ] difuran-3,3 ’-indole ]-2 "(1r II) -ona, foi obtida 1^-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona. (77%), como um sólido incolor: pf 164-166°C; Hi RMN (30 0 MHz, GDC13) δ 8,0 4 (d, J = 8,1
Hz, 1H) , 7,85 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7,54-7,46 (m,1H) , 7,43-7,35 (m, 1 H), 7,24-7,17 (m, 2H) , 7,05 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 6, 53 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 5,53 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 5,24 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 4,97 (d, J = 9, 0
Hz, 1 H) , 4, 69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,24-4, 11 (m, 4H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) 5177,2, 165,9, 155,3, 152,9, 144,7, 141,2, 138,3, 135, 3, 132, 1, 128,9, 126, 3, 125, 5, 124, 0, 123,9, 123,2, 121,9, 120, 8, 111,8, 109,2, 99, 4, 64,5, 63, 9, 58,0, 42,6; MS (ES+) m/z 442, 8 (M + 1) . EXEMPLO 4.120 Síntese de 1' -[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil)-1-metil-lH-benzoimidazole para substituir 2- (bromometil) tetrahidro-2tf-pirano, e 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'fi)-ona para substituir 5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3' -indole] -2"(1' H) -ona, foi obtida 1'-[(1-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1 ’ H)-ona (20%) , como um sólido incolor: pf > 2400C; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,58-7,53 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7, 06-6,99 (m, 1H) , 6, 60 (s, 1H) , 6, 51 (s, 1 H) , 5,28 (ABq, 2H) , 4,81 (d, J = 9, 3 Hz, 1 H) , 4, 71 (d, J = 9, 3 Hz, 1 H) , 4,22-4, 10 (m, 4H) , 3, 85 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,6, 154,5, 149, 1, 144,1, 142,3, 141,7, 137,8, 136,1, 131,9, 128,5, 123,3, 123-0, 122,1, 121,5, 121,4, 118, 6, 112, 0, 110,1, 109, 7, 98,5, 79,3, 64,1, 63, 6, 57,3, 37,1, 29,8; MS (ES+) m/z 440,0 (M + 1). 502 EXEMPLO 4.121
Sintese de 1'-{[2-(1-metiletil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1 ’ i?) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4-(clorometil)-2-is op rop i11 iazole p a r a s ubs ti tu i r 2-(bromomet i1)te trah i d ro-2 H-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1f J7)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indole]-2"(1'H)-ona, foi obtida lf-{[2-(l-meti1eti1)-1,3-1ia zo1-4-i1]meti1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (l'fi)-ona (95%), como um sólido incolor: pf 60-63°C; ]Ή RMN (300 MHz, CDC13) 57,28-7,21(m, 1 H) , 7,16 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,50 (s, 1I-I) , 6,26 (s, 1 II), 5,15 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J~- 16,2 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,22-4,08 (m, 4H) , 3,37-3,22 (m, 1H) , 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 178,5, 177,2, 155,2, 1502, 144,6, 142,1, 138,3, 132,2, 128,8, 123,7, 123,4, 121,1, 114,1, 111,6, 109,7, 99,4, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 40,6, 33,3, 23,1; MS (ESI) m/z 434,9 (M + 1). EXEMPLO 4.122
Sintese de 1'-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'S)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 5-(bromometil)-2,1,3-benzooxadiazole para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano, e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole1-2! (1! H)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indole]-2"(1’H)-ona, foi obtida l'-(2,l,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[ furo[2,3-g] [1,4] ben zodioxina-8,3f-indole ]-2 f (1'HJ-ona. (44%), como um sólido incolor: pf 164-166°C; ±H RMN (300 MHz, CDCI3) 07,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,43-7,37 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 2H) , 7,08 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 II) , 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,23 (s, 1 H), 5,13 (d, J= 16,2 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,94 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,24-4,10 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,7, 155,3, 149,0, 148,7, 144,8, 141,4, 139,7, 138,4, 132,0, 131,4, 129,0, 124,3, 124,0, 120,6, 117,8, 113,9, 111,4, 108,8, 99,6, 80,1, 64,5, 63,9, 58,0, 44,0; MS (ES+) m/z 427,9 (M + 1). EXEMPLO 4.123 Síntese 4 - [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4]benzo- dioxina-8,3'-indole]-1' (2' H) -il)me til]piperidina-1-carboxilato
Hip> fp rr'-bti t1 i 1 a
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4- (tosiloximetil) piperidina-l-carboxilato de ter’c-butilo para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, e 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3 ’ - indole ] -2 r (1' H) -ona para substituir 5, 6-dih.idroespiro [benzo [ 1,2-fo: 5,4-bf ] difuran-3,3'-indole] -2" (1Ή) -ona, foi obtido 4-[ (2 '-oxo-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-lf (2 ' H)-11)metil]piperidina-1 carboxilato de terc-butilo (99%), como um sólido incolor: 1H RMN ¢300 MHz, CDCI3) 57,34-7,26 (m, 1H), 7,14- 7,19 (m, 1H) , 7,08-7,01 (m, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 I-I) , 6,50 (s, 1 I-I), 6,19 (s, 1 I-I), 4,87 (d, J - 9,0 Hz, 1 I-I), 4,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,23-4,06 (m, 6H) , 3,80-3,44 (m, 2H) , 2,76-2,59 (m, 2H) , 2,11-1,93 (m, 1 H) , 1,74-1,60 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,37-1,20 (ra, 2H) . EXEMPLO 4.124
Sintese de 1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3, 2-e][2,1,3] benzoxadiazole-8,3'-indole]-2' (l'ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil) piridina para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2ií-pirano, e espiro[furo[3,2-e] [2,1,3]benzoxadiazole-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran- 3,3' -indole] -2"(1' H) -ona, foi obtida 1'-(piridin-2-ilmetil) espiro[furo[3,2-e] [2,1,3]benzoxadiazole-8,31-índole]-2' (1' H)-ona (81%), como um sólido incolor: pf 180-182°C; 1H RMN {300 MHz, CDCI3) 58,63-8,59 (m, 1 H) , 7,84 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 7,77-7,70 (m, 1 H) , 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,32 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 7,28-7,16 (m, 3H) , 7,04 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J - 7,8 Hz, 1 H) , 5,45 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 5,28 (d, J =- 9,6 Hz, 1 H) , 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J - 16,2 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,1, 163,0, 155,1, 149,4, 148,3, 144,9, 142,2, 137,3, 129,8, 129,7, 123,7, 123,67, 122,8, 21,9, 121,6, 119,4, 110,1, 107,0, 82,0, 57,4, 46,5; MS (ESI) m/z 371,0 (M + 1) .
FYFiWDT Π á I OR Síntese de 1'-(piridin-3-ilmetil)espiro[furo[3,2-e] [2,1,3] benzoxadiazole-8,3'-indole]-2' (lf H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não críticas usando bromidrato de 3-(bromomet11)piridina para substituir 2-(bromometil)tetrahidro-2fí-pirano, e espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,3f- indole]-2'(1' ff)-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb: 5,4-fo' ] difuran-3,3'-indole]-2" (1 ’ H) -ona, foi obtida 1'-(piridin-3-ilmetil)espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8, 3f -indole]-2'(l'5)-ona (47%), como um sólido incolor: pf 230-232aC; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 08,74 (s, 1 H) , 8,59 (d, J - 2,7 Hz, 1 H), 7,88-7,82 (m, 2H), 7,39-7,16 (m, 4H), 7,04 (dd, J= 7,5, 7,5
Hz, 1 II), 6,80 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 5,35-5,24 (m, 2H) , 4,99 (d, J - 9,3 Hz, 1 H) , 4,84 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) ; 13C RMN {75 MHz, CDC13) 5176,1, 162,9, 149,4, 148,8, 148,3, 144,8, 141,7, 135,1, 130,8, 129,8, 129,7, 123,9, 121,8, 119,4, 109,6, 106,9, 81,9, 57,2, 42,0; MS (ΕΞ+) m/z 371,1 (M + 1). FYFMDT Πι Λ 1 Of! Síntese de 6-cloro-l'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromomet.il) piridina para substituir 2-(bromometil) tetrahidro-2LT-pirano, e 6-cloro- 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-índole]-2* (l'if)-ona para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2 -b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indole]-2"(lfH)-ona, foi obtida 6-cloro-l'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzo-dioxina-9,3' -indole] -2' (1' H) -ona. (81%), como um sólido incolor: pf 19 7 -19 9 ° C; λΗ. RMN (300 MHz, CDC13) 08,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,60 {ddd, J --= 7,5, 7,5, 1,5 Hz, 1 H) , 7,32 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,25-7,15 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1 II), 6,7 9 (s, 1H) , 5,35 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,89 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J = 9,0
Hz, 1 H) , 4,16-3,86 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 0175,9, 155,8, 151,7, 149,5, 141,8, 138,6, 138,3, 136,7, 130,9, 128,9, 123,6, 123,4, 122,6, 121,4, 118,2, 116,8, 109,4, 106,8, 81,7, 64,5, 63,8, 57,7, 46,3; MS (ESI) m/z 421,2 (M + 1), 423,2 (M+l). EXEMPLO 4.127 Síntese de 1'-(pirldin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-í] [1,4]benzodioxina-9,3'-indole]-2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil)piridina 6-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,2',3,3'-tetrahidroespiro-[1,4 -dioxino [ 2,3-b] indole-8 ,8'-furo [2,3-g] [l,4]benzodioxin]-7 ( 6Ξ) -ona; 6'- (4-metoxibenzi1)-2,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,8'-[1,3]tiazolo[5,4-e]indol]— 71 ( 6 ' if) -ona; 7'-fluoro-2,3-dihidroespiro[ furo [ 2,3-g][1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -2 ' (l'jf)-ona; 4'-bromo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -2 ' (l'jf)-ona; 4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[ furo [ 2,3-g][1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -2 ' (l'jf)-ona; 4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' if) -ona; 4'- (4-fenoxifenil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' if) -ona; 5'-meti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -2 ' (l'if)-ona; 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3] tiazolo [5,4-e] indol ] -7 ' (6'if)-ona; 4',6'-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 3'-[2-(fluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,1'-inden]-2' (3'H) -ona; 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1' (2'if)-il)metil]benzonitrilo; 1'- (4-fluoro-3-metoxibenzi1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 4 -[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'if) - i1) metil]benzonitrilo; l'-(4-isoxazol-5-ilbenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 1'-{ [6-(tri fluorometil)piridin-3-il]meti1}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; para substituir 2- (broraometil) tetrahidro-2if-pirano, e 2,3-dihidroespiro [furo [3,2-_f] [1,4] benzodioxina-9, 3' -indole] -2' (1' H) -ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' -indole]-2"(1' if)-ona, foi obtida 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-indole ] -2' (1'if)-ona (38%), como um sólido incolor : pf 132-134°C; 3Η RMN (300 MHz, CDC13) 88 , 60 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,60 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,5 Hz, 1H) , 7,38-7, 13 (m, 4H), 7,01 (dd, J= 7,2, 7,2 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 6, 74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6, 47 (d, J = 8, 4 Hz, 1H) , 5,38 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,96-4,83 (m, 2H) , 4,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,17-3,86 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176,6, 156, 0, 155, 9, 149, 4, 141, 7, 139, 6, 138, 0, 136, 7, 131,5, 128,6, 123,5, 123,2, 122, 6, 121,4, 118, 1, 115,7, 109, 2, 102,4, 81, 4, 64,5, 63,8, 57,2, 46,2; MS (ES+) m/z 387,2 (M + 1) . EXEMPLO 4.128
Sintese de 4-[(5,6-difluoro-2,-oxoespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-1' (2' H) -il)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando 4- (tosiloximetil)piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, para substituir 2 (bromometil)tetrahidro- 2H pirano, e 5,6 dif luoroespiro [ 1-benzofuran-3,3 '-indole] -2' (1' if) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-
indole]-2" (1' if) -ona, foi obtido 4 - [ (5 , 6-difluoro-2' -oxo espiro [ 1-benzofuran-3,3' -indole] -1' (2'if) -il) metil] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (57%), como um sólido incolor: RMN (300 MHz, CDCI3) 57,34 (ddd, J = 9,0, 7,6, 1,5 Hz, 1 H) , 7,16-7,06 (m, 2H), 6,92 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,78 (dd, J= 10,3, 6,3 Hz, 1 H) , 6,49 (dd, J - 10,3, 6,3 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,13 (br s, 2H) , 3,74-3,56 (m, 2H) , 2,69 (t, J - 12,4 Hz, 211), 2,07-1,96 (m, 1 H) , 1,68-1,63 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,32-1,26 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 493,3 (M 1 23) . EXEMPLO 4.129
Sin tese de 1- [ (2JR) -tetrahidrofuran-2-ilmetil] -5' ,6' ,T , 8' - tetrahidroespiro[indole-3,3' -naphtho [2,3-Jb] furan] -2 (lfl) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando {R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, para substituir 2- (b r omorti e t i 1) t e t r a h i d r o - 2 H- p i r a η o, e 5' , 6' , 7' , 8' -1 e t r a h i d r o - espiro [indole-3,3' -naphtho [2,3-b] furan] -2 (177) -ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4~bf ]difuran-3,3'~ indole.]-2" (1' H) -ona, foi obtida 1 - [ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] -5' , 6' , 7 ' , 8 ’ -tetrahidroespiro [indole-3,31 -naphtho [2,3-jb] furan]-2 (177) -ona (80%), como um sólido incolor: pf 139-141°C; RMN (300 MHz, CDC13) 57,32-7,27 (m, 1H) , 7,15-7,01 (m, 3H) , 6,66 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 4,83 (dd, J - 8,9, 0,9 Hz, 1 H) , 4,63 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 II), 4,32-4,24 (m, 1 H) , 4,00-3,69 (m, 4H) , 2,75-2,71 (m, 2H) , 2,54 (br s, 2H) , 2,10-1,86 (m, 3H) , 1,78-1,69 (m, 5H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,0 , 158,6, 142,9, 138,8, 132,4, 130,0, 128,6, 126,5, 123,6, 123,4, 123,2, 110,1, 109,5 79,7, 76,9, 68,2, 57,9, 44,6, 29,9, 29,2, 29,0, 25,6, 23,2, 23,0; MS (ESI) m/z 375,9 (M + 1). EXEMPLO 4.130 Síntese de 1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-g]quinoxalina-8,3'-índole]-2 ’ (1' H) ΟΠ3,
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 4 e efectuando alterações não criticas usando bromidrato de 2-(bromometil) piridina, para substituir 2- (bromometil) tetrahid.ro-2H-pirano, e 7H-espiro[furo[2,3-g]quinoxalina-8,3'-indolin]-2'-ona para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indole]-2"(1' H)-ona, foi obtida 1’-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-g]quinoxalina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (93%), como um sólido laranja pálido: pf 232-233°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,64 (m, 1 H) , 8,59 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 8,44 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 8,05 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,77-7,67 (m, 1 H) , 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,28-7,17 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6,96 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 5,56 (d, J = 16,5 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,91 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2, 162,5, 155, 9, 149, 4, 144,9, 142,3, 142,1, 139,8, 139,8, 136,9, 132,6, 132,4, 128,8, 123,3, 123,2, 122,6, 121, 9, 121,4, 116, 6, 109, 6, 82,6, 57,7, 46,5; MS (ES+) m/z 381,2 (M + 1). EXEMPLO 5 Síntese de 1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2' (1' H) -ona
A uma solução agitada de 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3'-indole]-2' (1'H)-ona (0,28 g, 1,0 mmol), em N, N-dimetilformamida seca (6 ml) foi adicionado carbonato de césio (2,30 g, 7,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e foi adicionada gota a gota 5- (clorometil) -2-metoxipirimidina (0,34 g, 2,1 mrnol) em Nf N~dimetilformamida (3 mL) seca. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e foram adicionados carbonato de césio (0,68 g, 2,1 mmol) e 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina (0,20 g, 1,3 mmol) adicionais. A mistura foi agitada à
temperatura ambiente durante 64 h. Foi adicionada água (60 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 60 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com carvão (100 mL), e seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de coluna (hexanos/acetato de etilo 1:1) para obter l'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-jb'] difuran-3,3'-indole]-2 ' (1'ff)-ona (0,29 g, 73%), como um sólido incolor: pf 203-204°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,57 (s, 2H) , 7,30-7,23 (m, 1H) , 7,22-7,17 (m, 1H) , 7,11-7,04 (m, 1H) , 6,86-6,81 (m, 1H), 6,44-6,41 (m, 2H), 4,89 (ABq, 2H), 4,81 (ABq,
211), 4,59-4,50 (m, 2H) , 4,01 (s, 3H) , 3,10-2,90 (m, 211); 13C RMN (75 MHz, CDC13} 5177,9, 165,4, 161,9, 161,3, 158,8, 141,1, 132,7, 128,8, 124,3, 123,9, 122,8, 120,1, 119,7, 118,7, 108,5, 93,3, 80,5, 72,4, 57,6, 55,1, 38,8, 29,0; MS (ES+) m/z 402,1 (M + 1). EXEMPLO 5.1 Síntese de 7'-cloro-1'-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)- 5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando 7'-cloro-5f 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-br ] difuran-3,3 ' - indole ] - 2' (1! H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,3r-indole]-2'(1fH)-ona, e 2-(bromometil)-5-(trifluoro-metil)furano para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, f o 1 ob t i da 7 r - c 1 o ro-1' - ( (5 - (t r i f 1 u o r o -me 111) f u r a n - 2 - i 1) me t i 1) - 5, 6-d.ihidro-2H-- espiro [benzofuro [ 6,5-b] furan-3,3’ -indolin] -2' - ona (30%), como um sólido incolor: pf 21G-211°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 57,34-7,31 (m, 1H) , 7,21-7,16 (m, 2H) , 7,10-7,05 (m, 1H) , 6,67-6,65 (m, III) , 6,49 (s, III) , 6,43 (s, 1 H), 5,34 (s, 2H) , 4,85 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 4,74 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 4,57-4,48 (m, 2H) , 2,94 (t, J = 3,0 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-de) 5177,4, 161,2, 160,4, 154,1, 139,4, 138,9, 137,2, 135,4, 130,5, 124,6, 122,8, 120,6, 120,1, 119,9, 118,7, 117,1, 114,3, 114,2, 108,7, 92,4, 79,8, 72,0, 56,6, 28,1. EXEMPLO 5.2 Síntese de of (3JR) -1' - (3-metilbutil) -5,6-ihidroespiro [benzo [1,2-i>: 5,4-Jb' 3 difuran-3,3' -índole] -2' <1' H} -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando (371)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indole]-2 f (1! H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,3'-indole]-2'(l'H)-ona, e l-bromo-3-metilbutano para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, foi obtida (3R)-1'-(3-metilbutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2' (l'íí) -ona (86%), como um sólido incolor: pf 86- 87°C (éter dietílico); 1I1 RMN (300 MHz, CDCI3) 57,33-7,26 (m, 1 Η), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η), 7,07-7,02 (m, 1 Η), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,45 (s, 1 Η), 6,41 (s, 1 Η), 4,92 (d, J= 8,9 Hz, 1 Η), 4,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,88-3,65 (m, 2H) , 3,02-3, 96 (m, 2I-I) , 1,74-1,58 (m, 3H) , 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 611) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 161,7, 161,2, 142,3, 133,1, 128,6, 123,8, 123,0, 120,3, 119,8, 118,7, 108,4, 93,1, 80,5, 72,3, 57,6, 38,7, 36,1, 29,0, 26,0, 22,5, 22,4; MS (ES+) m/z 349,9 (M + 1). EXEMPLO 5.3
Sin tese de (3R) -1' -pentil-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-i>' ] difuran-3,3'-indole]-2'(11H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando (37?)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1 ’ H)-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5, A-br ] difuran-3,3'-indole ] -2 ' (ΙΉ) -ona, e 1-bromopentano para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, foi obtida {37?}-1’-pentil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-fof]difuran-3,3'-indole]-2f (1' H)-ona (78%), como um sólido incolor: pf 128-129°C (éter dietilico) ; ]Ή RMN (300 MHz, CDC13) 57,33-7,26 (m, 1 H) , 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 7,07-7,02 (m, 1H) , 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 II), 6,49 (s, 1H) , 6,41 (s, 1 II), 4,92 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 8,64 (t, J = 4,5 Hz, 2H} , 3,87-3,63 (m, 2H) , 2,99 (t, J ------ 4,5 Hz, 2H) , 1,79-1,69 (m, 2H) , 1,40- 1,35 (m, 4H) , 0,94-0, 89 (m, 3H.) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 161.6, 161,2, 142,4, 133,0, 128,6, 123,8, 123,0, 120,3, 119,7, 118.7, 108,4, 93,1, 80,5, 72,3, 57,6, 40,3, 29,0, 27,1,22,3, 13,9; MS (ES + ) m/z 349,9 (M + 1}. EXEMPLO 5.4 Síntese de (3R)-1' -(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-2?: 5,4-2?' ] difuran-3,3' -índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não críticas usando (3R)-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-2?: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indole ] -2 ' (1' H) -ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-i>: 5,4-i?'] difuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona, e bromidrato de (2-bromometi 1) piridin.a para substituir 5- (c 1 orometi 1) -2- metoxipirimidina, foi obtida (3JR) -1' - (piridin-2-ilmetil) -5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-.5: 5,4~br ] difuran-3,3' - indole ] -2 ! (1' H) -ona (77%), como um sólido incolor: pf 154-156°C (éter dietílico); dl RMN (300 MHz, DMS0-d6) 8,53-8,51 (m, 111), 7,82-7,77 (m, 1H) , 7,38-7,13 (m, 4H), 7,05-6, 99 (m, 1 H) , 6,98-6,92 (m, 1H) , 6,61 (s, 111), 6,42 (s, 1 II), 5,10 (d, J = 16,4 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J ----- 16,4 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J= 9,3 Hz, 1 II), 4,49 (t, J= 8,7 Hz, 211), 2,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,0, 161,0, 160,4, 155,2, 149,2, 142,4, 137,0, 132,2, 128,5, 123,4, 122,8, 122,6, 121,5, 120,6, 119,7, 119,2, 109,2, 92,3, 79,7, 72,0, 56,8, 44,7, 28,2; MS (ES+) m/z 371,0 (M t 1). EXEMPLO 5.5 Síntese de (3R)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil)-5,6-díhidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-índole]-2' (1' H) - ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando (3R)-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2 — jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indole] -2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona, e 2-(bromometil)-5-
(trifluorometil)furano, para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, foi obtida (3R)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'}difuran-3,3'-indole]-2'(1'H)-ona (83%), como um sólido incolor: pf 68-70°C (éter dietílico) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,32-7,26 (m, 1H) , 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,10-7,05 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 6, 75-6, 74 (m, 1H), 6,45 (s, 1 H), 6,42 (s, 2H), 5,12 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,85 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,07-2 , 90 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 161,8, 161,1, 151,9, 141,9, 141,2, 132,5, 128,8, 123,9, 123,7, 120,5, 120,0 (2 C) , 118, 7, 112, 6, 112,5, 109,2, 108,7 , 93, 1, 80,3, 72,3, 57, 6, 36, 8, 28, 9; MS (ES+) m/z 427 , 9 (M + 1). EXEMPLO 5.6 Síntese de (3S)-1'-(piridin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b: 5,4-2j' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando (35)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2' (l'Ji)-ona, e bromidrato de (2-bromometil)piridina, para substituir 5-(clorometil)-2- metoxipirimidina, foi obtida (3S )-1' -(piridin-2-ilmetil)-5,6- dihidroe spiro [benzo [1,2-£>: 5,4-jb' ] di fur an-3,3f - indole] - 2' (1' H) -ona (77%), como um sólido incolor: pf 154-156°C (éter dietilico) ; pf 84-85°C (éter dietilico) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,53-8,51 (m, 1H) , 7, 82-7,77 (m, 1 H) , 7,38-7,13 (m, 411), 7,05-6,99 (m, 1 H) , 6,98-6,92 (m, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,42 (s, 1H) , 5,10 (d, J = 16,4 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J = 16,4 Hz, 1 H) ,
4,86 (d, J - 9,3 Hz, 1 H) , 4,75 (d, J - 9,3 Hz, 1H) , 4,49 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 13C RMN ¢75 MHz, DMSO- d6) 5177,0, 161,0, 160,4, 155,2, 149,2, 142,4, 137,0, 132,2, 128,5, 123,4, 122,8, 122,6, 121,5, 120,6, 119,7, 119,2, 109,2, 92,3, 79,7, 72,0, 56,8, 44,7, 28,2; MS (ESI) mlz 371,0 (M 1 1). CYPMDT A c 7
SiAJgjMF.I-tVj a f
Sintese de (3S)— 1' — {[5-(trifluorometil)furan-2-il]meti.l}-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4~Jbf ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' H) - 003,
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando (3S)-5,6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-br ] difuran-3,3' -indole ] -2 ' (1' H) - ona para substituir 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2~b: 5,4-.bf ] difuran-3,3'-indole]-2' (1'77)-ona, e 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano para substituir 5-(clorometil)-2-
metoxipirimidina, foi obtida (3S)-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-i1]me t i1}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indole]-2f (1'77)-ona (83%), como um sólido incolor: pf 64-65°C (éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,32-7,26 (m, 1 H) , 7,20 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,10-7,05 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,75-6,74 (m, 1H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,42 (s, 2H) , 5,12 (d, J - 16,2 Hz, 1 H) , 4,96 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,85 (d, J = 16,2 Hz, 1 Η), 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,07-2,90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 161,8, 161,1, 151,9, 141,9, 141,2, 132,5, 128,8, 123,9, 123,7, 120,5, 120,0 (2 C) , 118,7, 112,6, 112,5, 109,2, 108,7, 93,1, 80,3, 72,3, 57,6, 36,8, 28,9; MS (ESI) m/z 427, 9 (M + 1). EXEMPLO 5.8 Síntese de 3-metil-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-Índole]-2,2' (1Ή,3H)-diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e. efectuando alterações não criticas usando 3-metil-espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (1!H,3H)-diona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f- indole]-2'(l'H)-ona, e 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, foi obtido 3-metil-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indole]-2,2' (1' Η, 3H) -diona. (59%), como um sólido incolor: pf 198-199°C (éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,37-7,30 (m, 1H) , 7,23-7,18 (m, 311), 7,12-7,03 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 5,17-4,99 (m, 2H) , 4,91-4,75 (m, 2H) , 3,31 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, OMSO-d6) 5176,2, 156, 8, 154,3, 152,9, 141,5, 136,1, 132,9, 131,4, 128,9, 123,6, 123,3, 121,5, 114,0 (2 C) , 109,8, 109,2, 104,2, 92,4, 79,3, 57,2, 36,4, 28,1; MS (ES+) m/z 456,4 (M + 1). 1'-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'If)-ona; 1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'lT)-ona; 1'-(piridin-2-il-metil)-4'-quinolin-3-il-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 4'- (4-fenoxifeni1)-1'- (piridin-2-ilmeti1)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-[ (3,5-di fluoropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 3-{ [ (85)-21-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2'il)-il]metil}benzonitrilo; (8 S)-1'-[ (5-fluoropiridin-2-i1)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'll)-ona; (8 S)-1'-[ (3-fluoropiridin-2-i1)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'lT)-ona; ( S) -1 ' - ( 2-oxobutil )-3,7-dihidro-2Jl-espiro [benzofuro [5,6-b] [1.4] dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona; 1’-[ (4 -fluoropi ridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 1'-[(3-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 1'-[2-(tri fluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' JT) -ona; (8J3) —1 T — [2 — (t ri f luoromet i 1 ) benzi 1 ] -2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'Jl)-ona; 5'-meti1-1'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 'H) -ona; (8 5)-1'-[2-(trifluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 4'-bromo-1'- (piridin-2-ilmeti1)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'lf)-ona; EXEMPLO 5.9 Síntese de 1'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-íl]metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1 ’ i?) - -ona
Uma mistura heterogénea de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' íí) -ona (0,41 g, 1,4 mmol), carbonato de césio (1,1 g, 3,5 mmol), 2-(clorometil.)-6-(trifluorometi1)piridina (0,33 g, 1,7 mmol) e NrN- dimetilformamida (10 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e acetato de etilo (100 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 70 mL) . A fase orgânica combinada foi lavada com. salmoura (100 mL) , seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada, e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de coluna e eluída com um gradiente de 25% a 35% de acetato de etilo, em hexanos, para obter l'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' (1' ft') -ona (0,44 g, 70%), como um sólido incolor: pf 195-196°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-df) 58,15- 8.07 (m, 1H) , 7,85-7,79 (m, 1H) , 7,75-7,70 (m, 1H) , 7,28-7,15 (m, 211} , 7,07-7,00 (m, 111} , 6,97-6,91 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,29 (s, 1 H) , 5,16 (ABq, J= 42,6, 16,9 Hz, 2H) , 4,75 (ABq, J = 37,3, 9,3 Hz, 2H) , 4,22-4,08 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5176,8, 156,5, 154,6, 146,0 (q, JC_F = 33,7 Hz), 144,1, 142,3, 139,4, 137,8, 131,7, 128,6, 125,4, 123,5, 123,0, 121,4 (q, Jc-f = 272.7 Hz), 121,1, 119,5 (m) , 111,4, 10 9,1, 98,6, 7 9,5, 64,1, 63,5, 57,2, 44,2; MS (ΕΞ+) m/z 455,0 (M + 1). EXEMPLO 5.10 Síntese de 1' - {[2-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2’ (1' H) --ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não criticas e usando 3- (cloromet.il) -2-(trifluorometil)piridina, para substituir 2-(clorometil)-6- (trifluorometil)piridina, foi obtida 1’ - { [2-(trifluorometil) piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo~ dioxina-8,3'-indole]-2' (lfH)-ona (63%), como um sólido incolor: pf 219 - 2 2 0 ° C; RMN (300 MHz, DMS0~d6) 58,70-8, 65 (m, 1H) , 7,77- 7,66 (m, 2H) , 7,33-7,21 (m, 2H) , 7,13-7,05 (m, 1H) , 6,90-6,83 (m, 1H) , 6, 52 (s, 1 H) , 6, 37 (s, 1 H) , 5,14 (s, 2H) , 4,78 (ABq, J = 42,3, 9,4 Hz, 2H) , 4,23-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, DMSO- d6) 5177,0, 154,7, 147, 9, 144,2, 143,4 (q, JC-F = 33,3 Hz), 142,0, 137,8, 136,3, 131,7, 130,8, 128,9, 127,7, 123,8, 123,3, 122,1 (q, Jc-F = 275, 6 Hz), 120, 9, 111, 6, 109, 0, 98,7, 79, 6, 64,2, 63,5, 57,2, 48,5; MS (ES+) m/z 455,0 (M + 1). EXEMPLO 5.11 Síntese de 1'-{[3-(trifluorometil)pirazin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)- -ona
Seguindo o procedimento descrito em Exemplo 5.9, efectuando alterações não criticas e usando 2-(bromometil)-3-(trif luorometil) pirazina. para substituir 2- (clorometil) -6-(trifluorometil)piridina, foi obtida 1r-{[3-(trifluorometil) pirazin-2-il1metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-2'(l'H)-ona (72%), como um sólido incolor: pf 2 3 0 - 2 3 2 ° C; ΧΗ RMN (300 MHz , CDC13) 58,69-8,66 (m, 1 H) , 8,60- 8,57 (m, 1 H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1 H), 6,63-6,58 (m, 111) , 6,52 (s, 1 II), 6,51 (s, 1 H) , 5,33 (ABq, J= 79,0, 17,6
Hz, 2H) , 4,85 (ABq, J= 75,4, 8,9 Hz, 2H) , 4,23-4,11 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5178,1, 155,1, 148,9, 146,8, 144,6, 142,1, 141,8, 141,7 (q, JC_F = 36,1 Hz), 138,2, 132,6, 128,7, 124,0, 123,6, 121,6 (q, JC-f = 273,4 Hz), 121,2, 112,2, 108,2, 99,2, 80,0, 64,5, 63,9, 58,1, 41,2 (q, Jc-F = 3,9 Hz); MS (ES + ) m/z 455,9 (M + 1). EXEMPLO 5.12
Sintese de 1'-{ [4-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' < 1' J3) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efecutando alterações não criticas usando cloridrato de 3-(cloromet.il) -4- (trif luorometil) piridina, para substituir 3- (clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, foi obtida I'-Hl- (trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3f-indole]-2 f (lfH)-oria (51%), como um sólido incolor: pf 131-132°C; J'H ΚΙΊΝ (300 MHz, CDCI3) 58,78-8,72 (m, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 7,64-7,60 (m, 1H) , 7,25-7,18 (m, 2H) , 7,12-7,05 (m, 1H) , 6, 65-6, 60 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,32 (s, 1 H) , 5,32-5,11 (m, 2H) , 4,84 (ABq, J = 78,9, 8,9 Hz, 2H) , 4,24- 4,10 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,9, 155,3, 149,9, 148.9, 144, 8, 141,3, 138, 4, 135, 8 (q, Jc-f = 32,8 Hz), 132,0, 129, 1, 128,1, 124,3, 124, 1, 123,0 (q, Jc-f = 275,0 Hz), 120,4, 119,6 (m) , 111,6, 108,8, 99, 5, 80,2, 64,5, 63,9, 58,1, 38, 8 (m) ; MS (ES + ) m/z 455, 0 (M + 1). EXEMPLO 5.13 Síntese de 1'-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'if)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 2-cloro-6-(clorometil)piridina, para substituir 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, foi obtida 1'-[(6-cloropiridin-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'Tf)-ona (90%), como um sólido incolor: pf 181-182°C; 3H RMN (300 MHz, CDC13) 57,67-7,59 (m, 1H) , 7,28-7,22 (m, 2H) , 7,22-7,13 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 1 H), 6,90-6,84 (m, 1 H), 6,52 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 5,23-5,14 (m, 1H) , 4, 98-4,89 (m, 2H) , 4,70-4,65 (m, 1H) , 4,24-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,5, 156,4, 155,2, 151,2, 144,6, 141,7, 139,7, 138,3, 132,1, 128.9, 123,9, 123,7, 123,4, 120, 8, 119,9, 111,6, 109, 3, 99, 4, 80, 1, 64, 5, 63,9, 58,1, 45,4; MS (ES + ) m/z 420, 7 (M + 1) , 422,7 (M + 1) . EXEMPLO 5.14 Síntese de 1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1'3) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9, efectuando alterações não criticas e usando cloridrato de 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina para substituir 3-(clorometil)- 2-(trifluorometil)piridina, foi obtida 1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (l'H)-ona (47%), como um sólido incolor: pf 248-249°C; 3Η RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,64 (s, 2H) , 7,34-7,27 (m, 1H) , 7,21- 7,14 (m, 2H) , 7,08-7,01 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 4, 98-4,85 (m, 2H) , 4,73 (ABq, J = 49,9, 9,4 Hz, 2H) , 4,21-4,06 (m, 4H) , 3,89 (s, 3H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5176, 8, 164,6, 158,9, 154,6, 144,1, 141,6, 137,7, 131,8, 128,7, 123,6, 123,5, 123,1, 121,0, 110,9, 109, 2, 98,7, 79, 3, 64,1, 63,5, 57, 1, 54,6, 38,0; MS (ES+) m/z 418,2 (M + 1). EXEMPLO 5.15 Síntese de 1'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1 Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina para substituir 3-(clorometil)-2-(trifluorometil)piridina, foi obtida 1'-[(6-metoxipiridin-3-il) metil]-2 , 3-dihidroespiro[furo[2 , 3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1Έ) -ona (34%), como um sólido incolor: pf 161-162°C; ]H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,26-8,22 (m, 1H) , 7, 69-7,63 (m, 1H) , 7,32-7,25 (m, 1H) , 7,19-7,08 (m, 2H) , 7,07-7,00 (m, 1H) , 6,84- 6,79 (in, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,05 (s, 1 H) , 4,91-4,86 (m, 2H) , 4,73 (ABq, J = 42,8, 9,4 Hz, 2H) , 4,22-4,06 (m, 4H} , 3,82 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,7, 163,0, 154,6, 145, 9, 144.1, 141,8, 138,5, 137,7, 131,7, 128,7, 125,0, 123,6, 123,1, 121.1, 110,8, 110,7, 109,3, 98,8, 79,3, 64,1, 63,5, 57,2, 53,1; MS (ESI) m/z 416,9 (Mil). EXEMPLO 5.16 Síntese de (8S)-1'-(pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1 Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não criticas usando 2- (clorometil)pirazina, para substituir 3-(clorometil)-2- (tri fluoromet.il) piridina, e ( 85) -2,3-d.ihidroespiro [ furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole ] -2 r (lfíí)-ona, para substituir 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (11 H)-ona, foi obtida { SS)-1’- (pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1' H)-ona ( 62%) , como um sólido incolor: pf 216-218°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,65-8,62 (m, 1 H), 8,58-8,50 (m, 2H), 7,27-7,15 (m, 2H), 7,09- 7,01 (m, 1 H) , 6,91-6,85 (rn, 111), 6,51 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 5,13 (ABq, J = 55,5, 16,1 Hz, 2H), 4,81 (ABq, J = 81,0, 9,0 Hz, 2H) , 4,24-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,5, 155,2, 151.2, 144,6, 144,2, 143,9, 143,8, 141,7, 138,3, 132,2, 128,8, 124,0, 123,7, 120,8, 111,7, 109,1, 99,4, 80,0, 64,5, 63,8, 58,0, 43,7; MS (ESI) m/ z 387,8 (M + 1); Anal. Calcd para C22H17N3O4 : C, 68,21; H, 4,42; N, 10,85, Encontrado: C, 67,81; H, 4,39; N, 10,84, EXEMPLO 5.17
Sintese de (8S)-1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 5-{clorometil)-2-metoxipirimidina para substituir 3-(clorometil)-2-{trifluorometil)piridina, e (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g ] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (lfH)-ona para substituir 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (lfíí)-ona, foi obtida ( 8 S) -1 ’ - [ (2 -metoxipirimidin-5-il) metil ] - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2 f (lfH)-ona (54%), como um sólido incolor: pf 102-104°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,56 (s, 2H) , 7,30-7,22 (m, 1 H) , 7,21-7,15 (m, 1H) , 7,11-7,02 (m, 1 H) , 6,85-6,81 (m, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,17 (s, 1H) , 4, 98-4,77 (m, 3H) , 4,66-4,61 (m, 1H) , 4,24-4,09 (m, 4H) , 4,00 (s, 3H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,5, 165,4, 158,8, 155,2, 144,7, 141,2, 138,4, 132,2, 128,9, 124,3, 123,9, 122,7, 120,5, 111,4, 108,5, 99,5, 80,1, 64,5, 63,9, 57,9, 55,1, 38,9; MS (ESI) m/z 417,8 (M + 1); Anal. Calcd para C23HU9N3O5: C, 66,18; H, 4,59; N, 10,07, Encontrado: C, 65,94; H, 4,68; N, 9,77. EXEMPLO 5.18
Sintese de (8S)-1'-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-ςτ] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não criticas e usando cloridrato de 2-{clorometil)pirimidina para substituir 3-(clorometil)-2-(t ri f1uo rome ti1)p i ridina, e (8S)-2,3-dihi droe spiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8 , 3'-indole ] -2 ’ (l'I-I)-ona para substituir 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -- indole ] -- 2 f (11 H) -ona, foi obtida {85)-1! -(pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (59%) , como um sólido incolor: pf 210-212°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,72-8,68 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 3H), 7,06-6,99 (m, 1H), 6,74- 6,69 (m, 1I-I) , 6,56 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5,21 (ABq, J = 82,1, 17,0 Hz, 2H) , 4,86 (ABq, J = 81,2, 8,9Hz, 2H) , 4,22-4,10 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,8, 164,6, 157,5, 155,1, 144,5, 142,2, 138,2, 132,6, 128,6, 123,8, 123,3, 121,5, 119,8, 112,3,
108,7, 99,1, 80,0, 64,5, 63,9, 58,1, 45,7; MS (ES+) m/z 387,9 ÇM 1 1); Anal. Calcd para C22H17N3O4: C, 68,21; H, 4,42; N, 10,85,
Encontrado: C, 68,17; H, 4,41; N, 10,76, EXEMPLO 5.19 Síntese de 6-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[1,4-dioxino[2,3-f]indole-8,3'-indole]-2',7(1 Ή,6H)-diona
A uma solução agitada de 6-metil-2,3-dihidroespiro[1,4-dioxino[2,3-f]indole-8,3'-indole]-2 ' ,7(1'ff,6ff)-diona (0,07 g, 0,21 mmol), em Jí/JV-dimetilformamida (5 mL) , foi adicionado carbonato de césio (0,20 g, 0,61 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 min, foi adicionado bromidrato de 2-(bromometil)piridina (0,08 g, 0,31 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi diluida com água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado em cromatografia de coluna e eluido com acetato de etilo/hexanos (3/2) para obter 6-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)- 2.3- dihidroespiro[1,4-dioxino[2,3-f]indole-8,3' -indole]-2' , 7 (1' A, 6H)-diona (0,02 g, 26%) : pf 87-89°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,64-8,63 (m, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 2H) , 6,96-6, 47 (m, 3H) , 6,47 (s, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 5,33 (s, 2H) , 4,24-4,06 (m, 4H) , 3,22 (s, 3H); MS (ES+) m/z 414,0 (M + 1). EXEMPLO 5.20 Síntese de 4'-fluoro-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole]-2' (1 ’ H) -ona
Uma mistura de 4'-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2, 3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(l'A)-ona (0,31 g, 1,00 mmol), cloridrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina (0,29 g, 1,50 mmol) e carbonato de césio (0,98 g, 3,00 mmol) , em N,N' -dimetilformamida (10 mL) , foi aquecida a 60°C durante 2 h e filtrada a quente. O filtrado foi deixado arrefecer à temperatura ambiente e foi adicionada água, provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por 526 filtração, lavado com água (50 mL) e seco sob vácuo. O resíduo foi recristalizado de NfNr -dimetilformamida/água para obter 4f-fluoro-1' -{ [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} - 2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3!-indole] -2f (1’H)-ona (0,39 g, 82%), como um sólido beige: mp 245-247°C; -1¾ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,68 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J - 7,65 Hz, 1 H) , 7,59 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H) , 7,30 (ddd, J = 8,2, 8,2, 5.8 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 6,82 (d, J =7,8 Hz, 111), 6,54 (s, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 5,25 (ABq, J = 17,4 Hz, 211), 4,79 (q, J = 9,4 Hz, 211), 4,22-4,10 (m, 411); 13C RMN (75 MHz, DM80-dg) 5176,5, 157,9 (d, 1Jc-f = 247 Hz), 154,6, 152,3, 152,1 (d, 5Jc-f = 1,2 Hz), 144,9 (d, aJc-f = 8,9 Hz), 144,3, 137,6, 135,1 (q, aJc-f = 4,9 Hz), 130,8 (d, \lC-F = 8,6 Hz), 125,6 (q, \tC-f = 274 Hz), 123,0, 122,9 (d, ãJC-F= 32,3 Hz), 119,4, 117,1 (d, 3JC-f = 19,3 Hz), 111,5, 109,9 (d, 2Jc-f = 19,9 Hz), 105,7 (d, bJc-f = 2.9 Hz), 98,4, 77,4, 64,1, 63,5, 56,0 (d, 5Jq-f ~ 1,7 Hz), 42,3 (q, 5JC-f — 3,3 Hz); MS (ES+) mf z 460,9 (M + 1). EXEMPLO 5.21
Sintese de 1'-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-2,3-dihxdroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' ff) -ona
Uma mistura de 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole ]-2 ' (lf77)-ona_ (0,29 g, 1,00 mmol), 2- (bromometil)-1,1-difluorociclopropano (0,21 g, 1,20 mmol), carbonato de césio (0,65 g, 2,00 mmol) e Nr il'-dimetilf ormamida (2,5 mL), foi aquecida a 40°C durante 2 h e filtrada a quente. O filtrado foi deixado arrefecer à temperatura ambiente e foi adicionada água, provocando a deposição de um precipitado. 0 1'- (2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'IT)-ona; 1'- (1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'H)-ona; 1'-[ (l-metil-lií-benzimidazol-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 1'-{[2-(1-metiletil)-l,3-tiazol-4-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (l'Jl)-ona; 1’ — (2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'If)-ona; 4 -[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina 8,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo; 1'- (2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'-{ [6-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (l'Jl)-ona; 1'-{ [2-(tri fluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (l'Jl)-ona; 1'-{ [3-(tri fluorometil)pirazin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2' (l'If)-ona; 1'-{ [4-(tri fluorometil)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (l'Jl)-ona; 1'-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'Ji)-ona; (8 5)-1'-(pirazin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' JT) -ona; (85)-1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de etanol/éter dietilico para obter l'-[ (2,2-difluorociclopropil)metil]-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ] -2' (1' H) -ona (0,28 g, 73%), como um sólido incolor: pf 162-164°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-qV) 57,35 (ddd, J = 7,8, 7,8, 0,9 Hz, 1 H) , 7,2 3 (dd, J - 7,9 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J - 6,9 Hz, 1 H) , 7,06 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 6,2 Hz, 111), 4,71 (dd, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,69 (dd, J = 9,3 Hz, 1 II), 4,17 (dd, J = 3,7 Hz, 211), 4,10 (dd, J= 3,4 Hz, 2H) , 3,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,33-2,14 (m, 111), 1,74-1,60 (m, 1H) , 1,48-1,29 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d<r) 5176,5 (d, 4JC-F = 15,9 Hz), 154,5 (d, èJC-F = 1,4 Hz), 144,1 (d, 6JC_F = 1,9 Hz), 141,9, 137,7 (d, 5Jc-f ~ 3,9 Hz), 131,7 (d, 6JC_F = 2,3 Hz), 128,8, 123,5, 122,9 (d, ‘Jc-f ~ 1, b Hz), 121,2 (d, " Jc-f ~ 4,1 Hz), 114,3 íg, dc-f ~ 283,4 Hz), 110,9 (d, 2JC-F = 18,1 Hz), 109,1, 98,7 (d, 5JC-f = 3,6 Hz) , 7 9,2 (d, bJcF — 3,7 Hz), 64,1, 63,5, 57,1 (d, 6 Jc-f = 2,4 Hz) , 36,6 (t, 3Jc-f - 5,9 Hz), 20,1 (t, 2JC-F = 17,4 Hz), 14,7 (t, 2JC-f = 10,7 Hz); MS (ES+) m/z 386,2 (M + 1). EXEMPLO 5.22 Síntese de 1' -me til-2,3-dxhidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'fl)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.21 e efectuando alterações não críticas usando sulfato de dimetilo para substituir 2- (bromometil) -1,1-difluorociclopropa.no, foi obtida 1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole ]-2r (lf7í)-ona (28%), como um sólido incolor: pf 152-15 4 ° C; 3Η RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,34 (d, J - 7,6 Hz, 1 H) , 7,15-7,01 (m, 3H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 4,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H) , 4,13 (dd, J = 4,5, 2,8 Hz, 4H) , 3,14 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5176,9, 155,1, 144,5, 143,7, 138,2, 132,2, 129,2, 123,7, 123,3, 121,7, 111,8, 109,3, 99,1, 79,9, 64,6, 64,0, 57,6, 26,9; MS (ES+) m/z 310,2 (M + 1). EXEMPLO 5.23
Sintese de 1'-{ [4-<trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) - ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.21 e efectuando alterações não criticas usando 2-(bromometil)-4-(trifluorometil)tiazole, para substituir 2-(bromometil)-1,1-difluorociclopropano, foi obtida 1f~{[4-(trifluorometil)-1,3- tiazol-2-i1]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-índole]-2' (17H)-ona (58%), como um sólido incolor: pf 16 9 -17 0 ° C; hl RMN (300 MHz , DMSO-d6) 58,49 (s, 1 II) , 7,32 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1 II) , 7,0 8 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,22 (s, 1 H) , 5,36 (ABq, J = 16,9 Hz, 2H) , 4,74 (dd, J = 9,4 Hz, 2H) , 4,14 (dd, J ------ 4,7, 3,1 Hz, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176.5, 168,6, 154,5, 144,1, 143,3, 142,2 (d, 2 JC-F ----- 36,5 Hz), 137.8, 131,6, 128,8, 124,5 (q, 3JC-f = 6,6 Hz), 123,7, 123,4, 120.9, 120,3 (q, 1Jc-f= 270 Hz), 111,1, 109,1, 98,7, 79,2, 64,1, 63.5, 57,1, 41,1; MS (ES+) m/z 460,9 (M + 1). EXEMPLO 5.24 Síntese de (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-índole]-1' (2' H) -il)acetonitrile
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 5.9 e efectuando alterações não criticas usando bromoacetonitrilo para substituir 2-(clorometil)-6-(trifluorometil)piridina, foi obtido (2'-oxo-2,3-dibidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-lf (2' H) -il)acetonitrilo (54%), como um sólido incolor: pf 161-162°C (éter dietílico); TH RMN (300 MHz, CDCI3) 57,35-7,38 (m, 1H) , 7,23-7,10 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1 II), 6,48 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,87 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J= 3,7 Hz, 2H) , 4,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 4,20-4,05 (m, 4H) ; i3C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176,6, 155,2, 144,9, 139,7, 138,5, 131,6, 129,3, 124,8, 124,4, 120,1, 113,6, 111,6, 108,7, 99,6, 79,9, 64,5, 63,9, 57,9, 28,0; MS (ESI) m/z 334,9 (M + 1). EXEMPLO 5.25 Síntese de 9-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-espiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1f fí) -ona
Um balão redondo de 50 ml, foi carregado com 9-f luoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona (0,63 g, 2,0 mmol), bromidrato de 2-(bromometil)piridina (0,51 g, 2,0 mmol), carbonato de césio (3,26 g, 10,0 mmol) e N,W-dimetilformamida (20 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a 90°C durante 1 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna e eluido com um gradiente de 0% a 70% de acetato de etilo em diclorometano proporcionou 9-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'H)-ona (0,46 g, 57%), como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 58,45 (d, J =
4,3 Hz, 1 H), 7,71-7,77 (m, 1 H), 7,40-6,87 (m, 6H) , 6,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,02 (ABq, 2H), 4,84 (ABq, 2H) , 4,27-4 , 09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dd 5 176, 7, 155, 6, 149,6, 143, 1, 142,1, 142,0, 139,2, 139,2, 138,5, 137,5, 135,3, 133,9, 133,7, 131,5, 129,3, 124,1, 123,4, 123,2, 122,7, 122,7, 122,1, 109,9, 106, 6, 106, 6, 80, 8, 64 , 7, 64 , 1, 58,0, 58,0, 45,2; MS (ES+) m/z 404,8 (M +1). EXEMPLO 5.26 Síntese de 9-fluoro-l' -{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.25 e efectuando alterações não críticas usando cloridrato de 2- (clorometil)-3-(trifluorometil)piridina, para substituir bromidrato de 2-(bromometil)piridina, foi obtida 9-fluoro-l'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1, 4 ] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'77)-ona (25%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d^) 58,62 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 7,7, 5,0 Hz, 1 H), 7,28-6, 83 (m, 4H) , 6,29 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 5,20 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 2H), 4,27-4,10 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 531 5176,9, 152,8, 143,4, 142,0, 141,9, 139,2, 139,2, 138,5, 135,5, 135,4, 135,4, 135,2, 133,9, 133,7, 131,5, 129,3, 126,1, 124,1, 123,7, 123,4, 123,4, 123,2, 122,8, 122,8, 122,5, 109,6, 106,8, 106, 8, 80, 6, 64,7, 64,1, 58,0, 58,0, 42,4, 42,4; MS (ES + ) m/ζ 472,9 (Μ + 1) . EXEMPLO 5.27 Síntese de 9-fluoro-1'-[(5-hidroxipiridin-2-xl)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' J7) - ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.25 e efectuando alterações não criticas usando cloridrato de 5-(benziloxi)-2-(cloromet.il) piridina para substituir bromidrato de 2-(bromometil)piridina, foi obtida 1'-{ [5-(benziloxi) piridina-2-il]metil}-9-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (59%), como um sólido incolor: MS (ΕΞ+) m/z 511,0 (M + 1) . Uma mistura de 1' - { [5-(benziloxi)piridina-2-il]me til}-9-fluoro-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (l'ff) -ona, do passo anterior, paládio em carbono (10% w/w, 0,2 g) , metanol (50 mL) e ácido acético (1 gota) foi hidrogenada à pressão de 50 psi à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reacção foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado em cromatografia de coluna e eluído com um gradiente de 0% a 70% de acetato de etilo em diclorometano para obter 9-f1uoro-1'-[ (5-h idrox ip ir i din-2-i1)me t i1]-2,3-dih i droe sp i ro[fu ro [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (lf ff) -ona (0,37 g, 46%) , como um sólido esbranquiçado: iH RMN (300 MHz, OMSO-dç) 59,88 (s, 1H), 8,00 (d, J - 2,6 Hz, 1 H), 7,25-7,09 (m, 4H), 7,01-6,87 (m, 2H) , 6,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,88 (ABq ,2H), 4,82 (ABq, 2H) , 4,29-4,09 (m, 4H) ; J3C RMN (75 MHz, DMSC-dd 5176,0, 152,8, 145.2, 142,6, 141,5, 141,4, 138,7, 138,0, 137,1, 134,8, 133,4, 133.2, 131,0, 128,8, 123,5, 123,0, 122,8, 122,4, 122,2, 109,5, 106.0, 8 0,2, 64,3, 63, 6, 57,5, 44,2; MS (ES+) m/z 421,1 (M + 1) . EXEMPLO 5.28 Síntese de 1'-(piridin-2-ilmetil)-7,8-dihidro — 6£Γ— espiro— [furo[2,3-g]cromeno-3,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.25 e efectuando alterações não críticas usando 7,8-dihidro-6U-espiro [ furo [ 2,3-g] cromeno-3,3' -indole] -2 '(Iff) -ona, para substituir 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (I'd)-ona, foi obtida 1'-(piridin-2-ilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro-[furo[2,3-g]cromeno-3,3'-indole]-2' {1' H) -ona {81%), como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 58,46 (d, J = 4, 8 Hz, 1 H) , 7,71-7,77 (m, 1H) , 7,37-6,88 (m, 6H) , 6, 64 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1H) , 5, 03 (ABq, 2H) , 4, 72 (ABq, 2H), 4,04-3, 84 (m, 2H), 2,66 (t, J= 6, 4 Hz, 2H) , 1, 88-1, 67 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177, 1, 155, 7, 154,3, 149,7, 149,4, 143,0, 137,5, 132,3, 129,1, 128,6, 123,9, 123,6, 123,4, 123.1, 122,0, 111,5, 110,4, 109,8, 79,3, 66,2, 58,0, 45,2, 25,2, 22,1; MS (ES+) m/'z 384,8 (M +1) . EXEMPLO 5.29 Síntese de 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g] cromeno-3,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.25 e efectuando alterações não criticas usando 7 , 8-dihidro-6i?-espiro [furo[2,3-g]cromeno-3,3'-indole]-2' (Iff) -ona, para substituir 9-f1uoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (l'Ji)-ona, e cloridrato de 2-{clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para substituir bromidrato de 2-(bromometil)piridina, foi obtida 1’-{[3-(trifluorometil)piridin- 2-il]metil}-7,8-dihidro-6ff-espi.ro[furo[2,3-g]cromeno-3,3'-indole]-2f (1' ff) -ona (2%), como um sólido incolor: % RMN (30 0 MHz, DMSO-dg) õ 8,65 (d, J - 4,4 Hz, 1H) , 8,25 (d, J - 7,8 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 111) , 7,20-7,26 (m, 1 H) , 7,15 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,65 (s, 1 H) , 6,31 (s, 1 H) , 5,22 (ABq, J= 39,2
Hz, 2H) , 4,72 (ABq, J - 18,8 Hz, 2H) , 4,04-3,95 (m, 2H) , 2,70 (t, J - 6,4 Hz, 2H) , 1,89-1,77 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,1, 155,7, 154,3, 149,7, 149,4, 143,0, 137,5, 132,3, 129,1, 128,6, 123,9, 123,6, 123,4, 123,1, 122,0, 111,5, 110,4, 109,8, 79,3, 66,2, 58,0, 45,2, 25,2, 22,1; MS (ES+) m/z 453,2 (M + 1). EXEMPLO 5.30 ciâ C3.rboxil3.to CÍ0 0*bxX 2™ [ |2f “OXO“2 f S^dHiidro^spiro [furo [2 t 3-g·] [1 r 4] benzodioxina-S f 3' -iodole]-1f (2r H) ™i!}Metil] p .1. ir i dx n.3 “ 3
Um balão de 50 mL de fundo redondo foi carregado com 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2 f (1' H)-ona (2,0 g, 6,8 mmol), etil 2-(bromomet.il) nicotinato (2,3 g, 9,4 iranol) , carbonato de césio (6,62 g, 20,3 minol) , iodeto de potássio (0,17 g, 1,0 itirnol) e W,W-dirnetilformamida (30 mL) . A mistura de reacçáo foi agitada sob azoto a 95°C durante 1 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada em. vácuo. A purificação por cromatograf ia de coluna e a eluição com um gradiente de 0% a 30% de acetato de etilo em diclorometano proporcionou carboxilato de etil 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-1’ (2’ H) -il)metil] piridina-3 (2,4 g, 79%), como um sólido esbranquiçado: MS (ESI) m/z 4 59,0 (M + 1) . EXEMPLO 5.31 Síntese de 5,5'-dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espiro[indole-3, 3' -tieno [2,3-£J [l]benzofuran] -2 (1H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.25 e efectuando alterações não críticas usando 5,5'-dióxido de espiro [ indole-3,3 ’ -tieno [ 2,3-jf] [ 1 ] benzofuran ] - 2 (Iff) -ona, para substituir 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzo- dioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, foi obtida 5,5'-dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espiro[índole-3,3'-tieno[2,3-í][1] benzof uran]-2 (lií)-ona (43%), como um sólido esbranquiçado: ~H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,44 (d, J= 4,8 Hz, 1 H) , 7,87-6,91 (m, 11 H) , 5,11 (ABq, 2H) , 4,96 (ABq, 2H) ; 13C BMW (75 MHz, CDCI3) 5176,0, 165.5, 155,2, 149,4, 143,0, 137,6, 134,3, 131,1, 129,9, 129,1, 128.6, 128,5, 126,4, 124,4, 124,1, 123,8, 123,3, 122,9, 111,4, 110,4, 81,3, 56,4, 44,8; MS (ESI) m/z 416,9 (M f 1). EXEMPLO 5.32 Síntese de 1'-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (1' H)-ona, para substituir 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-0' ] difuran-3,3f-indole]-2' (l'ff)-ona, e cloridrato de 2- (clorometil)pirimidina, para substituir 5-(clorometil)-2- metoxipirimidina, foi obtida l,-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2’ (1' H)-ona (90%) : pf 278-279°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58, 67 (d, J = 4,9 Hz, 2H) , 7,20-7,11 (m, 3H) , 7,05-6, 94 (m, 1 H) , 6,72-6,67 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 6,47 (s, 1 H), 5,19 (ABq,,2H), 4,83 (ABq, 2H) , 4,21-4,02 (m, 4H ); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 164,6, 157.5, 155,1, 144,5, 142,2, 138,2, 132,6, 128,6, 123,8, 123,3, 121.5, 119,8, 112,3, 108,7, 99,1, 80,0, 64,5, 63,9, 58,1, 45,7; MS (ES+) m/z 387, 9 (M + 1). EXEMPLO 5.33 Síntese de 1'-[(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indole]-2' {1’ H)-ona, e 2-(clorometil)-4,6- dime toxipirimidina para substituir 5-(clorometil)-2- metoxipirimidina, foi obtida 1'-[(4,6-dimetoxipirimidin-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3—g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona (90%) : pf 169-170°C; λΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,21-7,11 (m, 2H) , 7,06-6, 95 (m, 1H) , 6,81-6, 67 (m, 1H) , 6,49 (s, 1 H) , 6, 37 (s, 1 H) , 5,89 (s, 1 H) , 4, 98 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,23-4,00 (m, 4H) , 3,80 (s, 6H) ; MS (ES + ) m/ z 447, 9 (M + 1) . EXEMPLO 5.34
Sintese de 6- (2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando 6-(2-metoxietoxi) espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' H)-ona, e bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, foi obtida 6 —(2 — metoxietoxi)-1' -(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3, 3' -indole ] -2 ' {1' H) -ona (72 %) : pf 9 4 - 9 5 ° C; XH RMN (300 MHz, CDC13) 58,56 (d, J - 4,7 Hz, 1 H) , 7,69-7,59 (m, 1 H) , 7,25-7,09 (m, 4H) , 7,05-6, 95 (m, 1 H), 6,92-6,82 (m, 2H), 6,81-6,73 (m, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 5,08 (ABq, 2H) , 4, 83 (ABq, 2H) , 3,93 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3, 62 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3,36 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13 5177,2, 155,5, 155,1, 153,7, 149,5, 142,1, 137,1, 132,0, 129,6, 128,9, 123,8, 123,5, 122,8, 121,6, 115,8, 110,5, 110,4, 537 (8S)-1'- (pirimidin-2-ilmeti1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (1 ' if) -ona; 4'-fluoro-l'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 'if) - ona; 1'-[ (2,2-di fluorociclopropi1) metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 — gr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'if)-ona; 1'-meti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -2 ' (l’if)-ona; 1'-{ [4-(tri fluorometil)-l,3-tiazol-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo][2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1 ' (2 ’if) -il ) acetonitrilo; 2-[(2’-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][ 1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-1’ (2'U)-i1) metil]piridina-3-carboxilato de etilo; 1'-(pirimidin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'-[(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'if)-ona; (S)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; (R)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'-hexil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina- 8.3 ’-indol]-2 ’ (l'if)-ona; 1'- (2-ciclopropiletil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (2-etoxieti1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,3]benzo-dioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (4-metoxibutil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (3-metoxipropi1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona;
109.5, 79,8, 71,0, 68,1, 59,1, 58,5, 46,1; MS (ESI) ml z 403,0 (M + D - EXEMPLO 5.35
Sintese de 5-(2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1- benzofuran-3,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5 e efectuando alterações não criticas usando 5-{2-metoxietoxi) espiro [l-benzofuran-3,3' -indole] -2f (1' Jí) -ona, para substituir 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indole]-2' (l'íí)-ona, e bromidrato de 2-(bromometil) piridina para substituir 5-(clorometil)-2-metoxipirimidina, foi obtida 5-(2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofuran-3,3f-indole]-2' (1Ή)-ona (65%) : pf 140-142°C; lE. RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,57 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 7,65 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,25- 7,11 (m, 4H) , 7,06-6, 97 (m, 1 H) , 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,68-6,62 jm, 1 H), 6,59-6,54 (m, 1 H), 6,44-6,38 (m, 1 H), 5,09 (ABq, 2H), 4,87 (ABq, 2H), 4,11-4,05 (m, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,43 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 162,1, 160,7, 155.6, 149,5, 142,1, 137,0, 132,4, 128,8, 123,8, 123,6, 123,5, 122.7, 121,6, 121,1, 109,5, 108,2, 97,3, 80,5, 70,9, 67,6, 59,2, 57.7, 46,1; MS (ESI) mlz 403,0 (M + 1). EXEMPLO 5.36 Síntese de 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3'-indole]-2" <1' H) -ona
Seguindo o procedimento coroo descrito no EXEMPLO 5.30 e efectuando alterações não críticas usando 2,3-dihidro-espiro[f uro[2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3'-indole] -2' (1'H)-ona, para substituir 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][ 1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' llF H) -ona, e bromidrato de 2-(bromometil) piridina para substituir etil 2- (bromometil)nicotinato, foi obtida 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-f] [1,4] benzodioxina-7,3f-indolej-2'(l'fl)-ona (57%), como um sólido incolor: pf 205-206°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,52 (d, 1 H, J = 4,7 Hz), 7,79 (ddd, J= 7,7, 7,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,35-7,20 (m, 4I-I) , 7,02 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 II) , 6,93 (d, / 7,7 Hz, 1 II) ,
6,29 (ABq, 2H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 211), 4,27 (s, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,7, 155,2, 149,2, 148,8, 144,6, 142,5, 137,0, 131,6, 129,2, 128,6, 123,6, 122,9, 122,6, 122,4, 121,4, 114,4, 109,8, 109,2, 80,2, 64,1, 63,9, 57,3, 44,8; MS (ESI) m/z 387,7 (M + 1). EXEMPLO 5.37 Síntese de 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4]benzodIoxina“7,3f-indole]-2f (1 Ή) — ΟΪ13.
Uma mistura de cloridrato de (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metanol (0,324 q, 1,52 mmol) e cloreto de tionilo (0,174 mL, 2,39 mmol), em diclorometano anidro (10 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo e foi adicionada JV,iV-dimetilf ormamida anidra (10 mL) . Foi adicionado a esta mistura 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3r-indole]-2! (1! H)-ona (0,300 g, 1,01 mmol), carbonato de césio (0,926 g, 2,84 mmol) , iodeto de potássio (0,0 94 g, 0,57 mmol) e N,N- dimetilformamida anidra (15 mL), e a mistura foi aquecida a 90°C durante 1 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, e o resíduo resultante foi recolhido em água (50 mL), sonicado e filtrado. 0 sólido foi purificado por cromatografia em coluna, eluído com gradiente de 0% a 40% de acetato de etilo em diclorometano, seguido por recristalização de methanol para obter 1'—{[3— (trif luoromet.il) piridin-2-il ] metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3'-indole]-2'(1' ff)-ona (0,12 3 g, 27%), como um sólido incolor: pf 206-207°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 5 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1 H), 7,26-7,20 (m, 2H) , 7,01 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,36 (s, 2H) , 5,22 {ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 211) , 4,27 (s, 4H) ; 13C! RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,0, 152,6, 152,4, 148,7, 144,6, 142,9, 134,9, 131,7, 129,1, 128,6, 123,5, 123,0, 122,8, 122,6, 122,5, 122,0, 114,8, 110,0, 108,9, 80,1, 64,1, 63,9, 57,3, 41,8; MS (ES+) miz 455,0 (M + 1). EXEMPLO 5.38
Sintese de 6-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1'(2'H)~il)metil]pirimidina-2,4(Iff,3H)-diona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 5.25 e efectuando alterações não criticas usando 6-(cloromet.il) uracil para substituir brornidrato de 2-(bromomet.il) piridina, e espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H) -ona para substituir 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole] -2' (1'if)-ona, foi obtida 6-[(2'-oxo-espiro[furo[2,3-A] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1' (2' H) - il) metil ] pirdimidine-2, 4 (Iff, 3ff) -diona (5%), como um sólido esbranquiçado: pf>300°C; 'LH RMN {300 MHz, DMSO-dg) 511,11 (s, 1 H), 11,05 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,05 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H), 6,66 (s, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 5,90 (s, 2H), 5,14 (s, 1 H), 4,75 (ABq, 2H), 4,60 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,4, 164,2, 155,9, 151,8, 151,5, 148,8, 142,3, 142,2, 132,1, 129,4, 124,2, 123,9, 120,1, 109,8, 103,6, 101,9, 96,9, 93,8, 80, 4, 57,9, 40,5; MS (ES+) m/z 406, 3 (M + 1). EXEMPLO 6 Síntese de 1'-[(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)metil]espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-índole]-2'(l'H)-ona
A uma solução agitada de espiro[furo[2,3-A] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2'(l'ff)-ona (1,33 g, 4,73 mmol), em acetona (50 mL) , e 2-butanona (10 mL) , foi adicionado carbonato de césio (3,10 g, 9,46 mmol) e 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4- tiadiazole (1,00 g, 5,92 mmol). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, posteriormente filtrada e concentrada à secura sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em. hexanos (gradiente de 15 % a 50 %), para obter 1'-[(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il) 541
metil]espiro[furo[2,3-t] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole] -2' (1' H) -ona (0,43 g, 22%), como um sólido incolor: pf 114-116°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,29 (dd, J= 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,08-7,03 (m, 2H) , 6,71 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 5,93 (d, J= 3,0 Hz, 2H) , 5,24 (ABq, 2H) , 4,78 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6-) 5177,2, 174,2, 170, 6, 155,7 , 148, 8, 142,4, 142.2, 132,2, 129,3, 124,1, 123,7, 120,4, 109,8, 103,5, 101,9, 93,8, 79, 9, 57, 9, 41, 6; MS (ESI) m/ z 414,1 (M+ 1), 416,1 (M+l). EXEMPLO 6.1
Sintese de 4'-cloro-1'-[(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)metil] espiro[furo[ 2,3 - f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não criticas usando 4'-cloroespiro [furo [2,3-b] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indole ]-2' (l'il)-ona, para substituir espiro[furo[2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (I'M)-ona, foi obtida 4'-cloro-1'-[(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3' - indole]-2' (1'ff)-ona (17%), como um sólido incolor: pf 174-17 6°C; 1H RMN (300 MHz, CI)C13) 57,17 (dd, J =8,0 Hz, 1 H) , 7,00 (d, J =7,8 Hz, 1 H) , 6, 67 (d, J = 7, 3 Hz, 1 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,34 (s, 1 H) , 5,86 (ABq, 2H), 5,16 (ABq, 2H) , 4,95 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CI )C13) 5177,2, 174 , 9, 169, 4, 156,8, 149, 2, 143, 3, 142,1, 131,7, 130,1, 128,4, 124,5, 166,5, 107,2, 103,2, 101,5, 93,2, 77.2, 58,8, 41, 6; MS (ES+) m/z 447, 9 (M+ 1), 44 9, 9 (M+ 1). EXEMPLO 6.2 Síntese de 5,6-dimetil-l' -(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro [l-benzofuran-3,3'-indole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não criticas usando 5,6-dimetilespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-2' (l'H)-ona, para substituir espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1'íO-ona, e 2- (bromometil) -tetrahidro-2ff-pirano para substituir 5-cloro-3-(ciorometil)-1,2,4-tiadiazole, foi obtida 5,6-dimetil-l'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-2' (l'fl)-ona (72%), como um sólido incolor: 3Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,2 8 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H) , 7,15-6,97 (m, 1H) , 6,75 (s, 1 H) , 6,47 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) , 4,89 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1 H) , 4,65 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H) , 4,03-3, 60 (m, 2H) , 3,44- 3,32 (m, 1 H) , 2,19 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) , 1, 92-1,80 (m, 1H) , 1,73-1,27 (m, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 159, 1, 143,2, 138,3, 132,6, 129,3, 128, 6, 126, 3, 123, 9, 123, 6, 123,1, 111,4, 109, 7, 79, 7, 75, 6, 68,4, 58,0, 45,7, 29, 6, 25,8, 23,0, 20,3, 19,4; MS (ES+) m/z 364,3 (M + 1). EXEMPLO 6.3 Síntese de 1' -[(3-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não críticas usando 3-cloro-2- clorometiltiofeno (Morton et al. Tetrahedron Lett. (2000), 41:302 9-3034), para substituir 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-ti adi azole, fo i obti da 1'-[(3-c1orotiofen-2-i1)me t i1]e sp i ro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2f (l?H)-ona (38%), como um sólido esbranquiçado: pf 161-163°C; RMN (300 MHz, CDC13) 57,29-7,20 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,08-6,93 (m, 2H) , 6,8 8 (d, J = 5,2 I-Iz, 1 H) , 6,51 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 5,86 (d, J= 2,7 I-Iz, 2H) , 5,09 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 156,0, 148,9, 142,4, 141,2, 132,1, 131,4, 129,0, 127,6, 125,1, 124,1, 124,0, 123,7, 119,3, 109,2, 103,2, 101,5, 93,6, 80,5, 58,3, 37,0; MS (ES+) m/z 412,1 (M + 1). EXEMPLO 6.4 Síntese de 1/ -{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metil} espiro[furo[2,3-f][1,3jbenzodioxole-7,3'-indole]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não criticas usando 4-(clorometil)-3-(2,6-diclorofenil)-5-metil isoxazole para substituir 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazole, e acetona como solvente, foi obtida 1r-{[3-(2,6-diclorofenil)-5-metilisoxazol-4-il]metil} espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2’ (1’H)-ona (71%), como um sólido incolor: pf 190-192°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,39-7,22 (m, 3H) , 7,10-7,01 (m, 1 H) , 7,00-6,88 (m, 2H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,02 (s, 1 H) , 5,83 (d, J === 4,1 Hz, 2H) , 4,5 9 (ABq, 2H) , 4,5 8 (ABq, 2H) , 2,64 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 169,2, 158,6, 156,0, 148,9, 142,3, 141,5, 136,0, 135,6, 131,8, 131,6, 128,6, 128,3, 128,1, 127,9, 123,9, 123,2, 119,0, 110,2, 107,7, 103,1, 101,5, 93,6, 80,6, 57,9, 33,3, 11,7; MS (ES + ) m/z 521,3 (M + 1), 523,3 (M + D - EXEMPLO 6.5 Síntese de 1'-({2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-4-il} metil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' Ξ)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não críticas usando 4-(clorometil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazole, para substituir 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazole, e acetona como solvente, foi obtida 1' - ({ 2 - [ 4 - (tr i f1uo rome t i1)fe n i1]-1,3-1iazol-4-i1}me ti1) espiro[furo[2,3-f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' {1' H)-ona (36%), como um sólido incolor: pf 151-153°C; 1Ii RMN (300 MHz, CDC13) 58,02 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,67 (d, J= 8,2 Hz, 2H) , 7,30-7,21 (m, 2H) , 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,09-7,00 (m, 2H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 5,85 (s, 2H) , 5,13 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 166, 8, 155, 9, 152,5, 148,9, 142,3, 141,9, 136,4, 132,2, 131,7 (q, J = 32,6 Hz), 128, 9, 126, 7, 126, 0 (q, J = 3,7 Hz), 125,7, 123, 9, 123, 6, 122,1,
119,5, 117,0, 109,5, 103,1, 101,5, 93,7, 80,3, 58,3, 40,4; MS (ES+) m/z 523,4 (M + 1). EXEMPLO 6.6 Síntese de 1'-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1' Ξ) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não críticas usando 2-(clorometil)-5-fenil-1,3,4-oxadiazole, para substituir 5-cloro-3-(clorometil)- 1 ,2,4-tiadiazole, e 2-butanona como solvente, foi obtida l'-[(5-f enil-1,3,4-oxadiazol-2-il) me til ] espiro [ furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indole]-2 ' (l'if)-ona (76%), como um sólido incolor: pf 151-153°C; pf 158-160°C; 1R RMN (300 MHz, CDC13) 58,02-7,94 (m, 2H), 7,56-7,41 (m, 3H) , 7,27 (dd, J - 7,5, 7,5
Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,06 (d, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,04 (d, J - 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,85 (s, 2H) , 5,26 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 165,8, 161,0, 155,9, 149,1, 142,5, 140,8, 132,1, 131,8, 129,3, 129,2, 127,0, 124,2, 124,1, 123,3, 119,1, 109,0, 103,1, 101,6, 93,7, 80,2, 58,2, 35,1; MS (ESI) ml z 440,3 (M + 1} - EXEMPLO 6.7
Sintese de 1' - {[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'(l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não críticas usando 2-(clorometil)-5-(4- clorofenil)-1,3,4-oxadiazole, para substituir 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazole, e 2-butanona como solvente, foi ob tida 1'[5-(4-c1oro fe n i1)-1,3,4-oxadiazo1-2-i1]me 111}espiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3f -indole] -2 f (lflí)-ona (72%), como um sólido incolor: pf 161-162°C; LH RMN (300 MHz, CDCI3)
57,91 (d, 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,07 (d, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,04 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 111), 6,17 (s, 1H) , 5,85 (s, 2H) , 5,25 (ABq, 2H) , 4,82 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 165,0, 161,2, 155, 9, 149,1, 142,5, 140,7, 138,4, 131,8, 129,6, 129,3, 128,3, 124,3, 124,2, 121,7,119,1, 109.0, 103,0, 101,6, 93,7, 80,2, 58,2, 35,0; MS (ES+5 m/z 474,2 (M + 1), 476,2 (M + 1). EXEMPLO 6.8
Sintese de 1' - ([1,3] oxazolo [4 ,5-b] piridin-2-ilmet.il) espiro [furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2'(l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 6 e efectuando alterações não criticas usando 2-(clorometil)[1,3] oxazolo [ 4,5-jb] piridina para substituir 5-cloro-3-(clorometil)-1,2,4-tiadiazole, e 2-but.anona como solvente, foi obtida 1f -{[1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-r] [1,3] benzodioxole-7,3’-indole]-2' (l'ii)-ona (11%), como um sólido incolor: pf 202-204°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 08,56 (d, J = 4,9
Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,34-7,16 (m, 3H) , 7,06 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 I-I) , 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 5,86 (d, J - 3,6 Hz, 2H) , 5,30 (ABq, 2H) , 4,85 {ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5117,4, 163,3, 155,9, 155,0, 149.1, 146,9, 143,4, 142,4, 141,0, 131,9, 129,2, 127,8, 124,1, 120,7, 119,2, 118,8, 109,0, 103,3, 101,6, 93,6, 80,4, 58,3, 38,0; MS (ESI) m! z 414,3 (M + 1). EXEMPLO 7
Sintese de 1'-(4-metoxibenzil)espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2'(1'H)-ona
1'- (3-nitrobenzi1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,3]benzo-dioxina-8,3' -indol ] — 2 ’ (1 ' if) -ona; 1'- (1,3-tiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.3] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' if) -ona; 1'-{ [5-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,3] benzodioxina- 8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' if) -ona; 1'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]meti1}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 Ή) -ona; 1’—[(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,3 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; ( 8 Jb) — 1 T — { [3 - (tri f luorometil )piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,3]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona; N, JV-dimetil-3 - [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ]-l'-(2'U)-il) met il ] benzenossul f on ami da; l'-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'U)-ona; 1'-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'if)-ona; 1'- (2,3-difluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (3,5-difluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1'if)-ona; 1'- (4-fluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (2-cloro-4-fluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 1 ' - [ (l-metil-lif-benzotriazol-5-il) metil ] -2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 1'-[ (3-trifluorometoxi) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'if)-ona; 1'-[ (2-fluoro-6-trifluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona;
Uma mistura de espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'E)-ona {1,,99 g, 7,08 mmol), cloreto de 4- metoxibenzilo (1,30 mL, 9,6 mmol), iodeto de potássio (0,17 g, 0,99 mmol) e carbonato de césio (4,68 g, 14,4 mmol) em 2- butanona (45 mL) foi agitada a refluxo, sob azoto, durante 16 h. A reacção foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e filtrada em Celite. 0 filtrado foi concentrado sob pressão
reduzida e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia flash com hexanos/acetato de etilo (4:1) para obter l'-(4-metoxibenzil)espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (lfií)-ona (2,52 g, 89%), como um sólido incolor: pf 147-148°C (hexanos); RMN (300 MHz, CDC13) 57,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,21 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 1 H) , 7,02 (ddd, J = 7,7, 7,4, 1,0 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,13 (s, 1 H) , 5,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 5,87 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 5,02 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) , 4,97 {d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,76 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H); MS (ES+) m/z 402,2 (M + 1). EXEMPLO 7.1
Sintese de 1'-[3-(trifluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7 e efectuando alterações não críticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona, para substituir espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2f (1'fl)-ona, e cloreto de 3-(trifluorometil)benzilo para substituir cloreto de 4-metoxibenzilo, foi obtida lf-[3-(trif luorometil) benzil] -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (lf H)-ona (92%), como um sólido incolor: pf 131-134°C (éter diet!lico/hexanos) ; 1H RMN (300 MI-Iz, CC'C13) 57,62-7,43 (m, 4H) , 7,25-7,18 (m, 2H) , 7,05 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,23 (s, 1 H) , 5,14 (d, J - 15,9 Hz, 1H) , 4,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,88 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,23-4,18 (m, 2H) , 4,15-4,11 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177, 8, 155,4, 144,8, 141,8, 138,5, 137,0, 132,3, 131,4 (q, J = 32,4 Hz),
130,7, 129,7, 129,0, 124,9 (q, J = 3,7 Hz), 124,25, 124,22 (q, J = 3,7 Hz), 124,0 (q, J = 272,4 Hz), 123,8, 120,9, 111,6, 109,1, 99,6, 80,2, 64,7, 64,0, 58,2, 43,8; MS (ES+) m/z 453,9 (M + 1). EXEMPLO 7.2 Síntese de 5- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-1' (2' S) -il)metil]furan-2-carboxilato de metilo
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7 e efectuando alterações não críticas usando 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ] -2 ’ (1 ’ H) -ona, para substituir espiro[furo[2,3-r][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (I'll)-ona, e metil 5- (clorometil) -2-furoato para substituir cloreto de 4-metoxibenzilo, foi obtido 5-[ (2'-oxo- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,31-indole]-11 (2’ H) -il) metil]furan-2-carboxilato de metilo (92%), como um sólido incolor: pf 88-92°C (hexanos/éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,28 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,2 Hz, 1 II), 7,17 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 1H) , 7,12 (d, J= 3,6 Hz, 1H) , 7,0 6 (ddd, J= 7,8, 7,8, 0,9 Hz, 1H) , 6,96 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,37 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) , 6,24 (s, 1 H) , 5,12 (d, J = 16,5 Hz, 1H) , 4,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,90 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,22-4,18 (m, 2H) , 4,14-4,10 (m, 2H) , 3,89 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2 , 158,9, 155,3, 153,4, 144,8, 144,4, 141,4, 138,4, 132,2, 129,1, 124,1, 123,9, 120,9, 119,1, 111,7, 110,3, 109,1, 99,5, 80,1, 64,6, 64,0, 58,1, 52,1, 37,4; MS (ES+) m/z 433,9 (M+l) . EXEMPLO 7.3 Síntese de (S)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Uma suspensão de (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (1,0 g, 3,4 mmol), carbonato de césio (3,3 g, 10,2 mmol) e 1-bromopentano (1,02 g, 6,77 mmol), em 1,4-dioxano anidro (25 mL), foi aquecida a refluxo sob azoto durante 2 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna, e a eluição com um gradiente de 15% a 50% de acetato de etilo em hexanos, seguido de recristalização de metanol, proporcionou (S) -1' -pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'H)-ona, como um sólido esbranquiçado (0,89 g, 72%); pf 111-113°C (acetato de etilo/hexanos) ; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC 13) 57,23-7,30 (m, 1 H) , 7,13 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1 H) , 7,00-7,03 (m, 1 H), 6,89 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,19 (s, 1H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,19-4,05 (m, 4H) , 3,86-3,59 (m, 2H) , 1,82-1, 62 (m, 2H) , 1,43-1,28 (m, 4H) , 0,89 (t, J= 6,9 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2 , 155,2, 144,5, 142,4, 138,2, 132.5, 128,7, 123,9, 123,0, 121,1, 111,4, 108,5, 99,3, 80,1, 64.5, 63,9, 58,0, 40,3, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; MS (ES+) ml z 3 66, 0 (M + 1) . EXEMPLO 7.4 Síntese de (R)-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2, 3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando (£)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indole]-2' (1' H)-ona, para substituir (S')-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'fT)-ona, foi obtida [R]-1' -pentil- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (I'M)-ona (74%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,25-7,30 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1 H), 6,99-7,04 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H) , 6,19 (s, 1H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,20-4 , 06 (m, 4H), 3,86-3,59 (m, 2H), 1,82-1, 63 (m, 2H) , 1,42-1,28 (m, 4H) , 0,89 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,2, 155,2, 144,5, 142,4, 138,2, 132,5, 128,7, 123,9, 123.0, 121,2, 111,4, 108,5, 99,3, 80,1, 64,5, 63,9, 58,0, 40,3, 29.0, 27,1, 22,3, 14,0; MS (ES+) m/z 366,1 (M + 1). EXEMPLO 7.5 Síntese de 1'-hexil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efecutando alterações não criticas usando 2,3-dihidro-espiro [furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3’ - indole] -2' (1 ’ H) -ona, para substituir (S) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [l,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-2 ' (l'iij-ona, e 1-bromohexano para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-hexil-2,3-dihidro-espiroLfuro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'H)-ona (83%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,25-7,29 (dt, J === 7,74, 7,71, 1,05 Hz, 1 H) , 7,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 6,98-7,04 (m, 1H) , 6,89 (d, J ------ 7,8 Hz, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H) , 4,73 ÍABq, 2H) , 4,19-4,05 (m, 4H) , 3,86-3,59 (m, 2H) , 1,80-1,63 (m, 2H) , 1,44-1,22 (m, 6H) , 0,87 (t, J = 6,9 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2, 155,2, 144,5, 142,4, 138,2, 132.5, 128,7, 123,9, 123,0, 121,2, 111,4, 108,5, 99,3, 80,1, 64.5, 63,9, 58,0, 40,3, 31,4, 27,4, 26,5, 22,5, 14,0; MS (ES+) miz 379,9 (M 1 1). EXEMPLO 7.6 Síntese de 1' - (2-ciclopropiletil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (I'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ’ -indole] -2 1 (1 ’ II) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole ]-2 1 (lfii)-ona, e 2-ciclopropiletil 4- metilbenzenosulfonato para substituir 1-bromopentano, tor obtida 1' - (2-ciclopropiletil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,3] benzodioxina-8,3'-indole]-2r (1' t)-ona (59%), como um sólido incolor: Hi RMN ¢300 MHz, CDC13) 57,12 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 6,96- 7,04 {m, 1 H) , 6,90 (d, J -= 7,8 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 6,19 (s, 1 H) , 4,72 (ABq, 2H) , 4,19-4,03 (m, 4H) , 3,94-3,71 (m, 2H) , 0,79-0,64 (in, 1 H) , 0,50-0,37 (in, 2H) , 0,11-0,04 (ra, 2H) ; 13C RMN ¢75 MHz, CDC13) 5177,2, 155,2, 144,5, 142,6, 138,2, 132,4, 128,7, 123,9, 123,0, 121,1, 111,5, 108,5, 99,3, 80,1, 64,5, 63,9, 57,9, 40,4, 32,4, 8,6, 4,4; MS (ES+) mlz 364,0 (M + 1). EXEMPLO 7.7 Síntese de 1' - (2-etoxietil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,3] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando 2,3-dihidro- espiro[furo f 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2’ (1' H) -ona para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1' H) -ona, e l-bromo-2-etoxietano para substituir 1-bromopentano, foi obtida l'-(2-etox.ietil)-2,3-dihidroespi.ro [f uro [2,3-g] [1,3] benzodioxina-8,3' - indole] -2 f (1 ’ H) -ona (50%), como um sólido incolor: ]H RMN (300 Ml! z, Cl)1'I ;;) 57,31- 7,21 (m, 1H) , 7,14-7,09 (m, 1H) , 7,07-6,97 (m, 2H) , 6,46 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,19-4,05 (m, 4H) , 4,03-3,80 (in, 2H) , 3,74-3,61 (m, 2H) , 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 1,14 (t, J ------ 7,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,5, 155,1, 144,5, 142,6, 138,2, 132,3, 128,6, 123,6, 123,1, 121,2, 111,5, 109,2, 99.2, 80,0, 67,4, 66,6, 64,5, 63,9, 57,9, 40,4, 15,1; MS (ΕΞ+) m/z 368,1 (M + 1) . EXEMPLO 7.8
Sintese de 1' - (4-metoxibutil) -2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g·] [1,3] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1r H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando 2,3- dihidroespiro[f uro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2’ (1 ’ ff)-ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona, e l-bromo-4-metoxibutano para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1!-(4-metoxibutil)-2 , 3-dihidroespiro [ furo [2 , 3-g-] [1,3] benzodioxina-8,3f -indole] -2! (l'ff)-ona (93%), c omo um s ó1i d o i n co1o r: 1H RMN (300 MH z, GDC13) 57,30-6,86 (m, 4H), 6,45 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 4,72 (ABq, 2H) , 4,18-4,04 (m, 4H) , 3,88-3,63 (m, 2H) , 3,44-3,37 (m, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 1,88-1,56 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2, 155.2, 144,5, 142,3, 138,2, 132,5, 128,8, 123,9, 123,1, 121,1, 111,4, 108,6, 99,3, 80,1, 72,0, 64,5, 63,9, 58,6, 57,9, 40,0, 26,9, 24,3; MS (ES+) m/z 381,9 (M + 1). EXEMPLO 7.9 Síntese de 1 ’ - (3-metoxipropil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g^] [1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ] -2' (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2' (1' H) -ona., e l-bromo-3-metoxipropano para substituir 1-bromopentano, foi obtido 1'-(3-metoxipropil)- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'H)-ona (71%), como um sólido incolor: TH RMN (300 MHz, CDC13) 57,30-6,93 {m, 4H), 6,46 (s, 1 H), 6,18 (s, 1H), 4,72 (ABq, 2H), 4,19-4,04 (m, 4H) , 3,94-3,72 (m, 2H) , 3,41 (t, J = 5,9 Hz, 211} , 3,30 (s, 3H) , 2,01-1,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,3, 155,2, 144,5, 142,5, 138,2, 132,4, 128,8, 123,8, 123,1, 121,1, 111,4, 108,5, 99,3, 80,0, 69,7, 64,5, 63,9, 58,7, 57,9, 37,6, 27,8; MS (ES + ) m/z. 367,9 (M + 1). EXEMPLO 7.10 Síntese de 1' - (3-nitrobenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,3] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1Ή)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1'H)-ona, e 1-(bromometil)-3-nitro-benzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1r — (3 — nitrobenz il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3' -indole]-27, (l'7í)-ona (72%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,19 (s, 1 H) , 8,12 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) , 7,77 (d, J - 7,7 Hz, 1 H) , 7, 60-7,66 (m, 1H) , 7,28-6, 97 (m, 4H) , 6,49 (s, 1 Η), 6,13 (s, 1Η) , 5,07 (ABq, 2H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,18-4,03 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 155,2, 148,4, 144,7, 142,3, 139.1, 138,3, 134,2, 132,1, 130,8, 129,3, 124,2, 123,7, 122,9, 122,3, 121,5, 111,5, 109,8, 99,3, 79,9, 64,6, 64,0, 57,7, 42,8; MS (ES-f) m/z 430,9 (Μ + 1). EXEMPLO 7.11 Síntese de 1’- <1,3-tiazol-5-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g·] [1,3]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando 2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir (S) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [l,4]be.nzo-dioxina-8,3'-indole]-2'(1'ff)-ona, e 5-(clorometil)tiazole para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1’-{1,3-tiazol-5-ilmetil}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'n)-ona (56%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,72 (s, 1 Η) , 7,89 (s, 1 Η) , 7,29-6,86 (m, 4H) , 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 6,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η) , 5,13 (ABq, 2H} , 4,74 (ABq, 2H) , 4,20-4,03 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,0, 155.2, 153,8, 144,7, 142,6, 141,0, 138,3, 133,0, 132,2, 128,9, 124,1, 123,8, 120,7, 111,5, 108,7, 99,4, 79,9, 64,5, 63,9, 57,9, 36,2; MS (ESI) m/z 392,4 (M 1 1). EXEMPLO 7.12 Síntese de l'-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,3]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1' H)-ona, e 2-(clorometil)-5- (trifluorometil)piridina para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro espiro [furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (53%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,83 (s, 1 H) , 7,89 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H) , 7,42-6,81 (m, 5H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,28 (s, 1H) , 5,13 (ABq, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,22- 4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 159, 4, 155,2, 146,5, 146,5, 144,7, 141,7, 138,3, 134,3, 134,3, 134,2, 132,1, 128,9, 126,1, 125,6, 125,1, 124,0, 123,7, 121,4, 120,8, 111,6,
109,2, 99, 4, 80,0, 64,5, 63, 9, 58,1, 45,7; MS (ES+) m/z 454,9 (M + D · EXEMPLO 7.13 Síntese de 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)- ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] 1'-[ (2-fluoro-5-trifluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-gr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'if)-ona; 1'-[ (2-trifluorometoxi) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'If)-ona; 1'-[2-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etil]-2,3-dihidro-espiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' if) -ona; 7 ' - f luoro-1 ' - (piridin-2-ilmetil )-3,7-dihidro-2if-espiro [benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2-ona; 7'-fluoro-l'-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,7-dihidro-2if-espiro [benzofuro [5,6-b] [1,4] dioxina-8,3 ' - indol in ] -2-ona; 3'-[2-(di fluorometil) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,1' -inden] -2' ( 3 ' if) -ona; 1'-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'If)-ona; (8 S)-1'-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'-[4- (benziloxi) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' if) -ona; (8S)-1'-[4- (benziloxi) benzi1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; {5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'if)-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo; 1 ' -[3-(benziloxi)propil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina- 8,3 '-indol]-1 ' ( 2 'if)-il ) acetato de etilo; 1’—{[(45)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 4'-bromo-1'-penti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole ] -2' (l'ii)-ona, e cloridrato de 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (40%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,62 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,32-6, 96 (m, 4H) , 6,71-6,54 (m, 2H) , 6,48 (s, 1 H) , 5,22- 5,28 (m, 2H) , 4,80-4, 90 (m, 2H) , 4,21-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,1, 155,1, 152,3, 144,5, 142,3, 138,2, 134,3, 134,2, 134,1, 134,1, 132,7, 129,2, 128,6, 125,6, 124,9, 124,5, 124.1, 123,8, 123,6, 123,2, 122,1, 122,0, 121,6, 112,4, 108,5,
99.1, 80,0, 64,5, 63,9, 58,2, 42,2, 42,2; MS (ES +) m/z 454,8 (M + D · EXEMPLO 7.14 Síntese de 1' - [(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) - ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1' H)-ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1' H) -ona, e 5-(clorometil)-3-(piridin-3-il)isoxazole para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-[(3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [l,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (40%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8,96 (s, 1H) , 8,65 (d, J= 4,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,39-6,98 (m, 5H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,47 (s, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 5,10 (ABq, 2H) , 4,76 (ABq, 2H) , 4,20-4,03 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2 167,7, 160,3, 155,2, 151,2, 147,9, 144,7, 141,0, 138,3, 134,0, 131,9, 129,1, 124,7, 124,1, 124,1, 123,7, 120,5, 111,5, 108,8, 100, 9, 99,4, 79,9, 64,5, 63,8, 57,9, 35,8; MS (ES + ) mj z 453,9 (M + 1). EXEMPLO 7.15 Síntese de (8R) -1' -{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,3]benzodioxina-8,3' -indole] -2' <1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando (R)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2 r (1! ff)-ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2'(lfH)-ona, e cloridrato de 2-{c1o r ornet i1)-3-(tri f1uo rornet i1)p i r i di na, pa ra subs ti tui r 1- b r omopentano, f o i obtido (8 R)-1f-{ [3-(tri f1uo romet i1)p i ri din-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,3]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (72%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,63 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) , 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,34-6,96 (m, 4H) , 6,62 (s, 1 H) , 6,59 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 5,26 (ABq, 2H) , 4,85 (, 2H) , 4,21-4,08 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,1, 155,1, 152,3, 144,5, 142,3, 138,2, 134,3, 134,2, 134,1, 134,0, 132,7, 128,5, 125,6, 124,9, 124,5, 124,1, 123,8, 123,2, 122,1, 122,0, 121,6, 112,4, 108,5,
99,1, 80,0, 64,5, 63,9, 58,2, 42,2, 42,2; MS (ES + ) m/z 454,8 (M + 1) . EXEMPLO 7.16 Síntese de N,í/-dimetil-3- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-1' - (2' H)-il)metil]benzeno-sulfonamida
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespi.ro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -índole ] -2 ’ (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1' H)-ona, e 3-(clorometil)-N,N- dimetilbenzenosulfonamida para substituir 1-bromopentano, foi obtido IV, A/-dimet.il-3- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole ]-lf-(2flí)-il)metil] ben zeno sul f onamida (40%) como um sólido incolor: 1H RM.N (300 MHz, DM.S0-d6) δ 7,72-7,62 (m, 4H) , 7,29-6, 99 (m, 4H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,07 (s, 1 H) , 5,06 (ABq, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 4,19-4,05 (m, 4H) , 2,50 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176, 9, 154,7, 144,2, 141, 9, 137,8, 134.9, 131,8, 131,5, 129,9, 128,8, 126,6, 125,9, 123,8, 123,2, 120.9, 110,9, 109,3, 98,8, 79,4, 64,2, 63,5, 57,2, 42,5, 37,4; MS (ES + ) m/z 492,7 (M 4- 1). EXEMPLO 7.17 Síntese de 1'- [3- (morfolin-4-ilsulfonil)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2f (l'H)-ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2f (lf7í)-ona, e 4-(3-(clorometil)fenil-sulfonil)morfolina para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2? (lf7í)-ona (40%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,73-7,64 (m, 411), 7,29-7,18 (m, 2H) , 7,05 (dd, J = 7,3, 5,6 Hz, 2H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,11 (s, 1 II), 5,09 (ABq, 2H) , 4,74 (dd, J = 9,3 Hz, 2H) , 4,04-4,21 (m, 4H) , 3,56 (t, J = 4,5 Hz, 4H) , 2,84-2,65 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176, 9, 154,8, 144,2, 141,9, 138,0, 137,9, 134,7, 132,2, 131,6, 130,1, 128,8, 126,7, 125,9, 123,9, 123,3, 121,0, 110,9, 109,5, 98,9, 79,5, 65,2, 64,2, 63,6, 57,3, 45,8, 42,5; MS (ES + ) m/z 534,9 (M + 1). EXEMPLO 7.18
Sintese de 1' - [(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-2! (1' H)-ona, para substituir (5)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole ]-2 ' (1^77)-ona, e 3-{clorometil)-4-metil-1,2,5-oxadiazole para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1!-[(4-metil-l,2,5-oxadiazol-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indole ]-2 ' (lf7í)-ona (69%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,36-7,28 (m, 1H) , 7,22-7,03 (m, 3H) , 6,52 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 5,19 {ABq, 2H) , 4,73 {ABq, 2H) , 4,22-4,07 (m, 4H) , 2,41 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5176,6, 154,6, 151,4, 151,3, 144,2, 141,6, 137,8, 131,8, 128.7, 123,6, 123,4, 121,1, 111,2, 109,3, 98,7, 79,3, 64,2, 63,6, 57,2; MS (ES+) m/z 414,0 (M + 23). EXEMPLO 7.19
Sin tese de 1f - (2,3-difluorobenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1.4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' Ξ)-ona
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 7.3 e efectuando a11e rações não críticas usando 2,3-d ihidroes p iro[furo[2,3- g] [1,4 ] benzodioxina-8,3f-indole] -2 f (lfJí)-ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole] -2'(l'H)-ona, e 1-(bromometil)-2,3-difluorobenzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-{2,3-difluorobenzil)- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’-indole]- 2' (1Ή) -ona (47%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,45-7,10 (m, 5H) , 7,01-7,08 (m, 1 H) , 6,99 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1H) , 6,14 (s, 1 H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,22-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,6, 154,7, 144.2, 141,9, 137,8, 131,6, 128,9, 125,7, 125,6, 125,2, 124,4, 123.7, 123,2, 121,0, 116,9, 116,7, 111,1, 109,1, 98,8, 79,5, 64.2, 63,6, 57,2; MS (E3 + ) m/z 421,8 (M 1 1). EXEMPLO 7.20
Sintese de 1' - (3,5-difluorobenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1.4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3-dihidro-espiro[furo[2,3 — g] [1,4]benzodioxina-8,3’-índole]-2' (1/ ff) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2'(1' ff)-ona, e 1-(bromometil)-3,5-difluorobenzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-(3,5-difiuorobenzí1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (72%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,22-7,32 (m, 1H) , 7,24-7,14 (m, 2H) , 7,13-7,00 (m, 4H) , 6,53 (s, 1H) , 6,11 (s, 1H) , 4,96 (s, 2H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,23-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176,6, 154,7, 144,2, 141,9, 137,8, 131,6, 128,9, 125,7, 125,6, 125,2, 124,4, 123,7, 123,2, 121,0, 116,9, 116,7, 111,1, 109,1, 98,8, 79,5, 64,2, 63,6, 57,2; MS (ES+) m/z 421,8 (M + 1). EXEMPLO 7.21 Síntese de 1' - (4-fluorobenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (1’H)-ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (1^ff)-ona, e 1-(bromometil)-4- fluorobenzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtida l'-(4-fluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-
8,3'-indole]-2' (l'ii)-ona (73%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 57,45-7,37 (m, 2H) , 7,31-7,23 (m, 1 H) , 7,23- 7,14 (m, 3H) , 7,07-6,99 (m, 2H) , 6,53 (s, 1H) , 6,09 (s, 1 H) , 4,92 (ABq, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,22-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,7, 154,7, 144,2, 142,1, 137,8, 132,6, 132,5, 132.0, 129,4, 129,3, 128,8, 123,7, 123,1, 121,2, 115,7, 115,4, 111.0, 109,4, 98,8, 79,4, 64,2, 63,6, 57,2, 42,4; MS (ES + ) jn/z 403,8 (M + 1). EXEMPLO 7.22 Síntese de 1'-(2-cloro-4-fluorobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1 'H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e e fe ctua n do alterações não cri ticas usando 2,3 - d i h idro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - Índole]-2' (1'H)-ona, para substituir (5)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1/ H)-ona, e 1-(bromometil)-2-cloro-4-f luorobenze.no para substituir 1-bromopentano, foi obtida lf-(2-cloro-4-fluorobenz il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3"-indole]-2' (lfi7)-ona (81%), como um sólido incolor: RMN (300 MHz, DMS0-dâ) 57,52-7,60 (m, 1H), 7,35-7,17 (m, 4H), 7,10-7,02 (m, 1 H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H) , 6,24 (s, 1 H) , 4,97 (ABq 2H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,22-4,0 8 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,7, 154,8, 144,2, 142,1, 137,8, 132,9, 131,7, 130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 123,8, 123,2, 121.0, 117,2, 116,9, 114,9, 111,3, 109,3, 98,8, 79,6, 64,2, 63,6, 57,2, 41,1; MS (ES+) m/z 437,6 (M + 1). EXEMPLO 7.23
Sintese de 1'-[(l-metil-lff-benzotriazol-5-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g-] [1 ,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' - indole] -2 ’ (1' Ií) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2f (1' H) -ona., e 5- (cloromet.il) -1-metil-lfí-benzo [d] [1,2,3] triazole para substituir 1-bromopenta.no, foi obtida. 1' - [ (l-metil-liJ-benzotriazol-5-.il) metil] -2,3-dihidro- espiro [ furo [ 2,3-gr] [1,4] benzodioxina- 8,3' -indole ] -2 ’ (11 H) -ona (15%), como um sólido incolor: 511 RMN (300 MHz, DMSO-dg) 58,08 (s, 1 H) , 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,52 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz,
1 H) , 7,20-7,28 (m, 1 H) , 7,18 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,08 (d, J - 7,7 Hz, 1 H) , 7,02 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,54 (s, 1.H) , 6,08 (s, 111} , 5,10 (ABq, 2H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,28 (s, 3H) , 4,22-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 176,8, 154,7, 145,2, 144,2, 142,0, 137,8, 132,9, 132,4, 131,7, 128,8, 126,7, 123,7, 123,1, 121,2, 117,6, 111,3, 110,9, 109,5, 98,9, 79,4, 64,2, 63,6, 57,3, 43,1, 34,2; MS (ES+) mfz 440,9 (M + 1). EXEMPLO 7.24 Síntese de 1'-[(3-trifluorometoxi)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7,3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespi.ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,37 - indole ] -2 7 (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'ií) -ona, e 1- (bromomet.il) -3- (trifluorometoxi)benzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtido 17 - [ {3-trifluorometoxi)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8 , 37-indole ]-2 7 (l7R)-ona (62%), como um sólido incolor: lH RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,47-7,55 (m, 1 H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 7,33-7,24 (m, 2H) , 7,22-7,17 (m, 1H) , 7,09- 7,00 (m, 2H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,08 (s, 1 H) , 5,00 (ABq, 2H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,22-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,9, 154.7, 148,6, 148,5, 144,2, 142,0, 139,3, 137,9, 131,6, 130,8, 128.8, 126,2, 123,7, 123,2, 121,1, 120,1, 120,0 (q, JC-F = 256,4
Hz), 119,7, 110,9, 109,3, 98,8, 79,4, 64,2, 63,6, 57,2, 42,5; MS (ES+) m/z 4 6 9, 9 (M + 1) . EXEMPLO 7.25 Síntese de 17 - [(2-fluoro-6-trifluorometxl)benzil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxína-8,3' -índole] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7,3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespi.ro [ f u ro [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,37 - indole ] -2 7 (11 H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (lr7i)-ona, e 2- (bromomet.il) -1- fluoro-3-(trifluorometil)benzeno para substituir 1-bromopentano, f o i ob t ida 17 - [ (2-f 1 u o r o - 6 -1 r i f 1. u o r ome t il) benzil] - 2,3 - d i h i dr o - espiro [furo [2,3-g] [ 1,4] benzodioxina-8,37 -indole] -27 (l77í) -ona (68%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, DMSu-de) 57,73-
7,53 (m, 3H), 7,24 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,2 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1 H) , 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,81 (d, J ------ 7,8
Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,14 (s, 1 H) , 5,14 (ABq, 2H) , 4,67 (ABq, 211), 4,22-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MI-Iz, DMSO-d6) 5176,4, 163,0, 159,7, 154,7, 144,2, 142,2, 137,8, 131,7, 130,7, 130,6, 129,4, 129,3, 129,0, 128,7, 125,4, 125,3, 123,7, 123,0, 122,7, 121,7, 121,5, 121,0, 120,8, 120,5, 111,2, 108,6, 98,7, 79,6, 64.2, 63,6, 56,9, 36,3; MS (ESI) mf z 471,8 (Μ 1 1), EXEMPLO 7.26 Síntese de 1'-[(2-fluoro-5-trifluorometil)benzll]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não críticas usando 2,3-dihidro-espiro [furo[2,3-gr] [1,4] benzodioxina- 8,3' - indole] -2 f (1' H) -ona, para substituir (S) -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-2' (ItH) -ona, e 2-(bromometil)-1- fluoro-4-(trifluorometil)benzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtida lr-[(2-fluoro-5-trifluorometil)benzil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indole] -2' (1' lí) -ona (75%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,84- 7,76 (m, 1 H), 7,75-7,69 (m, 1 H), 7,50-7,55 (m, 1 H), 7,26-7,33 (m, 1 H) , 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,10-7,00 (m, 2H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,05 (s, 1 H) , 5,08 (ABq, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,22-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MI-Iz, DMSO-d6) 176,7, 164,0, 160,7, 154,7, 144.2, 141,8, 137,9, 131,6, 128,9, 127,5, 127,47, 127,39, 127,3, 126,9, 126,8, 126,7, 126,2, 126,1, 125,7, 125,6, 125,3, 125,2, 3- [ (2'-oxo-2 ,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -1 ' ( 2 ' Ξ)-il ) metil] benzoato de metilo; 4 -[ (2'-oxo-2 ,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4]benzodioxina- 8.3 '-indol] -1 ' ( 2 ' JT)-il ) metil] benzoato de metilo; 1'-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 — g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'IT)-ona; (8 5)-1'-{ [ (2S)-4-benzilmorfolin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' if) -ona; 4- [(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina- 8.3 '-indol] -1 ' ( 2 ' JT)-il ) metil] benzoato de etilo; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-1' ( 2 'if) - il)propil]-lU-isoindole-l,3(2Ξ) -diona; 2-[3-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzo-dioxina-8,3' - indol ] -1 ' ( 2 ' JT) - il ) propil ] -llf-isoindole-l,3 ( 2 H) -diona; (83)-l'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'U)-ona; 6'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8, 8 ' - [1,3] tiazolo [5,4-e] indol ] -7 ' ( 6 'll) -ona; 6'- (piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8, 8 ' - [1,3] tiazolo [5,4-e] indol ] -7 ' ( 6 ' JT) -ona; 4',6'-dimetoxi-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 4',6'-dimetoxi-1'- (piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'Jf)-ona; ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3' - indol ] -1 ' (2'fT)-il)acético; ácido 1'-meti 1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-carboxilico; 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,1 '-inden]-2 ' (3'if)-ona; 3'-{ [3-( meti1sulfonil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro 124,8, 124,6, 123,8, 123,7 (q, JC-F = 271,8 Hz) , 123,3, 121,1, 117,3, 116,9, 110,8, 109,1, 98,9, 79,4, 64,2, 63,6, 57,2, 37,7; MS (ES + ) m/z 471,8 (M + 1). EXEMPLO 7.27
Sintese de 1'-[(2-trifluorometoxi)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir (5)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1, 4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, e 1-(bromometil)-2- (trifluorometoxi)benzeno para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1' -[(2-trifluorometoxi)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona (42%), como um sólido incolor: ;H RMN (300 MHz, DMSO-dfí) 57,51-7,33 (m, 4H) , 7,21-7,29 (m, 1H), 7,19 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 5,00 (ABq, ,2H), 4,75 (ABq, 2H) , 4,22-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5176,7, 154,7, 146,4, 144,2, 142,1, 137,8, 131,7, 129, 6, 129,1, 128,8, 128,3, 127,8, 123,7, 123,2, 121,1, 120,9, 120,2, (q, Ji-r = 253,9 Hz) , 111,3, 109,0, 98,8, 79, 5, 64,2, 63, 6, 57,2; MS (ES+) m/z 469,8 (M + 1). EXEMPLO 7.28
Sintese de 1'-[2-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 7.3 e efectuando alterações não criticas usando 2,3- dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2’ (1' H) -ona, para substituir (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, e 2-(2-bromoetil)-2,5,5-trimetil-1,3-dioxano para substituir 1-bromopentano, foi obtida 1'-[2-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-2”il)etil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H)-ona (23%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,33-7,38 (m, 1 H) , 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,04 (t, J = 6,9 Hz, 2H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,14 (s, 1 H) , 4,67 (ABq, 2H) , 4,22-4,05 (m, 4H) , 3,96-3,71 (m, 2H) , 3,49 (ABq, 4H) , 2,09-1,84 (m, 2H) , 1,41 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,2, 154,6, 144,1, 142,3, 137,8, 132,0, 128,9, 123,6, 122,7, 121,3, 111,2, 108,7, 98,7, 97,5, 79,3, 69,4, 64,2, 63,6, 57,1, 35,6, 34,9, 29, 5, 22,6, 21,9, 19, 7; MS (ES+) m/z 451,7 (M + 1). EXEMPLO 8 Síntese de 1' -[(2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indole]-2' (1’ H) -ona
Uma mistura de espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole] -2’ (1Ή) -ona (0,30 g, 1,07 mmol) e carbonato de césio (0,56 g, 1,71 mmol), em IV, A/~dimetilf ormamida. (7 m.L) , foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 40 min. A esta mistura foi adicionado iodeto de potássio (0,05 g, 0,23 mmol) e (R) -(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato (0,38 g, 1,40 mmol) . A reacção foi aquecida até 60°C e agitada durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi suspendido em acetato de etilo e filtrado em Celite. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o produto foi purificado em cromatografia flash com diclorometano/éter metil t-butilico (19:1) para obter 1'-[(2S)-1, 4-dioxan-2-ilmetil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole}-2' [1' H) ~ona (0,38 g, 93%), como um sólido incolor: pf 147~149UC (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 57,34-7,28 (m, 1H) , 7,17 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,09-7,02 (m, 2H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,16, 6,12 (s, 1 H) , 5, 89-5,86 (m, 2H) , 4,81, 4,80 (2ABq, 2H) , 3,99-3,55 (m, 8H) , 3,46-3,38 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5178,0, 177,9, 156,0, 155,9, 149,01, 148,98, 142.7, 142,6, 142,5, 142,4, 132,3, 132,2, 129,02, 128,97, 123, 94, 123, 87, 123, 6, 119, 7, 119, 5, 109, 6, 109, 4, 103, 14, 103.07, 101,64, 101,62, 93,74, 93,72, 80,5, 80,4, 73,3, 73,2,
69, 4, 69, 2, 66, 8, 66, 7, 66,53, 66, 49, 58,3, 58,2, 41, 9, 41,7; MS (ES + ) m/z 381, 9 (M + 1) .~ EXEMPLO 8.1 Síntese de 7'-cloro-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-i>: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indole] -2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não criticas usando 7'-cloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,A-b’]difuran-3,3’-indole]-2’ (1'H)- ona, para substituir espiro[furo[2,3-í][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2 ' (1Έ) -ona, e {R) - (tetrahidrof uran-2-il} me til 4- metilbenzenosulfonato para substituir (R)-(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtida 7r-cloro-1'-[ (2R) - tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b] difurano-3,3'-indole]-2 '(l'H)-ona (98%), como um sólido incolor: pf 192-193°C (hexanos/acetato de etilo) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,23-7,18 (m, 1 H) , 7,08-6, 98 (m, 2H) , 6,53 (d, J = 17,6 Hz, 1 II), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 II), 4, 80-4,69 (m, 2H) , 4,53-4,47 (m, 2H) , 4,20-4,11 (m, 1 H) , 3,95-3,60 (m, 411), 2,99-2,93 (m, 211), 2,04-1,59 (m, 411); 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,7, 177,6, 161,1 (2C) , 160,5, 160,3, 138,3, 138,0, 135,8, 135,4, 130,7, 130,6, 124,1, 122,7, 122,6, 120,5, 120,2, 119,9, 119,8, 119,2, 118,8, 114,3, 114,2, 92,4, 92,2, 80,0, 76,3, 76,1, 72,0, 72,0,
67,2, 66,9, 56,7, 56,5, 45,0, 44,9, 28,3, 28,2, 24,9, 24,9; MS (ES+) m/z 397,7 (M + 1), 399,7 (M + 1). EXEMPLO 8.2 Síntese de 7'-fluoro-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-6]difuran-3,3'-índole]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não críticas usando 7'-fluoro-5,6- dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b1]difuran-3,31 - indole] - 2 ' (1' H) -ona, para substituir espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2' (lflí)_ona, e (fU - (tetrahidrofuran-2-il) metil 4- metilbenzeno-sulfonato para substituir (R)-(1,4-dioxan-2-il) metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtida 7'-fluoro-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilm.etil] -5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difurano-3,3’-indole]-2'(l'H)-ona (28%), como um sólido incolor: pf 169-170°C (éter dietilico) ; 1E RMN ¢300 MHz, DMSO-d6) 57,35-7,32 <m, 1H) , 7,15-7,01 (m, 2H) , 6,56 (d, J= 28,1 Hz, 1H) , 6,41 (d, J ----- 2,9 Hz, 1 H) , 4,78-4,67 (m, 2H) , 4,52-4,46 (m, 2H) , 4,30-3,93 (m, 3I-I) , 3,82-3,93 (m, 2H) , 2,99-2,91 (m, 2H) , 2,06-1,58 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176,7, 156,8, 156,7, 154,3, 142,9, 142,7, 136,1, 136,0, 132,8, 131,5, 131,3, 128,7 ¢20), 123,3 ¢20),122,7, 121,9, 121,8, 109,7, 109,6, 109,5, 104,5, 104,4, 92,4, 79,5, 75,6, 75,4, 67,1, 67,0, 57,2, 43,8, 43,7, 28,5, 28,4, 28,1, 25,0, 24,9. EXEMPLO 8.3
Sintese de 4f-fluoro-7'-metil-lf-[(22?)-tetrahidrofuran-2- ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-6:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1' Jff) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não criticas usando 4'-fluoro-7'-metil- 5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3, 3' -indole] -2 ’ (I'll)-ona, para substituir espiro[furo[2,3-í][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'ií) -ona, e (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir (R)-(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtida 4f-fluoro-7f-metil-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3f-indole]-21 (l'H)-ona (76%), como um sólido incolor: pf 175-17 6 c C (éter diet!1ico) ; 2H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,14-7,06 (m, 111), 6,71-6,52 (m, 211), 6,25 (d, J= 2,3 Hz, 1H) , 4,80-4,78 (m, 2H), 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,26-3,69 (m, 5H), 3,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,56 (s, 3H) , 2,16-1,87 (m, 3H) , 1,78-1,69 (m, 1H); MS (ESI) m/z 396,0 (M +1). EXEMPLO 8,4 Síntese de 1' -pentil-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-índole]-2' (1f H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não críticas usando 2,3-dihidro-espiro Γ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina--8,3' -indole] -2 ' (11 H) -ona, para substituir espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’- 01100161-211 (ΙΈ) -ona, e 1-bromopentano para substituir (R)-(l,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtido 1'-pentil- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-índole] - 2' (I'iO-ona (91%), como um sólido incolor: pf 129-130“C (éter dietí lico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,29 (ddd, J = 8,0, 7,7, 1,5 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,0 4 (dd, J = 7,5, 7.5 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H), 6,21 (s, 1 H) , 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,23-4,17 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,87-3,77 (m, 1 H), 3,72-3,62 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,45-1,30 (m, 4H), 0,91 (t, J= 6.6 Hz, 3 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,3, 155,3, 144,6, 142,5, 138,3, 132,7, 128,9, 124,0, 123,2, 121,3, 111,6, 108,7, 99,4, 80,2, 64,6, 64,0, 58,1, 40,4, 29,1, 27,2, 22,4, 14,1; MS ( ES+) m/z 366,0 (M + 1). EXEMPLO 8.5 Síntese de (BR)-1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2’ (lffí) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não criticas usando (ff)-2,3- dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3 ' -indole ] -2' (1' ff) -ona para substituir espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2f {lfff)-ona, e (S)-2-(iodometil)-1,4-dioxano (Kim, H.Y. et al.f Bioorg. Med. Chem. Lett. (2005), 15:3207-11) para substituir (R)-(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtida ( 8R) -1' - [ (2R) -1,4-dioxa.n-2-ilmetil ] -2 , 3-d.ihidro- espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-21 (1'H)-ona (51%), como um sólido incolor: pf 198-199°C (éter dietilico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC.I3) 57,30 (ddd, J = 7,8, 7.8, 1,1 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,08-7,02 (m, 2H),
6,4 9 (s, 1 H) , 6,2 4 (s, 1 H) , 4,8 8 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,22-4,16 (m, 2H) , 4,13-4,08 (m, 2H) , 3,98-3,78 (m, 4H) , 3,75-3,56 (m, 4H) , 3,47-3,38 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,9, 155,3, 144,7, 142,7, 138,4, 132,4, 128,9, 123.8, 123,5, 121,3, 111,7, 109,6, 99,5, 80,1, 73,3, 69,2, 66,7, 66,5, 64,6, 64,0, 58,1, 41,8; MS (ES+) m/z 396,0 (M + 1). EXEMPLO 8.6 Síntese de (8R)-1'-[(2S)-1,4-dioxan-2-xImetil3-2,3-dihidro- espiro [furo [2,3-ςτ3 [1,4]benzodioxina-8,3' -índole] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e executando alterações não críticas usando (R)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indole]-2' (1! H) -ona para substituir espiro [furo [2,3-f"] [ 1,3] benzodioxole-7,3f -indole]-2' (1'ff)-ona, foi obtida (8ff)-11 -[ (2S)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-
indole]-2' (l'if)-ona {88%}, como um sólido incolor: pf 2G7-2G9°C (éter diet!lico/hexanos}; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,30 (ddd, J = I, 1, 7,7, 1,3 Hz, 1 H.) , 7,15 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 7,0 8- 7,02 (m, 2H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,63 (d, ο = 9,0 Hz, 1 H) , 4,21-4,16 (rn, 2H) , 4,13-4,08 (m, 2H) , 3,98-3,79 (m, 4H) , 3,75-3,56 (m, 4H) , 3,41 (dd, J = II, 6, 9,8 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177, 8, 155,3, 144,7, 142,7, 138,4, 132,3, 128,9, 123,9, 123,5, 121,1, 111,6, 109,4,
99,5, 80,2, 73,3, 69,4, 66,8, 66,5, 64,6, 64,0, 58,0, 41,9; MS (ESI) ib/z 396, 0 (Mil). EXEMPLO 8.7 Síntese de (85)-1'-[(25)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não críticas usando (S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2 ' {11 H)-ona, para substituir espiro[furo[2,3-í][1,3]benzodioxole-7,3’-indole]-2' (l'íí)-ona, foi obtida ( 8 S)-1! - [ (2S) -1,4-dioxan-2-il-metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2f (1' f)-ona foi obtido (92%), como um sólido incolor: pf 198-200°C (éter dietilico/hexanos); !H RMN (300 MHz, CDC13) 57,30 (ddd, J = 7,8, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J ------ 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,08-7,01 (m, 2H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,24 (s, 1 H) , 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,21-4,16 (m, 2H) , 4,14-4,09 (m, 2H) , 3,98-3,79 (m, 4H) , 3,74-3,55 (m, 4H) , 3,42 (dd, J = 11,6, 9,5 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 155,2, 144,7, 142,7, 138,4, 132,4, 128,9, 123,8, 123,5, 121,3, 111.7, 109,6, 99,5, 80,0, 73,3, 69,2, 66,7, 66,5, 64,6, 64,0, 5 8,1, 41,8; MS (ESI) m/z 396,0 (M + 1). EXEMPLO 8.8
Sintese de (8S)-1' - [(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não criticas usando (5)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1' H) -ona, para substituir espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-2' (l'if)-ona, e (5) - (1,4-dioxan-2-.il) metil 4-metil-benzenosulfonato, para substituir (R)-(1,4-dioxan-2-il)metil 4-met i lbenzenosulf onato, foi obtida ( 8S)-1f - [ (2J7)-1,4-dioxan-2- ilmeti1]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-2' (1'ff)-ona (84%), como um sólido incolor: pf 207-210°C (éter diet!lico/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,30 (ddd, J = 7.7, 7,7, 1,2 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J — 7,5 Hz, 0,9 Hz, 1 H) , 7,08-7,02 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,21 (s, 1 H), 4,87 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 4,63 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 4,21-4,16 (m, 2H) , 4,13-4,09 (m, 2H) , 3,98-3,77 (m, 411), 3,75-3,56 (m, 4H) , 3,41 (dd, J = 11.7, 9,9 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177, 8, 155,3, 144,7, 142.7, 138,4, 132,3, 128,9, 123,9, 123,5, 121,1, 111,6, 109,4, 99,5, 80,2, 73,3, 69,4, 66,8, 66,5, 64,6, 64,0, 58,0, 41,9; MS (ES+) m/z 396,0 (M + 1). EXEMPLO 8.9
Sintese de 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro [benzo[1,2-b: 4,5-Jb' ] difuran-3,3" -indole] -2' (1! H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não críticas usando 6,7- dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-b : 4,5-b' ] difuran-3,3' - indole ] -2 ' (1' H) -ona, para. substi tui r espiro [ f uro [ 2,3- f] [1,3] benzodioxole-7, 3' -indole]-2' (ΙΊί) -ona, e (ii) - (tetrahidrofuran-2-il) metil 4-metil-benzenosulfonato, para. substituir (R) - {1,4-dioxan-2-il) metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtida 1r-[{2R)-tetrahidrofuran-2- ilmetil]-6,7-dihidroespiro[benzo[1,2-b:4,b-b1]difuran-3,3'-indole]-2'(l'H)-ona (57%), como um sólido incolor: pf 162-164°C (éter dietí lico/hexanos) ; J.H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 57,2 9 (dd, J = 7,8, 7,8 I-Iz, 1 H) , 7,16-7,0 0 (m, 3H) , 6,7 9 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,91 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,48 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31-4,22 (m, 1 H) , 4,00-3,67 (m, 4H) , 3,14 (t, J= 8,7 Hz, 2H) , 2,09-1,82 (m, 3H) , 1,78-1,67 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5178,0, 177,8, 155,1, 154,9, 143,1, 142,9, 132,3, 132,2, 128,94, 128,88, 128,7, 127,91, 127,86, 123,8, 123,7, 123,4, 109,9, 109,5, 107,1, 104,01, 103,96, 80,2, 80,1, 77,1, 76,8, 71,7, 68,4, 68,3, 58,52, 58,49, 44,7, 30,4, 29,4, 29,0, 25,9, 25,7; MS (ESI) m/z 364,0 (M + 1). EXEMPLO 8.10 Síntese de 1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro [benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-3,3'-indole]-2' (1f H)-ona
[ furo [ 2,3-gr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,1 '-inden]-2 ' (3’ff)-ona; 2-[(2'-oxo-2, 2 ',3,3'-tetrahidroespiro-[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,1'-inden]-3'-il)metil]piridina-3-carbonitrilo; ( 8 3)-1'-{ [3-(di fluorometi1)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3 — gr] [1,4]benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (1 Ή) -on a; ]V'-hidroxi-3- [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'( 2 ' ff) - i 1)metil]benzeno-carboximidamida; 1'-[3-(5-meti 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina - 8,3 ' - indol ] -2' (1 ' ff) -ona; 1'-[4-(5-meti 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3 — gr] [1,4]benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' ff) -ona; ácido 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -1 ' ( 2 ' ff) - i 1) metil ] benzóico; ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2'ff)-il)metil]benzóico; N '-hidroxi-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina- 8,3 ' - indol ] -1 ' ( 2 ’ ff) — i 1) etanimidamida; 1'-{[5-(trifluorometil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' ff) -ona; 2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2'ff)-il)acetohidrazida; 1'-{[5-(trifluorometil)-l,3,4-oxadiazol-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1 ' ff) - ona; 1'-(3-aminobenzi1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'ff)-ona; N{ 3-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[2,3-furo[g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2'ff)-il)metil]fenil}metano-sulfonamida; 1'-[(l-oxidopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (1'ff)-ona;
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não criticas usando 6,7- dihidroespiro [benzo [ 1,2-bz 4,5 -br ] difuran-3,3 ' -indole ] -2' (1' H) -ona para substituir espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-indole]-2' {lfI-í)-ona, e (S)-(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metil-benzenosulfonato para substituir (R)-(1,4-dioxan-2-il)metil 4-me t i1benzenesu1fonato, fo i obtida 1'-[¢2 R)-1,4-dioxan-2- ilmeti 1 ] -6,7-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 4,5-b' ] difuran-3, 3 ’ -indole]-2' (l'ii)-ona (97%), como um sólido incolor: pf 162-164°C (éter dietilico/hexanos) ; iH RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 57,302, 7,298 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,17-7,14 (m, 1 H), 7,07-7,02 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,12, 6.09 (s, 1H) , 4,91, 4,90 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 4,66, 4, 65 (d, J ------ 8.9 Hz, 1H) , 4,48 (t, J ------- 8,7 Hz, 2H.) , 3,98-3,78 (m, 4H) , 3,75-
3,55 (m, 4H) , 3,45-3,37 (m, 1 H) , 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 13C PMNt (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5177,9, 177,7, 155,1, 155,0, 154,92, 154,88, 142,8, 142,7, 132,3, 132,2, 128,94, 128,89, 128,84, 128,80, 127,8, 127,7, 123,9, 123,8, 123,5, 109,6, 109,4, 107,19, 107,16, 104,0, 103,9, 80,0, 79,9, 73,3, 71,7, 69,4, 69,2, 66,8, 66,7, 66,52, 66,48, 58,46, 58,43, 41,9, 41,3, 30,4; MS (ES+) m/z 380,0 (M + 1). EXEMPLO 8.11 Síntese de 1r - [ (2JR) -tetrahxdrofuran-2-ilmetil] -3,4-dihidro-2H-espiro[furo[2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2r 11' H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não críticas usando 3,4-dihidro-2ií-espiro [furo[2,3-h] [1,5]benzodioxepine-9,3'-indol]-2' (1' H)-ona, para substituir espiro [ furo [2,3-b][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'Ji)-ona, e (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metíl 4-metilbenzeno- sulfonato para substituir (R) - (1,4-dioxan-2-il)metil 4-metil benzenosulfonato, foi obtida 1' - [ (22?) -tetrahidrofuran-2-il-metil] -3,4-dihidro-2i7-espiro [furo [2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3' -indol] -2' [1’ H)-ona (80%), como um sólido incolor: pf 134- 138°C (dietil éter/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) (diastereómeros) δ 7.29 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H) , 7.14-7.01 (m, 3H) , 6.58 (s, 1 H) , 6.36 (s, 1H) , 4.91 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.66 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.31-4.18 (m, 2H) , 4.12-4.04 (m, 2H), 4 .01-3.68 (m, 5H), 2.21-1.85 (m, 5H), 1.77-1.66 (m, 1H); 13C RMN (75 MHz, CDCl;d (diastereómeros) δ 178.0, 177.8, 156.8, 153.0, 146.3, 143.0, 142.9, 132.3, 132.2, 128.94, 128.90, 123.9, 123.8, 123.4, 123.34, 123.28, 116.14, 116.10, 109.8, 109.6, 103.5, 80.58, 77.1, 76.9, 70.9, 68.4, 68.3, 58.04, 58.02, 44.7, 32.3, 29.4, 29.1, 25.9, 25.7; MS (ES + ) mfz 394.1 (M + 1) . EXEMPLO 8.12 Síntese de 1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro [furo [2,3-h] [1,5]benzodioxepine-9,3' -indol] -2' (1' iJ) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 8 e efectuando alterações não criticas usando 3,4-dihidro-2fí-espiro [furo[2,3-h][1,5]benzodioxepine-9,3'-indol]-2'(l'H)-ona, para substituir espiro[furo[2,3-b][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (I'M) -ona, e (S)-2-(iodometil)-1,4-dioxano para substituir {R) -(1,4-dioxan-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato, foi obtida 1'-[ (2R) -1, 4-dioxan-2-ilmetil] - 3, 4-dihidro-2i7-spiro [furo[2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2' (1' H) -ona (61%), como um sólido incolor: pf 144-147°C (dietil éter/hexanos); ^ RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) δ 7.30 {ddd, J = 7.7, 7.7, 1.0 Hz, 1 H) , 7.14 (d, J - 6.9 Hz, 1 H) , 7.08-7.02 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 6.36, 6.33 (s, 1 H), 4.91, 4.90 (dr J = 9.0 Hz, 1 H), 4.67, 4.66 (d, J = 9.0 Hz, lí-I) , 4.28-4.19 (m, 1 H) , 4.15-4.02 (m, 2H) , 3.99-3.78 (m, 5H) , 3.75-3.57 (m, 4H) , 3.46-3.39 (m, 1H) , 2.22- 2.00 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereómeros) õ 177.8, 177.7, 156.8, 156.7, 153.1, 153.0, 146.4, 146.3, 142.65, 142.63, 132.3, 132.2, 129.0, 128.9, 124.0, 123.9, 123.6, 123.2, 123.1, 116.1, 116.0, 109.6, 109.4, 103.58, 103.56, 80.5, 80.4, 73.34, 73.30, 70.9, 69.4, 69.2, 66.8, 66.7, 66.52, 66.49, 57.98, 57.96, 41.9, 41.8, 32.3; MS (ESI) mfz 410.0 (M + 1). EXEMPLO 8.13
Sintese de 1'-[(2S)-1,4-dioxan-2-llmetil]-3,4-dihidro-2H-esplro [furo[2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 8 e efectuando variações não criticas, usando 3,4-dihidro-2íf-espiro [ furo [2,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3’-indol]-2' (1' H)-ona para substituir a espiro [ furo [ 2,3-í] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'if)-ona, e (S)-21,4-dioxan-2-il)metilo 4-metilbenzenosulfonato para substituir o (J?) -(1,4-dioxan-2-il) metilo 4-metilbenzeno-
sulfonato, obteve-se 1'-[(25)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2ff-espi.ro [furo [2,3-h] [1,5] benzodioxepina-9,3' -indol] -2' (1/ H) -ona (91%) sob a forma de um sólido incolor: pf 137-139°C (hexanos/dietil éter); RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 7,33-7,27 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,08-7,01 (m, 2H) , 6,58 (s, 1H) , 6,36, 6,33 (s, 1H) , 4,91, 4,90 {d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,67, 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H) , 4,14-4,02 (m, 2H) , 3,99-3,78 (m, 5H} , 3,76-3,57 (m, 4H) , 3,46-3,38 (m, 1H) , 2,22-2,00 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 177,8, 177,7, 156,8, 156,7, 153,08, 153,05, 146,38, 146,35, 142,65, 142,63, 132,3, 132,2, 129,0, 128,9, 124,0, 123,9, 123,6, 123,2, 123,1, 116,1, 116,0, 109,6, 109,4, 103,59, 103,56, 80,5, 80,4, 73,34, 73,31, 70,9, 69,4, 69,2, 66,8, 66,7, 66,52, 66,49, 57,98, 57,96, 41,9, 41,8, 32,3; MS (ESI) m/z 410,0 (M + 1). EXEMPLO 8.14 Síntese de 3-metil-lf-(((R)-tetrahidrofurano-2-il)metil)-2H-espiro [benzofuro [6,5-d] oxazole-7,3' -indolin] -2,2' (3JET, 6H) -diona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 8 e efectuando variações não criticas, usando 3-metil-espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzoxazole-7,3'-indol]-2,2/ (1 ’ Η,3H)-diona para substituir a espiro [ furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3f-indol ] -2 f (l'H)-ona, e 4-metilbenzenosulfonato de (R)-(tetrahidrofurano-2-il)metilo para substituir o (R)-(1,4-dioxan-2-il)metilo 4- metilbenzenosulfonato, obteve-se 3-metil-l''- ( ( (R) -tetrahidro- furano-2-il)metil)-2H-espiro[benzofuro[6,5-d]oxazole-7,3f-indolin]-2,2' (3iT, 6Ή) -diona (69%) sob a forma de um sólido incolor: pf 186-187°C (dietil éter); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 7,36-7,29 (m, 1H) , 7,23 (d, J - 8,2 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,06-7,02 (m, 2H) , 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,85-4,73 (m, 2H) , 4,24-4,16 (m, 1H) , 3,81-3,59 (m, 4H) , 3,31 (s, 3H) , 2,00-1,75 (m, 3H) , 1,69-1,55 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) δ 177.2, 157,3, 154,9, 143,4, 136,6, 133,3, 131,9, 129,3, 123,9, 123.3, 122,3, 110,2, 105,0, 92,9, 80,0, 76,1, 67,7, 57,7, 44,3, 29,1, 28,6, 25,5; MS (ES+) m/z 392,7 (M + 1). EXEMPLO 8.15
Sintese de 7'-fluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2H- espiro [benzofuro [5,6-Jb] [1,4] dioxina-8,3' -indolin] -2' -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 8 e efectuando variações não criticas, usando 7'-fluoro-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina- 8,3'-indol ]-2 1 (l'íf)-ona para substituir a espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2r (l'íí)-ona, e bromidrato de 2- (bromomet.il) piridina para substituir o de (ϋ)-(1,4-dioxan-2-il)metilo 4-metil- benzenosulfonato, obteve-se 7r-fluoro-1/ -(piridin-2-ilmetil)- 3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro [5, 6-jbJ [1,4] dioxina-8,3' -indolin]-21-ona (38%) sob a forma de um sólido incolor; pf 205-207°C (diclorometano); iH RMN {300 MHz, GDCI3) 5 8,55 (d, J = 4,8
Hz, 1H) , 7,69-7,63 {rn, 1H) , 7,23-7,16 (m, 2H) , 6,99-6,89 (m, 3H) , 6,50 (s, 2H) , 5,35 (d, J = 16,4 Hz, 1H) , 4,97 (d, J = 8,9
Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,22-4,19 (m, 2H) , 4,15-4,13 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 177,5, 155,7, 155,1, 149,6, 144.7, 138,4, 136,7, 124,0, 124,0, 122,4, 122,4, 121,0, 120,7, 119.7, 119,6, 116,7, 116,5, 112,1, 99,3, 80,3, 64,5, 63,9, 58,4, 47,0; MS (ES+) m/z 405,0 (M + 1). EXEMPLO 8.16
Sintese de 7'-fluoro-l'-((3-(trifruorometil)piridin-2-il)metil)-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-jb][1,4]dioxina-8, 3f-indolin] ~2'-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 8 e efectuando variações não criticas, usando 7'fluoro-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H)-o n a p a r a s ub s t i t u i r a e sp i r o [ f u r o [ 2,3 - f ] [ 1,3 ] b e η z o d i oxo 1 e - 7,3' -indol]-2f (1' H)-ona, e cloridrato de 2-(clorometil)-3-{trifluorometil)piridina para substituir (R)-(1,4-dioxan-2- il)metilo 4-metilbenzenosulfonato, obteve-se 7'-fluoro-l'-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-3,7-dihidro-2fí-espiro [benzofuro [5, 6-jb] [1,4] dioxina-8,3f -indolin]-2' -ona (40%) sob a forma de um sólido incolor: pf 241-243°C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDClj) δ 8,62 (d, J= 4,7 Hz, 1H) , 7,97 (d, J= 7,8 Hz, 111) , 7,34-7,30 (m, 1H) , 7,00-6,86 (m, 3H) , 6,68 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 5,54 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 5,37 (d, J = 17,1 Hz, 1H) , 4,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,21-4,19 (m, 2H) , 4,15-4,14 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 177,9, 155.1, 153,0, 151,9, 149,2, 145,9, 144,7, 138,3, 135,5, 134,3, 129.2, 123,9, 121,9, 121,3, 119,6, 116,4, 116,2, 112,5, 99,2, 80.2, 64,6, 63,9, 58,5, 44,2; MS (ESI) m/z 473,0 (M + 1). EXEMPLO 8.17
Sintese de 3'-[2-(difluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4]benzodiox±na-8,1' -inden] -2' (3' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 8 e efectuando variações não criticas, usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1'ff)-ona para substituir a espiro [ furo [2,3 — í7] [1,3] benzod.ioxole-7,31 -indol ] -2' (1' Ή) -ona, e 1- (bromometil) -2- (dif luorometil) benzeno para substituir (R) - (1,4-dioxan-2-il)metilo 4-metilbenzenosulfonato, obteve-se 3f-[2-(difluorometil)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxlna-8,1f-inden] -2' (3Ή) -ona (52%) sob a forma de um sólido incolor: pf 191-193°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) õ 7,67 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 7,52-7,46 (m, 2H) , 7,37 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H) , 7,06 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 6,53 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,17-5,04 (m, 2H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,20-4,11 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,4, 155,3, 144,7, 142,6, 138,3, 134,5 (t, J- ,, 3,8 Hz), 132,1, 131,9, 131,8 (t, Jc-F = 21,3 Hz), 129,3, 128,3, 127,4, 127,0 (t, JC-F = 7,7 Hz), 124.3, 123,7, 121,5, 114,9 (t, Jc-F = 236,0 Hz), 111,8, 109,8, 99.3, 80,1, 64,7, 64,1, 57, 8; MS (ESI) m/z 435,7 (M f 1). EXEMPLO 8.18 Síntese de 1'-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxlna-8,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 8 e efectuando variações não criticas, usando 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (l'H) -ona paira substituir a espiro [furo [2,3-_f] [ 1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2r {lr H) -ona, e cloridrato de 3- (cloromet.il) -5-fluoropiridina (Carlson et al.f Acta Pharmaceutica Suecica, 1972, 9, 411-414) para substituir o de (R) - (1,4-dioxan-2-.il) metil 4-metilbenzenosulfonato, obteve-se 1'-[ (5-f1u o ropi ri d in-3-i1)me ti 1 ] - 2,3 - d i hi droe sp iro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3f-indol ]-2 ' (l'íí)-ona (71%) sob a forma de um sólido incolor: lE RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,45-8,38 (m, 2H) , 7,37-7,34 (m, 1H) , 7,24-7,14 (m, 2H) , 7,04-7,00 (m, 1H) , 6,78-6,75 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,03-4,85 (m, 3H) , 4,64-4,61 (m, 1H) , 4,16-4,04 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 155,3, 144,7, 144,6, 141,4, 138,4, 138,1, 137,8, 132,1, 129,0, 124,3, 123,9, 122,1, 121,9, 120,6, 111,4, 108,8, 99,5, 80,1, 64,5, 63,9, 58,0, 41,1; MS (ESI) m/z 405,0 (Μ 1 1). EXEMPLO 8.19 Síntese de (8S) -1'-[(5-fluoroplrldln-3-il)metll]-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma solução de ( QS) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3f-indol]-2' (1rH)-ona (0,40 g, 1,35 mmol), em 2-butanona. (15 mL) , adicionou-se carbonato de césio (1,76 g, 5,40 mmol), cloridrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (0,49 g, 2,69 mmol) e iodeto de potássio (0,085 g, 38 mol %) . Esta mistura foi agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 72 h. Adicionalmente, juntaram-se carbonato de césio (1,76 g, 5,40 mmol), cloridrato de 3-(clorometil)-5-fluoropiridina (0,49 g, 2,69 mmol) e iodeto de tetra-n- butilamónio (0,08 g, 0,22 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida até refluxo durante 48 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 10% a 40% de acetato de etilo em hexanos, sendo recristalizado com dietiléter para fornecer (3S)-l'-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'17)-ona (102,1 mg, 19%) sob a forma de um sólido amarelo: pf 197-200°C (dietiléter); ~H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8 , 48-8, 42 (m, 2H) , 7, 40-7, 37 (m, 1H) , 7,26-7,17 (m, 2H) , 7, 0 8-7, 03 (m, 1H) , 6, 78-6,76 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,18 (s, 1
H), 5,06-4,88 (m, 3H), 4,66-4,63 (m, 1 H), 4,20-4,09 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,7, 155,3, 144, 8 , 144, 4, 141, 3 , 138, 4, 133,0, 137,7, 132,1, 129,0, 124,3, 124,0, 122,4, 122,2, 120,5, 111, 4, 108,7 , 99, 5, 80, 1, 64,5, 63, 9, 58, 0, 41, 1; MS (ES+) m/z 404 , 9 (M + 1) . EXEMPLO 9 Síntese de 3-metil-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[furo[3,2-£] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2’ (1' H) -ona
A uma solução em agitação de 3......metilespiro[furo[3,2......f] [1,2] benzoisoxazole-5,3' -indol] -2' (1Ά) -ona (0,29 g, 1,00 mmol), em 97,17-dimetilformamida (10 mL) , adicionou-se hidreto de sódio (0,05 g, 1,25 mmol) a 0 °C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 30 min, após o que se adicionou 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (0,25 mL, 1,80 mmol).
A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h, diluida com acetato de etilo, lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 10% a 40%) para fornecer 3-metil-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]meti1}espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzo-isoxazole-5,3'-indol]-2' (1'ff)-ona (0,35 g, 80%) : pf 111-112°C (dietil éter/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7f46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 7,33-7,27 (m, 1H) , 7,15-7,12 (m, 1 H) , 7,06-7,01 (m, 3H) , 6,77-6, 76 (m, 1H) , 6, 55-6,52 (m, 1H) , 5,20-4,85 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 175,7, 163,9, 158,1, 154,9, 151,6, 141,4, 130,2, 129,5,123,9, 123,1, 120,7, 117,9, 117,1, 112,9, 109,3, 108,9, 108,8, 107,9, 81,2, 56,2, 37,5, 9,8; MS (ES+) m/z 462,9 (M + 23) . EXEMPLO 9.1
Sintese de 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difurano-3,3'-indol]-2' (1' A) -ona para substituir a 3-metrlespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3’-indol]-2' (1' H) -ona e l-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano para substituir 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se l"—[2—(2— ácido 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H) - i1) metil]piridina-3-carboxí1i co; bromidrato de l'-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1 Ή) - ona; N- {2-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8 , 3 ' - indol ] — 1 ' ( 2 ' JT) - i 1 ) met il ]piridina-3-il} metanos -sulfonamida; cloridrato de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'JT)-ona; cloridrato de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1U) -ona; cloridrato de 1'-[ (1-metilpiperidin-4-i1) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 'H) - ona; 1'-(morfolin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' Ή") -ona; 1'-{ [4 -(1-meti1etil)morfolin-2-il]meti1}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 1'-[ (4-metilmorfolin-2-i1) metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; ( 8 S') -1 ' - [ ( 2 S) -mor f olin-2 - i lmet il ] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'H)-ona; (8 S)-1'-{ [ (2 S)-4-metilmorfolin-2-il]meti1}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1 ' Jí) -ona; 1'-{ [5-(di fluorometil)furan-2-il]meti1}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 4 -[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2'iT)-il)metil] benzamida; 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2'iT)-il)metil] benzamida; metoxietoxi)etil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-id ]difurano-3,3' -indol] -2' (1' if) -ona (68%) sob a forma de um sólido incolor: pf 105-107°C; :H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,32-7,24 (m, 1H) , 7,18- 7,12 (m, 1H) , 7,07-7,00 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,6 I-Iz, 2I-I) , 4,09-3, 88 (m, 2H) , 3,83-3,73 (m, 2H) , 3, 68-3,60 (rn, 2H) , 3,53-3,46 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 3,04-2,94 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,9, 161,7, 161,2, 142,5, 132,8, 128,6, 123,7, 123,2, 120,3, 119,8, 118,9, 109,1, 93,1, 80,5, 72,3, 71,9, 70,3, 68,1, 59,0, 57,6, 40,1, 29,0; MS (ESI) ml z 382,1 (Μ 1 1). EXEMPLO 9.2 Síntese de 1'-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difurano-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1>: 5,4-1)1, ] difurano-3,3f-indol]-2' (lfIí)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f ] [1,2]benzoisoxazole-5,3f-indol]-21 (1’ Π) -ona, e (S) -(5-oxopirrolidin-2-il}metilo 4-metilbenzenosulfonato para substituir 2- (bromometil) -5- (trifluoromet.il) furano, obteve-se 1'-{ [ (2S) -5-oxopi.rrol idin-2-i 1 ] me ti 1)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf ]difurano-3,3'-indol]-2f {1rH)-ona (47%) sob a forma de sólido incolor: pf 133-136 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,27 (m, 1 H) , 7,24-7,14 (m, 1H) , 7,14-7,03 (m, 1 H) , 7,00- 6,85 (m, 1 H) , 6,54-6,42 (m, 1 H) , 6,42-6,37 (m, 1 H) , 4,93 (t, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,67 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,18-4,04 (m, 1 H) , 3,93 (dt, J -- 13,9, 4,6 Hz, 1H), 3,72 (dt, J = 13,9, 4,6 Hz, 1H), 3,07-2,80 (m, 3H), 2,42- 2,15 (m, 3H) , 2,06-1,81 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,6, 178,5, 161,8 (2C) , 161,3, 161,2, 142,2, 142,1, 132,6, 132,5, 129,0 (2 C) , 128, 9, 128,8, 124,1, 123,6, 119, 9 (3C) , 119,7, 118.8, 108,3, 93,2, 93,1, 80,6, 80,5, 72,3, 57,5, 53,2, 53,1, 45,2 (2C) , 29, 6, 29, 6, 28, 9, 24,7 (2 C) ; MS (ES+) m/z 377,1 (M + 1) - EXEMPLO 9.3
Sintese de 1'-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-0:5,4-1/] difurano-3,3' - indol] - 2' (1'H) - ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-0] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2’ (1' H)-ona, e 2-(2-oxooxazolidin-3-il)etilo 4-metilbenzenosulfonato para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 1'-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)etil]-5,6-dihidro- espiro[benzo[l,2-0:5,4-0']difurano-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona (46%) sob a forma de um sólido incolor: pf 185-186 °C; 3Η RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,08 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,33-4,22 (m, 1H) , 4,21-4,00 (m, 2H) , 3,93-3,58 (m, 4H) , 3,57-3,43 (m, 1H) , 3,05-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178.8, 161,8, 161,3, 158,7, 141,7, 132,4, 129,0, 124,1, 123,7, 120,0, 119,0, 108,3, 93,2, 80,5, 72,5, 62,1, 57,7, 44,3, 41,7, 37,3, 29,0; MS (ES+) m/z 393,3 (M + 1). EXEMPLO 9.4 Síntese de 1'-(4-piridin-2-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb] difurano-3,3' -indol] -2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2- jb: 5,4-br ] difurano-3,3f-indol ]-2 ’ (l'íf)-ona para. substituir a. 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3’-indol]-2' (1'H)-ona e 2-(4-(clorometil)fenil)piridina para substituir o 2- (bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 1'-(4-piridin-2-ilbenz il)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4 -br]difurano-3,3r-indol] -2' (l'Ej -ona (67%) sob a forma de um sólido incolor: pf 217 - 21 9 ° C; 3Η RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,66 (d, J - 4,3 Hz, 1 H) , 7,96 (d, J - 8,0 Hz, 2H) , 7,78-7,64 (m, 2H) , 7,44 (d, J - 8,0
Hz, 2H) , 7,25-7,11 (m, 311), 7,00 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 5,00 (ABq, 2H) , 4,85 {ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,09-2,87 (m, 2.H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5 177,9, 161,7, 161,2, 156,7, 149.6, 141,9, 138,9, 136,7, 136,4, 132,6, 128,6, 127,8, 127,3, 123,8, 123,4, 122,2, 120,4, 120,1, 119,9, 118,8, 109,3, 93,2, 80.6, 72,3, 57,7, 43,8, 29,0; MS (ESI) m/z 447,1 (M f 1). EXEMPLO 9.5 Síntese de 1'-(pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2- b: 5,4-Jb' ] difurano-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4~br]difurano-3,3f-indol]-2r (l'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[f uro[3,2 — f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2 e (1’H)- ona, e 2-(clorometil) pirimidina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano, obteve-se 1f-(pirimidin- 2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difurano-3,31 -indol]-2' [lfH)-ona (84%) sob a forma de um sólido incolor: pf 203-205°C; 3Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 58,68 (d, J =4,9 Hz, 2H) , 7,24-7,15 (m, 3H) , 7,03 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,75 (s, 1H) , 6,73 (d, J = 7,7 Hz, III), 6,42 (s, 1H) , 5,22 (ABq, 2H) , 4,89 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,07-2,93 (rn, 2H) 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 164,6, 161,6, 161,1, 157,4, 142,2, 132,9, 128,4, 123,7, 123,2, 120,5, 119,7, 119,7, 119,4, 108,7, 93,0, 80,5, 72,2, 57,7, 45,7, 29,0; MS (ESI) m/z 372,3 (Μ 1 1). EXEMPLO 9.6 Síntese de 1'-(pirlmldin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1, 2-b: 5,4-Jb' ] difurano-3,3' -indol] -2' (1'fl) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difurano-3,3!-indol]-2' (1'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'- indol]-2f (l'H)-ona e 4-(clorometil) pirimidina para substituir 2-(bromometil)-5-(trifluoro-metil)furano, obteve-se lr- (pirimidin-4-ilmetil)-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ] difurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona (70%) sob a forma de um sólido incolor: pf 158-160 °C; di RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,16 (s, 1 II), 8,68 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,79 (d, J - 7,7 Hz, 1 H) , 6,55 (s, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,06-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,9, 164,1, 161,8, 161,2, 158,6, 157,3, 141,5, 132,4, 128,7, 124,0, 123,7, 119,9,
119,8, 118,9, 108,8, 93,1, 80,5, 72,3, 57,6, 44,9, 28,9; MS (ESI) m/z 372,3 (Μ 1 1). EXEMPLO 9.7 Síntese de 1' - (pirazin-2-ilmetil) -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2.-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difurano-3,3’-indol]-2'(1’H)-ona para substituir a 3-met.ilespiro [ furo [3,2-f ] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(l'H)-ona e 2-(clorometil) pirazina para substituir o 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano, obteve-se 1f-(pirazin-2-ilmetil)-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difurano-3,3’-indol1-2^ (1'H)-ona (27%) sob a forma de um sólido incolor: pf 143-144°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,64 (br s, 1 H) , 8,58-8,59 (m, 2H), 7,24-7,17 (m, 2H) , 7,09-7,02 (m, 1 H) , 6,91-6,86 (m, 1 H) , 6,54 (s, 1H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,14 (ABq, 2H) , 4,85 (ABq, 2H) , 4,59-4,50 (m, 2H), 3,10-2,91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,9, 161,9, 161,3, 151,4, 144,2, 143,9, 143,8, 141,6, 132,7, 128,8, 124,0, 123,8, 120,0, 119,9, 119,0, 109,1, 93,2, 80,6, 72,4, 57,8, 43,8, 29,0; MS (ES +) m/z 372,3 (M + 1). EXEMPLO 9.8
Sintese de 1'-[(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)metil]-5,6-dihidro- espiro[benzo[1,2-b:5,4-2/ ]difurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-0:5,4-0']difurano-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(l'H)-ona e 2-(bromometil)-7-fluorobenzofurano para substituir o 2-(bromometil)-5-(tri fluorometil)furano, obteve-se l'-[(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-0:5,4-0']difurano-3,3'-100011-21- (l'íí)-ona (83%) sob a forma de sólido incolor: pf 192-193 0 C; 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,31-7,24 (m, 2H), 7,22-6,96 (m, 5H) , 6, 77-6, 74 (m, 1H),6,56 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 5,31-5,23 (m, 1 H), 5,03-4,95 (m, 2H), 4,75-4,68 (m, 1 H), 4,59-4,49 (m, 2H) , 3,10-2,91 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 161, 8, 161,2, 152, 8, 147 , 8 (d, Jc-f= 249,7 Hz), 141,9 (d, Jc-F = 11,3 Hz), 141,4, 132,7, 131,6 (d, JC_F = 3,2 Hz), 128, 8, 123, 9, 123,7 , 123, 6, 120,1 (d, JC.F = 5,2 Hz), 119,0, 116,6 (d, Jc-F = 3,9
Hz), 110,8 (d, Jc-f = 16,1 Hz), 109, 0, 105, 6 (d, Jc-F= 2,1 Hz), 93,2, 80,4, 72,4, 57,7, 37,5, 29,0; MS (ES+) m/z 428,3 (M + 1). EXEMPLO 9.9 Síntese de 1'-(piridazin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1, 2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2' (1’ E) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difurano-3,3'-indol]-2 r (1!H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1Ή)-ona e 3-{clorometil) piridazina para substituir o 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano, obteve-se 1'-(piridazin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difurano-3,3’-indol]-2' (1'H)-ona (13%) sob a forma de sólido incolor: pf 81-82°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 9,18-9,14 (m, 1 H) , 7,58-7,44 (m, 2H) , 7,28-7,15 (m, 2H) , 7,12-7,02 (m, 2H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H), 5,39- 5,22 (m, 2H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,60-4,49 (m, 2H) , 3,10-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) õ 178,1, 161,9, 161,4, 158,4, 151,1, 141,6, 132,4, 129,0, 127,3, 126,0, 123,9, 123,8, 120,0, 119,9, 118,8, 109,6, 93,3, 80,6, 72,4, 57,8, 44,6, 29,0; MS (ES+) m/z 372,3 (M + 1) . EXEMPLO 9.10 Síntese de 1'-[(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)metil]-5,6- dihídroespíro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2' (1Ή)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-h :5,4-01, ] difura.no-3,3f - indo! ] - 2' (1' H) -ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [ 1,2 ] benzoisoxazole-5,3r-indol ]-2F (l'I-I)-ona e 5-clorometil-2- oxazolidinona para substituir o 2-(bromometil)-5- (trif .luoroniet.il) furano, obteve-se 1' - [ (2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difurano-3,3f-indol]-2'(l'H)-ona (32%) sob a forma de sólido incolor: pf 197-19 8 ° C; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H) , 7,37-7,29 (m, 1H) , 7,26-7,20 (m, 111), 7,19-7,13 (m, 1H) , 7,09-7,01 (m, III), 6,49-6,39 (m, 2H) , 4,98-4,75 (m, 2H), 4,74-4,66 (m, 1H) , 4,54- 4,45 (m, 2H) , 4,15-3,84 (m, 2H) , 3,67-3,56 (m, 1H) , 3,31.-3,23 (m, 1H) , 3,02-2,90 (m, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, DMS0-d6) 5177,9, 177.6, 161,2, 160,6, 160,5, 158,3, 142,6 (2C) , 132,2, 132,0, 128.7, 128,6, 123,5, 123,4, 123,0, 120,6, 120,5, 119,9, 119,0, 118,9, 109,7, 109,6, 92,5, 92,4, 79,8, 73,3, 73,2, 72,1, 56,8, 43,1, 42,7, 42,6, 28,4; MS (ESI) m/z 379,3 (M + 1). EXEMPLO 9.11 Síntese de 1'-[3-(benziloxi)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difurano-3,3' -indol] -2’ (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difurano-3,3'-indol]-2 f (1'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(l'H)-ona e l-(benziloxi)-3- (bromometi1)benzeno para substituir o 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano, obteve-se 1'-[3-(benziloxi)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5 ,4-1/]difurano-3,3'-indol] -2 f (1' H) -ona (82%) sob a forma de sólido incolor: pf 66-68°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,43-7,14 (m, 8H) , 7 , 06-6, 99 (m, 1H) , 6, 97-6, 87 (m, 3H) , 6,81-6,75 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,10-5,00 (m, 3H) , 4,85-4,75 (m, 1H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,5 6-4, 4 7 (m, 2H) , 2, 98-2,88 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177, 9, 161, 8, 161,3, 159.2, 142,1, 137,4, 136,6, 132,7, 129,9, 128,7, 123,6, 128,0, 127,5, 123,8, 123,4, 120,2, 119,9 (2C), 118,8, 114,0, 113,9, 109.3, 93,2, 80,5, 72,3, 70,0, 57,7, 44,0, 29,0; MS (ES+) m/z 476, 1 (M + 1) . EXEMPLO 9.12 Síntese de 1'-[(l-metil-lH-benzimxdazol-2-il)metil]-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difurano-3,3’-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2’ (1 ’ H)-ona para substituir 3-metilespiro[furo[3,2-r] [1,2] benzoisoxazole-5,3’-indol]-2’ (1' H) -ona e 2-(bromometil)-1-metil-lJE-benzo [d] imidazol para substituir o 2 -(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 1'-[(1-metil-lF-benzimidazol-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5, A-hr ]difurano-3,3’ -indol]-2'(l'H)-ona (70%) sob a forma de sólido incolor: pf 244-246 °C; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7, 95-7, 86 (m, 1 H) , 7,70 (d, J = 7, 6 Hz, 1H) , 7 , 49-7, 40 (m, 2H) , 7,32 (dd, J = 7,6, 7, 6 Hz, 1H) , 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,07 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1 H) , 6, 52-6,36 (m, 2H) , 5,51 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H) , 4,55 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 2,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; MS (ES +) m/z 424,1 (M + 1). EXEMPLO 9.13 Síntese de 1'-(2H-benzotriazol-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[l,2-Jb: 5,4-l?f ] difurano-3,3' -indol] -2' (lfH}~ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difurano-3,3’-indol]-2'(1’H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2] benzoisoxazole-5, 3' -indol] -2’ (1' H) -ona e 2- (cloromet.il) -222-benzo[d][1,2,3]triazo para substituir o 2-(bromometil)-5-(trif luorometil) furano, obteve-se 1' - {222-benzotriazol-2- ilmetil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3f-indol]-2' (lfíí')-ona (67%) sob a forma de sólido incolor: pf 102-10 5 ° C; 2Η RMN (300 MHz, CDC13) õ 8,14-7,96 (m, 1H) , 7,89-7,80 (m, 1H) , 7,53-7,44 (m, 2H) , 7,42-7,34 (m, 1H) , 7,33-7,26 (m, 1H) , 7,17-7,10 (m, 1H) , 7,10-7,02 (m, 1 H) , 6,58 (ABq, 2H) , 6,41 (s, 1 H) , 6,19 (s, 1 H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,89 (t, J = 8,6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 411,1 (M + 1). EXEMPLO 9.14 Síntese de 2 - [ (2' -oxo-5,6-dxhidroespiro [benzo [1,2-2>: 5,4-2>' ] difurano-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzoato de metilo
1/, l/-dimetil-3- [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina- 8,3 ' -indol ] -1 ' (2' U) - i1) met il ] benzamida; l/-metil-2- [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina- 8,3 ' - indol ] — 1 ' ( 2 1 ií) - i 1) met il ] piridina-3-carboxamida; N- (2-aminoetil)-2-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -1 ' (2'ff)-il) met i 1 ] piridina-3-dicloridrato de carboxamida; l/-(2-fluorofenil)-4-[ (2' -oxo-2,3-dihidro espiro [furo [2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -1 ' (2'ff)-il) met i 1 ] benzamida; 1/-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H) - il)acetamida; 1'-metil-4'- (2-oxo-2H-cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 1'-metil-4'- (2-oxopirrolidin-l-il)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'H)-ona; 1'-metil-4'-morfolin-4-Í1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (l'ff)-ona; 1'-metil-4'- (2-oxopiridin-l(2H) - il)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 4'-amino-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzo-dioxina-8,3' - indol ] -2' (l'Jf)-ona; 1/-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)ciclobutanocarboxamida; 1/-(11 -metil-2 ' -oxo-1 ' , 2,2 ' , 3-tetrahidro espiro [ furo [2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]—4’—il)—2—(tri fluorometil) benzamida; 1/-( 1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' , 2,2 ' , 3-tetrahidro espiro [ furo [2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1) metanossulfonamida; 1/-( 1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' , 2,2 ' , 3-tetrahidro espiro - [ furo [2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)ciclohexanocarboxamida; 1/-( 1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' , 2,2 ' , 3-tetrahidro espiro [ furo [2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)ciclopentanocarboxamida;
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' {1' H) -ona e 2-(bromometil) benzoato de metilo para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 2-[[2'-oxo-5,6-dihidroespiro
[benzo[1,2-0:5,4-1/]difurano-3,3'-indol]-1' {2' H) -il)metil] benzoato de metilo (79%) sob a forma de sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) Õ 8,04 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 7,5, 7,5, 1,5 Hz, 1 H) , 7,38-7,29 (m, 1 H) , 7,22-7,11 (m, 3H) , 7, 07-6, 99 (m, 1 H) , 6,70 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,55 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5, 52-5, 34 (m, 2H) , 5,00 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J - 8,9 Hz, 1 H) , 4,54 (t, J - 8,7 Hz, 2H) , 3,95 (s, 3H), 3,08-2,94 (m, 2H) ; :3C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,2, 167,5, 161,8, 161,4, 142,3, 137,5, 132,8, 132,7, 131,4, 129,1, 128,8, 128,6, 128,0, 127,4, 126,5, 123,9, 123,5, 120,2, 120,0, 119,0,
109,4, 93,3, 80,8, 72,4, 65,9, 57,9, 52,3, 42,4, 29,1, 15,3; MS (ES+) m/z 427,9 (M+l). EXEMPLO 9.15 Síntese de 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difurano-3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzoato de metilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[l,2-0:5,4-1/ ]difurano-3,3' - indol]-2' (1' H) -ona para substituir 3-metilespiro[furo[3,2-b] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' H)-ona e 3-(bromometil)benzoato de metilo para substituir o 2-(bromometil}-5- (trifluorometil)furano, obteve-se 3-[(2'-oxo-5,6-dihidro- espiro[benzo[1,2-h: 5,4-b' J difurano-3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil] benzoato de metilo (93%) sob a forma de sólido incolor: pf 97-98 °C (hexanos/acetato de etilo) ; Hl RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (s, 1H) , 8,02-7,96 (m, 1H) , 7,58-7,52 (m, 1H) , 7,49-7,42 (m, 1H) , 7,25-7,17 (m, 2H) , 7,09-7,00 (m, 1H) , 6,78 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,45 (s, 1 H) , 5,16 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 5,02 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,89 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J == 9,0 Hz, 1 II), 4,60-4,52 (m, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 3,13-2,96 (m, 2H) ; 13C. RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,1, 166,7, 162,0, 161,4, 141,9, 136,3, 132,8, 131,9, 130,9, 129,3, 129,2, 128,9, 128,4, 124,1, 123,7, 120,2, 120,1, 119,1, 109,2, 93,4, 80,7, 72,5, 57,9, 52,3, 43,9, 29,2; MS (ES+) m/z 428,1 (M + 1). EXEMPLO 9.16 Síntese de 4- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-ib: 5,4-Jb'' ] difurano-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzoato de metilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-h:5,4-b!]difurano-3,3'-indol]-2 f (1'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2’ (1'H)-ona e 4-(bromometil) benzoato de metilo para substituir o 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano, obteve-se 4-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-h:5,4-rd ]difurano-3,3r-indol]-1' (2 fH)-il)metil] benzoato de metilo (95%) sob a forma de sólido incolor: pf 136- 14 Ο0 C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,02 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 2H), 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,8 9 (s, 311), 3,0 6-2,92 (m, 2H) ; MS (ESI-) m/z 42 8,1 (Μ + 1) - EXEMPLO 9.17 Síntese de 1'-[3-(benziloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1, 2-b: 5,4-Jb'] difurano-3,3' -indol] -2' (1! H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difurano-3,3f-indol]-2! (1!H)-ona para substituir a 3-met.ilesp.iro [furo [3,2-.f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'fl) -ona e benzil 3-bromopropil éter para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 1'-[3-(benziloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb: 5,4-jbf ] difurano-3,3'-indol]-2 ’ (lfJí)-ona (89%) sob a forma de. sólido incolor: pf 112-113°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) c5 7,35-7,27 (m, 6H) , 7,14 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 7,06-6,95 (m, 2H) , 6,41-6,39 (m, 2H) , 4,63 (AB, 2H) , 4,54-4,48 (m, 4H) , 3,94-3,80 (m, 2H) , 3,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,95 (t, J = 9,0 Hz, 2H) , 2,07-1, 99 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 428,1 (PI 1 1). EXEMPLO 9.18 Síntese de 5'-fluoro-1'-[{2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difurano-3,3' -indol] -2' (1f H) - ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2’ (1' H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2 — f] [1,2] benzoisoxazole-5,3’-indol]-2'(l'H)-ona e (R)-(tetrahidrofurano-2-.il) metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir o 2-(bromom.et.il) -5- (trifluorom.et.il) furano, obteve-se 5' -fluoro-1' -[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difurano-3,3'-indol]-2’ {1' H)-ona (60%) sob a forma de sólido incolor: pf 167-169 °C (dietil éter); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,06-6, 85 (m, 3H) , 6,47 (s, 1. H) , 6,39 (s, 1. H) , 4,76 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 9, 0 Hz, 2.H) , 4,28-4,20 (m, 1 H) , 3,89- 3,6 9 (m, 4H) , 2, 9 8-2, 95 (m, 2H) , 2,10-1,63 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 178,0, 161, 9, 161,2, 157, 9, 138,7, 134,3, 120,0, 118,8, 115,1, 114,8, 111,7, 111,4, 110,5, 93,3, 80,5, 72,4, 68,2, 58,0, 44, 8, 29, 0, 28, 9, 25,7; MS (ES+) m/z 382,1 (M + 1). EXEMPLO 9.19 Síntese de 6'-fluoro-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2—bi5,4-b]difurano-3,3'-indol]-2' (1’ H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 6'-fluoro-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-bi5,4-fo']difuran-3,3'-indol]-2 1 (1'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [l,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'H)-ona e (R)-(tetrahidrofurano-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir o 2-(bromometil)-5-(t r if1uo rorneti1)furaηo, obteve-se 6'-f1uoro-1'-[ (2 R)-tet ra- hidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3, 3’-indol]-2'(l'R)-ona (47%) sob a forma de sólido incolor: pf 137-139°C (dietil éter/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,08-7,03 (m, 1 H) , 6,88-6,83 (m, 1 H) , 6,73-6, 66 (m, 1 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,74 {ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4,25-4,20 (m, 1 H), 3,96-3,60 (m, 4H), 2,98 (t, J = 9.0 Hz, 2H) , 2,08-1, 86 (m, 3H) , 1,73-1,64 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) õ 178,0, 161,9, 161,2, 128,1, 124,7, 120,0, 118,8, 109,5, 109,2, 98,8, 98,4, 93,2, 80,6, 72,4, 68,3, 57,3, 44,8, 29,2, 28,9, 25,7; MS (ES+) m/z 382,0 (M + 1). EXEMPLO 9.20 Síntese de 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2’ (1'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2] benzoisoxazole-5,3f-indol]-2'(l'fl)-ona e l-bromo-2-(2-metoxi- etoxi)etano para substituir o 2 -(bromometil)-5-(trifluoro-metil)furano, obteve-se 1f-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,31-indol]-21 (1'H)-ona (65%S sob a forma de sólido incolor: pi 90-91°C; 1H RMN {300 MHz, CDC13) õ 7,32-7,20 {m, 1H) , 7,14-7,09 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 2H} , 6,46 (s, 1H) , 6,21 (s, 1H.) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,19-4,12 (m, 2H) , 4,12-4,05 (m, 2I-I) , 4,05-3,96 (m, 1H) , 3,94-3,83 (m, 1 II), 3,64- 3,57 (m, 2H) , 3,51-3,44 (m, 2H) , 3,32 (s, 3I-I) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177,6, 155,2, 144,5, 142,5, 138,3, 132,3,128,7, 123,7, 123.2, 121,2, 111,6, 109,2, 99,3, 80,0, 71,9, 70,4, 68,2, 64,5, 63,9, 59,0, 58,0, 402; MS (ES+) m/z 397,9 (M + 1). EXEMPLO 9.21 Síntese de 2-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzotiazol-7,3f-indol]-2' (1Ή)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 2- metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzotiazol-7,3f-indol]-2' (1' H) -ona para substituir a 3-metilespiro [furo [3,2-Jf] [ 1,2 ]benzoisoxazole- 5,3'-indol]-2'(l'H)-ona e bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir o 2 - (bromometil) -5- (trif luorornetil) furano, obteve-se 2-meti1-1!-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-f][1,3] benzotiazol-7,3f-indol]-2' (l'iT)-ona (38%) sob a forma de sólido incolor: pi 249-250°C (acetato de etilo); 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63-8,59 (m, 1H) , 7,95 (d, J = 8:6 Hz, 1 H) , 7,85-7,70 (m, 2H) , 7,38-7,31 (m, 1 H) , 7,27-7,1 (m, 311), 7,02-6,95 (m, 1H) , 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 4,96-4,84 (m, 3H) , 2,67 (s, 3H) ; 13C RMN {75 MHz, DMS0-d6) δ 176,4, 170,2, 160.2, 155,7, 149,3, 148,5, 142,3, 137,0, 131,9, 128,8, 128,1, 123,4, 123,1, 122,7, 120,7, 119,5, 109,3, 108,4, 81,0, 57,4, 45,6, 20,1; MS (ESI) m/z 400,0 (M + 1). EXEMPLO 9.22 Síntese de 1' - [ (5-cloro-l-metil-líf-imidazol-2-il) metil] -2-metil-espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2' (1 'H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2’ (1' H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1'H)-ona e cloridrato de 5-cloro-2- (clorometil) -1-metil-líí-imidazol, para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 1'-[(5-cloro-l-metil-lH-imidazol-2-il)metil]-2-metil- espiro[furo[2,3-f ] [1,3]benzotiazol-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona (68 %) sob a forma de sólido incolor: pf 177-178 °C (hexanos/acetato de etilo) ; 1R RMN (300 MHz, CDC13) 57,63 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,29-7,23 (m, 1 H) , 7,08-6, 92 (m, 4H) , 5,42 (d, J = 15,4 Hz, 1 H) , 5,08-5,00 (m, 1 H) , 4, 85-4,74 (m, 2H) , 3, 67 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,8, 169,6, 160,5, 149,1, 142,1, 141,8, 132,1, 129,1, 124,6, 123,7, 123,3, 122,5, 119,6, 119,3, 110,7, 108,7, 81,3, 60,5, 58,2, 38, 4, 31,2, 2 0,2 ; MS (ESI) m/z 437,0 (M + 1) , 439,0 (M + D · EXEMPLO 9.23 Síntese de 4-metil-l'-(((R)-tetrahidrofurano-2-il)metil) -4,7- dihidroespiro[benzofuro[5,6-b][1,4]oxazin-8,3'-indolin]-2',3 (2H) -diona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 4-metil-2H-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzoxazin-8,3'-indol]-2',3 (1' H,4H)-diona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole- 5,3'-indol]-2f (1FH)-ona, e (R)-(tetrahidrofurano-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 4-meti1-1'-(((R)-tetrahidro-furano-2-.il) metil) -4,7-d.ihidroespiro [benzofuro [5, 6-b] [1,4] oxazin-8,3'-indolin]-2', 3 (2ÍJ)-diona (11%), sob a forma de. sólido incolor: hl RMN (300 MHz, (CD3)2CO) δ 7,35-7,30 (m, 1 H) , 7,23- 7,13 (m, 211} , 7,08-6,99 (m, 1H) , 6,75 (s, 1 II) , 6,35 (d, J = 10,1 Hz, 1H) , 4,92-4, 87 (m, 1 H) , 4,74 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,45-4,44 (m, 2H) , 4,31-4,20 (m, 1 H) , 3,97-3,62 (m, 4H) , 3,33 (s, 3H) , 1,95-1,66 (m, 4H) ; RMN 13C (75 MHz, (CD3) 2CO) δ 178,8, 178,7, 166,1, 158,4 (2C), 145,3, 145,1, 141,5, 133,9, 133,7, 133.2, 130,6, 130,5, 125,6, 125,3 (2C), 125,1 (2C), 124,6, 124.3, 112,9, 112,7, 111,6, 111,5, 99,2, 99,1, 82,0, 81, 8 (2C) , 79,6, 78,2, 77,9, 75,7, 69,4, 69,3, 69,1, 59,6, 59,5, 46,0,
45,8, 30,7, 30,4, 29,8, 29,4, 27,2, 27,1; MS (ES+) m/z 406,9 (M 1 1) . EXEMPLO 9.24 Síntese de 3-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3' - indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 2-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 3-metil-l’-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3 '-indol ] -2 ' (l'H)-ona. (24%), sob a forma de sólido incolor: pf 142-143°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,58 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 7,75-7,69 (m, 1 H), 7,75-7,69 (m, 1 H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 3 H), 7,01- 6,96 (m, 2H) , 6,85 { d, J ------ 6,0 Hz, 1H) , 5,45-4,89 (m, 4H) , 2,45 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,1, 164,0, 158,2, 155,3, 154,9, 149,3, 142,0, 137,3, 130,4, 129,4, 123,7, 123,6, 123,0, 122,7, 121,5, 117,9, 109,9, 108,9, 108,0, 81,4, 56,4, 46,4, 9,8; MS (ES+) m/z 383,9 (M 1 1). EXEMPLO 9.25
Sintese de 3-metil-l' - (piridin-3-ilmetil) espiro [furo [3,2-1:] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' E) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 3-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 3-metil-1'-(piridin-3-ilmetil)espiro[furo[3,2- f] [1,2] benzoisoxazole-5,3' -indol] -2' (1Ή) -ona (65%) sob a. forma de sólido incolor: pf 176-177°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,71 (d, J= 3,0 Hz, 1 H) , 8,56-8,54 (m, 1 II), 7,81 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 7,4 6 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 7,35-7,30 (m, 1 H) , 7,23-7,11 (m, 211), 7,01-6,96 (m, 211), 6,77 (d, J= 9,0
Hz, 1 H) , 5,28-4,81 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 176,2, 164,0, 158,1, 155,0, 154,9, 149,4, 148,8, 141,5, 135,1, 131,0, 130,4, 129,4, 124,0, 123,9, 123,8, 123,1, 117,9, 109,4, 108, 9, 108,0, 81,3, 56,3, 41,9, 9,8; MS (ES+) m/z 383,9 (M + 1) . EXEMPLO 9.26
Sintese de 3-metil-l' - [ (2JR) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] espiro [furo[3, 2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando (R) - (tetrahidrofurano-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir o 2- (bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se ó-metil-l' -[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[furo[3,2 — f] [ 1,2]benzo-isoxazole-5,3'-indol]-2' (1'H)-ona (50%) sob a forma de sólido incolor: pf 134-135°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN 300 MHz, CDC13) δ 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,32-6, 93 (m, 5H) , 4,94 (ABq, 2H) , 4,36-4,28 (m, 1H) , 4,06-3,73 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,14- 1,77 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 176, 8, 176, 3, 164,0, 158,2, 154,8, 143,2, 142,6, 130,4, 129,3, 123,5, 123,3, 122,9, 117, 9, 110,5, 109, 6, 109, 1, 107, 9, 81,4, 81,3, 77,8, 77,5, 68,4, 68,3, 56,3, 56,2, 44,9, 44,6, 29,4, 28,5, 26,1, 25,6, 9,8; MS (ES+) m/z 377,0 (M + 1). EXEMPLO 9.27 Síntese de 5,6-dimetil-l'-(tetrahxdro-2H-piran-4-ilmetil)espiro [1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dimetilespiro [l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona, para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1'H)-ona e 4-bromometiltetrahidropirano para substituir o 2-(bromometil) -5- (trifluorometil) furano, obteve-se 5, 6-dimetil-l' -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona (55%) sob a forma de sólido incolor: pf 199-201°C N-(1'-metil-2'-oxo-1’,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)acetamida; 1/-(11 -metil-2 ' -oxo-1 ’,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)ciclopropanocarboxamida; 1/-(11 -metil-2 ' -oxo-1 ',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1) benzamida; 2-metoxi-JV- (1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' ,2,2 ' ,3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)acetamida; 1/-( 1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ’,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)propanamida; 1/-( 1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ’,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)pentanamida; 2,2-dimetil-!/- (1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' ,2,2 ' , 3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-i1)propanamida; 1/-( 1 ' -metil-2-oxo-1 ' ,2,2 ' , 3-tetrahidro espiro [furo [2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)hexanamida; 1/-( 1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ’,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)heptanamida; 2-(2-metoxietoxi)-N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida; l-hexil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia; l-ciclopentil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia; 1-ciclohexi1-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia; IZ-ci clo-hexi 1-1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' ,2,2 ' , 3-tetrahidro espiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida; 1/-ci clopent i 1 -1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ' ,2,2 ' , 3-tetrahidro espiro [furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida; l/-ciclopropi 1-1 ' -metil-2 ' -oxo-1 ',2,2', 3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida; 1'-metil-4'-(pirrolidin-l-ilcarbonil)-2,3-dihidroespiro (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ /,32-7,27 (m, 1H) , 7,14-7,12 (m, 1H) , 7,05-7,00 (m, 2H) , 6,91-6,89 (m, 1H) , 6,75 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 4,71 (ABq, 2H) , 4,12-3,95 (m, 2H) , 3,75-3,54 (m, 2H) , 3,39-3,28 (m, 2H) , 2,19-2,02 (m, 7H) , 1,62-1,28 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177, 9, 159,1, 142,8, 138.5, 132,6, 129,4, 128,7, 125,8, 124,0, 123,7, 123,2, 111,4, 108.5, 79,9, 67,4, 58,0, 46,0, 33,9, 30,8, 20,3, 19,3; MS (ES+) m/z 364,3 (M+l). EXEMPLO 9.28 Síntese de 5,6-dimetil-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1- benzofura.no-3,3' -indol] -2' (11 H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-dimetil-l'- ( tetrahidrO“2fí'“piran-4“ilmetil) espiro [1-benzofurano-3,3' -indol] -2’ (l'ff)-ona para substituir a 3-metilespiro [furo [3,2- f] [1,2] benzoisoxazole-5,31-indol]-2'(lfff)-ona e 2-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 5, 6-dimetil-l' - (piridin-2-ilmet.il) espiro [1-benzo- furano-3,31-indol]-2 ' (1'ff)-ona (76%) sob a forma de sólido incolor: pf 165-168°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,67 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 8,12-8,06 (m, 1 H) , 7,59-7,55 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 7,21-7,20 (m, 1 H), 7,03- 6,98 (m, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 5,18 (s, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) , 2,13 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) ; 7; RMN (75 MHz, DMSO-d6) õ 177,5, 159,1, 154,0, 146,7, 142,6, 141,5, 138,3, 132,6, 129,1, 126,7, 124,5, 124,4, 124,1, 123,7, 123,5, 111,3, 109,7, 79,5, 57,8, 43,7, 20,2, 19,2; MS(ESl) m/z 357,2 (M + 1). EXEMPLO 9.29
Sin tese de S-fluoro-e-metoxi-l' - (tetrahidro-2JEr-piran-4-ilmetil) espiro[1-benzofurano-3 ,3'-indol]-2' (1' S) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5-fluoro-o- metoxiespiro[1-benzofurano-3,3 f-indol]-2 * (1’H)-ona, para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3f-indol] -2F (1Ή) -ona e 4- (bromometil) tetrahidropira.no para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 5-f luoro-6-metoxi-l ’ - (tetrahidro-2ií-piran-4-ilmetil) espiro [1-benzofurano-3,3’-indol]-2' (l'ii)-ona (82%) sob a forma de sólido incolor: 3Η RMN (300 MHz, CDC13) 57,30 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,3
Hz, 1 H), 7,16-7,00 (m, 2H), 6,89 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,59 (d, J ----- 6,8 Hz, 1 H) , 6,38 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) , 4,90 (d, J ------ 9,0
Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,02-3,92 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,76-3,51 (m, 2H), 3,35 (t, d- 11,5 Hz, 2H), 2,18-2,00 (m, 1 H) , 1,65-1,37 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 157,3 (d, J = 1,7 Hz), 149,3, 149,1, 149,0, 146,1, 142,7, 131,9, 129,1, 123,7 (d, J= 49,0 Hz), 118,9 (d, J= 6,4 Hz), 110,3 (d, J = 21,7 Hz), 96,4, 80,7, 67,41, 67,39, 57,9, 56,4, 46,1, 33,9, 30,8, 30,7; MS (ESI) m/z 384,2 (M + 1). EXEMPLO 9.30 Síntese de 5-fluoro-6-metoxi-l'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil}espiro[1-benzofnrano-3,3'-indol]-2' (lf H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ooa para substituir a 3-m.etilespiro [ furo [ 3,2-f] [l,2]benzoisoxazole-5,3'- índol]--2f (l'H)-ona, obteve-se 5-fluoro-6-metoxi......1' - {[5- (tri.f luorometil) furan-2-il] metil} espiro [ l-benzofurano-3,3' -indol]-2' (1' H) ~ona (67%) sob a forma de sólido incolor: pf 45- 4 7 ° C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,32 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H) , 7,20-6, 98 (m, 3H) , 6, 77-6,73 (in, 1 H) , 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6, 44-6, 38 (m, 2H) , 5,05 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,90 (d, J - 16,2 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 3,87 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 176,8, 157,1 (d, J = 1,8 Hz), 151,8 (d, J = 1,4 Hz), 149,2, 149,1 (d, J = 12,3 Hz), 146,1, 141,5 (q, J = 42,6 Hz), 141,3, 131,6, 129,2, 124,0, 123,9, 118,7 (d, J = 265,4 Hz), 118,6 (d, J = 7,3 Hz), 112,6 (q, J = 2,8 Hz), 110,3 (d, J = 21,6 Hz), 109,1 (d, J = 25,1 Hz), 96, 3, 80,4, 57,9 (d, J = 1,3 Hz), 56, 4, 36, 9; MS (ES+) m/z 433,9 (M + 1) . EXEMPLO 9.31 Síntese de 5,6-diflnoro-l'-(piridin-3-ilmetil)espiro[1-benzo-furano-3,3'-indol]-2' (lf H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 5,6-difluoroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona, para substituir a 3- metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' H) -ona e bromidratc de 3-(bromometil) piridina para substituir o 2-(bromometi1)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 5,6-difluoro-
1'-(piridin-3-ilmetil)espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona (57%) sob a forma de sólido incolor: pf 175-177°C; RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,98 (s, 1 Η), 8,84 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 8,67 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 8,12 (dd, J = 8,1, 6,0 Hz, 1 H) , 7,37 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,26 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J =10,5, 6,3 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 9,6, 7,8 Hz, 1 H), 5,27 (s, 1 H) , 5,26 (s, 1 H) , 5,00 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 4,83 (d, J = 9,6 Hz, 1H); MS (ES+) m/z 365,2 (M + 1). EXEMPLO 9.32 Síntese de 5,6-difluoro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil} espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1’ H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 5,6-difluoroespiro[1-benzofurano-3,3’-indol]-2' (1 Off)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3’-indol]—2Λ (1' H)-ona, obteve-se 5,6-difluoro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil}espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (64%) sob a forma de sólido incolor: 2Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,34 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,21-6,99 (m, 3H) , 6, 82-6, 74 (m, 2H) , 6,53-6,39 (m, 2H) , 5,07 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,98 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,90 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,73 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) ; MS (ES+) m/z 422 (Μ + 1). EXEMPLO 9.33 Síntese de 6-metoxi-lf-(piridin-2-ilmetil)-2H-espiro [benzofurano-3,3'-indolin]-2'-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas,, usando 6-metoxiespiro [1-benzof uran.o-3,3'-indol ]-2 ' (1'ff)-ona, para substituir a 3- metilespiro[furo[3,2~f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol] -2' {1'H)-ona e bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-{trifluorometil)furano, obteve-se 6-metoxi-l'- (piridin-2-ilmetil)-2H-espiro[benzofurano-3,3r-indolin]-2'-ona (67%) sob a forma de sólido incolor: pf 12 2 -123 °C; 3Η RMN (300 MH z, CDC13) δ 8,5 6 (s, 1 II), 7,63 (dd, J = 7,8, 7,SIlz, 1 II), 7,32-7,09 (m, 3H) , 7,0 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,36 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1 H), 5,18 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,98 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J - 8,7 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 3,74 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 162,1, 161,5, 155,5, 149,4, 142,1, 137,0, 132,3, 128,7, 123,7, 123.6, 123,4, 122,7, 121,5, 120,8, 109,4, 107,5, 96,5, 80,4, 57.6, 55,5, 46,0; MS (ES+) m/z 359,4 (M + 1).
Exemplo 9.34 Síntese de 6-metoxi-l'-(piridin-3-ilmetil)espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 6-metoxiespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2 ' (1'if)-ona para substi tuir a 3- metilespiro [ furo [ 3,2 — if] [1,2] benzoisoxazole-5, 3' - indol ] -2 ' (1' H) -ona e bromidrato de 3-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluoro-metil)furano, obteve-se 6-metoxi-l'-(piridin-3-ilmetil)espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (63%) sob a forma de sólido incolor: pf 164-165°C; 3Η RMN (300
MHz, CDCI3) δ 8,56 (s, 1H) , 8,55 (d, J - 3,9 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,33-7,13 (m, 3H) , 7,03 (dd, J = /,5, /,5 Hz, 1H) , 6,80 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,61-6,51 (m, 2H) , 6,37 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H) , 5,08 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 3,76 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MI-Iz, CDC13) 5177,7, 162,1, 161,6, 149,3, 148,8, 141,5, 135,2, 132,4, 131,5, 128,8, 124,0, 123,8, 123,7, 123,4, 120,5, 108,8, 107,5, 96,6, 80,4, 57,5, 55,5, 41,6; MS (ES+) m/z 359,4 (M 1 1).
Exemplo 9.35
Sintese de 6-metoxx-l' - (tetrahxdro-2H-piran-4-ilmet.il) espiro [1-benzofurano-3,3'-indolj-2' (11 H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 6-metoxiespiro[1-benzofurano-3,31 -indol]-2' (l'fJ)-ona para substituir a 3-metilespiro [furo [3,2-f] [1,2] benzoi.soxazole-5,3' -indol] -2' (1,-Jí) -ona, e 4-(bromomet.il) tetrahidro-2fí-pirano para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 6-metoxi-l'- (tetrahidro-2íí-piran-4-ilmetil) espiro [l-benzofurano-3,3f -indol] -2' (1' H)-ona (84%) sob a forma de uma espuma incolor; ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) õ 7,31 {dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,04 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,57 (d, J - 8,4 Hz, 1 H) , 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 6,36 (dd, J === 8,4, 2,4 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,03-3,94 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,30 (m, 4H) , 2,21-2,05 (m, 1H) , 1,74-1,38 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,8, 162,1, 161,5, 142,7, 132,6, 128,7, 123,9, 123,3, 123,2, 120,8, 108,5, 107,5, 96,6, 80,6, 67,4, 67,3, 57,5, 55,5, 46,0, 33,9, 30,8, 30,7; MS (ES+) m/z 366,4 (M + 1). EXEMPLO 9.36
Sintese de 6-metoxi-l'-(tetrahidro-2ff-piran-2-ilmetil)espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 6-metoxiespiro [ l-benzofurano-3,3'-indol]-2 ' (l'H)-ona para substituir a 3-metilespiro [ furo [ 3,2 - _f] [1,2] benzoisoxazole-5,3 ' - indol ] -2' (1 ' H) -ona e 2- (bromometil) tetrahidro-2H-pirano para. substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 6-metoxi-l'-(tetrahidro-2H-piran-2-ilm.et.il) espiro [l-benzofurano-3,3' -indol] -2' (l'H)-ona (54%) sob a forma de espuma incolor; dl RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,28 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 7,20-6, 98 (m, 3H) , 6,66- 6,49 (m, 2H) , 6,41-6,33 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 1 H) , 4,74-4,66 (m, 1 H) , 4,02-3,31 (m, 8H) , 1,92-1,1.9 (m, 6H) ; MS (ES+) m/z 366,4 (M + 1) . EXEMPLO 9.37 Síntese de 1' - [4-(benziloxi)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma solução de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8, 3' -indol] -2' (17 5) -ona (2,0 g, 6,8 mmol), em ff, W-dim.et.ilíormamida seca (45 mL) , adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,35 g, 8,8 mmol) à. temperatura, ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante lh e adicionou-se cloreto de 4-benziloxibenzilo (2,2 g, 9,4 mmol) numa só vez, seguido por iodeto de potássio (0,06 g, 0,34 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e foi diluída com água (200 mL) e acetato de etilo (200 mL) . As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina saturada (150 mL), secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 25% a 35% de acetato de etilo em hexanos para fornecer 1' - [4- (benziloxi) benzil] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxína-8,3'-indol]-2r (1' H) -ona (2,49 g, 75%) sob a forma de um sólido incolor: pf 87-89°C; JH RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,45-7,24 (m, 7H) , 7,24-7,12 (m, 2H) , 7,05-6,92 (m, 3H) , 6,84- 6,79 (m, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 5,06-4, 90 (m, 4H) , 4,82-4,62 (m, 2H) , 4,24-4,08 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177.4, 158,4, 155,2, 144,6, 142,1, 133,3, 136,8, 132,3, 128,7 (2C), 128,6, 128,0 (2C), 127,5, 123,8, 123,3, 121,0, 115,2, 111.5, 109,3, 99,4, 80,2, 70,0, 64,5, 63,9, 58,0, 43,6; MS (ES+) m/z 4 92,0 (M + 1) . EXEMPLO 9.38 Síntese de 1'-[4-(benziloxi)benzil]-5,6-dihidroesplro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb'] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9.37 e efectuando variações não críticas, usando 5, 6-dihidro-2if-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2’-ona para substituir a 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol] -2 ' (1'if)-ona, obteve-se 1' - [4-(benziloxi) benzil] -5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] - 2' (1'if)-ona (77%), sob a forma de sólido incolor: pf 169-170°C; 3H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,45-7,13 (m, 9H) , 7,05-6,91 (m, 3H) , 6,86-6,79 (m, 1 H) , 6,46 (s, 1 Η), 6,43 (s, 1 Η), 5,06-4,94 (m, 4H) , 4,83-4,75 (m, 1 H) , 4,73-4,66 (m, 1 H) , 4,59-4,50 (m, 2H) , 3,09-2,89 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 161,8, 161,3, 158,4, 142,1, 136, 8, 132, 8, 128,8, 128,6 (2C) , 128,2, 128,0, 127,4, 123,8, 123,3, 120,3, 119,9, 118,9, 115,1, 109,2, 93,2, 80,6, 72,4, 70,0, 57,7, 43,6, 29,0; MS (ES+) m/z 476,0 (M + 1), EXEMPLO 9.39 Síntese de (8S)-l'-[4-(benziloxi)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando (88)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2' (1’H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol] -2' (l'H)-ona, e cloreto de 4- benziloxibenz.ilo para substituir o 2- (bromomet.il) -5- (trifluorometil)furano, obteve-se ( 85) -1'-[4-(benziloxi) benz il]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol] -2' (1'1?) -ona (95%) sob a forma de sólido incolor: pf 151- 15 30 C; 2H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,45-7,23 (m, 8H) , 7,18-7,14 (m, 1H) , 7,05-6,97 (m, 4H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,06 (s, 1 H) , 5,07 (s, 2H), 4,86 (ABq, J = 27,9, 15,6 Hz, 2H), 4,73 (ABq, J = 39,9, 9,3 Hz, 2H) , 4,22-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5 176.6, 157,7, 154,6, 144,1, 142,1, 137,8, 136,9, 131,7, 128,7, 128.6, 128,4, 128,3, 127,8, 127,6, 123,5, 122,9, 121,2, 114,9, 110,8, 109,4, 98,8, 79,4, 69,1, 64,1, 63,5, 57,2, 42,4; MS (ESI) m/z 491,8 (M + 1). EXEMPLO 9.40
Sin tese de { 5- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]piridin-2-il} carbamato de terc-butilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 2,3- dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f -indol ] -2' (1 ’ H) - ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3 f-indol] -2 f (lfíí}-ona e [5-(bromo-metil) piridin-2-il]carbamato de terc-butilo para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se {5-[(2f-oxo- 2 , 3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3! -indol] -1 ’ (2'H)-il)metil]piridin-2-il}carbamato de terc-butilo (74%), sob a forma de sólido incolor: pf 238-239°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) δ 9,81 (s, 1H) , 8,30-8,27 (m, 1H) , 7,79-7,73 (m, 1H) , 7,73- 7,66 (m, 1H) , 7,31-7,24 (m, 1H) , 7,20-7,14 (m, 1 H) , 7,12-6,99 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,06 (s, 1 H) , 4,89 (ABq, J = 22,9, 15,5 Hz, 2H) , 4,74 (ABq, J = 44,4, 9,3 Hz, 2H) , 4,23-4,05 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSG-d6) δ 17 6,7, 154,6, 152,6, 151,8, 146,9, 144,1, 141,8, 137,8, 137,2, 131,6, 128,7, 126,2, 123,6, 123,1, 121,1, 112,2, 110,8, 109,3, 98,8, 79,5, 79,3, 64,1, 63,5, 57,2, 2 7,9; MS (ES+) m/z 502,1 (M + 1). EXEMPLO 9.41
Sintese de 3-metil-l'-[2-(trifluorometil)benzil]espiro[furo [3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-21 (l'lj -ona; N- (2-metoxi et il) -l-metil-2 ' -oxo-1 ',2,2,3~teorahidro espiro ífuro[2,3-g][1,4]henzodioxina-3,31-indole]-4'-carboxamide; N-(4-fluorobenzil)-l-metil-2’-oxo-1’,2,2’,3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,31-indolej-41-carboxamida; jV-hexil-l' -meti 1-2 1 -oxo-1,2,2*, 3-tetrahidroespiro [furc [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-41-carboxamida; 1'-meni1-2’-oxo-N- (pirídín-2-ílmetil)-1',2,2,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 f-indole]-4'-carboxamida;
Iv~ ( 4-f luorofenil) -1-meti 1-2 ' -oxo-1' ,2,2’ , 3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-4'-carboxamida; 1'-amino-1'-pent!1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4} bonzodioxina-8, 3 * -indol] — 2 1 (1 'ff) -ona; 4 ’ - {benzi lamino)-!’-{ [3- {t ri f luorornetil} piridin-2-i 1 ] metii}-2,3-dihidroespirof furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 T-indol]-21 (llff) -ona; 2 ' - arai no-11 - { [3- (tri f luorornetil )piridin-2-il ] metil}-2,3-dihídroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol] -2 * f 11II) - ona; 41-hidroxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (l'ff) -ona; 4'-hidroxi-1’-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,31-indol]-21 (1H) -ona; 1’-metil-4 * -(piridin-2-iloxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodíoxina-8,31-indol}-2' (2 lH) -ona 4 * -[2-(2-metoxíeroxi;etoxi]-l-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 *-indol]-2’ (1 Ή) -ona; 1' -metil-4 * - { [3- (trifluorornetil )piridir,-2-il] oxi }-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-21{1 Ή)-ona; 11-metil-4’-[4 -í trifluorornetil)fenoxi]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,41benzodioxina-8,3!-indol]-2’ (1 Ή) -ona;
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando brometo de 2-(trifluorometil)benzilo para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 3-metil-l'-[2-(trifluorometil) benzil] espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzo-isoxazole-5,3'-indol]-2' (l'H)-ona (60%) : pf 192-194°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,73-7,70 (m, 1H), 7, 66-7,57 (m, 2H) , 7,50-7,48 (m, 1 H), 7,41-7,36 (m, 1 H), 7,22-7,14 (m, 2H), 7,05- 6,98 (m, 2H) , 6, 68-6, 64 (m, 1H) , 5,54-4, 90 (m, 4H) , 2,47 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 176, 5, 164,1, 158, 1, 155,0, 141,8, 133,3, 132,8, 130,4, 129,5, 127,7, 127,5, 127,4, 127,3, 126,3, 126,1, 123,8, 123,1, 117,9, 109,6, 108,9, 108,0, 81,5, 56,4, 4 0,9, 9,8; MS (ES+) m/z 450,8 (M + 1).
Exemplo 9.42 Síntese de 3-metil-l'—{[3—(trifluorometil)piridin-2-il]metil} espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 2-(clorometil)-3-(trifluorometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 3-metil-l'-{[3-(trifluorometil ) pi ridin-2- il ] metil}espiro[furo[3,2-í][l,2]benzoisoxazole-5,3'-indol1-2' (1' H) -ona (87%) : pf 221-222cC (acetato de etilo); 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8, 66-8, 64 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H) , 7,75-7,72 (m, 1H) , 7,54-7, 49 (m, 1H) , 7,29-7,20 (m, 2H) , 7,10- 7,07 (m, 1H), 7,02-6, 97 (m, 2H) , 5,27 (s, 2H) , 4,96 (ABq, 2H) , 2,41 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) δ 176, 7, 164,4, 158,0, 155,7, 155,6, 153,1, 152,7, 143,7, 135,4, 135,3, 130,0, 129,7, 126,1, 124,5, 124,3, 123,5, 123,3, 123, 1, 122,5, 117, 9, 109, 9, 108, 9, 108,4, 81, 7, 56, 0, 42,8, 9, 8; MS (ES+) m/z 451,8 (M + 1). EXEMPLO 9.43 Síntese de 1'-[3-(benziloxi)propil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variaç;ões não criticas, usando benzil-3-bromopropiléter para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano e 2,3-d.ibidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indo!] -2’ (1'ff)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' H)-ona, obteve-se 1'-[3-(benziloxi)propil]-2,3-dihidro-espiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ’ {1’ H) -ona. (94%) : pf 37- 38°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33- 7,23 (m, 6H) , 7,14-7,12 (m, 1 H) , 7,02-6, 94 (m, 2H) , 6,47 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 6,18 (d, J = 0,9 Hz, 1 H) , 4,7 0 (ABq, 2H) , 4,4 7 (s, 1H) , 4,18-4,08 (m, 4H) , 3, 96-3,78 (m, 2H) , 3,53 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,01 (d, 0' =6,6 Hz, 2H) ; MS (ES+) m/z 443, 9 (M + 1). EXEMPLO 9.44 Síntese de (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)acetato de etilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando bromoacetato de etilo para substituir o 2-(bromometil) -5-(trifluoro~met.il) furano e 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzo-dioxina- 8,3' -indol ] -2r (lfíí)~ona para substituir a 3-metilespiro [furo [3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3’-indol]-2'(lffl)-ona, obteve-se (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1f (2’H) ~ il)acetato de etilo (90%): pf 58-59°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,29-7,23 (m, 1H), 7,18- 7,15 (m, 1H) , 7,08-7,02 (m, 1H) , 6,77-6,74 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 4,89-4,39 (m, 411), 4,25-4,15 (m, 4H) , 4,11- 4,08 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 9,0 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 381,8 (M 1 D - EXEMPLO 9.45 Síntese de l'-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando (S)-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-.il) met.il 4-metiIbenzenosuifonato para substituir a 2-(b romomet i1)-5-(t r ifluorometi1)furano e 2,3-dih i droesp iro[f u ro [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol] -21 (lfIi)-ona, para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'ií)-ona, obteve-se 1 ’-{[ (4S) -2,2-dimetil-l, 3- dioxolan-4-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (98%): pf 55-57°C (acetato de etilo/hexanos),* 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,30-6, 99 (m, 4H) , 6,47-6,20 (m, 2H), 4,88-4,84 (m, 1 H), 4,63-4,59 (m, 1 H), 4,48- 4,40 (m, 1H), 4,17-3,77 (m, 8H), 1,35-1,28 (m, 6H) ; MS (ES+) m/ z 410,1 (M + 1). EXEMPLO 9.46 Síntese de 6-metoxi-l/ -(4-metoxibenzil)-2'-oxo-1/ ,2' -dihidro-espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando iodometano para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano e 6- hidroxi-1'-(4-metoxibenzil)-2’-oxo-1’,2'-dihidroespiro[1-benzo-furano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para substituir a 3-metilespi.ro [ furo [ 3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3, -indol ] -2' (1' H) -ona, obteve-se 6-metoxi-l'-(4-metoxibenzil)-2'~oxo~l',2f- dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (62%) : pf 207-208°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,27-7,20 (m, 3H) , 7,10-6,99 (m, 2H) , 6, 90-6, 83 (m, 4H) , 6,56 (s, 1H), 5,07-4,74 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); MS (ES+) m/z 412,9 (M + 1). EXEMPLO 9.47 Síntese de 6-metoxi-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroespiro [1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando bromidrato de 2-(bromomet.il) piridina para substituir o 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano e 6-metoxi-2'-oxo-l', 2'-dihidro-espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo, para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(1Ή)-ona, obteve-se 6-metoxi-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (80%) : pf 187-189°C (acetato de etilo/hexanos); ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,57-8,55 (m, 1H) , 7, 70-7, 64 (m, 1H) , 7,27-7,20 (m, 3H) , 7,12- 7,00 (m, 3H) , 6,91-6,89 (m, 1H) , 6,55 (s, 1H) , 4,97 (ABq, 2H) , 3,90 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 176, 7, 165,8, 164, 1, 154.9, 149,6, 142,3, 137,1, 131,2, 129,4, 128,8, 123,7, 123,6, 122.9, 122,0, 121,7, 116,7, 109,8, 94,6, 81,2, 56, 9, 56,3, 45,9; MS (ES+) m/z 383,8 (M + 1). EXEMPLO 9.48
Sintese de 6-fluoro-2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1',2'- dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5- (trifluorometil)furano e 6-fluoro-2'-oxo-l',2'-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo, para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3' -indol]-2' (1'H)-ona, obteve-se 6-fluoro-2'-oxo-1' -(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (55%) : pf 108-109°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,71-7,66 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 3H) , 7,15-7,03 (m, 3H) , 6, 93-6, 90 (m, 1H) , 6,79-6,76 (m, 1 H), 5,26-4,85 (m, 4H); MS (ES+) m/z 371,9 (M + 1). EXEMPLO 9.49
Sintese de 6-fluoro-2'-οχο-Γ-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando (R) - (tetrahidrofurano-2-il)metil 4-metilbenzenosulfonato para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano e 6-fluoro-2f-oxo-1’,2’- dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'ff)-ona, obteve-se 6-fluoro-2' -oxo-1' - [ (2R) - tetra-hidrofurano-2-ilmetil]-1’,2’-dihidroespiro[1-benzo-furano-3,3' -indol]-5-carbonitrilo (34%): ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,37-7,27 (m, 1 H), 7,12-7,06 (m, 3H), 7,01-6,92 (m, 1 H), 6,79-6,74 (m, 1 H), 4,94 (ABq, 2H) , 4,31-4,21 (m, 1 H), 3,91-3,72 (m, 4H), 2,12- 1,84 (m, 4H); MS (ES+) m/z 364,9 (M + 1). EXEMPLO 9.50 Síntese de 6-fluoro-2'-oxo-1'-[2-(trifluorometil)benzil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando brometo de 2- (trifluorometil)benzilo para substituir o 2-(bromometil)-5-(trif luorometil) furano e 6-f luoro-2f -oxo-1'’ ,2' -dihidroespiro [1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo, para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1'H)- ona, obteve-se 6-fluoro-2'-oxo-1'-[2-(trif1uorometil)benzil]- 1f,2'-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo (55%) : pf 193-195°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,76-7,73 (m, 1H) , 7,53-7,39 (m, 2I-I) , 7,27-7,22 (m, 1H) , 7,17-7,07 (m, 3H) , 7,01-6,99 (m, 1H) , 6,82-6,79 (m, 1H) , 6,70- 6,67 (m, 1H), 5,27-5,09 (m, 3H), 4,90-4,87 (m, 1H); MS (ES+) m/z 419,0 (M - 19) . EXEMPLO 9.51 Síntese de 6-fluoro-2'-oxo-1'-{[3-{trifluorometil)piridin-2-il] metil}-1',2'-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 2-(clorometil)-3-{t ri f1uo romet i1)pi ri dina para s ub s t i tuir o 2-(b romometi1)-5-(tr i f1uo rome t i1)furano e 6-f1uoro-2'-oxo-1',2'-dihidroe sp i ro[1-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbonitrilo para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,31-indol]-2' (1'H)-ona, obteve-se 6-fluoro-2'-oxo-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-l',2'-dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-5-carbo-nitrilo (67%) : pf 209-211 °C (acetato de etilo/hexanos); JH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 6,0 Hz, 1 H>, 7,58-7,54 (m, 1 H), 7,42-7,40 (m, 1 H), 7,31-7,23 (m, 3H) , 7,06-7,01 (m, 1 H) , 6,93-6,91 (m, 1 H), 5,21 (s, 2H) , 5,03 (s, 2H); MS (ES+) m/z 440,2 (M + 1). EXEMPLO 9.52 Síntese de 4'-bromo-1'-pentil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 1-iodopentano para substituir o 2- (bromomet.il) -5- (trifluorometil) furano e 4' -broino- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona para substituir a 3-metil-espiro[furo[3,2-f][1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol ]-2 ' (1Ή) -ona, obteve-se 4' -bromo-1' -
penti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 f-indol]-2f (l'H)-ona (54%) sob a forma de sólido incolor: RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 7,20-7,15 (m, 2H) , 6, 87-6, 83 (m, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,16 (s, 1 H) , 4,89 (ABq, 2H) , 4,20-4,11 (m, 4H) , 3,85-3,59 (m, 2H) , 1,72-1,67 (m, 2H) , 1,38-1,25 (m, 4H) , 0,92- 0,85 (m, 3H) RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ 117,0, 156,4, 144,7, 144,5, 137,9, 130,13, 130,10, 126,9, 119,9, 118,1, 111,0, 107,5,
98,9, 76,8, 64,4, 63,8, 59,3, 40,5, 28,9, 27,0, 22,3, 13,9; MS (ESI) m/z 443,9 (M+l), 445,9 (M + 1). EXEMPLO 9.53 Síntese de 3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2r H)-il)metil]benzoato de metilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 3-bromometilbenzoato de metilo para substituir o 2-(bromomet.il)-5- (trifluorometil)furano e 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indol ] -2 ' (1Ή) -ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3!-indol]-2’ (1H)— ona, obteve-se 3-[(2f-oxo-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-Indol]-1' £2fH)-il)metil]benzoato de metilo (99%) , sob a forma de sólido incolor: pf 89-97°C (acetato de etilo/dietiléter) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,98-7,95 (m, 2H) , 7,51-7,42 (m, 2H) , 7,19-7,14 fm, 2I-I) , 7,03-7,01 (m, 1 H) , 6,73- 6,70 (in, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,27 (s, 1 H) , 5,19-5,13 (m, 1 H), 4,95-4,92 (m, 1 H) , 4,84-4,79 (m, 1 H) , 4,67-4,64 (m, 1H) , 4,19- 4,11 (m, 4H) , 3,90 (s, 3H) 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 166,7, 153,3, 144,7, 141,7, 138,4, 136,1, 132,3, 131,7, 130,8, 129.2, 128,9, 128,1, 124,0, 123,6, 120,9, 111,6, 109,2, 99,4,
80.2, 64,5, 63,9, 58,1, 52,3, 43,8, 29,7; MS (ESI) m/z 443,8 (M
+ D EXEMPLO 9.54
Sintese de 1' - [2-(2-metoxietoxi)etil]-3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando l-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil) furano, obteve-se 1' - [2-(2-rnetoxietoxi) etilj- 3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' H) -ona (98%) sob a forma de um óleo incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,45-7,42 (m, 1H) , 7,30-7,27 (m, 1 H) , 7,14-7,07 (m, 2H) , 7,01-6,94 (m, 2H) , 5,09-5,06 (m, 1 H) , 4,85-4, 82 (m, 1 H) , 4,08-3, 98 (m, 2H) , 3,84-3,80 (rn, 2H) , 3,68-3,65 (m, 2H) , 3,51- 3,49 (m, 2H) , 3,34 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 176,1, 163,9, 154,8, 142,8, 130,4, 129,2, 123,5, 123,3, 122,8, 117.9, 109,8, 107,9, 81,2, 72,0, 70,7, 68,6, 59,0, 56,3, 40,8, 30.9, 9,8; MS (ESI) m/z 394,8 (Μ 1 1). EXEMPLO 9.55 Síntese de 3-metil-l'-(3-metilbutil)espiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3’-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento ta.1 como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando l-bromo-3-metilbutano para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 3-metil-l'-(3-metil-butil)espiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'H)-ona (71%) sob a forma de um sólido incolor: pf 135-138°C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,45-7,42 (m, 1 H) , 7,33-7,28 (m, 1 H) , 7,11-7,09 (m, 1 H) , 7,01-6,94 (m, 3H) , 5,07 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,82 (d, J = 9,0
Hz, 1 H) , 3, 94-3,87 (m, 1H) , 3,77-3,70 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 1,77-1,63 (m, 3H) , 1,01-0,98 (m, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 175.7, 163,9, 158,3, 154,8, 142,5, 130,8, 129,3, 123,7, 123,1, 122.8, 117,9, 109,2, 108,9, 107,9, 81,2, 56,3, 39,1, 36,0, 26,0, 22,6, 22,4, 9,8; MS (ES+) m/z 362,8 (M + 1). EXEMPLO 9.56 Síntese de 3-metil-l'-(pirazin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 2-(clorometil) pirazina. (Newkome, G. R. et ai., Synthesis, (1984) 8:676) para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 3-metil-l'-(pirazin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'H)-ona (20%) sob a forma de um sólido incolor: pf 4 τ-(benzi1oxi)-1-meti1-2,3-dihidrcespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2' (1 lH) -on a; 1' -mer„il~4 ’ [3 - (trifluorometi 1) piridin-2-il] roetoxi )-2,3- díhídroespiro [ furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ’ (1 Ή) - O ΓΊ. Q / 4 * — (6—(dimetilamino)piridín-3-il)-1’-(piridin-2-ilmetil) -3,7-dihidro-2ií-espiro [benzof uro [ 5, 6-b) [ 1,4 ] dioxina-8,3 ’ -indolin] -2 '-ona; 4 ’ - ( 4-metoxif enil; -1 ’ - (pi rídin-2-ilmetil) -3,7 ~di hidro-2ix-· espiro[benzofuro[5,6-b][1,4]dioxina-8,31-indolin]-21-ona; 1 ' -metil-4 ’ - (lii-pirazol-3-il )-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1.4] benzodio.xina-8,3 ’-indol] -2 ' (1 'JT) -ona; 4’-furan-3-il-11-meti1-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' -indol] -2 ' (1 * If) -ona; 1 1 -metil-4 * - (IJT-pirazol- 4-ii )-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-a] [1,4] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 1 (I’iil-ona; 1’-metil-41- (l-metil-lH-pirazol-4-il)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (I'fl) -ona; 1!-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidrcespiro[fu ro[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’-indole]-4'-carbonitrilo; 1'-metil-2’-oxo-1’,2,2’,3-letrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' -indole] -4 ’ -carboxarnioa; 1! -metil-4 T - ( 5-metii-l, 2,4-oxadiazol-3-.il )-2,3-dihidrc-espirc[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2'(1Ή)-ona; 4f-(3,5-dimetílisoxazol-4-il)-1'-metil-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ’ -indol ] -2 " (1 fif) -ona;
Nr 1'-dimeti1-21-oxo-1’,2,2 f,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida; JV-ciclofc-uti 1-1' -metil-2 1 -oxo-1' , 2,2', 3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida;
Nf N~t1'-trimetil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-gj [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-41-carboxamida; 4'- (3-metoxifenoxi)-l-metil-2,3-di-hidroespiro[furo[2,3-g] 170-173°C (metanol/hexanos) ; XH RMN ¢300 MHz , CDCI3) δ 8,81 (s, 1 H) , 8,63-8,47 (m, 2H) , 7,48-7,45 (m, 1 H) , 7,21-6,91 (m, 5H} , 5,34-5,29 (m, 1 H), 5,16-5,06 (m, 2H), 4,90-4,87 (m, 1 H), 2,44 (s, 3H) ; 13C RMN ¢75 MHz, CDC13) δ 176,2, 163,9, 158,1, 154,9, 151,0, 144,1, 141,7, 130,4, 129,4, 123,9, 123,1, 118,0, 109,6, 108.9, 107,9, 81,2, 56,4, 44,3, 9,8; MS (ΕΞ+) mlz 384,7 (M + 1). EXEMPLO 9.57 Síntese de 1' - [(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-metilespiro[furo [3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'fl)-ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando 2-(clorometil)-3-fluoropiridina para substituir o 2-(bromometil)-5- (trif1uororneti1)furaηo, obteve-se 1' - [ ( 3-f1uoropiridin-2-11) metil]-3-metilespiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3' -indol] -2' (lfH)-ona (52%) sob a forma de um sólido incolor: pf 167-169°C (dietiléter) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,38-8,36 (m, 1H) , 7,47-7,37 (m, 2H), 7,27-7,18 (m, 3H), 7,10-7,08 (m, 1 H), 6,99- 6,94 (m, 2H) , 5,29-5,14 (m, 3H), 4,88-4,85 (m, 1H) , 2,44 (s, 3H) ; 13C RMN ¢75 MHz, CDC13) 5176,0, 164,1, 158,4, 156,3, 154,8, 145,3, 143,0, 142,4, 130,3, 129,2, 124,4, 123,6, 123,5, 123,3, 122.9, 117,9, 109,7, 108,9, 107,9, 81,6, 56,4, 41,3, 9,8; ΜΞ (ES+) τα/z 401, 8 (M + 1) . EXEMPLO 9.58 Síntese de 2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-f][1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-1' (2’ H) -il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de me tilo
Seguindo o procedimento tal como descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando 2-(clorometil)oxazole- 4-carboxilato de metilo para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano, obteve-se 2-[(3-metil-2'-oxoespiro[furo [3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol] -1'(2'H)-il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxiiato de metilo (80%) sob a forma de sólido incolor: pf 148-152°C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,23 (s, 1 H), 7,48-7,45 (m, 1 H), 7,30-7,27 (m, 1 H), 7,13-7,11 (m, 1 H) , 7,06-6, 95 (m, 3H) , 5,20 (s, 2H) , 5,14-5,11 (m, 1 H) , 4, 88-4,85 (m, 1 H) , 3,91 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 175, 8, 163, 9, 161,2, 159, 0, 158,2, 154, 9, 145,3, 141, 1, 133,5, 130,1, 129, 6, 124,1, 123,2, 118,0, 109, 3, 108,7, 107, 9, 81,2, 56, 3, 52,3, 37,5, 30, 9, 9, 8; MS (ES+) m/z 431,8 (M + 1). EXEMPLO 9.59 Síntese de 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzoato de metilo
A uma solução de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (l'H)-ona (3,50 g, 11,9 mmol), em tetrahidrofurano anidro (75 mL) a 0°C, adicionou-se hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, 0,72 g, 17,9 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 0,5 h e adicionou-se 4-(bromometil)benzoato de metilo (3,00 g, 13,1 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, adicionando-se então de novo hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo
mineral, 0,30 g, 7,5 mmol) e 4-(bromometil)benzoato de metilo (0,50 g, 2,2 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 h, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 25% a 50% de acetato de etilo em hexanos para fornecer 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2 'toil) metil ] benzoato de metilo (4,51 g, 86%), sob a forma de um sólido incolor: pf 167-169°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (d, J = 8, 4 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,15 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,03-6, 96 (m, 1 H) , 6,73-6,68 (m, 1 H) , 6, 48 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 5, 10 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4, 92 (d, J = 8, 9 Hz, 1 H) , 4, 84 (d, J = 16, 0 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,19-4, 04 (m, 4H) , 3,87 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177, 6, 166, 6, 155,3, 144,7, 141,8, 140, 9, 138,4, 132.2, 130,3, 129,8, 128,9, 127,3, 124,0, 123,6, 120,9, 111,5, 109.2, 99,5, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 52,2, 43,9; MS (ES+) m/z 443, 9 (M + 1) . EXEMPLO 9.60 Síntese de 1'-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-2' (l'H)-ona
A uma suspensão de hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, 0,48 g, 12 mmol) em NVN-dimetilformamida (10 ml) , a 0°C, adicionou-se 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (2,95 mg, 10 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 30 min, adicionando-se então 4-benzil-2-(clorometil)morfolina (2,7lg, 12 mmol) e iodeto de potássio (0,10 g, 0,60 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 16 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluido com acetato de etilo/hexanos (3/7) para fornecer 1' ~[ (4-benzilmorfolin-2-il)metil] - 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lfH)-ona (0,75 g, 74%), sob a forma de um sólido incolor: pf 88-100°C; 1H RMN (mistura de diastereoisómeros, 300 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,20 (m, 6H) , 7,16-7,11 (m, 1 H) , 7,07-7,00 (m, 2H) , 6,48 (s, 1H.) , 6,25 (s, 0,5 H) , 6,20 (s, 0,5H), 4,90- 4,80 (m, 1 H), 4,64-4,57 (m, 1 H), 4,22-4,08 (m, 4H), 3,98-3,40 (m, 7H) , 2,87-2,56 (m, 211), 2,23-1,98 (m, 211); MS (ESI) m/z 485,0 (Mil). EXEMPLO 9.61 Síntese de (8S) -1' -{ [ (2S) -4-benzilinorfolin-2-ll]metll}-2,3-dlhidroesplro [furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.60 e efectuando variações não críticas, usando (S)-4-benzil-2-(clorometil)morfolina (Toshiya, M..et al. , Heterocycles (1994), 38(5):1033-1040), para substituir a 4-benzil-2-(clorometil) morfolina, e ( 8 5’) -2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-indol ]-2 r (lfíf)-ona para substituir a 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2 * (1'H)-ona, obteve-se { 8S) -1' - { [ (2S) -4 -ben z irnorf olin-2 -il ] metil} -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina- 8,3' - indol ] -2 f (1f 11} - ona (99%): MS (ESI) m/z 485,0 (Ml 1). EXEMPLO 9.62
Sintese de 1'-(4-bromobenzil)-5,6-difluoroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2’ (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando brometo de 4-bromobenzilo para substituir o 2-(bromomet.il)-5-(trifluoromet.il) furano e 5,6-difluoroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol·]-2' (l'H)-ona para substituir a 3-metil-espiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol] -2’ (1Ή) -ona, obteve-se 1' - (4-bromobenzil) -5,6-difluoro-espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2’ (l'H)-ona (54%) sob a forma de um óleo amarelo-pálido: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,51 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 7,23-7,04 (m, 5H) , 6, 82-6, 77 (m, 2H) , 6,50 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 1 H) , 5,03-4,96 (m, 2H) , 4,84-4,72 (m, 2H); MS (ES+) m/z 442,1 (M + 1), 444,1 (M + 1). EXEMPLO 9.63 Síntese de 5,e-difluoro-l'-(3-metilbutil)espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando l-bromo-3-metilbutano para s u b s t i t u i r o 2 - (b r omorrie t i 1) - 5 - (t r i f 1 u o r ome t i 1) f u r a η o e 5,6- difluoroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol] -2' (l'H)-ona, obt.eve-se 5,6-difluoro-1f - (3-metilbutil) espiro[l-benzofurano-3,3’-indol]-2’ (l'ff)-ona (96%) sob a forma de um óleo amarelo-pálido: 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,16-7,04 (m, 2H) , 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,77 (dd, J = 10,3, 6, 3 Hz, 1 H) , 6,50 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 3,88-3,67 (m, 2H) , 1,72-1,60 (m, 3H) , 1,01 (d, 6,2 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,3, 156,6 (d, JC-F = 11,0 Hz), 151,1 (dd, Jc-f = 248,1, 14,5 Hz), 145,6 (dd, Jc-F = 241,3, 14,0 Hz), 142,3, 131,6, 129,2, 123,8, 123,3, 111,5 (d, J = 20,5 Hz), 108,7, 99, 9 (d, J = 22,3
Hz), 80,7, 57,7, 38,8, 36,0, 26,0, 22,4, 22,3; MS (ES-f) m/ z 344,4 (M + 1). EXEMPLO 9.64
Sintese de 5,6-difluoro-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[l- benzofurano-3,3'-indol]-2' (1 ’ H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não críticas, usando bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometill)furano e 5,6-difluoroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(1H)-ona, obteve-se 5,6-difluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[1-benzofurano-3,3' - indol]-2F (1Ή) -ona (29%) sob a forma de um óleo amarelo-pálido: iH RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,58 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 7,71 (ddd, J = 9,4, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,31-7,22 (m, 3H), 7,15 (dd, J - 7,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,05 (ddd, J - 8,4, 7,5, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (d, J - 7,8
Hz, 1H) , 6,79 (dd, J = 10,3, 6,3 Hz, 1 H) , 6,66 (dd, J = 9,2, 7,9 Hz, 1 H) , 5,23 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 5,06-4,96 (m, 2H) , 4,77 (d, J = 9,1 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 365,3 (Μ 1 1). EXEMPLO 9.65
Sintese de 5,6-difluoro-1'-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando va r iaçõe s não cr í t i cas, us a.n do 4 - (br omome t i 1-) te tr ah idr o - 2 H- pirano para substituir 2-(bromometil) -5- (trifluoromet.il) furano e 5,6-difluoro-espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2’ {11H)-ona, para substituir a 3-metilespiro [furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3f-indol] -2f (l'ii)-ona, obteve-se 5,6-difluoro-1' - {tetrahidro-2ií- piran-4-ilmetil)espiro[1-benzofurano-3,3' -indol]-2' (lf H) -ona (32%), sob a forma de um óleo amarelo-pálido: AH RMN (300 MHz, CDCI3) 07,34 (ddd, J = 9,1, 7,7, 1,5 Hz, 1 H) , 7,16-7,05 (m, 211} , 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,78 (dd, J = 10,3, 6,3 Hz, 1 H) , 6,49 (dd, J = 9,1, 7,8 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 2H) , 3,75-3,56 (m, 2H) , 3,37 (ddd, J = 14,0, 11,6, 2,3 Hz, 2H) , 2,15-2,08 (m, 1H) , 1,62-1,41 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 176,8, 156,7 (d, Jc-F = 10,9 Hz), 151,1 (dd, Jc~f = 248,4, 14,5 Hz), 145,6 (dd, JC-f = 241,4, 14,0 Hz), 142,6, 131,3, 129,3, 124,0, 123,7 (dd, JC...F = 6,1, 3,1 Hz), 123,5, 111,5 (d, Jc-f = 20,4 Hz), 108,8, 100,1 (d, Jc-f = 22,3 Hz), 80,9, 67,3, 57,7, 46,1, 33,8, 30,7; MS (ESI) m/z 372,1 (M + 1). EXEMPLO 9.66 Síntese de 2 - [3- (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1 f2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)propil]-lH-isoindol-1,3(2H) -diona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9 e efectuando variações não criticas, usando N-(3-bromopropil)ftalimida para substituir o 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano e 5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3'-indol]-2' (I'M)-ona para substituir a 3-metilespiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(l'H)-ona, obteve-se 2-[3-(2r-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3!-indol]-1'(2Ή) -il) propill-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (39%) sob a forma de um sólido amarelo-pálido: pf 214-217°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,84 (dd, J - 5,6, 3,0 Hz, 2H) , 7,72 (dd, J - 5,5, 3,0 Hz, 2H) , 7,31-7,28 (m, 1 H) , 7,18 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1 H) , 7,04 (ddd, J = 8,4, 7,5, 0,8 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H), 4,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,98-3,89 (m, 1 H), 3,85-3,75 (m, 3H) , 3,01 (ddd, 0" = 10,6, 8,4, 1,7 Hz, 2H) , 2,20-2,10 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,7, 168,1, 161,7, 161,2, 141,9, 134,0, 133,0, 131,9, 128,7, 124,0, 123,3, 123,2, 120,2, 119,9,
118,9, 108,2, 93,1, 80,4, 72,4, 57,6, 38,0, 35,7, 29,0, 26,8; MS (ESI-) rn/z 4 6 6, 9 (M + 1) . EXEMPLO 9.67
Sintese de 1'-{[5-(benziloxi)piridin-2-il]metil}espiro[furo [3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,3'-indol]-2' (1'H)-ona
A uma solução de 7J7-espiro [benzofuro [ 4,5-c] [1,2,5] oxadiazole-8,3!-indolin]-2' -ona (0,400 g, 1,4 mmol), em NfN-dimetilformamida anidra (7 mL), adicionou-se hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, 0,086 g, 3,6 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Adicionou-se 5-(benziloxi)-2-(clorometil)piridina (0,44 g, 1,9 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1.9b. Adicionou-se iodeto de potássio (—10 mg, quantidade catalítica) e a mistura de reacção foi agitada a 60°C durante 2h, à temperatura ambiente durante 43h, a 60 °C durante 7h e à temperatura ambiente durante 3 dias. Adicionou-se cloreto de amónio aquoso saturado (7 mL) e água (30 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 10 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 20 mL) e solução salina saturada (20 mL), secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna e eluído com hexanos/acetato de etilo (3/2), seguindo-se a trituração em hexanos para fornecer 1' - { [5-(benziloxi)piridin-2-il]metil}espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzo-xadiazole-8,3'-indol]-2'(l'fí)-ona (0,034 g, 5%) sob a forma de um sólido amarelo-pálido: pf 209-212 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,36 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,45-7,23 (m, 8H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,92 (J = 7,8 Hz, 1 H) , 5,39 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 5,27 (d, J = 9,6 Hz, 1 H) , 5,11 (s, 2 H) , 4,99 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,87 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 176,0, 163,0, 154,4, 148,3, 147,1, 144,9, 142,2, 137,8, 136,0, 129,8, 129,7, 128,7, 128,3, 127,6, 123,7, 123,6, 122,4, 122,3, 121,9, 119,3, 110,2, 107,0, 82,0, 70,4, 57,4, 46,0; MS (ESI) m/z 477,2 (Μ 1 1).
Exemplo 9.68 Síntese de 4 - [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2Ή) -il)metil]benzoato de etilo
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.67 e efectuando variações não críticas, usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2 r (1' H) -ona para substituir a 71-I-espiro [benzof uro [ 4,5-c ] [1,2,5] oxadiazole-8,3'-indolin]-2!-ona e 4-(bromometil)benzoato de etilo para substituir a 5-(benziloxi)-2-(clorometil)piridina, obteve-se 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo- dioxina-3,3'-indol]-1’ (2'H)-il)metil]benzoato de etilo (95%), sob a forma de um sólido incolor: JH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,3 9 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,21-7,16 (m, 2H) , 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 5,14 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,95 (d, J - 9,0 Hz, 1 H), 4,87 (d, J - 15,9 Hz, 1 H), 4,67 (d, J - 8,7 Hz, 1 H) , 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,22-4,19 (m, 2H) , 4,15-4,12 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 458,1 (Μ 1 1). EXEMPLO 9.69 Síntese de 2-[3- (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2Ή) -il) propil] -lH-isoindol-1,3 (2H) - diona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.67 e efectuando variações não críticas, usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3-indol]-2' (lf H)-ona, para substituir a 7H-espiro[benzofuro[4,5-c][1,2,5] oxadiazole-8,3'-indolin]-2f-ona e N-(3-bromopropil)ftalimida para substituir a 5-(benziloxi)-2-(clorometil)piridina, obteve--se 2 - [3-(2' - oxo-2,3-dihidro-espirc> [ furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzo- dioxina-8,31 -indol] -1' (2Ή) -il)propil] -lH-isoindol-1,3 (2H) -diona (92%) sob a forma de um sólido amarelo-pálido: rH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,85-7,82 (m, 2H) , 7,74-7, 69 (m, 2H) , 7,29-7,24 (m, 1H) , 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,08-7,00 (m, 1 H) , 6,87 (d, J = 7,8
Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,29 (s, 1 H) , 4,89 (d, J === 9,0 Hz, 1 H) , 4,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,18-4,10 (rn, 4H) , 3,94-3,77 (m, 4H), 2,19-2,10 (m, 2H).
[1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 ' if) -ona; 1'-metil-4'-fenoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1 'if) -ona; 1'-metil-4'- (3-morfolin-4-ilfenoxi)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 4'-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-l-metil-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 4'- (1,3-benzodioxol-5-iloxi)-l-metil-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 4'- (4-metoxifenoxi)-l-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' if) -ona; 1'-metil-4-(piridin-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'ff)-ona; 1'-metil-4- (4-fluorobenziloxi)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'IT)-ona; 4'- (4-fluorofenoxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1 ' U) -ona; 1'- (4-hidroxibenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'- (3-hidroxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 2'-oxo-2,3-di-hidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina- 8,3 '-indole] -1 ' ( 2 'if)-carboxilato de etilo; carboxilato de terc-2'-butil-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indole]-1' ( 2 ' U) ; 1 ’ — { [ (3ah, 5_R, 5aS,8aS, 8bJ?) -2,2,1,7-tetrametiltetrahidro-SaU-bis [1,3] dioxolo [ 4,5-b: 4 ' ,5'-d]piran-5-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (l'Jl)-ona; 6-desoxi-6-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) - il)-D-galactopiranose; 1'-ciclopropil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'-acetil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina- EXEMPLO 9.70 Síntese de (8S)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro [furo[2, 3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona
A uma solução de (8S)-2,3-dihidroespiro[furo [ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1' H) -ona (0,27 g, 0 , 9 mmol) em N,N-dimetilformam!da seca (15 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, 0,054 g, 1,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e adicionou-se l-bromo-2- (2-metoxietoxi)etano (0,33 g, 1,8 mmol) de uma só vez. A mistura foi agitada a 60 °C durante 6 h e concentrada sob vácuo.
Adicionou-se água (50 mL) ao residuo e a mistura foi extraida com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna e eluida com 40% acetato de etilo em hexanos para fornecer (8S) — 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,31 g, 85%) sob a forma de um óleo incolor: JH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,20 (m, 1H) , 7,15-7,08 (m, 1H) , 7, 05-6, 96 (m, 2H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,20-4,04 (m, 4H) , 4,05-3 , 83 (m, 2H) , 3,80- 3,69 (m, 2H) , 3,64-3,56 (m, 2H) , 3,51-3,44 (m, 2H) , 3,32 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,5, 155,1, 144,5, 142,5, 138,2, 132,3, 128,6, 123,7, 123,2, 121,2, 111,5, 109,2, 99,3, 80,0, 71,9, 70,4, 68,1, 64,5, 63,9, 59,0, 57,9, 40,2; MS (ES+) m/z 397 , 9 (M + 1) . EXEMPLO 9.71 Síntese de 6' - [2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo [2, 3-g] [1,4]benzodioxina-8,8' -[1,3]tiazolo[5,4-e]indol]-7' (6' H) - ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.70 e efectuando variações não críticas, usando 2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8 f-[1,3]tiazolo [5,4-e] indol]-7' (6Έ) -ona para substituir a (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2’ (1'H)-ona, obteve-se 6' - [2- (2-metoxietoxi) et.il] -2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3] tiazolo[5,4-e]indol]-7' {6f H)-ona (37%) : pf 156-158°C; RMN (300 MHz, CDC13) 58,77 (s, 1 H) , 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,56 (s, 1 H) , 6,23 (s, 1 H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,23-4,04 (m, 6H) , 3,85-3,77 (m, 2H) , 3,67-3,61 (m, 2H) , 3,52-3,46 (m, 1 H) , 3,32 (s, 3H); MS (ΕΞ+) m/z 455,1 (M + 1). EXEMPLO 9.72 Síntese de 6'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,8'-[1,3]tiiazolo[5,4-e]indol]-7' (6'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.70 e efectuando variações não criticas, usando 2,3- dihidroespi.ro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8 , 8 ' - [ 1,3] tiazolo [5,4-e]indol]-7'(6/H)-ona para substituir a (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-21 (1'H)- ona e bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir o 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano, obteve-se 6'-(piridin-2-ilmetil)- 2,3-dihidroespi.ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8 , 8' — [1,3] tiazolo [5,4-e] indol]-7' (6Ή) -ona (41%), sob a forma de um sólido incolor: pf 156-158°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,75 (s, 1 H) , 8,60-8,53 (m, 1 H) , 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 7,69-7,61 (m, 1 H) , 7,32-7,26 (m, 1 H) , 7,23-7,17 (m, 1 H) , 7,13 (d, J - 8,2 Hz, 1 H) , 6,56 (s, 1 H) , 6,30 (s, 1 H) , 5,17 (ABq, 2H) , 4,87 (ABq, 2H), 4,24-4,03 (m, 4H); MS (ESI) m/z 444,1 (M 1 1), EXEMPLO 9.73 Síntese de Ar ,6'-dimetoxi-lf-[2-(2-metoxietoxi)etil]-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.70 e efectuando variações não críticas, usando 4r ,6f-dimetoxi-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3r -indol ] -2 f (1 ’ II) -ona, para substituir a (8S)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indol·]-2'(1'H)-ona, obteve-se 4',6r-dimetoxi-1' - [2- (2-metoxietoxi)etil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-indol]-2' (lfH)-ona (80%), sob a forma de um sólido incolor: pf 158-160°C; RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 6,43 (s, 1H) , 6,33 (d, J = 4,2 Hz, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 6,06 (d, J = 4,2 Hz, 1 H) , 4,70-4,46 (m, 2H) , 4,19-3,99 (m, 4H) , 3,79-3,72 (m, 2H) , 3,65-3,52 (m, 4H) , 3,52-3,42 (m, 2H) , 3,38-3,24 (m, 6H) , 3,18-3,11 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178, 8, 162,0, 156,7, 155,6, 155,5, 144,7, 144,1, 137,6, 120,4, 110,9, 109,2, 98,8, 92,9, 89,2, 71,0, 70,4, 68,3, 64,4, 63,9, 59,0, 56,9, 55,6, 55,5, 40,3; MS (ES+) m/z 458,1 (M + 1). EXEMPLO 9.74
Sintese de 4' , 6'-dimetoxi-l'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.70 e efectuando variações não críticas, usando 41,6r-dimetoxi-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3' -indol] -2f (1Ή) -ona para substituir a (8S)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [ 1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona e bromidrato de 2-(bromometil)piridina para substituir o l-bromo-2-(2-metoxietoxi) etano, obteve-se 4',6'-dimetoxi-1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-indol]-2^ (lrH)-ona (78%) sob a forma de um sólido incolor: pf 187-188°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 58,59-8,34 (m, 1H) , 7,86-7, 66 (m, 1H) , 7,44- 7,19 (m, 2H) , 6,51-6,32 (m, 1H) , 6,32-6,14 (m, 3H) , 5,17-4,80 (m, 2H), 4,79-4,50 (m, 2H) , 4,25-3,95 (m, 4H) , 3,66 (s, 3H) , 3,61 (s, 311); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,7, 162,0, 156,7, 155,8, 155,6, 149,4, 144,3, 144,2, 137,7, 137,1, 122,7, 121,5, 120,3, 111,1, 108,9, 98,9, 93,1, 89,5, 64,5, 63,9, 57,1, 55,6, 46,2; MS (ES+) m/z 447,1 (M + 1). EXEMPLO 9.75
Sintese de 6-(2-metoxietoxi)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro [l-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.70 e efectuando variações não criticas, usando 6-(2-metoxietoxi) espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1' ff) -ona para substituir a (8S) ~2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4 ] benzo-dioxina-8,3' -indol]-2' (1'ff)-ona, obteve-se 6- (2-metoxietoxi)-1' - [2-(2- metoxietoxi)etil]espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2’ (1'ff)-ona (94%), sob a forma de um óleo incolor: λΕ RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 7,32-7,27 (m, 1 H) , 7,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,07-6,98 (m, 2H) , 6,85 (d, J - 8,7 Hz, 1H) , 6,76 (dd, J - 8,7, 2,6 Hz, 1 H) , 6.32 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,08-3,88 (m, 4H) , 3,82-3,74 (m, 2H) , 3,68-3,59 (m, 4H) , 3,52-3,47 (m, 2H) , 3,37 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS (ES+) m/z 414,1 (M + 1). EXEMPLO 9.76 Síntese de 5-(2-metoxietoxi)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro [l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'ff)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 9.70 e efectuando variações não críticas, usando 5—(2— metoxietoxi)espiro[l-benzofurano-3,3’-indol]-2' (1f ff)-ona para substituir a ( QS) -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [l,4]benzo- dioxina-8,3'-indol]-2' (1' ff) -ona, obteve-se 5-(2-metoxi-etoxi)-1' - [ 2 - {2-metoxietoxi)etil]espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2f (1'ff)-ona (80%), sob a forma de um óleo incolor: JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31-7,27 (m, 1 H), 7,15-7,10 (m, 1 H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,63-6,58 (m, 1 H), 6,56-6,53 (m, 1 H), 6,42-6,36 (m, 1 H), 4,81 (ABq, 2H) , 4,11-4,02 (m, 211), 3,83-3,76 (m, 211), 3,75-3,70 (m, 2H) , 3,69-3,54 (m, 4H) , 3,52-3,45 (m, 2H) , 3,43 (s, 311), 3.33 (s, 3H); MS (ESI) m/z 414,1 (Mil). EXEMPLO 10
Sintese de 1-(piridazin-4-ilmetil)-5,6-dlhldroesplro[benzo[1, 2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (lr H)-ona
A uma suspensão em agitação de 5, 6-dihidro-2ff- espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3r-indolin]-2 ’ -ona (0,20 g, 0,72 minol) e piridazin-4-ilmetanol (0,08 g, 0,72 mmol) em tetrahidrofurano seco (5 mL) adicionou-se, a 0°C, tributilfosfina (0,27 mL, 1,1 mmol), seguida por NrNrN'fN'-tetrametilazodicarboxamida (0,19 g, 1,1 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min e à temperatura ambiente durante 64h. Adicionou-se cloreto de amónio em solução aquosa saturada (10 mL} e a mistura foi extraída com acetato de etilo (4 x 100 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com água (2 x 60 mL) e solução salina saturada (100 mL) , seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etilo, de 1:1 até 1:3), para fornecer 1-(piridazin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3' - indol]-2 ' (1'ff)-ona (0,03 g, 11 %): pf 187-189 °C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) õ 9,25-9,16 (m, 211), 7,44-7,39 (m, 111), 7,29-7,21 (m, 2H) , 7,14- 7,07 (m, 1H) , 6,74-6,69 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,00 (ABq, 211), 4,85 (ABq, 2H) , 4,60-4,52 (m, 2H) , 3,11-2,93 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CD30D) δ 178,1, 162,1, 161,4, 151,3, 150,7, 141,0, 135,5, 132,5, 129,0, 124,7, 124,5, 124,3, 120,2, 119,5, 118,7, 108,4, 93,4, 80,6, 72,4, 57,7, 41,0, 29,0; MS (ES + ) m/z 372,3 (M + 1) . EXEMPLO 11
Sintese de 1'-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'fi) -ona
Uma mistura de 2-bromotiazole-5-metanc>l (0,80 g, 4,12 mmol) em cloreto de tionilo (10 mL) foi submetida a refluxo durante 3h, e a mistura foi evaporada até à secura e seca sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em 2-butanona (15 mL) , seguindo-se a adição de carbonato de césio (2,61 g, 8,0 mmol) e de espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 '(l'ff)-ona (1,12 g, 4,0 mmol) . A mistura de. reacção foi submetida a refluxo durante 16 h, sendo então concentrada sob vácuo até. à secura. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (200 mL) e lavado com água (50 mL) e solução salina saturada (50 mL) . A fase orgânica foi seca. com. sulfato de sódio e filtrada, sendo o filtrado concentrado até. à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etilo a 25% em hexanos para fornecer 1'-[ (2-cloro-1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo [2,3-f] [1,3]benzod.i_oxole-7,3'-indol]-2' (1'ff)-ona (0,70 g, 38%), sob a forma de um sólido incolor: 1H. RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,58 (s, 1H) , 7,30 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,22-7,17 (m, 1 II), 7,0 9 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,9 Hz, 1 II), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,52 (s, 111), 6,0 9 (s, 1H) , 5,90-5,86 (m, 2II), 5,16-5,08 (m, 1H) , 4,97 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) ,
4,66 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 413,0 (M + 1), 41.5,0 (M + D - EXEMPLO 11.1 Síntese de 1'-{[2-(dimetilamino)-1,3-tiazol-5-il]metil}espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
A uma solução de 1'-[(2-cloro-l,3-tiazol-5-il)metil] espiro [furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,10 g, 0,24 mmol) , em N, N-dimetilformamida (5 mL) , adicionou-se dimetilamina 2 M em tetrahidrofurano (2,0 mL, 4,0 mmol), sob atmosfera de azoto num tubo selado. A mistura de reacção foi aquecida a 120°C durante 16 h. A reacção foi interrompida com água, procedendo-se então a uma extracção com acetato de etilo (2 x 50 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio e filtrada, sendo o filtrado concentrado até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etilo a 30% em hexanos para fornecer l'-{[2- (dimetilamino)-1,3-tiazol-5-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(l'H)-ona (0,08 g, 76%), sob a forma de um sólido incolor: pf 200-202 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,27 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7, 08-6, 95 (m, 2H) , 6, 51 (s, 1H) , 6, 14 (s, 1H) , 5, 91-5, 84 (m, 2H) , 5,05 (d, J = 15, 6 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J = 9, 0
Hz, 1 H) , 4,84 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 3,06 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2, 172,0, 156, 1, 149,0, 142,5, 141,5, 139,1, 132,4, 129,1, 124,1, 123,7, 119,7,
119,5, 109,2, 103,3, 101,6, 93,7, 80,5, 58,2, 40,4, 37,2; MS (ES +) m/z 422,1 (M + 1) . EXEMPLO 11.2 Síntese de 1' - [(2-morfolin-4-il-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro [furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(l'H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 11.1 e efectuando alterações não críticas, usando morfolina para substituir a dimetilamina, obteve-se 1'-[(2-morfolin-4-il-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'- indol]-2' (l?ií)-ona (71%), sob a Jtorma de um sólido incolor: pf 97-99°C; RMN ¢300 MHz , CDC13) δ 7,28 (dd, J = 7,5, 7,5, Hz, 1 H) , 7,23 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J = 7,5, 7.5 Hz, 1 H) , 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,11 (s,
1 H) , 5,91-5,84 (m, 2H) , 5,05 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,85 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 4,64 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 3,78 (t, J - 4,8 Hz, 4H) , 3,43 (t, J = 4,8 Hz, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 172,3, 156,1, 149,1, 142,5, 141,4, 138,6, 132,4, 129,1, 124,2, 123,8, 120,9, 119,4, 109,1, 103,3, 101,7, 93,8, 80,5, 66,2, 58,2, 48,6, 37,0; MS (ESI) ml z 464,1 (M + 1). EXEMPLO 11.3 Síntese de 1'-[(2-piperidin-l-il-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro [furo[2, 3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 11.1 e efectuando variações não críticas, usando piperidina para substituir a dimetilamina, obteve-se 1 ’-[ (2-piperidin-l-il-l,3-tiazol-5-il)metil]spiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2’ (l'fí) -ona (98%) , sob a forma de um sólido incolor: pf 195- 197° C; ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,27 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 7,5, 7.5 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J ------ 7,5 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,14 (s, 1 H) , 5,90-5,84 (m, 2H) , 5,04 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,85 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,46-3,36 (m, 4H), 1,70-1,57 (m, 6H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 177,2, 172,3, 156,1, 149,0, 142,5, 141,5, 138,6, 132,4, 129,1, 124,1, 123,7, 119,5, 119,4, 109,2, 103,3, 101,6, 93,7, 80,5, 58,2, 49,8, 37,1, 25,1, 24,1; MS (ESI) mlz 462,1 (M + 1). EXEMPLO 11.4
Sintese de 1'-[(2-metoxi-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento como descrito no EXEMPLO 11.1 e efectuando variações não criticas, usando metóxido de sódio para substituir a dimetilamina, obteve-se 1f-[ (2-metoxi-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1Ή)-ona (19%), sob a forma de um sólido incolor: pf 164-166°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,2 8 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,20-7,13 (m, 2H) , 7,06 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H.) , 6,51 (s, 1H) , 6,11 (s, 1 H) , 5,90-5,84 (m, 2H) , 5,05 (d, J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,85 (d,
J = 15,6 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,0 3 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,2, 175,7, 156,1, 149,1, 142,5, 141,3, 136,2, 132,4, 129,1, 124,7, 124,3, 123,9, 119,3, 108,9, 103,2, 101,7, 93,8, 80,5, 58,4, 58,2, 37,2; MS (ES+) m/z 409,1 (M + 1). EXEMPLO 11.5
Sintese de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Uma solução de 4-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ] difuran-3,3' - indol] -1' (2f I-I) -il) metil] piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,94 g, 1,98 mmol) e ácido trifluoroacético (2 m.L) , em diclorometa.no (10 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reacção foi alcalinizada com uma solução de. hidróxido de sódio 1 M (30 mL) e extraída com 8,3 '-indol]-2 ' (l’iT)-ona; 11 -{ [4-(trifluorometil)piridin-2-il]meti1} - 2 ,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 ’ -indol ] — 2 T (1 ’ JT) -ona; 4'-acetil-l'-meti1-2,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'U)-ona; 1'-metil-4'- (2-meti1-1,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 4'- (2-amino-1,3-tiazol-4-il)-l-metil-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'iT)-ona; 4 ' - ( 5-hidroxi-liT-pirazol-3-il ) - l-metil-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 1'-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2' (1 ' JT) -ona; cloridrato de 1 ' - [ 4-( 3-amino-liT-pirazol-5-il) benzil ]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1 ’ JT) — ona; 1'-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2' (l'Jl)-ona; 2'-oxo-1'- (piridin-2-ilmeti1)-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-5'-carboxamida; 1'-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 1'-{[6-(dimetilamino)piridin-3-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; 1'-{[6-(dimeti1amino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 1'- ({6 - [ (difenilmetilideno) amino]piridin-2-il}metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1 ' JT) -ona; 1'-[(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'JT)-ona; 1'-{[5-(dimeti1amino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (l'JT)-ona; diclorometano (3 x 25 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 1'- (piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidro-espiro[benzo[ 1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indol]-2' (1’H)-ona (0,73 g, 98%), sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J - 7,8 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 4,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 8,9 IIz, 1 II), 4,54 (t, J = 8,6 Hz, 211), 3,71 (dd, J = 13,9, 7,5 Hz, 1 H), 3,57 (dd, J = 13,9, 7,1 Hz, 1 H), 3,21-3,11 (m, 2H) , 2,99 (td, J = 8,7, 2,7 Iiz, 211), 2,74 (br s, 1 H), 2,67- 2,56 (m, 2H5 , 2,08-1,94 (m, 1 H) , 1,77-1,66 (m, 2H) , 1,44-1,30 (m, 2H)- EXEMPLO 11.6
Sintese de 1'-{ [1-{1-metile til) piperidin-4-iljnietil}-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difnran-3,3f-indol]-2' (1!H)-ona
Uma solução de 1’-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b1]difuran-3,3f-indol]-2' (1f H)-ona (0,29 g, 0,77 mmol), acetona (0,10 mL, 1,4 mmol), cianoborohidreto de sódio (0,10 g, 1,51 mmol) e ácido acético (6 gotas), em metanol (4 mL) , selada num. balão de fundo redondo bem rolhado, foi agitada a 60 °C durante 16 h. A mistura. de reacção foi arrefecida., diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e extraída com diclorometano (3 x 25 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de flash com diclorometano/metanol (14:1) forneceu 1! - { [1- (1 -rnetiletil) piperidin-4- il ] metil} - 5,6-dihidroespíro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3'-indol]-2! (1f H)-ona (0,21 g, 64%), sob a forma de uma espuma incolor: 1H RMN ¢300 MHz, CD30D) õ 7,33 (ddd, J = 7,8, 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 7,14-7,05 (m, 3H) , 6,44 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1H) , 4,81 (d, J - 9,2 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 9,2 1-Iz, 1 I-I) , 4,99 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,74 (dd, J - 14,0, 7,2 Hz, 1H) , 3,65 (dd, J = 14,0, 7,1 Hz, 1H) , 3,02-2,91 (m, 4H) , 2,77 (septeto, J = 6,6 Hz, 1H) , 2,30-2,18 (m, 2H) , 2,00-1, 84 (m, 1H) , 1,81-1,71 (m, 2H) , 1,50-1,34 (m, 2H) , 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) δ 180,3, 163,2, 162,9, 144,1, 134,1, 123,0, 124,8, 124,6, 121,6, 121,4, 120,0, 110,5, 93,7, 81,7, 73,5, 59,2, 56,2, 49,5, 49,4, 46,6, 36,0, 30,7 (2C), 29,9, 18,3, 18,3; MS (ESI) m/z 419,2 (M + 1). EXEMPLO 11.7 Síntese de cloridrato de 1'-{[1-(l-metiletil)piperidin-4-il] metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] -2' (1Ή) -ona
Uma solução de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo-[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (HH) -ona (0,21 g, 0,49 mmol) e ácido clorídrico 4 M, em 1,4-dioxano (0,50 ml, 2,0 mmol), era metanol (1,5 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em acetato de etilo/hexanos e o precipitado resultante foi recolhido por filtração. 0 precipitado foi seco para fornecer cloridrato de 1'-{[1-(1-metile til)piperidin-4-il]metil}-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona (0,17g, 76%), sob a forma de um pó incolor: pf 167°C (dec.) (hexanos); ±H RMN (300 MHz, CD30D) δ 7,36 (ddd, J = 7,8, 7,2, 1,2 Hz, 1H) , 7,19-7,08 (m, 3H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 4,83 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,80 (dd, J = 14,3, 7,5 Hz, 1 H) , 3,73 (dd, J = 14,3, 7,1 Hz, 1H) , 3,54-3,42 (m, 3H) , 3,07-2,96 (m, 4H) , 2,31-2,16 (m, 1H) , 2,09-1,98 (m, 2H) , 1,76-1,60 (m, 2H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) δ 180,4, 163,3, 162,9, 143,8, 134,0, 130,1, 124,9, 124,8, 121,5 (2C), 120,1, 110,4, 93,7, 81,8, 73,5, 59,7, 59,3, 49,5, 45,8, 34,1, 29,9, 28,7, 28,67, 17,0; MS (ES+) m/z 419,3 (M + 1); Anal. Calculado para C26H30N2O3 * HC1 · 2H20: C, 63,60; H, 7,18; N, 5,71; Encontrado: C, 63,80; H, 6,83; N, 5,67. EXEMPLO 11.8 Síntese de 1'-[(l-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihxdroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Uma mistura de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol ]-2 ’ (l'H)-ona (0,37g, 0,99 mmol), acetaldeido (0,08 mL, 1,4 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,32 g, 1,51 mmol) em 1,2-dicloroeta.no (4 mL) , for agitada à temperatura ambiente durante 17,5 h. A mistura de reacção de cor laranja foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (30 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 25 mL). A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.A purificação por cromatografia em coluna de flash com diclorometano/metanol (19:1) forneceu 1'-[ (1-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4~b']difuran-3,3’-indol]-2! (1' H) -ona (0,32g, 80%), sob a forma de uma espuma amarela: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 (ddd, J - 7,8, 7,8, 1,4 Hz, 1 H) , 7,15 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1 H) , 7,04 (ddd, J - 7,5, 7,5, 0,8 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H), 6,41 {s, 1 H) , 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,7 3 (dd, J - 14,0, 7,4 Hz, 1 H), 3,60 (dd, J — 14,0, 7,1
Hz, 1 Η), 3,10-2,95 (m, 4H) , 2,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 2,14-1,87 (m, 3H), 1,83-1,72 (m, 2H), 1,67-1,52 (m, 2H), 1,15 (t, J= 7,1 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,2, 161,9, 161,5, 143,0, 132.9, 128,9, 124,1, 123,4, 120,3, 120,0, 118,9, 108,8, 93,4, 80.9, 72,5, 57,8, 52,6, 45,8, 34,5, 29,6, 29,5, 29,2, 11,7; MS (ESI) m/z 405,2 (M + 1) . EXEMPLO 11.9
Sintese de cloridrato de 1' - [(l-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-1?: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Dma solução de 1' - [ (1-et.ilpiperi.din-4-il) met.il]-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-£>: 5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] - 2f (1' H) -ona (0,17 g, 0,41 mmol) e cloreto de hidrogénio (4,0 M em 1,4-dioxano, 0,40 mL, 1,6 mmol), em metanol (1,0 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 35 min. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em acetato de etilo/hexanos e o precipitado foi recolhido por filtração e lavado com hexanos. O precipitado foi seco para fornecer cloridrato de lr - [ (l-etilpiperidin-4-il) met.il]-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-±>: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol ]-2 ’ (1'ff)-ona (0,18 g, 100%) sob a forma de um pó esbranquiçado: pf 135°C (dec.) (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,36 (dd, J = 6,9, 6,6 Hz, 1 H) , 7,20-7,07 (m, 311), 6,49 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1 II), 4,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 9,2 Hz, 1 II) , 4,50 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 3,84-3,68 (m, 2H) , 3,65-3,54 (m, 2H) , 3,21-3,10 (m, 2H) , 3,02-2,87 (m, 4H) , 2,31-2,16 (m, 1H) , 2,08-1,95 (m, 2H) , 1,7ΟΙ, 58 (m, 2H) , 1,35 (t, J ------ 6,2 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5180,4, 163,2, 162,9, 143,8, 133,9, 130,1, 124,9, 124,8, 121,5 (2C) , 120,1, 110,5, 93,7, 81, 8, 73,5, 59,2, 53,4, 53,0, 45,9, 34,0, 29,9, 28,7 (2C), 9,7; MS (ESI) m/z 405,2 (M + 1). EXEMPLO 11.10 Síntese de 1'-[(l-metilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-±>'] difuran-3,3' -indol] -2’ (1' H) -ona
Uma mistura de 1'-(piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[ 1,2-b: 5, 4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,354 g, 0,94 mmol), solução de formaldeido (37% em água, 0,80 mL, 10,6 mmol) e ácido fórmico (0,80 mL, 21,2 mmol) em água (2 mL) foi agitada a 80°C durante 14,5 h. A mistura de reacção foi diluida com hidróxido de sódio 1 M (25 mL) e extraida com diclorometano (3 x 25 mL) . A solução orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de flash com metanol/ diclorometano/hidróxido de amónio (32:1:0,17, aumentado até 19:1:0,2), forneceu 1'-[(l-metilpiperidin-4-il)metil]-5,6-
dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3’-indol] -2' (1'H)-ona (0,18 g, 48%) sob a forma de um sólido incolor: pf 155-158°C (hexanos); XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,30 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J = 6, 9 Hz, 1 H) , 7, 04 (dd, J = 7,5, 7,2 Hz, 1 H) , 6,89 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 4, 91 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4,54 (t, J = 8,6
Hz, 2H) , 3,72 (dd, J = 14,0, 7, 4 Hz, 1 H) , 3,58 (dd, J = 14,0, 6, 9 Hz, 1 H) , 2, 99 (td, J - 8,3, 1,2 Hz, 2H) , 2,91-2,82 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) , 1,97-1,80 (m, 3H) , 1,75-1, 65 (m, 2H) , 1,53-1,38 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,1, 161, 9, 161,5, 143,0, 133,0, 128,8, 124,1, 123,3, 120,3, 120,0, 118,9, 108,7, 93,3, 80, 9, 72,5, 57,7, 55,3, 4 6,5, 46, 1, 34,3, 30,3, 29,2; MS (ESf) m/z 3 91,2 (M + 1); Anal. Calculado para C24H26N2O3: C, 73,82; H, 6,71; N, 7,17; Encontrado: C, 73,46; H, 7,10; N, 7,22, EXEMPLO 11.11
Sintese de 1' - [ (2S) -pirrolldin-2-ilmetll] -5,6-dihidroespi.ro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3, 3f-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.5 e efectuando variações não críticas, usando (2S)-2-[ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3’-indol] -1f (2'H)-il) metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para substituir o 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3 ,3'-indol] ~lf (2'H)-il)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, tetrahidrofurano para substituir o diclorometano, obteve-se lf-[ (2 S)-pirrolidin-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona (89%) sob a forma de um sólido amarelo-pálido: pf 83-86°C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) δ 7,29 (dd, J = 7,8, 7,5 Hz, 111), 7,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,07-6,99 (m, 2H) , 6,52, 6,46 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 4,95, 4,91 (d, 0' = 9,0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,91-3,71 (m, 2H) , 3,69-3,60 (m, 1 H) , 3,14-2,90 (m, 5H) , 1,98-1,70 (m, 3H) , 1,66-1,51 (m, 111); MS (ES + ) m/z 363,1 (M + 1). EXEMPLO 11.12
Sintese de ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'3 difuran-3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzóico
A uma solução de 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3!-indol]-1' (2! H) -il)metil]benzoato de metilo (2,80 g, 6,5 mmol) , em tetrahidrofurano (30 mL) e ácfua (10 mL) , foi adicionado hidróxido de litio monohidrat ado (0,82 g, 19 mmol). A mistura de reacçao foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A maior parte do tetrahidrofurano foi removida sob vácuo e a solução resultante foi lavada com dietiléter (2 x 50 mL) . A fase aquosa foi tornada acidica ao tornesol pela adição de ácido clorídrico 1 M e foi extraída com acetato de etilo (3x50 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com dietiléter (50 mL) e o sólido foi recolhido por filtração em vácuo, lavado com dietiléter (20 mL), seco ao ar e seco sob vácuo elevado para fornecer ácido 3-[(2' -oxo-5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il) metil]benzóico (2,20 g, 81%), sob a forma de um sólido incolor: pf > 250°C (água) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 13,0 6 (brs, 1H) , 7,89-7,82 (m, 2H) , 7, 66 (d, J = 7, 6 Hz, 1 H) , 7,55-7,47 (m, 1 H) , 7,29-7,16 (m, 2H) , 7,07-6, 96 (m, 2H) , 6,49 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H) , 5, 17-4,72 (m, 4H) , 4,55-4, 45 (m, 2H) , 3, 06-2,88 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) δ 177,2, 167, 1, 161,2, 160,7, 142,0, 136,9, 132,2, 131,8, 131,2, 129,1, 128,8, 128,4, 127,3, 123,8, 123,2, 120,5, 120,0, 18,9, 109,3, 92,5, 79,7, 72,1, 57,0, 42,5; MS (ES+) ml z 414,0 (M + 1). EXEMPLO 11.13 Síntese de 1'-{4-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] benzil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Uma solução em agitação de Ν'-hidroxi-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'1dífuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il) metil]benzenocarboximidamida (0,40 g, 0,94 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,4 mL) em piridina (2 mL) foi aquecida a 170°C num reactor de microondas durante 30 min. A solução foi concentrada sob vácuo até à secura, purificada por cromatografia de flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 20% a 40%) para fornecer 1^-(4-))5-(trifluo r orne til) -1,2,4-oxadiazol-3-il ] benzi 1} -5, 6-dihidro-espiro [benzo [ 1,2-b : 5,4-bf ] difuran-3,3'-indol ]-2 ' (1Ή) -ona (0,34 g, 71%) sob a forma de um sólido incolor: pf 178-179°C; 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,24-7,16 (m, 2H) , 7,04 (dd, J === 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J === 7,7 Hz, 1 II), 6,48 (s, 1H) , 6,42 (s, 1 II), 5,15 (d, J = 15,9 Hz, 1 II), 4,99 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,90 (d, J = 15,9 Hz, III), 4,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,54 (t, J = 8,62 Hz, 2H) , 3,07-2,93 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 194,7, 178,0, 168, 8, 162,0, 161,4, 141.8, 140,4, 132,7, 128,8, 128,3, 128,1, 124,5, 124,1, 123,7, 120,0, 118,8, 116,0 (q, J = 273,8 Hz), 109,1, 93,4, 80,7, 72,4, 57.8, 43,9, 29,1; MS (ES+) m/z 506,0 (M + 1). EXEMPLO 11.14 Síntese de 1'~[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.13 e efectuando variações não críticas, usando cloreto de acetilo para substituir o anidrido trifluoroacético, obteve-se lf-[4-(5-rnetil-1,2,4-oxadiazol-3-il) benzil ] - 5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3f-indol]-2r (l'H)-ona (82%) sob a forma de um sólido incolor: pf 185-186°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,44 Çd, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,25-7,14 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,42 (s, 1 H), 5,13 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,98 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η), 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,10-2,89 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 176,7, 168,0, 161,9, 161,4, 141,9, 139,0, 132,7, 128,8, 127,9 (2C) , 126,4, 124,0, 123,6, 120,1, 120,0, 118,8, 109,2, 93,3, 80,6, 72,4, 57,8, 43,9, 29,1, 12,4; MS (ΕΞ+) m/z 451,9 (M + 1). EXEMPLO 11.15 Síntese de 1f - [(5-piridin-4-il£uran-2-il)metil]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3' -indol] -2' (1' JET) -ona
Uma mistura de 1'-[ (5-bromofuran-2-.il) metil ]-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1Γ H)-ona (0,22 g, 0,5 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (0,09 g, 0,75 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0,06 g, 0,05 mmol) e carbonato de sódio (1 ml de solução aquosa 2 Μ, 2,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi aquecida num reactor de microondas um 150°C durante 15 min. A mistura de reacção for submetida a cromatografia em coluna com acetato de etilo/hexanos (1:1) para fornecer 1f-[(5-piridin-4-ilfuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2 -b : 5,4-hf ]difuran-3,3'-indol]-2' (l'H) - ona (0,15 g, 66%) sob a forma de um sólido incolor: ]Ή RMN ¢300 MHz, C!)(: i ;) δ 8,55 (s, 2H) , 7,52-7,00 (m, 6H) , 6,83 (d, J = 3,4 Hz, 1 II), 6,48 (d, J = 3,4 Hz, 1 II), 6,40 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 5,00 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H) , 4,52-4,44 (m, 2H) , 2,87 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,5, 161,8, 161,2, 151.0, 150,8, 149,7, 141,6, 137,3, 132,6, 128,7, 124,0, 123,7, 120.1, 119,9, 118,8, 117,7, 111,2, 110,0, 108,9, 93,2, 80,4, 72,3, 57,6, 37,2, 28,9; MS (ES+) m/z 436,8 (M + 1). EXEMPLO 11.16 Síntese de 1'-(4-piridin-3-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11,15 e efectuando variações não criticas, usando ácido piridin-3-ilborónico para substituir o ácido piridin-4-ilborónico e lf-(4-bromobenz i1)-)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3'-indol]-2' (1' ff)-ona para substituir a l'-[ (5-bromofuran-2-il) metil ] -5 , 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2 -£>: 5 , 4-b f ] difuran-3, 31 -indol]-2' (1'E) -ona, obteve-se 1'-(4-piridin-3-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5f4-b']difuran-3,3r-indol]-2’ (1'H)-ona (42%) sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3)
58,73-8,69 (m, 1H), 8,49-8,44 (m, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,59-6,79 (m, 9H) , 6,45 (s, 1H) , 6,35 (s, 1H) , 5,11-5,01 (m, 1H) , 5,11-4,81 (m, 3H) , 4,67 (dd, J= 9,1, 1,42 Hz, 1 H) , 4,48 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,05-2,86 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5181,4, 164,7, 164,2, 150,4, 150,0, 144,8, 139,7, 139,6, 138,9, 138,3, 135,4, 131,8, 131,1, 130,5, 127,1, 126,8, 126,7, 123,0, 121,8,
112,3, 96,0, 83,4, 75,3, 60,8, 46,6, 31,8; MS (ESI) mf z 446,8 (M 1 1) . EXEMPLO 11.17 Síntese de 1'-[(2'-fluorobifenil-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'ff) -ona
1'-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'-[(6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ]-2 ' (l'if)-ona; 1'-[(2-hidroxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 — gr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'if)-ona; 1'-[ (l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 'if) -ona; 1'-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 '-indol ] -2 ' (1'if)-ona; N '-hidroxi-if- { 5 - [ ( 2 ' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indole]-1'(2'ff)-il)metil]piridin-2-il] imidoformamida; 1'_([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetil)-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3 ' - indol ] -2 ' (1'iJ) -ona; 1'-[(25)-2,3-dihidroxipropil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina 8,3 '-indol ]-1 ' ( 2 ' if)-i 1) metil ] piridin-2-carbonitrilo; ou 6-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1 ' ( 2 1 if) —11) metil ] piridin-2-carboxamida .
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (I) em que J é -CH2- e K é -O-.
Desta modalidade, uma modalidade é o composto da fórmula (I) o qual é 1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-43-espiro[furo [3,2 — g] [ 1,3 ] benzodioxina-6,3'-indol ] -2 ' (l'if)-ona.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (I) em que ambos J e K são cada um -CH2-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (I), selecionado de entre:
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.15 e efectuando variações não criticas, usando ácido 2-fluorofenilborónico para substituir o ácido piridin-4-ilborónico e lf-{4-bromobenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br] difuran-3,3r-indol]-2 r (1'fO-ona, para substituir a 1f — [ (5 — bromof uran-2-il) met il ] - 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4 -b' ] difuran-3, 3' - indol] -2' (1' £T) -ona, obteve-se lf-[ (2f -fluoro- b ifeni1-4-i1)me t i1]-5,6-di h i dro-espi ro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3’-indol]-2! (líí)-ona (34%), sob a forma de um sólido incolor: RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,72-7,91 (m, 12H) , 7,61 (s, 1 H) , 7,54 (s, 1 H) , 6,11 (ABq, 2H) , 5,97 (ABq, 2H) , 5,64 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,20-4,01 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,9, 161,8, 161,3, 158,0, 142,1, 135,3 (2C), 135,2, 132,8, 130,6 (2C) , 12 9,5, 12 9,4, 12 9,2, 12 9,1, 12 8,7, 12 8,4, 12 8,3, 127,5, 124,4 (2C), 123,9, 123,4, 120,2, 119,9, 118,9, 116,3, 116,0, 109,3, 93,2, 80,6, 72,4, 57,7, 43,9, 29,0, EXEMPLO 11.18 Síntese de l'-{2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil} espiro[furo[2,3-[1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'fl)-ona
A uma solução em agitação de AT'-hidroxi-S- [2' -oxo-6H-espiro[benzofuro[6,5-d][1,3]dioxole-7,3r-indolin]-1'-il) propanimidamida (0,50 g, 1,4 mmol) e diisopropilamina (0,3 ml, 2,0 mmol), em diclorometano (20 mL), adicionou-se anidrido trifluorometilacético (0,3 mL, 2,0 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, sendo então submetida a partição com. solução saturada de cloreto de amónio em. água (10 mL) , e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL). A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 15% a 50%) para fornecer l/-{2-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}espiro[furo[2,3-/] [1,3] benzodioxole-7,3!-indol] -2r (l^íO-ona (0,20 g, 33%), sob a forma de um sólido incolor: pf 45-48°C; RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,27-7,20 (m, 1 H) , 7,14 (d, J -- 7,1 Hz, 1 H) , 7,03 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,76 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1H), 6,23 (s, 1 H) , 5,87-5,83 (m, 211), 4,74 (ABq, 2H) , 4,27-4,05 (m, 211), 3,28 (td, J= 6,4, 1,5 Hz, 211); 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,6, 168.8, 166,0 (q, J = 44,5 Hz), 155,9, 148,9, 142,4, 141,4, 132,4, 128,8, 124,3, 123,6, 119,1, 115,8 (q, J = 273,9 Hz), 107.8, 103,3, 101,5, 93,5, 80,5, 58,1, 37,8, 24,2; MS (ESI) m/z 446,1 (M + 1). EXEMPLO 11.19 Síntese de 4' -cloro-1'-{[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
A uma solução sob agitação de 2-(4^-0.1000-2^ oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]—1' (2 fH)-il)-N' -hidroxiacetimidamida (0,39 g, 1,0 rnmol) e diisopropilamina (0,20 mL, 1,5 imnol) em diclorometano (20 mL) adicionou-se anidrido trifluorometilacético (0,21 mL, 1,5 mmol). A solução foi agitada durante 2h à temperatura ambiente, sendo então concentrada sob vácuo e dissolvida em acetato de etilo (50 mL). A solução de acetato de etilo foi lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio em água (2 x 25 mL) , seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 15% a 50%) para fornecer l'-{2-[5-(trif luorometil) -1,2,4- oxadiazol-3-il] etil} espiro [furo [2,3 — JT] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'Jf)-ona (0,13 g, 2 9%) sob a forma de um sólido incolor: pf 138-140°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,34 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,15 (d, J = 7,9 I-Iz, 1 H) , 7,07 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,30 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 176, 8, 167,6, 165,8 (q, J = 106,3 Hz), 156,6, 149,1, 143,7, 142,0, 131,0, 130,3, 128,4, 124,3, 117,1, 116,0 (q, J = 273,2 Hz), 109,0, 103,2, 102,0, 93,4, 77,3, 58,4, 36,1; MS (ESI) m/z 466,0 (M + D - EXEMPLO 11.20 Síntese de 4'-cloro-1'-[(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il) metil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1Ή) -ona
Uma solução em agitação de 2- (4'-cloro-2’- oxoespiro [furo [2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2r ia) — i 1) — jV/- [ (ciclopropilcarbonil) oxi] etanimidamida (0,24 g, 0,52 mmol), em piridina (1 rnL) , foi aquecida a 170 °C durante 30 min num reactor de microondas, A solução foi concentrada sob vácuo até à secura, purificada por cromatografia de flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 15% a 50%) para fornecer 4f-cloro-1’-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,36 g, 16%) sob a forma de um sólido incolor: pf 180-182°C; 1R RMN (300 MHz, CDC13) 57,19 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,46 (s, 1 II), 6,28 (s, 1H) , 5,86 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,94 (ABq, 2H) , 2,20-2,10 (m, 1 H) . 1,26-1,12 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5182,9, 177,0, 165,4, 156,8, 149,2, 143,0, 142,1, 131,6, 130,0, 128,4, 124.6, 116,5, 107,4, 103,0, 101,5, 93,2, 58,7, 36,1, 10,57, 10,53, 7,8; MS (ES+) m(z 438,1 (M + 1). EXEMPLO 11.21 Síntese de 4'-cloro-1'-{1-[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]etil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' <1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.19 e efectuando variações não criticas, usando anidrido difluorometilacético para substituir o anidrido trifluorometilacético, obteve-se 4'-cloro-1'-{1-[5- (difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]etil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2r (1' H)-ona (35%), sob a forma de um sólido incolor: pf 179-182°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ7,25-7,17 (m, 1H) , 7,0 3 (d, J - 8,1 Hz, 1H) , 6,7 6 (d, J - 7,6 Hz, 1Η), 6,76 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,86 (ABq, 2H) , 5,15 (ABq, 2H) , 4,94 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,1, 170,6 (t, J = 30,2 Hz), 166,3, 156,8, 149,3, 142.6, 142,2, 131,9, 130,3, 128,2, 124,9, 116,1, 107,1, 105,3 (t, J = 244,5 Hz), 102,9, 101,6, 93,3, 58,7, 35,8; MS (ESI) m/z 448,1 (M + 1). EXEMPLO 11.22 Síntese de 1'-{[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.19 e efectuando variações não críticas, usando anidrido difluorometilacético para substituir o anidrido trifluorometilacético e Nf-hidroxi-2-(2r-oxo-6H-espiro [benzofuro[6,5-d][1,3]dioxole-7,3r-indolin]-1r-il)acetimidamida para substituir a 2-(4'-cloro-2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2fH)-il)-Ν'-hidroxiacetimidamida, obteve-se l'-{ [5- (dif luoro-met il) -1,2,4-oxadiazol-3-.il] met.il} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(11H)-ona (67%) sob a forma de um sólido incolor: pf 137-139°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,30-7,17 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,76 (t, J = 52,0 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,2 6 (s, 1H) , 6,85 (m, 2H) , 5,16 (ABq, 2H) , 4,82 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MH z, CDC13) δ 177,4, 170,5, 166,5, 155,8, 149,0, 142,4, 140,8, 132,2, 129,1, 124,2, 124,1, 119,2, 108,6, 105,4
(t, u = 244,2 Hz), 103,3, 101,5, 93,6, 80,2, 58,2, 35,6; MS (ES+) m/z 414,1 (M + 1). EXEMPLO 11.23 Síntese de 1'-[(5-terc-butilo-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro [furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (1'H)-ona
A uma solução em agitação de N' -hidroxi-2-(2'-0X0-6H-espiro[benzofuro[6,5-d] [1,3]dioxole-7,3’-indolin]-1/ -il) acetimidamida (0,20 g, 0,57 mmol) e diisopropilamina (0,40 mL, 2,9 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se anidrido trimetilacético (0,2 mL, 1,1 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, sendo então concentrada sob vácuo para fornecer o composto intermediário 2- [2' -oxo-677-espiro[benzofuro[6,5-d] [1,3]dioxole-7,3'-indolin]-1' -il)~Nr-(pivaloiloxi)acetimidamida. O resíduo em bruto foi dissolvido em piridina (3 mL) e aquecido a 170°C durante 30 min num reactor de microondas. A solução foi concentrada sob vácuo até à secura, purificada por cromatografia de flash com acetato de etilo em hexano (gradiente de 15% a 50%) para fornecer 1r-[(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-A] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol ]-2 ’ (1Ή) -ona ¢0,16 g, 67%) sob a forma de um sólido incolor: pf 183-185°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,27-7,16 (m, 2 H) , 7,05 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,48 (s, 1 H) , 6,35 (s, 1 H) , 5,84 (d, J = 3,3 Hz, 2H) , 5,05 {ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) , 1,39 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 187,4, 177,4, 165,5, 155,7, 148,9, 142,4, 141,2, 132,4, 128,9, 123,9, 123,8, 119,7, 108,8, 103,5, 101,5, 93,5, 80,1, 58,3, 36,1, 33,7, 28,3; MS (ESI) miz 420,2 (M + 1).
Έί'ΗΓ'5ΓιΜΧ>Τ Π 1 Ί O A M/kfiwuJtrJLiU J. < ib ti
Sintese de 1'-[(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.23 e efectuando variações não criticas, usando cloreto de ácido ciclopropanocarboxílico para substituir o anidrido trimetilacético, obteve-se l'-[(5-ciclopropil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 f (1Ή)-ona (20%) sob a forma de um sólido incolor: pf 136-137°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,24 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,30 (s, 1 H), 5,84 (d, J = 3,8
Hz, 211), 5,00 (ABq, J = 16,4 Hz, 2H) , 4,82 (ABq, J = 9,0 Hz, 2H) , 2,20-2,09 (m, 1H) , 1,21-1,16 (m, 411); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 182,7, 177,3, 165,6, 155,7, 148,9, 142,4, 141,2, 132,3, 128,9, 123,9, 123,8, 119,6, 108,9, 103,5, 101,5, 93,5, 80,2, 58,2, 35,8, 10,50, 10,46, 7,8; MS (ESI) m/z 404,1 (Ml 1). EXEMPLO 11.25
Sintese de 4'-cloro-1'-{[5-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1Ή)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.23 e efectuando variações não críticas, usando cloreto de isobutirilo para substituir o anidrido trimetilacético e 2-(41-cloro-2’-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2 Ή) - il) -Ν'-hidroxiacetimidamida. para substituir a Ν' -hidroxi-2- (2' -oxo-611-espiro [benzof uro [ 6,5-d] [1,3] dioxole-7,3' - indolin] -1f - il) acetimidamida, obteve-se 4!-cloro-1'-{[5-{1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7, 3' -indol]-2f (l'H)-ona (26%) sob a forma de um sólido incolor: pf 165-167 “C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,19 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 7,00 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1 H) , 6,77 (dd, J = 7,8, 0,7 Hz, 1 H) , 6,4 6 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 5,8 5 (ABq, 2H) , 5,0 4 (ABq, 2H) , 4,95 (ABq, 2H) , 3,17 (sep, J = 7,0 Hz, 1H) , 1,36 (d, J= 7,0 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 185,2, 177,1, 165,3, 156,7, 149,2, 143,0, 142,1, 131,6, 130,1, 128,4, 124,6, 116,5, 107,3, 103,1, 101,5, 93,2, 77,1, 58,8, 36,2, 27,5, 20,1, 20,0; MS (ESI) m/z 440,1 (M + 1). EXEMPLO 11.26
Sintese de 1'-í [5-<l-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1' H)-ona
Uma solução em agitação de N*-hidroxi-2-(2'-oxoespiro [f uro[2,3-f] [1,3J benzodioxole-7,3'-indol]-1f (2'H)-il) etanimidamida (0,35 g, 1,0 mmol) e anidrido isobutírico (250 mL, 1,5 mmol) em piridina (3 mL) foi aquecida a 170°C num reactor de microondas durante 30 min. A solução foi concentrada sob vácuo até à secura, purificada por cromatografia de flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 15% a 50%) para fornecer 1' -[(5-terc-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'ií)-ona (0,26 g, 64%), sob a forma de um sólido incolor: pf 196-199°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) õ 7,28-7,15 (m, 2H) , 7,05 (dd, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,34 (s, 1 H) , 6, 86-6,82 (m, 2H) , 5,0 6 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) , 3,18 (sep, J - 7,0 Hz, 1 H) , 1,36 (d, J-7,0 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 185,0, 177,4, 165.6, 155,7, 148,9, 142,4, 141,2, 132,3, 128,9, 123,9, 123,8, 119.7, 108,9, 103,5, 101,5, 93,5, 80,1, 58,2, 36,0, 27,5, 20,1, 20,0; MS (ES+) m/z 406,2 (M + 1). EXEMPLO 11.27
Sintese de 1'-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5, 4-b' ] difuran-3,3f -indol] -2' (1' H) -ona
A urna solução de Nf-hidroxi-3-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b : 5,4-bf ] difuran-3,3' - indol] -1' {2' II) -il) metil] benzenocarboximidamida (0,36 g, 0,84 mmol) em piridina (3 mL) adicionou-se cloreto de acetilo (0,12 mL, 1,68 mmol). A mistura de reacção foi agitada num reactor de microondas (170°C, 200 watts, 200 psi) durante 30 min. A mistura foi concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 25% a 40%), e recristali zada com acetato de etilo e. dietiléter para fornecer 1! —(3~(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-2 ! (1’H)-ona (0,27 g, 71%) sob a forma de um sólido incolor: pf 209-213 °C; 1H RMN (300 MH z, CDCI3) δ 8,06-8,03 (m, 1H) , 7,99-7,96 (m, 1H) , 7,48-7,44 (m, 211) , 7,19-7,12 (m, 211), 7,03-6,98 (m, 111), 6,77-6,74 (m, 1 II), 6,5 8 (s, 1H) , 6,4 2 (s, 1 H) , 5,18 (d, J = 15,8 Hz, 1 II), 5,0 0 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,85 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,56-4,50 (m, 2H) , 3,07-2,95 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,0, 176,7, 168,1, 161,9, 161,3, 141,9, 136,6, 132, 8, 129,9, 129,6, 128,8, 127,5, 126,9, 126,0, 124,0, 123,6, 120,2, 120,1, 119,1, 109,2, 93,2, 80,6, 72,4, 57,8, 43,8, 29,1, 12,4; MS (ESI) m/z 451,8 (M + 1). EXEMPLO 11.28
Sintese de 1'-{3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] benzil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.27 e efectuando variações não críticas, usando anidrido trifluoroacêtico para substituir o cloreto de acetilo, obteve-se 1'-{3-[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il1benzil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona (71%) sob a forma de um sólido incolor: pf 182-188°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,12-7,97 (m, 2H) , 7,60-7,51 (m, 2H) , 7,25-7,17 (m, 2H) , 7,06-7,00 (m, 1 II), 6,76-6,72 (m, 1 H) , 6,57 (s, 1 II), 6,42 (s, 1 H) , 5,22 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η), 4,86 (d, J = 15, 9 Hz, 1 Η) , 4,72 (d, J = 9, Ο Hz, 1 Η) , 4,57-4,51 (m, 2Η) , 3,07-2,92 (m, 2Η) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178, 1, 168,8, 161,9, 161,4, 141,7, 137, 1, 132,8, 131,1, 129, 9, 128,8, 127,3, 126,1, 125,6, 124,1, 123,7, 120,2, 120,1, 119,0, 109,1, 93,3, 80,6, 72,5, 65,9, 57,8, 43,7, 29,0, 15,3; MS (ES+) m/z 505,8 (M + 1). EXEMPLO 11.29 Síntese de 1' -[4-(5-meti1-4Η-1,2,4-triazol-3-il)benzi1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona
A uma solução de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5, 4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2Ή) - il)metil] benzamida (0,40 g, 0,96 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) adicionou-se N,N- dimetilacetamida-dimetilacetal (1,42 mL, 9,71 mmol). A mistura de reacção foi aquecida até refluxo durante 18 h e concentrada sob vácuo. Ao resíduo acima adicionou-se ácido acético (15 mL) e monohidrato de hidrazina (0,15 mL, 3,17 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 90°C durante 6 h e arrefecida à temperatura ambiente; a reacção foi interrompida pela adição de bicarbonato de sódio saturado (15 mL) e extraída com clorofórmio. A solução orgânica combinada foi lavada com água e
solução salina saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com 5% metanol em acetato de etilo, sendo então recristalizado com diclorometano e hexanos para fornecer 1'-[4-(5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2’ (1' H)-ona (0,07 g, 16%) sob a forma de um sólido incolor: pf 169-180°C (hexanos); 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ 10,72 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8, 1 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1 ' - (dif enilmeti 1 )-6,7-dihidro-5i3-espiro [ furo [3,2-g] cromen-3,3 '-indol] -2 ' (l'U)-ona; 6,7-dihidro-5H-espiro [ furo [ 3,2-g] cromen-3,3 ' - indol ] - 2 ' (1 ' H) -ona; ou l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-6,7 -dihidro-5H- espiro [ furo [ 3,2-g] cromen-3,3 ' - indol ] — 2 ’ (1'IT)-ona.
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (II), como definido no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (II) em que cada R3a é hidrogénio.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (II) em que cada R3a é fluoro.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (II) seleccionado de entre:
Carboxilato de terc-butil 4'-bromo-2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-1' (2' H) ; 1,{ [2,5-dimetil-l-(1-metiletil)-lH-pirrol-3-il]meti 1} espi ro [ f uro [ 2,3-b] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (I'll)-ona; 7 ' -bromoespi ro[furo[2,3-_f] [1,3] benzodioxol - 7,3' - indol ] -2 ' (1' Ξ) -ona; 1' — [ ( 3-isopropi1i soxa zol-5-i1) metil]espiro[furo[2,3-b] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'-[ (4-bromo-2-ti enil) meti1]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'il)-ona; 1'—(1-benzofuran-2-ilmeti1)espiro[furo[2,3-b][1,3] benzodioxole-7,3' - indol \ -2' (l'il)-ona; 1'-{ [2-metil-5-(tri fluorometi1)-1,3-oxazol-4-il]meti1} espiro [ furo [ 2,3-b] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (I'd!)-ona; 1'-{ [5-(4-clorofenil)-2-(tri fluorometil)furan-3-il]metil} espiro [ furo [ 2,3-b] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (I'd!)-ona; 7,01 ít, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,79 £d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,40 (s, 1 H), 5,19-4,09 (m, 4H) , 4,53-4,47 (m, 2H) , 2,95- 2,90 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,3, 161.9, 161,4, 141,9, 136,9, 132,7, 128,8, 127,8, 126,9, 123,9, 123,6, 120,0, 119,9, 118,8, 109,4, 93,2, 80,6, 72,4, 57,8, 44,0, 28.9, 11,7; MS (ES+) m/z 450,8 (M + 1). EXEMPLO 11.30
Sintese de ácido 2-£(2f-oxo-5,ô-dibidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-1f (2'H)-il) metiljbenzóico
Adicionou-se hidróxido de iltio monohidratado ¢1,48 g, 35,2 mmol) a uma solução de 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-i>: 5, 4-jb' ] difuran-3, 3' -indol] -1' (2 1 H) -il) meti 1 ] benzoato de metilo (6,00 g, 14,2 mmol) numa mistura de solventes (tetrahidrofurano/água = 2/1 v/v, 180 mL) , agitando-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 h. A maior parte do tetrahidrofurano foi removida sob vácuo, adicionando-se então 150 mL de água. A solução foi extraída com 50 mL de uma
mistura de solventes (acetato de etilo/hexanos: 1/3 v/v) . A camada aquosa foi acidificada com uma solução 1 N de HCl até pH 2, Após filtração e secagem ao ar, obteve-se. ácido 2-[ (2' -oxo-5, 6-dih.idroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] d.ifuran-3, 3' -indol] -1' (2' H) -il)metil]benzóico (5,60 g, 96%), sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 13,2 (br s, 1 H) , 7,95 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1 H) , 7,51 (ddd, J - 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1 II) , 7,37 £dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,24-7,14 (m, 2H) , 7,12-6,96 (m, 2H) , 6,81 (d, J =7,7 Hz, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,39-5,18 (m, 2H) , 4,86 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,74 (d, J =
8,9 Hz, 1H) , 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2I-I) , 3,95 (s, 3H) , 2,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) δ 177,8, 168,7, 161,6, 161,2, 143,0, 137,6, 133,0, 132,6, 131,5, 129,8, 129,2, 127,7, 126,4, 124,2, 123,6, 120,9, 120,4, 119,7, 109,7, 92,9, 80,5, 72,6, 57,5, 42,5, 28,8; MS (ES+) mfz 414,0 (M + 1). EXEMPLO 11.31
Sintese de ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3' -indol]-1' (2' H)-il)metil]benzóico
Seguindo o procedimento descrito no .EXEMPLO 11.30 e efectuando variações não críticas, usando 4-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ]difuran-3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzoato de metilo para substituir o 2- [ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-1Η ] difuran-3,3f -indol] -1' (2 ' H) -il) metil]benzoato de metilo, obteve-se ácido 4-[ (2'-oxo-5,6-
dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H) -il) metil]benzóico (95%) sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDClj) δ 12,93 (s, 1 H) , 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,22 (dd, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,00 (dd, J - 7,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J - 7,4 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 4,98 (ABq, 2H) , 4,77 (ABq, 2I-I) , 4,47 (t, J == 8,9 Hz, 211), 3,01-2,85 (m, 2H) ; MS (ESI) ml z 414,1 (Μ I 1) . EXEMPLO 11.32
Sintese de ácido 5-[ (2' -oxo-2,3-diliidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol]-1' (2'H)-il)metil]furan-2-carboxilico
Uma mistura de 5-[ {2!-oxo-2,3-dihidroespiro[f uro[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3f-indol]-1' (2 r H) -il)metil]furano-2- carboxilato de metilo (1,38 g, 3,17 mmol) e hidróxido de litio (0,76 g, 31,7 mmol), em tetrahidrofurano (10 mL) e água (10 mL), foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura de reacção foi acidificada com ácido clorídrico 1 M (50 mL) e extraída com diclorometano (3 x 30 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (50 mL) , seca com sulfato de sódio, filtrada e. concentrada a pressão reduzida para fornecer ácido 5-[(2’-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furano-2-carboxílico (1,36 g,
quantitativo), sob a forma de um sólido incolor: pf 192-195°C (dietiléter) ; Ή RMN (300 MHz, CDCI3) 58,40 { br s, 1 H) , 7,27 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,25 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,06 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,45 (d, J = 3,3 Hz, 1 H) , 6,31 (s, 1H), 5,19 (d, J = 16,5 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,87 (d, J - 16,5 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J - 9,3 Hz, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,4, 162,8, 155,2, 154,4, 144,8, 143.7, 141,3, 138,6, 132,3, 129,1, 124,2, 124,0, 121,1, 120,9,
111.8, 110,7, 109,0, 99,5, 80,0, 64,7, 64,0, 58,2, 37,5; MS (ESI) m/z 419,9 (M + 1) . EXEMPLO 11.33 Síntese de N,N-dlmetil-5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2 Ή)-il)metil]furano-2- c» arboxaiciida
Uma solução de ácido 5-[ (2r-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gl [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1! (2'H)-il)metil]furano-2 - carboxilico (0,42 g, 1,00 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,17 g, 2,04 mmol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Nf-etilcarbodiimida (0,26 g, 1,35 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazole (0,21 g, 1,54 mmol) e 4-metilmorfolina (0,30 mL, 2,7 mmol), em N,N-dimetilformamida (10 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. 0 solvente foi removido a pressão reduzida; o residue foi recolhido em acetato de etilo (75 mL) e lavado sequencialmente com ácido clorídrico 1 M (2 x 50 mL), água (50 mL) e solução salina saturada (50 mL). A fase orgânica foi adicionalmente diluída com diclorometano até que todo o material se encontrasse em solução, sendo então seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a pressão reduzida. A purificação por cromatografia com coluna de flash usando diclorometano/metanol (29:1) forneceu N,N-dimetil-5-[(2'-oxo- 2,3-dihidroespi.ro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ’ -indol ] -1'
(2'H)-il)metil]furano-2-carboxamida (0,34 g, 77%) sob a forma de um sólido incolor: pf 224-226 °C (dietiléter/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,32 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,22-7,14 (m, 2H) , 7,05 (dd, J - 7,8, 7,5 Hz, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 6,62 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,06 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 16,4 Hz, 111) , 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,66 (d, J === 9,3 Hz, 1H) , 4,22-4,14 (m, 2H) , 4,14-4,06 (m, 2H) , 3,05 (br s, 3H) , 2,94 (br s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) δ 176,4, 158,9, 154,6, 150,8, 147,2, 144,2, 141,8, 137,8, 131,6, 128,8, 123,6, 123,3, 121,2, 116,5, 111,0, 109,9, 109,4, 98,8, 79,3, 64,2, 63,6, 57,2, 37,7, 36,7, 35,8; MS (ES+) m/z 446,9 (M + 1). EXEMPLO 11.34 Síntese de 1'-(3-hidroxlpropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Uma suspensão de 1'-[3-(benziloxi)propil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1, 2-b: 5, 4-b' ] difuran-3, 3r-índol]-2’ (1'.ff)-ona (2,70 g, 6,31 mmol) e paládio a 10% em carbono (1,00 g, 0,94 mmol), em metanol (50 mL) , foi hidrogenada durante 20 h. A mistura de reacção foi filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi submetido a cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 20% a 50%) para fornecer 1' -(3-hidroxipropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1’ H) -ona (2,07 g, 97%): pf 54-56nC (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33-7, 28 (m, 1H) , 7,19-7,17 (m, 1 H) , 7,09-7,04 (m, 1 H) , 6,94 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H), 4,77 (ABq, 2H), 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,02-3,84 (m, 2H),
3, 63-3,54 (m, 2H) , 3,07-2, 90 (m, 3H), 1, 94-1, 83 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 330, 1 (M + 1) . EXEMPLO 11.35 Síntese de 2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1', 2' ,5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,A-br ]difuran-3,3'-indol]- 4'-carbonitrilo
A uma solução em agitação de 4'-bromo-1' - [(2R) - tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indol]-2'(1'H)-ona (0,20 g, 0,45 mmol), hexacianoferrato(II) de potássio trihidratado (0,04 g, 0,1 mmol) em N,N-dimetilacetamida (5 mL) foi adicionado acetato de paládio (II) (0,01 g, 0,04 mmol), seguindo-se a adição de carbonato de sódio (0,10 g, 0,9 mmol). A mistura foi agitada a 130°C durante 18 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexanos, 1/2) para fornecer 2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2’, 5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-4'-carbonitrilo (0,03 g, 16%) : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,41-7,25 (m, 3H) , 6,46-6,38 (m, 2H) , 4,98-4,88 (m, 2H) , 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,28-4,15 (m, 1 H), 4,03-3,62 (m, 4H) , 2,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,14-2, 00 (m, 1H) , 1,97-1, 83 (m, 2H) , 1,74- 1,59 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 389,0 (M + 1). EXEMPLO 11.36 Síntese de 2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]- 1',2',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-4'-carbaldeido
A uma solução em agitação de 4'-bromo-1'-[(2R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(l'i)-ona (0,80 g, 1,8 mmol), em tetrahidrofurano anidro, foi adicionado terc-butil-litio (2,7 mL 1,7 M em pentano, 4,5 mmol) a -78 °C. A mistura foi agitada a -78°C durante 45 min, seguindo-se a adição de N,N-dimetilformamida (1,4 mL, 18,1 mmol). A mistura foi mantida a -78 °C durante 30 min antes de se interromper a reacção pela adição de uma solução saturada de cloreto de amónio. A mistura foi extraida com acetato de etilo (3 x 30 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexanos, 1/2) para fornecer 2'-oxo-1'-[{2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1' , 2’ , 5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-4'-carbaldeido (0,19 g, 26%), sob a forma de um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ 9, 94 (s, 1H) , 7,56 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H) , 7, 45 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,39-7,33 (m, 1 Η), 6,42 (s, 1 Η), 6,41 (s, 1 Η), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,51 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,31- 4,19 (m, 1 H) , 4,05-3, 66 (m, 4H) , 3,04-2,85 (m, 2H) , 2,14-2,00 (m, 1H) , 1,97-1,8 3 (m, 2H) , 1,77-1,63 (m, 1 H) ; MS (ES+) m/z 392,0 (M 4 1). EXEMPLO 11.37 Síntese de 4' - [ (dimetilamino)metil] -1' - [ (2i?) -tetrahxdro-furano-2-ilmetil] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-2?: 5,4-2?' ] difuran-3,3'-indol] -2' (l'S)-ona
A uma solução em agitação de 2 '-oxo-1'- [ (27?) -tetrahidrofurano-2-ilrnetil]-1 ’ ,2' ,5, 6-tetrahidroespiro [benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-4'-carbaldeido (0,10 g, 0,26 mmol) e dimetilamina (0,19 mL, 0,38 mmol) em dicloroetano adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (0,10 g, 0,46 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 18h e a reacção foi interrompida com água. A mistura foi extraida com acetato de etilo (3 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (metanol/acetato de etilo, 5/100) para fornecer 4 ' - [ (dimetilamino) metil] -1' - [ (27?) -tetrahidrofurano-2-ilmetil ] - 5, 6-dihidroespiro (benzo [ 1,2-£>: 5,4-b' ] difuran-3,3 ' -indol]-2' (117) -ona (0,05 g, 46%) sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,29-7,20 (m, 1H), 7,07 (d, 7,9 Hz, 1 H) , 6,98 (t, J - 7,0 Hz, 1 H) , 6,45-6,39 (m, 1 H) , 6,38 (s, 1 H), 5,07 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 4,38 (d, J= 8,8
Hz, 1 II), 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 1 II), 4,33-4,21 (m, 1 H) , 3,98- 3,62 (m, 4H) , 3,33 (dd, J = 13,2, 3,3 Hz, 1 H) , 3,03-2,88 (m, 2H) , 2,80 (d, J = 13,2 Hz, 1H) , 2,09-1, 63 (m, 10H) ; MS (ES+5 m/z 421,0 (Ml 1) . EXEMPLO 11.38
Sintese de 4' - (pirrolidin-l-ilmetil) -1' - [ (22?) -tetrahidrofurano-2-ilmetil3-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4~br]difuran-3,3' -indol] -2' (l'fl)-ona.
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.37 e efectuando variações não criticas, usando pirrolidina para substituir a dimetilamina, obteve-se 4'-(pirrolidin-l-ilmetil)-1f — [ (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3!-indol]-2f (1' H)-ona (75%) : RMN 300 MHz, CDCI3) õ 7,29-7,20 (m, 1H) , 7,09 (d, J - 7,9 Hz, 1 H) , 6,98 (dd, J - 7,0, 7,0 Hz, 1 H) , 6,45-6,39 (m, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 5,10 (dd, J === 8,8, 2,1 Hz, 1 H) , 4,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 1 H) , 4,32-4,20 (m, 1 H) , 3,93-3,62 (m, 4H) , 3,58 (dd, J = 13,2, 3,3 Hz, 1 H), 3,03-2,89 (m, 3H), 2,40-1,59 (m, 12 H) ; MS (ES+) m/z 447,1 (M + 1). EXEMPLO 11.39
Sintese de 4'-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmet±13-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b]difuran-3,3'-indol]-2'{1’H)-ona
A uma solução em agitação de 4''-bromo-l,-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-bf ] dif uran-3,31 -indol ] -2 ' (l'H)-ona (0,20g, 0,45 inmol) , irnina de benzof enona (0,11 ml, 0,68 mmol) e rac-2,2'-bis(difenilfosfina)-1, 1'-binaftilo (0,10 g, 0,16 mmol), em tolueno ¢5 mL), adicionou-se tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(0) (0,05 g, 0,05 mmol), seguindo-se a adição de terc-butóxido de sódio (0,09 g, 0,9 mmol) . A mistura foi agitada a 90°C durante 18 h e filtrada através de um filtro de celite. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano (15 mL). Adicionou-se uma solução de cloridrato (2 mL de uma solução 2 M) à mistura acima. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi neutralizada com uma solução de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (hexanos/acetato de etilo, 1/2) para fornecer 4F-amino-1f-[(2R)-tetrahidrofurano-2-il-metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona (0,07 g, 46%), sob a forma de um sólido incolor: pf 190-192°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,06 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1 H) , 6,60 (d, J = 10,6
Hz, 1 H) , 6,48 (dd, J = 7,8, 3,0 Hz, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 6,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 4,80 (s, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,33-4,22 (m, 1 H), 3,94-3,62 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 2,99 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 2, 08-1, 80 (m, 3H) , 1,78-1,64 (m, 1 H} ; MS (ES+) m/z 378,8 (M + 1). IPYlPklDT Ci 11 4Π â PWMDTA 11 ill uAJuJiUfrMV J.Í, · 'xV c lUAXliOírMV J. Jk · i. Síntese de 1'-(morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona e 1'-[(4-metilmorfolin -2-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Suspendeu-se 1'-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3, 3'-indol]-2' (1'H)-ona (0,19g, 0,41 mmol) em metanol (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) numa bomba de aço inoxidável, adicionando-se então hidróxido de paládio a 20% em carbono (0,03 g, 0,04 mmol) . Realizou-se uma hidrogenação a 120 psi na bomba de aço durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada através de um filtro de celice e o filtrado foi concentrado até à secura. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etilo/metanol/amónia, 10:1:0,1) para fornecer 1'-[ (4-metilmorfolin-2-il) metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] - 2'(l'H)-ona (0,015 g, 10 %), sob a forma de uma espuma incolor, como primeira fracção: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7, 34-7,25 (m, 1H) , 7,17-6,99 (m, 3H), 6,48 (s, 0,5H), 6,44 (s, 0,5H), 6,39 (s, 1 H), 4,94-4,88 (m, 1 H), 4,69-4,63 (m, 1 H), 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,00-3, 55 (m, 5H), 2,97 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,60 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,26 (s, 3H), 2,18-1,88 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178 , 1, 178, 0, 161, 8 , 161,7 , 161,2, 161,18, 142,7, 142,67, 132,7, 132,6, 128,7, 128,6), 123.7, 123,6, 123,3, 123,2, 120,4, 120,3, 119,8, 119,7, 118,9, 118.8, 109,6, 109,4, 93,2, 93,16, 80,5, 80,4, 73,7, 73,6, 72,3, 66.8, 66, 6, 58,3 58,0, 57, 6, 54,7, 54, 6, 46,4, 46, 3, 43,2, 43,17, 29, 0; MS (ES + ) m/z 393, 0 (M +1); e 1'-(morfolin-2- ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,04 g, 26%), sob a forma de uma espuma incolor, como segunda fracção: MS (ES+) m/z 379,0 (M + 1). EXEMPLO 11.42
Sintese de 1' - {[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
1' - { [ 5-cloro-l -metil-3 - (tri f luorometi 1 ) -liT-pira zol -4 - i 1 ] metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxol-7,3'-indol]-2' ona; 1'- (5-metoxiperidin-3-il) espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole -1,3'-indol]-2'(l'if)-ona; 1'- (4-bromobenzi1) espiro [furo [2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'if-ona; 1' - { [ (2 S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol e-7,3' - indol ] -2' (l'if)-ona; (2'-oxoespiro[furo[2,3-f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' 7,-(trifluorometil)-l,-{ [5-(tri fluorometil)-2-furil]metil} espi ro [ f uro [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 1'-[ (5-cloro-2-tienil)metil]-!'-{trifluorometil) espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3 ’-indol ] -2 ' (l'Ji)-ona; 1'-[ (2-isopropil-l,3-tiazol-5-il)metil]-Ί'-(tri fluorometil) espi ro [ f uro [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 1'-[(2-isopropil-l,3-oxazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-b] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'if)-ona;
Carbamato de terc-butil[l-ciclopropil-3-(2'-oxoespiro [ f uro [ 2,3-f ] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (l^JTJ-ilJpropil]; 1'-[4 - (metilsulfanil) benzi1]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxol-7,3' - indol ] -2' (l'if)-ona; 3-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' ( 2' H)-il)propanonitrilo; 1'-[ (2-bromo-1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol \ -2' (l'lT)-ona; 1'-{ [2-amino-4- (trifluorometi1)-l,3-tiazol-5-il]metil} espiro [ furo [ 2,3-f ] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'if-ona; 4,-cloro-2',-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' {2'H)-il)acetonitrilo; 1'-[(2-amino-1,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxol-7,3' - indol ] -2' (1' IT) -ona . A uma solução de acetona (0,04 mL, 0,53 mmol) em dicloroetano (5 mL) adicionou-se 1'-(morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indol]-2' (1' H) - ona (0,04 g, 0,11 mmol) e triacetoxiboridrato de sódio (0,11 g, 0,53 mmol); seguidamente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada até à secura e o residue foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etílo/metanol/hidróxido de amónio (15/1/0,1; para fornecer 1'-{[4-(1-mctilctil)morfolin-2-il]metil}-5,6-dihidro- espiro[benzo[l,2-b:5,4-br]difuran-3,3'-indol]-'(1'H)-ona (0,02g, 54%) sob a forma de uma espuma incolor; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,25 (m, 1 H) , 7, 18-7,04 (m, 3H) , 6,50 (s, 0,5H) , 6,44 (s, 0,5H) , 6, 41 (s, 1 H) , 4, 92 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4, 68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 4,00-3,55 (m, 5H) , 2,97 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,85-2,55 (m, 3H), 2,37-2,03 (m, 2H) , 1,05-0,98 (m, 6H); MS (ES+) m/z 421,0 (Mi 1). EXEMPLO 11.43 Síntese de 1'-metil-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
A uma solução em agitação de 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] - 2' (1'H)-ona (0,06 g, 0,20 mmol) em
N,N-dimetilformamida anidra (10 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,20 g, 0,50 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 min, adicionando-se então iodometano (0,14 g, 1,0 mmol) numa única porção. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante lh, sendo então concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 0% a 30%) para fornecer 1'-metil-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona ¢0,06 g, 88%) : pf 187-190 °C; 3H RMN (300 MHz, CDC13) δ 57,32 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,06 {t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 4,7 9 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J -- 8,5 Hz, 2H) , 3,2 8 (s, 3H) , 2,98 (t, J - 8,5 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,7, 161,6, 161,1, 142,9, 132,7, 128,6, 123,6, 123,2, 120,0, 119,7, 118,8, 108,1, 93,0, 80,4, 72,2, 57,6, 28,9, 26,6; MS (ES+) mlz 294,1 (M + 1). EXEMPLO 11.44 Síntese de 1'- [4 - (lH-tetrazol-5-il)benzi1]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Um balão de fundo redondo foi carregado com 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il) metil]benzonitrilo (0,50 g, 1,27 mmol), azida de sódio (0,21 g, 3,17 iranol) , e cloridrato de trietilamina (0,45 g, 3,17 mmol) em tolueno (20 m.L). A mistura de reacção foi refluxada sob atmosfera de árgon durante 24 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi extraído com água. Adicionou-se ácido clorídrico a 36% gota a gota à camada aquosa. O sólido foi filtrado e seco a pressão reduzida para fornecer 1'-[4-(1H-tetrazol-5-il)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol]-2' (1Ή) -ona (0,38g, 58%); JH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,02 (d, J - 8,0 Hz, 2H) , 7,55 (d, J - 8,0 Hz, 2H) , 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,16 (d, J - 7,6 Hz, 1 H), 7,05-6,94 (m, 2H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,01 (ABq, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 4,53-4,38 (m, 2H) , 3,03-2,82 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) δ 177,6, 161,6, 161,2, 142,5, 140,1, 132,6, 129,1, 128,6, 127,9, 124,2, 123,6, 120,8, 120,4, 119,4, 109,8, 92,9, 80,3, 72,5, 57,4, 43,3, 28,8; MS (ESI) m/z 437,9 (M + 1). EXEMPLO 11.45 Síntese de 1'-(3-hidroxibenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Uma mistura de 1’-[3-(benziloxi}benzil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona (1,30 g, 2,7 mmol) e 10% (p) de paládio em carbono (0,25 g) em metanol seco (14 ml) foi hidrogenada à temperatura ambiente sob pressão num balão durante 16 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e concentrada sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (hexanos/acetato de etilo de 2:1 até 1:1) para fornecer 1'-(3-hidroxibenzil)-5,6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-la: 5,4-b’ ] difuran-3,3 ’ - indol ] -2 ' (1' H) -ona (0,97 g, 93%) sob a forma de um sólido incolor: pf 225-227°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 9,48 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H) , 7,06-6,94 (m, 2H) , 6,81-6,76 (m, 1H) , 6,72-6,69 (m, 1 H) , 6,68-6, 63 (m, 1 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 4,85 (ABq,
2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 4,55-4,46 (m, 2H) , 3,02-2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,0, 161,1, 160,6, 157,6, 142,2, 137,6, 132,0, 129,7, 128,6, 123,6, 123,0, 120,4, 119,9, 118,9, 117,7,
114,4, 113,6, 109,4, 92,5, 79,8, 72,1, 56,9, 42,9, 28,3; MS (ESI) mlz 386,0 (M + 1) . EXEMPLO 11.46 Síntese de 1'- (4-morfolin-4-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b]difuran-3,3'-indol]-2' {1' H)-ona
Uma suspensão de 1'-(4-bromobenzil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,45 g, 1,0 mmol), morfolina (0,26 g, 3,0 mmol), diciclohexiloxalilhidrazida (0,14 g, 0,5 mmol), brometo de tetrabutilamónio (0,34g, 1 mmol), óxido de cobre (II) (0,05 g, 0,6 mmol) e carbonato de césio (0,65 g, 2,0 mmol) foi aquecida num reactor de microondou um 130 °C durante 10 min. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a c r orna t o g r a f i a de c o1un a com di c1o rome taηo-me taηo1 (100:1 - 10:1) para fornecer 1'- (4-morfolin-4-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,35-6,74 (m, 8H), (0,09 g, 19%), 6,45 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 4,87 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H), 4,52 (t, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 4,01-3,74 (m, 4H), 3,25-3,07 (m, 4H) , 3, 05-2, 90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,8, 161,8, 161,3, 142,1, 132,8, 128,6 (2C), 123,8, 123,3, 120,2, 119, 9, 118, 9, 116,0, 109, 3, 93,2, 80,6, 72,3, 66, 6, 57,7, 49, 4, 43, 6, 29, 0; MS (ES+) m/z 454,87 (M + 1). EXEMPLO 11.47 Síntese de 6-amino-l'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro [l-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona
A uma soluç:ão em agitação de 6-bromo-l’ - [ (2R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]spiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'I-I)-ona (1,65 g, 4,1 mmol), imina de benzofenona (0,90 g, 4,92 mmol), tris (dibenzilidenoacetona)dipalãdio(0 ) (0,46 g, 0,51 mmol), 2,2'-bis (difenilfosfino)-1,1'-binaftilo ¢0,96 g, 1,6 mmol) em tolueno (50,0 mL) foi adicionado terc-butóxido de sódio ¢0,55 g, 5,8 mmol) . A solução foi aquecida até refluxo durante 2 h, arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (75 mL) , filtrada através de um filtro de celite e concentrada sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em. tetrahidrofurano (150 mL) e ácido clorídrico 3 M (15 ml.) . A solução foi diluída em acetato de etilo (250 mL) e ajustada até pH básico com NaOH 5 Μ. A fase aquosa foi adicionalmente extraída com acetato de etilo (2 x 100 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etilo em. hexanos (gradiente de 15% a 50%) para fornecer 6-amino-1r - [ (2R) — tet.rahidrofurano-2-ilmetil] espiro [l-benzofurano-3,31 -indol] -2' (l'H)-ona (0,84 g, 61%) sob a forma um sólido incolor: pf 71-74 °C; 1Ή. RMN (300 MHz, CDC13, mistura de diastereoisómeros) 57,29-7,22 (m, 1H), 7,14-6,95 (m, 3H), 6,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (d, J === 2,0 Hz, 1 H) , 6,10 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,31-4,19 (m, 1H) , 3,99-3,61 (m, 6H) , 2,08-1,80 (m, 3H) , 1,77-1,61 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13, mistura de diastereoisómeros) á 178,3 (2), 162,1, 148,4, 142,9 (2), 132,7 (2), 128,6 (2), 123,7, 123,6 (2), 123,2 (2), 118,8 (2), 109,4 (2), 108,4, 97,2, 80,3 (2), 68,2 (2), 57,6 (2), 44,5 (2), 29,1 (2), 25,6 (2); MS (ESI) m/z 337,0 (M + 1). EXEMPLO 11.48 Síntese de N-{2r-oxo-1'-[<2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2' -dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-6-il} metanosulfonamida
A uma solução em agitação de 6-amino-l'-[(2R)- tetrahidrofurano-2-ilrnetil] espiro [ 1-benzofurano-3,3? -indol] -2f (lfH)-ona (0,20 g, 0,6 mmol), trietilamina (0,09 g, 0,9 mmol) em diclorometano adicionou-se cloreto de metanosulfonilo (0,07 g, 0,6 rnmol) . A solução foi agitada a 0°C durante 4 h, sendo então concentrada sob vácuo até à secura, O resíduo foi purificado por cromatograf ia de flash com acetato de etilo em. hexanos (gradiente de 50% a 75%) para fornecer N-{2'-oxo-1'-[(2R)- tetrahidrofurano-2-ilmetil]-If,2f-dihidroespiro[1-benzo-furano-3,31 -indol ] - 6-il jmetanosulf onamida (0,15 g, 61%) sob a forma, de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 5 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1 H), 7,13- 6,97 (m, 3H), 6,75 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 6,59-6,42 (m, 2H), 4,93 (d, J - 9,2 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,38-4,20 (m, 1 H) , 3,99-3, 64 (m, 4H) , 2,92 (s, 3H) , 2,16-1,77 (m, 3H) , 1,77-1,61 (m, 111); 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5178,2 (2), 161,7 (2), 142,8 (2), 138,9, 131,9 (2), 129,0 (2), 125,0 (2), 124,0 (2), 123,7 (2), 113,1 (2), 109,8 (2), 102,5 (2), 80,3 (2), 68,2 (2), 57,7 (2), 44,7 (2), 39,2, 25,6 (2); MS (ES+) m/z 415,0 (M ! 1). EXEMPLO 11.49
Sintese de 6-hidro3ci-l? - (3-metilbntil) espiro [1-benzofurano-3,3f -indol]-2’ (l'H)-ona
IJma suspensão de 6- (benziloxi) -1' - (3-metilbutil) espiro [1-benzofurano-3,3'-indol]-2'(1?H)-ona (7,80 g, 18,86 mmol) e paládio a 10% em carbono (2,00 g, 1,88 mmol) em metanol (150 mL) foi hidrogenada durante 54 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de cellte, o filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi cristalizado com dietiléter para. fornecer 6-hid.roxi- 1' - ( 3-metilbutil) espiro[l-benzofurano-3,3f -indol] -2' (1Ή) -ona (5,20 g, 85%) sob a forma de um sólido incolor: pf 101-103°C (dietiléter) ; ]H RMN (300 MHz, CDC13) 5 7,32-7,27 (m, 1H), 7,16- 7,14 (m, 1H) , 7,07-7,02 (m, 1H) , 6,92-6, 89 (m, 1 I-I) , 6,40-6,38 (m, 1 H) , 6,20-6,12 (m, 2H) , 4,77 (AB, 2H) , 3,86-3,70 (m, 2H) , 1,64-1,59 (m, 3H) , 0,99 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (ES+) mlz 324,3 (M + 1) . EXEMPLO 11.50
Sintese de 6-hidroxx-l'-(3-metilbutil)-5-(trifluoroacetil) espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
A uma solução em agitação de 6-hidroxi-l'-(3- metilbutil) espiro [ l-benzofurano-3,31 -indol]-2 r (lfi?)-ona (1,00 g, 3,10 mmol), em tetrahidrofurano (30 ml), adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (1,6 raL, solução 2,0 M de tetrahidrofurano, 3,20 mmol) a 0°C. A mistura foi colocada em agitação a 0°C durante 1 h, adicionando-se então anidrido trifluoroacéico (0,8 mL, 5,75 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 52 h, interrompendo-se então a reacção com solução saturada de bicarbonato de sódio e agitando-se a mistura durante mais 30 min. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente: 10% a 30%) para fornecer 6-hidroxi-lf -(3- m e t i1bu t i1)-5-(t r i f1u o roa c e t i1)e sp i ro[1-benzofurano-3,3'-in do1]-2f (1Ή) -ona (0,12 g, 9%): pf 87-88°C (acetato de etilo/hexanos) ; lR RMN (300 MHz, CDC13) 511,78 (s, 1 H) , 7,38-7,32 (m, 1 H) , 7 , 14-7,03 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 1 H) , 6,94-6,89 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,90 (ABq, 2H), 3,95-3,86 (m, 1 H), 3,71-3,62 (m, 1 H) , 1,66-1,59 (m, 3H) , 0,98 (d, J - 6,0 Hz, 6H) ; MS (ES+) m/z 42 0,1 (M + 1) . EXEMPLO 11.51 Síntese de (3R)-3-[(2'-oxo-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il] metil}-I',2'-dihidroespiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-6-il)amino] pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução em agitação de 6-bromo-1’-{[5- {trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro[l-benzofuran-3,31-indol] -2'(l?H)-ona (0,80 g, 1,73 mmol), (R)-l-Boc-3-aminopirrolidina (0,48 g, 2,59 mmol) e (2-bifenil)di-terc-butilfosfina (0,08 g, 0,2 8 mmol}, em tolueno (15 mL) , adicionou-se acetato de paládio(II) (0,09 g, 0,14 mmol), seguindo-se a adição de terc-butóxido de sódio ¢0,42 g, 4,3 mmol). A mistura foi agitada a 100 °C durante 18 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de cellte e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna (acetato de etilo/hexano; 1/2) para fornecer (3R)-3-[(2r-oxo-1f-{[5- (trifluorometil)furan-2-il]metII}-1',2'-dihidroespiro[1-benzo-furano-3,3f-indol]-6-il)amino]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 48%}: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) õ 7,32-7,24 (m, 1H) , 7,17 (d, J= 7,4 Hz, 1 H) , 7,05 (dd, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J - 7,8 Hz, 1 H), 6,76-6,69 (m, 1 H), 6,45 (d, J - 8,2 Hz, 1 H) , 6,36 (d, J = 3,2 Hz, 1 H) , 6,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 II), 6,02 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1 H) , 5,05 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,95-4,81 (m, 2H) , 4,65 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,00-3, 90 (m, 1 H) , 3,88-3,76 (m, 1H), 3,73-3,57 (m, 1 H), 3,52-3,34 (m, 2H), 3,30- 3.11 (m, 1 Η), 2,23-2,06 (m, 1 Η), 1,96-1,77 (m, 1 Η), 1,45 (s, 9Η) ; MS (ES+) mlz 570,2 (M + 1). EXEMPLO 11.52 Síntese de 6-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]-1'-{[5-(trifluoro-metil)furan-2-il]metil}espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
A uma solução em agitação de {3R)-3-[(2'-oxo-1'-{ [Οι' tri fluorometil)furan-2-il]metil}—1',2'-dihidroespiro[1-benzo-furano-3,3'-indol]— 6 — i1) amino]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 0,47 mmol), em metanol (10 mL), adicionou-se
cloreto de hidrogénio 4 M em dioxano (2 mL, 8,0 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente e o excesso de cloreto de hidrogénio foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi tratado com metanol e dietiléter para formar um sólido. Obteve-se 6-[[3R)-pirrolidin-3-ilamino]-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil(espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona através de filtração (0,12 g, 47%), sob a forma de um sólido incolor: pf 122-125°C; 3Η RMN (300 MHz, CD3OD) 57,40 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,26-7,13 (m, 3H), 7,05-6,99 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,58-6,47 (m, 2H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,24 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 16,7
Hz, 1H), 4,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,31-4,24 (in, 1 H), 3, 67-3,42 (m, 4H), 2,53-2,35 (m, 1 H) , 2,27- 2.11 (m, 1 H); 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5 178,1, 162,3 (m) , 152,8, 141,5, 132,2, 128,7, 123,7, 123,6, 123,4, 120,8, 117,3, 112,8 (m), 109, 5, 109, 1, 79, 8, 57,7, 54,2 (m) , 49, 4 , 44,3, 36, 3, 29,5; MS (ES+) mlz 470,2 (M + 1). EXEMPLO 11.53
Sintese de 6-hidroxi-l'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro [1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1f E)-ona
A uma solução de 1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-6-{[tris(1-metiletil)silil]oxi)e[1-benzofurano-3,3' -indol]-2f (l'H)-ona (1,69 g, 3,43 mmol) em tetrahidrofurano anidro (15 mL) sob atmosfera de azoto foi adicionado fluoreto de tetrabutilamónio (solução 1 M em tetrahidrofurano, 10 mL, 10 mmol) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi redissolvido em acetato de etilo (25 mL) , lavado com. água (2 x 20 mL) e solução salina saturada. (20 mL) , seca com. sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo a 40% em hexanos para fornecer 6-hidroxi-l' - [ (2R) -tetrahidrofurano-2-ilrnetil ] espiro [1-benzof urano-3, 3'-indo.1]-2 f (1' H) -ona (1,00 g, 86%) sob a. forma, de um sólido incolor: pf 72-74 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 (ddd, J = 7,5, 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,18-7,01 (m, 3H) ,
6,80-6, 67 (br., 1 II), 6,44 (d, J - 8,4Hz, 1 H) , 6,24 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,17-6,09 (m, 1 H), 4,96-4,90 (m, 1 H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 1H), 4,00-3,71 (m, 4H), 2,12-1,61 (m, 4H); MS (ESI) m/z 338,1 (M+l). EXEMPLO 11.54 Síntese de 6-(1-metiletoxi)-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-
ilmetil]espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'fí)-ona 4'-bromo-1'-[ (5-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3-b] [1.3] benzodioxole-7,3' -indol ] -2' (l'JTJ-ona; 1' - [(5-clorotiofen-2-il)metil]-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro [furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo; 1' - { [2-( 1-met iletil )-l,3-tiazol-4-il]metil}-2'r - oxo-1 ',2'-dihidroespiro[furo[2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7'-carbonitrilo; 4'-cloro-l'-[ (5-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3-b] [1.3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'Jf)-ona; 4'-cloro-l'-] [5-(trifluorometil)-2-furil]metil}espiro[furo [2,3-Jf] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'il)-ona; 4'-ο1οηο-1Λ-[(2-isopropil-l,3-tiazol-4-il)metil]espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'lT)-ona; 4'-[6-(dimeti1amino)piridin-3-il]-l,-{[2-(1-metileti1)-1,3-tiazol-4-il]metil}espiro[furo[2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'iT)-ona; 1'-[(5-cloro-l,2,4-tiadiazol-3-il)metil]espiro[furo[2,3-b] [1.3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'lf)-ona; 4'-cloro-l'-[ (5-cloro-l,2,4-tiadia zol-3-i1)metil]espiro [ f uro [ 2,3-b] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ]-2 ' (l'iT)-ona; 1'- (4-metoxibenzi1)espiro[furo[2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'lfj-ona; 1'-[(2S)-l,4-dioxan-2-ilmetil]espiro[furo[2,3-b][1,3] benzodioxole-7,3' - indol \ -2' (l'Ji)-ona; 1'-[(2-cloro-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-b][1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'fTJ-ona; 1'-{ [2-(dimeti1amino )-l,3-tiazol-5-il]metil}espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'lT)-ona; 1'-[(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo [2,3 — jT] [ 1,3] benzodioxole-7,3'-indol] -2' (l'li)-ona; 1'-[(2-piperidin-l-il-l,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (lfil)-ona; A uma solução sob agitação de trifenilfosfina (0,23 g, 0,89 mmol) em tetrahidrofurano anidro (200 mL) a 0°C sob atmosfera de azoto adicionou-se azodicarboxilato de dietilo (0,14 mL, 0,89 mmol), isopropanol (0,23 mL, 2,97 mmol) e 6-hidroxi-l'-[ (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[l-benzo-furano-3,3' -indol]~2f (l'H)-ona (0,20 g, 0,59 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, sendo então a reacção interrompida com solução de cloreto de amónio. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL), lavado com água e solução salina saturada, seco com sulfato de sódio e filtrado. 0 filtrado foi concentrado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de flash com acetato de etilo a 25% em hexanos para fornecer 6-(1-metiletoxi)-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[ 1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona ¢0,19 g, 85%) sob a forma de um líquido incolor; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,33-7,25 (m, 111) , 7,16-6,99 (m, 3H) , 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 6,33 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,53-4,43 (m, 1 H) , 4,33-4,23 (m, 1 H) , 4,00-3,66 (m, 4H) , 2,10-1,66 (m, 4H) , 1,31 (d, J = 6,0 Hz, 6H) ; MS (ESI) m/z 380,0 (Μ 1 1), 402,0 (M + 23). EXEMPLO 11.55 Síntese de (3S)-3-({2'-oxo-l'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]- 1' ,2' -diiiidroespi.ro [1-beozofurano-3,3' - indol] -6-il}oxi) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.54 e introduzindo variações não críticas, usando 3- hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo para substituir o isopropanol, obteve-se (3S)-3-({2'-oxo-l'-[(2R)- tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1', 2'-dihidroespiro[ 1-benzofurano-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (75%) sob a forma de um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 57,33-7,26 (m, 1 H) , 7,17-7,00 (m, 3H) , 6,64-6, 57 (m, 1 H) , 6,50-6, 45 (m, 1 H) , 6, 35-6,28 (m, 1 H) , 4, 94 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4,85-4,78 (m, 1H) , 4,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H) , 4,00-3,40 (m, 8H), 2,22-1,65 (m, 6H), 1,47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 529,1 (M + 23). EXEMPLO 11.56
Sintese de cloridrato de 6- [ (3S) -pirrolidin-3-iloxi] -1' - [ (21?) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H) -ona
A uma solução em agitação de (3S)-3- ({2'-oxo-1'-[(2R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[ 1-benzofurano-3,3' -indol]-6-il}oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,33 g, 0,65 mmol), em diclorometano (5 ml), adicionou-se cloreto de hidrogénio 4 M em dioxano (4 mL, 16 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, sendo então adicionado dietiléter anidro (20 mL). 0 sólido branco foi precipitado, filtrado, lavado com dietiléter e seco para fornecer cloridrato de 6- [ (3S)-pirrolidin-3-iloxi]-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[l-benzofurano-3,3' -indol]-2' (l'H)-ona (0,24 g, 82%) sob a forma de um sólido incolor: pf 119-121°C; RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,38-7,03 (m, 4H) , 6,68-6,59 (m, 2H) , 6,48-6,41 (m, 1H) , 5,20-5,14 (m, 1H) , 4,92-4,85 (m, 1H), 4,73 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,37-4,24 (m, 1H), 4,00-3,38 (m, 8H) , 2,36-1, 66 (m, 6H) ; MS (ES+) m/z 407,1 (M + 1) . EXEMPLO 11.57
Sintese de (3R)-3-([2'-οχο-Γ-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.54 e introduzindo variações não críticas, usando 3- h id rox ipir ro1idina-1-carbox i1ato de {S)-1e r c-but i1o para substituir o isopropanol, obteve-se (3R)-3-({2f-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (30%), sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,34-7,26 (m, 1H), 7,16-7,00 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 6,47 (d, J - 2,1 Hz, 1 H) , 6,32 (d, J - 8,4, 2,1 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J - 9,0 Hz, 1 H), 4,85-4,78 (m, 1 H), 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,33-4,22 (m, 1 H) , 4,00-3,39 (m, 8H) , 2,23-1,65 (m, 6H), 1,47 (s, 9H); MS (ES+) m/z 529,1 (M + 23). EXEMPLO 11.58 Síntese de cloridrato de 6-[(3R)-pirrolidin-3-iloxi]-1' - [(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.56 e introduzindo variações não críticas, usando (3JR) -3- ( {2 f -oxo-1f -[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidro-espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para substituir o (35)-3-({2f-oxo-1'-[(2R)- tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3 f 3' -indol]-6-il}oxi)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo, obteve-se cloridrato de 6-[{3R)-pirrolidin-3-iloxi]-1' - [(2R)- tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[1-benzofurano-3,3f-indol]-2r (l'ii)-ona (87%) sob a forma de um sólido incolor: pf 120-130°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CD30D) δ 7,38-7,04 (m, 4H) , 6, 68-6,59 (m, 2H) , 6,48-6,41 (m, 1H), 5,20-5,14 (m, 1 H), 4,92-4,85 (m, 1 H), 4,73- 4,70 (m, 1 H), 4,36-4,24 (m, 1 H), 3,99-3,38 (m, 8H), 2,36-1,66 (m, 6H); MS (ESI) mf z 407,1 (M + 1). EXEMPLO 11.59 Síntese de 3-[(2'-oxo-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-1',2’-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-6-il)oxi] pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução em agitação de 3-[ (2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,19 g, 0,45 mol), em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionou-se hidreto de sódio (0,02 g, 0,54 mmol) lentamente, a 0°C. Após 30 min, adicionou-se 2-(bromometil)-5-(trifluorometil)furano (0,12 g, 0,54 mmol). A mistura foi agitada, â temperatura ambiente durante 16 h, sendo então a reacção interrompida com cloreto de amónio saturado (10 mL). A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL). A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em coluna (acetato de etilo/hexanos, 1 /2) para fornecer 3-[ (2'-oxo-1'-{[5-(trif1uorometi1)furan-2-
il]metil}-1',2'-dihidroespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-6-il) oxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,14 g, 55%) sob a forma de um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η}, 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz,
1 H) , 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,76-6,70 (m, 1 H) , 6,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,40-6,35 (m, 1 H) , 6,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 5,06 (d, J = 16,2 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J = 9,0 1-Iz, 1 H) , 4,86 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 4,80 (hr s, 1H) , 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,64-3,37 (m, 4H), 2,22-1,96 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); MS (ES+) m/z 593,2 (M 1 23). EXEMPLO 11.60
Sintese de 1' - [ (2R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2',5(1'H,6H)-diona
A uma solução de ácido ({2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzo-furano-3,3'-indol]-6-il} oxi) acético (0,42 g, 1,0 6 mmol) em benze.no adicionou-se cloreto oxálico (0,28 mL, 3,18 mmol) e uma gota de N, N-dimetilformamida, refluxando-se então a mistura de reacção durante 16 h. A mistura foi evaporada até à secura e seca usando uma bomba de vácuo elevado. O resíduo foi redissolvido em diclorometano anidro (30 mL) , adicionando-se então tricloreto de alumínio (0,21 g, 1,59 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, sendo então ref luxada durante. 2 h, A reacção foi interrompida com cloreto de amónio saturado, fazendo-se então uma extracção com diclorometano (2 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi seca com. sulfato de sódio, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de flash com acetato de etilo a 50% em hexanos para fornecer lf-[(2R)~ tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran- 3,3'-indol]-2 ' , 5(1 AH, 6H)-diona (0,28 g, 69%) sob a forma de um sólido incolor: pf 142-144°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,36-7,29 (m, 1 H) , 7,16-7,00 (m, 4H) , 6,64-6,60 (m, 1H) , 5,08 (d, J 9,3
Hz , 1 H) , 4,85-4, 80 (m, 1 H) , 4,61 (s, 2H) , 4,31-4,19 (m, 1H) , 3, 98-3, 68 (m, 4H) , 2,11-1,84 (m, 3H) , 1,76-1,62 (m, 1H) ; MS (ES+) m/z 377,9 (M + 1), 399,9 (M + 23). EXEMPLO 11.61 Síntese de 1' -(pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' <1' H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.5 e introduzindo variações não críticas, usando 3-[ (2r-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo-[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3f-indol]-1' (2 ' H)-il)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo para substi tuir o 4-[ <2 '-oxo-5, 6-d.ihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-br ] difuran-3,3'-indol]-lf (2' H) -il)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo e tetrahidrofurano para substituir o diclorometano, obteve-se 1'-(pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb: 5,4-jbf ] difuran-3,3'-indol] -2/ (l'ifj-ono (66%), sob a forma de um sólido incolor: pf 85-95°C (diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) õ 7,309 (dd, J -------- 7,8, 1,2 Hz, 0,5 Hz), 7,305 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, 0,5H), 7,180 (d, J= 7,5, Hz, 0,5H), 7,17 7 (d, J = 7,5 Hz, 0,511), 7,0 63 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 0,511), 7,060 (dd, J = 7,5, 0,6 Hz, 0,5 H) , 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,452 (s, 0,5H) , 6,450 (s, 0,5H), 6,41 (s, 1 H) , 4,92 (d, J = 9,0 Hz, .5H), 4,91 (d, J - 9,0 Hz, 0,5H), 4,67 (d, J - 9,0 Hz, 0,5H) , 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H), 4,54 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,85 (dd, J = 14,1, 8,7 Hz, 0,5H), 3,83 (dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 0,5H), 3,67 (dd, J = 13,8, 7,5 Hz, 0,5H), 3,65 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 0,5 H) , 3,18-2,92 (m, 411), 2,84-2,65 (m, 11),2,55-2,36 (m, 2H) , 2,02-1,89 (m, 1H) , 1,67-1,53 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) (diastereoisómeros) 5178,2, 161,9, 161,4, 142,41, 142,38, 132,9, 128,9, 124,1, 123,5, 120,3, 120,2, 120,1, 120,0, 118,8, 108,7, 93,3, 80,7, 72,48, 72,47, 57,8, 50,4, 46,30, 46,25, 43,41, 43,39, 37,8, 29, 91, 29, 86, 29,13; MS (ES+) ml z 363,3 (M + 1) · EXEMPLO 11.62 Síntese de N-(1-metiletil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]pirrolidina-1-carboxamida
A uma solução de 1'-(pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dihídroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3, 3' -indol] -2' (1' H) -ona (0,24 q, 0,65 mmol) e trietilamina (0,15 mL, 1,1 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se isocianato de isopropilo (0,10 mL, 1,0 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 35 min. A mistura de reacção foi diluída com bicarbonato de sódio saturado (40 mL) e foi extraída com diclorometano (3 x 20 mL) . A solução orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada a pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna de flash com diclorometano/ dietiléter (2/1) forneceu N- (1-metiletil)-3-[(2' -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil] pirrolidina-l-carboxamida (0,24 g, 81%) sob a forma de um sólido incolor: pf 107-115UC (hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) δ 7,31 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 0,5H), 7,30 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 0,5H), 7,18 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J= 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 6,45 (s, 1 H), 6,42 (s,l H) , 4,912 (d, J= 9,0 Hz, 0,5H), 4,906 (d, J= 8,9 Hz, 0,5H) , 4,67 (d, J = 8,9 Hz, 0,5H), 4,66 (d, J = 9,0 Hz, 0,5H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,03-3,44 (m, 6H) , 3,35-3,17 (m, 2H) , 3,00 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,77 (septeto, J = 6,9 Hz, 1H) , 2,09-1,98 (m, 1H) , 1,87-1,73 (m, 1H) , 1,15 (d, J = 5,7 Hz, 3H) , 1,14 <d, J = 6,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereoisómeros) 5178,33, 178,26, 162,0, 161,4, 156,3, 142,41, 142,36, 132,80, 132,75, 129,0, 124,25, 124,23, 123,6, 120,16, 120,10, 120,07, 118,9, 118,8, 108,4, 93,39, 93,36, 80,8, 72.5, 57,8, 49,2, 44,7, 44,6, 42,6, 42,5, 42,43, 42,40, 37,7, 37.5, 29,35, 29,32, 29,1, 23,7; MS (ES+) m/z 448,2 (M + 1). EXEMPLO 11.63
Sintese de hidrogenocloreto de 1'-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'E)-ona
Uma solução em agitação de espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2 '(l'H)-ona (1,0 g, 3,6 mmol), N- metilpiperazina (3,6 g, 36,0 mmol) e formaldeido (solução a 37% (p) em água, 2,9 mL, 36,0 mmol) em metanol foi refluxada durante 20 h. A solução foi concentrada sob vácuo até à secura e recristalizada com. éter em hexanos para fornecer a forma de base livre de 1'- [ (4-metilpiperazin-l-il)metil]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona sob a forma de um sólido laranj a-pálido (1,15 g, 81%) . A uma. solução de 1' — [ (4 — metilpiperazin-1-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-2' (1Ή) -ona (0,50 g, 12,7 mmol) em metanol (5 mL) adicionou-se metanol saturado com ácido clorídrico (10 mL) . O precipitado que se formou foi filtrado e seco sob vácuo para fornecer hidrogenocloreto de 1'-[(4-metilpiperazin-l-il)metil] espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,65 g, quantitativo) sob a forma de um sólido incolor: pf > 17 50 C (dec.); 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 5 11,59 (br s, 1 H) , 9,43 (br s, 1 H) , 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,31 (dd, J = 7,6, 7,6
Hz, 1 Η), 7,15 {d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1 H) , 6,66 (s, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 5,89 (s, 2H) , 4,86-4,73 (m, 3H) , 4,61 (d, J = 9,5 Hz, 1 H) , 3,54-3,28 (m, 4H) , 3,27-2,94 (m, 4H) , 2,71 (s, 3H) ; MS (ΕΞ + ) m/z 394,0 (M + 1). Anal. Calculado para C20H23N3O4 * 2HC1 0, 5H20: C, 55,59; H, 5,51; N, 8,84; Encontrado: C, 55,47; H, 5,43; N, 8,78, EXEMPLO 11.64 Síntese de hidrogenocloreto de (3S)-6-metoxi-5-metil-l'-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (1Ή) -ona
Uma solução em agitação de (3Ξ)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,50 g, 1,8 mmol), N-metilpiperazina (1,80 g, 17,8 mmol) e formaldeido (solução a 37% (p) em água, 1,45 mL, 17,8 mmol) em metanol foi refluxada durante 3 h. A solução foi concentrada sob vácuo até à secura e dissolvida em metanol (5 mL) e metanol saturado com ácido clorídrico (10 mL) . A solução foi de novo concentrada sob vácuo até à secura, dissolvida em água destilada (25 mL) , e o produto foi precipitado por adição de NaOH 5 M (15 mL) . O sólido foi filtrado e seco ao ar para fornecer (3S)-6-metoxi-5-metil-l' -[ ( 4-metilpiperazin-l-il)metil]espiro[1-benzofurano-3,3' - indol]-2' (l'H)-ona (0,65 g, 93%) . A uma solução em agitação do produto acima (0,20 g) em metanol (1 mL) adicionou-se metanol saturado com ácido clorídrico (2 mL). A solução foi agitada durante 20 min, adicionando-se então dietiléter (25 mL), e a suspensão foi filtrada e seca ao ar para fornecer
hidrogenocloreto de (3S)-6-metoxi-5-metil-l’-[(4-metilpiperazin-l-il) me til] espiro[1-benzofurano-3,3’-indol]-2' (l'H)-ona (0,19 g, 71%) sob a forma de um sólido incolor: pf > 200°C (dec.); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 (s, 2H) , 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,17-7,03 (m, 2H) , 6,69 (s, 1 H) , 6,62 (s, 1 H) , 4,89-4,70 (m, 2H) , 4,65 (d, J = 9,40 Hz, 1 H) ,
3,77 (s, 3H) , 3,52-2,91 (m, 5I-I) , 2,72 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) ; MS (ES + ) m/z 394,0 (M + 1); Anal. Calculado para C23H27N3O3 “ 2,5HC11 2,5H20 : C, 52,15; H, 6,57; 'N, 7,93; Encontrado: C, 52,07; H, 6,32; N, 8,50, EXEMPLO 11.65
Sintese de hidrogenocloreto de (3R)-6-metoxi-5-metil-l'-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]espiro[l-benzofurano-3,3'-indol]-2’ (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.64 e introduzindo variações não criticas, usando (3R)-6-metoxi-5-metilespiro [l-benzofura.no-3,3f -indol] -2' (1' H) -ona, para substituir a (3 S)-6-metoxi-5-metilespiro[1-benzofurano-3,3'- indol] ~2r (1Ή) -ona, obteve-se hidrogenocloreto de (3R)-6-metoxi-5-metil-l'-[(4-metilpiperazin-l-il)metil] espiro[1-benzofurano-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona (27%) sob a forma de um sólido incolor: pf >2 0 00 C (dec.); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,57-7,49 (m, 2H) , 7,39 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15-6,99 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,87-4,67 (m, 2H), 4,62 (d, J = 9,4 I-Iz, 1 H) , 3,7 3 (s, 3II) , 3,51-2,8 6 (m, 5H) , 2,69 (s, 311), 1,95 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393,99 (M + 1); Anal. Calculado para C23H27N303'2HC1-2H20: C, 54,98; H, 6,62; N, 8,36; Encontrado: C, 54,92; H, 6,33; N, 8,32. EXEMPLO 11.66 Síntese de (3S)-1' - [(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,31-indol]-2'{1'H)-ona 1' - [ ( 2-metoxi -1,3-tiazol-5-il)metil]espiro[furo[2,3-_f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol ] -2' (1' H) -ona; l'-{2-[5-(tri fluorometil)-1,2,4-oxadi azol-3-il]etiljespiro [ f uro [ 2,3-f7] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 4'-cloro-l'-{ [5 - (tri f luoromet il) -1,2,4-oxadiazol-3-il] me til} espi ro [ f uro [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 4'-cloro-l'-[ ( 5-ciclopropi1-1,2,4-oxadi azol-3-il) meti1] espi ro [ f uro [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 4'-cloro-l'-il-[5-(di fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] metil}espiro[furo[2,3-b] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (1' Ξ) -ona; 2'-{ [5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro [ f uro [ 2,3-f7] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 1'-[ (5-terc-buti1-1,2,4-oxadi a zol-3-i1) metil]espi ro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'lT)-ona; 1'-[ (5-ciclopropi1-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil]espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'lT)-ona; I'-cloro-l'-i [5-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil} espi ro [ f uro [ 2,3-b] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3 ’-indol ] -2 ’ (l'ii)-ona; 1'-{ [5-(1-meti1etil)-l,2,4-oxadia zol-3-i1]metil}espi ro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'il)-ona;
Cloridrato de hidrogénio de 1'-[(4-metilpiperazin-l-il) metil]espiro[furo[2,3-b] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona; 1'-[(3-metil-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)metil]espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ’ (I'll)-ona; 1'—{ [5-(tri fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro [ f uro [ 2,3-f7] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; N-± sopropil-3- [ 2 - ( 2 ’ - oxoespi ro [ f uro [ 2,3-Jf] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2'li)-il)etil] piper idina-l-carboxamida; 5 - [ (2' - oxoespi ro [ f uro [ 2,3-Jf] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2' Ξ) -i1)metil]tiofeno-3-carbonitrilo;
0 produto 1' -[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2 —b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1’ H) -ona foi resolvido numa coluna quiral IA de HPLC semi-preparativa. com 99% de terc-butilmetiléter e 1% de acetonitrilo, para fornecer (3S)-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'ff)-ona (66%): 1H RMN (300 MHz, CDCls) 57,34-6, 97 (m, 4H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,50 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,32-4,21 (m, 1H) , 3, 92-3, 68 (m, 4H) , 2,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,10-1,64 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,2, 161,7, 161,2, 142,8, 132,7, 128,6, 123, 6, 123,2, 120,4, 119, 8, 118, 9, 109, 5, 93,1, 80,7, 76, 8, 72,3, 68,1, 57,6, 44,5, 29, 0, 29, 0, 25, 6; MS (ES+) m/z 3 63, 8 (M + 1) . EXEMPLO 11.67 Síntese de (31?) -1' - [ (21?) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-is' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
O produto l'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1' H) -ona foi resolvido numa. coluna quiral IA de HPLC semi-preparativa com terc-butilmetiléter (99%) e acetonitrilo (1%), para fornecer (3R)—1 ’ -[ (2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'ff)-ona (66%) : ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 5 7,35-6, 98 (m, 4H) , 6,47 (s, 111) , 6,38 (s, 1 H) , 4,78 (Abq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,31-4,21 (m, 1 Η), 3,99-3,63 (m, 4Η) , 3,03-2,90 (m, 2Η) , 2,10-1,62 (m, 4Η) ; 13C RMN {75 MHz, CDC13) 5178,1, 161,7, 161,2, 142,8, 132,6, 128,6, 123.6, 123,2, 120,3, 119,8, 118,8, 109,4, 93,1, 80,6, 76,9,
72.3, 68,2, 57,6, 44,6, 29,2, 29,0, 25,5; MS (ES + ) m/z 363,8 (M 4- 1) - EXEMPLO 11.68
Sin tese de (31?) -1' - [ (2S) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-2?: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
O produto 1' -[ (2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-b : 5,4 -b' ] di furan-3,3' - indol ] - 2" (1Ή] -ona foi resolvido numa coluna quiral IA de HPLC semi-preparativa com terc-butilmetiléter (100%) para fornecer (3R)-1'-[(2S) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona (64%) : 3Η RMN (300 MHz, CDC13) 57,32-6,98 (m, 4H) , 6,47 (s, 1 Η) , 6,38 (s, 1 H), 4,77 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 211), 4,31-4,21 (m, 1 Η) , 3, 98-3,64 (m, 4H) , 3,05-2,8 8 (m, 2H) , 2,0 9-1,64 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,2, 161,7, 161,2, 142,8, 132,6, 128,6, 123,6, 123,2, 120.3, 119,8, 118,8, 109,4, 93,1, 80,6, 76,9, 72,3, 68,2, 57,6, 44.6, 29,2, 29,0, 25,5; MS (ΕΞ+) m/z 363,8 (M + 1). EXEMPLO 11.69
Sintese de (3S)-1'-[(2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6- dihidroespiro[benzo[1, 2 -b: 5,4 -b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona
O produto 1f — [ <2S)-tetrahidrofurano-2-ilmetil] -5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3f-indol]-2"(1' H)-ona foi resolvido numa coluna quiral IA de HPLC semi-preparativa com terc-butilmetiléter (100%) para fornecer (3S)-1f - [ (2S) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2"(1'H)-ona (64%): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,32-6,97 (m, 4H), 6,48 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,32-4,21 (m, 1H) , 3,91-3,68 (m, 4H) , 2,97 (t, J = 8,5 Ilz, 211), 2,10-1,63 (m, 411); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5 178,3, 161,7, 161,2, 142,8, 132,7, 128,6, 123,6, 123,2, 120,4, 119,8, 118,9, 109,5, 93,1, 80,6, 76,8, 72,3, 68,1, 57,6, 44,5, 29,0, 25,6; MS (ES+} m/z 363,8 (M + 1). EXEMPLO 11.70
Sintese de 1' - {[(2S)-l-metil-5-oxopi.rrolidi.n-2-il] metil}-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'H)-ona
A uma solução em agitação de. 1 ' - { [ (2S) -5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1Ή) -ona (0,235 g, 0,623 mmol) em N, N-dimetilf ormamida seca (10 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 0,04 g, 1,04 inmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 15 min, adicionando-se então iodometano (0,28 g, 2,0 mmol) numa só porção. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e concentrada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de flash (hexanos/ acetato de etilo; gradiente de 0% a 30%) para fornecer lf-{ [ (2 S)—1—metil — 5—oxop irrolidin—2 — il]metil}-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2 ' (l'H)-ona (0,15 g, 62%) sob a forma de um sólido Incolor: pf 72-76 °C; RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,33 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J = 7,5
Hz, 1 H) , 7,0 9 {dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,46-6,38 (m, 2H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 4,03-3,75 (m, 3H) , 3,11-2,83 (m, 5H) , 2,61-2,42 (m, 1 I-I) ,
2,42-2,2 7 (m, 1 H) , 2,2 6-2,0 7 (m, 1 I-I), 2,03-1,84 (m, III) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 178,4, 178,4, 175,1, 175,0, 161,8, 161,3, 161.2, 142,1, 141,9, 132,5, 132,4, 128,9 (2C) , 124,3, 124,2, 123,7 (2C) , 120,0, 119, 9, 119,7, 119, 6, 118, 6, 118,5, 108,0, 93.2, 80,5, 72,3, 58,1, 58,0, 57,5 (2C), 43,0, 42,9, 29,3, 29,2, 2 8, 9, 28,7 (2C) , 22,6 (2C); MS (ESI) m/z 391,1 (Μ 1 1). EXEMPLO 11.71 Síntese de 1'-[(3-me til-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil]espiro [furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Uma mistura de 1!- [ {2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il) metil] espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,32 g, 0,84 mmol), brometo de tetrabutilamónio (0,05 g, 0,16 mmol), solução aquosa de hidróxido de sódio (0,10 g, 2,52 mmol) e sulfato de dimetilo (0,21 g, 1,68 mmol) em tetrahidrofurano anidro (5 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia. em coluna, com acetato de etilo (30%) em hexanos para fornecer 1'-[ (3-metil-2-oxo-l, 3-oxazolidin-5-il)metil]espiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2f (1'H)-ona (0,13 g, 40%): pf 96-102 °C; iH RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,39 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 I-I) , 7,18 (d, J = 7,4 1-Iz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H) , 6,05 (s, 1 H) , 5,34 (d, J - 6,2 Hz, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) , 3,93-3,88 (m, 2H) , 3,82-3,74 (m, 1H) , 2,92 (d, J - 4,0 Hz, 3H), 2,55-2,40 (m, 1 H) , 2,36-2,26 (m, 1 H) , 2,20-2,07 (m, 1 H) , 1,95-1,85 (m, 1 H) ; 13C RMN {75 MHz, CDC13) 5178,2, 178.1, 175,2, 175,1, 156,1, 156,0, 149,1, 142,5, 142,4, 142,2, 142,0, 132,1, 132,0, 129,2, 124,5, 124,4, 123,9, 123,8, 119,0, 118,9, 108,1, 102,8, 102,7, 101,6, 93,8, 93,7, 80,5, 80,4, 58,2, 58.1, 58,0, 57,9, 43,1, 43,0, 29,3, 29,2, 28,8, 28,7, 22,8, 22,7; MS (ES+) m/z 417,3 (M + 1). EXEMPLO 11.72
Sintese de 1'-{[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil} espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1H)-ona
A uma mistura de Ν'-hidroxi-2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-il)etanimidamida (0,53 g, 1,50 mmol), em diclorometano (30 mL), adicionou-se diisopropiletilamina (3,88 g, 3,00 mmol) e anidrido trifluoroacético (0,41 g, 1,95 mmol) a 0°C, resultando uma solução amarela límpida. A solução de reacção foi agitada durante 2 h. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (3 x 15 mL), salmoura (3 x 15 mL) , seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado até à secura a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (30%), para fornecer 1' -{ [5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,47 g, 73%) sob a forma de um sólido incolor: pf 139-140°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,30 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,2 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,05 (ddd, J = 7,5, 7,5, 0,8 Hz, 1 H) , 6,67 (s, 1 H) , 6,23 (s, 1 H) , 5,89 (d, J = 3,8 Hz, 2H) , 5,28 (ABq, 211), 4,74 (AJBq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,1, 167,8, 165,5 (d, 2 JCf = 42 Hz), 155,7, 148,9, 142,2, 141,8, 132,1, 129,3, 124,2, 124,0, 120,2, 116,1 (d, = 273 Hz), 109,9, 103,5, 101,9, 93,8, 79,9, 57,9, 35,9; MS (ES+) m/z 432,2 (M + 1). EXEMPLO 11.73
Sintese de N-isopropil-3-[2-(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-11)etil]piperidina-1- carboxamida
A uma mistura, de 1f - (2-piperidin-3-.ilet.il) espiro [ f u.ro [2,3-.f]
[1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2 ' (l'ii)-ona (0,82 g, 2,09 mmol) e diisopropiletilamina (1,08 g, 8,37 mmol) em diclorometano anidro (25 mL) adicionou-se isocianato de isopropilo (0,36 g, 4,18 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada à temperatura, ambiente durante 16 h. A reacção foi interrompida por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 mL) , seguindo-se uma extracção com diclorometano (3 x 50 mL) . A solução orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (80 mL) , seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com metanol em. diclorometano (gradiente de. 2% a 10%) para fornecer iV-isopropil-3-[2-(2' -oxoespiro[furo[2,3-t] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol] -1' (2'H)-il) etil]piperidina-l-carboxamida (0,21 g, 21%) sob a forma de um sólido incolor: pf 206-208°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMS0-dff) 57,34 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,0 Hz, 1 H) , 7,16 (dd, J= 6,4, 6,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J= 7,3, 7,3 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H) , 6,16 (s, 1 H) , 5,97 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 5,92 (s, 2H) , 4,77 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,3 Hz, III), 3,84- 3,60 (m, 5H) , 2,66 (t, J = 10,7 Hz, 1H) , 2,55-2,47 (m, 1H) , 1,85-1,81 (m, 1 H), 1,57-1,10 (m, 6H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,97 (d, J - 6,6 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 0176,6, 156.5, 155,4, 148,2, 142,2, 141,7, 131,9, 128,9, 123,6, 122,9, 119,7, 109,0, 102,8, 101,4, 93,3, 79,8, 57,4, 48,8, 43,9, 41,7, 37.5, 33,0, 30,6, 30,5, 24,4, 22,9, 22,8; MS (ES + ) m/z 478,5 (M + 1) - EXEMPLO 11.74
Sin tese de 5- [ (2' -oxoespiro [furo [2,3-Jf] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2! H} -il)metil]tiofeno-3-carbonitrilo
A uma mistura em suspensão de 1f-[(4-bromo-2-tienil) metil]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1Ή)-ona (0,456 g, 1,0 mmol) e cianeto de zinco (0,117 g, 1,0 mmol) em N, N-dimetilf ormamida anidra (5 rnL) adicionou-se tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0,04 g, 0,03 mmol). A mistura de reacção foi colocada num reactor de microondas programado para 100 W a 133°C durante 7 min. 0 sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo (40 mL) . 0 filtrado foi concentrado sob vácuo até à secura. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 10% a 30%) para fornecer 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-1'(2'H)-il)metil]tiofeno-3-carbonitrilo (0,25 g,
62%), sob a forma de um sólido incolor: pf 207-209°C (diclorometano/hexano) ; “H RMN (300 MHz, DMS0-d5) 58,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 1,1
Hz, 1H) , 7,23-7,19 (m, 2H) , 7,06 (d, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H) , 6,15 (s, 1H) , 5,93 (d, J - 1,5 Hz, 2H) , 5,14 (d, J - 4,6 Hz, 2H) , 4,81 (d, J - 9,4 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J - 9,4 Hz, 1 Η) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 176,5, 155,4, 148,3, 141, 7, 141.5, 141,3, 137,8, 131,5, 128,8, 127,9, 123,7, 123,3, 119,4, 115,1, 109,3, 108,7, 102,8, 101,4, 93,3, 79,7, 57,3, 37,9; MS (ES +) m/z 403,2 (M + 1) . EXEMPLO 11.75 Síntese de 2'-oxo-l',2'-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-7'-carbonitrilo
A uma mistura em suspensão de 7' -bromoespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2' (1Ή)-ona (0,44 g, 1,2 mmol) e cianeto de zinco (0,28 g, 2,4 mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (12 mL) adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina)paládio (0,14 g, 0,12 mmol). A mistura de reacção foi refluxada durante 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo (40 mL). O filtrado foi concentrado sob vácuo até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 20% a 30%) para fornecer 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol-7'-carbonitrilo (0,28 g, 76%), sob a forma de um sólido incolor: pf 205-207°C; 3H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 511,55 (s, 1 H) , 7, 62 (dd, J = 8,0 Hz, 1, 1 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7, 12- 7,07 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,93 (dd, J = 3,4, 0,8
Hz, 2H) , 4,78 (d, J = 9, 5 Hz, 1H) , 4, 67 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSOd6) δ 178,4, 155,4, 148,3, 145,2, 141, 7, 133,8, 131.6, 128,3, 122,5, 118,9, 115,9, 103,2, 101,3, 93,1, 92,6, 79.6, 57,5; MS (ES+) m/z 307,3 (M + 1). EXEMPLO 11.76 Síntese de ácido (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)acético
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.30 e introduzindo variações não críticas, usando (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetato de etilo para substituir o 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-b : 5,4-b' ] difuran-3,3 ’ - indol ] -1' (2Ή)-il)metil]benzoato de metilo, obteve-se ácido (2'-oxo-2,3-
dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-1’ (2' H) -il)acético (83%) : pf 193-196°C (água); ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,26-7,21 (m, 1H) , 7,09-7,07 (m, 1H) , 6,99-6,91 (m, 2H) , 6,45 (s, 1 H) , 6, 27 (s, 1 H) , 4,66 (ABq, 2H) , 4,29-4,05 (m, 6H) ; MS (ES+) m/z 353,7 (M + 1). EXEMPLO 11.77 Síntese de ácido 1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2' ,3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxílico
A uma solução de 1 ’-metil-2'-oxo-1',2,2' ,3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-carboxilato de fenilo (2,00 g, 4,65 mrnol) em tetrahidrofurano (50 mL) e água (10 mL) adicionou-se hidróxido de lítio monohidratado (1,00 g, 23,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi neutralizado até um pH 4-5 com ácido clorídrico a 10% p/v. 0 precipitado resultante foi filtrado e lavado com dietiléter para fornecer ácido 1'-metil-2'-oxo-1',2 ,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol] -4' -carboxilico (1,40 g, 85%) : pf 297-299°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,54-7,43 (m, 3H) , 7,32-7,28 (m, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,12-4,02 (m, 4H) , 3,15 (s, 3H); MS (ES+) m/z 376,0 (M + 23). EXEMPLO 11.78 Síntese de 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,1' -inden] -2' (3' H) -ona
Uma mistura de (3-bromopiridin-2-il)metanol (0,100 g, 0,530 mmol) e cloreto de tionilo (0,070 mL, 0,97 mmol) em diclorometano (3 mL) e N,N-dimetilformamida (1 gota) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e foi então adicionado tetrahidrofurano (5 mL) e Nf W-dimetilf ormamida (5 mL) , seguindo-se a adição de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 f (1Ή)-ona (0,121 g, 0,41 mmol), carbonato de césio (0,374 g, 1,15 mmol) e iodeto de potássio (0,038 g, 0,23 mmol) . A mistura foi aquecida a 100°C durante 1 h, deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado sequencialmente com água e metanol; adicionalmente, foi purificada por cromatografia em coluna e eluida com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo em diclorometano, p a r a f o r necer 3'-[ (3-b romop i r i di n-2-i1) me t i1]-2,3-dihi d r o - espiro[f uro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,1'-inden]-2' (3' H)-ona (0,113 g, 59%), sob a forma de um sólido incolor: pf 217-218°C; ^l RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,41 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,24 (m, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,13 (ABq, 2H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,14-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 2'-oxo-1' ,2'-dihidroespiro[furo[2,3-d][1,3]benzodioxole-7,3'-indole]-7’-carbonitrilo;
Af-metil-5- [ ( 2 ' -oxo espiro [furo [2,3-d] [1,3] benzodioxol e-7,3' -indol]—1' ( 2 ' JT) - il )meti1]-2-(tri fluorometil)furan-3-carboxamida; 5-[(2'-oxoespiro[furo[2,3-d][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2' H) -i1) metil]-2- (tri fluorometi1)furan-3-carboxamida; AJ, Ai-dimetil-S-[ ( 2 '-oxoespiro [ furo [ 2,3-f ] [1,3]benzodioxole-7,3' - indol ] -1' ( 2 ' JT) - i 1) met il ] -2 - (t ri f luoromet i 1) furan-3-carboxamida; TZ-ciclopropi 1 - 2- [ (2' - oxoespiro [furo [2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -1' (2'JT)-il) met il ] -1,3-oxa zol-4 -carboxamida; 1/- (1-metileti 1) - 2- [ (2' - oxoespiro [furo [2,3-d] [l,3]benzo-dioxol e-7,3' - indol ] -1' ( 2 ' JT) - i 1 ) met il ] -1,3-oxa zol- 4 - carboxamida; 1'—[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-d] [1,3] benzodioxol e-7,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; 1'-[ (5-cloro-2-tienil)metil]-4'-(3-furil) espiro[furo[2,3-d] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'JTJ-ona; e 4'-[6-(dimeti1amino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'iT)-ona; 2.2- di fluoro-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil} espiro [ furo [ 2,3-d] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'JTJ-ona; 2.2- di fluoro-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil} espiro [ furo [ 2,3-d] [ 1,3] benzodioxole-7,3'-indol ] -2' (l'iT)-ona; 2.2- di fluoro-1'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil} espi ro [ f uro [ 2,3-d] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'iT)-ona; 1,—[(3-clorotiofen-2-il)metil]espiro[furo[2,3-d][1,3] benzodioxole-7,3' - indol \ -2' (l'JT)-ona; 1'-{ [3-(2,6-di cloro fenil)-5-metilisoxazol-4-il]metil} espiro [ furo [ 2,3-d] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'JTJ-ona; l'' — ({2—[4 — (tri f luorometil) fenil] -l,3-tiazol-4-il}metil) espiro [ furo [ 2,3-d] [ 1,3 ] benzodioxol e-7,3'-indol ] -2 ' (l'JTJ-ona; 1'-[(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)metil]espiro[furo[2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (l'iT)-ona; MHz, DMSO-dg) 5177,3, 155,0, 152,6, 148,3, 144,6, 143,3, 141,3, 138,2, 132,4, 129,1, 125,1, 123,9, 123,3, 122,1, 120,2, 112,3,
109,7, 99,0, 79,7, 64,7, 64,1, 57,7, 44,7; MS (ES+) mfz 464,6 (M + 1), 466,6 (M + 1). EXEMPLO 11.79 Síntese de 3'-{[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,1' -inden] -2' (3H) -ona
Uma mistura de 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3- dihidroespiro[f uro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,1'-inden]-2' (3! H)-ona (0,233 g, 0,50 mmol), metanosulfonato de sódio ¢0,071 g, 0,60 mmol), iodeto de cobre (0,010 g, 0,05 mmol), e o sal sódico da L-prolina ¢0,014 g, 0,10 mmol) foi combinada em dimetilsulf óxido (1 mL) e aquecida a 95 °C. durante 4 8 h, sendo então agitada à temperatura ambiente durante 30 h. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo {50 mL) e lavada com água (100 mL), seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com metanol e adicionalmente purificado por cromatografia em coluna, sendo eluído com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo em diclorometano para fornecer 3'-{[3-(metilsulfonil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,1'-inden]-2' {3 Ή)-ona (0,103 g, 44%) sob a forma de um sólido incolor: pf > 250°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-de) δ 8,69 (d, J= 4,2 Hz, 1 H) , 8,35 (dd, J = 8,0, 0,5 Hz, 1 II), 7,64 (dd, J === 7,9, 4,7 Hz, 1 H) , 7,24 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H) , 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,05-6,99 (m, 2H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 5,50 (ABq, 2H) , 4,76 (ABq, 2H) , 4,19-4,12 (m, 4H) , 3,52 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5 177.6, 155,0, 153,7, 153,6, 144,6, 143,4, 138,4, 138,2, 135,9, 132,4, 129,1, 124,1, 123,9, 123,3, 122,1, 112,2, 109,8, 99,1, 79.6, 64,7, 64,1, 57,7, 44,2, 42,7; MS (ES+) mfz 465,0 (M + 1). EXEMPLO 11.80
Sintese de 2-[ (2f-gxo-2,2' , 3,3f-tetraliidroespiro [fur© [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,1'-inden]-3'-il)metil]piridina-3- carbonitrilo
Os compostos 3'-[(3-bromopiridin-2-il)metil]-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,1' - inden] -2' (3Ή) -ona (0,233 g, 0,500 mmol), cloreto de níquel (II) hexahidratado (0,113 g, 0,500 mmol), e cianeto de sódio (0,050 g, 1,0 mmol) foram combinados em l-metil-2-pirrolidona (1 mL) e aquecidos a 200°C durante 30 min sob radiação de microondas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, decantada para água (20 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadoss com. solução salina saturada (3 x 20 mL), secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resídup resultante foi submetido a cromatografia em coluna e eluído com um gradiente de 50% a 75% gradient de acetato de etilo em hexanos, para. fornecer 2-[(2’-oxo-2,2',3,3'-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,1'-inden]-3'-il)metil]piridina-3-carbonitrilo (0,593g, 29%) sob a forma de um sólido incolor: pf 230-233°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 8,71 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1 H) , 8,38 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 2H) , 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1H) , 6,38 (s, 1 H) , 5,30 (s, 2H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,19-4,11 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,3, 158,2, 155,0, 153,1, 144,6, 143,1, 142,1, 138,2, 132,4, 129,1, 124,0, 123,4, 121,9, 116,5, 112,2, 109,8, 108,0, 99,1, 79,8, 64,7, 64,1, 57,7, 44,1; MS (ES+) m/z 412,0 (M + 1). EXEMPLO 11.81
Sintese de (8S)-l'-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.78 e introduzindo variações não criticas, usando (8S) 2,3 dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 r (1' H)-ona para substituir a 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f][1,4] benzodioxina-7,3'-indol] -2' (1'H)-ona e cloridrato de 3-(difluorometil)piridin-2-il]metanol para substituir o cloridrato de (3-(trifluorometil)piridín-2-il)metanol, obteve-se (83)-1^-{[3-(difluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona (50%) sob a forma de um sólido incolor: pf 181-182°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1 H) , 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,52- 7,50 (m, 1 H), 7, 52-7,42 (m, 1 H), 7,25-7,15 (m, 2H) , 7,01 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6, 91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1H) , 5, 18 (ABq, 2H) , 4,72 (ABq, 2H) , 4,19-4,12 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) δ 177,4, 155, 0, 152, 9 (t, JC-F = 4,3
Hz) , 151,4, 144, 6, 143,2, 138,2, 135, 0 (t, Jc-F = 7,0 Hz) , 132,5, 129,1, 128,0 (t, Jc-F = 22,6 Hz) , 123,9, 123,5, 123,3, 122,0, 113,8 (t, JC_F = 236, 6 Hz) , 112,3, 109,7, 99,1, 79,7, 64, 7, 64, 1, 57,8, 42,3; MS (ES+) m/z 436,9 (M+l). EXEMPLO 11.82 Síntese de Ν'-hidroxi-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzeno-carboximidamida
A uma solução de 3-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3’-indol]-1’ (2' H) -il)metil]benzonitrilo (0,40 g, 0,98 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) foi adicionada hidroxilamina (solução aquosa 50% p/p, 0,66 mL, 10,7 mmol) . A reacção foi agitada a 80°C durante 3h e deixada arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se água, provocando a deposição de um precipitado. 0 sólido foi recolhido por filtração e lavado com água para obter N' -hidroxi-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil] benzenocarboximidamina (0,40 g, 93%) : ]H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ7,98 (br s, 1H), 7,64 (s, 2Η), 7,43-7,38 (m, 4H), 7,15-7,11 (m, 2H) , 7,01-6,96 (m, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6, 67-6, 64 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 5, 33-5,28 (m, 1 H) , 4, 96-4,58 (m, 3H) , 4,19-4,16 (m, 4H); MS (ES+) m/z 444,0 (M + 1). EXEMPLO 11.83 Síntese de 1'-[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.27 e introduzindo variações não criticas, usando N' -hidroxi- 3-[(2f- oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2 f if) -il) metil ] benzenocarboximidamina para substituir Nr- hidroxi-3-[(2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-hf ]difuran-3,3r-indol]-1' (2Ή) - il)metil]benzeno-carboximidamina, foi obtida lf-[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3f-indol]-2' (1' H) -ona ( 65%) , como um sólido incolor: pf 90-95°C (acetato de etilo/éter dietilico); 3H RMN (300 MHz, CDC13) 57,89-7,87 (m, 2H), 7,58-7,53 (m, 211), 7,25-7,15 (m, 211), 7,03-6,95 (m, 211), 6,50 (s, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,15-4,64 (m, 4H) , 4,16-4,07 (m, 4H) , 2,62 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 178,1, 177,3, 167,8, 155,2, 144,7, 142.4, 138,4, 137,9, 132,2, 130,8, 130,2, 129,3, 127,2, 126,3, 125.5, 124,2, 123,7, 121,5, 111,6, 109,9, 99,3, 80,0, 64,7, 64,0, 57,8, 43,1, 12,4; MS (ESI) mfz 467,8 (M + 1). EXEMPLO 11.84 Síntese de 1'-[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2" (1' H) -ona
A uma solução de 4-[ (2 ’-oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g-] [1,4]benzodioxina-3,3'-indol]-1’ (2’ H) -il)metil]benzonitrilo (0,41 g, 1,0 mmol) , em dimetilsulfóxido (20 mL) , foi adicionada hidroxilamina (solução aquosa 50% p/p, 2,0 mL, 33 mmol). A mistura foi aquecida a 80°C durante 16 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e diluída em água (50 mL), provocando a deposição de um precipitado. 0 sólido foi recolhido por filtração e combinado com piridina (2,0 mL) e anidrido acético (0,2 g, 2,0 mmol) num balão de 10 mL para reacção em microondas. A mistura foi aquecida a 170°C durante 15 min sob irradiação de microondas, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com gradient de 15% a 50% de acetato de etilo em hexanos para obter 1'-[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' {!' H)-ona (0,52 g, 85%) como um sólido incolor: pf 174-175°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,06-8,00 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,04-6, 97 (m, 1 H) , 6, 75 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1H) , 6,23 (s, 1 H), 5,12 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4, 85 (d, J = 15, 8 Hz, 1 H) , 4, 66 (d, J = 8, 9 Hz, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) , 2, 63 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) 5177,6, 176,6, 168,0, 155,3, 144,7, 141,9, 138,4, 132,2, 128,9, 128,0, 127,8, 126,5, 124,0, 123,6, 120,9, 111,5, 109,2, 99,5, 80,1, 58,1, 4 3,9, 12,4; MS (F,S+) m/ z 467, 9 (M + 1). EXEMPLO 11.85 Síntese de 6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1'-(piridin-2- ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.84 e introduzindo variações não críticas, usando 2'-oxo-1'-(piridin-2-ilmetil)-1’,2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo, para substituir 4 - [ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol] -1' (2' H) -il)metil]benzo-nitrilo, foi obtida 6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1’ H) -ona (61%), como um sólido incolor: pf 147......148°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 5 8,57 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 7,70-7,61 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,32-7,11 (m, 4H) , 7,06-6, 98 (m, 3H) , 6, 95-6,86 (m, 1 H) , 5,20 (d, J = 15,8
Hz, 1 Η), 5,07 {d, J= 9,1 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J= 15,8 Hz, 1H) , 4,79 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 2,63 (s, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δΐ 7 7,0, 176,5, 168,1, 161,1, 155,4, 149, 6, 142,2, 137,1, 132,2, 131.9, 129,1, 128,5, 124,0, 123,8, 123,7, 122,9, 121,7, 120,9, 109.7, 109,3, 80,0, 58,1, 46,2, 12,4; MS (ESI) mf z 410,9 (M + D - EXEMPLO 11.86 Síntese do ácido 3- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzóico
Uma solução de metil 3-[(2' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3- g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzoato (5,20g, 11,73 mmol) em tetrahidrofurano (150 mL) e água (80 mL) foi arrefecida a 0°C sob azoto e hidróxido de lítio (1,13 g, 47,4 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reacçáo foi agitada a 0°C durante 30 min, deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante mais 16h e concentrada em vácuo. O residuo foi derramado em ácido clorídrico 1M frio (0°C) (100 mL), provocando a deposição de um precipitado. A mistura foi agitada durante 2h à temperatura ambiente, e fitrada. O sólido foi lavado com água e hexanos para obter o ácido 3- [ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3r-indol]-1! (2r H) -il)metil]benzóico (5,08 g, 99%), como um sólido incolor: pf 254-2 5 8 ° C (hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,03-8,00 (m, 2H) , 7,59-7,44 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1 H), 6,73- 6,71 (m, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,31 (s, 1 H) , 5,24-4,60 (m, 5H) , 4,15-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,7, 170,7, 155,2, 144.7, 141,7, 138,5, 136,3, 132,56, 132,3, 130,0, 129,7, 129,3, 128.9, 128,6, 124,1, 123,7, 120,9, 111,6, 109,1, 99,5, 80,0, 64,5, 63,9, 58,1, 43,6; MS (ESI) m/z 429,7 (Μ 1 1). EXEMPLO 11.87 Síntese do ácido 4- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzóico
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.12 e introduzindo variações não criticas, usando 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1’ (2’ H) -il)metil]benzoato de metilo para substituir 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol.] -1/ (2 ’ H) - il) metil]benzoato de metilo, foi obtido ácido 4-[(2f-oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’ - indol] -1' (2' I-I) -il) etil]benzóico (89%) como um sólido incolor: pf 234-237°C (água); 3Η RMN (300 MHz, CDC13) δ 12,94 (s, 1H) , 7, 93-7,86 (m, 2H) , 7,46-7,40 (m, 2H) , 7,26-7,19 (m, 1H) , 7,18-7,13 (m, 1H) , 7,04-6, 92 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 5,07-4, 90 (m, 2H) , 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,19- 4,03 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 177,3, 167,5, 155,2, 144,7, 142,6, 141,9, 138,3, 132,1, 130,5, 130,2, 129,3, 127,8, 124,2, 123,7, 121,6, 111,6, 109, 8, 99, 3, 79, 9, 64,7, 64,1, 57,7, 43,4; MS (ES+) m/z 429, 9 (M + 1). EXEMPLO 11.88 Síntese de cloridrato de 1'-[(4-metilpiperazina-l-il) metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Uma mistura de 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5 , 4-£>] difuran-3, 3'-indol ]-2 ' (lfíí)-ona (0,35 g, 1,2 mmol), jV-metilpiperazina (1,4 mL, 11 mmol), 37% p/p formaldeido aquoso (1,0 mL, 11 mmol) e metanol Ç2 mL) foi aquecida durante 2 h. A mistura de reacção foi derramada em água (100 mL) , provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração e dissolvido em diclorometano. A solução resultante foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol anidro (2 mL) e foi adicionado cloreto de hidrogénio metanólico saturado (5 mL) , provocando a deposição de. um precipitado. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico (20 mL) e o sólido foi recolhido por filtração e lavada com éter dietílico (2 x 10 mL) para obter cloridrato de 1' - [ (4-metilpiperazina-l-il) metil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb: 5,4-jb'] difuran-3,3'-indol]-2' (l'íí) -ona (0,38 g, 65%) como um sólido incolor: pf 181°C (decomp.) (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 11,36 (br s, 1H) , 7,37-7,24 (m, 2H) , 7,16-7,11 (m, 1H) , 7,08-7,00 (m, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,36 (s, 1H) , 5,99 (br s, 4H) , 4,82-4,58 (m, 4H) , 4,45 (t, J= 8,7 Hz, 2H) , 3,45-2,73 (m, 10H) , 2,67 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ 179,1, 161,6, 161,0, 143,3, 132,5, 129,0, 124,0, 123,8, 120,8, 120,6, 120,0, 110,6, 92,8, 80,6, 72,6, 60,7, 57,4, 52,0, 47,2, 47,1, 42,3, 28,9, 11,9; MS (ESI) mf z 392,0 (M 1 1). Anal. Calculado C23H25N3O3 * 2,51IC1: C, 57,24; H, 5,74; N, 8,71, Encontrado: C, 57,23; H, 5,66; N, 8,34, EXEMPLO 11.89 Síntese de Nr -hidroxi-2- (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-11)e tanimidamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.82 e introduzindo variações não críticas, usando (2'-oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -1 ’ (2 ' H) -il)acetonitrilo para substituir 3-[(2r-oxo~2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f -indol]-1r (2rH)-il)metil] benzonitrilo, N1 -hidroxi-2- (2 ’ -oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1’ (21 H) -il)etanimidamida, foi obtido (75%) como um sólido incolor: MS (ES+) m/z 367,9 (M + 1). EXEMPLO 11.90 Síntese de 1' - {[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.27 e introduzindo variações não criticas, usando Nr -hidroxi-2- (2r-oxo-2,3-dihidroespi ro [ furo [ 2,3-çr] [1,4] benzodioxina- 8,3' -indol ] -lr (2 ’ H)-il)etanimidamida para substituir N' -hidroxi-3-[ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-h']difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H) -il) metil ] benzeno-carboxirnidamina, foi obtida 1' — { [5 — (t rif1uo rornet i1)-1,2,4-oxa di a z o1-3-i1]me t i1}-2,3-dihi droe sp iro [furo [2,3-çr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3f-indol]-2 ' (lfJí)-ona (55%),
como um sólido incolor: pf 159-160°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 7,31-7,23 (m, 1H) , 7,22-7,17 (m, 1H) , 7,12-7,04 (m, 1H) , 6,85 (d, J =7,8 Hz, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6,33 (s, 1 H) , 5,27 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) , 5,08 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) , 4,92 (d,
J ------ 9,0 Hz, 1H) , 4,66 (d, J ------ 9,0 Hz, 1H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,3, 167,0, 155,2, 144,8, 140,7, 138,4, 132,2, 129,0, 124,3, 124,2, 120,7, 115,7 (q, J = 274,0 Hz), 111,9, 108,5, 99,4, 79,9, 64,5, 63,9, 58,0, 35,6; MS (ES+) m/z 445, 9(M+l) . 1'-{ [5-(4-clorofenil)-l,3,4-oxadia zol-2-i1]metil}espi ro [ f uro [ 2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'Hj-ona; 1'- ( [1,3]oxazolo[4,5-b]piridin-2-ilmeti1) espiro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2' (1'fij-ona; (7 S) -4'-furan-3-il-l' -met il espiro [furo [2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol \ -2' (l'iZj-ona; (7 R) - 4,-furan-3-il-l'' -met il espiro [furo [2,3-d] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol \ -2' (l'iZj-ona; (7 R)-4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol ] -2' (l'U)-ona; (7 S) - 4’-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3' -indol] -2' (l'ii)-ona; (73)-4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-d][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'iT)-ona; (7 R)-i'-furan-S-ilespiro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (l'iT)-ona; 1'-metil-4'-(tetrahidrofuran-3-il)espiro[furo[2,3-d][1,3] benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (l'il)-ona; ou 6-[ (2’-oxoespi ro[furo[2,3-d] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'lf)-il)metil]pirimidina-2,4 (1Ξ, 25Ξ) -diona .
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (III), como definido no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (III) em que cada R6 é, independentemente, hidrogénio, cloro, bromo, fluoro, metil, ciano, amino, -C(0)H, -Cfh-N(CH3) 2, (pirrolidin-l-il) meti1, 6-(dimeti1amino)piridin-3-il, 2-(4- fluorofenil)etenil, dibenzo[brd]tiofen-4-i1, benzotiofen-3-il, 1-metil-l H-indol-5-il, 3,5-di(triflourometil)fenil, 4- fenoxifenil, 4-(2-metilpropoxi)fenil, 4-butoxifenil, 4- metoxifenil, pirimidin-5-il ou furan-3-il.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (III) em que dois R6s, conjuntamente com os carbonos adjacentes EXEMPLO 11.91 Síntese de 2- (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-il)acetohidrazina
A uma solução (2 ' -oxo-2,3-d.ihidroespiro [ furo [2,3-qr] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-1’ ¢2'H)-il)acetato de etilo (0,35 g, 0,92 iranol) em etanol (10 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,15 mL, 1,84 mmol) e a solução foi aquecida a refluxo durante 16 h. Após ter sido deixada arrefecer à temperatura ambiente, formou-se um precipitado sólido. O sólido foi filtrado e lavado com etanol (2 mL) para obter 2-(2'-oxo- 2.3- dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]- 1' (2fH)-il) acetohidrazina (0,285 g, 84%), como um sólido incolor: MS (ESI) m/z 367,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 11.92 Síntese de 1'-{[5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il] metil}- 2.3- díhídroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma solução de 2-{2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2'H)-il)acetohidrazina (0,21 g, 0,57 mmol), em piridina (3,0 mL) a 0°C, foi adicionado trifluoroanidrido acético (0,50 mL, 3,59 mmol). A solução foi agitada durante 1 h â temperatura ambiente, derramada em ácido clorídrico 1 M (25 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 x 50 mL) , secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com um gradiente de 10% a 50% de acetato de etilo, em hexanos, seguido de. recristalização de éter dietilico para obter 1r-{[5- (trifluoromet.il) -1,3,4- oxadiazol-2-il ] metil} - 2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1'H)-ona (0,05 g, 18%), como um
sólido amarelo claro: pf 137-139°C (éter dietilico); XH RMN (300 MHz, CDC13) 07,34-7,17 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 1 H), 6,94 (d, J 7,9 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 5,36-5,17 (ABq, 2H), 4,91 (d, J = 9,06 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,2, 163,4, 155,2, 144,9, 140,3, 138,5, 131,8, 129,2, 124,5, 124,4, 120,3, 111,6, 108,5, 99,5, 79,9, 64,6, 63,9, 58,0, 34,8; MS (ES+) m/z 445,9 (M + 1). EXEMPLO 11.93 Síntese de 1' - (3-aminobenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'fí)-ona
Uma suspensão de 1'- (3-nitrobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lrH)-ona (2,7g, 6,3 mmol), hidrato de hidrazina (2,5 g, 50 mmol) e níquel Raney (0,1 g) em metanol (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante. 16 h. A mistura de reação foi filtrada e. o filtrado foi concentrado sob vácuo. A recristalização do resíduo a partir de clorofórmio/hexanos (1/1, 20 mL) renderam 1r — (3 — aminobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona (1,93 g, 76%), como um sólido incolor: MS (ESI) m/z 400,9 (M + 1). EXEMPLO 11.94 Síntese de N- {3- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' Η) -1)metil]fenil}metano-sulfonamida
Um balão de fundo redondo de 50 mL foi carregado com l'-(3-aminobenzil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' ff)-ona (0,4 g, 1,0 mmol), piridina (0,16 g, 2,0 mmol) e díclorometano (10 mL). Uma solução de cloreto de metanosulfonilo (0,115 g, 1,0 mmol), em diclorometano (5 mL), foi adicionada a 5°C, a mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (50 mL) e ácido clorídrico 1 M (50 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna e eluição com gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo em diclorometano rendeu N-{3-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo- dioxina-8,3'-indol]-1' (2'ff)-1)metil]fenil}metanosulfonamida (0,39 g, 82%) como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,81 (s, 1H) , 7,32-6,90 (m, 8H), 6,49 (s, 1H) , 6,18 (s, 1H) , 4,89 (ABq, 2H) , 4,71 (, 2H) , 4,18-4,04 (m, 4H) , 2,90 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,2, 155,2, 144, 6, 142,7, 139.3, 138,3, 138,0, 132,0, 130,1, 129,2, 124,1, 123,5, 122,8, 121.4, 118,7, 117,9, 111,7, 109,9, 99,2, 80,0, 64,6, 64,0, 57,7, 43,3; MS (ES+) m/z 478,9 (M +1). EXEMPLO 11.95 Síntese de 1'-[(l-oxidopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' ff) -ona
Uma solução de 1'-(piridin-2-llmetil)-2,3-dihidroesplro [furo [2,3-çr] [ 1,4 1 benzodioxina-8,3f-indol ]-2 ' (1' íí) -ona (0,39 g, 1,0 rnmol) e ácido 3-clorobenzoperóxico (60% p/p, 0,43 g, 1,5 mmol), em diclorometano (20 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi diluída em diclorometano (50 mL) e lavada com uma solução saturada de bicarbonato de. sódio (50 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com um gradiente de 5% a 10% de metanol em diclorometano para obter lf-[ (l-oxidopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1'ff)-ona (0,23 g, 57%) como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,31-8,26 (m, 1H) , 7,30-6,94 (m, 7H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,23 {s, 1 H) , 5,24 (, 2H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,20-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,9, 155,3, 146,0, 144,7, 141,6, 139,8, 138,3, 131,8, 129,2, 125,8, 124,9, 124,4, 124,0, 123,9, 120,6, 111,4, 109,4, 99,5, 80,2, 64,5, 63,9, 58,1, 39,1; MS (ESI) m/z 402,8 (Μ 1 1). EXEMPLO 11.96 Síntese do ácido 2 - [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' ff) -il)metil]piridina-3-carboxílico
Um balão de fundo redondo de 250 mL foi carregado com 2-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3' -indol]-l' (2' H)-11)metil]piridina-3-carboxilato de etilo (2,3 g, 5,0 mmol), hidróxido de litio (0,48 g, 20,0 mmol), tetrahidrofurano (30,mL), água (50,mL) e metanol (30 mL) . A mistura de reacção foi agitada sob azoto a refluxo durante 5 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi obtido em água (100 mL) e acidificado a pH 1 por adição de 10 M ácido clorídrico, provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e recristalizado de etanol (50 mL) para obter ácido 2-[{2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]piridina-3-carboxílico (l,96g, 91%) como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 58,57-8,45 (m, 1 H), 8,33-8,26 (m, 1 H) , 7,42 (dd, J = 7,82, 4 , 77 Hz, 1H), 7,21- 6,83 (m, 4H), 6,49-6,44 (m, 2H), 5,39 (ABq, 2H), 4,72 (ABq, 2H), 4,24-4,00 (m, 4H). EXEMPLO 11.97
Sintese de bromidrato de 1'-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Um balão de fundo redondo de 50 mL foi carregado com ácido 2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-l'(2'H)-il)metil]piridina-3-carboxílico (0,86 g, 2,0 mmol), fosforazidato de difenilo (0,69 g, 2,5 mmol), trietilamina (0,25 g, 2,5 mmol), terc-butanol (1,48 g, 20,0 mmol) e tolueno (20 mL) . A mistura de reacção foi agitada sob azoto a refluxo durante 3 h. Deixada arrefecer à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (50 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL} , seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo em diclorometano. 0 sólido resultante foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e foi adicionada uma solução 30% p/p brometo de hidrogénio em ácido acético (2,4 g, 10,0 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi cristalizado três vezes a partir de metanol (20 mL) para obter bromidrato de 1'-[(3-aminopiridin-2-il}metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-2' (lfH)-ona (0,28 g, 32%) como um sólido esbranquiçado: ]H RMN (300 MHz, CDC13) 58,02-7,7 (m, 3H) , 7,54 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1 H) , 7,30 (t, J= 7,6 Hz, 1 H) , 7,14-7,00 (m, 2H) , 6,43 (s, 1H) , 6,14 (s, 1H) , 5,49 (s, 2H) , 4,67 (ABq, 211), 4,17-3,98 (m, 4H) ; MS (ESI) m/z 4 02,0 (M + 1) . Anal. Gale’ d for C23H20N3O4· 1,2 HBr: C, 55,41; H, 4,08; N, 8,43; Encontrado: C, 55,84; H, 4,36; N, 8,29, EXEMPLO 11.98 Síntese de N- {2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]piridina-3-il} metanosulfonamida
Um balão de fundo redondo de 50 mL foi carregado com bromidrato de l'-[(3-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ]-2 f (l'íí) -ona (0,56 g, I, 0 rnmol), cloreto de metanosulfonilo (0,12 g, 1,1 mmol), piridina (0,25 g, 3,0 mmol) e diclorometano (20 mL). A mistura de reacção foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 16 h e diluida com diclororaetano (50 ml) . A fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 mL) , seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído corn um gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo em diclorometano, seguido de recristali zação a partir de metanol (10 mL) para obter JV— {2 — [(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol ] -1' (21 H) -i 1) metil ] pir.idina-3-.i 1} metano sul fonamida (0,18 g, 38%) como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) õ9, 64 (s, 1 H) , 8,27 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1 H) , 7,78 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H) , 7,34 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1 11} , 7,21-7,10 (m, 2H) , 6,96 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,46 (s, 1H) , 5,17 (ABq, 2H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,18-4,05 (m, 4H), 3,14 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177.6, 154,9, 151,0, 147,1, 144,5, 143,2, 138,1, 134,5, 132,6, 132,2, 132,1, 129,0, 123,8, 123,2, 122,2, 112,3, 109,4, 99,0, 79.6, 64,6, 64,1, 57,8, 41,8, 40,6; MS (ES+) m/z 479,9 (M + 1). EXEMPLO 11.99
Sintese de cloridrato de lí-(piperidin-4-ilnietil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3! -indol] ~2r (l'fl)-ona
A uma solução de 4-[(2f-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,10 q, 9,53 rnmol), em metanol (10 mL) , foi adicionado cloreto de hidrogénio etéreo 2 M (20 mL, 40 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado em éter dietílico (50 mL) para obter cloridrato de l'-(piperidin-4-ilmeti1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-.indol]-2' (l'F)-ona (3,50 g, 86 %) : ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,06-8,50 (br s, 2H) , 7,39-7,31 (m, 1H) , 7,22-7,02 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H), 6,19 (s, 1 H), 4,73 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,23-4,06 (m, 4H) , 3,73-3,52 (m, 2H) , 3,31-3,19 (m, 2I-I) , 2,92-2,70 (m, 211), 2,16-2,00 (m, 111), 1,87-1,71 (m, 2H) , 1,52-1,30 (m, 2H) ; MS (ES + ) m/z 393,0 (M 1- 1). EXEMPLO 11.100
Sintese de cloridrato de 1' -{[1-(l-metiletil)piperidin-4-il] metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-2' (1' H)-ona
A uma mistura de acetona (0,19 mL, 2,5 mmol) e 1,2-dicloroetano (5,0 mL), foram adicionados cloridrato de 1'-(piper idin-4-i Imezt il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3 ’-indol ]-2 f (lffi)-ona (0,36 g, 0,84 mmol), trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) e triacetoxiborohidreto de sódio (0,534 g, 2,52 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/metanol/hidróxido de amónio (20/1/0,2) para obter 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3 ’-indol ]-2 ' (l'Jf)-ona. A_ uma solução deste composto em metanol (5 mL) foi adicionada uma 4 M de cloreto de hidrogénio em. 1,4-dioxano (1,0 mL, 4,0 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e concentrada sob vácuo. A trituração sequencial do resíduo em hexanos e éter dietílico forneceu cloridrato de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}— 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,31 -in do1]-2' (1 / Η)-ona (0,21 g, 53%), c orno um s ó1ido e sbranqu iça d o: pf 213-216oC; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 10,02-9, 80 (brs, 1H) , 7,40-7,02 (m, 4H), 6,51 (s, 1H), 6,18 (s, 1 H), 4,74 (d, J= 9,3
Hz, 1 Η), 4,62 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,23-4,06 (m, 4H) , 3,73- 3,21 (m, 4H) , 3,00-2,78 (m, 2H) , 2,20-1,52 (m, 5H) , 1,32-1,12 (m, 7H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO~d6) 5176, 8, 154,7, 144,0, 142,5, 137.7, 131,6, 128,7, 123,5, 122,8, 121,0, 111,1, 109,2, 98,6, 79.7, 64,1, 63,5, 57,1, 56,7, 47,1, 44,2, 32,1, 26,6, 26,4, 16,1; MS (ES+) m/ z 435,1 (M + 1). EXEMPLO 11.101
Sintese de cloridrato de 1'-[(l-metilpiperidin-4-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.100 e introduzindo variações não criticas, usando 37% p/p formaldeído aquoso para substituir acetona, e tetrahidrofurano para substituir diclorometano, foi obtido cloridrato de l'-[(l-metilpiperidin-4-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’-indol]-2’ (l'H)-ona (60%), como um sólido incolor: pf 186-202°C; ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,07-10,03 (br s, 1 H) , 7,48-6, 94 (m, 4H) , 6,46 (s, 1H) , 6,15 (s, 1 H) , 4,80- 4,50 (m, 2H) , 4,25-4,00 (m, 4H) , 3,74-2,50 (m, 9H) , 2,10-1,38 (m, 5H) ; MS (ES+) m/z 407,1 (M + 1). EXEMPLO 11.102 Síntese de 1' -(morfolin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
1'-[ (4-benzilmorfolin-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 — gr] [ 1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H)-ona (3,36g, 6,93 mmol) foi suspenso em metanol (20 mL) e acetato de etilo (20 mL) num frasco Parr bottle, e foi adicionado paládio em carbono (20% p/p, 0,50 g). A mistura foi agitada num aparelho de hidrogenação Parr a 50 psi e à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi filtrada em placa de terra de diatomáceas e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com acetato de etilo/metanol/7 N de amónia metanólica (10:1:0,1) para obter 1'-(morfolin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'fi)-ona (1,7 g, 62%) como uma espuma incolor: pf 154-159°C; 1H RMN (mistura de diasteroisómeros, 300 MHz, CDCI3) 57,33-7,24 (m, 1 H), 7,17-7,00 (m, 3H), 6,49 (s, 0,5H), 6,48 (s, 0,5H), 6,24 (s, 0,5H), 6,21 (s, 0,5H), 4,91-4,85 (m, 1 H), 4,66- 4,60 (m, 1 H) , 4,22-4,08 (m, 4H), 3,94-3,51 (m, 5H) , 3,00-2,61 (m, 4H) ; MS (ES+) m/z 395,1 (M + 1). EXEMPLO 11.103 Síntese de l'-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.100 e introduzindo variações não críticas, usando 1'-(morfolin-2-il-metil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'fi)-ona para substituir 1'-(piperidin-4-ilmetil)- 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (l'Ji)-ona, foi obtida 1'-{[4-(1-metiletil)morfolin-2-il]metil}- 2.3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'
(lrH)-ona (88%) como um sólido incolor: pf 102-125°C; "H RMN aos quais estão ligados, formam um anel dioxinilo fundido ou um anel piridinilo fundido.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (III) em que L é -O- e M é -CH2-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (III), selecionado de entre: (3R)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'ff)-ona; (35) - 5,6-dihidro espiro [benzo [ 1,2-b>: 5, A-b' ] difuran-3,3' -indol]-2' (1'ff)-ona; 1-(pirida zin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4 — jb']difuran-3,3' -indol ] -2' (1 'ff) -on a; 4'-cloro-l'-(di fenilmeti1)-5,ó-dihidroespi ro[benzo[1,2-b: 5.4- b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'ff)-ona; 1'-(difenilmetil)-5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- jb']difuran-3,3' - indol ] -2' (1' ff) -ona; 1'-(difenilmetil)- 6'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b']difuran-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 7'-cloro-l'-( difenilmetil)-5,6-dihidroespi ro[benzo[1,2-b: 5.4- b']difuran-3,3' - indol ] -2' (1' ff) -ona; 1'-(difenilmetil)-4'-fluoro-7'-metil-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ]difuran-3,3' - indol ] -2' (l'ff)-ona; 1'-(difenilmetil)-7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'ff)-ona; 6-((5-(trifluorometil)furan-2-il)metil)-2,3,5',6'-tetrahidro -2' Jf-espi ro [ [1,4] dioxino [2,3 -f] indole - 8,3' -benzofuro [ 6,5-b ] furan]-7(6H) -ona; 6 - ( ( (J7)-tetrahidrofuran-2-il) metil )-2,3,5' fG'-tetrahidro-2,ff-espiro[ [l,4]dioxino[2,3-Jf] índole-8,3' -benzofuro [6,5-b] furan] -7 ( 6ff) -ona; 4' - cloro-5,6-dihidroespi ro [benzo [1,2-b: 5,4-b' Jdifuran-3,3'’-indol]-2' (l'’ff)-ona; 5'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'- (mistura de diasteroisómeros, 300 MHz, CDCI3} 57,33-7,26 (m, 1H) , 7,20-7,00 (m, 3H) , 6,49 (s, 0,5H), 6,48 (s, 0,5H), 6,26 (s, 0,5H) , 6,20 <s, 0,5 H) , 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,67-4,61 (m, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) , 4,00-3,56 (m, 5H) , 2,85-2,56 (m, 3I-I) , 2,35-2,05 (m, 211), 1,02 (d, J = 6,6 I-Iz, 611); MS (ES+) m/z 437,2 (M + 1) . EXEMPLO 11.104 Síntese de 1'-[(4-metilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 11.100 e introduzindo variações não criticas, usando 37% p/p formaldeído aquoso para substituir acetona, tetrahidrofurano para substituir diclorometano, e 1'-(morfolin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'I)-ona para substituir 1'-(piperidin-4-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 Ή)-ona, foi obtida 1r-[ (4-metil-morfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2! (lfíí)-ona (91%), como um sólido incolor: pf 102-112°C; RMN (mistura de diasteroisómeros, 300 MHz, CDCI3) 57,33-7,26 (m, 1 H) , 7,17-7,00 (m, 3H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,26 (s, 0,5H) , 6,21 (s, 0,5H), 4,91-4,85 (m, 1 H) , 4,66- 4,60 (m, 1 H), 4,22-4,08 (m, 4H), 3,94-3,58 (m, 5H), 2,77 (d, J = 11,7 Hz, 1 H) , 2,61 (d, J ----- 11,7 Hz, 1 H) , 2,28 (s, 3H) , 2,18- 2,06 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H); MS (ES+) m/z 409,2 (M + 1). EXEMPLO 11.105 Síntese de {8S)-1'-[(2S)-morfolin-2-xlmetil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g\| [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.102 e introduzindo variações não críticas, usando (8S)-l'-{[(2S)-4-benz ilmorfolin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2 , 3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1'if) -ona para substituir 1' - [ (4-benzilmorfolin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lfí/)-ona, foi obtida (8S)-1' - [ (25) -morf olin-2-ilmetil ] -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzo-dioxina-8,3'-indol]-21 (l'ff)-ona (56%) : MS (ES + ) m/z 395,1 (M + D - EXEMPLO 11.106 Síntese de (8S)-1'-{[(23)-4-metilmorfolin-2-113 metil)-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' E) -ona
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 11.100 e introduzindo variações não críticas, usando 37% p/p formaldeído aquoso para substituir acetona, tetrahidrofurano para substituir 1,2-dicloroetano e (85)-l'-[{25)-morfolin-2-ilmetil]-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (11H)-ona, para sub st i tui r c1o ri drato de 1'-(p ipe r i di n-4-i1me ti1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-2 f (1'H)-ona, foi obtida (8S)-1!-{ [ (2S)-4-metilmorfolin-2-il ] metil}-2,3- dihidroespiro [ furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-8,3' - indol ] -2f (1r H) -ona (68%), como um sólido incolor: pf 85-90°C; 1H RMN (300 MRz, CDCI3) 57,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,15-6,98 (m, 3H) , 6,47 (s, 1H) , 6,20 (s, 1 H} , 4,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,61 (d, J = 9,0
Hz, 1 H) , 4,19-4,05 (m, 4H) , 3,92-3,56 (m, 5H) , 2,76 (d, J = II, 4 Hz, 1 H) , 2,60 (d, J = 11,4 Hz, 1 H) , 2,26 (s, 3H) , 2,17- 2,05 (m, 1H) , 1,97-1,87 (m, 1H) ; 13C RMN ¢300 MHz, CDC13) 5177,6, 155,1, 144,5, 142,6, 138,2, 132,0, 128,7, 123,6, 123,2, 121,0, III, 4, 109,4, 99,2, 80,0, 73,5, 66,7, 64,4, 63,8, 58,1, 57,8, 54,6, 46,3, 43,1; MS (ES+) m/z 409,2 (M + 1). EXEMPLO 11.107
Sintese de 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}espiro [furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,3'-indol]-2' (l'fl)-ona
A uma solução arrefecida (0°C) de cloridrato de 3-trifluorometil-piridin-2il) metanol ¢0,24 g, 1,1 mmol), em diclorometano (10, mL) , foi adicionada N, N-dimetilformamida (2 gotas, quantidade catalítica) e cloreto de tionilo (0,15 mL). A solução foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 residuo foi dissolvido em NfN-dimetilformamida (10 mL) e foram adicionados carbonato de césio (0,98 g, 3,0 mmol), iodeto de potássio (100 mg) e espiro [ furo [ 3,2-e] [2,1,3 ] benzoxadiazole- 8,3r-indol ] -2 " (lfíí)-ona (0,28 g, 1,0 mmol) . A reacção foi aquecida a 60°C durante 3 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com um gradiente de 15% a 30% de acetato de etilo em hexanos para obter 1'-{ [3- (trifluorometi1)piridin-2-il]metil}spiro[furo[3,2-e][2,1,3] benzoxadiazole-8,37-indol]-2'(l'H)-ona (0,28 g, 64%), como um sólido incolor: pf 212-215°C; RMN (300 MHz, CDCI3) 58,62 (d, J = 4,8 Hz, 1H) , 7,97 (d, J == 7,8 Hz, 1H) , 7,82 (dd, J = 9,6,
0,9 Hz, 1 Η), 7,34......7,27 (m, 2H) , 7,23.....7,16 (m, 2H) , 7,01 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 5,46 (d, J = 17, 4 Hz, 1 H) , 5,30 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 5,21 (d, J = 17,4 Hz, 1H) , 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,9, 163,2, 152,5, 152,2, 148,4, 145,0, 142,8, 134,1 (q, J = 5,2 Hz), 129.8, 129,6, 125,6, 124,5, 124,1, 123,7, 123,4, 122,1, 121,9, 121.8, 119,3, 82,4, 57,3, 42,7 (q, J = 3,3 Hz) ; MS (ES +) m/z 439.1 (M + 1). EXEMPLO 11.108
Sintese de 6-cloro-l'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}- 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f][1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.107 e introduzindo variações não criticas, usando 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-d] [1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1' H) -ona para substituir espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole- 8,3'-indol]-2' {1'H) -ona, foi obtida 6-cloro-l'-{ [3-(trifluoro-metil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[3,2-f] [1,4] benzodioxina-9,3'-indol]-2' {1' H) -ona (70%), como um sólido incolor: pf 273-275°C; 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 8,26-8,21 (m, 1 H) , 7,58-7,51 (m, 1 H) , 7,26-7,18 (m, 2H) , 7,08-6, 98 (m, 1 H) , 6, 94-6, 88 (m, 2H) , 5,24 (ABq, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 4,14-3,96 (m, 4H) ; MS (ES +) m/z 489,2 (M + 1) , 491.2 (M +1). EXEMPLO 11.109 Síntese de 1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3- dihidroespiro[furo[3r2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.107 e introduzindo variações não criticas, usando 2,3- dihidroespiro [furo [3,2-f] [1,4 ] benzodioxina-9,3' -indol] -2’ (lf ff) -ona, para substituir espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,3 ' - i n do 1 ] - 2 ' (1' ff) - o n a, f o i ob t i da 1' - { [ 3 - (t r i f 1 u o r ome t i 1) piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9 ,3f-indol]- 2' (1' ff) -ona (70%), como um sólido incolor: pf 245-247°C; hi RMN (300 MHz, CDC13) 58,58 (d, J = 4,5 Hz, 1 H) , 7,98 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 1 H) , 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 6,63-6,58 (m, 1 H) , 6,46 (d, J ----- 8,7 Hz, 1 H) , 5,56 (d, J = 17,4 Hz, 1 H) , 5,06 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) , 4,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,17-3,92 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 156,2, 152,9, 152,4, 152,3, 142,3, 140,0, 138,6, 138,1, 134,1 (q, J = 5,3 Hz), 131,7, 128,3, 124,5, 123,5, 122,9, 122,0, 118,0, 115,6, 108,4, 102,2, 81,8, 64,7, 63,9, 57,2, 42,6 (q, J= 3,1 Hz); MS (ESI) m/z 455,2 (Μ 1 1). EXEMPLO 11.110 Síntese de 1'-{[5-(difluorometil)furan-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1'ff)-ona.
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.107 e introduzindo variações não críticas, usando 2,3- dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3 ' -indol ]~2r (1' H) -ona, para substituir espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxadiazole-8,31-indol]-2! (l'iJ)-ona e cloridrato de (5-(difluorometil) furan-2-il)metanol para substituir 3-trifluorometil-piridin-2-iljmetanol, foi obtida l'-{ [5- (difluorometil)furan-2-il]metil}-2, 3-d.ihidroespiro [furo [2, 3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3' -indol] -2’ (lfíí)-ona (35%) como um sólido incolor: pf 173-175°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,33-7,2 (m, 1H) , 7,21-7,14 (m, 1H) , 7,11-6,96 (m, 2H) , 6,63-6,58 (m, 1 H) , 6,57 (t, Jh~f = 54,3 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,37-6,34 (m, 1H), 6,20 (s, 1 H) , 5,04 (d, J= 16,2 Hz, 1 H) , 4,94-4,83 (m, 2H) , 4,65 (d, J ------ 9,0 Hz, 1 H) , 4,23-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) ô 1 77, Ί , 155,2, 151,1 (t, JC-f = 2,2
Hz), 146,5, 144,6, 141,5, 138,3, 132,1, 128,9, 123,9, 123,7, 120,8, 111,5, 111,3 (t, JC...F = 4,1 Hz), 109,2, 108,9, 108,2 (t, Jc-f = 233,6 Hz), 99,4, 80,0, 64,5, 63,9, 57,9, 37,0; MS (ES +) m/z 425,9 (M + 1). EXEMPLO 11.111 Síntese de cloridrato de 5,6-difluoro-l'-(piperidin-4-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2'(1’E)-ona
A uma. solução de 4-[ (5,6-difluoro-2r -oxospi.ro [ 1-benzofuran-3,3' -indol] -1’ H) -il) metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 1,01 mmol), em metanol anidro (8 mL) e diclorometano anidro (3 mL), foi adicionada uma solução 4,0 M de cloreto de hidrogénio em 1,4-dioxano (4,0 mL, 16 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16b. Éter dietílico anidro (30 mL) foi adicionado à mistura, de reacção, provocando a deposição de um precipitado. A trituração do sólido resultante em éter dietilico (2 X 30 mL) forneceu cloridrato de 5 ,6-difluoro-1'-(piperidin-4-ilmet11)espiro[1- benzofuran-3,3'-indol]-2 '(l'H)-ona (0,36 g, 88%), como um sólido incolor: pf>200°C; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 57,40 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,24-7,12 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 10,7, 6,4 Hz, 1 H) , 6,69 (dd, J = 9,5, 8,0 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,7 6 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) , 3,8 5-3,65 (m, 2H) , 3,4 7-3,37 (m, 2H) , 3,05-2,93 (m, 2H) , 2,32-2,16 (m, 1 H) , 2,05-1,92 (m, 2H) , 1,64-1,46 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CD3OD) 5179,3, 158,7 (d, JC-f = 13,0 Hz), 152,6 (dd, JC-F = 246,7, 14,5 Hz), 146,9 (dd, JC~F = 239,8, 14,0 Hz), 144,0, 132,7, 130,7, 125,7 (dd, JC-F = 6,5, 3,2
Hz), 125,1, 112,9 (d, JC-F = 22,2 Hz), 110,7, 100,9 (d, Jc-F = 22,7 Hz), 82,2, 59,4, 46,1, 44,8, 33,8, 27,8; MS (ES+) m/z 371,3 (M + 1) . Anal. Calcd for C21H20F2N2O2*HC1: C, 61,99; H, 5,20; N, 6,89, Encontrado: C, 61,73; H, 5,28; N, 7,03. EXEMPLO 11.112 Síntese do cloridrato de 5,6-difluoro-l'-[(l-metilpiperidin-4-11)metil3 spiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' {11H)-ona
A uma solução de cloridrato de 5,6-difluoro-l'-(piperidin-4-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3f-indol]-2f (1' H) -ona (0,240 g, 0,590 mmol), em tetrahidrofurano (5 mL) , foi adicionada trietilamina (0,08 mL, 1,18 mmol), formaldeído (37% p/p em água, 0,18 mL, 2,24 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (0,375 g, 1,77 mmol), e ácido acético (3 gotas). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h e concentrada sob vácuo. Foi adicionada Água (10 mL) ao resíduo e a mistura foi extraída com diclorometano (3 3 75 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com diclorometano/metanol/hidróxido de amónio (10/1/0,2) para obter cloridrato de 5,6-difluoro-1r~[(l-metilpiperidin-4-il)metil] espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2f (lfH)-ona (0,205 g, 90%), como um sólido incolor: pf 162-164°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,40 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 7,23-7,12 (m, 3H) , 6,92 (dd, J - 10.7, 6,4 Hz, 1 H) , 6,69 (dd, J = 9,4, 8,0 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 3,76 <t, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,55-3,48 (m, 2H) , 3,02-2,92 (m, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,30-1,92 (m, 3H) , 1,65-1,56 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179,0, 158,5 (d, Jc-F = 10,3 Hz), 152,3 (d, Jc-F = 247,1 Hz), 146,7 (d, Jc-f = 238,3 Hz), 143,9, 132,5, 131,1, 125,4, 125,0, 113,6 (d, JC- , 19,8 Hz), 112,3, 100,8 (d, Jc-f= 22,2 Hz), 83,1, 59,0, 57,0, 56.7, 46,7, 34,0, 29,6, 29,5; MS (ES+) m/z 385, 3 (Μ 1 1) . Anal.
Calcd for C22H22F2N2O2 *2,4HC1: C, 55,99; H, 5,21; N, 5,94,
Encontrado: C, 55,75; H, 5,19; N, 5,97. EXEMPLO 12 Síntese de N- (cxclohexilmetil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespxro [benzo [1,2-Jb: 5,4~bf ] dxfuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il)metil] ben z amida
Uma suspensão de ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3f-indol]-lf (2'H)-il)metil] benzóico (2,13 g, 5,1 mmol) e N, iV-dimetilf ormamida (0,001 mL, quantidade catalítica), em diclorometano anidro (30 mL) , foi tratada com cloreto de oxalilo (4,50 mL, 5,1 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O produto bruto foi concentrado sob vácuo para obter cloreto de 3-((2'-oxo-5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'- indolino]-1'-il)metil)benzoílo como um sólido amarelo claro. Uma solução de cloreto de 3-( (2'-oxo-5,6-dihidro-2H-espiro [benzofuro[6,5—b]furan-3,3'-indolino]-1'-il)metil) benzollo (0,2 7 g, 0,6 mmol), ciclohexanometilamina (0,17 mL, 1,3 mmol) , trietilamina (0,44 mL, 3,2 mmol), e 4-(dimetilamino) piridina (0,005 g, quantidade catalítica), em diclorometano anidro (5 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h sob azoto. A mistura de reacção foi diluida com diclorometano (10 mL) e ácido cítrico aquoso (10 mL) e foram separadas as fases. A fase orgânica foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente 0% a 100%) para obter N- (ciclohexilmetil)-3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-ò: 5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-11)metil]benzamida (0,33 g, 65%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,80 (s, 1 H) , 7,63 Cd, J= 7,4 Hz, 1 H) , 7, 48-7,37 (m, 2H) , 7,23-7,15 (m, 2H) , 7, 08.......7, 00 (m, 1 H), 6,79 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H), 6,19-6,09 (m, 1 H) , 5,08 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 4,99 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,72 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,33-3,23 (m, 2H) , 3, 07-2, 95 (m, 2H) , 1,82-1, 64 (m, 5H) , 1,34-1,13 (m, 4H) , 1,07-0,86 (m, 2H); MS (ES+) m/z 509,0 (M + 1). EXEMPLO 12.1
Sintese de N- (2-metoxietil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] dif uran-3,3' -indol] -1' (2' H) - il) metil ] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-metoxietilamina para substituir ciclohexanometilamina, foi obtida N- (2- metoxletil)-3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] dif uran-3,3'-indol ]-1 ’ {2 f H) -il) metil ] benzamida (67%), coino um
sólido incolor: pf 72-73°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN ¢300 MHz, CDClj) 57,83, (s, 1H) , 7,65 (d, d = 6,3 Hz, 1 I-I) , 7,46- 7,36 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,56-6,51 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,43 (s, 1 H), 5,08 (d, J — 15,7 Hz, 1 H) , 4,99 (d, J — 9,0 Hz, 1H) , 4,91 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 4,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,57-4,51 (m, 2H) , 3,67-3,62 (m, 211), 3,57-3,54 (m, 211), 3,38 (s, 311), 3,05-2,98 (m, 2H) ; MS (ESI) m/z 471,0 (M + 1). EXEMPLO 12.2 Síntese de W-hexil-N-metil-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-jb: 5,4-ib' ] difnran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando N-hexilmetilamina para substituir ciclohexanometilamina, foi obtida W-hexil-M-metil-3 - [ (2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-jb' ] dif uran-3,3’-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida (80%), como um sólido incolor: pf 73-74"C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,36 (m, 3H) , 7,31-7,26 (m, 111), 7,22-7,16 (m, 211), 7,05-7,00 (m, 1H) , 6,82-6,75 (m, 111) , 6,49 (s, 111), 6,43 (s, 1 H) , 5,08 (d, J - 15,7 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,86 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,55 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,19-3,12 (m, 1 H) , 3,05-2,84 (τη, 5H) , 1,64 (m, 2H) , 1,56-1,47 (m, 1 H) , 1,38-1,34 (m, 3H) , 1,22-1,04 (m, 3H) , 0,96-0,79 (m, 311); MS (ESI) m/z 511,1 (M + 1). indol]-2' (1'72)-ona; 6' -f luoro-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-ia :5,4-b' ]difuran-3,3'-indol]-2' (1'72)-ona; 7'-chloro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'72)-ona; 7'-fluoro-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'72)-ona; 4'-fluoro-7'-meti1-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' -indol ] -2' (1'72) -ona; 1' - (t et rahidro-272-piran-2 - i lmet il) - 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-£>'] difuran-3,3'-indol] -2' (1'72)-ona; 1' — [ ( 2-cloro-l-metil-172-imidazol-5-il) me til] -5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' ]difuran-3,3' - indol ] -2' (1'72) -ona ; 1' — [ (2R)-tetrahidro furan-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-jb: 5,4-b'] difuran-3,3'-indol] -2' (1' H) -ona; 1' — (3-metilbutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -2 ' (l'Jh)-ona; 1'-[ (2 5)-tetrahidro furan-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3 '-indol] -2' (1'7Ϊ)-ona; 1' - (t et rahidro-2J2-piran-4 -i lmet il) - 5,6-dihidro espiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-b'] difuran-3,3 '-indol] -2' (1'72) -ona; 5 - [ ( 2 ' -oxo-5, 6-dihidro espiro [benzo [1,2-b :5,4 -7a' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2'il) -il)metil] furan-2-carboxilato de metilo; 1'- (1,4-dioxan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-ia']difuran-3,3' - indol ] -2 ' (1'72)-ona; 1' - { [ l-metil-3 - (t ri f luoromet i 1) -172-pi razol - 4 - il ] metil}-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-ia: 5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -2 ' (1'72) -ona; 1' - (t et rahidro-272-piran-3-i lmet il) - 5,6-dihidro espiro [benzo [ 1,2-jb :5,4-ia'] difuran-3,3 '-indol] -2' (1'72)-ona; 2 - [ ( 2 ' - oxo-5, 6-dihidro espiro [benzo [1,2-b :5,4 -ia' ] difuran-3,3'-indol]-1' ( 2'72)-il) metil ]-1,3-oxazol-4-carboxilato de metilo; EXEMPLO 12.3 Síntese de N- (2-etilbutil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5, 4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' S) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 2-etil-n-butilamina para substituir ciclohexanometilamina, foi obtida íí-{2-etil but il) - 3- [ (2 1 -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-i?' ] difuran-3, 3' -indol] -1' (2f ii)-il) metil ] benzam ida (40%), como um sólido incolor: pf 105-106°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,80 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,10-6,01 (m, 1 H) , 5,09 (d, J = 15,9 Hz, 1 H) , 4,99 (d, J - 9,0 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J -15,9 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J =9,0 Hz, 1 H) , 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 3,44-3,38 (m, 2H) , 3,05-2,96 (m, 2H) , 1,55-1,46 (m, 1 II) , 1,42-1,32 (m, 4H) , 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 6H) ; MS (ES+) m/z 497,0 (M + 1) . EXEMPLO 12.4 Síntese de N- (2,4-dimetilfenil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2~Jb: 5,4-Jbf ] difuran-3,3' -indol] -1' {2' H) -il)metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e i n t r o d u z i n d o v a. r i a ç õ e s n ã o c r í t i c as, usa. n do 2,4- d i m e t i 1 a n i 1 i n a para substituir ciclohexanometilamina, foi obtido N-(2,4- dimetilfenil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]benzamida (57%), como um sólido incolor: pf 234-235 °C (hexanos/acetato de etilo) ; "'ll RMN (300 MHz, CDC13) 57,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7, 6 Hz, 2H), 7,57-7,45 (m, 3H) , 7,24-7,18 (m, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7, 06-7,02 (m, 2H) , 6, 82 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 5,19 (d, J = 15, 7 Hz, 1H) , 5, 00 (d, J = 9, 0 Hz, 1H) , 4, 88 (d, J = 15, 7 Hz, 1 H) , 4, 72 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4,53-4, 35 (m, 2H) , 2,91-2, 84 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 516,1 (M + 1). EXEMPLO 12.5 Síntese de 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]-N- (2-fenilpropi1) ben zamida
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-fenilpropan-1-amina para substituir ciclohexanometilamina, foi obtida 3- [ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[ 1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol]-1' {2' H) -il)metil]-N- (2-fenilpropil)benzamida (82%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, (CD3) 2CO) 57,88 (s, 1 H) , 7,83-7,73 (m, 1 H) , 7,70 (d, J = 7, 7 Hz, 1 H) , 7, 54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7, 45-7,38 (m, 1 H) , 7,34-7, 14 (m, 7H) , 7,09-7, 01 (m, 1 H) , 6, 93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6, 63 (s, 1H) , 6,34 (s, 1 H) , 5,15 (d, J = 15, 9 Hz, 1H) , 4, 94 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 4, 92 (d, J = 15, 9 Hz, 1 H) , 4,76 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J = 8, 7 Hz, 2H) , 3,58-3, 50 (m, 2H) , 3, 19-2,93 (m, 3H) , 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H) ; MS (ES+) m/z 531,1 (M + 1). EXEMPLO 12.6 Síntese de N- [(IS)-1-ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-h’]difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando (S)-(+)-1-c i c1ohexi1e t i1ami na p a r a subs t i tu i r c i c1ohexanometi1amina, f o i obtida N- [(IS)-1-ciclohexiletil]-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) - il)metil] benzamida (87%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,80 (d, J = 6,1, 1 H), 7,64-7, 57 (m, 1H) , 7,46-7,36 (m, 2H) , 7,23-7,15 (m, 2H) , 7,07-7,00 (m, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6, 51 (s, 1 H) , 6, 43 (s, 1 H) , 5, 89 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 5,08 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 4, 99 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4, 92 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,55 (t, J = 8,6
Hz, 2H) , 3, 06-2, 95 (m, 2H) , 1,85-1,61 (m, 5H) , 1,58 (s, 3H) , 1,49-1,35 (m, 1 H), 1,19-0,97 (m, 6H) ; MS (ES+) m/z 523,1 (M + D · EXEMPLO 12.7 Síntese de N- [ (li?) -1-ciclohexiletil] -3- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando (R)-(-)-1- ciclohexiletilamina para substituir ciclohexanometilamina, foi obtido N- [ (1-R) -1-ciclohexiletil] -3- [ (2' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indol]-1f (2'H)-il)metil] benzamida (60%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57, 80 (d, J - 6,1, 1H) , 7,64-7,57 (m, 1H) , 7,46-7,36 (m, 2H) , 7,23-7,15 (m, 2H) , 7,07-7,00 (m, 1 H) , 6,79 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,89 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 5,0 8 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 4,99 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,92 (d, J = 15,7 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J == 9,0 Hz, 1 H) , 4,55 (t, J == 8,6
Hz, 2H) , 3,06-2,95 (m, 211} , 1,85-1,61 (m, 5H) , 1,58 (s, 3H) , 1,49-1,35 (m, 1H) , 1,19-0,97 (m, 6H) ; MS (ESI) m/z 523,1 (M + 1} - EXEMPLO 12.8
Sintese de N- (4-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroesplro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' ¢2'H)-il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 4-etilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3' -indol]-lf (2'H)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2 r-oxo-5,6-dihidro-espiro [benzo [ 1,2-b : 5,4 -b' ] di ftu ran-3,3' - indol ] -1' (2 ' H) - il} metil ] benzóico, foi obtida N- {4-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol] -1r (2Ή) - il) metil] benzamida (87%) como um sólido incolor: pf>230°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 510,50 (s, 1H) , 7,68-7,55 (m, 3H) , 7,49-7,35 (m, 2H) , 7,23-7,10 (m, 5H) , 6,99 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 5,15-4,99 (m, 2H) , 4,83 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,46 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,99-2,85 (m, 2H) , 2,54 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,8, 167,4, 161,6, 161,2, 142,8, 139,7, 137,2, 136,7, 134,4, 132.7, 130,8, 129,1, 129,3, 127,8, 127,1, 124,1, 123,6, 120,9, 120,4, 120,3, 119,6, 109,7, 92,9, 80,4, 72,6, 57,4, 41,5, 28,8, 28,1, 16,3; MS (ESI) m/z 517,2 (M + 1). EXEMPLO 12.9
Sintese de N- (2-etilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Is: 5,4-jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2! H} -il) me til 3 benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-etilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespi.ro [benzo [1,2-hz 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1’ (2 f H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3- [ (2'-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-br ] difuran-3,3f -indol] -1' (2 r H) - il) metil]benzóico, foi obtida W-(2-etilfenil)-2-[ (2'-oxo-5,6-
dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3f-indol]-1 * (2 f H)-il) metil]benzamida (95%), como um sólido incolor: pg 184-186°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 510,06 (s, 1H) , 7,69-7,61 Çm, 1 H) , 7,50- 7,34 (m, 3H) , 7,31-7,13 (m, 6H) , 7,01 (dd, J - 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,20-5,01 (m, 2H) , 4,86 (d, J =8,9 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J =8,9
Hz, 1 H) , 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,93 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,9, 168,1, 161,6, 161,2, 142,8, 139,8, 136,4, 135.8, 134,5, 132,7, 130,8, 129,1, 129,0, 128,3, 127,9, 127,8, 127,0, 126,9, 126, 5, 124,2, 123,6, 120,9, 120, 4, 119, 6, 109,7, 92.9, 80, 4, 72, 6, 57,5, 41, 4, 28,8, 24, 5, 14,8; MS (ES + ) m/z 517,2 (M + 1). EXEMPLO 12.10 Síntese de N-(2,4-dimetilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e
introduzindo variações não criticas, usando 2,4-dimetilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3, 3' - indol] -1' (2' H) -11) metil]benzoico, para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3, 3' - indol] -1' {2’ H)-21) metil] benzóico, foi obtido Λ/-(2 , 4-dimetilf enil)-2-[ (2'-oxo-5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-11) metil]benzamida (90%), como um sólido incolor: pf 207-208°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,95 (s, 1H) , 7,69-7,61 (m, 1H) , 7,49- 7,34 (m, 2H), 7,31-7,13 (m, 4H), 7,09-6,95 (m, 3H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,20-5,01 (m, 2H) , 4,86 (d, J= 8,9 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,93 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,25 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) 5177,9, 167,7, 161, 6, 161, 2, 142,8, 136,6, 135,6, 134,4, 133,9, 133,5, 132,7, 131,3, 130,8, 129,1, 128,4, 127,8, 126, 9, 126,7, 124,2, 123,6, 120,9, 120, 4, 119, 6, 109,7,
92.9, 80,4, 72,6, 65,4, 57,5, 41,4, 28,8, 21,0, 18,4, 15,6; MS (ESt) m/z 517,2 (M + 1). EXEMPLO 12.11 Síntese de N— (2—metoxifenil)-2-[(2r-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1r (2' H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando o-anisidine para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-i>: 5,4-±>f ] difuran-3,3' -indol] -1" (2 ' H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2’-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-bz 5,4-fof ] difuran-3,3' -indol] -1f (2' H) -il) meti1]benzóico, foi obtida N- (2-metoxifenil)-2-[ (2'-oxo-5,6-
dihidroespiro [benzo [ 1,2-_b: 5,4-bf ] difuran-3,3' -indol] -1f (2 ' H) -il) metil]benzamida (84%) como um sólido incolor: pf 172-174°C; 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 59,66 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1 II), 7,60 (d, J= 7,0 Hz, 1 H), 7,49-7,32 (m, 2H), 7,24-6,86 (m, 8H), 6,52 (s, 1H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,19-5,00 (m, 2H) , 4,86 (d, J ------ 9,4
Hz, 1 H) , 4,70 (d, ,/ 9,4 Hz, 1 H) , 3,79 (s, 3H) , 2,93 (t, J ------ 8,7 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0d6) 5177,9, 167, 6, 161,6, 161,2, 152,1, 142,8, 136,5, 134,4, 132,6, 130,8, 129,1, 128,2, 127,8, 127,1, 126,8, 126,5, 124,9, 124,1, 123,6, 120,9, 120,7, 120,4, 119,6, 112,0, 109,7, 92,9, 80,4, 72,6, 57,4, 56,2, 41,4, 28,8; MS (ESI) m/z 519,2 (M + 1). 1?Υ1?ΜΡΤ,Π 19 19 Síntese de N- (2-fluorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb:5,4-b' ]difuran-3,3' - indol] -1' (2' H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-fluoroanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difaran-3,3'-indol]-lf (2'S)-il) metiljbenzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-L>: 5,4~b! ] difuran-3,3' -indol] -1f (2 ! H) -il) metiljbenzóico, foi obtida N- (2-fluorofenil)-2-[ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-bi5,4-bF]difuran-3,3’-indol] -1' (2’H)-il) metil]benzamida (57%), como um sólido incolor: pf 195-197°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dfj) 510,37 (s, 1H) , 7,75-7,59 (m, 2H), 7,51- 7,35 (m, 2H) , 7,34-7,11 {m, 6H) , 7,00 (dd, J - 7,4, 7,4 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,19-5,00 (m, 211), 4,85 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,4
Hz, 1 H) , 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,93 (t, J =8,8 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177, 8, 161,6, 161,2, 142,8, 135,8, 134,6, 132,7, 131,1, 129,1, 128,6, 127,8, 127,4, 127,3, 127,0, 126,0, 125,8, 124,8, 124,7, 124,2, 123,6, 120,9, 120,4, 119,6,
116,4, 116,2, 109,7, 92,9, 80,5, 72,6, 57,5, 41,4, 28,8; MS (ESI) m/z 529,2 (M + 23), EXEMPLO 12.13 Síntese de N- (3-clorofenil)-2-[(2!-oxo-5,6-dihxdxoespxr©[benzo [1,2-1?: 5,4~bf ] difuran-3,31 -indol] -1' (2' E) -il) me til] bensamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 3-cloroanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3' -indol]-1' (2 fH)-il) rnetil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il) metil]benzóico, foi obtida N- (3-clorofenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dibidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-bf ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 ’ H) -11) metil]benzamida (81%), como um sólido incolor: pf>230°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 510,71 (s, 1H) , 7, 96-7,90 (m, 1H) , 7,65-7,57 (m, 2H) , 7,52-7,31 (m, 3H) , 7,26-7,10 (m, 4H) , 6,99 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1 H) , 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1H) , 6,38 (s, 1 H) , 5,16-4,99 (m, 2H) , 4,82 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,01-2,83 <m, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO —dÊ) 5177,8, 167, 8, 161,6, 161,2, 142,8, 140.9, 136,1, 134,5, 133,5, 132,7, 131,1, 130,8, 129,1, 128,5, 127.9, 127,4, 124,1, 123,9, 123,6, 120,9, 120,3, 119,8, 119,6, 118,7, 109,8, 92,9, 80,4, 72,6, 57,4, 41,7, 28,8; MS (ESI) m/z 523,1 (M +1). EXEMPLO 12.14 Síntese de N-(3-fluoro-2-metilfen±l)-2-[(2'-oxo-5,6-dxhidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'S) -il)metil]
Ha &> uiOi
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 3-fluoro-2- metilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[ (2 r-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3 r-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2f- oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5, 4-b1]difuran-3,3'-indol]-1’ (2 ’ Η) -II) me til ] benzóico, foi obtida ΛΓ- (3-f luoro-2 -metilf enil}-2 -[ (2f -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-fof ] difuran-3,3? -indol]— 1r (2f H) -il)metil]benzamida [84%), como um sólido incolor: pf>230°C; 1H RMN (300 MHz, DMSOqV) 510,23 (s, 1 H) , 7,68 (d, J= 6,6 Hz, 1 H) , 7,51-7,37 (m, 2H), 7,33-7,13 [m, 5H) , 7,11-6,97 (m, 2H) , 6,89 (d, J - 7,8 Hz, 1 H) , 6,58 (s, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 5,16-5,02 (m, 2H) , 4,85 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 4,70 (d, J = 9,4 Hz, 1 II) , 4,47 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 2,93 (t, J ==- 8,8 Hz, 1H) , 2,21-2,14 (m, 3H) ; 13C, RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177, 8, 167,8, 162,8, 161,6, 161,2, 159,6, 142,8, 138,3, 138,2, 136,1, 134,6, 132,7, 131,0, 129,1, 128,5, 127,9, 127,1, 127,0, 126,9, 124,2, 123,6, 122,7, 121,1, 126,9, 120,3, 119,6, 113,0, 112,7, 109,7, 92,9, 80,4, 72,6, 65,4, 57,4, 41,4, 28,8, 15,6, 10,4, 10,3; MS (ESI) m/z 543,1 (M + 23). EXEMPLO 12.15
Sintese de ff-heptil-2-[(2* -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-fo: 5,4-bf]difuran-3,3r-indol]-1! (2f H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando neptilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2r-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3'-indol]-1/ (2'H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3'-indol]-1f (2! H) -il) metil]benzóico, foi obtida N-heptil-2-[(2!-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3f-indol]-1? (2 Ή) -il)metil] benzamida (75%) como um sólido incolor: pf 196-198°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 58,53 (t, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,46-7,27 (m, 3H) , 7,23- 1'- (2-fluorobenzi1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' -indol ] -2' (l'iT)-ona; 1' - ( 4-fluorobenzi1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'fT)-ona; 1'-benzil-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 1'- (bifenil-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -2 ' (l'JT)-ona; l'-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 1'-[ (3-bromoisoxazol-5-il) metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3 '-indol] -2' (l'Jl)-ona; 1'-[(5-bromofuran-2-il)metil]-5,6-dihidrospiro[benzo[1,2-b: 5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'- (tetrahidrofuran-2-ilmeti1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb:5,4-jb']difuran-3,3' - indol ] -2' (1' if) -ona; 1'- (oxetan-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -2 ' (l'ff)-ona; 1' - [ (1-etil-lih-imidazol-5-i 1 ) metil ] -5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3 '-indol] -2' (l'ff)-ona; 3- [(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol] -1' (2'lf)-il) metil] benzonitrilo; 4- ( ( 2' - oxo-5,6-dihidro-2J1- espiro [benzofuro [6,5-b] furan-3,3'-indoline]-1'-il)metil)benzonitrilo; 4'-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol ] — 1' (2'ff)-il) metil ] bi feni 1-2-carboni trilo; 1'—{{2S)-2-[(benziloxi)metoxi]propil}-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4 -b'] difuran-3,3' - indol ] -2 ' (l'ff)-ona; 1'- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmeti1)-5,6-dihidro espiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b']difuran-3,3' - indol ] -2 ' (l'if)-ona; 1'- (2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3'-indol] -2' (l'ff)-ona; /,06 (m, 3H) , 6,99 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J = 7,7
Hz, 1 H) , 6,51 (s, 1H), 6,40 (s, 1 H) , 5,10 = -4,92 (m, 2H) , 4,85 (d, J ------- 9,4 Hz, 1 H) , 4,71 (d, J ------ 9,4 Hz, 1 H) , 4,55-4,39 (m, 2H) , 3,23 (q, J= 6,8 Hz, 2I-I) , 3,03-2,84 (m, 2H) , 1,59-1,44 (m, 2I-I) , 1,38-1,14 (m, 8H) , 0,81 (t, J = 6,6 I-Iz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dff) 177,8, 168,7, 161,6, 161,2, 142,8, 136,9, 134,1, 132,6, 130,4, 129,1, 128,1, 127,8, 126,8, 124,1, 123,6, 120,9, 120,3, 119,6, 109,6, 92,9, 80,4, 72,6, 57,4, 41,3, 31,7, 29,4, 28, 9, 28, 8, 26, 9, 22,5, 14,4; MS (ES+) mf z 511,2 (M + 1). EXEMPLO 12.16 Síntese de N-(2-clorobenzil)-2- [ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-jb: 5, 4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' JET) -11)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 2-clorobenzilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-h:5,4-b']difuran-3,3' -indol]-1 ’ (2 ! H)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-
dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-fH]difuran-3,3' -indol] -1' (2rH)-il) metil]benzóico, foi obtida. N- (2-clorobenzil) -2- [ (2' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 ! H) -il) metil]benzamida (88%) como um sólido incolor: pf 148-150°C; LH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,12 (t, J = 5,8 Hz, 1H) , 7,57 {dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H) , 7,51-7,24 {m, 6H) , 7,23-7,11 (m, 3H) , 7,00 (dd, J ------ 7,2, 7,2 Hz, 1 H) , 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,15-4,95 (m, 2H) , 4,86 (d, J ----- 9,4 Hz, 1H) , 4,71 (d, J= 9,4 Hz, 1 II), 4,57-4,41 (m, 2H) , 3,01-2,88 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5177,8, 169,0, 161,6, 161,2, 142,8, 136,6, 135,9, 134,6, 132,6, 132,5, 130,8, 129,7, 129,4, 129,2, 129,1, 128,4, 127,7, 127,0, 124,2, 123,6, 120,9, 120,4, 119.6, 109,7, 92,9, 80,4, 72,6, 57,4, 41,4, 41,1, 28,8; MS (ES+) m/z 537,2 (M + 1). EXEMPLO 12.17 Síntese de 1' - [2-(piperidin-l-ilcarbonil)benzil]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b: 5,4-i>' ] difur an-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando piperidina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-0']difuran-3,3'-indol]-1' (2 Ή)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2’ H)-il) metil]benzóico, foi obtido 1'-[2-(piperidin-l-ilcarbonil) benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] -2' (1'íí)-ona (88%) como um sólido incolor: pf 168-170°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,42-7,10 (m, 6H) , 6,99 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6, 65-6, 44 (br, 1H) , 6, 39 (s, 1H) , 4,90-4, 64 (m, 4H) , 4,54-4,39 (m, 2H) , 3, 77-3, 42 (br, 2H) , 3,21-3, 07 (m, 2H) , 2,94 (t, J = 8,2, 1, 5 Hz, 1 H) , 1, 66-1, 33 (m, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,7, 167,9, 161,6, 161,2, 142,7, 136,4, 132,6, 129,6, 129,1, 128,1, 126,6, 124,1, 123,5, 120,9, 120,3, 109,8, 92,9, 80,5, 72.6, 65,4, 57, 4, 47, 9, 42,3, 41,4, 28,8, 26, 4, 25,7, 24,4, 15,6; MS (ES+) m/z 481,2 (M + 1). EXEMPLO 12.18 Síntese de N-butil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando butilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2f-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-bf ] difuran-3,3' -indol] -1r (2 f Ií) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2 '-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil] benzóico, foi obtido AF-butil-2- [ (2' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3'-indol]-1f (2 fH)-il)metil] benzamida (77%) como um sólido incolor: pf 176-178°C; 1H RMN (300 MHz, CDC.I3) 57,48-7,41 (m, Hi) , 7,37-7,14 (m, 6H) , 7,09-6,99 (m, 3H) , 6,55-6,37 (m, 3H) , 5,25-5,07 (m, 2H) , 4,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,52 (t, J - 8,2 Hz, 2H) , 3,47 (q, J ------ 6,6 Hz, 2H) , 2,98 (t, J -------- 8,7 Hz, 2H) , 1,67-1,55 (m, 2H) , 1,50-1,35 (m, 2H) , 0,95 (t, J = 6,6 Hz, 1 H) ; MS (ESI) m/z 491,1 (M + 23). EXEMPLO 12.19 Síntese de N-(3-metilfenil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihldroespxro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(21H)-il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando m-toluidina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b’’ ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 r H) -11) metil] benzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-£>: 5,4-Jb' ] difuran-3,3r -indol] -1f (2 f H) -il) metil]benzóico, foi obtida N- (3-metilfenil)-2-[ (2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-bz5,4-br]difuran-3,3'-indol]-1' (2fH)-il) metil] benzamida (81%), como um sólido incolor: pf 229-231°C; :LI-I RMN (300 MHz, CDC13) 58,85 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 1H) , 7,40-7,33 (m, 2H) , 7,32-7,16 (m, 4H) , 7,11-7,03 (m, 2H) , 6,96 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) , 6,40 (s, 2H) , 5,22-5,05 (m, 2H) , 4,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,52 ff, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,35 (s, 311); MS (ESI) m/z 525,11 (Μ I 23), EXEMPLO 12.20 / 1 nfs· Ri 1 fcmi ] \ -,Ο-* Γ f 9 f -λυλ — R hi eiγα—
^J _B_ X Jt ΒΓΤ «.TB <Cr" VJLgTT J.X) 1^ jc_ .JL. .JL. L3. t-J )_ Vi lUC» Li -JL. C A A _ J_ _B_ Jf JC- ^ ^ jC- Vi JTL. J , qj Q-JL _3_ X Jt ,JL. o_ JL JL- \J espiro [benzo [1,2-Jb: 5, 4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas usando 2-fluoro-5-metilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-f>f]difuran-3,3' -indol] -1' (2'1?) -il)metil]benzóico para substituir o ácido 3- [ (2r -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-.5']difuran-3,3'-indol]-11 {21H)-il)metil]benzóico, foi obtida N- (2 — fluoro-5-metilfenil)-2-[ (2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3 f-indol]-1' (2’H)-i1)metil]benzamida (77%), como um sólido incolor: pf 214-216°C; 2H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,25-8,06 (m, 2H), 7,65- 7,57 (m, 1H) , 7,47-7,33 (m, 2H) , 7,33-7,26 (m, 1H) , 7,22-7,12 (m, 2H) , 7,07-6,86 (m, 4H) , 6,46 (s, 1 II), 6,40 (s, 1 H) , 5,27 (s, 2H) , 4,95 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,96 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) ; MS (ES + ) ml z 543,1 (M + 23) . EXEMPLO 12.21 Síntese de N- (2,3-dimetilfenil) -2-[ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-2?: 5,4-2?' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2'H) -il) metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 2,3-dimetilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'H) - il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-
dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']dífuran-3,3'-indol]-1' (2'H) - il) metil]benzóico, foi obtida N-(2,3-dimetilfenil)-2 -[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol]-1' (2 ' H) -il)metil]benzamida (87%), como um sólido incolor: pf>230 °C; XH
RMN (300 MHz, CDC13) 57,98 (s, 1 H), 7,69-7,53 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 2H) , 7,33-7,11 (m, 6H) , 7,11-6,99 (m, 3H) , 6,45 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1 H) , 5, 34-5, 17 (m, 2H) , 4,93 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS (ES+) m/z 539,1 (M + 23) . EXEMPLO 12.22 Síntese de N- [2-(4-metoxifenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidro- espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variaç:ões não criticas, usando 2 — (4 — metoxifen.il) etilamina para substituir ciclohexano-metilamina, e ácido 2~[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indol]-1' (2 ’ H)-il)metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2’-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol]-1' (2'H)-il)metil]benzóico, foi obtida N-[2 —(4 — metoxifenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida (85%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,39-7,13 (m, 8H), 7,08- 6,95 (m, 2H) , 6, 86-6,78 (m, 2H) , 6,52-6, 39 (m, 3H) , 5,10-4,90 (m, 3H) , 4,70 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 3,81-3,62 (m, 5H) , 2,98 (t, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,90 (t, J = 8,7 Hz, 2H) ; MS (ES + ) in/z 569,2 (M + 23) . EXEMPLO 12.23 Síntese de N- (3-clorobenzil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 3-clorobenzilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2fH)-il) rn.et.il] benzoico, para substituir o ácido 3-[(2,-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-it ]difuran-3,3'-indol]-1’ (2 ! H)-il) metil]benzóico, foi obtida N-(3-clorobenzil)-2-[(2'-oxo-5,6- dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il) metil ] benzamida (84%), como um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,52-7,47 (m, 1H) , 7,39-7,15 (m, 9H) , 7,09-7,00 (m,
3H), 6,44 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,21-5,06 (m, 2H), 4,93 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,95 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; MS (ES +) m/z 559,1 (M + 23) . EXEMPLO 12.24 Síntese de N- [2-(4-clorofenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-(4-clorofenil) etilamina para substituir ciclohexano-metilamina, e ácido 2-[ (2 ' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b' ]di f uran-3, 3' -indol]-1'(2 ' H)-il)metil]benzóico para substituir o ácido 3- [ (2' -oxo-5, 6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-.ib']di f uran-3,3' -indol ] -1' (2' H) -il) metil ] benzóico, foi obtida Z\7-[2-(4-clorofenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il) metil]benzamida (78%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) 58,59 (br, 1H) , 7, 44-7,23 (m, 7H) , 7,23- 6,11 (m, 2H) , 7,10-6,94 (m, 2H) , 6,73 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 4,94-4,65 (m, 4H), 4,47 (t, J= 8,6 Hz, 2H), 3,57-3,42 (m, 2H), 2,95 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,7 Hz, 2H) ; MS (ES +) m/z 573,1 (M + 23) . EXEMPLO 12.25
Sintese de ΛΓ- (2-metoxifenil) -4- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1, 2-b: 5,4-.b' ] difuran-3,3' -Indol] -1' (2' JBT) -11) metll] benzam!da
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-metoxianilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[ í2'-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2.~h: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 ' H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5, 6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 ' H) -il) metil]benzóico, foi obtida N-{2-metoxifenil)-4-[(2 '-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-h:5,4-bf ]difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il) metil ]benzami da (68%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,56-8,43 (m, 211), 7,87 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 7,45 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7,23-7,15 (m, 211), 7,11-6,96 (m, 311), 6,90 (d, ./ 7.9 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J= 7,9 Hz, 1 H) , 6,48 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 5,01 (ABq, 2H) , 4,85 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,90 (s, 3H) , 3,07-2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 164.7, 161,9, 161,4, 148,1, 141,8, 139,7, 134,9, 132,7, 128,8, 127.8, 127,7, 127,6, 124,1, 124,0, 123,7, 121,2, 120,1, 120,0, 119.8, 118,9, 109,9, 109,1, 93,4, 93,3, 80,7, 72,4, 57,8, 55,8, 43,9, 29,1; MS (ES+) jtj/z 519,1 (M + 1}. EXEMPLO 12.26
Sintese de 4-[(2'-oxo-5,6-dihxdroespiro[benzo[1,2-b;5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' (2' fl) -il)metil]-N- [2-(trifluorometil) fenil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 2-(trifluorometil) anilina para. substituir ciclohexano-metilamina, e ácido 4-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3' -indol]-1 ’ (2fH)-il)metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf ]difuran-3,3'-indol] -1f (2'H)-il) metil]benzóico, foi obtida 4-[ (2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-N-[2-(trifluorometil) fenil]benzamida (53%), como um sólido incolor: 1I1 RMN {300 MHz, CDC13) 58,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,85 {d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,62 (dd, J = 15,9, 7,9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,31-7,14 (m, 4H) , 7,04 (dd, J = 7,6, 7,6, 0,7 Hz, 1H), 6,76 (d, ,.· 7,7 Hz, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,02 {ABq, 2H) , 4,85 (ABq, 2H) , 4,54 (t, J ------- 8,7 Hz, 2H) , 3,10-2,90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 164,9, 161,9, 161,3, 142,6, 141,7, 140,4, 133,8, 133,1, 132,7, 128,8, 128.0, 127,7, 126,2, 124,6, 124,1 (2C), 123,7, 120,0, 118,8,
109.0, 93,3, 80,6, 72,4, 57,7, 43,8, 29,0; MS (ESI) mi z 557,1 (M + D . EXEMPLO 12 27 Síntese de 4-[ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-jbf 3 difuran-3,3'-indol]-1' (2'fl) -il)metil]-N-fenilbenzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando anilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2f-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3f-indol]-lf (2'H)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indol]-1r (2 ' H) -il) metil]benzóico, foi obtida 4-[ (2 ’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-ib: 5,4-17 ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) — i 13 metil] -N-fenil-benzamida (90%) como um sólido incolor: 3H RMN (300 MHz, CDC13) 58,34 (s, 1 H) , 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39-7,23 (m, 4H), 7,23-6,97 (m, 4H), 6,72 (d, J= 7,7 Hz, 1 H) , 6,44 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,92 (ABq, 2H) , 4,77 (ABq,
2H) , 4,48 (t, J= 8,5 Hz, 2H) , 2,89 (t, J = 8,5 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 0178,1, 165,2, 161,8, 161,3, 141,6, 139,4, 137,9, 134,6, 132,4, 128,8, 128,7, 127,8, 127,4, 124,4, 123,9, 123,7, 120,2, 119,9, 119,7, 118,7, 109,1, 93,2, 80,4, 72,3, 57,7, 43,7, 28,8; MS (ESI) m/z 489,1 (M 1 1). EXEMPLO 12.28
Sintese de W-metil-4- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-±7]difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando cloridrato de metilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[ (2f -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-£>: 5,4-bf ] difuran-3,3f -indol]-1' (2' H)-il)metiljbenzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-jb' ] difuran-3, 3' -indol] -17 (2' H) -il) metil] benzóico, foi obtida W-metil-4-[(2''-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-17 ]difuran-3,3'-indol]-1' {2' H) -il) metil ] benzamida (86%) como um sólido incolor: 1I1 RMN (300 MHz, CDCI3) 57,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,34 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,22- 7,12 (m, 2H) , 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,57-6,45 (m, 1 H) , 6,42 Çs, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 4,95 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H) , 4,53-4,34 (m, 2H) , 2,95 (d, J = 4,0 Hz, 3H) , 2,90-2,73 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,2, 167,5, 161,9, 161,4, 141,8, 139,0, 134,2, 132,5, 128,8, 127,6, 127,4, 1'- (2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b: 5,4-b] difuran-3,3'-indol] -2' (l'il)-ona; 1'-[(4-benzilmorfolin-2-i1)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-£>'] difuran-3,3'-indol] -2' (l'ii)-ona; 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo-[1,2-b:5,4-b'[difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-i1) metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo; (2 S)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo; 4 -[ {2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil] piperidina-l-carboxilato de terc-but i lo; 4'-cloro-l'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 4'-cloro-l'-[{2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' ]difuran-3,3'r - indol ] -2' (l'ff) -ona; 4'-bromo-1'-[{2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' ]difuran-3,3'r - indol ] -2' (l'H)-ona; 1'-[4-(metilsulfanil) benzi1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b,]difuran-3,3'-indol]-2' {!' Ξ) -ona; 1'-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3'-indol] -2' (1'IT)-ona; 7'-cloro-1^-( (5-(tri fluorometil)furan-2-il)metil)-5,6-dihidro-2H-espiro[benzofuro[6,5-b]furan-3,3'-indolin]-2'-ona; ( 3J2) -1' - ( 3-met i lbut il) - 5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (1'IT)-ona; ( 3P2) -1' -pent i 1 - 5,6-dihidro espiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b '] difuran-3,3'-indol] -2' (l'il)-ona; (3R)-1'- (piridin-2-ilmeti1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- jb']difuran-3,3' - indol ] -2' {!' H) -ona; 124,0, 123,7, 120,0, 119,8, 118,7, 109,2, 93,3, 80,6, 72,4, 57.7, 43, 8, 28, 9, 26, 8; MS (ESI) m.f z 427,1 (M + 1). EXEMPLO 12 29
Sintpsp dí3 Sr» í2"fliiQrofpnilí -4- Γ Í2 f -qxq-S 6-dihidroPSDirQ TbpnzQ
Swr .Jt. Ml Mi U Vã. m9 Cf Vu J. ? ^ An JL· ijk. “fM. J.I W An V-> ik A ,JL· ^ ^ ^ ft. WdttV W ^ V VA .j. J,&Jka VA .k. W, W jklP kHm Jm W ^ *«, V>> A Λ A, Vrf*3 [1,2-b: 5, 4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (21 S) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-fluoroanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2r-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-i>: 5,4-bf ] difuran-3,3 1 -indol] -1f (2 ' H) -il) me til]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il) metil]benzóico, foi obtida N- (2 — fluoro-fenil)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' I-í) -il) metil ] benzamida (75%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,42 (ddd, J = 8,1, 8,1, 1,2 Hz, 1H), 8,16-7,99 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25-7,01 (m, 6I-I) , 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,49 (s, 1 H), 6,43 (s, 1 H) , 5,03 (ABq, 2H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,55 (t, J ------- 8,6 Hz, 2H) , 3,10-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 164,8, 161,8, 161,3, 152,7 (d, J = 243,1 Hz), 141,7, 140,1, 134,0, 132,6,
128.7, 127,7 (2C), 126,3 (d, J= 9,8 Hz, 2C), 124,7, 124,6 (d, J ------ 3,9 Hz), 124,0, 123,6, 121,8, 119,9 (2C) , 118,7, 114,8 (d, J =
19,2 Hz, 2C) , 109,0, 93,2, 80,6, 72,3, 57,7, 43,7, 29,0; MS (ES+) m/z 507,1 (M + 1) . EXEMPLO 12.30 Síntese de 4- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3'-indol]-1' (2'fl) -il)metil]-N- (2-tiofen-2-iletil) hPT173TRÍ Ha jJCAA £c CULlXUa.
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-tiof enoetilamina. para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indol]-1' (2'H)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3’ - indol]-1' (2 ’ H)-il) rn.et.il] benzóico, foi obtido 4-[ (2' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-jb' ] difuran-3,3’ - indol] -1/ (2' H) - il) metil] -N- (2-tiofen-2-iletil) benzamida (74%), como um sólido incolor: 3Η RMN (300 MHz, CDC13) δΊ ,11 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 2H) ,
7,24-7,13 (m, 3H) , 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,95 (dd, J = 5,0, 3,5 Hz, 1 H) , 6,86 (d, J = 3,5 Hz, 1 H) , 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,51-6,46 (m, 1 H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 4,97 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,78-3,57
(m, 2H) , 3,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,95 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) Õ177,9, 166,8, 161,8, 161,3, 141,7, 141,1, 139,2, 134,1, 132,5, 128,7, 127,5, 127,4, 127,0, 125,4, 123,9 (2C) , 123,6, 119,9 (2C) , 118,7, 109, 0, 93,2, 80,5, 72,3, 57,6, 43,7, 41,2,29, 8,28, 9; MS (ES+) m/z 523, 1 (M + 1). EXEMPLO 12.31 Síntese de 4-[(2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando amónia em diclorometano seco para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-il)metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ] difuran-3, 3' -indol] -1' (2r H)-il)metil]benzóico, foi obtida 4- [ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' {2' H) - il) metil] benzamida (81%) , como um sólido incolor: XH RMN (30 0 MHz, CDC13) 57,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,34 (d, J= 7,9 Hz, 2H) , 7,20- 7,07 (m, 2H) , 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6, 85 (s, 1 H) , 6, 71 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,41 (br s, 1 H) , 6,35 (br s, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 4,94 (ABq, 2H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 8,5 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 168,7, 161.5, 160,9, 141,4, 139,3, 132,7, 132,1, 128,4, 127,8, 127,0, 123.6, 123,3, 119,6, 118,4, 108,8, 92,8, 80,2, 72,0, 57,3, 43,4, 28,6; MS (ES+) m/z 413,1 (M + 1). EXEMPLO 12.32 Síntese de N- (2,3-dihidro-lH-inden-5-il)-4-[(2' -oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 ' H) -il) metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 5-aminoindan para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H) - il) metil]benzoico, para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H) - il) metil] benzóico, foi obtida W- (2,3-dihidro-17í-inden-5-il)-4-[ (2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'
(2' H)-il)metil]benzamida (65%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,79 (s, 1H) , 7,56 (s, 1 H) , 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,28-7,21 (m, 2H) , 7,21-7, 14 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,46 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,83 (ABq, 2H} , 4,53 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,03-2,80 (m, 6H) , 2,15-1,97 (m, 2H) ; MS (ES+) mi z 52 9,1 (M 1 1) . EXEMPLO 12.33
Sintese de 1'-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)benzil]-5,6-dihidro- espiro [benzo [1,2-Jb: 5, 4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando morfolina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[ (2'-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-h! ] difuran-3,3f -indol] -1 ’ (2 f H) - il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2’-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3' -indol] -1f (2fH)-il) metil]benzóico, foi obtida lf-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)benzil]- 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-6:5,4-6]difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona (58%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,44-7,35 (m, 4H) , 7,24-7,15 (m, 2H) , 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6,76 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,98 (ABq, 2H) , 4,85 (ABq, 2H) , 4,55 (t, J - 8,6 Hz, 2H) , 3,87-3,40 (m, 8H), 3,08-2,93 (m, 2H); MS (ES+) m/z 483,1 (M + 1). EXEMPLO 12.34 Síntese de N- (2-etilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespxro[benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol] -1' (2'ff) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-etilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4 - [ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-bf ] difuran-3,3' -indol] -1? [2 ' H) -il) rnetil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2 ' H) -il) metil]benzóico, foi obtida N-(2-etilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dibidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1 ' (2 ' H) -11) metil] benzamida (49%), como um sólido incolor: pf 203-204°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,96-7,83 (m, 311), 7,69 (s, 1H) , 7,52-7,44 (m, 211), 7,31-7,13 (m, 511), 7,10-7,02 (m, 1 H) , 6,82-6,74 (m, 1 H) , 6,49 (s, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 5,03 (ABq, 2H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,60-4,51 (m, 2H) , 3,11-2,92 (m, 2H) , 2,67 (q, J= 7,5 Hz, 2H) , 1,27 (t, J - 7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 165,2, 161,9, 161,3, 141,8, 139,8, 135,1, 134,9, 134,6, 132,7, 128,8, 128,6, 127,8, 127,7, 126,8, 125,8, 124,1, 123,7, 120,0, 119,9,
118,8, 109,1, 93,3, 80,6, 72,4, 57,7, 43,8, 29,0, 24,4, 14,0; MS (ES+) m/z 517,2 (M + 1). EXEMPLO 12.35 Síntese de N-(2,6-dimetilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-h' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2’ H) -il)metil] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 2,6-dimetilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-1f (2 f H)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2f-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-1f (2'H)-il) metil] benzóico, foi obtida N-(2,6-dimetilfenil)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3, 3r-indol]-1f (2 f H)-il) metil]benzamida (28%) , como um sólido incolor: pf > 250 °C; 1H RMN (300 MHz , GDCI3) 57,95-7,89 (m, 2H) , 7,51-7,45 (m, 2H) , 7,37 (s, 1 H), 7,24-7,02 (m, 6H), 6,82-6,75 (m, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,86 [ABq, 2H) , 4,60-4,50 (m, 2H) , 3,12-2,91 (m, 2H) , 2,27 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 165,3, 161,9, 161,4, 141,8, 139,8, 135,5, 134,1, 133,6, 132,7, 128,8, 128,3, 127,9, 127,8, 127,6, 124,0, 123,7, 120,0, 118,8, 109,1, 93, 3, 80,7, 72,4, 57,8, 43, 8, 29,0, 18,5; MS (ESI) ml z 517,2 (M + 1) . EXEMPLO 12.36 Síntese de N-(3-fluorofenil)-A-[{2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 3-fluoroanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4- [ (2’-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-IA]difuran-3,3' -indol] -1! (2fH)-il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2!-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b' ]difuran-3,3'-indol]-lf (2 ' H) -il) m e t i1]ben z ó i co, fo i obti da N- {3-f1uo ro fe n i1)-4- [ (2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indol]-1' (2'H)-il) metil]benzamida (50%) como um sólido incolor: pf > 250°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,03 (s, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 7,34-7,15 (m, 4H) , 7,09-7,01 (m, 1H) , 6, 89-6,80 (m, 1 H) , 6,78-6,72 (τη, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 5,01 (ABq, 2H) , 4,82 (ABq, 2H) , 4,57-4,48 (m, 2H) , 3,01- 2,92 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,3, 163, 6 (d, Jc-f = 248,0 Hz), 161,4, 141,7, 139,7, 139,5 (d, JC_F - 10,8 Hz), 134,3, 132.4, 130,0 (d, JC_F = 9,4 Hz), 128,8, 127,9, 127,6, 124,1, 123,8, 120,0, 119,7, 118,7, 115,4 (d, JC_F = 2,9 Hz), 111,2 (d, Jc-f = 21,3 Hz), 109,2, 107,6 (d, Jc-F = 26,4 Hz), 93,3, 80,5, 72.4, 57,8, 43, 8, 28,9; MS (ES + ) m/z 507,2 (M + 1). EXEMPLO 12.37 Síntese de N~ (2,4-dinsetilfenil) -4-[ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol] -1' {2’ H) -il)metil] benzamlda
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 2,4-dimetilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-i>: 5,4~bf ] difuran-3,3f -indol] -1f (2 ' H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6- dihidroespi.ro [benzo [1,2-fc: 5,4-bf ] difuran-3,3f -indol] -1? (2 f H) -11) metil]benzóico, foi obtida N- (2,4-dimetilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro [benzo [ 1,2-bi 5,4-Jb' ] difuran-3,3f - indol ] -1' (2 ' H) -il)metil]benzamlda (59%), como um sólido incolor: pf 249-251°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,91-7,83 (m, 2H) , 7,76-7,69 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,50-7,43 (m, 2H) , 7,28-7,17 (m, 2H) , 7,09-7,01 (m, 3H) , 6,80-6,74 (m, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,44 (s, 1 H) , 5,03 (ABq, 2H), 4,86 (ÃBq, 2H), 4,60-4,51 (m, 2H), 3,11-2,92 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 2,2 8 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 517 8,0, 165.2, 161,9, 161,3, 141,7, 139,6, 135,3, 134,6, 132,9, 132,6, 131.2, 129,8, 128,7, 127,7, 127,4, 124,0, 123,6 (2C), 120,0 (2C) , 118,8, 109,1, 93,3, 80,6, 72,4, 57,7, 43,8, 29,0, 20,9, 17,8; MS (ESI) m/z 517,2 (M + 1). EXEMPLO 12.38 Síntese de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' (2'Ξ)-il)metil]-N- (tiofen-2-ilmetil) benzam!da
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-tiofenometilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol] -1' (2 ' H) - il) metil]benzoico, para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol]-1' (2'H)-il) rn.et.il] benzóico, foi obtida 4-[ (2/ -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - .indol ] -1' (2' H) - il) metil ] -N- (tiofen-2-ilmetil)benzamida (48%) como um sólido incolor: pf 167-168°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,81-7,73 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,27- 7,16 (m, 3H) , 7,07-7,00 (m, 2H) , 6, 99-6, 95 (m, 1H) , 6,75-6,70 (m, 1 H) , 6, 48-6, 40 (m, 3H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,84 (ABq, 2H) ,
4,83-4,78 (m, 2H) , 4,59-4,50 (m, 2.H) , 3,09-2,90 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 166,5, 161,9, 161,3, 141,7, 140,6, 139,4, 133,7, 132,6, 128,7, 127,7, 127,5, 126,9, 126,2, 125,3, 124,0, 123,6, 120,0 (2C) , 118,8, 109, 1, 93,3, 80, 6, 72,4, 57,7, 43,8, 38,8, 29, 0; MS (ES+) m/z 509,2 (M + 1). EXEMPLO 12.39 Síntese de N-etil-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando etilamina (solução 2 M em tetrahidrofurano) para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4~( (2 r-oxo-5,6-dihidro-espiro(benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3r-indol]-1' (2' H)-il)metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3, 3’-indol]-!/ (2 ' H) -il) met il ] benzóico, foi obtida JV-etil-4-[ (2 ' -oxo- 5,6-dihidroesp.i ro[benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3’-indol]-1 * (2' H)-il)metil]benzamida (57%), como um sólido incolor: pf 190- 191 ° C; hl RMN (300 MHz, CDC13) 57,79-7,71 (m, 2H) , 7,44-7,36 (m, 2H) , 7,24-7,15 (m, 2H) , 7,08-6,99 (m, 1 H), 6,77-6,70 (m, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 6,14-6,04 (m, 1H) , 4,99 (ABq, 2H) , 4,85 (ABq, 2H), 4,59-4,50 (m, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,09-2,90 (m, 2H) , 1,28-1,21 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 166.8, 161,9, 161,3, 141,8, 139,1, 134,4, 132,6, 128,7, 127,5 (2C), 124,0, 123,6, 120,0, 118,8, 109,1, 93,3, 80,6, 72,4, 57,7, 43.8, 34,9, 29,0, 14,8; MS (ESI) m/z 441,2 (M + 1). EXEMPLO 12.40
Sintese de N- (2-metoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-jb:5,4-jb' 3difuran-3,3' -indol] -1' (2' E) -il)metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-metoxietilamina p ara s ub s t itu i r ci c1oh exanometi1ami na, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3'-indol]-1r (2’H)-il) metil]benzoico, para substituir o ácido 3-[(2f-oxo-5,6- dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4 -bf ] difuran-3,3' - indol ]-lf (2 f Jf) -il) metil ] benzóico, foi obtida Λ/-(2-metoxietil)-4-[(2 '-oxo-5, 6-
dihidroespi.ro [benzo [1,2-b: 5,4-1/ ] difuran-3,3' -indol] -1r (2 ' Ή) -il) metil]benzamida (49%), como um sólido incolor: pf 182-183°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,81-7,73 (m, 2H), 7 , 44-7,37 (m, 2H) , 7,23- 7,15 (m, 2H) , 7,07-7,00 (m, 1H), 6,77-6,70 (m, 1H), 6,56-6,41 (m, 3H) , 5,00 (ABq, 2H), 4,85 (ABq, 2H), 4,60-4,51 (m, 2H) , 3, 68-3, 60 (m, 2H) , 3,59-3,52 (m, 2H) , 3,38 (s, 3H) , 3,08-2,94 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 166, 9, 161, 9, 161,3, 141.8, 139,3, 134,1, 132,6, 128,7, 127,6, 127,5, 124,0, 123,6, 120,0 (2 C), 118, 8, 109, 1, 93,3, 80, 6, 72,4, 71,1, 58,8 , 57,7, 43.8, 39,7, 29,0; MS (ES +) m/z 471,1 (M+l). EXEMPLO 12.41 Síntese de N-(2-etoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) metil]benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-etoxietilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[l,2-Jb:5,4-Jb']difuran-3,3' -indol ] -1’ (2' H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']di furan-3,3' - indol ] -1' (2' H)-il) metil]benzóico, foi obtida N-(2-etoxietil)-4-[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[l,2-jb:5,4-i>']difuran-3,3'-indol]-1 ’ {2' H)-il) metil]benzamida (48%) como um sólido incolor: pf 84-85°C; 1H RMN (300MHz, CDCI3) 57,80-7,73 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,07-7,00 (m, 1 H), 6,77-6,71 (m, 1 H), 6,58-6,50 (m, 1 H), 6,47 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,00 (ABq, 2H), 4,85 (ABq, 2H) , 4, 60-4,50 (m, 2H), 3, 68-3,48 (m, 6H), 3,11-2,91 (m, 2H), 1,21 (t, J= 7,0, Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC13, 5177,9, 166, 9, 161.8, 161,3, 141,8, 139,2, 134,2, 132,6, 128,7, 127,6, 127,5, 124,0, 123,6, 120,0 (2C), 118,8, 109,1, 93,2, 80,6, 72,4, 68,9, 66,5, 57,7 , 43, 8, 39,8, 29, 0, 15,1; MS (ES+) m/z 485,1 (M + 1). ( 3.R) -1' - { [5-( t ri f luoromet i 1 ) furan-2-il] met il} - 5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' Jdifuran-3,3' -indol ] -2' (1'If)-ona; (33)-1' - (piridin-2-ilmeti1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (1' If) -ona; (3S)-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' Jdifuran-3,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; 7'-cloro-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b'Jdifuran-3,3'-indol]-2' (1'If)-ona; 7'-fluoro-l'-[(2.R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' Jdifuran-3,3'’ - indol ] -2' (1'If)-ona; 4'-fluoro-7'-meti1-1'-[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]— 5,6 — dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'Jdifuran-3,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b' ] difuran-3,3' - indol J-2' (l'ff)-ona; 1'-{ [(2 S)-5-oxopirrolidin-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol J-2' (l'ff)-ona; 1'-[2-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)etil]-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3' - indol J-2' (1'If)-ona; 1'- (4-piridin-2-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol J-2' (1'If)-ona; 1'- (pirimidin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol J-2' (1'If)-ona; 1'- (pirimidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol J-2' (1'If)-ona; 1'- (pirazin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol J-2' (1'If)-ona; 1'-[(7-fluoro-l-benzofuran-2-il)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b 'Jdifuran-3,3' - indol ] -2' (1'If)-ona; 1'-(piridazin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol J-2' (1'If)-ona; 1'-[ (2-oxo-1,3-oxa zolidin-5-i1)metil]-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b 'Jdifuran-3,3' - indol ] -2' (1'If)-ona; EXEMPLO 12.42
Sin tese de JW-ciclobutil-4- [ (2-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5,4-br]difuran-3,3-indol]-1(2ff) -11)metil]benzam!da
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando cloridrato de ciclobutilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b!]difuran-3, 3' -indol]-!' (2' ff)-i1) metil]benzoico, para substituir o ácido 3-[ (2f -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-h: 5,4-1?' ] difuran-3,3f -indol]-1' [ 2 ' H) -il) met. il ] benzóico, foi obtida N-ciclobutil-4-[ (2-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b1]difuran-3,3-indo1]-1 (2H)-il) metil]benzamida (25%) como um sólido incolor: pf>250°C; RMN (300 MHz, CDC13) 58,61-8,55 (m, 1H) , 7, 85-7,78 (m, 2H) , 7,46-7,38 (m, 2H) , 7,29-7,15 <m, 2H) , 7,07-6,93 (m, 2H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,44 (s, 1 H) , 5,08-4,90 (m, 2H) , 4,80 (ABq, 2H) , 4,55-4,46 (m, 2H) , 4,46-4,31 (m, 1H) , 3,05-2,91 (m, 2H) , 2,26- 2,12 (m, 2H) , 2,12-1,95 (m, 2H) , 1,72-1,60 (m, 2H) ; 13C PJ4W (75 MHz, CDC13) 5177,1, 164,9, 161,1, 160,7, 142,0, 139,2, 133,7, 132,0, 128,6, 127,7, 126,9, 123,7, 123,1, 120,3, 119,9, 118,8,
109,3, 92,4, 79,8, 72,0, 56,9, 44,4, 42,8, 30,0, 28,3, 14,6; MS (ESI) m/z 467,1 (Μ 1 1). EXEMPLO 12.43 Síntese de 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' -indol] -1' (2Ή) -il) me til] -N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-aminotiazole para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4 -[(2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H) -il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[[2'-oxo-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-A' (2 ' H) -il) metil]benzóico, foi obtido 4-[(2'-oxo-5, 6-dihidroespiro[benzo [1,2-b: 5, 4 -b' ] dif uran-3,3' -indol] -1' (2Ή) -il) metil] -17-1, 3-tiazol-2-il benzamida (46%), como um sólido incolor; pf>250°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 512,63 (s, 1 H) , 8, 11-8,05 (m, 2H) , 7,57- 7,47 (m, 3H) , 7,31-7, 18 (m, 3H) , 7, 08-6, 98 (m, 2H) , 6,49 (s, 1H), 6,44 (s, 1 H), 5,12-4,96 (m, 2H), 4,82 (ABq, 2H), 4,58-4,43 (m, 2H) , 3,08-2, 89 (m, 2H) ; MS (E3 + ) m/z 496,1 (M + 1). EXEMPLO 12.44 Síntese de N-(3-fluoro-2-metilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-Jb' ] dif uran-3,3' -indol ] -1' (2' H) -il) metil ] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não críticas, usando 3-fluoro-2- metilanilina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'17)-il) metil] benzóico para substituir o ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H) -il) metil] benzóico, foi obtido 17- (3-fluoro-2-metilfenil) -4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3, 3’ -indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida (35%), como um sólido incolor; mp 143-144°C; ^ RMN (300 MHz, CDC13) 57,91-7,84 (m, 2H), 7,74- 7, 64 (m, 2H) , 7,52-7, 45 (m, 2H) , 7, 29-7, 17 (m, 3H) , 7,10-7,02 (m, 1H) , 6, 96-6, 87 (m, 1H) , 6, 80-6,74 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6.44 (s, 1H) , 5,04 (ABq, 2H), 4,85 (ABq, 2H), 4,60-4,51 (m, 2H) , 3,10-2,91 (m, 2H), 2,23 (d, J = 1,51 Hz, 3H); MS (ES+) m/z 521,0 (M + 1) . EXEMPLO 12.45 Síntese de N-(2-etilbutil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-1>: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) me til ] benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12 e introduzindo variações não criticas, usando 2-etil-n-butilamina para substituir ciclohexanometilamina, e ácido 4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-br ] difuran-3,3’ - indol] -1' (2 Ή) - il) metil]benzóico para substituir o ácido 3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-1/]difuran-3,3' -indol] -1' (2fff)-il)metil] benzóico, foi obtida N-(2-etilbutil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol] -1’ (2' ϋ) — il) metil] benzamida (60%), como um sólido incolor: pf 211-213°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,78-7,70 (m, 2H) , 7,44-7,37 (m, 2H) , 7,24-7,15 (m, 2H) , 7,08-7,00 (m, 1 H) , 6,77-6,71 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6.44 (s, 1 H) , 6, 08-5, 99 (m, 1 H) , 4,99 (ABq, 211) , 4,85 (ABq, 2H) , 4,59-4,50 (m, 2H) , 3,44-3,36 (m, 2H) , 3,10-2,91 (m, 2H) , 1,55-1,30 (m, 5H) , 0, 97-0,87 (m, 6H) ; MS (ES+) m/z 4 97,0 (M + 1) . EXEMPLO 12.46 Síntese de 2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-2/] difuran-3,3' -indol] -1' (2' E) -il) acetamida
A uma solução agitada de ácido (2f-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-£>: 5,4-Jb' ] difuran-3,3r -indol] -1f (2 f H) -il) acético (0,.25 g, 0,74 mmol), trietilamina (0,5 mL) , amónia em dioxano (0,5M, 4,5 mL, 2,3 rnmol) em acetonitrilo (10 mL) , foi adicionado hexafluorofosfato de 2-(7-aza-lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (0,33 g, 0,9 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e depois concentrada sob vácuo à secura. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (50 mL) e lavado com 2 M de carbonato de sódio (2 x 25 mL) e 1 M ácido clorídrico (2 x 25 mL) . A fase de acetato de etilo foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo à secura. A recristalização a partir de éter dietílico (25 mL) num banho Branson de ultrasons em água forneceu 2-(2'-oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-Jb: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -1 ’ (2Ή) -il) acetamida (0,06 g, 23%), como um sólido incolor: JH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,66 (s, 1 H) , 7,29-7,21 (m, 2H) , 7,10 (d, J — 6,5 Hz, 1 H) , 7,03-6, 90 (m, 2H) , 6,55 (s, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 4,72 (ABq, 2H), 4,53-4,38 (m, 1 H), 4,29 (ABq, 2H), 2,92 (t, J= 8,6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 337,1 (M + 1), 359,1 (M + 23). FYPMPT.O Λ O A9!
CflrfTOhJWJtJfc jlrSv JLm * iX €
Sintese de N- (4-etilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2'S) -il) acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.46 e introduzindo variações não criticas, usando 4-etilanilina para substi tuir amónia em dioxano, foi obtida 77-(4-etilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2 -b: 5,4-jb' ] difuran-3,31 -indol] -11 (2! H)-il)acetamida (69%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 510,25 (s, 1 H) , 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,26 (dd, J - 7,3, 7,3 Hz, 1 H) , 7,16-7,09 (m, 3H) , 7,08-6,95 (m, 2H) , 6,56 (s, 1 Η), 6,38 (s, 1 Η), 4,73 (ABq, 2H) , 4,56 (ABq, 2H), 4,50-4,41 (m, 2H), 2,94 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,53 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,11 (t, J ------ 7,6 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5177,7, 165,3, 161,6, 161,0, 143,2, 139,4, 136,8, 132,6, 129,1, 128,5, 123,9, 123,4, 121,2, 120,3, 119,7, 109,5, 92,9, 80,2, 72,6, 57,3, 43,5, 28,8, 28,0, 16,2; MS (ES+) m/z 441,1 (M + 1). EXEMPLO 12.48 Síntese de JV, W-dietil-2- (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b'3 difuran-3,3'-indol]-1' (2f H)-il)acetamlda
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12,46 e introduzindo variações não criticas, asando dietilamina para substituir amónia em dioxano, foi obtida NfN-dietil-2-(2'-oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-bz 5,4-jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2f 1-1} -il) acetamida (54%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg·) 57,28-7,21 (m, 1 H) , 7,10 (d, J =7,3 Hz, 1 H) , 6,98 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 4,76-4,66 (m, 2H) , 4,60 (ABq, 2H) , 4,50-4,41 (m, 211), 3,46-3,36 (m, 2H) , 3,31-3,20 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 8,6 Hz, 211), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 1,0 0 (t, J = 7,1
Hz, 3H) ; i3C RMN (75 MIlz, DMS0-d6) 5177,8, 165,0, 161,5, 160,9, 143,4, 132,7, 129,0, 123,8, 123,2, 121,3, 120,2, 119,9, 109,6, 92,8, 80,2, 72,5, 57,3, 41,7, 41,0, 28,8, 14,6, 13,5; MS (ES+) m/z 393,1 (M + 1). EXEMPLO 12.49 Síntese de N- (3,3-dimetilbutil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida
A uma solução ag i tada. de á cido (2' -oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,A-bf]dif uran-3,3'-indol]-1' (2' ff)-11)acético (0,25 g, 0,74 mmol), isobutilcloroformiato (0,11 mL, 0,81 nmol), N-metilmorfolina (0,09 mL, 0,81 mmol) em. diclorometano (10 mL) , foi adicionado 3,3-dimetilbutilamina (0,11 g, 1,1 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, diluída com diclorometano (10 mL) e lavada com 2 M de carbonato de sódio (2 x 25 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente 30% a 50%) para obter N- {3,3-dimetilbutil)-2-(2'-oxo-5,6-dibidroespiro[benzo[1,2-hz 5,4-bf ]difuran-3,3'-indol]-1'(2?H)-11)acetamida (0,13 g, 41%), como um sólido incolor: pf 161-163°C; *H RMN (300 MHz, DM50-d6) 58,14 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1 H.) , 7,25 (dd, J ------ 7,6, 7,6 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,03-6,95 (m, 1 II), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 4,71 (ABq, 2H) , 4,51-4,40 (m, 2H) , 4,38-4,20 (m, 2H) , 3,12-3,01 (m, 2H) , 2,93 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 1,37-1,27 (m, 2H) , 0,85 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d^) 5177,6, 166,3, 161,5, 160,9, 143,1, 132,7, 129,0, 123,8, 123,3, 121,3, 120,2, 119,8, 109,4, 92,8, 80,2, 72,5, 57,3, 43,2, 43,0, 35,9, 30,0, 29,7, 28,8; MS (ESI) m/z 421,2 (M + 1). EXEMPLO 12.50 Síntese de N- [3-(1-metiletoxx)propil]-2-(2'-oxo-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4~b!]difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il) acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não críticas, usando 3- isopropoxipropilamina para substituir 3,3-dimetilbutilamina, foi obtida N-[3-(1-metiletoxi)propil]-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b:5,4-b' ] difura.n-3,3f -indol ] -1' (2 ' H) — i 1) acetamida (22%), como um. sólido incolor: pf 149-151 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,18 (dd, J = 5,4, 5,4 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J= 7,7, 7,7
Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 6,99 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 4,71 (dd, J= 21,2, 9,3 Hz, 1 H) , 4,50-4,41 (m, 1 H) , 4,31 (ABq, 1H) , 3,52-3,39 (m, 1H) , 3,36-3,30 (m, 1H) , 3,11 (dd, J - 12,8, 6,7 Hz, 1 H) , 2,93 (t, J - 8,5 Hz, 1 H) , 1,65-1,52 (m, 1 H) , 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5177,6, 166,5, 161,5, 160,9, 143,1, 132,1, 132,7, 129,0, 123,8, 123,3, 121,3, 120,2, 119,8, 109,4, 92,8, 80,2, 72,5, 71,0, 65,2, 57,3, 43,0, 36,6, 30,2, 28,8, 22,5; MS (ES+) mfz 437,2 (M + 1). EXEMPLO 12.51 Síntese de 2 - (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5, 4-Jb' ] difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)-W-propilacetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não críticas, usando propilamina para substituir 3,3-d.imetilbutilamina, foi obtida 2- (2' -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4~b']difuran-3,3'-indol]-1' (2 f H)-i1) -N-propilacetamida (44%), como um sólido incolor: pf 207-209°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO d6) 58,19 (dd, J = 5,5, 5,5 Hz, 1 H) , 7,25 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 6,7 Hz, 1 H) , 6,99 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1 H) , 6, 91 (d, J = 7, 8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6, 37 (s, 1 H) , 4,72 (ABq, 2H) , 4,50-4,41 (m, 2H) , 4,32 (ABq, 2H) , 3,03 (dd, J = 12, 9, 6, 7 Hz, 2H) , 2, 93 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 1, 49-1,30 (m, 2H) , 0, 82 (t, J = 7,39 Hz, 3H) ; i3C RMN (75 MHz, DMSO-dd 5177,6, 166,4, 161,5, 160,9, 143,2, 132,7, 129,0, 123,8, 123,3, 121,3, 120,2, 119,8, 109,4, 92,8, 80,2, 72,5, 57,3, 43,0, 41,0, 28,8, 22,8, 11,8; MS (ES+) ml z 379,1 (M + 1) . EXEMPLO 12.52 Síntese de N-metil-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-£>' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) -N-fenilacetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não criticas, usando AJ-metilanilina para substituir 3,3-dimetilbutilamina, foi obtida M-metil-2- (2' -oxo- 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il) -N f enilacetarriida (27%), como um sólido incolor: pf 234-238 °C; XH RMN (300 MHz, DMSO-ck) 57,62-7,35 (m, 5H) , 7,25 (dd, J 7,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (d, J 6,7 Hz, 1 H), 7,02-6,93 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,73-4,61 (m, 2H), 4,50- 4,40 (m, 2H) , 4, 19 (ABq, 2H) , 3, 18 (br s, 3H) , 2,92 (dd, J = 8,5, 8,5 Hz, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-cq) 5177,5, 165, 9, 161,5, 160,9, 143,1, 132,6, 130,5, 128,9, 127,9, 123,8, 123,3, 121,3, 120,2, 119,8, 109,7, 92,8, 80,0, 72,5, 57,2, 42,4, 37,7, 28,8; MS (ES+) rn/z 427, 1 (M + 1) . EXEMPLO 12.53 Síntese de N- (2,5-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-2?:5,4-2?']difuran-3,3'-indol]-1' (2Ή)-il)acetamide
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não criticas,, usando 2,5-dimetilanilina para substituir 3,3-dimetilbutilamina, foi obtida N-{2,5- dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)acetamida (63%), como um sólido incolor: pf 250-252°C; 3Η RMN (300 MHz, DMSO-de) 59,63 (s, 1H) , 7,33-7,25 (m, 1H) , 7,21-6,97 (m, 6H) , 6,91-6,85 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4,74 (dd, J ----- 23,9, 9,4 Hz, 2H) , 4,60 (dd, J = 29,3, 17,3 Hz, 2H) , 4,49-4,41 (m, 2H) , 2,92 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2H) , 2,20 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-de) 5177,7, 165,7, 161,6, 160,9, 143,1, 136,0, 135,5, 132,8, 130,7, 129,1, 126,6, 125,9, 123,9, 123,4, 121,3, 120,2, 119,7, 109,4, 92,8, 80,2, 72,5, 57,3, 43,3, 28,8, 21,0, 17,9; MS (ES+) m/z 4 41,2 (M + 1) . EXEMPLO 12.54 Síntese de N- (2,4-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-2?: 5,4-2?' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não críticas, usando 2,4-dimetilanilina para substituir 3,3-dimeti1buti1amina, foi ohtida N- (2,4- dimetilfenil)-2-(2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' {2’ H)-il) acetamide (67%), como um sólido incolor: pf 277-279°C; :H RMN (300 MHz, DMSO-cfc) 59,62 (s, 1 H) , 7.28 (dd, J = 7,6, 7, 6 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J = 8,0 Hz, H) , 7, 12 (d, J = 6, 9 Hz, 1H) , 7,08-6,89 (m, 4H) , 6,53 (s, 1H) , 6, 38 (s, 1H) , 4,74 (ABq, 2H), 4,59 (m, 2H), 4,49-4,41 (m, 2H) , 2,91 (dd, J = 8,6, 8, 6 Hz, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-cy 5177,7, 165,7, 161,6, 160,9, 143,1, 135,1, 133,6, 132,8, 132,3, 131,4, 129,0, 128,6, 127,0, 125,5, 123,9, 121,3, 120.2, 119,7, 109,4, 92,8, 80,2, 72,5, 57,4, 55,4, 43,3, 28,8, 20,9, 18,3; MS (ES + ) m/z 441,2 (M + 1). EXEMPLO 12.55 Síntese de N- (2,3-dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-jb' ] difuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não criticas, usando 2,3-dimetilanilina para substituir 3,3-dimetilbutilamina, foi obtida N-(2,3- dimetilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-1/ ] difuran-3,3’-indol]-1' {2' H)-il)acetamida (55%), como um sólido incolor: pf 251-253°C; ~H RMN (300 MHz, DMSO-cf) 59,76 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1 H) , 7,15-6, 96 (m, 6H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 4,74 (AEq, 2H) , 4,60 (ABq, 2H) , 4, 49-4,40 (m, 2H) , 2,91 (dd, J= 8,6, 8,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, DMSOcf) 5177,7, 165, 8, 161,8, 160, 9, 143, 1, 137,6, 136,0, 132,8, 131,8, 129,0, 127,7, 125,7, 124,0, 123,4, 121.3, 120,2, 119,7, 109,4, 92,8, 80,2, 72,5, 57,3, 43,3, 28,8, 20, 6, 14,5; MS (ES + ) mfz 441,2 (M + 1). 1'-[3-(benziloxi)benzi1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4 -jb'Jdifuran-3,3'' -indol ] -2' (l'H)-ona; 1' - [ (l-metil-lií-benzimidazol-2-il) metil ] -5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'IT)-ona; 1' - ( 2_H-benzotriazol-2-ilmetil) - 5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'IT)-ona; 2- [(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-i1) metil]benzoato de metilo; 3- [(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'Jdifuran-3,3'-indol]-1' (2'Ξ)-il)metil]benzoato de metilo; 4 -[ (2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]benzoato de metilo; 1' — [3-(benziloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4 — Idjdifuran-d^' - indol ] -2' (l,Jí)-ona; 5'-fluoro-1'-[[2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b: 5,4-b/]difuran-3,3'' - indol ] -2' (1' H) -ona; 6'-fluoro-1'-[{2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ]difuran-3,3'r - indol ] -2' (l'E)-ona; 1' — (piperidin-4-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4 — b'Jdifuran-3,3'' - indol ] -2' (1' Ξ) -ona;
Cloridrato de 1'-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (11Ξ) -ona; 1,—[(l-etilpiperidin-4-il)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'-[(1-metilpiperidin-4-i1)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3'-indol] -2' (l'ii)-ona; 1'—[(25)-pirrolidin-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-ia: 5,4 - jb'' ] di f uran-3,3' - indol ] -2' (1' Ξ) -ona; Ácido 3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-jb'Jdifuran-3,3'’ - indol ] -1' (i^fj-iljmetiljbenzoico; EXEMPLO 12.56 Síntese de N- (2,6-dlmetilfenil)-2-(2f-oxo-5,6-dihidroespir© [benzo[1,2-b:5f4-br]difuran-3,3'-indol]-1'(2’H)-il)acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não críticas, usando 2,6-dimetilanilina para substituir 3,3-dimetilbutilamina, foi obtida At-(2,6-dimetilfenil)-2-(2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-bi5,4-br] difuran-3,3'-indol]-1f (2fH)-il)acetamida (67%), como um sólido incolor: pf 261-262 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSQ-d6) 59, 66 (s, 1 H) , 7,30 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H) , 7,16-6,98 (m, 6H) , 6,51 (s, 1
H) , 6,37 (s, 1 H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,67-4,52 (m, 2H) , 4,49-4,40 (m, 2H) , 2,90 (dd, J = 8,6, 8,6 Hz, 2H) , 2,12 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dff) 5177,7, 165,4, 161,5, 160,9, 143,0, 135,7, 135,0, 132,9, 128,9, 128,2, 127,1, 123,9, 123,4, 121,3, 120,2,
119,7, 109,3, 92,8, 80,2, 72,5, 57,4, 43,0, 28,8, 18,6, 15,6; MS (ESI) mfz 441,2 (M 4- 1) . EXEMPLO 12.57 Síntese de N-metil-5-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil) furan-3-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não críticas, usando cloridrato de meti1amina para substituir 3,3-dimeti1buti1amina,ãcido 5- [ (2'- oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2'H)-L1) metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxilico, para substituir ácido (2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5, 4-i/ ]difuran-3,3'-indol]-l' (2' H) -il) acético, foi obtida JV-metil-5-[ (2'-oxospiro [furo [2 , 3- f] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol] -1' (2' if) -il) metil] -2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida (96%), como um sólido incolor: pf 202-203°C (éter dietilico/hexanos); XH RMN (300 MHz, CDC13) 7,31-7,27 (m, 2H) , 7,19-7,17 (m, 1H) , 7,10-7,05 (m, 1H) , 6, 95-6,92 (m, 1 H) , 6,62 (s, 1 H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,09 (s, 1 H) , 5,94 (br s, 1 H) , 5,85-5,84 (m, 2H) , 5,03-4,85 (m, 3H) , 4,67-4,64 (m, 1 H) , 2,92 (d, J = 3,0 Hz, 3H) ; MS (ES + ) m/z 487,3 (M+l). EXEMPLO 12.58 Síntese de 5-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7, 3' -indol]-1'(2'H)-il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não criticas, usando uma solução 7 N amónia em metanol para substituir 3,3-dimetilbutilamina, e ácido 5-[(2' -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1' (2 ' H) -il)metil]-2-(trifluorometil)furan-3-carboxílico para substituir o ácido (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-1/ ] difuran-3,3'-indol]-1' (2 ' H)-il)acético, foi obtida 5-[(2'-oxospiro[furo [2,3 — Jf] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3' -indol]-1' (2 ' H)-il) metil] -2-(trifluorometil)furan-3-carboxamida (86%), como um sólido incolor: pf 172-174°C (acetato de etilo/hexanos); ΧΗ RMN (300 MHz, CDCI3) 7,32-7,27 (m, 1H) , 7,20-7,17 (m, 1H) , 7,11-7,06 (m, 1 H), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,09-6,02 (m, 3H) , 5,,83 (ABq, 2H) , 5,85-5,84 {m, 2H) , 5,03-4,85 (m, 3H) , 4,67- 4,64 (m, 1 H); MS (ES+) in/z 473,2 (M + 1). EXEMPLO 12.59 Síntese de W,W-dimetil-5-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3f-indol]-1' (2' H) -il)metil]-2-(trifluorometil} furan-3-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 12.49 e introduzindo variações não criticas, usando cloridrato de dimetilamina para substituir 3,3-dimetilbutilamina, e ácido 5-[(2!-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3!-indol]-lf (2'H)-i1) meti1]-2-(t r1f1uoromet i1)furan-3-carboxi1ico para substituir 0 ácido (2 ’ -oxo-5,6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b* ] difuran-
3,3'-indol]-1' (2 ' H) -il) acético, foi obtida Nf íi-dimetil-S-[ (2 f -oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-1f (2’ H)-il) metil] -2-(trifluorometil) furan-3-carboxarnida (32%), como um sólido incolor: pf 96-98°C {acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,32-7,27 (m, 1H) , 7,19-7,17 (m, 1H) , 7,10-7,05 (m, 1H), 6,96-6,94 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,40 (s, 1H), 6,09 (s, 1 H) , 5,86-5,85 (m, 2H) , 5,05-4,87 (m, 3H) , 4, 68-4, 65 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 501,3 (M 1 1). EXEMPLO 12.60 Síntese de 4- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]benzam!da
A uma solução de 4-[{2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3r-indol]-1f (2' H) -il)metil]benzóico (0,43 g, 1,00 mmol), em diclorometano, foi adicionado cloreto de oxalilo (0,2 mL, 2,4 iranol) seguido de N, iV-dimetilformamida (1 gota) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionada uma solução 0,5 M de amónia em 1,4-dioxano (5 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo para obter 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro [ f uro [ 2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3 * -indol ] -1! (2' H) - il) metil ] benzamida (0,15 g, 35%): pf 236-238°C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MI-Iz, DMSOdg) 57,93-7,80 (m, 3li) , 7,39-7,33 (m, 3H) , 7,25- 7,14 (m, 2H) , 7,02-6,94 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,08 (s, 1H) , 4,94 {ABq, 2H) , 4,72 (ABq, 2H) , 4, 16-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,2, 167,9, 155,2, 144,6, 142,5, 140,0, 138,3, 134,0, 132,1, 129,2, 128,3, 127,4, 124,1, 123,6, 121,6, 111,4,
109,8, 99,3, 79,9, 64,6, 64,0, 57,2, 43,2; MS (ESI) m/z 429,0 (M 1 1) . EXEMPLO 12.61 Síntese de 3-[[2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2 Ή)-il)metil]benzamida
A uma solução de ácido 3-[(21-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-lf (2' H) -iljmetil] benzóico (1,04 g, 2,42 mmol), em clorofórmio anidro (50 mL), foi adicionado cloreto de oxalilo (0,50 mL, 5,7 mmol) e N,N-dimetilformamida anidra (2 gotas). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (36 mL) , arrefecido a 0°C e adicionada amónia metanólica 7 M (5,20 mL, 36,3 mmol) . A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante lh e à temperatura ambiente durante 2 h, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com acetona/diclorometano (1/9), seguido de recristalização a partir de diclorometano/éter dietilico para obter 3-[ (2f-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2’H)-il) metil]benzamida (1,03 g, 99%) como um sólido incolor: pf 130-135°C (diclorometano/éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,81 (s, 1 H) , 7,71-7,69 (m, 1 H) , 7,48- 7,39 (m, 2H) , 7,21-7,15 (m, 2H) , 7,04-6,99 (m, 1H) , 6,76-6,74 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,23 (s, 1H) , 6,10 (br s, 1H) , 5,71 (br s, 1 H), 5,14-5,09 (m, 1 H), 4,95-4,81 (m, 2H), 4,67-4,64 (m, 1 H) , 4,19-4,08 (m, 4H) ; 1.3C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,7, 168,7, 155,3, 144,7, 141,8, 138,4, 136,5, 134,0, 132,1, 130,8, 129,4, 128,9, 126,8, 126,5, 124,0, 123,7, 120,9, 111,4, 109,2, 99,5, 80,0, 64,5, 63,9, 58,1, 43,8; MS (ES + ) m/z 428, 8 (M + 1). ipyipmdt fs 1 o fío uAiuO&rXjV J.«. · Síntese de N,.W-dimetil-3- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida
A uma solução de ácido 3-[(2!-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3?-indol]-1' (2'H)-il)metil] benzóico (0,50 g, 1,16 mmol) em clorofórmio anidro (25 mL) foi adicionado cloreto de oxalilo (0,25 mL, 2,9 mmol) e N,N-dimetilformamida anidra (1 gota). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano anidro (10 mL) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução arrefecida (0°C) de. cloridrato de dimetilamina (1,56 g, 18,9 mmol) e trietilamina (5,27 mL, 37,8 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) . A mistura de. reacção foi agitada a 0°C durante. 45 min e à temperatura ambiente durante 3h, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de hexanos para obter W,W-dimetil-3-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-gl [1,4] benzodioxina-8,3 ’ -indol ] -1' (2'11} -il) metil ] benzamida (0,04 g, 8%) como um sólido castanho claro: pf: 90- 9 6 ° C (hexanos); 3H RMN (300 MHz, CDC13) 57,37-7,34 (m, 4H), 7,21- 7,14 (m, 2H) , 7,04-7,00 (m, 1 H) , 6,77-6,75 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,08-5,03 (m, 1 H), 4,93-4,82 (m, 2H), 4,67-
4,64 (m, 1 H) , 4,20-4,09 (m, 4H) , 3,08 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 171,1, 155,3, 144,7, 141,9, 138,3, 137,0, 136,0, 132,1, 129,1, 128,9, 128,3, 126,6, 126,0, 124,0, 123.6, 120,9, 111,5, 109,2, 99,5, 80,2, 64,5, 63,9, 58,0, 43,9, 39.6, 35,3; MS (ESI) m/z 456,8 (M + 1). EXEMPLO 12.63 Síntese de NHmetil-2- [ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol]-1' (2' H)-il)metil]piridina-3-carboxamida
Um balão de fundo redondo 50 mL foi carregado com ácido 2-[ (2 '-oxo-2 ,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-!'’ (2 ' H) -il) metil ] piridina-3-carboxí lico (0,43g, l,0mmol) , cloridrato de metilamina (0,14g, 2,0mmol), cloridrato de 1-etil- 3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (0,26 g, 1,4 mmol), 1- hidroxibenzotriazole (0,20 g, 1,5 mmol), W-metilmorfolina (0,4 mL, 3,6 mmol) e N, W-dimetilformamida (7 mL) . A mistura de reacção foi agitada sob azoto á temperatura ambiente durante 20h, e derramada em água (200 mL) . 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, seco e purificado por cromatografia de coluna e eluido com um gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo em diclorometano para obter Z\7-metil-2-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1’ (2 f H)-il)metil]piridina-3-carboxamida (0,41 g, 92%), como um sólido esbranquiçado: XH RMN (300 MHz, CDCI3) 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) , 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,36 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1 H) , 7,20-7,07 (m, 2H), 6,95 (t, J = 7,5, 1 H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,46 (d, J - 1,2 Hz, 1H) , 6,43 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 5,16
(ABq, 2H) , 4,70 (ABq, 2H) , 4,20-4,05 (m, 4H) , 2,77 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,3, 167,6, 154,9, 152,7, 150,1, 144,5, 143,3, 138,1, 136,2, 132,5, 131,6, 129,0, 123,7, 123,1, 122,9, 122,2, 112,4, 109,6, 99,0, 79,7, 64,6, 64,1, 57,7, 43,3, 26,5; M8 (ESI) m/z 443,9 (M + 1). EXEMPLO 12.64
Sintese de dicloridrato de ΛΓ- (2-aminoetil) -2- [ (2' -oxo-2,3-dxhidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2' H) -il)metil]piridina- 3-carboxamida
Um balão de fundo redondo 50 mL foi carregado com ácido 2-[ (2 '-oxo-2 ,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol )-11, (2 ' H) -il) metil ] piridina-3-carboxilico (0,43 g, 1,0 mmol), 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (0,32 g, 2,0 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,26 g, l,35mmol), 1-hidroxibenzotriazole (0,20 g, 1,5 mmol), N-metilmorfolina (0,4mL, 3,6 mmol) e Λτ, iV-dimetilformamida (7 mL) . A mistura de reacção foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 20 h e derramada em água (200 mL). 0 sólido foi recolhido por filtração, lavado com água, seco e dissolvido em tetrahidrofurano (20 mL) . Um solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano foi adicionada e a mistura de reacção foi agitada durante 16 h, diluída com éter dietílico (50 mL) e filtrada para obter dicloridrato de N- (2-aminoetil)-2-[ (2'-oxo-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-1' (2 ' H) -il)metil]piridina-3-carboxamida (0,31 g, 57%) como um sólido esbranquiçado: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 510,01 (s, 2H), 9,02 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) , 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H) , 8,20 (s, 2H) , 8,10 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H) , 7,41 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1 H) , 7,20-7,08 (m, 2H) , 6, 99-6,86 (m, 2H) , 6,46 (s, 1 H) , 6,43 (s, 1 H) , 5,26 (ABq, 2H) , 4,71 (ABq, 2H) , 4,19-4,05 (m, 4H) , 3,58-3,47 (m, 2H) , 3,06-2,93 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 167,6, 154,9, 152,9, 150,0, 144,5, 143,3, 138,1, 137,1, 132,5, 130,9, 129,0, 123,8, 123,1, 122,9, 122,2, 112,3, 109,7, 99,0, 79,7, 64,6, 64,1, 57,7, 43,2, 38,8, 37,6; MS (ES+) m/z 472,9 (M + 1). EXEMPLO 12.65 Síntese de N- (2-fluorofenil)-4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2' B) -il) metil]benzamida
A uma solução agitada de ácido 4-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' {2' Ξ) -il)metil]benzóico (0,400 g, 0,93 mmol), em clorofórmio anidro (20 mL), foi adicionado cloreto de tionilo (0,27 mL, 3,7 mmol). A solução foi aquecida a refluxo durante 2 h e concentrada sob vácuo para obter cloreto de 4- [ ( 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 — gr] [ 1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -1' (2'ií)-il)metil]benzoílo (0,45 g), como um sólido amarelo pálido. A uma solução de solução de 2-fluoroanilina (0,1 mL, 1,0 mmol) e trietilamina (0,43 mL, 3,1 mmol), em di cloromet ano anidro (10 mL) a 0°C sob azoto, foi adicionado cloreto de 4- ( ( 2 '-oxo-3,7-dihidro-21f-espiro [benzofuro [5,6-b] [1,4]dioxina-8,3' - indo li no ]-l'-il)metil) benzoilo (0,46 g, 1,0 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 42 h e foi lavada com 10% p/v ácido clorídrico (10 mL) , água (10 mL) e salmoura (10 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com hexanos/acetato de etilo (1/1) para obter N- (2-fluorofenil)-4-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' ( 2 ' Ξ)-il) meti 1 ] benzamida (0,262 g, 49%), como um sólido incolor: pf 245-251°C; 3Η RMN (300 MHz, CDC13) 58,48-8,43 (m, 1 H), 8,11-8,04 (m, 1 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,24-7,02 (m, 6H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 5,16 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,21-4,10 (m, 4 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 164,9, 155,3, 152,7 (d, J = 241,4 Hz), 144,7, 141,7, 140,0, 138,3, 134,1, 132,2, 128,8, 127,8 (d, J = 4,1 Hz), 126,4 (d, J = 9,8 Hz), 124,7-124,6 (m), 124.1, 123,7, 121,8, 120,8, 114,8 (d, J = 19,1 Hz), 111,4,
109.1, 99,5, 80,1, 64,5, 63, 9, 58,0, 43,8; MS (ESI) m/ z 523,0 (M + D · EXEMPLO 13 Síntese do ácido 5- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxílico
Uma solução de 5-[ (2 r -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-b']difuran-3,3'-indol]-lf (2'H)-iljmetil]furan-2-carboxilato de metilo {5,5 g, 13,0 iranol) e hidróxido de sódio (1,04 g, 2 6,0 mmol) em água 100 ml) e metanol (40 mL) foi agitada a 65°C durante 16h. 0 solvente metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi arrefecido em banho de gelo e acidificado com. 10% de ácido clorídrico a um pH 1-2, o precipitado sólido foi filtrado, e recristalizado a partir de etanol (100 mL) para obter ácido 5-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3'-indol] -1f (2Ή)-il)metil]furan-2-carboxílico (5,'lOg, 92%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,36-6,92 (m, 5H) , 6,51 (s, 1 H) , 6,44 (d, J === 3,5 Hz, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 5,02 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H) , 4,51 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 3,04-2,91 (m, 2H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) 5177,2, 161,6, 160,9, 159,6, 153,7, 145,0, 142,1, 132,7, 129,1, 124.0, 123,7, 121,0, 120,4, 119,6, 119,1, 111,1, 109,7, 92,9, 80.0, 72,6, 57,4, 37,3, 28,8; MS (ESI) m/z 403,8 (M + 1). EXEMPLO 13.1 Síntese de Í7, W-dimetil-5- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-
b:5,4-br]difuran-3,3'-indol]-1f (2’H)-il)metil]furan-2-carboxamida l'-{4-[5-(tri fluorometil)-1,2,4-oxadi azol-3-il]benzil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] -2' (1' Ξ) -ona; 1'-[4-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2 — io: 5,4-1']di furan-3,3' - indol ] -2' (1'!) -ona; 1'-[ (5-piridin-4-ilfuran-2-i1) metil]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-1']di furan-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1'- (4-piridin-3-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-jb'Jdifuran-3,3'’ - indol ] -2' (1' H) -ona; 1'-[ (2'-fluorobi fenil-4-i1)metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3'-indol] -2' (l'l)-ona; 1’-[3-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 1'—{3—[5—(tri fluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 1' - [ 4- ( 5-meti 1-413-1,2,4-triazol-3-il)benzil] -5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' Jdifuran-3,3'’ - indol ] -2' {!' H) -ona; Ácido 2-[l2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b/]difuran-3,3'' - indol ] -1' (l^fj-iljmetiljbenzoico; Ácido 4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b/]difuran-3,3'' - indol ] -1 ^ (l^fj-iljmetiljbenzoico; 1, — (3-hidroxipropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' {!' H) -ona; 2'-oxo-1'-[(21)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-l',2',5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indole]-4'-carbonitrilo; 2'-oxo-1'-[(21)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-l',2',5,6-tetrahidro espiro [benzo [1,2-b: 5,4-b ,']difuran-3,3f -indole ] -4' -carbaldeido; 4'-[ (dimetilamino )metil]-1'-[ (21)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1Ί) -ona;
Uma mistura de ácido 5- [ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3-indol]-1' (2' H) -il)metil]furan-2-carboxilico (4,85g, 12 ramol), cloreto de tionilu (11,90 g, 100 mmol) e algumas gotas de Nr U-dimetilformamida em clorofórmio (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente e excesso de cloreto de tionilo foram evaporados a pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) . À solução acima (5 mL, 1,2 rrimol) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (0,81 g, 10 mmol), e trietilamina (1,01 g, 10 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reacção fed diluída com diclorometano (100 mL) e extraída com água (2 x 100 mL) , seca sob sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna com diclorometano-metanol (100:1 - 20:1) para obter AT, A-dimetil- 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3, 3'-indol]-l' (2' H) -il)metil]furan-2-carboxamida (0,22g, 42%), como um sólido inccdor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,31-6, 90 (m, 5H) , 6, 43-6, 37 (m, 3H) , 4,97 (ABq, 2H), 4,78 (ABq, 2H), 4,52 (t, J =
8,6 Hz, 2H) , 3,11 (s, 6H) , 2,96 (t, J = 8,6 Hz, 2H) ; 13C RMN (7 5MHz, CDCI3) 5177,2, 161, 6, 161,0, 159,4, 151,3, 147,5, 142,2, 132, 6, 129, 1, 124 , 1, 123,7, 121, 0, 120, 4, 119, 5, 116, 8, 110, 4,
109, 8, 92, 9, 80,1, 72, 6, 57,4, 37,1, 28,8; MS (ES + ) m/ z 431,1 (M + D . EXEMPLO 13.2
Sintese de W-metil-5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]furan-2-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 13.1 e introduzindo variações não críticas, usando cloridrato de metilamina para substituir cloridrato de dimetilamina, foi obtida Ar-metil-5- [ {2 ' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol]-1' (21 H) -il)metil]furan-2-carboxamida (37%) , corno um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,29-6,89 (m, 514), 6,66 (s, 111), 6,42-6,35 (m, 314), 4,91 (ABq, 214), 4,78 (ABq, 2H) , 4,53 (t, J = 8,5 Hz, 2H) 2,98-2,87 (m, 5H) ; 13C RMN (75MHz, CDCI3) 5177,8, 161,9, 161,3, 158,7, 150,5, 148,0, 141,3, 132,5, 128,9, 124,1, 123,9, 120,0, 119,9, 118,8, 114,8, 111,1, 108,8,
93,3, 80,4, 72,4, 57,7, 37,2, 29,0, 25,8; MS (ESI) mfz 417,2 (M + D - EXEMPLO 13.3 Síntese de 2-[ {21 -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-1?: 5,4-1/ ] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 13.1 e introduzindo variações não criticas, usando solução 4 M de amónia em dioxano para substituir cloridrato de dimetilamina, ácido 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol]-1' (2 ’ H)-il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxílico, para substituir o ácido 5— [ (2r -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-b']difuran-3,3-indol]-1' (2' H) -il)metil]furan-2-carboxílico, foi obtida 2-[ (2f-oxo-5,6-dihidroespiro[benzofl,2-0:5,4-1/ ]difuran-3,3r-indol]-1' (2 ’ H)-il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida (19%) , como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,55 (s, 1H) , 7,53 (d, J - 10,2 Hz, 2H) , 7,33-6,99 (m, 414), 6,54 (s, 114), 6,38 (s, 1H) , 5,22-5,01 (m, 2H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,46 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 8,6 Hz, 214); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 161,9, 161,6, 160,9, 159,2, 143,2, 142,2, 136.8, 132,5, 129,2, 124,1, 123,8, 120,8, 120,4, 119,7, 109,6, 92.8, 80,0, 72,5, 57,3, 37,4, 28,7; MS (ES+) m/z 403,8 (M + 1). EXEMPLO 13.4 Síntese de W,W-dimetil-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 13.1 e introduzindo variações não criticas, usando ácido 2-[(2'-oxo- 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-il) metil]-1,3-oxazole-4-carboxílico, para substituir o ácido 5-[(2' -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran- 3,3-indol]-1' (2' H)-il)metil]furan-2-carboxílico, foi obtida N,N-dimetil-2-[(2' -oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol ] -1' (2'íí)-il)metil]-l, 3-oxazole-4-carboxamida (3,0%) como um sólido incolor: 1B. RMN (300 MHz, CDC13) 58,09 (s, 1H) , 7,27-6, 86 (m, 4H) , 6, 50 (s, 1H) , 6, 40 (s, 1H) , 5,08 (ABq, 2H) , 4,82 (ABq, 2H) , 4,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,97 (t, J= 8,6 Hz, 2H); MS (ES+) m/z 431,8 (M + 1). EXEMPLO 13.5 Síntese de N-ciclopropil-2-[(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida
Uma solução de ácido 2-{ (2 ' -oxo-6fí-espiro [benzofuro [ 6,5-d] [1,3]dioxole-7,3'-indolino]-1'-il)metil)oxazole-4-carboxilico (0,41 g, 1,0 mmol), W-hidroxibenzotriazole (0,20 g, 1,5 mmol) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetillaminopropil)carbodiimida (0,29 g, 1,5 mmol), em diclorometano (10 mL) , foi agitada durante 30 min, seguido da adição de ciclopropilamina (0,8 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, diluída com. diclorometano (100 mL) , lavada com água destilada (2 x 50 mL) , seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente: 50% a 75%) para obter N-(1-metiletil)-2-[(2’-oxospiro[furo[2, 3-í] [1,3]benzodioxole-7,3’-indol]-l' (2 ' H) -i 1) metil ]-1,3-oxazole-4-carboxamida (0,40 g, 91%) como um sólido incolor: pf 188-191°C; JH RMN (300 MHz, CDCI3) 58,14 (s, 1H) , 7,28-7,22 (m, 1H) , 7,19 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,07 (dd, l7 = 7,4, 7,4 Hz, 1 H) , 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 6,4 9 (s, 1H) , 6,16 (s, 1H) , 5,85 (ABq, 2H) , 5,04 (ABq, 2H) , 4,81 (ABq, 2H) , 2,82 (m, 1H.) , 0,85-0,77 (m, 2H) , 0,64-0,58 (m, 2H) ; 13C RMN (75M Hz, CDC13) 5177,2, 161,3, 158,1, 155,8, 149,0, 142,4, 141,8, 141,0, 136,6, 132,0, 129,1, 124,15, 124,10, 119,2, 108,6, 103,0, 101,6, 93,7, 80,2, 58,2, 37,1, 22,3, 6,60, 6,55; MS (ESI) m/z 446,2 (M 1 1). EXEMPLO 13.6 Síntese de N- (1-metiletil)-2- [(2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3’-indol]-1' (2' ff) -il)metil]-1,3-oxazole-4- o a bb o x ajmi da
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 13.5 e introduzindo variações não criticas, usando isopropilamina para substituir ciclopropilamina, foi obtida W-(1-metiletil)-2-[ (2'- oxospiro [furo [2,3-A] [1,3] beiizodioxole-7,3f -indol] -1? (2 f if) -il) metil]-1,3-oxazole-4-carboxamida (17%), como um sólido incolor: pf 182-183°C; RMN (300 MHz, CDC13) 58,12 (s, 1H) , 7,31-7,17 (m, 2H) , 7,0 8 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6,88 (s, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,61 (d, J - 7,5 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,17 (s, 1 H) , 5,85 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 5,05 (ABq, 2H) , 4,82 (ABq, 2H) , 4,20 (m, 1 H) , 1,22 (d, J - 6,5 Hz, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177.2, 159,1, 158,0, 155,8, 149,1, 142,4, 141,8, 141,0, 136,9, 132,0, 129,1, 124,2, 119,2, 108,7, 103,0, 101,6, 93,7, 80,2, 58.2, 41,2, 37,1, 29,7, 22,7; MS (ESI) mfz 448,2 (Μ I 1). EXEMPLO 13.7 Síntese de N-(2-fluorofenil)-2-(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -1' (2' ff) -il) acetamida
A uma. solução de ácido (2 ' -oxo-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-q] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-1f (2'H)-il)acético (0,53 g, 1,50 mmol), 2-f luoroanil ina. (0,2 mL, 2,1 mmol) e trietilamina (0,5 rnL, 3,5 mmol) em clorofórmio (30 mL) , foi adicionado 2-etoxi-l-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (0,48 g, 1,94 mmol). A
mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 26 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com água, 10% p/v ácido clorídrico, água, 10% p/v hidróxido de sódio aquoso, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/3) para obter N- (2-fluorofen.il) -2- (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3!-indol]-1r (2' H) -il)acetamida (0,08 g, 12%) : pf 117-119°C (acetato de etilo/hexanos); iH RMN (300 MHz, CDC13) 58,24-8,22 (m, 1H) , 8,05-7,90 (m, 1 H) , 7,33-6,95 (m, 6H} , 6,50-6,47 (m, 1 H) , 6,33-6,30 (m, 1 H) , 4,94-4,89 (m, 1 H) , 4,68-4,49 (m, 4H) , 4,17-4,09 <m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,2, 164,6, 155,2, 144,7, 141,3, 138,4, 131,9, 129,1, 125,6, 124,9, 121,8, 120,4, 115,0, 114,8, 111,7, 108,9, 99,4, 80,0, 64,6, 63,8, 58,0, 45,1; MS (ES+) m/z 446,8 (M + 1). EXEMPLO 13.8 Síntese do ácido 2 - [ (3-metil-2' -oxospiro [furo [3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-1'(2'H)-il)met±l]-1,3-oxazole-4-carboxilico
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 13 e introduzindo variações não críticas, usando 2-[ (3-metil-2 ’ -oxospiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3f-indol]-1' ¢2 ! H)-il) metil]-1,3-oxazole-4-carboxilato de metilo para substituir 5-[(2!-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-.b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-lf (2' H)-il}metil]furan-2-carboxilato de metilo, foi obtido o ácido 2-[(3-metil-2!-oxospiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3' - indol ] -11 (2'11) -il) metil ] -1,3-oxazole.-4-carboxílico (69%) como um sólido incolor: 1H RMÍí (300 MHz, DMSO-d6) 513,13 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,74-7,71 (m, 1 H), 7,40-7,34 (m, 1 H) , 7,26-7,23 (m, 2H) , 7,07-7,02 (m, 2H) , 5,28-5,22 (m, 2H) , 5,00-4,90 (m, 2H) , 2,39 (s, 3H) ; MS (ES +) m/z 417,8 (M + D - EXEMPLO 13.9 Síntese de Zí,/í-dimetil-2- [ (3-metil-2' -oxospiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-1'(2'H)-il)metil]-1,3-oxazole-4- carboxamida
Uma mistura de ácido 2-[(3-metil-2'-oxospiro[furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-1' (2'ff)-il)metil]-1,3-oxazole-4- carboxilico (0,32 g, 0,76 mmol), cloridrato de dimetilamina (0,13 g, 1,52 mmol), 1-hidrato de hidroxibenzotriazole (0,16 g, 1,17 mmol), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,21 g, 1,07 mmol), 4-metilmorfolina (0,23 mL, 2,07 mmol) e N,N-dimetiliormamida anidra (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo, e o resíduo recristalizado a partir de éter dietilico para obter N, iV-dimetil-2-[(3-metil-2'-oxospiro [furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-1’ (2' ff) -il)metil]- 1,3-oxazole-4-carboxamida (0,23 g, 68%), como um sólido incolor: p f 8 7 - 8 9 ° C (é t e r d i e t í 1 i c o) ; 1H RMN (300 MH z , C DC 13) 58,10 (s, 1H) , 7,48-7,5 (m, 1H) , 7,31-7,25 (m, 1 H) , 7,14-7,11 (m, 1 H) , 7,05-6,95 (m, 3H) , 5,28-5,06 (m, 3H) , 4,87-4,84 (m, 1H) , 3,32 (s, 3H) , 3,06 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5175,8, 164,0, 161,7, 158,2, 157,1, 154,9, 143,7, 141,3, 137,2, 130,1, 129,5, 124,0, 123,9, 123,2, 118,0, 109,3, 108,6, 107,9, 81,3, 56,3, 38,4, 37,5, 36,2, 9,8; MS (ESI) m/z 444,8 (M + 1). EXEMPLO 13.10 Síntese de 1'-(3-aminopropil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona
A uma suspensão de 2-[3-(2r-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3’-indol]-1’ (2'ff)-il)propil]-Iff- isoindole-1,3 (2ϋ)-diona (1,25 g, 2,70 mmol}, em etanol (25 ml), foi adicionado monohidrato de hidrazina (0,70 mL, 8,2 mmol). A mistura de reacçâo foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias, em cujo período se. formou um precipitado. 0 sólido foi recolhido por filtração e purificado por cromatografia de coluna e eluido com acetato de etilo/metanol/7 N amónia metanólica (10/1/0,2), para obter 1'- (3-aminopropil)-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indol]-2’ (1'Ή)-ona, como um óleo amarelo: MS (ESI) m/z 336,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 13 11 Síntese de N- [3- (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)propil]-2(trifluoro-metoxi) bânzâiíiidâ
A uma solução de 1'-(3-aminopropil)-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol ]-2' (l'£í)-ona (0,20 g, 0,59 mmol), em diclorometano anidro (10 mL), foi adicionada trietilamina (0,10 mL, 0,71 mmol) seguido de cloreto de 2-(trifluorometoxi) benzollo. A mistura de reacçâo foi agitada à
temperatura ambiente durante 20 h e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para obter N-[3-(2’-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]—1' (2f H) -il)propil]-2-(trifluorometoxi)benzamida (0,21 g, 67%) como uma espuma incolor: pf 65-70°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,81 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H) , 7,47 (ddd, J = 9,4, 7,6, 1,5 Hz, 1 H) , 7,39-7,30 (m, 3H) , 7,20 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,47 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,53 (t, J === 8,6 Hz, 1 H) , 4,02-3,83 (m, 2H), 3,58-3,33 (m, 2H) , 2,99 (t, J -- 8,6 Hz, 2H) , 2,05-2,01 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179, 0, 164, 9, 161, 9, 161,3, 145,7, 141,8, 132,8, 131,3, 130,7, 129,3, 128,9, 127,3, 124,1, 123,7, 121,5, 120,3 (d, Jc-F = 259, 2 Hz), 120,0, 119,8, 118,7, 108,4, 93,3,
80,5, 72,4, 57,8, 37,1, 36, 1, 29,0, 27, 0; MS (ES +) m/z 524,5 (M + D · EXEMPLO 14 Síntese de 1' - [ (2S') -2-hidroxipropil] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-l>: 5,4-2/ ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Uma mistura agitada de 1' - { (2 S')-2-[ (benziloxi)metoxi] propil } - 5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-£>: 5,4-1/ ] difuran-3,3' -indol]-2' (l'H)-ona (2,4 g, 5,2 mmol), paládio em carbono (0,24 g, 10 % p) e 3 M ácido clorídrico (5 mL), em etanol absoluto (50 mL) , for hidrogenada durante 6 h a 50 psi usando um equipamento de hidrogenação Parr. A mistura foi filtrada em celite e concentrada sob vácuo à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente 25% a 50%), para obter 1' - [ (2Ξ) -2-hidroxipropil]-5, 6- dihidroespiro[benzo[1,2......b:5,4.......b’]difuran......3,3'.......índol].......2' (1' H)......ona (1,37 g, 78%), como um sólido incolor: pf 171-174°C; iH RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,28 (dd, J 7,7, 7,7 Hz, 1H) , 7,16 (d, J 7,4
Hz, 1 H) , 7,04 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,97 (dd, J = 7,8, 3,5 Hz, 1H) , 6,49 (d, J = 10,2 Hz, 1 H) , 6,39 (d, J = 1,4 Hz, 1 H) , 4,91 (dd, J = 9,0, 0,5 Hz, 1 H) , 4,66 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1 H) , 4,51 (dt, J= 8,6, 1,0 Hz, 1 H) , 4,29-4,11 (m, 1 H) , 3,90- 3,66 (m, 2H) , 3,07-2,87 (m, 2H) , 2,41 (dd, J = 32,9, 5,5 Hz, 1H) , 1,28 (dd, J = 6,3, 1,1 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d(?) 5179, 2, 161,8 (2), 161,3 (2), 142, 6 (2), 132,9 (2), 128,7 (2), 123, 9 (2), 123,5, 120,2 (2), 120,0 (2), 118,8 (2), 108,9 (2), 93,2 (2), 80,6 (2), 72,4 (2), 66,5 (2), 57,8 (2), 48,1 (2), 29,0 ¢2), 21,4; MS (ES+) m/z 338,0 (M + 1). EXEMPLO 14 1 Síntese de 1' -[(2S)-2-(benziloxi)propil]-5,6-dih.idroespiro [benzo[l,2-Jb: 5,4~bf ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma solução agitada de 1'-[(25)-2-hidroxipropil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3f-indol]-2 ' (1' H)-ona ¢0,19 mg, 0,56 mmol) , em tetrahidrofurano anidro (10 mL) , for adicionado hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 0,03 g, 0,71 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois foi adicionado brometo de benzilo (0,14 g, 0,84 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante 16 h. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e concentrada sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em hexanos (25%) para obter 1!-[(25)-2-(benziloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-r>: 5,4~hr ] difuran-3,3F - indol] - 2’ (1Ή) -ona (0,20 g, 77%), como um sólido incolor: pf 45-47°C; ΧΗ EMN (300 MHz, CDCI3) (diastereómeros) 57,30-6,97 (m, 9H) , 6,38 (s, 1H) , 6,33 (d, J = 36,0 Hz, 1 H) , 4,84 (dd, J = 21,7, 8,9 Hz, 1 H) , 4,68-4,55 (m, 2H) , 4,49 (dt, J = 8,6, 0,8 Hz, 2H) , 4,40 (dd, J = 12,0, 3,8 Hz, 1 H) , 4,01-3,83 (m, 2H) , 3, 80-3, 68 (m, 1 H) , 2,88 (t, J - 8,6
Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) (diastereómeros) 5178,1 (2), 161,7 (2), 161,3 (2), 143,0 (2), 138,3 (2), 132,7, 128,6, 128,3 ¢2), 127,5 ¢2), 127,3, 123,6 (2), 123,2, 120,3 (2), 119,8 (2), 118,9 (2), 109,7 (2), 93,2, 80,7 (2), 73,2, 72,8, 72,4, 70,9,
70,7, 57,6, 46,1 (2), 29,0 (2), 17,7 (2); MS (ESI) m/z 428,0 (M 1 23) . 4'-(pirrolidin-l-ilmetil)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'id)-ona; 4'-amino-1'-[(2d)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2 — io: 5,4-1']di furan-3,3' -indol ] -2' (I'd)-ona; 1'- (morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-jb']difuran-3,3'' - indol ] -2' (1' d) -ona; 1' — [ (4-metilmorfolin-2-il) metil]-5,6-dihidroespiro[benzo [l,2-jb:5,4-£>']difuran-3,3'-indol] -2' (l'id)-ona; 1'-{[4-(1-meti1etil)morfolin-2-il]meti1}-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b,]difuran-3,3' - indol ] -2' (l'if)-ona; 1'-meti1-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1']di furan-3,3'-indol]-2' (l'JIJ-ona; 1' - [4 - (líf-tetrazol-5-il )benzil]-5,6-dihidro espiro [benzo [ 1,2-1:5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'IT)-ona; 1'- (3-hidroxibenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1'] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'iT)-ona; 1'- (4-morfolin-4-ilbenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1: 5.4- b']difuran-3,3'-indol]-2' (I'd) -ona; 1'- (pirrolidin-3-ilmetil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1: 5.4- l,]difuran-3,3' - indol ] -2' (l'JI)-ona; N- (1-metileti1)-3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespi ro[benzo[1,2-1: 5,4 -l'' ] di f uran-3,3' - indol ] -1' (2'Ji)-il)metil]pirrolidina-l-carboxamida; (33)-l,-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-1:5,4-1']difuran-3,3'-indol]-2' (I'd) -ona; (3ϋ)-1'-[(2d)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-1:5,4-1']difuran-3,3'-indol]-2' (1'H) -ona; ( 3d)-1'-[ (26)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-1:5,4-l']difuran-3,3'-indol]-2' (I'd)-ona; (3S)-1'-[(26)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-1:5,4-l']difuran-3,3'-indol]-2"(I'd) -ona; EXEMPLO 14.2 Síntese de 1' - {(2S)-2-[(4-fluorobenzil)oxi]propil}-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 14.1 e introduzindo variações não criticas, usando brometo de 4- fluorobenzilo para substituir brometo de benzilo, foi obtida 1'- { (2S) -2- [ (4-fluorobenzil)oxilpropil}-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-Jb' ] difuranõ, 3'-indol] -2' (1' H) -ona (70%), como um sólido incolor: mp 5 5-6 0 ° C; ]Ή RMN (300 MHz, CDC13) 57,30-7,20 (m, 1 H) , 7,17-6,97 (m, 5H) , 6, 93-6, 84 (m, 2H) , 6,38 (s, 1 H) , 6, 30 (d, J = 36, 9 Hz, 1 H) , 4,84 (dd, J = 13,8, 8, 9 Hz, 1 H) , 4,65-4,53 (m, 2I-I) , 4,49 (dt, J = 8,6, 1,2 Hz, 2I-I) , 4,36 (dd, J = 11.8, 5,4 Hz, 1 H), 4,00-3,83 (m, 2H), 3,79-3,66 (m, 1 H), 2,96-2,80 (m, 2H) , 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,1, 162,2, 161,3, 143,0, 134,0, 132,7, 129,0, 128,5, 123,7, 123,2, 120,2, 119,8, 118,8, 115,2, 114,9, 93,2, 80,6, 73,3,
72.9, 72,4, 70,0, 57,6, 46,0, 29,0, 17,6; MS (ES+) m/z 445,8 (M + 1) . EXEMPLO 14.3 Síntese de 1'-[(2S)-2-(piridin-2-ilmetoxi)propil]-5,6-dihidro espiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2’ (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 14.1 e introduzindo variações não criticas, usando bromidratos de 2-(bromometil)piridina para substituir brometo de benzilo, 1'- [(2S)-2 -(piridin-2-ilmetoxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-jb' ] difuran-3,3f -indol] -2 f (l'H)-ona foi obtido (69%) como um sólido incolor: pf 46-54°C; ].H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,49-8,41 (m, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,35-6,87 (m, 6H) , 6,54-6,13 (m, 211), 4,94-4,80 (m, 1 H), 4,80-4,67 (m, 1 H), 4,66-4,32 (m, 4H), 4,10-3,63 (m, 3H) , 2,97-2,57 (m, 2H) , 1,62-0,76 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,1, 161,7, 158,5, 148,8, 143,0, 136,6, 132,7, 128,6, 123,7, 123,2, 122,2, 121,0, 120,3, 119,8, 118,8, 109,4, 93,1, 80,5, 73,5, 72,3, 71,7, 57,6, 45,9, 28,9, 17,5; MS (ESI) m/z 4 2 8,74 (M + 1) . EXEMPLO 14.4
Sintese de 1' - (3-hidroxibutil) -5,6-dihidroespi.ro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1! H) -ona
A uma solução agitada de 3- (2f-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-i>: 5,4—Jt>' ] difuran-3,3 ’ - indol ] -1 ’ (2 ’ H) -il) propanal ¢0,34 g, 1,00 mmol), em tetrahidrofurano (10 mL), foi adicionado brometo de metilmagnésio (0,35 mL, solução 3 M éter dietílico, 1,05 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 3 h, neutralizada com solução saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatograf ia de coluna com acetato de etilo em. hexanos (gradiente 20% a 40%) para obter 1 ’ -(3-hidroxibut.il) - 5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-_b: 5,4 -hf ] difuran-3,31 - indol ] -2 ' (l'iO-ona (0,21 g, 59%) : pf 64-66°C (éter dietílico/ hexanos); ±H RMN (300 MHz, CDC13) 57,33-7,28 (m, 1H) , 7,19-7,15 (m, 1 II), 7,09-7,03 (m, 1 H) , 6,94 (d, J = 6,0 Hz, 1 H.) , 6,46-6,40 (m, 2H) , 4,92-4,87 (m, 1 Η), 4,69-4,62 (m, 1H) , 4,56-4,49 {m, 2H) , 4,21-4,09 (m, 1 H) , 3,76-3,62 (m, 2H) , 3,22 (br s, 1 H) , 3,03- 2,95 (m, 2H), 1,88-1,63 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 3H); MS (ES+) mlz 352,1 (M + 1) . EXEMPLO 14.5 Síntese de 1' - (4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-5,6-dihidro- espiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -2' (l'fl) -ona
A uma solução agitada de 3-(2f-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-br]difuran-3,3'-indol1-1' (2 ! H) -il)propanal (0,34 g, 1,00 mmol), em tetrahidrofurano (10 mL) , foram adicionados floureto de césio ¢0,80 g, 5,26 mmol) e trifluorometiltrimetilsilano (0,25 mL, 1,69 mmol) a -78 °C. A mistura de reacção foi agitada durante 18h enquanto a temperatura foi aquecida lentamente à temperatura ambiente, neutralizada com metanol, agitada durante Ih à temperatura ambiente, e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica
foi lavada com água, salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 20% a 40%), para se obter 1^-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,3'-indol]-2' (1'ff)-ona (0,24 g, 58%) : pf 124-126°C (éter dietílico/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,36-7,31 (m, 1 H) , 7,22-7,19 (m, 1 H) , 7,13-7,08 (m, 1 II), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 6,45-6,41 (m, 2H) , 4,89-4,70 (m, 1 H) , 4,67-4,63 (m, 1H) , 4,56-4,49 (m, 2H) , 4,24-4,10 (m, 1 H) , 4,01-3,73 (m, 3H) , 3,02-2,95 (m, 2H) , 2,11-2,05 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5179,5, 162,1, 162,0, 161,4, 161,3, 141,5, 132,7, 129,1, 124,3, 124,0, 120,2, 119,6, 118,8, 118,5, 108,4, 93,4, 80,3, 72,4, 67,8, 57,9, 36,2, 28,9; MS (ES+) m/z 405,7 (M + 1). EXEMPLO 15
Sintese de 3- (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b: 5,4-jy ] difuran-3,3'-indol]-1' (2'fl) -il)propanal
A uma solução de 1’-{3-hidroxipropiI)-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-bz 5,4-bf ] difuran-3,3'-indol ]-2 f {lf E) -ona (2,00 g, 5,92 mmol), em diclorometano (100 mL) , foi adicionado periodinano de Dess-Martin (3,70 g, 8,46 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 17 h, diluída com acetato de etilo, lavada com 10% solução de tiosulfato de sódio e solução saturada de bicarbonato de sódio, e salmoura. A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, o residue foi submetido a cromatografia de coluna com acetato de etilo em hexanos (gradiente de 20% a 50%) para obter 3- (2 r -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol]-1' (2' H)-il)propanal (1,74 g, 87%) : MS (ESI) m/z 336,1 (M f 1). EXEMPLO 15.1
Sintese de cloridrato de 1'-{3-[(3-metilbutil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
A uma solução de 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3f-indol]-1f (2' H) -il)propanal (0,34 g, 1,00 iranol) e isoamilamina (0,20 mL, 1,72 mmol) em. 1,2-dicloroetano (20 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,43 g, 1,92 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A reacção foi neutralizada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e extraída com diclorometano. A solução orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo, o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna com acetato de etilo em hexanos (30% plus 1% 7 M amónia em metanol} para obter 1f-{3-[ (3-metilbutil5 amino] propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b?]difuran-3,3’-indol] -2’ (l'li)-ona (0,37 g, 91%) . O composto foi então convertido no seu sal de cloreto de hidrogénio (0,36 g) por tratamento com cloreto de hidrogénio (solução 2 M em éter dietílico, 0,5 mL, 1,0 mmol): pf 98-101°C (éter dietílico); 1H RMN (300 MHz, DMSG-d6) 8,79 (br s, 2H) , 7,32-7,03 (m, 4H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 4,71 (ABq, 2H), 4,49-4,43 (m, 2H) , 3,82-3,65 (m, 2H) , 2,94- 2,82 (m, 6H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 3H), 0,83 (d, J= 9 Hz, 6H); MS (ESI) mfz 407,2 (M + 1). EXEMPLO 15.2 Síntese de cloridrato de 1'-{3-[butil(metil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-Jb' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1! H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 15.1 e introduzindo variações não críticas, usando JV-metilbuti lamina, para substituir isoamilamina, foi obtida cloridrato de l'-{3-[butil(metil)amino]propil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf] difuran-3,31 -indol ]-2 ' (l'if)-ona (80%) como um sólido incolor: pf 96-99°C (éter dietílico) ; JH RMN (300 MHz, DMS0-de) 10,5 (br s, 1 H) , 7,35-7,00 (m, 4H) , 6,49 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 4,71 (ABq, 2H), 4,49-4,43 (m, 2H), 4,15 (br, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,12- 2.89 (m, 6H) , 2,69-2,63 (rn, 2H) , 2,12-1,97 (m, 2H) , 1,66-1,52 (m, 2H) , 1,32-1,20 (m, 2H) , 0,85 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ; MS (ES+) m/z 407,2 (M + 1). EXEMPLO 15.3 Síntese de cloridrato de l'-{3-[{2,2,2-trifluoroetil)amino] propil}-5,6-dxhxdroespxro[benzo[1,2-b:5,4-Jfc>']dxfuran-3,3' -indol] -2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 15.1 e introduzindo variações não criticas, usando 2,2,2- trifluoroetilamina para substituir isoamilamina, foi obtido c1or1drato de 1'-{3-[ (2,2,2-1rif1uoroeti1)amiηo]prop11}-5,6- dihidroespi.ro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] d.ifuran-3,3' -indol] -2' (1 ' H) -ona (86%), como um sólido incolor: pf 124-126°C (éter dietílico); \h RMN (300 MHz, DMS0-d6) 7,35-7,29 (m, 1H) , 7,21-7,12 (m, 2H) , 7,06-7,01 (m, 1 H), 6,48 (s, 1 H), 6,37 (s, 1 H), 4,71 (AB, 2H), 4,49-4,43 (m, 2H) , 4,06-3, 97 (m, 2H) , 3, 87-3,70 (m, 2H) , 3,04- 2.89 (m, 4H) , 2,11-2,00 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,6, 161,6, 161,1, 142,6, 132,7, 129,2, 124,1, 123,4, 120,9, 120,3, 119,5, 92,9, 80,3, 72,5, 57,3, 46,0, 37,5, 28,8, 24,3, 22,5, 14,4; MS (ESI) m/z 419,1 (M + 1). EXEMPLO 15.4
Sin tese de cloridrato de 3- { [3- (2' -oxo-5,6-dihidroespi.ro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' ff) -11)propil]amino) propanonitrilo
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 15.1 e introduzindo variações não criticas, usando 3-aminopropiontrilo para substituir isoamilamina, foi obtido cloridrato de 3 —{ [3 — (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol] -1' (2 r H) -il) propil ] amino} propanonitrilo (61%), como um. sólido incolor: pf 214-216°C (éter dietilico); hl RMN (300 MHz, DMS0-d6) 7,33-7,29 (m, 1 H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1 H), 6,45 (s, 1H) , 6,37 (s, 1 H) , 4,65 (ABq, 2H) , 4,49-4,43 (m, 2H) , 3,82-3,69 (m, 2H) , 3,01-2,76 (m, 8H) , 1,92-1,79 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,5, 161,6, 161,1, 142,8, 132,7, 129,2, 124,1, 123,4, 121,0, 120,3, 119,4, 109,5, 92,9, 80,2, 72,5, 57,3, 45,4, 43,6, 37,8, 28,8, 25,8, 16,2; MS (ESI) m(z 390,1 (M + 1). EXEMPLO 16 Síntese de 4' - [6- (dime ti lamino) piridin-3-il] -1' - [ (2JR) -tetra-hidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' (1f ff) -ona
Uma solução agitada de 4r-bromo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br ]difuran-3,3’- indol]-2' {!’ H)-ona (0,125 g, 0,3 mmol), hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico (0,08g, 0, 45 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,04g, 0,03 mmol), 2 M carbonato de sódio (1 mL) em N, W-dimetilformamida (4 mL) , foi aquecida com agitação a 150°C durante 15 min num reator microondas. A solução foi derramada em água destilada (15 mL) e lavada com acetato de etilo (75 mL) . A fase de acetato de etilo foi lavada com salmoura (3 z 25 mL) , seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo à secura. O residuo foi purificado por cromatografia flash com acetato de etilo em hexanos (gradiente: 30% a 60%), para obter 4'-[6-(dimetilamino) piridin-3-il]-1' -[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidro-espiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] -2' (1'H)-ona (0,11 g, 73%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,53 (d, J = 2, 4 Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H) , 7, 18 (dd, J = 7.4, 4,7 Hz, 1H) , 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 6,71 (ddd, J= 8,8, 2.4, 0, 9 Hz, 1 H) , 6,51 (d, J - 5, 6 Hz, 1 H) , 6,31 (d, J = 8, 8 Hz, 1 H) , 6,12 (d, J = 0, 9 Hz, 1 H) , 4,59-4, 41 (m, 3H) , 4,33 (dd, J = 9,4, 3, 1 Hz, 1 H) , 4,23-4, 08 (m, 1H) , 3, 89-3,55 (m, 4H) , 3, 09-2, 86 (m, 2H) , 2, 95 (s, 6H) , 2, 05-1, 69 (m, 3H) , 1, 67-1,51 (m, 1H); MS (ES+) m/z 484,1 (M + 1). EXEMPLO 16.1 Síntese de 4,-[(£7)-2-(4-fluorofenil)etenil]-l,-[(2i?)-tetra-hidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não críticas, usando ácido trans-2 — (4 — fluorofenil)vinil borónico para substituir hidrato de 2- (dimetilamino) piridina de ácido 5-borónico, foi obtido 4'-[(I?)-2- (4-f luorofenil) etenil] -1' - [ (2R) -tetrahidrof urano-2-ilmetil] - 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2~b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (lr H)-ona (47%), como um sólido incolor: ]H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 87,44-7,25 (m, 4H) , 7,24-7,06 (m, 4I-I) , 6,75 (d, J — 16,4 Hz, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,48 (s, 1 H) , 4,78 (ABq, J = 26,1, 9,6 Hz, 2H) , 4,52-4,36 (m, 2H) , 4,23-4,09 (m, 1 H) , 3,90-3,54 (m, 4H) , 2,92 (t, J = 8,51, 8,51 Hz, 2H) , 2,04-1, 69 (m, 3H) , 1,68-1,53 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 484,1 (Μ 1 1). EXEMPLO 16.2 Síntese de 4' -dibenzo [Jb, d] tiofen-4-il-l' - [ (21?) -tetrahidrofurano -2-ilmetil] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2 — jb: 5, 4-Jb' ] difuran-3,3' -indol]-2' (1' ff) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando ácido dibenzotiofeno-4-borónico, para substituir hidrato de 2- (dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtido 4f- dibenzo [jb,d]tiofen-4-il-l'-[ (2R) -tetrahidrofurano-2-il-metil] -5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2 — jb: 5,4-.bf ] difuran-3,3' - indol ] -2' (lfíí)-ona (45%), como um sólido incolor: 2Η RMN (300 MHz, DMSO- dÉ) (diastereómeros) 58,53-8,02 (m, 2Η) , 8,02-7,70 (m, 1 H) , 7,67-7,21 (m, 5H) , 7,20-6,91 (m, 2H) , 6,59 (s, 0,5H), 6,19 (s, 111} , 5,96 (s, 0,511), 5,28 (s, 0,511), 5,01-4,76 (m, 0,5H), 4,68- 4,31 (m, 2H) , 4,29-4,13 (m, 1H) , 4,11-3,52 (m, 5H) , 3,20-2,67 (m, 2H) , 2,13-1,71 (m, 3H) , 1,71-1,50 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 54 6,0 (M + 1) . EXEMPLO 16.3 Síntese de 4' - (l-benzotiofen-3-il) -1' - [ (2JR) -tetrahidroffurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1r2-b:5r4-bf]difuran-3,3'-indol] -2' (1' JET) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não críticas, usando ácido tianafteno-3-borõnico para substituir hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtido 4 f-(1-benzotiof en-3-il)-1f-[ (Pictet rahidrofurano-2-ilmetil ] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-bf]difuran-3, 3' - indol]-2' (lf H)-ona (49%), como um sólido incolor: "Ή RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,86 (d, J ------- 7,2 Hz, 1H) , 7,57-6,70 (m, 7H), 6,48-6,31 (br s, 1H), 5,76 (br s, 1H), 4,52- 4,09 (m, 5H) , 3,93-3,57 (m, 4H) , 2,97-2,66 (m, 2H) , 2,05-1,71 (m, 3H), 1,70-1,54 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 496,1 (M + 1). EXEMPLO 16.4 Síntese de 4'-(l-metil-lH-indol-5-il)-1'-[(2R)-tetrahidro- furano-2-ilmetil] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-b' ] difuran-3,3'-indol]-2' (lf H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não críticas, usando l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolen-2-il) -líf-indole para substituir hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtido 4' - (1-meti 1-1 H-indol-5-il) -1' - [ (2.R) -tetrahidrofurano-2- 1'-{ [ (2 S)-1-meti1-5-oxopi rrolidin-2-i1]metil}-5,6-dihidro-espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' Jdifuran-3,3' -indol ] -2' (1' IT) -ona ; N- (ciclohexilmeti1)-3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2 'IT) - il) met i 1 ] benzamida; N- (2-metoxietil)-3-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] -1' ( 2 ' IT) - il) meti1]benzamida; IT-hexil-IT-meti 1 - 3- [ ( 2' - oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol] -1' ( 2 ' IT) - il) meti1]benzamida; IT- ( 2-etilbuti 1) - 3- [ (2' - oxo-5,6-dihidroespi ro [benzo [1,2-jb: 5,4-h' Jdifuran-3,3' - indol ] -1' (2' IT) - il) me til] benzamida; IT- ( 2,4-dimeti 1 f enil) - 3- [ ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-jb: 5,4-bf Jdifuran-3,3'' - indol ] -2' (2'IT)- il) me til] benzamida; 3-[{2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'Jdifuran-3,3' -indol ] — 1' ( 2 ' IT) - i 1) met il ] -N- ( 2 - f enilpropi 1 ) benzamida; N- [ (1S)-1-ciclohexiletil]-3-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' Jdifuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida; IT- [ (If?) -1-ci clohexilet il ] -3 - [ (2' - oxo-5,6-dihidroespi ro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b'] difuran-3,3' - indol J-l' ( 2 ' IT) - il) met i 1 ] benzamida; IT- (4-etilfenil)-2-[ (2' - oxo-5,6-dihidroespi ro [benzo[l,2-jb: 5,4-b 'Jdifuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida; IV-(2-etilfenil)-2-[ (2' - oxo-5,6-dihidroespi ro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol J-l' ( 2 ' IT) —11) met i 1 ] benzamida; N- (2,4-dimeti1fenil)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b :5,4-b' Jdifuran-3,3' - indol J-l' ( 2 'IT) - i 1 ) met il ] benzamida; N- {2-metoxifeni1)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol J-l' ( 2 ' IT) —11) met i 1 ] benzamida; IT- ( 2 - f luorof eni 1 ) - 2- [ (2' -oxo-5,6-dihidro espiro [benzo[l,2-jb: 5,4-b 'Jdifuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida; IT- (3-clorofenil ) - 2- [ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[l,2-jb: 5,4-b 'Jdifuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida; ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol]-2' (l'if)-ona (65%), como um sólido incolor: ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,34 (dd, J = 7,8, 7,82 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,23-7,14 (m, 2H), 6,85 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,73-6,71 (m, 1 H), 6,63-6,57 (m, 2H), 6,09 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1 H), 4,62-4,46 (m, 2H), 4,40 (dd, J= 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 4,26- 4,12 (m, 1 H), 4,09 (dd, J = 9,2, 1,1 Hz, 1 H) , 3, 92-3,56 (m, 4H) , 3,79 (s, 3H) , 3,16-2,90 (m, 2H), 2,04-1,71 (m, 3H), 1,69- 1,54 (m, 1H); MS (ES+) ml z 4 93,2 (M + 1). EXEMPLO 16.5 Síntese de 4'-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1'-[(2R)-tetra- hidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-h:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando ácido 3,5-bis (trifluorometil)fenil borónico para substituir hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtida 4'-[3, 5-bís(tri fluorometil)fenil]-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]- 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'if)-ona (40%) como um sólido incolor: ±H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,73 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H) , 5,90 (s, 1H), 4,70 (d, J= 8,9 Hz, 1H) , 4,51 (t, J = 8,9, 8,9 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34-4,23 (m, 1 H), 4,05-3,67 (m, 4H), 2,98 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,15-1,83 (m, 3H), 1,79-1,65 (m, 1 H); MS (ES+) m/z 576,1 (M + 1). EXEMPLO 16.6 Síntese de 4'-(4-fenoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2- ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol] -2' (ΓΗ) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando ácido p-fenioxifenil borónico, para substituir hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtida 4' -(4-fenoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b’]difuran-3,3'-indol]-2'(1' H)-ona (35%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,42-7,30 (m, 3H) , 7,22 (dd, J = 7,6, 4,3 Hz, 1 H) , 7,11 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1 H) , 6, 95 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 6, 82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6, 78-6, 70 (m, 4H) , 6,50 (d, J = 5,8 Hz, 1 H) , 6,03 (s, 1 H) , 4,54-4,33 (m, 4H) , 4,25-4,10 (m, 1 H), 3,90-3,55 (m, 4H), 3,08-2,83 (m, 2H), 2,05- 1,70 (m, 3H) , 1, 68-1,54 (m, 1 H) ; MS (ES+) m/z 532,1 (M. + 1). EXEMPLO 16.7 Síntese de 4' - [4- (2-metilpropoxi) fenil] -1' - [ (2J?) -tetra- hidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando ácido p- (2- metilpropoxi)fenil borónico, para substituir hidrato de 2- (dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtido 4'- [4-(2-rnetilpropoxi) fenil] -1' - [ (2R) -tetrahidro-furano-2-ilmetil] -5, 6-dihidroespi.ro [benzo [ 1,2-hi 5,4 ~b' ] di fur an-3,3 ' -indol ] -2' (1 ’ H) -on a (34%), corno um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,31 (dd, J - 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,08 (ddd, J — 10,3, 7,9, 0,9 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71-6,62 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 6,18-6,15 (m, 1H) , 4,68-4,48 (m, 3H) , 4,39-4,23 (m, 2H) , 4,07-3,57 (m, 6H) , 3,13-2,92 (m, 2H) , 2,14-1,81 (m, 4H) , 1, 80-1,66 (m, 1 H) , 1,0 0 (dd, ./ 6,7, 1,2 Hz, 611); MS (ESI) m/z 512,2 (M 1 1). EXEMPLO 16.8
Sintese de A' - (4-butoxifenil) -1' - [ (21?) -tetrahxdrofurano-2-xlmetxl] -5,6-dlhidroespxro [benzo [1,2-Jb: 5,4-Jb' ] dxfuran-3,3' -indol] -2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando ácido p-butoxilfenil borónico para substituir hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtido 4'-(4-butoxifenil)-1’-[(2R)-te.trahidrofurano-2-il-met.il] -5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b1]difuran-3,3'-indol]-2'(1'H)-ona (34%), como um sólido incolor: Mi RMN (300 MHz, CDC13) 57,31 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,14-7,03 (m, 1 H) , 6,88 (d, J = 7,7 Hz, 1 H.) , 6,72-6,61 (m, 4H) , 6,58 (s, 1 II), 6,16 (s, 1 H) , 4,69-4,46 (m, 3H) , 4,39-4,23 (m, 211), 4,09-3,56 (m, 6H) , 3,14-2,92 (m, 2H) , 2,14-1,82 (m, 3H) , 1,81-1,65 (m, 3H) , 1,55-1,40 (m, 211), 0,96 (t, J= 7,3 Hz, 3H); MS (ES+) mfz 512,1 (M+l). EXEMPLO 16.9 Síntese de 4'-(4-metoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2- ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1r2-b:5,4-b']difuran-3,3’-indol]-2'{1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando ácido p-metoxifenil borónico para substituir hidrato de 2-(dimetilamino)piridina de ácido 5-borónico, foi obtida 4'- (4-metoxifenil)-1'- [ (2i?) -t.etrahidrofurano-2 - ilmet.il ] -5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2 -b : 5,4-br ]difuran-3,3’-indol]-21 (l'fl)-ona (41%), como um sólido incolor: 1H RMN (30 0 MHz, CDC13) 57,32 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 7,19 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 6,70-6,59 (m, 4H) , 6,52 (d, J = 5,2 Hz, 1 II), 6,11 (s, 1 H) , 4,58-4,40 (m, 3H) , 4,26-4,09 (m, 2H) , 3, 90-3,54 (m, 7H) , 3,09- 2,87 (m, 2H) , 2,05-1,70 (m, 3H) , 1,68-1,54 (m, 1 H) ; MS (ESI) m/z 469,9 (M + 1). EXEMPLO 16.10 Síntese de 4' -pirimidin-5-il-l' - [ (22?) -tetrahidrofurano-Z- llmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5 r4-bf]difuran-3,3r-indol]- 2'(1Ή)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não críticas, usando ácido pirimidina-5-borónico para substituir hidrato de 2-(dimetilamino) piridina de. ácido 5-borónico, foi obtida 4 '-pirimidin-5-il-l'- [ (27%) -Letrahidrofurano-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-br ]difuran-3,3'-indol]-2’ (l'fí)-ona (38%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) 59,08 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,16
Hz, 1H) , 7,38 (dd, J = 7,6, 7,8 Hz, 2H) , 7,24-7,16 (m, 1 H) , 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 6,58-6,53 (m, 1 H) , 6,04 (s, 1 H) , 4,72 (dd, J= 9,3, 1,3 Hz, 1 H) , 4,63-4,46 (m, 2H) , 4,39 (dd, J = 9,3, 1,3 Hz, 1 H) , 4,35-4,23 (m, 1 H) , 4,06-3,65 (m, 4H) , 3,01
(t, J = 8,6 Hz, 2H) , 2,16-1,84 (m, 3H) , 1,79-1,63 (m, 1 H) ; MS (ESI) mfz 442,0 (M + 1). EXEMPLO 16.11 Síntese de 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-11]-1' - {[5-(trifluoro-metil) furan-2-il]metil} -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-Jb: 5, 4-Jb' ] difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não criticas, usando 4’-bromo-1f-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-2?' ] difuran-3,3' -indol] -2' (1' H) -ona, para substituir 4' -bromo-1' - [ (2JR) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-bi 5, A-br ] difuran-3,3'-indol ]-2 r (lrfí)-ona, foi obtida 4'-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (lfíí)-ona (73%), como um sólido incolor: pf 223-225°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,82-7,77 (m, 1 H) , 7,32 (dd, J - 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,25-7,23 (m, 1H) , 6,93 (dd, J= 16,6, 7,8 Hz, 2H) ,
6,78-6,71 (m, 1H), 6,65-6,58 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,44 (d, J 2,5 Hz, 1H) , 6,28-6,16 (m, 2H) , 5,19 (d, J 16,1 Hz, 1H) , 4,78 (d, J = 16,2 Hz, 1H) , 4,71 {d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 4,64-4,50 (m, 2H) , 4,47 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 3,07-2,97 (m, 8H) ; MS (ES+) m/z 548,0 (M + 1). EXEMPLO 16.12 Síntese de 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-[6-(dimetilamino) piridin-3-il]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1! H)-ona
Um balão de fundo redondo (25 mL) equipado com condensador foi carregado com 4r-bromo-1'-[ (5-cloro-2-tienil)metil] espiro [ furo [ 2,3-f] [ 1,3 ] benzodioxo'le-7,3' -indol ] -2 ' (1' H) -ona (0,18 g, 0,50 mmol), ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico (0,084 g, 0,75 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,06 g, 10 mol%). O balão foi passado a azoto durante 5 min, e depois dioxano anidro (7 mL) e 2 M carbonato de sódio (0,5 mL). A mistura de reacçáo foi aquecida a. refluxo durante 16 h, arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em. acetato de etilo (20 mL), lavado com cloreto de amónio saturado (10 mL), salmoura (10 mL), seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash com acetato de etilo em hexanos (70%) para obter 1' - [ (5-cloro-2-tienil)metil]-4f-[6- (dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3r-indol]-2r (l'H)-ona (0,10 g, 70%), como um sólido incolor: pf 215-218 ° C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,34 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H) ,
7,13 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J= 3,8 Hz, 1 H) , 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η}, 6,74 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H) , 6,38 (s, 1 H) , 6,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,93 (d, J = 18,0 Hz, 2H) , 5,05 (ABq, 2H) , 4,44 (ABq, 2H) , 2,95 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,5, 158,4, 156,0, 148,9, 147,1, 142,3, 142,0, 138,4, 137,6, 137,3, 129,6, 129,4, 128,2, 127,9, 127,1, 126,1, 122.1, 121,1, 109,0, 104,7, 102,8, 101,9, 93,7, 77,9, 58,2, 38.1, 31,2; MS (ES+) in/z 534,1 (M + 1), 532,2 (M + 1). EXEMPLO 16.13
Sintese de 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4'-(3-furil)espiro[furo [2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.12 e introduzindo variações não criticas, usando ácido 3-furanohorónico para substituir ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico, foi obtida 1!-[{5-cloro-2-tienil)metil]-4'-(3- furil}espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2 r (1fH)-ona (95%), como um sólido incolor: pf 166-168°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,57 (dd, J= 1,7, 1,7 Hz, 1 H) , 7,34 (dd, J= 7,9, 7,9 Hz, 1 H) , 7,20 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,11 (d, J = 3,8 Hz, 1 H) , 7,04 (s, 1 H) , 6, 99-6,96 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 6,19 (s, 1 H) , 6,03 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 5,93 (d, J =2,7 Hz, 2H), 5,04 (ABq, 2H) , 4,55 (ABq, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,4, 156.2, 149,1, 143,8, 142,9, 142,0, 140,6, 138,4, 130,7, 129,6, 128.2, 127,7, 127,0, 125,6, 122,9, 120,8, 111,4, 109,3, 102,9, 102,0, 93,9, 77,6, 58,1, 39,1; MS (ESI) m/z 480,3 (M + 1), 478,3 (Mil) . EXEMPLO 16.14
Sintese de 4' -[6-(dimetilamino)piridin-3-il]espiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'fl)-ona
A uma. mistura em suspensão de 4" -bromoespiro [ furo [2,3-f] [ 1 , 3 ] benzodioxole-7,3'-indol j-2 ' (lfH)-ona (1,00 g, 2,78 iranol) , ácido 6- (dimetilami.no) plridln-3-ilborón.ico (0,69 q, 4,17 ramo.1) e tetra quis (tr.ifen.il f os fina) paládio (0) (0,32 q, 0,28 mmol) era
Nr W-dimetilf ormamida (30 mL) foi adicionado 2 M carbonato de sódio aquoso (2,8 mL, 5,6 iranol) . A mistura de reacção foi refluxada durante 3 h. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo (40 mL) . O filtrado foi concentrado sob vácuo à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna cora acetato de etilo em. hexanos (gradiente 20% a 50%) para obter 4r -[6”(dimetilamino)piridin-3-il]espiro ffuro[2,3-f} [1,3] benzodioxole-7,3f-indol]-2'(1Ή)-ona (0,60 g, 54%) como um pó branco: pf > 245°C (acetato de etilo); XH RMN (300 MHz, DMSQ-cfe) 510,69 (s, 1H) , 7,59 (d, J - 2,4 Hz, 1 H) , 7,29 (dd, J - 7,8, 7,8 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,79-6,74 (m, 2H) , 6,40-6,35 (m, 3H) , 5,95 (d, J === 19,9 Hz, 2H) , 4,52 (d, J = 9,3
Hz, 1 H) , 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 2,99 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSOdg) 5178,8, 157,9, 155,5, 148,1, 146, 6, 142,2, 141,5, 137,0, 136,8, 129,8, 128,9, 124,4, 121,9, 121,2, 109,0, 104,2, 102,5, 101,3, 93,1, 77,5, 58,2, 37,6; MS (ESI) mj z 4 02,3 (Μ 1 D - EXEMPLO 16.15
Sintese de lf-metil-4f-(2-oxo-2H-cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3" -indol] -2 ’ (1Ή) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16 e introduzindo variações não críticas,, usando 4'-bromo-1'-metil-2, 3-dih.idroespiro [furo [2,3-g] [1,4 ] benzodioxina.-8,3' -indol] -2? (l'íí)-ona para substituir 4' -bromo-1' - [ (2R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil] -5, 6-dihidroespiro [benzo [1,2-£>: 5,4-br ] difuran-3, 3' -indol]-2'(l'ff)-ona, e 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il) -2ií-cromen-2-ona (Isihiyama et al. , Tetrahedron Lett. (1997) 38:3447-3450) para substituir hidrato de 2-(dimetilamino) piridina de ácido 5-borónico, foi obtida 1'-metil-4’-(2-oxo-2fí-cromen-7-il)-2,3-dihidroespiro[ f uro [ 2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 2 r (lf fí)-ona (55%), como um sólido esbranquiçado: pf 228-229°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,71-7,63 (m, 1 H) , 7,42-7,36 (m, 1 H) , 7,32-7,27 (m, 1 H) , 6,99-6,94 (m, 1 H), 6,93-6,86 (m, 1 H), 6,80-6,74 (m, 1 H), 6,69-6,64 (m, 1 H), 6,43-6,36 (m, 1 H), 6,34-6,29 (m, 1 H), 6,00-5,94 (m, 1 H), 4,67-4,60 (m, 1 H), 4,35-4,04 (m, 5H), 3,32 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 160,5, 155,3, 153,1, 145,0, 143,2, 143,1, 142,1, 138,3, 138,2, 129,8, 128,9, 126,9, 124,8, 124,5, 121,1, 117,7, 117,1, 116,6, 111,2, 108,2, 98,8, 78,4, 64,5, 63,9, 58,3, 26,9; MS (ES + ) m/z 453,8 (M + 1). EXEMPLO 16.16
Sintese de 1'-raetil-4'-(2-oxopirrolidin-l-il)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
A uma solução desgaseifiçada de 4r-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-2' (1’H)-ona (1,00 g, 2,57 mmol), 2-pirrolidinona (0,30 mL, 3,9 mmol), carbonato de potássio (0,71 g, 5,1 mmol) e rac-trans-ff, Nf-d i me t i1c i c1ohe xaηo-1,2-di ami na (0,10 mL, 0,6 3 mmo1), em dimetilsulfóxido (20 mL) , foi adicionado iodeto de cobre (I) (0,06 g, 0,31 mmol) . A mistura foi agitada a 150°C sob azoto durante 48 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo e lavada sequencialmente com 10% v/v hidróxido de amónio, água e salmoura. A fase. orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo para obter 1'-metil-4'-(2-oxopirrolidin-l-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8, 3'-indol] -2' (lfJ7)-ona (0,28 g, 28%) : pf 256-258°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,38-7,32 (m, 1H) , 6, 90-6,87 (m, 1 H) , 6,78-6,76 (m, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,23 (s, 1 H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,18-4,06 (m, 4H) , 3,34-3,24 (m, 4H), 2,56-2,27 (m, 3H), 1,98-1,80 (m, 2H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,1, 175,9, 155,6, 144,7, 143,9, 138,1, 135,5, 131,4, 130,3, 122,8, 119,8, 111,5, 108,5, 98,8, 78,3, 64,5, 63,9, 57,7, 50,6, 30,6, 27,1, 18,8; MS (ESI) m/z 393,1 (M + 1). EXEMPLO 16.17 Síntese de 1' -metil-4'-morfolin-4-il-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma solução desgaseifiçada de 4'-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro[f uro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1'H)-ona (1,00 g, 2,57 mmol) , morfolina (0,34 mL, 3,9 mmol), terc-butóxido de sódio (0,45 g, 4,7 mmol) e 9,9-dimetil-4,5-jbis (difenilfosf ino) xante.no (0,30 g, 0,52 mmol), em tolue.no (40 mL), foi adicionado tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (0,24 g, 0,26 mmol). A mistura foi agitada a refluxo sob azoto durante 48 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, lavada com água. e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi N- (3-fluoro-2-metilfenil)-2-[ ( 2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-jb: 5,4-b' ]difuran-3,3' -indol ] -1' (2'IT)- il) me til] be nz ami da; N-Yiept il-2- [ ( 2 ' -oxo-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-b :5,4-b' ] difuran-3,3'-indol] -1' (2' H) -il)metil]benzamida; N- (2-clorobenzil)-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2 'IT) - il) met i 1 ] benzamida; 1'-[2-(piperidin-l-ilcarboni1) benzi1]-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'lT)-ona; TI-butil-2- [ ( 2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4 -b'] difuran-3,3'-indol] -1' (2' Ξ) -il)metil]benzamida; N- (3-metilfeni1)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b']difuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)-il)metil] benzamida; N- (2-fluoro-5-metilfenil)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzamida; N- (2,3-dimeti1fenil)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb:5,4-jb']difuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida; N- [2-(4-metoxi fenil)etil]-2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b' Jdifuran-3,3'’ - indol ] -1 ^ (2'’IT)- il) me til] benzamida; N- (3-clorobenzi1)-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5.4- b'Jdifuran-3,3' - indol ] -1' (2'JT)-il)metil] benzamida; N- [2-(4-clorofenil)etil]-2-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ]difuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida; N- (2-metoxifenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4 -b'] difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2 ' JT) - il) met i 1 ] benzamida; 4 -[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol ]-l' (2'JT)-il) met il ] -N- [2-( t ri f luoromet il) f eni 1 ] benzamida; 4 -[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' -indol] -1' (2'JT)-il)metil] -N-fenilbenzamida; JV-metil-4- [ ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4 -b' ] difuran-3,3' - indol ] — 1' ( 2 ' JT) - i 1 ) met il ] benzamida; N- (2-fluorofeni1)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[l,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol ] -1' (2'IT)- il) me til] benzamida;
concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna eluído com acetato de etilo/hexanos (1/1), para obter 1'-metil-4!-morfolin-4-il-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'íf) -ona (0,04 g, 4%): pf 246-249°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,35-7,29 (m, 1H) , 6,94-6,87 (m, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,14-4,02 (m, 4H) , 3,30 (t, J - 4,2Hz, 4H) , 3,12 (s, 3H) , 2,52-2,27 (ra, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177, 8, 155, 6, 149,9, 144,7, 144,3, 137,6, 130,3, 127,1, 121,6, 117,1, 111,3, 106,4, 98,6, 77,8, 66,7, 64,6, 64,0, 57,7, 53,0, 27,0; MS (ES+) m/z 395,0 (M + 1). EXEMPLO 16.18 Síntese de 1'-metil-4’ - (2-oxopiridin-l(2H)-il)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4jbenzodioxina-S ,3f -indol] ~2f (lf H) -ona
A uma solução desgaseifiçada de 4’-hromo-1r-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2' (1fH)-ona (1,00 g, 2,57 mmol), 2-hidroxipiridina (0,49 g, 5,2 mmol), carbonato de potássio (1,10 g, 7,95 mmol) e 8-hidroxiquinolina (0,15 g, 1,04 mmol), em dimetilsulfóxido (30 mL), foi adicionado iode to de cobre (I) (0,10 g, 0,52 mmol) . A mistura de reacção foi aquecida a 150°C durante 72 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com diclorometano, lavada sequencialmente com 10% v/v hidróxido de amónio, água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a crornatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/1) para obter 1'-metil-4'-(2-oxopiridin-l(2H)-il)-2,3-
díhidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1f H)-ona (0,02 g, 3%): pf 212-214°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, COCI3) 57,,99-7,96 (m, 1 H) , 7,57-7,50 (m, 1 H) , 7,38- 7,34 (m, 1 H), 6,88-6,76 (m, 314), 6,69-6,66 (m, 1H) , 6,18 (s, 214), 4,73 (s, 2H) , 4,11-4,01 (m, 414), 3,28 (314); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,3, 155,3, 149,9, 144,5, 144,2, 139,0, 137,7, 129,9, 123,6, 118,9, 117,9, 111,6, 10 5,3, 98,7, 78,9, 64,4, 63,7, 5 /,4, 27,0; MS (ES+) m/z 403,0 (M + 1). EXEMPLO 16.19
Sintese de 4f-amino-1’-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] foenzodioxina-8,3'-indol]-2' (lf H}-ona
A uma solução desgaseificada de 4!-bromo-1'-metil-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3f -indol ] -2 ' (1' H) -ona (11,58 g, 30,0 mmol), benzof enonaimina (7,8 mL, 46 mmol) e rac-2,2r-bis(difenilfosfino)-1,1f-binaftil (5,64 g, 9,00 mmol), em tolueno (250 mL) , foi adicionado tris(dibenzilideno-acetona)dipaládio(0) (2,75 g, 3,00 mmol) seguido de terc- butóxido de sódio (5,40 g, 56,2 mmol). A mistura foi agitada a refluxo sob azoto durante 20 h e filtrada, em placa de terra de diatomáceas. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (100 mL). 10% p/v ácido clorídrico (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e concentrada sob vácuo para remover a maior parte de tetrahidrofurano. A mistura foi neutralizada com 10% p/v hidróxido de sódio aquoso e extraída com diclorometano (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi cristalizado sequencialmente a partir de acetato de etilo/hexanos seguido de metanol para obter 4'-amino- l'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 f (lfií)-ona (8,90 g, 90%) : pf 252-254°C (acetato de etilo/ hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,11-7,05 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H), 6,36-6,31 (m, 3H), 4,75 (ABq, 2H) , 4,19-4,06 (m, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,23 (3H); MS (ES+) m/z 325,0 (M + 1). EXEMPLO 16.20 Síntese de N- (1'-metil-2f-oxo-l' ,2,2',3-tetrahidroespiro[fnro [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -4' -il) ciclobutano-carboxamlda
A uma solução de 4r-amino-1r-meti1-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3f -indol ]-2 ' (lfíí)-ona (700 mg, 1,72 mmol), em diclorometano (50 ml) e piridina (5 ml) , foi adicionado cloreto de ciclobutanocarbonilo (0,17 mL, 1,48 mmol) a 0aC. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18h, diluída com diclorometano (150 mL) , lavada sequencialmente com água, 10% p/v ácido clorídrico, água e salmoura, secas sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/3) para obter N- (1'-meti1-2 f-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo [2,3-q] [1,4 ] benzodioxina-8,3' -indol] -4' -il) ciclobutano-carboxamida (0,50 g, 71%): pf 234-2360C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMS0d6) 58,15 (s, 1 H) , 7,32- 7,2 6 (m, 1 II), 7,11-7,08 (m, 1 H) , 6,94-6,91 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 4,68 (ABq, 2H) , 4,13-4,05 (m, 4H) , 3,15 (s, 3H) , 2,96-2,90 (m, 1 H) , 2,05-1,64 (m, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DM30-dg) 0176,6, 173,5, 155,1, 144,6, 144,3, 138,3, 134,6, 129,5, 125,3, 120,8, 119,4, 112,0, 106,8, 98,8, 78,2, 64,6, 64,0, 57,1, 27,1, 25,0, 24,9, 17,9; MS (ESI) m/z 406,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 16.21 Síntese de N- (1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2' ,3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)-2-(trifluorometil) benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de 2-(trifluorometil)benzoílo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N- (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol] - 4' -il)-2-(trifluorometil)benzamida (66%): pf 241-243°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,02-7,98 (m, 1H), 7,74- 7,70 (m, 1H) , 7, 62-7,56 (m, 2H) , 7,41-7,33 (m, 2H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 6, 76-6, 73 (m, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 6,03 (s, 1 H) , 4,71 (ABq, 2H) , 4,18-4,0 8 (m, 4H) , 3,2 9 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5175, 9, 165,7, 153, 8, 145,0, 142,8, 139, 4, 134,3, 131, 9, 130,3, 130,0, 127,5, 126,7, 120,7, 118,0, 116,5, 112,1, 105,2, 99, 3, 78, 8, 64,5, 63, 8, 57,2, 27,1; MS (ES+) m/z 497,0 (M + 1). EXEMPLO 16.22 Síntese de íí-(1'-metil^'-oxo-1' ,2,2' , 3-tetrahidroespiro [furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)metano sulfonamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de metanosulfonilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N-(1' -metil-2'-oxo-1',2,2',3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'- il) metanosulfonamida (89%) : pf 184-186°C (acetato de etilo/hexanos) ; TH RMN (300 MHz, CDC13) 57,34-7,25 (m, 2H) , 6,75-
6,71 (m 1H) , 6,61 (s, 1H) , 6,56 (br s, 1H) , 6,34 (s, 1 H) , 4,70 (ABq, 2H) , 4,19-4,06 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5175,5, 154,1, 145,3, 143,2, 139,6, 133,9, 130,3, 121.1, 118,5, 114,9, 111,6, 105,2, 100,4, 78,7, 64,4, 63,9, 57,0, 38,7, 27,1; MS (ES+) mj z 402,9 (M + 1). EXEMPLO 16.23 Síntese de N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ciclohexano-carboxamlda
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de ci c1ohexa noca rbon ilo para substituir cloreto de c i c1ob u tano ca rboni1o, fo i oht i da N-(1'-met i1-2'-oxo-1' ,2,2 f,3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-4?-il) ciclohexanocarboxamida (23%) : pf 96-98°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,93-7,95 (m, 1H), 7,31- 7,25 (m 1H) , 7,04 (br s, 1 H) , 6,67-6, 64 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,34 (s, 1 H) , 4,74 (ABq, 2H), 4,21-4,10 (m, 4H) , 3,26 (s, 3H) , 2,04-1,69 (m, 11H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,3, 174,5, 154,4, 145,3, 142,8, 139,3, 135,1, 129,8, 119,1, 118,0, 115,8, 112,3, 104.2, 99,4, 78,6, 64,5, 63,8, 57,1, 46,7, 29,4, 29,0, 27,0, 25,6; MS (ES + ) m/z 435,0 (M + 1). EXEMPLO 16.24 Síntese de N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ciclopentano- carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de ciclopentanocarbonilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N- (1' -metil-2’ -o.xo-1' , 2,2' , 3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4!-il) ciclopentanocarboxamida (52%): pf 196-198°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,98-7,94 (m, 1H), 7,30-7,24 (m 1H) , 7,09 (br s, 1 H) , 6, 67-6, 64 (m, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,20-4,09 (m, 4H) , 3,26 (s, 3H) , 2,45-2,39 (m, 1 H) , 1,89-1,51 (m, 8H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,2, 174,7, 154,3, 145,2, 142,7, 139,3, 135,1, 129,8, 119,2, 118,2, 115,9, 112,2, 104,2, 99,4, 78,4, 64,5, 63,8, 57,1, 46, 7, 30,1, 29, 9, 27,0, 25, 9; MS (ES+) m/z 421,1 (M + 1). EXEMPLO 16.25 Síntese de N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPIjO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de acetilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida (27%): pf 182-184°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57, 89-7,85 (m, 1H) , 7,31-7,24 (m, 1H) , 7,14 (br s, 1H) , 6,69-6,65 (m 1H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,32 (br s, 1 H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,19-4,10 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,0, 168,5, 154,0, 145,1, 142,6, 139,4, 134,7, 129,7, 119,9, 116,1, 112.1, 104,5, 99,2, 78,6, 64,5, 63,8, 57,1, 27,0, 24,3; MS (ES+) m/z 367,0 (M + 1). EXEMPLO 16.26 Síntese de N-(11-metxl-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -4' -il) ciclopropano-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não críticas, usando cloreto de ciclopropanocarbonilo para substituir cloreto de c i c 1 ob u t a η o c a. r b o n i 1 o, f o i ob t i d a N- (1' - me t il-2' -oxo-1' ,2,2' , 3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-4'-il) cíclopropanocarboxamida (78%) : pf 266-268c'C (acetato de etilo/hexanos); Mi RMN (300 MHz, CDC13) 57,93-7,89 (m, 1H), 7,33 (br s, 1H) , 7,28-7,23 (m, 1H) , 6,67-6,63 (m 1H) , 6,53 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 4,77 (ABq, 2H) , 4,20-4,10 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) , 1,26-1,17 (m, 1 H) , 0,99-0,73 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176.1, 172,1, 154,1, 145,1, 142,6, 139,4, 135,0, 129,7, 119,4, 118,3, 116,0, 112,1, 104,5, 99,3, 78,5, 64,5, 63,8, 57,2, 27,0, 15,6, 8,1, 8,0; MS (ESI) m/z 393,0 (M + 1). EXEMPLO 16.27 Síntese de N- (lf-metil-2'-oxo-1f ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3f -indol] -4' -il)benzamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não críticas, usando cloreto de benzoílo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N~ (1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)benzamida (60%) : pf 192-194°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,21-8,18 (m, 1H), 7,76 Çbr s, 1 H), 7,63-7,59 (m, 2H), 7,53-7,32 (m, 4H), 6,73-6,70 (m 1 H) , 6,46 (s, 1 II) , 6,38 (s, 1 II), 4,80 (ABq, 2H) , 4,17-4,08 (m, 411), 3,28 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,3, 165,4, 154,2, 145,2, 143,0, 139,4, 135,0, 134,0, 132,1, 130,0, 128,6, 127,0, 119,4, 117,9, 115,9, 112,2, 104,6, 99,8, 78,5, 64,5, 63,8, 60,4, 57,2, 27,0; MS (ESI) m/z 428, 9 (Ml 1). EXEMPLO 16.28
Sintese de 2-xsetoxi~iKr- (1' -met±!~2' -oxo~lf , 2,2' , 3-tetrahidro- espiro[furo [2,3-g\ [1,4] benzodioxína-8,3' -indol] -4' -íl) acetasiida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de metoxiacetilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida 2-metoxi-jY- (1 ' -meti 1-2' -oxo-1 ',2,2', 3-tetrahidro- espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida (70%) : pf 237-239°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 58,07 (br s, 1 H) , 7,98-7,95 (m, 1H) , 7,33-7,27 (m, 1H) , 6,71-6,67 (m 1 H) , 6,50 (s, 1H) , 6,29 (s, 1 H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,20-4,09 (m, 4H) , 3,89 (ABq, 2H) , 3,31 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176,7, 168,2, 155,2, 145,1, 143,4, 138,7, 134,0, 129,8, 119,4, 117,5, 116,2, 111,8, 104,8, 99,7,
78.1, 71, 9, 64,5, 63, 8, 59,1, 57,1, 26,9; MS (ESI) mf z 396,9 (M + D - EXEMPLO 16.29 Síntese de N- {1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -4' -i 1)propanamida
Segnindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não críticas, usando cloreto de propionilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N-(lf-meti 1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-q] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4f-il)propanamida (42%): pf 224- 226°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,93-7,90 (m, 1 H) , 7,31-7,23 (m, 1 II), 7,09 (br s, 1 H) , 6,68-6,64 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,73 (ABq, 2H) , 4,20-4,08 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,27 (s, 3H}, 2,28-2,07 (m, 2H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,7, 172,2, 154,1, 145.1, 142,7, 139,4, 134,8, 129,8, 119,7, 118,2, 116,1, 112,1, 104,3, 99,3, 78,5, 64,5, 63,8, 57,1, 30,6, 27,0, 9,2; MS (ESI) m/z 381,0 (M + 1). EXEMPLO 16.30 Síntese de N-(1'-metil-2f-oxo-1! ,2,2f,3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -4' -il)pentanamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não críticas, usando cloreto de valerilo
para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)pentanamida (30%): pf 182-183°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,96-7,92 (iri, 1 H) , 7,31-7,23 (m, 1 H) , 7,09 (brs, 1 H) , 6, 68-6, 64 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 4,74 (ABq, 2H) , 4,19-4,10 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) , 2,19-2,05 (m, 2H) , 1,55-1,45 (m, 2H) , 1,32- 1,22 (m, 2H) , 0,88 (t, J =7,2 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176.1, 171,6, 154,2, 145,1, 142,7, 139,4, 134,9, 129,8, 119,5, 118,2, 116,0, 112,2, 104,3, 99,3, 78,6, 64,5, 63,8, 57,1, 37,5, 27.3, 27,0, 22,2, 13,7; MS (ESI) mf z 409,0 (M + 1). EXEMPLO 16.31 Síntese de 2,2-dimetil-MT-(1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2' ,3-tetrahidro-espiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -4' -il) p ropanamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não críticas, usando cloreto de trimetilacetilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obtida 2,2-dimetil-JV- (1' -metil-2 ' -oxo-1' ,2,2', 3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il) propanamida (47%) : pf 182-184°C (acetato de etilo/hexanos); 3Η RMN (300 MHz, CDC13) 57, 87 (br s, 1H) , 7,33-7,27 (m, 111) , 7,22- 7,18 (m, 1H) , 6,94-6,91 (m, 1H) , 6,43 (s, 1H), 6,22 (s, 1 H) , 4,70 (ABq, 2H) , 4,15-4,01 (m, 4H) , 3,15 (s, 3H) , 0,97 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,0, 176,7, 155,0, 144,7, 144,4, 138.3, 135,0, 129,6, 124,3, 120,2, 119,1, 112,2, 106,6, 99,1,
78.1, 64,6, 64,0, 57,1, 39,2, 27,3, 27,1; MS (ESI) mf z 409,0 (M 1 D . 4-[ {2'-oxo-5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2'id)- il) me til]-N- (2-tiofen-2-iletil)benzamida; 4 -[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' {2' H) -11)metil]benzamida; 1/-(2,3-dihidro-l/d-inden-5-il) -4- [ (2' -oxo-5, 6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2 ' id) - il) met i 1 ] benzamida; 1'-[4 - (morfolin-4-ilcarboni1) benzi1]-5,6-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 5,4-£>'] difuran-3,3'-indol] -2' (1'id)-ona; N- (2-etilfenil)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b']di furan-3,3'-indol]-1' (2'id) - il)metil]benzamida; 1/-(2,6-dime tilfenil)-4-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2— b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2 ' id) - il) met i 1 ] benzamida; N- (3-fluorofeni1) -4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2 ' IT) - il) met i 1 ] benzamida; 1/-(2,4-dime tilfenil)-4-[ (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2 ' id) - il) met i 1 ] benzamida; 4 -[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' (2' H) -11)metil]-N- (tio fen-2-i1metil)benzamida; N-etil-4 -[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-1' (2' Ξ) -11)metil]benzamida; N- (2-metoxieti1)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-jb: 5,4 - jb'' ] di f uran-3,3' -indol ] -1' (2'id)- il) me til] benzamida; N- {2-etoxieti1)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 5,4-b' ] difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2 ' JT) - il) met i 1 ] benzamida; N-clclobuti1-4 -[ (2-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3-indol]-1(2H) - il)metil]benzamida; 4 -[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol ] -1' (2'id)- il) me til] -1/-1,3-tiazol-2-ilbenzamida; N- {3-fluoro-2-metilfenil)-4-[ (2'-oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' {2' Ξ) - il)metil] benzamida; EXEMPLO 16.32
Sintese de N-(1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -4' -il)hexanamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de hexanoilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonllo, foi obtido N-(1'-metil-2'-oxo-1' , 2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)hexanamida (67%) : pf 151-153°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,96-7,92 (m, 1 H) , 7,31-7,23 (m, 1 H) , 7,10 (br s, 1 H) , 6,68-6,64 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,32 (s, 1H) , 4,74 (ABq, 2H} , 4,20-4,09 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) , 3,21-2,02 (m, 2H) , 1,56-1,47 (m, 2H) , 1,30- 1,23 (m, 4H) , 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,1, 171,6, 154,1, 145,1, 142,6, 139,4, 134,9, 129,8, 119,5, 118,2, 116,0, 112,2, 104,3, 99,3, 78,5, 64,5, 63,8, 57,1, 37,7, 31,3, 27,0, 24,9, 22,3, 13,9; MS (ES + ) m/z 423,0 (M + 1). EXEMPLO 16.33
Sintese de N-(1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)heptanamida
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não criticas, usando cloreto de heptanoilo para substituir cloreto de ciclobutanocarbonilo, foi obti do N-(1'-meti1-2'-oxo-1',2,2',3-tet rah i droe sp i ro[fu ro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)heptanamida (46%): pf 12 3- 124°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,96- 7,92 (m, 1H) , 7,31-7,23 (m, 1H) , 7,10 (hr s, 1H) , 6,68-6,64 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,32 (s, 1 H) , 4,7 4 (ABq, 2H) , 4,19-4,0 5 (m, 4I-I) , 3,27 (s, 3H) , 3,21-2,03 (m, 2H) , 1,53-1,47 (m, 2H) , 1,35- 1,14 (m, 6H) , 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,1, 171,7, 154,1, 145,1, 142,6, 139,3, 134,9, 129,8, 119,5, 118,2, 116,0, 112,2, 104,3, 99,3, 78,5, 64,5, 63,8, 57,1, 37,8, 31,4, 28,8, 27,0, 25,2, 22,4, 14,0; MS (ESI) m/z 437,1 (M 1 1). EXEMPLO 16.34
Sintese de 2-(2-metoxietoxi)-N- (1f-metil-2'-oxo-1',2,2' ,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -4 ’ -il) acetamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.20 e introduzindo variações não críticas, usando cloreto de 2 — (2 — metoxietoxi)acetllo para substituir cloreto de ci clobutanocarbonilo, foi obtida 2-(2-metoxietoxi)-N-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)acetamida (77%) : pf 122-123°C (acetato de etilo/ hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,08 (br s, 1H), 7,85- 7,81 (m, 111) , 7,33-7,26 (m, 1H), 6,72-6,68 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,26 (s, 1H) , 4,78 (ABq, 2H) , 4,18-4,06 (πι, 4H) , 3,99 (ABq, 2H) , 3,65-3,40 (m, 4H) , 3,32 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176,7, 168,5, 155,1, 144,9, 143,4, 138,7, 133,8, 129.8, 120,4, 117,9, 117,2, 111,7, 105,1, 99,6, 77,8, 71,7, 70.8, 64,5, 63,8, 58,9, 57,1, 26,9; MS (ES+) m/z 441,1 (M + 1). EXEMPLO 16.35 Síntese de l-hexil-3-(1'-metil-2' -oxo-1' ,2,2' ,3-tetrahidroespiro [furo[2,3-gl [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia
A uma solução agitada de 4'-amino-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona (0,33 g, 1,00 mmol), em 1,4-dioxano (20 mL) , foi adicionado cloroformato de triclorometilo (0,14 mL, 1,2 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a 65°C durante 24 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) e a solução resultante foi arrefecida a 0°C num banho de gelo. Foram adicionadas n-
Hexilamina (0,40 mL, 3,0 mmol) e trietilamina (0,70 mL, 5,0 mmol). A mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante 24h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com água (4 x 150 mL). A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexanos para obter l-hexil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia (0,294 g, 64%) como um sólido castanho pálido: pf 154-155°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,78-7,75 (m, 1 H) , 7,30-7,25 (m, 1 H) , 6,63- 6,60 (m, 1 H) , 6,52 (s, 1H) , 6,34 (s, 1 H) , 6,09 (s, 1 H) , 4,76 (ABq, 2H) , 4,22-4,11 (m, 5H) , 3,28 (s, 3H) , 3,14-3,00 (m, 2H) , 1,48-1,41 (m, 2H) , 1,32-1,25 (m, 6H) , 0,89 (t, J= 6,7 Hz, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176, 3, 154, 6, 154,2, 145,1, 142,8, 139,4, 135,9, 129,8, 119,0, 118,3, 115,8, 112,2, 103,3, 99,3, 78,2, 64,5, 63,8, 57,1, 40,5, 31,5, 29,8, 27,0, 26,4, 22,5, 14,0; MS (ES+) m/z 452,2 (M + 1). EXEMPLO 16.36 Síntese de l-ciclopentil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2' ,3-tetra-hidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il) ureia
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.35 e introduzindo variações não críticas, usando ciclopentilamina para substituir n-hexilamina, foi obtida l-ciclopentil-3-(1'-meti1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia (61%) como um sólido amarelo pálido: pf 133-135°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,76-7,73 (m, 1 H) , 7,31-7,25 (m, 1 H) , 6,63-6, 60 (m, 1 H) , 6, 52 (s, 1 H) , 6, 34 (s, 1 H) , 6, 07 (s, 1 H) , 4, 77 (ABq, 2H) , 4,20-4,11 (m, 5H) , 3,81-3,76 (m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 1, 94-1,80 (m, 2H) , 1,70-1,54 (m, 4H) , 1,35-1,28 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5176, 3, 154,3, 145,2, 142,9, 139, 3, 135, 9, 129, 8, 118,9, 118,3, 116,0, 112,3, 103,3, 99,2, 78,2, 64,5, 63,9, 57,1, 52,3, 33,6, 33,4, 27,0, 23,5, 23,5; MS (ES+) mlz 436,2 (M + 1). EXEMPLO 16.37 Síntese de l-ciclohexil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4’-il)ureia
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.35 e introduzindo variações não críticas, usando ciclohexilamina para substituir n-hexilamina, foi obtida l-ciclohexil-3-(1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-4'-il)ureia (57%), como um sólido incolor: pf 175- 177°C (acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,72-7,6 (m, 1 Η), 7, 30-7,24 (m, 1 Η), 6, 63-6,60 (m, 1 Η) , 6,53 (s, 1 Η) , 6,34 (s, 1Η) , 6,05 (s, 1Η) , 4,76 (ABq, 2Η) , 4,20-4,12 (m, 5Η) , 3,41 (s, 1Η) , 3,28 (s, 3Η) , 1, 90-1, 82 (m, 2Η) , 1,71-1,58 (m, 3Η) , 1,41-1, 01 (m, 5Η) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,3, 154,2, 153,9, 145,1, 142,9, 139,3, 135,9, 129,8, 119,3, 118,4, 116,1, 112,2, 103,3, 99,2, 78,3, 64,5, 63,8, 57,2, 49,2, 33,6, 33,5, 27,0, 25,5, 24,7; MS (ES + ) m/z 450,1 (M + 1) . EXEMPLO 16.38
Sintese de N-ciclohexil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetra hidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4' - carboxamida
A uma solução agitada de ácido 1'-meti1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4' -carboxílico (0,200 g, 0,566 mmol) e l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (0,114g, 0,736 mmol), em N,N- dimetilformamida (20 mL) , foi adicionado bT,iV-dí isoproiletí lamina (0,30mL, 1,72mmol) e hidroxibenzotriazole (0, 092 g, 0,68 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e foi adicionada ciclohexilamina (0,10 mL, 0,87 mmol) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 Oh e concentrada sob vácuo para remover a maior parte da N,N-dimetilformamida. A mistura foi diluída com acetato de etilo (150 mL) , lavada com água (3 3 150 mL) e salmoura (3 x 100 mL) , seca sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/1) para obter N-ciclohexil-1'-meti1-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1, 4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (0,127 g, 51%), como um sólido incolor: pf 139-140°C; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,36 (m, 1H) , 7,24-7,20 (m, 1H) , 6, 98-6, 94 (m, 1H) , 6,51 (s, 1H) , 6, 17 (s, 1 H) , 5, 30-5,27 (m, 1 H) , 4,95 (ABq, 2H) , 4,24-4, 04 (m, 4H) , 3,71-3, 61 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 1, 78-1,57 (m, 5H) , 1,36-1,22 (m, 2H) , 1, 12-0,99 (m, 1H) , 0, 89-0,82 (m, 2h) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5177, 6, 166,3, 155, 9, 145, 0, 144, 3, 137,9, 134,7, 129,5, 127,4, 122,8, 120,4, 110,7, 109,9, 100,1, 78,0, 64,5, 64,0, 58,2, 48,7, 32,4, 32,1, 26,7, 25,5, 24,9, 24,7; MS (ES+) m/z 435,0 (M + 1). EXEMPLO 16.39 Síntese de N-ciclopentil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4' -carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.38 e introduzindo variações não criticas, usando ciclopentilamina para substituir ciclohexilamina, foi obtida N-ciclopentil-1'-metil-2'-oxo-1' ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (28%), como um sólido incolor: pf 135-136°C (acetato de etilo/hexanos); RMN (300 MHz, CDC13) 57, 43-7,36 (m, 1 H) , 7,24-7,22 (m, 1 H) , 6,98-6,95 (m, 1 H) , 6,50 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5, 38-5,36 (m, 1H) , 4, 95 (ABq, 2H) , 4,20-4, 06 (m, 5H) , 3,26 (s, 1H) , 1,92-1, 78 (m, 2H) , 1,52-1, 49 (m, 4H) , 1, 13-0, 93 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177.6, 166,8, 155,9, 145,0, 144,3, 137,9, 134,6, 129,5, 127,3, 122,8, 120,5, 110,7, 109,9, 100,0, 78,9, 64,5, 64,0, 58,1, 51,5, 32.6, 32,4, 26,9, 23,9, 23,7; MS (ES+) m/z 421,1 (M + 1). EXEMPLO 16.40 Síntese de N-ciclopropil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetra-hidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole]-4'-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.38 e introduzindo variações não críticas, usando ciclopropilamina para substituir ciclohexilamina, foi obtida iV-ciclopropil-1’-metil-2 r -oxo-1' , 2 , 2' , 3-tetrahidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (36%), como um sólido incolor: pf 127-128°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,42-7,36 (m, 1 H) , 7,24-7,22 (m, 1 H) , 6,98-6,96 (m, 1 H) , 6,52 (s, 1H) , 6,17 (s, 1H) , 5,41 (s, 1H) , 4,90 (m, 2H) , 4,21-4,11 (m, 4H) , 3,26 (s, 311), 2,67-2,60 (m, 1 H) , 0,68- 0,63 (m, 2 H) , 0,18-0,17 (m, 2 H) ; 13C RMN (75 MI-Iz, CDC13) 5177,5, 168,5, 155,7, 145,1, 144,1, 137,9, 134,1, 129,6, 127,4, 122,9, 120,5, 110,6, 110,0, 100,1, 78,7, 64,6, 64,0, 58,0, 26,9, 22,8, 6,4, 6,2; MS (ES+) rn/z 415,0 (M + 23). EXEMPLO 16.41 Síntese de 1'-metxl-4f - (pirrolidin-l-ilcarbonxl)-2,3-dxhxdLro-espxro[furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina -8,3' -xndol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.38 e introduzindo variações não críticas, usando pirrolidina para substituir ciclohexilamina, foi obtida 1'-metil-4'-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-xndol]-2r (1'ff)-ona (8%), como um sólido incolor: pf 242- 244°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,36-7,30 (m, 1 H) , 6,92-6,89 (m, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 6,21 (s, 1 H) , 5,01 (ABq, 2H), 4,22-4,01 (m, 4H), 3,49-3,40 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H) , 3,21-3,11 (m, 1 H) , 3,02-2,93 (m, 1 H) , 2,43-2,35 (m, 1 H) , 1,77-1,62 (m, 3H) , 1,39-1,29 (m, 1H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 166,7, 156,2, 144,6, 143,4, 137,5, 135,4, 129,1, 128,4, 120.4, 119,8, 111,1, 108,6, 99,0, 79,5, 64,6, 64,0, 58,2, 48,0, 44,9, 26,9, 25,5, 24,4; MS (ES+) mf z 407,0 (M + 1). EXEMPLO 16.42 Síntese de 1'-metil-2'-oxo-N-pentil-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.38 e introduzindo variações não críticas, usando n-pentilamina para substituir ciclohexilamina, foi obtida 1f-metil-2f-oxo-N-pentil-1',2,2 f,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8, 3? -indole]-4'-carboxamida (29%), como um sólido amarelo pálido: pf 191-19 3 ° C (acetato de etilo/hexanos); RMN (300 MH z, CDC13) 57,42-7,36 (m, 1 H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 1H), 6,50 (s, 1 H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,32-5,25 (m, 1 H) , 4,92 (ABq, 2H) , 4,21-4,09 (m, 4H) , 3,30-3,17 (m, 1H) , 3,27 (s, 3H) , 3,06-2,95 (m, 1H) , 1,30-1,11 (m, 6H) , 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H) 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 167,0, 155,8, 145,0, 144,1, 137,9, 134,4, 129.5, 127,8, 122,9, 120,6, 110,7, 109,9, 99,8, 78,8, 64,5, 64,0, 58,1, 39,9, 29,0, 28,7, 26,9, 22,3, 13,9; MS (ESI) m/z 423,1 (M + 1) . EXEMPLO 16.43 Síntese de N- (2-metoxietil)-1'-metil-2f-oxo-1',2,2',3-tetra-hidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.38 e introduzindo variações não criticas, usando 2-metoxietilamina para substituir ciclohexilamina, foi obtida N- (2-metoxietil)-1’-metil~2 ’ -oxo-1' , 2 , 2 ’ , 3-tetrahidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3r-indole]-4'-carboxamida (14%), como um sólido incolor: pf 97-100°C (acetato de etilo/hexanos); iH RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,36 (m, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,99-6,96 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H) , 6,18 (s, 1 H) , 5,75-5,69 (m, 1 H) , 4,95 (ABq, 2H) , 4,19-4,10 (m, 4H) , 3,48-3,15 (m, 10H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,8, 167,2, 155,9, 144,8, 144,1, 137,8, 134,0, 129,4, 128,4, 122,4, 120,4, 110,8, 110,0, 99,4, 79,0, 70,9, 64,5, 63,9, 58,6, 58,3, 39,4, 26,9; MS (ES+) m/z 411,0 (M + 1). EXEMPLO 16.44 Síntese de 2iiF-(4-£luorobenzil)-l'r-metil-2,-oxo~l',,2,2,,3- tetrahidroespiro [furo [2,3-grj [1,4] benzodioxina-8,3' -índole] -4' -carboxamida
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.38 e introduzindo variações não críticas, usando 4-fluorobenzilamina para substituir ciclohexilamina, foi obtida N-(4-fluorobenzil)-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (13%) como um sólido incolor: pf 149-150°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,43-7,38 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,08-6,93 (m, 5H}, 6,43 (s, 1H), 6,14 (s, 1 H), 5,56-5,53 (m, 1 H), 4,96 (ABq,
2H) , 4,53-4,46 (m, 1 Η), 4,20-3,93 (m, 5H) , 3,27 (s, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCl3) 5177,5, 166,9, 163,8, 155,7, 144,9, 144,2, 137,9, 133,7, 133,3, 129,9, 129,8,, 129,6, 128,2, 123,0, 120,3, 115,6, 115,3, 110,6, 110,3, 99,7, 78,9, 64,4, 63,8, 58,2, 43,4, 26,9; MS (ES+) mlz 461,0 (M + 1). EXEMPLO 16.45 Síntese de N-hexil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida
A uma solução agitada de ácido 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',ΟΙ et rahi dr oespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4' -carboxilico (0,200 g, 0,566 mmol), em N,N-dimetilformamida (12 mL) , foram adicionados hidroxibenzotriazole (0,151 g, 1,13 mmol), tetrafuoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν' ,N'~
tetrametilurónio (0,364 g, 1,13 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,81 mL, 4,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min e foi adicionada N-hexilamina (0,15 mL, 1,1 mmol). A mistura de reacção agitada durante 72h à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e foi lavado com água (3 3 150 mL) , 1 M hidróxido de sódio aquoso (2 3 100 mL) e salmoura (2 3 100 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de hexanos/acetato de etilo para obter N-hexil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (0,180 g, 73%), como um sólido incolor: pf 172-173°C (acetato de etilo/hexanos); XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,36 (m 1 H) , 7,26-7,22 (m, 1 H) , 6,99- 6,96 (m, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H), 5,30-5,26 (m, 1 H), 23- (2-etilbuti1)-4-[ ( 2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1: 5,4-1']difuran-3,3' -indol ] -1' (2'23)- il) me til] benzamida; 2- (2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-l' (2' 23)-i1)acetamida; N- (4-etilfenil)-2-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4 -l']difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2'23) - i 1 ) acetamida; 23, 23-diet il-2- ( 2 ' -oxo-5,6-dihidrospiro [benzo [1,2 — ic: 5, 4 -1' ] difuran-3,3' - indol ] -1' (2'23)- il) acetamida; 23- ( 3,3-dimetilbutil)-2-(2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2 — 1: 5,4-1']di furan-3,3' -indol ] -1' ( 2'23) - il) acetamida; 23- [3-( 1-met i 1 etoxi ) prop! 1 ] -2 - ( 2 ' - oxo-5,6-dihidroespi ro [benzo [1,2-1:5,4-b! ]difuran-3,3' - indol ] -2' (2' Ξ) - il) acetamida; 2-{2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol ]—1' (2'23)- il) -23-propilacet ami da; 23-metil-2- ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-1: 5,4-1'] difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2'23) - il) -23-f enilacetamida; 23- ( 2,5-dimeti 1 f enil) - 2- ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[l,2-1: 5,4 -l'' ] di f uran-3,3' -indol ] -1' ( 2'23) - il) acetamida; 23- ( 2,4-dimeti 1 f enil) - 2- ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[l,2-1: 5,4 -l'' ] di f uran-3,3' -indol ] -1' ( 2'23) - il) acetamida; 23- ( 2,3-dimeti 1 f enil) - 2- ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo[l,2-1: 5,4 -1' ] di f uran-3,3' -indol ] -1' ( 2'23) - il) acetamida; 23- (2,6-dimetilfenil) - 2- (2' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2 — 1:5,4-1' ] difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2'23) - il) acetamida; ácido 5-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1'] difuran-3,3' - indol ] -1' (2'23)- il) met il ] f uran-2 -carboxili co; 23,23-dimet il-5 - [ ( 2 ' - oxo-5,6-dihidroespi ro [benzo [1,2 -1:5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -1' (2'23)- il) met il ] f uran-2 -carboxamida; 23-met il-5 - [ ( 2 ' -oxo-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-1: 5,4 -1' ] difuran-3,3' - indol ] -1' (2'23)- il) me til] f uran-2 -carboxamida; 2-[(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1']difuran-3,3' -indol ]-!' (2'23)- il) met il ] -1,3-oxa zol- 4 - carboxamida; 4,92 (ABq, 2H}, 4,25-4,07 (m, 4H), 3,27-2,97 (m, 5H), 1,30-1,18 (m, 8H) , 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 167,0, 155,8, 145,0, 144,1, 137,9, 134,4, 129,5, 127,8, 122,9, 120,6, 110,7, 109,9, 99,8, 78,8, 64,5, 64,0, 58,1, 40,0, 31,4, 28,9, 26,9, 26,5, 22,5, 14,0; MS (ES-f-) m/z 437,1 (M+l). EXEMPLO 16.46
Sintese de 1'-metil-2'-oxo-if-(piridin-2-ilmetil)-1' ,2,2',3- tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodloxina-8,3' -indole] -4' -carboxamida
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 16.45 e introduzindo variações não criticas, usando 2-(aminometil) piridina para substituir n-hexilamina, foi obtida 1'-metil-2’-oxo-N- (piridin-2-ilmet.il) -1' , 2,2 ! , 3-tetrahidroespiro [ furo [ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (38%), como um sólido incolor: pf 214-215°C (acetato de etilo) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,46-8,44 (m, 1H) , 7,70-7,64 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1 H), 7,26-7,14 (m, 3H) , 7,00-6,97 (m, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H), 6,16 (s, 1 H), 4,97 (ABq, 2H), 4,66-4,31 (m, 2H), 4,11-3,90 (m, 4H) , 3,28 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,8, 167,2, 155.8, 155,7, 148,5, 144,5, 144,1, 137,7, 137,1, 133,9, 129,4, 128.9, 122,4, 122,3, 122,2, 120,4, 110,8, 110,0, 99,2, 79,1, 64,3, 63,7, 58,4, 44,7, 26,9; MS (ES+) m/z 444,1 (M + 1). EXEMPLO 16.47 Síntese de N- (4-fluorofenil)-1'-metil-2'-oxo-1f ,2,2f ,3-tetra- hidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carboxamida
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 16.45 e introduzindo variações não críticas, usando 4-fluoroanilina para substituir n-hexilamina, foi obtida N- (4-fluorofenil)-1' -metil-21-oxo-1f , 2,2 f ,3-tetrahidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (59%), como um sólido cor de rosa pálido: pf>250°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 510,00 (br s, 1H) , 7,52-7,47 (m, 1 H) , 7,39-7,34 (m, 2H) , 7,26-7,20 (m, 2H) , 7,12-7,06 (m, 2H) , 6,21 (s, 111) , 6,13 (s, 1H) , 4,85 (ABq, 2H) , 4,13-3,91 (m, 4H) , 3,21 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5177,6, 165,7, 158,7 (d, Jc-f = 238,5 Hz) , 156,1, 144,7, 144,2, 137,5, 135,4, 135,3, 134,5, 129,5, 128,8, 122,5, 122,4, 121,6, 120,1, 115,4 (d, JC_F = 21,8 Hz), 111,7,
110,8, 98,5, 79,8, 64,6, 64,0, 58,3, 27,1; MS (ESI) m/z 447,2 (M 1 1) . EXEMPLO 16.48 Síntese de 4' -amino-1' -pentil-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento descrito em EXEMPLO 16.19 e introduzindo variações não críticas, usando 4'-bromo-1'-pentil- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2' (l'íí)-ona para substituir 4 ' -bromo-1' -metil-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3f-indol ]-2 f (l'íf)-ona, foi obtida 4 ’ -amino-1f -pentil-2 , 3-dihidroespiro [ furo [ 2 , 3-g-] [1,4] benzodioxlna-8,3f-indol]-21 (lfH)-ona (/9%), como um sólido cor de laranja: ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,11-7,05 (m, 1H), 6,48 (s, 1H) , 6,36-6,32 (m, 3H) , 4,78 (s, 2H) , 4,21-4,11 (m, 4H) , 3,84-3,58 (m, 2H) , 1,76-1,66 (m, 2H) , 1,39-1,33, (m, 4I-I) , 0,91 (t, J - 6,6 Hz, 3I-I) ; MS (ESI) mlz 380,9 (M + 1). EXEMPLO 16.49
Sintese de 4'-(benzilamlno)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il] metil}-2,3-dihidroespiro[fur©[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona
4 r-bromo-1'-{ [3- (tr1f1uo romet i1)p i rid1n-2-i1]me 111)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1" H)-ona (0,700 g, 1,31 mmol}, tris(dibenzilideno-acetona) dipaládio(O) (0,14 g, 0,16 mmol), terc-butóxido de sódio ¢0,252 g, 2,62 mmol), 2,2f-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,29 g, 0,47 mmol) e benzilamina ¢0,22 mL, 2,0 mmol) foram combinados em tolueno anidro (20 mL) e aquecidos a 105°C durante 60 h. A mistura de reacção foi filtrada em placa de terra de diatomáceas e a bolacha foi lavada com acetato de etilo (150 mL). 0 filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL) , seco sob sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob vácuo. 0 residue foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com um gradiente de 0% a 25% de acetato de etilo em diclorometano para obter 4f-(benzilamino)-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,227 g, 31%), como um sólido incolor: ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) 58,67 (d, J ------ 4,5 Hz, 1 H) , 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,34-7,17 (m, 5H) , 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,95 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1 Η), 6,83 (s, 1 Η), 6,40 (s, 1 Η), 6,15 (ABq, 2H), 5,23 (ABq, 2H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,20-4,15 £m, 4H) . EXEMPLO 16.50 Síntese de 4'-amino-1'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil)- 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Uma mistura de 4'-(benzilamino)-1'-{[3-(trifluorometil) piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3f-indol] -2' (lrií)-ona (0,251 g, 0,45 mmol) e hidróxido de paládio em carbono (0,251 g, 20% p seco, contém -50% água, 0,18 mmol), metanol (20 ml), ácido acético glacial (1 gota, quantidade catalítica) foi colodado sob uma atmosfera de hidrogénio (1 atm) e agitado à temperatura ambiente durante 16 h. Seguidamente, foram adicionados hidróxido de paládio em carbono (0,100 g, 20 p% seco, contém -50% água, 0,072 mrriol) e ácido acético (1 gota, quantidade catalítica), a mistura de reacção foi novamente colocada sob uma atmosfera de. hidrogénio (1 atm) e deixada reagir à temperatura ambiente durante 72 h. A mistura de reacção foi filtrada em placa de terra de diatomáceas e a bolacha foi lavada com acetato de etilo (50 mL) . 0 filtrado foi lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com gradiente de 0% a 2 5% de acetato de etilo em diclorometano, para se obter 4'-amino-1'-{[3-{trifluoro metil ) piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' {lf H) ~ona (0,070 g, 33%), como um sólido incolor: pf 243-24500; 1H RMN (300 MHz, DMSQ-dg) 58,68 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) , 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,58 (dd, J = 7,7
Hz, J = 5,0 Hz, 1 H) , 6,91 {dd, J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H) , 6,54 (d, J = 12,1 Hz, 1 H) , 6,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 6,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,14 (ABq, 2H) , 4,71 (ABq, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,17 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 178,0, 154, 9, 152,6, 152,4, 144,7, 142,9, 142,8, 138,8, 134,2, 134,1, 129,4, 122,0, 118,6,
114,5, 112,8, 111,3, 99,0, 77,2, 64,5, 63,9, 57,2, 42,4; MS (ES + ) m/z 4 6 9, 9 (M+l ) . EXEMPLO 16.51 Síntese de 4' -hidroxx-2,3-dihidroespiro [furo [2, 3-g·] [1,4] benzodioxina-B,3f-indol]-2'(1'H)-ona
A uma solução de 4 ' -bromo-1f , 2,2 ’ , 3-tetrahidroespi.ro [furo[2,3-gl[1,4]benzodioxina-8,3r~indole] (0,30 g, 0,80 mmol), em tetrahidrofurano anidro (20 ml,) a -98 °C, foi adicionado terc-butil litio (1,90 ml, solução 1,7 M em pentano, 3,2 mmol) e agitada durante 15 min. Borato de trimetilo (0,36 mL, 3,2 nmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. Uma solução de peróxido de hidrogénio em água (0,28 mL, 35 % p/p, 3,2 mrnol) foi adicionada à mistura de reacção a 0°C, e a mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente, agitada durante. 0,5 h e. concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado com água e filtrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com gradiente 0% a 50% de acetato de etilo em diclorometano, para obter 4'-hidroxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] (1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ]-2 ’ (l'i7)-ona (0,004 g, 2%), como um sólido incolor: pf>250°C; XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) 510,37 (s, 1H) , 9,50 (s, 1 H) , 7,00 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1 H) , 6,39-6,34 (m, 3H) , 6,08 (s, 1 H) , 4,64 (ABq, 2H) , 4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5179,3, 155,5, 154,1, 144,0, 143,6, 137,7, 130,1, 121,0, 116,1, 111,1, 110,5, 101,8, 98,7, 76,8, 64,6, 64,0, 57,2; MS (ES+) m/z 311,7 (M+l). EXEMPLO 16.52
Sintese de 4' -hidroxi-1' -metil-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.51 e introduzindo variações não críticas, usando 4f-bromo-1'-metil- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2’ (lfU)-ona, psara substituir 4 f -bromo-1f , 2,2 r , 3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole, foi obtida 4f-hidroxi-1!-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol ]-2 ' (lfi7)-ona (37%), como um sólido incolor: pf>250°C; ’ll RMN (300 MHz, DMSO-dg) 59,61 (s, 1H) , 7,14 (dd, J = 8,0, 8,0
Hz, 1 H) , 6,56 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 6,12 (s, 1 H) , 4,67 (ABq, 2H) , 4,17-4,09 (m, 4H) , 3,12 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,0, 155,0, 153,3, 144,7, 143,6, 137,1, 129,6, 120,2, 114,6, 110,9, 110,8, 100,2, 98,1, 76,2, 64,1, 63,5, 56,3, 26,5; MS (ESI) m/z 325,8 (M 1 1). EXEMPLO 16.53
Sintese de 1r -metil-4r -(piridin-2-iloxi)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (l'ff) -ona
4'-hidroxi-lr-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(lfH)-ona (0,120 g, 0,37 mmol), iodeto de cobre (I) (0,007 g, 0,04 mmol), carbonato de potássio (0,066 g, 0,48 mmol), 2-bromopiridina (0,070 mL, 0,74 mmol), e 1-butil-lif-imidazole (0,024 mL, 0,18 mmol) foram combinados em tolueno anidro (1 mL) e aquecidos em tubo fechado a 120 °C durante 50 h. Foi adicionado diclorometano ¢25 mL) e a mistura foi lavada com água (3 x 25 mL) . A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado em metanol para obter 11-metil-4'-(piridin-2-iloxi)~2,3-dihidroespiro[furo[2,3-gJ [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2' (l'ff) -ona (0,080 g, 54%), como um sólido incolor: pf 219-221 °C; ]H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 07, 91-7, 89 (m, 1H) , 7,67- 7,62 (m, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1 H) , 6,98-6,94 (m, 2H) , 6,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 10,4 Hz, 1 H) , 4,57 (ABq, 2H) , 4,10-3,93 (m, 4H) , 3,18 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5176,3, 162,4, 154,6, 149,4, 146,6, 144,7, 143,7, 139,5, 137,1, 129,8, 123,0, 118,9, 118,5, 117,3, 111,5, 110,6, 105,7, 97,9, 77,6, 64,0, 63,4, 56,5, 26,8; MS (ES+) mlz 403,2 (M + 1). EXEMPLO 16.54 Síntese de 4' - [2-(2-metoxietoxi)etoxi]-1'-metil-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.53 e introduzindo variações não críticas, usando l-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano para substituir 2-bromopiridina, foi obtida 4'-[2-(2-metoxietoxi)etoxi]-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (lfif)-ona (26%), como um sólido incolor: pf 109-110°C; 2Η RMN (300 MHz, DMS0-d6) 57,30 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1 H) , 6,73 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1 H) , 6,39 (s, 1 H) , 6,12 (s, 1 H) , 4,69 (ABq, 2H) , 4,17-4,07 (m, 4H) , 4,01-3,91 (m, 2H) , 3,49 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,38-3,31 (m, 4H), 3,20 (s, 3Η) , 3,15 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,0, 155,1, 154,3, 144,4, 143,6, 137,0, 130,1, 120,0, 116,7, 110,7, 107.4, 102,1, 98,0, 76,5, 71,2, 69,7, 68,7, 68,0, 64,1, 63,5, 57,9, 56, 5, 26, 5; MS (ES+) m/z 428,1 (M + 1) . EXEMPLO 16.55 Síntese de 1' -metil-41,-{ [3- (trifluorometil)piridin-2-il] oxi}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lf H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.53 e introduzindo variações não criticas, usando 2-bromo-3-(trifluorometil)piridina, para substituir 2-bromopiridina, foi obtida 1' -metil-4!-{[3-(trifluorometil) piridin-2-il] oxi}~2,3~ dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1 ’ H) -ona (44%), como um sólido incolor: pf > 250°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,11-8,06 (m, 2H) , 7,42 (dd, J= 8,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 7,5, 5,0 Hz, 1 H) , 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,07 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,61 (ABq, 2H) , 4,11-3,93 (m, 4H) , 3,21 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176, 7, 159, 0, 155,2, 151,1, 148,7, 145,6, 144,1, 137,8 (m) , 137.4, 130,6, 125,0, 123,3, 118,8, 117,9, 112,3, 112,1, 111,6,
107,0, 98,2, 78,1, 64,5, 63, 9, 57,0, 27,3; MS (ES+) m/z 470, 9 (M + 1) · EXEMPLO 16.56 Síntese de 1'-metil-4'-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.53 e introduzindo variações não criticas, usando l-bromo-4-(trifluorometil)benzeno para substituir 2-bromopiridina, foi obtido 1'-meti1-4'-[4-(trifluorometil)fenoxi]-2 , 3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona, (36%) como um sólido incolor: pf 198-201°C; iH RMN (300 MHz, DMSO-ds) 57,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,44 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 7, 06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J = 8,3, 1, 9 Hz, 3H) , 6,19 (s, 1 H) , 6, 10 (s, 1H) , 4,66 (ABq, 2H) , 4,12-3,93 (m, 4H) , 3,23 (s, 3H) ; 1:C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176,2, 154 , 6, 149, 8, 14 5, 1, 143,8, 137,2, 130, 6, 126, 6 (m) , 123, 1, 122,8, 122,4, 118,8, 116,2, 115,4, 111,1, 106,2, 98,0, 77,6, 64,0, 63,3, 56,4, 2 6,8; MS (ES +) m/z 470, 1 (M + 1). EXEMPLO 16.57 Síntese de 4'-(benziloxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
4'-Hídroxi-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona (0,25 g, 0,77 mmol) , brometo de benzilo (0,13 mL, 1,1 mmol) , e carbonato de césio (0,751 g, 2,30 mmol) foram combinados em N,N-dimetilformamida anidro (10 mL) , à temperatura ambiente, e agitada durante 16 h. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e o residuo foi obtido em água (25 mL) e extraído com diclorometano (3 x 25 mL). A fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 0% a 10% de acetato de etílo em diclorometano, seguido de recristalização a partir de metano1/diclorometano para obter 4'-(benziloxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxína-8,3'-indol]-2’ (1’ H) -ona (0,130 g, 41%) como um sólido incolor: pf 198-200°C; 1H RMN ¢300 MHz , DMSO-d6) 57,32-7,23 (m, 4H) , 7,03-7,01 (m, 2H) , 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,44 (s, 1H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,06 (s, 2H) , 4,70 (ABq, 2H) , 4,19-4,11 (m, 4H) , 3,16 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,4, 155,8, 154,4, 145.0, 144,3, 137,8, 137,3, 130,6, 128,5, 127,9, 127,0, 120,5, 117,6, 111,5, 108,1, 102,8, 98,8, 77,5, 69,1, 64,7, 64,1, 57,7, 27,1; MS (ES+) mlz 416,0 (M + 1). EXEMPLO 16.58 Síntese de 1'-metil-4'-{[3-(trifluorometil)piridin-2-il]metoxi} -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] - 2' (1r H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.57 e introduzindo variações não críticas, usando cloridrato de 2-(c1o rome t i1)-3-(t ri f1uo romet i1)p i r id i na p a r a subs tit u i r bromet o de benzilo, foi obtida 1'-metil-4r~{[3-(trifluorometil)piridin-2-il ] metoxil-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ]-2' (lfií)-ona (44%), como um sólido incolor: pf 157- 1590C; 3Η RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,77 (d, J= 4,7 Hz, 1 H) , 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 1 H) , 7,31 (dd,
J - 8,1, 8,1 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J ------ 8,5 Hz, 1 H) , 6,75 (d, J 7, 8 Hz, 1 H) , 6,06 (s, 1 H) , 6,01 (s, 1 11} , 5,16 (ABq, 2H) , 4,59 (ABq, 2H) , 4,14-4,06 (m, 4H) , 3,14 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS 0-de) 5177,4, 155,5, 154,8, 153,2, 153,0, 137,5, 135,3, 130,6, 125,8, 124,6, 124,2, 124,1, 122,2, 120,1, 117,6, 111,2, 107,9, 103.0, 98,0, 77,1, 69,2, 64,6, 64,0, 57,0, 27,1; MS (ES + ) m/z 484,8 (M + 1). N, if-dimet il-2 - [ ( 2 ' -oxo-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-1 :5,4-b' ] difuran-3,3' -indol ] -1' ( 2 ' if) - i 1 ) met il ] -1,3-oxazol- 4 -carboxamida; 2' - [ ( 2 S') -2-hidroxipropil ] -5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-b: 5,4-l']difuran-3,3' - indol ] -2' (1' if) -ona; 1'-[(2S)-2-(benziloxi)propil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2— 1:5,4-b' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (1' if) -ona; 1' — { ( 2 S') — 2 — [ ( 4-f luorobenzi 1 ) oxi ] propi 1}-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-1: 5,4-1' ] difuran-3,3' - indol ] -2' (1Ί) -ona; 1'-[(2S)-2-(piridin-2-ilmetoxi)propil]-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-1: 5,4-1']di furan-3,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 1'- (3-hidroxibuti1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1'] difuran-3,3'’ - indol ] -2' (l'ff)-ona; 1'- (4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutil)-5,6-dihidroespiro[benzo [1,2-1:5,4-1"] difuran-3,3 '-indol] -2' (1'if)-ona; 3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1']difuran-3,3'-indol]-l' ( 2' if)-il) propanal;
Cloridrato de 1'-{3-[ (3-metilbutil) amino]propil}-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-1: 5,4 -1'] difuran-3,3' - indol ] -2' (1' if) -ona;
Cloridrato de 1'-{3-[buti1(metil) amino]propil}-5,6-dihidroespiro [benzo [ 1,2-1: 5,4-1' ] di f uran-3,3'-indol ] -2 ' (1' if) — ona;
Cloridrato de 1'-{3-[(2,2,2-trifluoroetil) amino]propil}-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-1: 5,4 -1'] difuran-3,3' - indol ] -2 ' (1' if) - ona;
Cloridrato de propanonitrilo de 3-{[3-(2'-oxo-5,6-dihidro spiro [benzo [1,2 -1: 5,4 -1'] difuran-3,3' - indol ] -1' ( 2 ' if) -il) propil]amino}; 4'-[6-(dimeti1amino)piridin-3-il]-1'-[(21)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-1:5,4-1']di furan-3,3'-indol]-2' (l'if)-ona; EXEMPLO 16.59
Sintese de 4'-(6-(dlmetllamlno)piridin-3-il)-1'-(piridin-2-llmetil) -3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro [5,6-b] [1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2r-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.46 e introduzindo variações não críticas, usando ácido 2-(dimetil ami.no) piridina-5-borónico para subs tituir o ácido qu.inol.in~3-ilborónico, e 4’-bromo-1f-(piridin-2-ilmetil)-2, 3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'-ona para substituir 4'-bromo-11 -(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo
[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (Itff) -ona, foi obtida 4?-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)-1f-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2ff-espiro [benzofuro [ 5, 6-b] [1,4] dioxina-8,31 - indolin] -2' -ona (44%), como um sólido incolor: pf 187-188°C (metanol/diclorometano); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,61-8,56 (m, 1H) , 7,80-7,77 (m, 1H) , 7,70-7,62 (m, 1H) , 7,32-7,17 (m, 3H) ,
6,91-6,81 (m, 2H) , 6,66 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H) , 6,40 (s, 1 H) , 6,27 (s, 1 H) , 6,21 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 5,25 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,93 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,30-4,08 (m, 4H) , 3,05 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,2, 158,5, 155,6, 155,4, 149,5, 147,4, 144.7, 142,7, 138,0, 137,6, 137,2, 137,1, 129,5, 128,8, 125,9, 122.8, 122,7, 122,0, 121,7, 111,2, 108,6, 104,3, 99,4, 64,6, 64,0, 58,4, 46,2, 38,1; MS (ES+) m/z 507,0 (M + 1). EXEMPLO 16.60
Sintese de 4'-(4-metoxifenil)-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro -2E-espiro [benzofuro [5,6-jb] [1,4] dioxina-8,3' -indolin] - 2' -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.46 e introduzindo variações não criticas, usando ácido 4-metoxifenil borónico para substituir o ácido quinolin-3-ilborónico, e 4f-bromo-1' - (piridin-2- ilmetil) -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol ]-2' (l'ff)-ona para substituir 4r-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2f (1' H)-ona, foi obtida 4'-(4-metoxifenil)-1'-(piridin-2-ilmetil)-3,7-dihidro-2ff-espiro[benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona (68%), como um sólido incolor: pf 205-206°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, COCI3) 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1 H) , 7,65-7,68 (m, 1 H) , 7,32-7,17 (m, 3H) , 6,91-6,84 (m, 2H) , 6,78-6,61 (m, 4H) , 6,41 (s, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 5,2 6 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 4,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H) , 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27-4,08 (m, 4H) , 3,77 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,3, 158,9, 155,6, 155,5, 149,5, 144,6, 142,6, 140,0, 137,9, 137,1, 130,9, 129,8, 129,0, 128,7, 125,7, 122,9, 122,8, 121,7, 113,2, 111,1,
108,5, 99,4, 64,6, 64,0, 58,5, 55,3, 46,2; MS (ES+) mlz 493,0 (M + D - EXEMPLO 16.61 Síntese de (7S)-4'-furan-3-il-l'-metilspiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'(1'H)-ona
4'-Furan-3-il-lf-metilspiro[furo[2,3-í] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol ]-2' (l'ff) -ona (950 mg, 2,63 mmol) foi purificada numa coluna quiral semipreparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral
Technologies, Inc.), eluida com 2% acetonitrilo em terc- butilmetiléter a 30 mL/min (25 min tempo de eluição) . Cada eluição consistiu em 50 mg do racemato dissolvido em acetonitrilo/terc-butilmetiléter (1:1). (7S)-4'-furan-3-il-l'- metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzo-dioxole-7,3'-indol]-2' (1' H) -ona foi o primeiro enantiómero a eluir. A recristalização a partir de diclorometano e éter dietílico rendeu (75’)-4'-furan-3-il-1'-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2'
(1'ϋ)-ona (0,38 g, 79%) como um sólido incolor: pf 144-145°C (diclorometano/éter dietílico); ΊΗ RMN (300 MHz, CDC13) 7,38-7,30 (m, 2H) , 7,00 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1 H) , 6,89-6,81 (m, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 6, 05-6, 03 (m, 1 H) , 5,89 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) , 5, 85 (dr J = 1, 3 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9, 1 Hz, 1 H), 4,57 (d, J - 9,1 Hz, 1 H) , 3,2 7 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCla) 5178,1, 156,2, 149,1, 144,2, 142,8, 142,0, 140,4, 131,0, 129,1, 123,2, 125,4, 122,5, 120,8, 111,1, 107,5, 102,8, 101,6, 93, 9, 58,5, 2 6,9; MS (ES+) m/z 361,9 (M + 1). EXEMPLO 16.62 Síntese de (7R)-4'-furan-3-il-l'-metilspiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
4'-Furan-3-il-l'-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol ] -2 ' (lMHO-ona (950 mg, 2,63 mmol) foi purificada numa coluna quiral semipreparativa (CHIPJYLPAK-IA, Chiral
Technologies, Inc.) e eluída com 2% acetonitrilo em terc-butilmetiléter a 30 mL/min (25 min tempo de eluição) . Cada eluição consistiu em 50 mg do racemato dissolvido em acetonitrilo/' terc-butilmetiléter (1:1) . (7P)-4',“furan-3-il-l''- metilespiro[furo[2,3-A] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' jl'i) -ona foi o segundo enantiómero a eluir. A recristalização a partir de diclorometano e éter dietílico rendeu (7R) - 4'-furan-3-il-l'-
metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2' (1'H)-ona (0,39 g, 82%), como um sólido incolor: pf 144-145°C Çdiclorometano/éter dietílico); JH RMN (300 MHz, CDCI3) 7,38-7,30 (m, 2H) , 7,00 (dd, J = 7,9, 0,6 Hz, 1 H) , 6,89-6,81 (m, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 6,05-6,03 (m, 1 H) , 5,89 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) , 5,85 (d, J - 1,2 Hz, 1 H) , 4,72 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 3,27 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,1, 156,2, 149,1, 144,2, 142,8, 142,0, 140,4, 131,0, 129,1, 128,2, 125,4, 122,5, 120,8, 111,1, 107,5, 102,8, 101,6, 93,9, 58,5, 2 6,9; MS (ESI) mf z 361,9 (M 1 1). EXEMPLO 16.63 Síntese de (7R)-4r-bromo-l'-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona
4'-Bromo-l'-metilespiro[furo[2,3-í][1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2' (I'll)-ona (0,32 g, 8,58 inmol) foi purificado numa coluna quiral semipreparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral
Technologies, Inc.) e eluído com 5% acetonitrilo em terc- butilmetiléter a 30 mL/min. Cada eluição consistiu em 50 mg do racemato dissolvido em acetonitrilo/terc-butilmetiléter (1:1). (7R)-4 f-bromo-lr-metilespiro[furo[2,3-í] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2f (1'Jí) -ona (0,14 g, 8 6%) foi o primeiro enantiómero a eluir e foi obtido como um sólido cristalino incolor: pf 22 6- 228°C (acetonitrilo/terc-butilmetiléter) ; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,31-7,23 (m, 1H) , 7,20-7,15 (m, 1H) , 7,12-7,08 (m, 1H) , 6,59 (s, 1H) , 6,28 (s, 1H) , 5,92-5,87 (m, 2H) , 4,82 (d, J ------ 9,7
Hz, 1H) , 4,67 (d, J = 9,7 Hz, 1 H) , 3,15 (s, 311); MS (ESI) m/z 373,8, 375,8 (M + 1). EXEMPLO 16.64 Síntese de (7S) -4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2' (lf H) -ona
4’-Bromo-1’-metilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol] -2' (1'17)-ona (0,32 g, 8,58 mmol) foi purificada numa coluna quiral semipreparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.) e eluida com 5% acetonitrilo em terc-butilmetiléter a 30 mL/min. Cada eluição consistiu em 50 mg do racemato dissolvido em acetonitrilo/terc-butilmetiléter (1:1). (75)-4'-bromo-l'-metilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'ff)-ona (0,13 g, 81 %) foi o segundo enantiómero a eluir e foi isolado como um sólido cristalino incolor: pf 226- 227 °C (acetonitrilo/terc-butilmetiléter) ; 1H RMN (300 MI-Iz, DMSO-de) 7,31-7,23 (m, 1 H) , 7,20-7,15 (m, 1 H) , 7,12-7,08 (m, 1 H) , 6,59 (s, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 5, 92-5, 87 (m, 2H) , 4,82 (d, J = 9,7 Hz, 1 H) , 4,67 (d, J = 9,7 Hz, 1 H) , 3,15 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 37 3, 8, 375, 8 (M + 1) . EXEMPLO 16.65 Síntese de (7S) -4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-f] [1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1' H) -ona
4'-Furan-3-ilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1'ff)-ona (0,25 g) foi purificada numa coluna quiral semipreparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.) e eluida com 5% acetonitrilo em terc-butilmetiléter a 30 mL/min. Cada eluição consistiu em 50 mg do racemato dissolvido primeiro em dimetilsulfóxido (0,15 mL) e diluída com acetonitrilo (0,85 mL) e tez'c-butilmetiléter (1,00 mL) . O produto foi dissolvido em dimetilsulfóxido (2,0 mL) , precipitado com água (50,0 mL) , filtrado e seco para obter (75)-4 f-furan-3-ilspiro [ furo [2,3-í"] [ 1,3 ] benzodioxole-7,3'-indol ]-2! (I'll)-ona (0,11 g, 88%), como um sólido incolor. Este enantiómero foi o primeiro a eluir. pf 230-2 31 ° C (água); RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,64 (s, 1 H) , 7,57 (dd, J - 1,6, 1,6 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J - 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 7,03 (s, 1 H) , 6,90 (dd, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H) , 6,55 (s, 1H) , 6,32 (s, III) f 6,0 6 (d, J = 0,8 Hz, 1 II), 5,92 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,60 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) , 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) δ 17 9,2, 156,1, 148,8, 143,8, 143,3, 142,0, 140,5, 130,5, 129,6, 128,9, 124,3, 123,2, 121,4, 111,3, 109,7, 103,3, 101,9, 93,7, 77,6, 58,6; MS (ESI) m/z 347,9 (M + 1). EXEMPLO 16.66 Síntese de (7R) -4'-furan-3-ilespiro[furo[2,3-f][1,3] benzodioxole-7,3'-indol]-2’ (1'H)-ona
4 f - Fu r a n - 3 - i 1 e sp i r o [ f u r o [ 2,3 - f ] [ 1,3 ] b e η z o d i οχ o 1 e - 7,3' -indol]-2'[1'H)-ona (0,25 g) foi purificado numa coluna quiral semipreparativa (CHIRALPAK-IA, Chiral Technologies, Inc.) e eluido com 5% acetonitrilo em terc-butilmetiléter a 30 rnL/min. Cada eluição consistiu em 50 mg do racemato dissolvido primeiro em dimetilsulfóxido (0,15 mL) e diluído com acetonitrilo (0,85 mL) e terc-butiImet.iléter (1,00 mL) . O produto isolado foi dissolvido em dimetilsulfóxido (2,0 mL) , precipitado com água (50,0 mL) , filtrado e seco ao ar para obter (7R) -4f -furan-3-ilespiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2' (lf H)-ona (0,10 g, 75%) como um sólido incolor. Este enantiómero foi o segundo a eluir: pf 229-231°C (água); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cig) δ 10,64 (s, 1 H) , 7,57 (dd, J = 1,6, 1,6 Hz, 1 H) , 7,2 7 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1 H), 6,90 (dd, J= 7,1, 7,1 Hz, 2H), 6,55 (s, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 6,06 (d, ,7= 0,8 Hz, 1H) , 5, 92 (d, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,60 (d, J = 9, 4 Hz, 1H) , 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSQ-cf) 5179,2, 156,1, 148,8, 143,8, 143.3, 142,0, 140,5, 130,5, 129,6, 128,9, 124,3, 123,2, 121,4, 111.3, 109,7, 103,3, 101,9, 93,7, 77,6, 58,6; MS (ES+) m/z 347,9 (M + 1) . EXEMPLO 16.67 Síntese de 1'-metil-4'-(lH-pirazol-3-il)-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.46 e introduzindo variações não criticas, usando ácido líf-pirazol- 3-borónico para substituir o ácido quinolin-3-ilborónico, e 4'- bromo-1'-metilspiro[furo[2,3-f[1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H) -ona para substituir 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3- dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2 ' (1' H) -ona, foi obtida 1' -metil-4 ’ - (lil-pirazol-3-il) -2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona ( 63%), como um sólido incolor: pf 201-202°C (diclorometano/éter dietílico); 3H RMN (300 MHz, CDC13) 57,46-7,35 (m, 2H) , 7,25-7,20 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 5,94 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 4,74-4,61 (m, 2H), 4,20-4,07 (m, 4H), 3,27 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 155,6, 144,7, 144.5, 137,8, 129,2, 128,0, 124,6, 121,6, 111,0, 108,2, 105,5, 99.5, 77,4, 64,5, 63,9, 58,4, 26,9; MS (ES+) m/z 375,9 (M + 1). EXEMPLO 16.68 Síntese de 4'-furan-3-il-l'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.46 e introduzindo variações não críticas, usando ácido 3- furanborónico para substituir o ácido quinolin-3-ilborónico, e 4'-bromo-1'-metilespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2f (l'H)-ona para substituir 4r-bromo-1'-(difenilmetil)- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,31-indol]-2’ {1fH)-ona, foi obtida 4f-furan-3-il-1'-metil-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (65%), como um sólido incolor: pf 178-180°C (acetato de etilo/hexanos); Ή RMN (300 MHz, CDCI3) 57,38-7,29 (m, 2H), 7,00 (d, J =7,9 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,76 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,04-6,01 (m, 1H), 4,68 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,23-4,09 (m, 4H), 3,26 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 155,5, 144,7, 144,3, 142,8, 140,5, 137,9, 130,8, 129,1, 128,1, 125,2, 122,6, 122,5, 111,2, 111,1, 107,4, 99,7, 76,7, 64,6, 64,0, 58,3, 26,8; MS (ES+) m/z 375,9 (M + 1) . EXEMPLO 16.69
Sintese de 1'-metil-4'-(lH-pirazol-4-il)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' {1' J5T) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.46 e introduzindo variações não criticas, usando ácido líí-pirazole- 4-borónico para substituir o ácido quinolin-3-ilborónico, e 4f-bromo-1' -metilspiro [furo [2,3-JT] [1,3] benzodioxole-7,3' -indol] -2' (1Ή) -ona para substituir 4' -bromo-1'’ - (difenilmetil) -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (1’H)-ona, foi obtida 11 -metil-4 ' - (lií-pirazol-4-il) -2,3-dihidro- espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona (54%), como um sólido incolor: pf 250-251°C (acetato de etilo/hexanos) ; ]'H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,35 (dd, J — 7,9, 7,9
Hz, 1H) , 7,10-7,00 (m, 3H) , 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,40 (s, 1H) , 6,31 (s, 1H) , 4,66 (d, J - 9,1 Hz, 1 H) , 4,47 (d, J - 9,1
Hz, 1 H) , 4,2 3-4,0 8 (m, 4H) , 3,2 6 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,0, 155,4, 144,8, 144,3, 138,0, 130,6, 129,2, 127,9, 125,4, 122,5, 111,4, 107,3, 99,6, 64,6, 63,9, 58,2, 26,8; MS (ESI) mi z 37 6,0 (M + 1) , EXEMPLO 16.70 Síntese de 1'-metil-4'-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.46 e introduzindo variações não criticas, usando 1-meti1-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lfl-pirazole, para substituir o ácido quinolin-3-ilborónico, e 4'-bromo-1'-metilespiro[furo [2,3-_f] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2 ' (l'íf)-ona para substituir 4'-bromo-1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (l'ff)-ona, foi obtida 1f -meti 1-4f -(1-metil-lfí-pirazol-4-il) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4] benzo-dioxina-8,3!-indol ]-2 r (1' H) -ona (58%), como um. sólido incolor: pf 220-222°C (acetato de etilo/hexanos); XH RMN (300 MHz, CDC13) 7,32 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 7,16 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 7,8
Hz, 1 H) , 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6,42 (s, 1 H) , 6,31 (s, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 4,48 (d, J = 9,1
Hz, 1 H) , 4,23-4,09 (m, 4H) , 3,75 (s, 3H) , 3,25 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,0, 155,6, 144,8, 144,2, 138,7, 138,0, 130,8, 129,3, 129,1, 127,8, 125,2, 122,7, 119,0, 111,5, 107,0, 99,4, 76,7, 64,6, 64,0, 58,3, 38,9, 26,8; MS (ESI) miz 390,0 (M 4 1). EXEMPLO 16.71
Sintese de 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3- g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carbon!trilo
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 2.48 e introduzindo variações não críticas, usando 4'-bromo-1'- metilespiro[furo[2,3-f ] [1,3]benzodioxole-7,3'-indol]-2' (1' H) -ona, para substituir 6-bromo-l'-(difenilmetil)espiro[l- benzofuran-3,3'-indol]-2' (IVHj-ona, foi obtido 1'-metil-2'-oxo-1',2,2’ ,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carbonitrilo (74%), como um sólido incolor: pf 196- 197°C (acetato de etilo/hexanos) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,47-7,36 (m, 1H) , 7,32-7,27 (m, 1H) , 7,11-7,07 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,14 (s, 1 H) , 4,94-4,83 (m, 2H) , 4,22-4,06 (m, 4H) , 3,28 (s, 3H) ; MS (ES+) m/z 334,9 (M + 1). EXEMPLO 16.72
Sintese de 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indole] -4' -carboxamida
A uma suspensão de 1 ’ -metil-2'-oxo-1',2,2',3- tetrahidroespiro [ furo [ 2,3-ςτ] [1,4] benzodioxina-8,3! -indole ] -4 f -carbonitrilo (0,25 g, 0,75 mmol), em etanol (30 mL), foi adicionado carbonato de sódio aquoso saturado (3 mL) e 30% p/p peróxido de hidrogénio aquoso (3 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 3h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi triturado em água para obter 1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida (0,09 g, 4' - [ (£)-2-(4-fluorofenil)etenil]-l,'-[ (2.R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 4'-dibenzo[b, d]tiofen-4-il-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-jb']difuran-3,3f-indol]-2' (l'JT)-ona; 4'-{1-benzotiofen-3-il)-1'-[ (2R)-tetrahidro furan-2-ilmetil]- 5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 4’ - {l-metil-lfZ-indol-5-il )-1'- [ (2h)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'id)-ona; 4'-[3,5-bis (trifluorometi1)fenil]-1'-[ {2R)-tetrahidrofuran -2-ilmetil] -5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-b: 5,4-jb']difuran-3,3'-indol]-2' (l'id)-ona; 4'- (4-fenoxifenil)-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 4'-[4- (2-metilpropoxi)fenil]-1'-[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1'iT)-ona; 4'- (4-butoxifenil)-1'-[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5,6-dihidro espiro [benzo [1,2-b: 5,4-jb']difuran-3,3' - indol ] -2' (1' Ξ) - ona; 4'- (4-metoxifenil)-1'-[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) - ona; 4'-pirimidin-5-il-l'-[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-5, 6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; e 4'-[6-(dimeti1amino)piridin-3-il]-l,-{ [5-(tri fluorometil) furan-2-il]metil}-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(l'U)-ona; 33%), como um sólido incolor: pf>250°C (água); RMN (300 MHz, CDCI3) 7,59 (s, 1 H) , 7,43-7,36 (m, 1 H) , 7,24-7,13 (m, 3H) , 6,28 (s, 1H) , 5,98 (s, 1H) , 5,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,57 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 4,16-3,99 (m, 4Η) , 3,13 (s, 3H) ; MS (ESI) m/z 352,9 (M + 1) . EXEMPLO 16.73 Síntese de 1'-metil-4'-(tetrahidrofurano-3-il)espiro[furo[2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3'-indol]-2'
(1'ff)-ona A uma solução de 4 '-furan-3-il-l'-metilespiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3' “indol]-2 ' (l'ff) -ona (0,60 g, 1,66 mmol), em acetato de etilo (30 mL) , foi adicionado paládio em carbono (10% p/p, 0,40 g). A mistura de reacção foi agitada sob pressão de hidrogénio gasoso (60 psi) num equipamento de hidrogenação Parr à temperatura ambiente durante 16 h e filtrada em placa de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo recristalizado a partir de diclorometano/éter dietílico para obter 1' -metil-4'’ - (tetrahidrofurano-3-il) espiro [furo [2,3-f] [1.3] benzodioxole-7,3f-indol]-2' (1'ff)-ona (0,44 g, 73%) como um sólido incolor: pf 182-184°C (dicloro-metano/éter) ; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,31-7,35 (m, 1 H), 7,08-7,01 (m, 1 H), 6,77 (d, J= 7,7 Hz, 1 H) , 6,52-6,48 (m, 1 H) , 6,15 (d, J = 13,3 Hz, 1 H) , 5,90-5, 84 (m, 2H) , 4,96 (dd, J = 9,26, 1,0 Hz, 1H) , 4,78-4,67 (m, 1H) , 4,11-3,59 (m, 3H) , 3,39-3,18 (m, 2H) , 2,40-1,94 (m, 1H), 1,63-1,36 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 365,9 (M + 1). EXEMPLO 16.74 Síntese de 1'-metil-4'-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (Iff) -ona
A urna solução de 1 ’ -metil-21 -oxo-1' , 2,2! , 3-tetrahidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indole]-4’-carbonitrilo (0,35g, 1,05 mmol), em dimetilsulfóxido (lOmL), foi adicionada hidroxilamina (solução aquosa 50% p/p, 3,0 mL). A mistura de reacção foi agitada durante 16h à temperatura ambiente, derramada em água (50 mL) e extraida com acetato de etilo (3 x 100 ml.) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados cora salmoura (2 x 50 mL), secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi triturado era hexanos para obter JV^-hidroxi-1f -metil-2 f -oxo-3,7-dIhidro-2 lí-espiro [benzofuro [5,6-b] [1,4]dioxina-8,3s-indolino]-4’-carboximidamina (0,37g) , como um sólido incolor. A ura vaso de reacção em mieroondas de 10 mL foram adicionados Nr -hidroxi-1' -metil-2' -oxo-3,7-dihidro-2ií-espiro[benzofuro[5,6-b] [1,4]dioxina-8,3'-indolino]-4’-carboximidamina (0,20g, 0,54 mmol), anidrido acético (0,50 mL) e piridina (2,00 mL) . A solução foi aquecida a 160°C durante 0,5 h num reactor mieroondas, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com hexanos/acetato de etilo (3/1), seguido de recristalização a partir de éter dietilico para obter 11-metil-41 -{5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indolj-2'(1Ή)-ona (0,08 q, 37%) , como um sólido incolor: pf 199-201°C (éter dietilico); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,70 (dd, J - 8,0, 0,8 Hz, 1H) , 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H) , 6,39 (s, ÍI-I) , 6,03 (s, 1H) , 5,14 (d, ó 8,6 Hz, 1 H) , 4,82 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 4,16-4,00 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,50 (s, 3H); MS (ES+) m/z 391,9 (M + 1). EXEMPLO 16.75
Sintese de 4' - (3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1'-metil-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g] [1, 4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A um vaso de reação de 10 rnL foram adicionados 4' -bromo-1' -meti 1 espiro [ furo [2,3-jf] [1,3] benzodioxole-7,3' - indol ] -2' (1f H) -ona (0,50g, 1,3 mmol), ácido de 3,5-dimetilisoxazole-4-borónico
(0,37 g, 2,6 mmol), acetato de paládio (0,018 g, 0,026 mmol), diciclohexilfosfino-2’, 61-dimetoxibifenil (0,021 g, 0,052 mmol), carbonato de potássio (0,54 g, 3,9 mmol), acetonitrilo (2,0 mL) e água (1,5 mL) . O vaso foi aquecido durante 16h a 100°C sob irradiação de microondas, deixado arrefecer à temperatura ambiente, diluído em água (25 mL) e extraído com acetato de etilo (3 x 75 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna e eluido com a 20% a 60% de acetato de etilo em hexanos para obter 41 -(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1f -metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2f (l'H) -ona (0,422g, 80%), como um sólido incolor: pf 228-230°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (mistura de atropisómeros, 300 MHz, CDC13) 57,39-7,29 (m, 1 H) , 6,95 {'d, J = 7,79 Hz, 1 H) , 6,73 (d, J - 7,76 Hz, 1 H> , 6,26 (s, 1 H) , 6,21 (d, J - 7,14 Hz, 1 H) , 4,70 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 1 H) , 4,3 9 (dd, J = 17,4, 9,0 1-Iz, 1H), 4,17-4,03 (m, 4H), 3,31 (s, 1,5H), 3,30 (s, 1,5H), 2,24 (s, 1,5H) , 2,07 (s, 1,5H) , 1,40 (s, 1,5H), 1,32 (s, 1,5H); MS (ESI) m/z 405,0 (M + 1). EXEMPLO 16.76
Sintese de W, 1'-dimetil-2'-oxo-1' ,2,2',3-tetrahidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida
1'-metil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxilato de fenilo (0,30 g, 0,70 mmol), cloridrato de metιlamina (0,12 g, 1,8 mmol), carbonato de potássio (0,39 g, 2,8 mmol) e AbM-dimetilformamida (3,0 mL) , foram adicionados a um vaso de reacção em microondas. A reacção foi aquecida a 100UC durante 0,5 h num reactor em microondas. Depois, cloridrato de metilamina (0,20 g, 3,0 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100UC durante 45 min adicionais num reactor de microondas. A mistura foi então deixada arrefecer à temperatura ambiente, derramada em água (25 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2 x 50 mL), secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto foi precipitado a partir de diclorometano com éter dietílico e seguidamente recristalizado a partir de acetato de etilo para obter N, 1' -dimetil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4 r-carboxamida (0,08 g, 32%) como um sólido incolor: pf 120-122°C (acetato de etilo) ; ^44 RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,31 (m, 1H) , 7,25-7,19 (m, 1H) , 6, 93-6, 93 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 6,20 (s, 1 H) , 5,19 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2H) , 4,21-4,08 (m, 4H) ,
3,26 (s, 3H) , 2,64 (d, J= 4,9 Hz, 3H) ; MS (ES+) mf z 366, 9 (M + D . EXEMPLO 16.77 E EXEMPLO 16.78
Sintese de W-ciclobutil-1'-metil-2'-oxo-1',2,2’ ,3-tetrahidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indole]-4'-carboxamida e Ν,Ν,1'-trimetil-2'-oxo-1',2,2',3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-4'-carboxamida
1?-metil-2 1-oxo-11,2,2!, 3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-4!-carboxilato de fenilo {0,30 g, 0,70 mmol), cloridrato de ciclobutilarnina (0,23 g, 2,1 mmol), carbonato de potássio ¢0,39 g, 2,8 mmol) e 1/,77-dimetilformamida ¢3,0 mL) foram, adicionados a ura vaso de reacção de microondas. A reacção foi aquecida a 110°C durante lh num reactor de microondas, deixada arrefecer à temperatura ambiente, derramada em água (25 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 1 M ácido clorídrico (50 mL) e salmoura (50 mL) , secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 20% a 100% de acetato de etilo em hexanos seguido de recristalização a partir de diclorometano/éter dietilico, para obter N-ciclobutil-1' -metil-2' -oxo-1 ',2,2', 3-tetrahidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3f-Índolej-4’-carboxamida (0,045g, 17%), como um sólido incolor: pf 128-129°C (diclorometano/éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,41-7,33 (m, 1H) , 7,26-7,21 (m, 1 H) , 6,97-6,93 (m, 1 H) , 6,51 (s, 1 H), 6,20 (s, 1 H) , 5,46 (d, J — 6,65 Hz, 1 H), 4,96-4,81 (m, 2H) , 4,35-4,01 (τη, 5H) , 3,25 (s, 3II) , 2,27-2,09 (m, 2H) , 1,70-1,40 (m, 4 H) ; MS (ESI) m( z 407,0 (M l 1). NfNf 1'-trimetil-2’-oxo-1f ,2,2', 3-tetrahidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,31-indole]-4'-carboxamida (0,12g, 37%) foi isolada como um produto secundário da síntese de N-ciclobutil-l' -metil-2 ' -oxo-'l' , 2,2 f , 3-te trahidroespiro [ furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-índole]-4'-carboxamida, obtido como um sólido incolor: pf 218-221°C (diclorometano/éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 7,32 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,91-6,84 (m, 2H) , 6,44 (s, 1H) , 6,22 (s, 1 H) , 5,05 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 4,20-4,04 (m, 4H} , 3,28 (s, 3H) , 2,79 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS (ES+) m/z 381,0 (M + 1). EXEMPLO 16.79 Síntese de 4'-(3-metoxifenoxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2, 3-gl [1,4]benzodiox±na-8,3'-indol]-2' (1'ff) -ona
Um tubo selado de 10 mL foi carregado com 4'-bromo-1'-metil- 3,7-dihidro-2H-espiro [benzofuro [ 5, 6-jb] [1,4] dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona (0,77 g, 2,0 iranol) , 3-metoxifenol (0,50 g, 4,0 iranol), carbonato de potássio (0,36 g, 2,6 mmol), iodeto de cobre (I) (0,038 g, 0,2 mmol), 1-metilimidazole (0,082 g, 1,0 mmol) e tolue.no anidro (3 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a 150°C durante 16h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 15% a 50% de acetato de etilo em hexanos para obter 4'-(3-metoxifenoxi) -1' -metil-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol]- 2' (l'7f)-ona (0,27 g, 31%), como um sólido esbranquiçado: pf 166-168°C (acetato de etilo/hexanos) ; RMN (300 MHz, CDCI3, 07,20-7,27 (m, 1H) , 7,02-7,10 (m, 1 H) , 6,68 (d, J - 7,7 Hz, 1 H) , 6,58 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,50-6,58 (m, 1H) , 6,35-6,29 (m, 1H) , 6,25 (s, 1H) , 6,21 (t, J = 2,0, Hz, 1Η) , 6,19 (s, 1 H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,15-4,01 (m, 4H) , 3,69 (s, 3H) , 3,27 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 160,5, 157,7, 155,5, 152,7, 144,8, 144,3, 137,7, 130,1, 129,7, 121,7, 119,2, 114,6, 111,0, 110,2, 109,0, 104,0, 103,9, 99,0, 77,7, 64,4, 63,8, 57,3, 55,2, 27,0; MS (ES+) m/z 432,0 (M + 1). EXEMPLO 16.80 Síntese de 1'-metil-4-fenoxi-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.79 e introduzindo variações não criticas, usando fenol para substituir 3-metoxifenol, foi obtida 1'-metil-4-fenoxi-2,3- dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)- ona (49%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,35- 7, 11 (m, 3H) , 6, 93-7, 04 (m, 1H) , 6, 76-6, 63 (m, 3H) , 6,54 (d, J = 8, 4 Hz, 1 H) , 6, 25 (s, 1 H) , 6, 21 (s, 1 H) , 4, 84 (ABq, 2H) , 4, 17-3, 98 (m, 4H) , 3,27 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 156.4, 155,5, 153,0, 144,8, 144,3, 137,7, 130,1, 129,3, 123,2, 121.4, 119,3, 118,2, 114,1, 111,0, 103,8, 99,0, 77,6, 64,4, 63,8, 57,4, 27,0; MS (ES + ) m/z 402, 0 (M + 1) . EXEMPLO 16.81 Síntese de 1'-metil-4'-(3-morfolin-4-ilfenoxi)-2,3-dihidro- espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'B) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.79 e introduzindo variações não criticas, usando 3-morfolinofenol para substituir 3-metoxifenol, 1'-metil-4'-(3-morfolin-4- ilfenoxi)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-2' (1'ff)-ona foi obtido (53%) como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,18-7,24 (m, 1 H) , 7,01-7,09 (m, 1 H) , 6, 65 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6, 55 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,27 (s, 1 Η), 6,26-6,21 (m, 2Η) , 6,20 (s, 1 Η), 4,84 (ABq, 2Η) , 4,13-4,00 (m, 4Η) , 3,82-3,74 (m, 4Η) , 3,25 (s, 3Η} , 3,07-3,00 (m, 4Η} ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 157,5, 155,6, 153,3, 152,5, 144,8, 144,3, 137,6, 130,1, 129,7, 121,1, 119,4, 114,0, 111,0, 110,5, 109,7, 105,9, 103,6, 99,1, 77,6, 66,7, 64,4, 63,8, 57,3, 48,9, 27,0; MS (ES + ) m/z 486, 9 (M + 1). EXEMPLO 16.82 Síntese de 4' - [(6-metoxipiridin-3-il)oxi]-1'-metil-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.79 e introduzindo variações não criticas, usando 6-metoxipiridin-3-ol para substituir 3-metoxifenol, e 1-butilimidazole para substituir 1-metilimidazole, foi obtida 4' - [ (6-metoxipiridin-3-il)oxi] -1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-2’ (l'ff)-ona (33%) como um sólido incolor: *H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,64 (s, 1H) , 7,27-7,18 (m, 1H) , 6,91 -6,99m, 1 II), 6,62-6,69 (m, 1 Η) , 6,54-6,58 (m, 1 Η) , 6,42-6,48 (m, 1 Η) , 6,27-6,30 (m, 1H), 6,18-6,22 (m, 1H), 4,85 (ABq, 2H), 4,15-4,03 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177.4, 160,2, 155,5, 153,6, 147,5, 144,9, 144,4, 137,8, 136,9, 130,2, 130,1, 120,8, 119,2, 112,7, 111,0, 103,8, 99,1, 77,7, 64.4, 63,8, 57,3, 53,6, 27,0; MS (ESI) ml z 432,9 (Μ 1 1). EXEMPLO 16.83 Síntese de 4'-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-1'-metil-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.79 e introduzindo variações não criticas, usando benzo[d] [1.3] dioxol-5-ol para substituir 3-metoxifenol e 1-butilimidazole para substituir 1-metilim.idazole, foi obtido 4'-(1,3-benzodioxol-5-iloxi)-1'-metil-2,3-hihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol] -2' (1' ff) -ona (8%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDCl.?,) 57,21 (s, 1H) , 6, 67-6, 57 (m, 2H) , 6,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,32 (s, 1 H) , 6,25-6,15 (m, 3H) , 5,89 (s, 2H) , 4,84 (ABq, 2H) , 4,18-4,04 (m, 4H) , 3,26 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,5, 155,6, 153, 9, 150, 9, 148,0, 144,8, 144,3, 143,7, 137,7, 130,0, 120,6, 119,4, 113,1, 111,2, 111,0, 107,8, 103,4, 101,5, 101,4, 99,0, 77,5, 64,4, 63,9, 57,3, 27,0; MS (ES+) m/z 445,8 (M + 1). EXEMPLO 16.84
Síntese de 4'-(4-metoxifenoxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3 ζτ] [1,4] 1ΐ)6ΐιζο{1χοχχΩά 8,3' indol] 2^ (1r 17] oncL
Um vaso de reacção de microondas de 10 mL foi carregado com 4'-bromo-1'-metil-3,7-dihidro-2H-espiro[benzofuro[5,6-b] [1,4] dioxina-8,3'-indolin]-2'-ona (0,19 g, 0,5 mmol) , 4-metoxifenol (0,12 g, 1,0 mmol), terc-butóxido de potássio (0,11 g, 1,0 mmol) , brometo de cobre (I) (0,012g, 0,08 mmol) e 1- metilpirrolidin-2-ona anidra (2 mL) . A mistura de reacção foi irradiada a 250 °C durante 75 min num reactor de microondas e deixada arrefecer à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então derramada em água (15 ml.) e extraída com acetato de
etilo (50 mli) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 50 mL) e salmoura (50 mL) , secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna e. eluído com a 15% a 50% de acetato de etilo em hexanos rendeu 4r — (4 — metoxifenoxi)-1’-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzo-dioxina-8,3' -indolj-2' (1'ff)-ona (0,084g, 39%), corno um só 1 ido esbranquiçado: pf 55-58°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,27-7,14 (m, 1H) , 6,78-6,59 (m, 511), 6,44 (d, 1/ 8,48 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 1,08 Hz, 1 H) , 6,22 (d, J = 1,08 Hz, 1H) , 4,86 (ABq, 2H) , 4,16-4,03 (m, 4H) , 3,74 (s, 3H) , 3,26 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 155,8, 155,6, 154,3, 149,6, 144,8, 144,3, 137,7, 130,0, 120,2, 120,1, 119,5, 114,5, 112,7, 111,0, 103,1, 99,1, 64,4, 63,9, 57,4, 55,6, 27,0; MS (ES + ) mf z 432,0 (M + 1) . EXEMPLO 16.85 Síntese de 1'-metil-4-(piridina-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' <1' fl) -ona
Um frasco de 2 5 mL foi carregado com bromidrato de 4- hidroxi-1' -metil-3, 7-dihidro-2ff-espi.ro [benzofuro [5, 6-fa] [1,4] dioxina-8,3'-indolin ] -2 ' -ona (0,33 g, 1,0 mrnol), 2-(brornometil) piridina (0,4 g, 1,6 mrnol), carbonato de césio (0,98 g, 3,0 mmol) e N, N-dimetilformamida anidra (6 mL) . A mistura de reacção foi aquecida a 100°C durante 1,5 h e deixada arrefecer à temperatura ambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna e eluído com a 15% a 80% de acetato de etilo em hexanos para obter 1’-metil-4-(piridina-2-ilmetoxi)-2,3-dihidroespiro[fu ro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' 6'- (difenilmeti1)-2' ,3', 5,6-tetrahidroespiro[benzo[1,2-b: 5, i-b' ] difuran-3,8' - [1,4]dioxino [2,3 -f] indol ]-Ί r ( 6' JT) -ona ; 3' - ( 4-metoxibenzi1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,1'-pirrolo[3,2-f \ quinolin] -2' (3'IT)-ona; 2' , 3' ,5,6-tetrahidro espiro [benzo [1,2-b: 5,4-b']difuran-3,8' - [1,4] dioxino [2,3 -f] indol ] -7 ' (6'Ji)-ona; 1'-[4- (benziloxi) benzi1]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-2'(1' JT) -ona; 2-[3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3' - indol ] -1' (2' Ξ) -21) propil ] -lfT-isoindole-l,3 ( 2JT) -diona ; 1'- (3-aminopropi1)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3' - indol ] -2' (1 'IT) -ona; N- [3-(2'-oxo-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b']difuran-3,3'-indol]-1' ( 2 ' IT) - i 1)propil]-2- (trifluorometoxi) benzamida; ou 1'- (4-hidroxibenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-b'] difuran-3,3'-indol]-2' {1' H) -ona.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (III) em que L é -CH2- e M é -0-.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (III) , selecionado de entre: 1'-(piridin-2-ilmetil)-6,7-dihidroespiro[benzo[1,2-b:4,5-b'] difuran-3,3' - indol ] -2' (l'JIJ-ona; 1' — [ (2R)-tetrahidro furan-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro[benzo [ 1,2-b: 4,5-b' ] di f uran-3,3'-indol ] -2 ' (1'IT)-ona; ou 1'-[(2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil]-6,7-dihidroespiro[benzo[1,2-b: 4,5-b' ] difuran-3,3' -indol ] -2' (1' JT) -ona .
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (IV), como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (IV) em que cada R8 é, independentemente, hidrogénio, hidroxilo, bromo, cloro, ciano, fluoro, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benziloxilo, 1-(terc-butoxicarbonil) (l'Ji)-ona (0,202 g, 49%), como um sólido esbranquiçado: pf 181-183°C (metanol); XH RMN (300 MHz, CDC13) ó8,46 (d, J= 4,7 Hz, 1 H), 7,56-7, 60 (m, 1 H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H) , 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 5,14-5,01 (m, 2H), 4,86 (ABq , 2H), 5,18-4,99 (m, 1 H), 4,17-4,03 (m, 4H), 3,24 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 156, 7, 155,8, 154,3, 148, 6, 144.5, 144,3, 137,8, 136,8, 130,3, 122,4, 120,7, 119,8, 117,6, 111,4, 107,3, 102,0, 98,9, 77,5, 70,1, 64,5, 63,9, 57,4, 26,9; MS (ESI) m/z 417,0 (Mil). EXEMPLO 16.86 Síntese de 1'-metil-4-(4-fluorobenziloxi)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.85 e introduzindo variações não críticas, usando 1-(bromometil)- 4- fluorobenzeno para substituir o bromídrato 2- (bromometil)piridina, foi obtido 1'-metil-4-(4-fluorobenziloxi)- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona (62%), como um sólido incolor: XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,21-7,28 (m, 1H), 7 , 04-6,88 (m, 4H), 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) , 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,41 (s, 1 H) , 6,23 (s, 1 H) , 4,93 (ABq, 2H), 4,81 (ABq, 2H), 4,21-4,05 (m, 4H), 3,23 (s, 3 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,9, 163, 8, 160, 6, 155, 9, 154,5, 144.6, 144,3, 137,7, 132,1, 132,0, 130,1, 128,4, 128,3, 119,8, 117,9, 115,2, 115,0, 111,2, 107,5, 101,9, 99,0, 77,5, 68,9, 64,5, 63,9, 57,4, 26,9; MS (ES+) m/z 434,2 (M + 1). EXEMPLO 16.87 Síntese de 4'-(4-fluorofenoxi)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.53 e introduzindo variações não criticas, usando l-hromo-4- fluorobenzeno para substituir 2-bromopiridina, foi obtida 4'-(4-fluorofenoxi) -1' -meti 1-2,3-d.ihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3’-indol]-2'-ona (41%), como um sólido esbranquiçado: pf 151-153°C (metanol); Ή RMN (300 MI-Iz, GDC13) 07,21-7,27 (m, 111), 6, 80-6, 88 (m, 211), 6,71-6,60 (m, 311), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 6,25 (s, 1H) , 6,17 (s, 1 H) , 4,83 (ABq, 2H) , 4,14-4,01 (m, 4H) , 3,26 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 160,2, 157,0, 155,5, 153,1, 152,4, 152,4, 144,9, 144,3, 137,7, 130,2, 121,5, 119,4, 119,3, 119,1, 115,9, 115,6, 113,9, 111,0, 104,0, 99,0, 77,7, 64,4, 63,9, 57,3, 27,0; MS (ESI) m/z 420,0 (Μ 1 1). EXEMPLO 16.88 Síntese de 1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]-5-(6-metoxipiridin-3-il) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' <1' E) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 16.12 e introduzindo variações não criticas, usando ácido (6- metoxipiridin-3-il)borõnico para substituir o ácido 6-(dimetilamino)piridin-3-ilborónico, e 5-bromo-l'-[(5-cloro-2- tienil)meti1]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2’ (1'H)-ona para substituir 4 r-bromo-1F-[ (5-cloro-2-tienil)metil]espiro[furo[2,3-f] [ 1,3]benzodioxole-7,3f-indol]-2' (1'H)-ona, foi obtida 1^-((5-cloro-2-tienil)metil]-5-(6-metoxipiridin-3-il)espiro[1-benzofuran 3,3'-indol]-2'(l'H)-ona (20%) como um sólido incolor: pf 60-62°C; ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) , 7,54 (dd, J' = 8,6, 2,2 Hz, 1 H) , 7,35 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1 H) , 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,07- 6,9 8 (m, 2H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,88 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 6,69 (d, J - 8,6 I-Iz, 1 H) , 5,12 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 5,00 (d, J - 9,2 Hz, 1 H) , 4,91 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 4,73 (d, J - 9,2 Hz, 1 H) , 3,89 (s, 3H) ; 13C RMN (75MHz, CDC13) 176, 9, 163,2, 160,3, 144,5, 141,3, 137,2, 136,9, 132,2, 131,7, 130,1, 129,8, 129.6, 129,1, 128,5, 126,4, 126,0, 124,1, 123,9, 121,7, 110,9, 110.6, 109,0, 79,7, 60,4, 58,0, 53,5, 39,2; MS (ES +) 475,5 (M + I) 477,5 (M + 1). EXEMPLO 17 Síntese de 1'-(4-hidroxibenzil)-5,6-dihidroespiro[benzo[1, 2-b: 5,4-br ] difuran-3,3' -indol] -2' (1Ή) -ona
Uma mistura de 1'-[4-(benziloxi}benzil]-5,6-dihidroespiro [benzo [1,2-jb: 5,4-jb'] difuran-3,3'-indol]-2 ' (l'H)-ona ¢2,4 g, 5,1 mmol) e paládio em carbono (10% p/p, 0,49 g), em metanol anidro (10 mL) e acetato de etilo (50 mL) , foi hidrogenada à temperatura ambiente sob balão de pressão durante 16 h. A mistura foi filtrada em placa de terra de diatomáceas. A bolacha foi lavada com acetato de etilo (50 mL) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com a 25% a 50% de acetato de etilo em hexanos para obter lr-(4-hidroxibenzil)-5,6- dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-bf]difuran-3,3' -indol] -2 f (1 ’ H)-ona (1,86 g, 94%), como um sólido incolor: pf 226-227^0,- JH RMN (300 MHz, CDCI3) 57,25-7,13 (m, 4H) , 7,06-6, 99 (m, 1H> , 6,87-6,82 (m, 1H) , 6,78-6,72 (m, 2H) , 6,44-6,41 (m, 2H) , 5,27 (s, 1 H) , 4,88 (ABq, J = 69,0, 15,3 Hz, 2H), 4,84 (ABq, J = 82,9, 9,0 Hz, 2H), 4 ,55-4,46 (m, 2H) , 2,96-2,86 (m, 2H} ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178.2, 161,8, 161,3, 155,5, 142,1, 132,8, 128,8, 128,7, 127,5, 123,9, 123,5, 120,0, 119,9, 118,8, 115,8, 109,4, 93,3, 80,5, 72,4, 70,0, 57,8, 43,7, 28,9; MS (ES+) mf z 385,9 (M + 1). EXEMPLO 17.1 Síntese de 1' - (4-hidroxibenzil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'fl) -ona
Seguindo o procedimento tal como descrito no Exemplo 17 e introduzindo variações não críticas usando 1'-[4-(benziloxi) benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3'-indol]-2' (I'H'J-ona para substituir lr-[4-(benziloxi)benzil]-5,6-dihidroespiro[benzo[1,2-b:5,4-br] difuran-3,3r-indol]-2' (1'H)- ona, foi obtida 1'- (4-hidroxibenzi1)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3!-indol]-2 r (l'il)-ona (93%), como um sólido incolor: pf 243-244°C; ±H RMN (300 MHz, CDCI3) 9,42 (s, 111), 7,30-7,22 (m, 111), 7,20-7,13 (m, 311), 7,05-6,97 (m, 2H) , 6,76-6, 68 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 4,89-4,63 (m, 4H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5176,6, 156,7, 154,6, 144,1, 142,1, 137,7, 131,7, 128,6, 126,4, 123,5, 122,9, 121.2, 115,3, 110,8, 109,5, 98,8, 79,3, 64,1, 63,5, 57,1, 42,5; MS (ES+) m/z 401,9 (M + 1). EXEMPLO 17.2 Síntese de 1' - (3-hidroxipropil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1.4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1’ H) -ona
Seguindo o procedimento como descrito no Exemplo 17 e introduzindo variações não criticas,, usando 1' - [3-(benziloxi) propil ] -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2? (lf ií) - ona para substituir lf-[4-(benziloxi)benzil]-5,6-dihidroespiro [benzo f 1,2-bi 5,4-br ] difuran-3,3' -indol ] -2! (1' H) -ona, foi obtida 1’-( 3-hidroxipropil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4 J benzodioxina-8,3'-indol]-2f (l'H)-ona (83%) : pf 157-158°C (acetato de etilo/hexanos) ; 2H RMN (300 MH z, CDC13) 57,33-7,27 (m, 1H) , 7,18-7,15 (m, 111), 7,08-7,03 (m, 1H) , 6,95-6,92 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6,19 (s 111), 4,73 (ABq, 211), 4,19-4,08 (m, 4H) , 3,02-3,80 (m, 2H) , 3,61-3,55 (m, 2H) , 2,98 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 1,98-1,85 (m, 2H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,8, 155,3, 144,6, 141,9, 138,3, 132,4, 128,9, 124,1, 123,6, 120,6, 111,4, 108,5, 99,4, 80,0, 64,5, 63,9, 58,3, 58,1, 36,4, 29,8; MS (ES+) m/z 353,8 (Mil). EXEMPLO 18 Síntese de 2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indole]-1' <2'H)carboxilato de etilo
A uma suspensão arrefecida (0 °C) de hidreto de sódio (60% p/p em óleo mineral, 0,16 g, 3,7 mmol) em. N, N-d.imet.ilformamida anidra (30 mL) foi adicionada 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3’-indol]-2'{1’H)-ona (0,99 g, 3,39 mmol), seguido de cloroformiato de etilo (0,35 mL, 3,7 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura, ambiente durante 18h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna e eluído com a 5% a 66% de acetato de etilo em hexanos para obter 2’-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1.4] benzodioxina-8,3f-indole]-1r (2f H) -carboxilato de etilo
(0,68 g, 55%), como um sólido incolor: pf 198-200°C (hexanos/acetato de etilo) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,96 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7,39-7,34 (m, 1 H) , 7,19-7,18 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 6,27 (s, 1 H) , 4,93 (d, J -------- 9,1 Hz, 1 H) , 4,63 (d, J = 9,1
Hz, 1H) , 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 4,21-4,18 (m, 2H) , 4,13-4,10 (m, 2H) 1,45 (t, J - 7,1 Hz, 3H) ; 13C. RMN (75 MHz, CDC13) 5175,7, 155.1, 150,8, 144,9, 138,7, 138,4, 130,7, 129,2, 125,5, 123,8, 121,0, 115,2, 111,7, 99,4, 80,8, 64,5, 63,9, 63,7, 58,6, 14,2; MS (ES+) m/z 367,7 (M 1 1). EXEMPLO 18 1 Síntese de 4'-bromo-2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole- 7,3'-indole]-1' (2f H)-carboxilato de fcerc-butilo
Uma mistura de 4’-bromoespiro[furo[2,3-f][1,3]benzodioxole-7,3' -indol]-2' (1' ff)-ona (0,99 g, 2,8 mmol), dicarbonato di-terc-butilico (1,0 mL, 4,4 mmol) e hidróxido de sódio (0,28 g, 6,9 mmol) e tetrahidrofurano/água (5/2, 46 mL), foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A maioria do tetrahidrofurano foi removido em vácuo e a mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (4 3 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 10% a 20% de acetato de etilo em hexanos para obter 4'-bromo-2'-oxospiro[furo[2,3-f] [1,3]benzodioxole-7,3'-Índole]-1' (2' H) -carboxilato de terc-butilo (0,93 g, 74%), como um sólido incolor: pf 154-156°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,85 (dd, J ------ 1.8 Hz, 7,3 Hz, 1H) , 7,34 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,32 (dd, J = 8.1, 8,1 Hz, 1 H) , 6,59 (s, 1 H) , 6,44 (s, 1 H) , 5,90 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 1,53 (s, 9H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5175,4, 157,1, 149,1, 148,8, 141,9, 141,8, 131,1, 129,1, 129,0, 119,0, 117,4, 114,5, 103,9, 101,9, 93,2, 84,7, 78,7, 59,9, 28,1; MS (ESI) m/z 460,2 (M + 1), 462,2 (M + 1). EXEMPLO 18.2 Síntese de 2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzo-dioxina-8,3' -indole] -1' (2' fí-carboxilato de terc-butilo
A uma solução agitada de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona (2,00 g, 6,77 mmol), trietilamina (1,6 mL, 11,mmol) e 4-(dimetilamino)piridina (0,02 g, 0,16 mmol) em Nr W-dimetilf ormamida (30 mL) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (2,50 g, 11,4 mmol). A mistura de reacçâo foi agitada à temperatura ambiente durante 50 h, diluída com acetato de etilo e lavada com água e salmoura, A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/3) para obter 2F-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3f-indole]-1' (2' H) -carboxilato de terc-butilo
(2,12g, 79%) : pf 171-172°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 07,91-7,38 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 7,16-7,14 (m, 1H) , 6,47 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H) , 6,26 (s, 111) , 4,75 (ABq, 2H) , 4,19-4,08 (m, 4H) , 1,62 (s, 9H) ; MS (ES +) τα/z 417,9 (M + 23) . EXEMPLO 19
Sintese de 1' - { [ (3ajR, 5R, 5aS, 8aS, 8bR) -2,2,7,7-te trame til te tra-hidro-3aH-bis [1,3] dioxolo [4,5-Jb: 4' ,5' -d]piran-5-il]metil} -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -
A uma suspensão de 2,3-díhídroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,4Og, 1,35mmol) em N,N-dimetilformamida anidra (30 mL) foi adicionado carbonato de césio (1,32 g, 4,06 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante lh. Iodeto de potássio (0,05 g, 0,3 mmol) e 6-O-tosil- 1,2,3,4-di-O-isopropilideno-a-D-galactopiranose (0,35 mL, 3,7 mmol) foram então adicionados e a mistura de reacção foi agitada a 80°C durante 72 h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etilo e filtrado em placa de terra de diatomáceas. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna e eluído com gradiente 5% a 66% de acetato de etilo em hexanos para obter 1'-{ [ (3aRr 5R, 5aS, 8aS, 8bR) -2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3aíí-bis [1,3] dioxolo [ 4,5-b: 4' , 5' -d] piran-5-il] metil} -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1' H) -ona (0,56 g, 77%), como um sólido incolor : pf 112-118°C (etanol); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,29-7,21 (m, 1 H), 7,12-7,08 (m, 1 H) 7,02-6,95 (m, 2H), 6, 55-6, 31 (m, 2H) , 5,48-5,42 (m, 1 H) , 4, 91-4, 82 (m, 1H) , 4,68-4,59 (m, 2H) , 4,33-4,22 (m, 3H) , 4,18-4,10 (m, 4H) , 4,07-3,98 (m, 1 H) , 3,88-3, 80 (m, 1 H) , 1,38-1,26 (m, 12H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,7, 177,6, 155,3, 154,9, 144,4, 144,3, 143,0, 142.9, 138,3, 138,0, 132,6, 132,1, 128,5, 128,4, 123,6, 123,2, 122.9, 122,8, 121,7, 121,0, 112,4, 111,9, 109,7, 109,6, 109,5, 109,2, 109,0, 108,8, 99,1, 99,0, 96,4, 96,2, 80,3, 79,6, 71,6, 71,5, 71,0, 70,9, 70,5, 70,2, 65,9, 65,2, 64,5, 63,8, 57,9,
57,8, 41,0, 40,8, 26, 1, 26, 0, 25,8, 25,5, 25,0, 24,5, 24,5; MS (ES+) m/z 538,0 (M + 1). EXEMPLO 20 Síntese de 6-deoxi-6- (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)-D-galactopiranose
1'-{[(3aff,5ff,5aS,8aS,8bff)-2,2,1, 7-tetrametiltetra-hidro-3aff-bis[1,3]dioxolo[4, 5-b:4’, 5’-d]piran-5-il]metil}-2,3-dihidroespiro [ furo [ 2 , 3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,45 g, 0,83 mmol) foi suspenso em 80% v/v de ácido trif luoro acético aquoso (40 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reacção foi concentrada sob vácuo e o resíduo recristalizado a partir de etanol para obter 6-deoxi-6-(2f-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol]-1' (2’ H)-il)-D-galactopiranose (0,025 g, 7%), como um sólido esbranquiçado: pf 122-126°C (etanol) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,5, 155,2, 155,2, 155,1, 155,0, 144,5, 142,6, 142,2, 142,1, 138,0, 138,0, 132,3, 132,0, 129, 0, 123,5, 123,4, 121,0, 120, 9, 111, 6, 111,4, 109, 9, 109,7 99,2, 92,7, 79,9, 64,4, 63,8, 60,4, 58,0, 21,0, 14,2; MS (ES+) m/z 480,0 (M + 23). EXEMPLO 21 Síntese de 1'-ciclopropil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
A uma suspensão de 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1, 4] benzodioxina-8,3'-indol]-2’ (1'ff)-ona (0,59g, 2,0mmol), ácido ciclopropilborónico (0,34 g, 4,0 mmol), acetato cúprico (0,36 g, 2,0 mmol) e 4-(AJ, N-dime ti lamino) piridina (0,73 g, 6, 0 mmol) , em tolueno anidro (10 mL), foi adicionada gota a gota hexametildisilazida de sódio (solução 1 M em tetrahidrofurano, 2,0 mL, 2,0 mmol) . O vaso de reacção foi equipado com um condensador encimado com um tubo de secagem de cloreto de cálcio, e a mistura foi aquecida a 95°C durante 16 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluida com 1 M ácido clorídrico (40 mL) e extraída com acetato de etilo (2 X 25 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 mL), secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. A trituração do resíduo em éter dietílico/acetato de etilo (1/1, 20 mL) forneceu 1'-ciclopropil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-2 ' (1' H) -ona (0,48 g, 72%, como um sólido esbranquiçado: pf 227- 228°C (acetato de etilo/éter dietílico) ; :H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,36-7,28 (m, 1H) , 7,18-7,11 (m, 2H) , 7, 08-7,02 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H) , 6, 14 (s, 1 H) , 4, 88 (d, J = 8, 9 Hz, 1 H) , 4,62 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,20-4 , 06 (m, 4H) , 2,74-2, 65 (m, 1 H) , 1,14-0,88 (m, 4H) ; ]?C RMN (75 MHz, CDC13) 517 8,1, 155,2, 144 , 6, 143, 4 , 138,3, 132,0, 128,8, 123,7, 123,3, 121,3, 111,4, 109,7, 99,4, 80, 1, 64,6, 64, 0, 58,1, 22,5, 6, 4; MS (ES + ) mf z 336, 0 (M + 1). EXEMPLO 22 Síntese de 1'-acetil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1’ H) -ona
Uma mistura de 2,3-dihídroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' {1'H)-ona (1,00 g, 3,39 mmol), acetato de sódio (0,556 g, 6,78 mmol) e anidrido acético (20 mL) foi aquecida a refluxo durante 0,5 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. A trituração do resíduo em água (20 mL) , seguido de pirrolidin-3-iloxi , pirrolidin-3-iloxi , amino, sulfonilamino, meti1sulfonilamino, [ (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-il, 5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il, amino (hidroxiimino) meti1 ou (pirrolidin-3-il) amino.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto de fórmula o (IV), em que dois grupos R , em conjunto com os carbonos adjacentes aos quais eles estão ligados, formam um anel dioxinilo fundido, um anel tienilo fundido, um anel de 1,1-dioxotienilo fundido, um anel de 1,2,5-oxadiazolilo fundido, um anel tetrahidropiranilo fundido, uma anel de 2,3-dihidropirazinilo fundido, um anel de 3-metil-4,5-dihidroisoxazolilo fundido ou um anel pirazinilo fundido, e o o restante grupo R , se estiver presente, é hidrogénio, hidroxilo, bromo, cloro, ciano, fluoro, metilo, trifluoroacetilo, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benziloxi, 1- terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, meti1sulfonilamino, [ (terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-ilo, 5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, amino (hidroxiimino) metilo ou (pirrolidin-3-il) amino.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto de fórmula (IV), selecionado de entre: 1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[2,3-g]quinoxalina-8,3' -indol]-2' (1' V) -ona; 1-(difenilmeti1)espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-f] [1 ] benzofuran]- 2(lV)-ona; dióxido de 1-(difenilmetil)espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-b] [ 1]benzofuran]-2(IV) -ona 5,5'-; dióxido de espiro[indole-3,3'-tieno[2,3-b][lbenzofuran]-2(lif)-ona 5,5'-; ou dióxido de 1-(piridin-2-ilmetil)espiro[indole-3,3'-tieno [2,3-Jf] [ 1 ] benzofuran] -2 (lH) -ona 5,5'-. 1'-(4-metoxibenzil)-3-meti1espiro[furo[2,3-f] [1,2] benzisoxazol-7,3' - indol \ -2' (1'if)-ona;
recristalização do sólido resultante a partir de hexanos/éter dietilico, forneceu 1f-acetil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3 ’-indol ] -2 ' (l?íí)-ona (0,802 g, 70%) como um sólido incolor: pf 236-238°C (hexanos/éter dietilico); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,32-8,25 (m, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H) , 6,52 (s, 1 H) , 6,25 (s, 1 H) , 4,97-4,90 (m, 1 H) , 4,68-4,60 (m, 1 H) , 4,25-4,04 (m, 4H) , 2,68 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5178,5, 171,0, 155,2, 145,1, 139,6, 138,6, 130,8, 129,4, 126,2, 123,7, 121,0, 116,8, 111,7, 99,6, 80,9, 64,6, 64,0, 58,8, 26,7; MS (ESI) m/z 360,1 (M + 23). EXEMPLO 23 Síntese de 1'- {[4-(trifluorometil)piridin-2-il]metil} -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma solução de 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lfH)-ona (0,7 53 g, 2,55 mmol), [4- {trifluorometil)piridin-2-il]metanol (Ashimori et a 1 . , Chem. Pharm. Buli. (1990) 38:2446-2458) (0,655 g, 3,70 mmol) e tri-n- butilfosfina (0,93mL, 3,7mmol), em tetrahidrofurano anidro (20 mL), e dimetilsulfóxido anidro (0,2 mL), à temperatura ambiente, foi adicionado durante um periodo de 10 min uma solução azodicarboxilato de dietilo (0,64 mL, 4,1 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e derramada em 1 M de ácido clorídrico (50 mL) . A mistura foi extraída com éter dietilico (3 3 50 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) , secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. A purificação do resíduo por cromatograf ia de coluna e eluição com gradiente 80% a 100% de diclorometano em hexanos, seguido de a 0% a 20% de acetato de etilo em diclorometano, e recristalização a partir de metanol, forneceu 1r - { [4- (trif luorometil) piridin-2-il] metil} -2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-2! (1!H)-ona (0,164g, 10%), como um sólido incolor: pf 154-155°C (metanol); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 58,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1 H), 6,86 (d, J = 7,7 Hz, 1 II), 6,52 (s, 1 II) , 6,31 (s, 1H) , 5,27 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 5,04 (d, J = 16,1 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J = 9,0
Hz, 1 H) , 4,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 4,23-4,11 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,8, 157,3, 155, 3, 150,8, 144,8, 141,9, 139,8, 138,5, 132,3, 129,0, 124,1, 123,9, 121,1, 118,7, 117,6, 111,8,
109,3, 99,5, 80,1, 64,7, 64,0, 58,2, 45,8; MS (ES+) m/z 455,0 (M + 1) . EXEMPLO 24 Síntese de 4' -acetil-1' -metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g·] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' E) -ona
Um tubo de pressão de microondas de 10 ml, selado com septro foi carregado com 4'-bromo-1’-metil-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (l'íf)-ona (0,39 g, 1,0 mmol), acetato de paládio (II) (0,022g, 0,lirimol), 1,3-bis (difenilfosfino)propano (0,10 g, 0,25 mmol) e carbonato de potássio (0,17 g, 1,2 mmol). 0 tubo foi selado e purgado durante 5 min com azoto seco, e foram adicionados butil vinil éter (0,52 mL, 4,0 mmol), W,W-dimetilformamida (2,0 m.L) e água (0,2 ml.) . A mistura de reacção foi aquecida durante Ih sob irradiação de microondas (1G0W, 12°C) e deixada arrefecer à temperatura ambiente, derramado em 10% v/v de ácido clorídrico aquoso (5 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída em água (20 mL) e neutralizada com 2 M de carbonato de sódio aquoso. Foi adicionado acetato de etilo (20 mL) e a mistura bifásica foi filtrada em placa de terra de diatomáceas. A bolacha foi lavada com acetato de etilo (20 mL) e o filtrado transferido para um funil de decantação. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secos sob sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 0% a 100% de acetato de etilo em hexanos, seguido de recristalização a partir de diclorometano/éter dietílico para obter 4 ' -acetil-1'-metil-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1Ή)-ona (0,264 g, 75%) como um sólido esbranquiçado: pf 234-235°C (diclorometano/éter dietílico); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 57,55-7,44 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 1 H), 6,50 (s, 1H), 5,99 (s, 1 H), 4,95-4,77 (m, 2H), 4,19- 4,04 (m, 4H) , 3,28 (m, 3H), 2,43 (m, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5198,3, 178,6, 157,2, 145,4, 144,3, 137,4, 134,5, 130,6, 129,5, 124,4, 119,9, 112,1, 110,2, 98,9, 78,9, 64,5, 64,0, 59,4, 28,5, 27,0; MS (ES+) m/z 351,8 (M + 1). EXEMPLO 25 Síntese de 1'-me til-4'-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona
A uma suspensão de 4'-(bromoacetil)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1'H)-ona (0,25 g, 0,57 mmol), em p-dioxano (15 mL) , foi adicionada tioacetamida (0,047 g, 0,63 mmol) e a mistura de reacção, que se tornou homogénea após aquecimento, foi aquecida a 80°C durante lh. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada à secura em vácuo. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo em hexanos para obter 1'-metil-4'-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' M) -ona (0, 07 6 g, 33%), como um sólido esbranquiçado: pf 219-220°C (hexanos/acetato de etilo); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,42-7,36 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,54 (s, 1 H) , 6,36 (s, 1 H) , 6,22 (s, 1 H) , 4,81-4,71 (m, 2H), 4,21-4,07 (m, 4H) , 3,29 (s, 3H) , 2, 64 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,4, 165, 2, 156, 1, 151, 8, 144,4 , 137,7, 133,2, 129,2, 128,6, 124,7, 122,2, 116,6, 111,2, 108,2, 99,1, 78,3, 77 , 4 , 64,7 , 64,0, 58,8, 27,0, 19,1; MS (ES + ) m/z 4 0 6, 9 (M + 1) . EXEMPLO 26 Síntese de 4(2-amino-l,3-tiazol-4-il)-1'-metil-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'(1Ή)-ona
A uma solução de 4(bromoacetil)-1'-metil-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' [2' H)-ona (0,20 g, 0,47 mmol) , em etanol anidro (10 mL) , foi adicionada tioureia (0, 039 g, 0,51 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 1 h. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada à secura in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com um gradiente 0% a 10% de metanol em diclorometano para obter 4'- (2-amino-l,3-tiazol-4-il)-1'-metil-2,3-ihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'R) -ona (0,159 g, 84%), como um sólido amarelo pálido: pf 233- 234°C (dec.) (diclorometano/metanol) ; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 557,44-7,37 (m, 1 H) , 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,57-6, 42 (br m, 2H), 6,37 (s, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,80 (s, 1 H) , 4,80-4,73 (m, 2H), 4,22-4,07 (m, 4H), 3,28 (s, 3H); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,0, 168,2, 155,7, 144,8,
144,4, 138,1, 129,7, 129,4, 124,3, 121,9, 111,4, 109,4, 105,9, 99,2, 78,4, 77,4, 64,7, 64,0, 58,6, 27,1; MS (ES+) m/z 408,3 (M + 1) · EXEMPLO 27 Síntese de 4'-(5-hidrox±-lH-p±razol-3-il)-1'-metil-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona
A uma suspensão de 4f-(bromoacetil)-1'-metil-2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol ] -2' (l'A)-ona (0,23 g, 0,53 mmol), em ácido acético glacial (5 mL) , foi adicionado gota a gota hidrato de hidrazina (0,03mL, 0,59mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 16 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. 0 produto bruto foi triturado em diclorometano (10 mL) e o sólido resultante foi a partir recristalizado de diclorometano/éter dietílico. Seguido de segunda recristalização a partir de metanol, foi obtida 4' -(5-hidroxi-lH-pirazol-3-il)-1'-metil-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' A)-ona (0,029 g, 14%) como um sólido incolor: pf > 250 °C (metanol); 3H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,77 (br s, 1 H) , 9,51 (br s, 1 H) , 7, 4 9-7,39 (m, 1 H) , 7,22-7,09 (m, 2H) , 6,41 (s, 1H) , 6, 15 (s, 1H), 4,76-4,42 (m, 3H) , 4,25-4,02 (m, 4H) , 3,19 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,1, 155,0, 144,7, 144,0, 137,2, 129,1, 126,5, 123,1, 121,8, 110,6, 108,8, 98,7, 90,6, 76,2, 64,2, 63,6, 57,7, 26,5; MS (ES+) m/z 391,8 (M + 1). EXEMPLO 28
Sintese de 1/-13-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,3-dihidroespi.ro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1r H) -ona
Uma solução de 3- [ {2'-oxo-2,3-dihidroespiro[f uro[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1’ (2' H) -il)metil]benzamida (0,50 g, 1,17 mmol) e N,W-dimetilacetamida dimetil aoetal (0,60 mL, 4,1 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 110“C durante 3h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. Cloridrato de hidroxilamina (0,11 g, 1,6 mmol), 1,4-dioxano (10 mL) , ácido acético glacial (10 mL) e 2 M hidróxido de sódio aquoso (0,85 mL, 1,70 mmol) foram então adicionados e a mistura foi aquecida a 90°C durante 2 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e adicionou-se água, provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com. água e hexanos e recristalizado a partir de diclorometano/hexanos para obter 1’-[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lffí)-ona (0,038 g, 6%), como um sólido incolor: pf 80-89°C (diclorometano/hexanos); ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) 58,09-8,12 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H) , 7,00-7,03 (m, 1H) , 6,74-6,77 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5,14-5,17 (m, 1H) , 4,89-4,92 (m, 2H) , 4,65-4,67 (m, 1H) , 4,13-4,17 (m, 4H) , 2,43 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177.6, 174,9, 167,9, 155,3, 144,7, 141,7, 138,4, 137,0, 132,3, 131,4, 129,9, 128,9, 127,4, 126,8, 124,8, 124,1, 123,7, 120,8, 111.6, 109,1, 99,5, 80,2, 64,5, 63,9, 58,1, 43,7, 11,7; MS (ES+) m/z 467,8 (Mfl). EXEMPLO 29 Síntese de 3-{4-[(3-metil-2'-oxospiro[furo [3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5 ,3' -indol]-1' (2'H)-il)metil]fenil}-3-oxopropano-nitrilo
A uma solução de 3-metilespiro [ furo [ 3 , 2- f] [1,.2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2'(l'fí)-ona (0,35g, 1,20 mmol), em N, N-dimetilformamida anidra (20 mL) a 0°C, foi lentamente adicionado hidreto de sódio (60% p/p dispersão em óleo mineral, O, 072 g, 1,50 mmol) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, 5-(4-(bromometil)fenil)isoxazole (Sasaki et al. , Biorg. Med. Chem. Lett. (1998) 8:2241-2246) (0,24 g, 1,00 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi derramada em água (200 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 200 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 x 100 mL), secos sob sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 15% a 50% de acetato de etilo em hexanos para obter 3-{4-[(3-metil-2'-oxospiro[furo [ 3,2 - _f] [1,2] benzoisoxazole-5,3 ’ - indol ] -1' (2 ' H) -il) metil ] f enil} -3-oxopropanonitrilo (0,33 g, 61%), como um sólido incolor: 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,96-7,92 (m, 2H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 1H) , 7,23-7,13 (m, 2H) , 7,04 6,97 (m, 2H) , 6,71-6,67 (m, 1H) , 5,43-4,76 (m, 4H) , 4,06 (s, 2H) , 2,46 (s, 3H) . EXEMPLO 29.1 Síntese do cloridrato de 1'- [4- (3-amino-lH-pirazol-5-il) benzil]-3-metilspiro[furo[3,2-f][1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' H) -ona
A uma solução de 3-(4-((3-metil-2’-oxo-6ff-espiro[benzofuro [5, 6—d]isoxazole-5,3'-indolino]-1'-l)metil)fenil)-3-oxopropano-nitrilo em. etanol. (20 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,40 mL, 15 mmol) . A solução foi aquecida a refluxo durante 4h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O sólido resultante foi dissolvido em metanol anidro (10 mL) e foi adicionada uma solução saturada de cloreto de hidrogénio em metanol anidro (1,5 mL), provocando a deposição de um precipitado. O sólido foi recolhido por filtração para se obter 1' - [ 4 - (3-amino-lE-pirazol-5-il) benzil ] -3-rnetilespiro [furo [3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol] -2' (l'Jf)-ona (0,14g, 43%),
como um sólido amarelo pálido: pf 191-195°C (metanol); JH RMN (300 MHz, DMSO-dg) 57,82-7,71 (m, 3H) , 7,52 (d, J= 8,3 Hz, 2H) , 7,31-7,18 (m, 2H) , 7,10 (d, J= 8,6 Hz, 1H) , 7,04-6, 97 (m, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 5,16 (d, J = 16,3 Hz, 1 H) , 5,05 (d, J = 9,7 Hz, 1H) , 4, 98-4,89 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSQ-d6) 5176.3, 164,3, 157,8, 155,9, 145,7, 142,7, 138,0, 130,5, 129,7, 128.3, 127,5, 126,6, 124,7, 124,4, 123,8, 117,8, 109,2, 108,5, 108.4, 81,5, 56,1, 43,5, 9,8; MS (ES+) m/z 463,9 (M + 1). Anal. Calcd. for C27H21N5O3 · 1, 6 HC1: C, 62,15; H, 4,37; N, 13,42, Encontrado: C, 61,97; H, 4,52; N, 13,15. EXEMPLO 29.2
Síntese do cloridrato de 1'-[4-(3-amino-lH-pirazol-5-il) benzil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]- 2’ (l'fl)"Ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 29 e EXEMPLO 29.1 e introduzindo variações não criticas, usando 2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3 ' -indol ] -2 ' (1r H) -ona, para substituir 3-metilspiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol] -2r (lfií)-ona, foi obtida cloridrato de 1' - [ 4 - (3-amino-l íi-pirazol-5-il) benzil ] -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H)-ona (25%) como um sólido amarelo pálido: pf 198-201°C (metanol); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7.21- 7,25 (m, 1 H) , 7,15 (d, J = 7,1 Hz, 1 H) , 7,00 (t, J = 7,8
Hz, 2H) , 6,50 (s, 1 II), 6,38 (s, 1 II), 6,0 8 (s, 1 H) , 5,0 6-4,8 6 (m, 2H) , 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 9,3 Hz, 1 H) , 4.21- 4,01 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 0177,3, 155,2, 145.6, 144,7, 142,6, 138,3, 138,3, 132,2, 129,3, 128,4, 127,6, 126.7, 124,2, 123,7, 121,6, 111,4, 109,9, 99,3, 80,0, 64,7, 64,1, 57,7, 43,3; MS (ESP) m/z 467,0 (M + 1) . Anal. Calcd. for C27H22N4O4 *1,5 HC1: C, 62,22; H, 4,54; N, 10,75, Encontrado: C, 62,19; H, 4,59; N, 10,55. EXEMPLO 30 Síntese de 1f-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-gr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1 ’ H} -ona
A uma solução de ácido 4-[(2r-oxo-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]benzóico (0,75g, l,7mmol), em diclorometano (10 mL), foi adicionado cloreto de oxalilo (0,50 mL, 5,77 mmol) e i\T,jV-dimetilf ormamida (2 gotas, quantidade catalítica). A mistura foi agitada durante 16h à temperatura, ambiente e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em piridina (1 mL) e transferido para um vaso de reacção de microondas de 10 mL com lavagens de piridina (2x1 mL). Foi adicionada a esta solução jW-hidroxiacetamidina (0,25 g,
3,4 mmol) e a mistura de reacção foi irradiada a 170°C durante 30 min num reactor de microondas. A mistura de reacção foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com 15% a 50% de acetato de etilo em. hexanos, seguido de recristalização a partir de diclorometano/éter dietilico para obter 1'-[4-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)benzil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H)-ona (0,50 g, 63%) como um sólido incolor: pf 177-178°C (diclorometano) ; 1H RMN (300 MHz, CDC13) 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,46 (d, J ----- 8,1 Hz, 2H) , 7,26-7,13 (m, 2H) , 7,06-6,98 (m, 1H) , 6,74 (d, J -------- 7,6 Hz, 1H) , 6,49 (s, 1 H) , 6,21 (s, 1 H) , 5,14 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 4,87 (d, J = 16,0 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,21-4,07 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,6, 174,9, 167,8, 155,3, 144,7, 141,7, 138,4, 132,2, 128,9, 128,6, 128,0, 124,1, 123,8, 123,8, 120,8, 111,5, 109,1, 99,5, 80,1, 64,5, 63,9, 58,1, 43,9, 11,7; MS (ESI) m/z 467,9 (M + 1). FYPMPT.n “31 Síntese de 2'-oxo-1'-{piridin-2-ilmetil)-1',2,2',3-tetrahidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4](benzodioxina-8,3' -indole] -5' -carboxamida
A uma suspensão de 2,-oxo-l'-(piridin-2-ilmetil)-l',2,2,,3-tetrahidroespiro [ furo [ 2 , 3-g-] [1,4] benzodioxina-8,31 -indole ]-5'-carbonitrilo (0,24 g, 0,57 mmol), em etanol (20 mL), foi adicionado 3 M carbonato de sódio aquoso (2 mL) e 30% p/p de peróxido de hidrogénio aquoso (2 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16h e concentrada sob 5- (benziloxi)-1'-[(5-cloro-2-tienil)metil]espiro[ 1-benzofuran-3,3' -indol ] -2' (1' íf) -ona; 1'-(difenilmetil)-6-metoxi-5-metilespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 6- bromo-l' - (difenilmetil) espiro [l-benzofuran-3,3' -indol] -2' (1'ϋ) -ona; 1'-(difenilmetil)-5,6-dimeti1espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (I'll)-ona; 6-(benziloxi)-l'-(difenilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3' -indol]-2' (I'd!)-ona; 1'-(difenilmetil)-5-fluoro-6-metoxiespiro[l-benzofuran-3,3' -indol]-2'(l'if)-ona; 1'-(difenilmetil)-5-fluoroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2'(l'H)-ona; 1' — (difenilmetil)-6-metoxi espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 6-(benziloxi)-1'-(3-metilbuti1)espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (I'd!)-ona; 6-bromo-l'-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil}espi ro[1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (1 'dí) -ona; 5- bromo-l’-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil}espi ro[1-benzofuran-3,3' - indol ] -2’ (1 'dí) -ona; 6- metoxi-5-metilespiro [l-benzofuran-3,3' - indol] -2' (1'if)-ona; 6-bromo espiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2 ' (l'JT)-ona; 5,6-dime t ilespi ro [ l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'if)-ona; 5-fluoro-6-metoxi espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) - ona; 5- fluoroespiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; 6- met oxi espi ro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'JT)-ona; 6-hidroxiespi ro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'if)-ona; 1'-(difenilmetil)-6-hidroxi espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'if) -ona; vácuo. O residue foi triturado em água para obter 2f-oxo-lf-(piridin-2-ilmetil)-1',2,2' ,3-tetrahidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indole ] -5 ’-ca.rboxam.ida (0,23g, 93%), como um sólido incolor: pf 220-222°C (água); *H RMN (300 MHz, CDCI3) Õ8,46-8,42 (m, 111), 7,82 (s, 1H) , 7,81-7,74 (m, 211), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J - 7,8 Hz, 1 H) , 7,28 (dd, J — 7,0, 5,0 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 1 H) , 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,33 (s, 1 H) , 5,14-4,97 (ABq, 2H) , 4,81-4,68 (ABq, 2H) , 4,19-4,06 (m, 411); 13C RMN (75 MHz, CDC13) 0177,6, 167, 6, 155,4, 155.1, 149,7, 145,7, 144,7, 138,3, 137,6, 132,4, 129,4, 129,2, 123,3, 123,3, 122,3, 121,6, 112,1, 109,3, 99,2, 79,8, 64,7, 64.1, 57,7, 45,3; MS (ESI) mi z 429, 9 (Mil). EXEMPLO 32
Sintese de 1'-[(6-morfolin-4-ilpirldln-3-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-çr] [1,4] benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
Um vaso de reacção de microondas de 10 mL foi carregado com 1’-[ (6-cloropi ridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2r (l'H)-ona (0,13g, 0,3 iranol) e morfolina (0,5 mL, 6,1 mmol). A mistura de reacção foi irradiada a 180°C durante 20 min num reactor de microondas. A mistura de reacção foi derramada numa mistura de água (15 mL) e acetato de etilo (30 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (40 mL), secas sob sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com 50% de acetato de etilo em hexanos para obter 1f-[ (6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]-2,3-ihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' ff)-ona (0,13 g, 92%), como um sólido incolor: pf 117-119°C; LR RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,22- 8,19 (m, 1 H), 7,56-7,49 (m, 1 H), 7,32-7,24 (m, 1 H), 7,18-7,08 (m, 2H) , 7,06-6,99 (m, 1 H) , 6,87-6,80 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6.02 (s, 1I-I) , 4,81 (q, J = 15,5 Hz, 2H) , 4,72 (ABq, J = 40,6, 9.3 Hz, 2H) , 4,22-4,06 (rn, 4H) , 3,70-3,63 (m, 4H) , 3,44-3,38 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176,6, 158,5, 154,6, 146,7, 144,1, 141,9, 137,7, 137,1, 131,7, 128,7, 123,6, 123,0, 121,1, 121,0, 110,8, 109,4, 107,1, 98,8, 79,3, 65,8, 64,1, 63,5, 57,1, 45,0; MS (ESI) m/z 471,9 (M + 1). EXEMPLO 32.1 Síntese de 1'-{[6-(dimetilamino)piridin-3-113metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g-j [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' J5T) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 32 e introduzindo variações não criticas, usando dimetilamina (40% p/p em água) para substituir morfolina, foi obtida l'-{[6-(dimetilamino) piridin-3-il] metil} -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ]-2 ' (l'ii')-ona (82%), como um sólido incolor: pf 93-95°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 558,18-8,14 (m, 1 H) , 7,49-7,43 (m, 1 H) , 7,31-7,24 (m, 1 H) , 7,18-7,07 (m, 2H) , 7,05-6,98 (m, 1H) , 6,65-6,59 (m, 1H) , 6,52 (s, 1H) , 6,02 (s,
1H) , 4,87-4,62 (m, 4H) , 4,21-4,07 (m, 4H) , 2,98 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5176,6, 158,4, 154,6, 146,9, 144,1, 141,9, 137,7, 136,7, 131,7, 128,7, 123,5, 122,9, 121,1, 118,8, 110,8, 109,4, 105,8, 98,7, 79,3, 64,1, 63,5, 57,2, 37,6; MS (ES + ) m/z 42 9,9 (M + 1) . EXEMPLO 32.2 Síntese de 1' - {[6-(dimetilamino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (lf H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 32 e introduzindo variações não criticas, usando dimetilamina (40% p/p em água) para substituir morfolina e 1' -[(6-cloropiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'ff)-ona para substituir 1' - [ (6-cloropiridin-3-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3’-indol] -2' (1' Η) - o n a, f o i ob t i da 1 ’ - { [ 6 - (d ime t i 1 am. i η o) p i r i d i n - 2 -il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H)-ona (44%), como um sólido incolor: pf 196-197°C; λΕ RMN (300 MHz, CDC13) 57,45-7,34 (m, 1 H) , 7,24-7, 11 (m, 2H) , 7,06-6, 94 (m, 2H) , 6, 52-6, 46 (m, 2H) , 6, 42-6, 35 (m, 1 H) , 6,28 (s, 1 H) , 4,91 (ABq, J = 53,2, 15,3 Hz, 2H) , 4,80 (ABq, J = 84,8, 9,1 Hz, 2H) , 4,23-4,07 (m, 4H) , 3,04 (s, 6H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,4, 159,0, 155,3, 153,3, 144,5, 142,7, 138,2, 137, 9, 132,2, 128,6, 123,5, 123, 1, 121,2, 111,7, 109, 9, 108,8, 104,5, 99, 3, 80, 3, 64,5, 63, 9, 58,1, 46, 0, 37,8; MS (ES+) m/z 430,0 (M + 1). EXEMPLO 33 Síntese de 1'-({6-[(difenilmetilideno)amino]piridin-2-il}metil) -2,3-dihidroespiro [furo [2,3-çr] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2'
(1' H) -ona
Uma mistura de 1'- [ (6-cloropiridin-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [ 1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona (0,2 g, 0,5 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,06 g, 0,67 mmol)r em 1,2-dimetoxietano (3 mL), foi desgaseificada com argon durante 15 min. Foram adicionados {R)-(-)-1-[(S)-2-(díciclohexilfosfino)ferroceni1}etildi-terc butilfosfina (0, 006g, 0,01 mmol), acetato de paládio(II) (0,01 g, 0,05 mmol), e benzofenonaimina (0,1 mL, 0,6 mmol). A mistura de reacção foi agitada a 70°C durante 24h, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluída com diclorometano (20 mL) e filtrada em placa de terra de diatomáceas. A bolacha foi lavada com diclorometano (20 mL) e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 25% a 35% de acetato de etilo em hexanos para se obter l'-({6-[(difenilmetilideno)amino]piridin-2-ilJmetil)-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona (0,19 g, 70%) como um sólido incolor: MS (ES +) m/z 565,8 (M + 1) . EXEMPLO 33.1
Sintese de (3R)-3-({4-[(5,6-difluoro-2'-oxospiro[1-benzofuran- 3,3'-indol]-1' (2'H)-il)metil]fenil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
A uma solução de 1'-(4-bromobenzil)-5,6-difluorospiro[1-benzofuran-3,3'-indol] -2'(1' H)-ona (0,44 g, 1,0 mmol), em tolueno anidro (10 mL) , foi adicionado (6)-(1,l'-binaftaleno-2,2' -diil) bis (difenilfosfma) ( 0, 0 93g, 0,15 mmol) e (R)-( + )-l-
Boc-3-aminopirrolidina (0,26 g, 1,4 mmol), seguido de tris(dibenzílidenoacetona)dipaládio (0) (0,458 g, 0,1 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,19 g, 2,0 mmol). A mistura de reacção foi aquecida a refluxo durante 16 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e filtrada em placa de terra de diatomáceas. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo (100 ml) . A mistura foi lavada com água (2 3 75 mL) e salmoura (75 mL) , seca sob sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com a 20% a 40% de acetato de etilo em hexanos para obter (3R)-3-({4-[(5,6-dif l.uoro-2' -oxospiro [l-benzofuran-3,3' -indol] -1' (2' H) -il) met.il ] fenil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo (0,403g, 74%), como um óleo castanho: iH RMN (300 MHz, CDCI3) 57,25-7,11 (m, 4H) , 7,05-7,00 (m, 1 H) , 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 1 H) , 6,78 (dd, J = 10,3, 6,3 Hz, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,49 (dd, J ------ 7,9, 7,9 Hz, 1H) , 5,02-4,93 (m, 2H) , 4,74-4,69 (m, 2H) , 4,01 (br s, 1 H) , 3,76-3,68 (m, 2H) , 3,46 (m, 2H) , 3,20 (m, 1 H), 2,21-2,12 (m, 1 H), 1,87 (br s, 1 H), 1,46 (s, 9H). EXEMPLO 33.2 Síntese de cloridrato de 5,6-difluoro-1' - { 4- [ (3JR) -pirrolidin-3-ilamino]benzil}spiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 11.111 e introduzindo variações não críticas, usando (3i?) -3-({4-[(5,6-difluoro-2'-oxospiro[l-benzofuran-3,3f-indol]-1' (2’ H) -il)metil1 fenil}amino)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo, para substituir 4-[(5,6-difluoro-2’-oxospiro[l-benzofuran-3,3f- indol]-1' (2* H)-il)metil]piperidina-l-carboxilato de terc-butilo, f oi obtido c1oridrato de 5,6-dif1uoro-1!-[4-[(3R)-pirro1idin-3-ilamino]benzil[espiro[l-benzofuran-3,3f-indol]-2' (1' H) -ona (78%) como um sólido bege: pf 153-162°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,36- 7,27 (m, 3H) , 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,06-6, 97 (m, 3H) , 6,92 (dd, J = 10,7, 6,4 Hz, 1 H) , 6,53 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1 H) , 5,02-4,77 (m, 4H) , 4,31 (s, 1 H) ,
3,54-3,35 (m, 4H) , 2,37 (s, 1 H) , 2,16 (s, 1 H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5178,6, 158,4 (d, Jc-F = 10,7 Hz), 152,3 (dd, Jc-f = 246,1, 12,8 Hz), 146,6 (dd, Jc-F = 239,5, 13,4 Hz), 143,3, 141.0, 133,4, 132,4, 130,5, 130,4, 125,5 (d, JC.F - 3,3 Hz), 125.0, 124,9, 120,2, 112,7 (d, JC-F = 20,3 Hz), 111,3, 100,8 (d,
Jc-f = 22,5 Hz), 82,1, 59,1, 57,7, 50,2, 46,3, 44,7, 30,4; MS (ES + ) m/z 4 4 8,2 (M + 1). Anal, Calcd para C26H23F2N3O2 * 2,3HC1: C, 58,77; II, 4,80; N, 7,91, encontrado: C, 58,69; H, 4,37; N, 8,33, EXEMPLO 33.3 Síntese de 1' - [(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-2,3-dlhidro-espiro [furo [2,3-^3 [1,4]benzodioxina-S,3' -indol] -2' (1' JET) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 33.1 e introduzindo variações não críticas, usando morfolina para substituir (R)-(+)-l-Boc-3-aminopirrolidina, e l'-[(5-
bromopiridin-2-il) metil ] -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3 — gr] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2'(l'H)-ona, para substituir l'-{4-bromobenzil)-5,6-difluorospiro[1-benzofuran-3,3!-indol]-2' (1' H)-ona, foi obtida 1'-[(5-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-gr] [ 1,4 ] benzodioxina - 8,3' - indol ] -2! (1! lí) -ona (60%), como um sólido amarelo pálido: pf 204-206°C; iH P.MN (300 MHz, CDCI3) 58,23 (d, J = 2,4 Hz, 111), 7,23-7,11 (m, 411), 7,01 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1 H) , 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,27 (s, 1 H) , 5,13 ('d, d = 15,3 Hz, 1H) , 4,94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 4,89 (d, J= 15,6 Hz, 1 H) , 4,66 (d, J= 9,0 Hz, 1 H) , 4,21-4,11 (m, 411), 3,87 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 3,17 (t, J = 5.0 Hz, 411); 13C RMN (75 Mllz, CDC13) 5177,4, 155,3, 146,3, 146,2, 144,6, 142,2, 138,3, 137,3, 132,2, 128,8, 123,7, 123,4, 123,2, 122,Ο, 121, 1, 111,7, 109, 7, 99,4, 80,2, 66,6, 64,5, 63, 9, 58,1, 48,5, 45,6; MS (ES+) m/ζ 472,2 (Μ + 1). EXEMPLO 33.4 Síntese de l'-{[5-(dimetilamino)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'ff)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 33.1 e introduzindo variações não criticas, usando cloridrato de dimetilamina para substituir (R)-( + )-l-Boc-3-aminopirrolidina, e 1'- [ (5-bromopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol]-2' (1' H) -ona para substituir 1'- (4-bromobenzil)-5,6-difluorospiro[l-benzofuran-3,3' -indol]-2' (1'H)-ona, foi obtida 1'-{[5-(dimetilamino)piridin-2-il]metil}- 2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8 , 3'-indol]-2' (1' ff) -ona (23%) , como um sólido bege: pf 229-236°C; ]Ή RMN (300 MHz, CDCI3) 58,06 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 7, 22-6, 92 (m, 6H) , 6,50 (s, 1H) , 6, 27 (s, 1 H) , 5, 11 (d, J= 15,3 Hz, 1 H) , 4, 94 (d, J = 9, 0 Hz, 1 H) , 4, 87 (d, J = 15,3 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 8, 7 Hz, 1 H) , 4,21-4,11 (m, 4H) , 2, 96 (s, 6H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 5177,4, 155,3, 145,5, 144,5, 142,8, 142,4, 138,3, 134,1, 132,3, 128,8, 123, 6, 123,2, 122,0, 121, 2, 119, 8, 111,7, 109, 9, 99, 3, 80, 2, 64,5, 63, 9, 58,1, 45, 7, 40, 1; MS (ES+) m/z 430, 1 (M + 1) . EXEMPLO 34 Síntese de 1'-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'ff) -ona
A uma solução de 1'-({6-[{difenilmetilideno) amino]piridin-2-il}metil)-2 ,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2'’ (l'fí) -ona (0,18 g, 0,32 mmol) , em tetrahidrofurano (10mL) , foi adicionado ácido clorídrico aquoso 2 M (0,5 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, arrefecida a 0°C e foi adicionado bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) . A mistura foi diluída com acetato de etilo (30 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa, foi extraída com acetato de etilo (2 x 25 mL) , As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (45 mL), secas sob sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com 65% acetato de etilo em. hexanos para. obter 1' - [ (6-aminopiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (lfí/)-ona (0,10 g, 76%), como um sólido incolor: pf 240-241°C; dl RMN (300 MHz, CDC13) 07,45-7,35 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 1 H), 6,91-6,86 (m, 1 H), 6,59-6,54 (m, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,45-6,39 (m, 1 H) , 6,37 (s, 1 H) , 5,12-5,03 (m, 1 H) , 4,99-4, 92 (m, 1 H) , 4,80-4,63 (m, 4H) , 4,25-4,05 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5177,5, 157,9, 155,2, 153,0, 144,6, 142.1, 139,0, 138,2, 132,2, 128,8, 123,7, 123,4, 121,2, 111,7,
111.1, 109,6, 107,9, 99,3, 80,0, 64,5, 63,9, 58,1, 45,2; MS (ESI) m/z 401,9 (M + 1) . EXEMPLO 35 Síntese de lf-[(6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3- dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1' H) -ona
A uma mistura agitada de 1'-[(6-metoxipiridin-3-il)metilΙΟ , 3-dihidroespiro [furo[ 2,3 - g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,24 g, 0,58 mmol ) , iodeto de sódio (0,29 g, 1,9 mmol ) , e água (2 gotas) em acetonitrilo (5 mL) , foi adicionado clorotrimetilsilano (0,23 mL, l,8mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Depois, iodeto de sódio (0,14 g, 0,95 mmol) e clorotrimetilsilano (0,12 mL, 0,95 mmol) foram adicionados e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. Depois, iodeto de sódio (0,29g, 1,9 mmol) e clorotrimetilsilano (0,23 mL, 1,8 mmol) foram adicionados e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Uma solução de bissulfito de sódio (0,51 g, 4,9 mmol) em água (30 mL) e acetato de etilo (150 mL) foram adicionados. As fases foram separadas e a fase orgânica lavada com salmoura (2 x 50 mL) , seca sob sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietilico e o produto bruto foi purificado por cromatografia preparativa de camada fina e eluido com 30% acetona em diclorometano para se obter 1'-[(6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-i1)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona (0,15g, 63%), como um sólido incolor: pf 249-250°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 57,61-7,46 (m, 2H) , 7,31-7,21 (m, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 6,66-6,59 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,92-4,60 (m, 4H), 4,24-4,06 (m, 4H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 5177,7, 164,4, 155,2, 144,7, 142,2, 141,4, 138,3, 133,5, 132,2, 129,0, 124,2, 123,8, 120,9, 120,7, 115,8, 111,4, 108,7, 99,5, 80,0, 64,5, 63,9, 58,0, 40,6; MS (ES+) m/ z 403,0 (M + 1). EXEMPLO 35.1 Síntese de 1'-[(2-hidroxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidro-espiro [furo [2,3-g·] [1,4 ]benzodioxina-θ , 3' -indol] -2' (1' H) -ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 35 e introduzindo variações não criticas, usando lf-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol ]-2' (lfíf)-ona para substituir 1 ^ — [ (G — me toxipi r i d in-3-i1)me t i1]-2,3-d ihidroe spi ro[fu ro[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1'H) -ona, foi obtida l'-[{2-hidroxipirimidin-5-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (lfíí)-ona (19%), como um sólido incolor: pf>250°C; lR RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,31 (s, 211), 7,37- 7,28 (m, 1 H), 7,28-7,21 (m, 1 H), 7,20-7,12 (m, 1 H), 7,10-7,00 (m, 1 H) , 6,50 (s, 1 H) , 6,08 (s, 1 H) , 4,71 (s, 2H) , 4,71 (ABq, J - 47,0, 9,4 Hz, 2H) , 4,23-4,04 (m, 4H) ; 13C RMN (300 MHz, CDC13) 5176,9, 154,7, 144,2, 141,7, 137,8, 131,9, 128,8, 123,7, 123.2, 121,2, 112,1, 111,0, 109,3, 98,8, 79,4, 64,2, 63,6, 57.2, 37,6; MS (ESI) m/z 403,9 (M + 1). EXEMPLO 36 Síntese de 1' -[(l-metil-6-oxo-l,6-dihxdropxridin-3-il)metil]- 2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' (1 ’ H) -ona
A uma solução arrefecida (0°C) de lf-[(6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4] benzodioxina-8,3'-indol]-2? {1’H)-ona (0,07 g, 0,17 mmol) emN,N-dimetilformamida anidra (3 mL) , foi adicionado hidreto de sódio 3-{ [ 1' - (difenilmetil) - 2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3’-indol]-6-il]oxi} pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo; 3-[(2'-oxo-1',2'-dihidroespiro [l-benzofuran-3,3'-indol]-6-il)oxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo; (33)-6-metoxi-5-metilespi ro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; {3R)-6-metoxi-5-metilespi ro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 6-metoxi-5-metil-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro [l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona; 6-metoxi-5-metil-l'-(piridin-2-ilmetil) espiro[1-benzofuran-3,3'-indol] -2' (1'IT)-ona; 6-metoxi-5-metil-l'- (tetrahidro-2J3-piran-2-ilmetil) espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 5-fluoro-6-metoxi-l'- (tetrahidro-2il-piran-2-ilmetil) espiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'IT)-ona; 5-fluoro-6-metoxi-1'- (piridin-2-ilmeti1) espiro[1-benzofuran-3,3'-indol] -2' (1'IT)-ona; 5- fluoro-6-metoxi-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro [l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona; 1'-benzi1-5-fluoro-6-metoxi espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'H) -ona; 6- metoxi-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (1'IT)-ona; 6-bromo-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 6-fluoro-5-metoxi-1'-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil} espiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (1Έ) -ona;
Sfe-dimetH-l'- (tetrahidro-2J3-piran-2-ilmetil) espiro [ 1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'if)-ona; 5,6-dime t il-1' - (t et rahidro-213-pi ran- 4 - i lmet il) espiro [ 1 -benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'IT) -ona; (60% em óleo mineral, 0,01 g, 0,25 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e foi adicionado iodometano (0,02 mL, 0,27 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, diluída em água (15 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 30 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (35 mL), secas sob sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna e eluído com gradiente 10% a 30% de. acetona em diclorometano para obter 1' -[(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2 ' (1Ή) -ona (0,03 g, 42%), como um sólido incolor: pf 205-207°C; XH RMN (300 MHz, CDC13) 57,40-7,34 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 1H) , 6,91-6,85 (m, 1H) , 6,60-6,54 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) , 4,77 (ABq, J = 75,6, 9,0 Hz, 2H) , 4,66 {ABq, J = 58,2, 15,3 Hz, 2H) , 4,22-4,0 8 (m, 4H) , 3,53 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) 177,7, 162,5, 155,2, 144,7, 141,5, 139,6, 138,3, 137,4, 132,2, 128,9, 124,3, 123,8, 121,3, 120,7, 114,0, 111,2, 108,5, 99,5, 79,8, 64,5, 63,9, 57,9, 40,8, 37,9; MS (ES+) mlz 416,9(Mil). EXEMPLO 37 Síntese de 1' - [(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g·] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' {1' H) -ona
A uma suspensão arrefecida (0°C) de {5-[ (2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1’ (2fH)-il)metil]piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (0,27g, 0,53 mmo 1) , em d i c 1 o r om e t ano a n i d r o (12 mL) , f o i a d i c i o n a d o trifluoroácido acético (4 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (35 mL) e salmoura (35 mL) , seco sob sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob vácuo para obter 1'-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,20 g, 93%), como um sólido incolor: pf 117-119°C; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8, 00-7, 96 (m, 1H) , 7,37-7,24 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 2H) , 7, 07-6, 98 (m, 1H) , 6, 52 (s, 1H) , 6, 43-6, 38 (m, 1H) , 6, 01-5,96 (m, 3H) , 4, 82-4, 62 (m, 4H) , 4,21-4,07 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 5176, 6, 159,2, 154,6, 147,0, 144, 1, 141, 9, 137,7, 136,7, 131,7, 128,7, 123,5, 122,9, 121,2, 119,3, 110,7, 109,4, 108,0, 98,7, 79,2, 64,1, 63,5, 57,1; MS (ES+) m/z 401,9 (M + 1). EXEMPLO 38 Síntese de Ν'-hidroxi-W- {5-[(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1' (2' ff) -il)metil]piridin-2-il} imidoformamida
A uma solução de 1'-[(6-aminopiridin-3-il)metil]-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H)-ona (0,40 g, 1,0 mmol), em 2-propanol, foi adicionado A7, N-dimetilformamida dimetil acetal (0,17 mL, 1,3 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 3 h, deixada arrefecer à temperatura ambiente e depois foi adicionado N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,12 mL, 0,9 mmol). A mistura foi aquecida a refluxo durante 6h e deixada arrefecer até 50°C. Foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,15 g, 2,2 mmol) e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente, período em que se formou um precipitado. O sólido foi filtrado, lavado com 2-propanol e éter dietílico e seco para obter N' -hidroxi-ZV- {5- [(2'-oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-!' (2' if)-il) metil ] piridin-2-il} imidoformamida (0,37g, 82%) como um sólido incolor: pf 231-232°C; 3H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 510,07 (s, 1H), 9,41-9,35 (m, 1H), 8,23-8,19 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7, 07-6, 99 (rn, 2H) , 6,52 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 4,86-4,83 (m, 2H), 4,73 (ABq, J = 44,3, 9,4 Hz, 2H), 4,22-4,06 (rn, 4H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5176,7, 154 , 6, 152.0, 146,6, 144,1, 141,8, 137,7, 137,5, 135,4, 131,7, 128,7, 124.0, 123,6, 123,0, 121,1, 110,8, 110,4, 109,4, 98,8, 79,3, 64,1, 63,5, 57,2; MS (ES+) m/'z 444 , 9 (M + 1). EXEMPLO 39 Síntese de 1'- ([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-ilmetil)-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g-] [1,4]benzodioxina-8,3' -indol] -2' {1' H) -ona
A uma suspensão arrefecida (0°C) de N' -hidroxi-N-{5-[(2' -oxo-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1'(2'H)-11)metil]piridin-2-il}imidoformamida (0,22g, 0,5 mmol), ern tetrahidrofurano (7 mb), foi adicionado lentamente trifluoroanidrido acético (0,08 mL, 0,54 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3h, diluída com bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e extraída com acetato de etilo (3 x 50 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sob sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatc-grafia de coluna e eluído com a 50% a 65% de acetato de etilo em hexanos para obter 1'-( [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6- i line til) -2,3-dihidroespiro [ furo [2,3-g] [1,4] benzodioxina-8, 3' -indol]-2'(l'H)-ona (0,11 g, 54%), como um sólido incolor: pf 207-209°C; ΧΗ RMN (300 MHz, DMSOd6) 58,65 (s, 1H) , 8,37 (s, 1 H) , 7,82-7,77 (m, 1 H), 7,61-7,55 (m, 1 H), 7,30-7,17 (m, 2H), 7,11- 7, 04 (m, 1H) , 6, 90-6, 85 (m, 1H) , 6, 52 (s, 1H) , 6, 18 (s, 1H) , 5,03 (ABq, J = 40,9, 15,6 Hz, 2H) , 4,80 (ABq, J = 79,6, 9,0 Hz, 2H), 4,23-4,09 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-ds) 5177,7, 155,2, 154,2, 149,9, 144,8, 141,2, 138,4, 132,1, 129,8, 129,0, 127,0, 124,4, 124,0, 123,0, 120,5, 117,4, 111,4, 108,6, 99,5, 80,0, 64,5, 63,9, 58,0, 41,2; MS (ES+) ml z 426,9 (M + 1). EXEMPLO 40 Síntese de 1'- [ (2S) -2,3-dihidroxipropil]-2,3-dihidroespiro[furo [2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1' H) -ona
Uma solução de 1' - { [ (45)-2,2-dimeti1-1,3-dioxolan-4-il] metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8, 3' -indol]-2' (1' H) -ona (0,66 g, 1,61 mmol), em ácido acético glacial (10 mL) e água (5 mL) , foi agitada à temperatura ambiente durante 18h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo para obter 1'-[(2S)-2,3-dihidroxipropil] -2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (l'H)-ona (0,59 g, 99%) : pf 179-181°C (acetato de etilo/hexano) ; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,30-7,25 (m, 1H) , 7,13-7, 07 (m, 2H) , 7,01-6, 95 (m, 1H) , 6,46 (s, 1H) , 6,21-6, 19 (m, 1 H) , 5,02-4,94 (m, 1H) , 4,71-4,57 (m, 3H) , 4,14-4,06 (m, 4H) , 3, 81-3, 54 (m, 3H) , 3,39-3,32 (m, 2H) ; MS (ES+) m/z 369, 9 (M + D · EXEMPLO 41 E EXEMPLO 42 Síntese de 6 - [ (2' -oxo-2,3-dihxdroespiro [furo [2, 3-g-] [1,4]benzodioxina-8 ,3'-indol]-1' (2' H) -il)metil]piridina-2-carbonitrilo e 6-[ (2' -oxo-2,3-dihidroespiro [furo [2,3-g] [1 ,4]benzodioxina-8, 3' -indol]-1' (2'fí) -il)metil]piridina-2-carboxamida
Uma mistura de 1'-[ ( 6-cloropiridin-2-il) metil]-2,3-dihidroespiro[furo[ 2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3f-indol]-2' (1 Ή) -ona (0,50 g, 1,2 mmol), cianeto de sódio (0,12 g, 2,4 mrnol) e brometo de níquel (III) trihidratado (0,026 g, 1,2 mmol), em. 1-meti1-2-pirrolidinona (5 mh) , foi aquecida sob irradiação de microondas a 200°C durante 30 min, deixada arrefecer à temperatura ambiente, diluida com acetato de etilo e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e eluido com acetato de etilo/hexanos (1/1) para obter dois produtos: o primeiro composto a eluir foi 6-[ (2f-oxo-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3r-indol]-1f (2' H)-il)metil] piridina-2-carbonitrilo (0,23 g, 48%) : pf 213-215°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,06-8,01 (m, 1H) , 7,95-7,92 (m, 1 H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 2H), 7,04- 6,98 (m, 1H) , 6,94-6,90 (m, 1H) , 6,48 (s, 1H), 6,25 (s, 1 H) , 5,09 (ABq, 2H), 4,71 (ABq, 2H) , 4,15-4,06 (m, 4H) ; MS (ES + ) mfz 412,0 (M f 1) . 0 segundo composto a eluir foi 6-[ (21 -oxo-2,3-
dihidroespiro[furo[2,3-g] [1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-1f (2 f H)-il)metil]piridina-2-carboxamida (0,06g, 12%) : pf 113-115°C (acetato de etilo/hexanos); ]H R14N (300 MHz, DMSO-de) 57,97-7,88 (m, 2H) , 7,71-7,68 (m, 211) f 7,50-7,46 (m, 1H) , 7,27-6,99 (m, 411), 6,48 (s, 1H) , 6,12 (s, 1 H) , 5,06 (ABq, 2H) , 4,79 (ABq, 2H) , 4,15-4,06 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6) 5177,2, 165,9, 155,4, 155,1, 144,6, 143,0, 139,3, 138,3, 132,0, 129,2, 124,5, 124,1, 121,6, 121,1, 111,6, 109,9, 99,2, 79,9, 64,6, 64,0, 57,7, 45,2; MS (ES+) m/z 430,0 (M + 1). EXEMPLO 43
Sintese de Ν' ,6-dihidroxi-l'-(4-metoxibenzil)-2'-oxo-1' ,2'- dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carboximidamina
A uma solução agitada de 6-hidroxi-l'- (4-metoxibenzil)-2' -oxo-1' , 2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (0,84 g, 2,10 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,20 g, 2,9 mmol) , em etanol (50 mL) , foi adicionada trietilamina (0,40 mL,
2,9 mmol). A mistura de reacção foi agitada a refluxo durante 18h e concentrada sob vácuo. O resíduo foi extraído com acetato de etilo (3 x 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo para obter Nr ,6-dihidroxi-1'-(4-metoxibenzil)-2'-oxo-1',2'-dihidro-espiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carboximidamina (0,90 g, 99%) : MS (ESI) mi z 431, 9 (Μ 1 1) . EXEMPLO 44 Síntese de 3-amino-l'-(4-metoxibenzil)espiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3' -indol] -2' (1' JBT) -ona
A uma solução de Λ7', 6-dihidroxi-lf - (4-metoxibenzil)-2 '-oxo-1',2 f-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3f-indole]-5-carboximidamina (0,90 g, 2,1 mmol) e trifenilf osf ina (0,71g, 2,7 mmol), em tetrahidrofurano (30 mL), foi adicionado azodicarboxilato de dietilo (0,43 mL, 2,7 mmol) a 0°C. A mistura de reacção foi deixada aquecer à temperatura ambiente e foi agitada durante 16h. 10% p/v hidróxido de sódio aquoso (10 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 3 h, A maioria do tetrahidrofurano foi removido em vácuo e a mistura resultante foi extraída com acetato de efilo (3 3 50 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo, 0 residue foi purificado por cromatografia de coluna para obter 3-amino-1' - (4-metoxi.benzil) espiro [ furo [3,2-í"] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (lf ff) -ona (0,16g, 19%) : pf 214-216°C; 5I-I RMN (300 MHz, DMS0-d6) 57,29-7,20 (m, 511), 7,14-7,12 (m, 1H) , 7,05 (s, 1 H) , 7,02-6,98 (m, 2H) , 6,90-6,87 (m, 2H) , 6,29 (s, 1 H) , 4,92- 4,69 (m, 4H) , 3,69 (s, 3H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,3, 162,8, 159,1, 155,3, 148,8, 142,6, 138,1, 132,5, 129,1, 128,7, 124.5, 124,1, 123,4, 114,5, 109,9, 109,2, 93,0, 79,9, 57,9, 55.5, 42,9; MS (ESI) m/z 413,9 (M 1 1). EXEMPLO 44.1 Síntese de 3-amino-l' - (plrldin-2-ilmetil) espiro [furo [3,2-f7] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (1' ff) -ona
A uma solução agitada de 6-fluoro-2f-oxo-1r-(piridin-2-ilmetil)-1’,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3f - indole]-5-carbonitrilo (0,40 g, 2,7 mol) e ácido acetoidroxâmico (0,60 g, 8,0 mmol), em N,W-dimetilformamida (20 mL), foi adicionado carbonato de césio (2,60 g, 8,0 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 he adicionou-se água, A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo, 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna e eluido com. (acetato de etilo/hexanos (2/3) + 0,1% v/v 7 N amónia, metanólica) para obter 3-am.ino-l'- (piridin-2-ilmetil) espiro [furo [3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3' -indol]-2f (l'H)-ona (0,05 g, 5%): pf 190-192°C (acetato de etilo/hexanos); XH RMN (300 MHz, DMS0-d6) 58,54-8,52 (m, 1H) , 7,79-7,73 (m, 1H) , 7,35-7,20 (m, 5H) , 7,08-6,96 (m, 3H) , 6,15 (s, 2H.) , 5,09-4,85 (m, 4.H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5177,2, 164,2, 1.63,3, 158,7, 155,6, 149,9, 143,5, 137,6, 131,7, 129,4, 126,4, 124,5, 123,6, 123,1, 121,9, 116,8, 111,5, 109,9, 91,4, 81,0, 56,8, 45,3; MS (ESI) m/z 384,9 (M + 1). EXEMPLO 44.2 Síntese de 3-amino-l' - [ (2JR) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro [furo[3,2-f] [1,2]benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' -ona
A uma solução agitada de 6-f luoro-2 ’ -oxo-11 - [ (2JR) - tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1f,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (0,59 g, 1,6 mol) e acetona oxima (0,35 g, 4,8 mmol) , em Nf N-d.imetilformam.ida (20 ml,) , foi adicionado carbonato de césio (1,56 g, 4,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 19 h, depois aquecida a 60°C durante 7 h e deixada arrefecer à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e
filtrados. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido numa mistura de etanol (30 mL) , água (10 mL) , e ácido clorídrico concentrado (2 mL) e agitada a refluxo durante 4 h. A mistura foi deixada arrefecer à temperatura ambiente e neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sob sulfato de sódio anidro e filtrados. O filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e eluído com (acetato de etilo/hexanos (1/3) + 0,1% v/v 7 N amónia metanólica), para obter 3-amino-l'- [ (2R) -tetrahidrofurano--2-ilmetil ] spiro [furo [3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3'-indol]-2' (l'A)-ona (0,37g, 60%) : pf 116-119°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDC13) 57,35-7,32 (m, 1H), 7,13- 7, 02 (m, 3H) , 6,09 (s, 1 H) , 6, 04-6,01 (m, 1 H) , 4, 91 (ABq, 2H) , 4,31-4,25 (m, 1 H), 4,13-4,09 (m, 2H), 3,06-3,66 (m, 4H), 2,12- 1,87 (m, 4H) ; (ES+) m/z 377, 9 (M + 1). EXEMPLO 44.3 Síntese de 3-amino-l'-[2-(trifluorometil)benzil]espiro[furo [3,2-f] [1,2 ] benzoisoxazole-5 , 3' -indol] -2' (l'H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 44.2 e introduzindo variações não críticas, usando 6-fluoro-2'- oxo-1'-[2-(trifluorometil)benzil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo, para substituir 6-fluoro-2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo, foi obtida 3-amino-l'-[2-(trifluorometil)benzil]espiro[furo[3,2-f] [l,2]benzoisoxazole-5,3' -indol]-2' (1' H)-ona (62%) : pf 2 62-264°C (acetato de etilo); ΧΗ RMN ¢300 MHz, DMSO-d6 + CDC13) 57,68-7,65 (m, 1 H) , 7,56-7,51 (m, 1 H) , 7,39-7,34 (m, 1 H) , 7,25 (s, 1H) , 7,18-7,13 (m, 3H} , 7,02-6,97 (m, 1H.) , 6,76 (s, 1H) , 6,61-6,58 (m, 1H) , 5,62 (s, 2H) , 5,19-4,79 (rn, 4H) ; MS (ES+) m/z 452,1 (M + 1). EXEMPLO 45 Síntese de 6-hidroxi-2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofurano-2- ilmetil]-1’,2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo
A uma solução agitada de ácido sulfúrico concentrado (2,5 mL) em água (1,5 ml) foi adicionado nitrito de sódio (0,10 g, 1,5 mmol), em pequenas quantidades a 0°C, seguido de ácido hipofosforoso (0,50 ml, 4,6 mmol) e uma solução de 3-amino-l'-[(2R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-f] [1,2] benzoisoxazole-5,3f-indol]-2'(lfiTJ)-ona (0,17 g, 0,45 mmol), em ácido acético glacial (2 ml) e etanol ¢5 ml). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 6 h e à tempera tura ambiente durante 18 h, diluída com acetato de etilo, lavada com água e salmoura, seca sob sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/1) para obter 6-hidroxi-2r-oxo-1’-[(2R)-tetrahidrofurano-2-rimetil]-1f ,2'-dihidroespiro[1-benzoluran-3,3’-indole]-5-carbonitrilo (0,09g, 57%) : pf 218-221°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) 511,27 (s, 1 H), 7,32- 7,27 (m, 1 II) , 7,19-7,14 (m, 211), 7,03-6,98 (m, 1 II), 6,86 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,86-4,75 (m, 2H), 4,17-4,11 (m, 1 H), 3,80-3,54 (m, 4H) , 1,97-1,53 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMSO-de) 5176,8, 165,5, 163,2, 143,4, 131,6, 129,4, 128,1, 123,9, 122,4, 122,3, 5.6- dimetil-l'-(piridin-2-ilmetil) espiro[l-benzofuran-3,3f-indol]-2' (1'IT)-ona ; 5-f luoro-6-metoxi-1' - (tetrahidro-2JT-piran-4-ilmetil ) espiro [l-benzofuran-3,3' -indol ] -2' (1' H) -ona; 5- fluoro-6-metoxi-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2-il]metil} espiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'fT)-ona; 5.6- difluoro-1'-(piridin-3-ilmetil) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'iT)-ona; 5.6- di fluoro-1'-{[5-(trifluorometil)furan-2-il]metil}espiro [l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' U) -ona; 6- metoxi-l'- (piridin-2-ilmeti1) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'Hl-ona; 6-metoxi-l'- (piridin-3-ilmeti1) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 6-metoxi-l' - {tetrahidro-2I3-piran-4 - ilmeti 1 ) espiro [ 1 -benzofuran-3,3'’ - indol ] -2' (l'ffj-ona; 6-metoxi-l' - {tetrahidro-2I3-piran-2-ilmetil ) espiro [ 1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'lfj-ona; 6-amino-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'lfj-ona; N-{ 2' -oxo-1' - [ (23i)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] -1' ,2'-dihidro-espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}metanosulfonamida; 6-hidroxi-l'- (3-metilbutil) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 6-hidroxi-l'- (3-metilbutil)-5-(trifluoroacetil) espiro[1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l'iT)-ona; ( 332) - 3- [ ( 2 ' -oxo-1'-{ [ 5 - (tri f luoro- metil) furan-2-il] metil} -1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-6-il) amino] pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo; 6-[ (3R)-pirrolidin-3-ilamino]-1'-{ [5-(tri fluorometil)furan-2 — i1]metilJespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona; 6-hidroxi-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona;
117,4, 110,3, 98,1, 92,0, 81,0, 76,1, 67,6, 56,4, 29,1, 25,5; MS (ES +) m/z 3 63,0 (M + 1) . EXEMPLO 45.1 Síntese de 6-hidroxi-21-oxo-1r-[2-(trifluorometil)benzil]-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 45 e introduzindo variações não criticas, usando 3-amino-l’-[2-£ trifluorometil)benzil]espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzo-isoxazole-5,3' -indol] -2f (IVff) -ona, para substituir 3-amino-l' - [ (2.R) -tetrahidrofurano-2-ilmetil]espiro[furo[3,2-f] [1,2]benzo-isoxazole-5,3'-indol]-2'(1Ή)-ona, foi obtido 6-hidroxi-2'-oxo-1s -[2-(trifluorometil)benzil]-1r,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo (38%) : pf 122-124°C (acetato de etilo) ; RMN (300 Mil/., DMSO-d6) 511,30 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H) , 7,62-7,47 (m, 2H) , 7,30-7,23 (m, 3H) , 7,18 (s, 1H) , 7,08- 7,03 (m, 1H) , 6,73-6,70 (m, 1H) , 6,53 (s, 1H) , 5,11-4,83 (m, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, DMS0-d6) 5178,8, 165,7, 162,1, 141,6, 132.9, 132,7, 131,0, 129,8, 128,1, 127,7, 126,7, 124,7, 124,1, 120.9, 116,7, 110,0, 99,0, 93,2, 81,1, 57,2, 41,0; MS £ES-} mf z 435,1 (Μ - 1). EXEMPLO 46 Síntese de 1'-[2-(trifluorometil)benzil]-lH-espiro[furo[3,2-f] indazole-5,3' -indol] -2' (1' J3) -ona
A uma solução agitada de 6-fluoro-2'-oxo-1r -[2- (trlfluorometil)benzi1]-1',2’-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-índole]-5-carbonitrilo (0,44 g, 1,0 mmol), em 1,2-dimetoxietano (20 mL) , foi adicionado monohidrato de hidrazina (1,0 mL, 21 mmol). A mistura de reacção foi agitada a refluxo durante 19 h e concentrada sob vácuo, O resíduo foi dissolvido em etanol (20 mL) e nitrito de isoamilo (1,50 mL, 10,7 mmol), e ácido hipofosforoso (2,0 mL, 18 mmol) foi adicionado, A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sob sulfato de sódio anidro e filtrado, 0 filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi submetido a cromatografia de coluna e eluído com acetato de etilo/hexanos (1/1) para obter 1r - [2-(trif luorometil) benzil]-171-espiro (furo[3,2-f]indazole-5, 31 -indol]-2 ' (1' H)-ona (0,04 g, 10%) : pf 124-126°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 512,83 (s, 1H) , 7,83-7,0 (m, 2H) , 7,67-7,63 (m, 1 H) , 7,54-7,49 (m, 1 H) , 7,27-7,18 (m, 4H) , 7,08-7,03 (m, 1 H) , 6,95-6,94 (m,
1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 5,07-4,83 (m, 4H); MS (ES-) m/z 436,2 (M
-D EXEMPLO 46.1 Síntese de 1'-(piridin-2-ilmetil)-ΙΗ-espiro(furo[3,2-f] indazole-5,3'-indol]-2' (1' H)-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 46 e introduzindo variações não críticas, usando 6-fluoro-2f-oxo-1f-(piridin-2-ilmetil)-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo para substituir 6-fluoro-2'-oxo-1r-[2- {trifluorometil)benzil]-1f,2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3' -indole]-5-carbonitrilo, foi obtida 1 ’ - (piridin-2-ilmetil)-1H- espi.ro[furo[3,2-f]indazole-5,3'-indol]-2’ (1? H)-ona (33%) : pf 117-119°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 510,21 (br s, 1H) , 8,60-7,59 (m, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,70-7,65 (m, 1H) , 7,31-6,89 (m, 7H) , 5,24-4,77 (ηι, 4H) ; 13C RMN (75 MHz, CDCI3) 177,5, 160,7, 155,4, 149,6, 142,3, 141,7, 137,1, 134,9, 132,3, 129,0, 126,3, 123,7, 123,6, 122,8, 121,7, 119,1, 115,6, 109,7, 89,6, 80,6, 57,3, 46,1; MS (ESI) mfz 369,2 (M 4 1). EXEMPLO 46.2 Síntese de 1'- ((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,6-dihidroespiro[furo[3,2-f]indazole-5,3'-indolin]-2'-ona
Seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 46 e introduzindo variações não criticas, usando 6-fluoro-2!-oxo-1'-{ [3-(trifluorometi 1)piridin-2-il]meti1}-1r ,2'-dihidroespiro[ 1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo, para substituir 6-fluoro-2/ -oxo-1' - [2- (trif luorometil) benzil] -1' , 2' -dihi.droespi.ro [l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo, foi obtida 1^-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,6-dihidroespiro[furo[3,2-f]indazole-5,3'-indolin]-2'-ona (47%) : pf 152-154°C (acetato de etilo/hexanos); 1H RMN (300 MHz, DMSO-dg) 512,79 (br s, 1 H) , 8,80 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) , 8,24-8,21 (m, 1 H) , 7,87 (s, 1H) , 7,57-7,53 (m, 1H) , 7,26-7,17 (m, 3H), 7,02-6,89 (m, 3H) , 5,25 (ABq, 2H) , 4,87 (ABq, 2H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-dg) 51.72,5, 160,1, 153,2, 152,9, 143,5, 141,6, 135,5, 1.35,4, 134,1,132,7, 12 9,1, 126,7, 124,0, 123,6, 123,2, 12.2,5, 119,1, 116,0, 109,5, 89,4, 80,0, 56, 9, 42,4; MS (ESI) mf z 436,9 (M 1 1).
ENSAIOS BIOLÓGICOS
Conhecem-se várias técnicas na área para testar a actividade do composto da invenção ou para determinar a sua solubilidade em excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Para se compreender melhor a invenção descrita no presente documento, apresentam-se a seguir ensaios biológicos. Deverá ficar claro gue estes exemplos são apresentados apenas para fins exemplificativos e não devem ser interpretados como limitando de alguma forma a presente invenção. EXEMPLO BIOLÓGICO 1 Ensaio de Influxo da Guanidina (ensaio in vitro)
Este exemplo descreve um ensaio in vitro para testar e determinar o perfil dos agentes de testes em canais de sódio de rato ou humanos expressos de forma estável em células, guer sejam de origem endógena ou recombinante. 0 ensaio também é útil para determinar a CI50 de um composto gue blogueia os canais de sódio. O ensaio baseia-se no ensaio de fluxo da guanidina descrito por Reddy, N.L., et al., J. Med. Chem. (1998), 41(17):3298-302. O ensaio de influxo da guanidina é um ensaio de fluxo com marcadores radioativos usado para se determinar a actividade de fluxo iónico dos canais de sódio num formato de alto débito à base de microplacas. O ensaio usa cloridrato de guanidina-14C em combinação com vários moduladores conhecidos do canal de sódio, para testar a potência dos agentes de teste. A potência é determinada pelo cálculo da ΟΙ50. A selectividade é determinada comparando-se a potência do composto para o canal de interesse com a sua potência em relação a outros canais de sódio (também designado em inglês por "selectivity profiling", ou seja, determinar o perfil da selectividade do composto).
Cada um dos agentes de teste é testado em células gue expressam os canais de interesse. Os canais de sódio dependentes da voltagem (voltage-gated) são sensíveis ou insensíveis a TTX.
Esta propriedade é útil quando se tenta avaliar as atividades de um canal de interesse que ocorre numa população mista juntamente com outros canais de sódio. O sequinte Quadro 1 apresenta um resumo das linhas de células usadas no rastreio de uma dada actividade do canal na presença ou ausência de TTX.
Também se pode usar células recombinantes que expressem estes canais de sódio. A clonagem e propagação de células recombinantes são conhecidas dos especialistas na área (veja-se, por exemplo, Klugbauer, N, et ai., EMBO J. (1995), 14(6) :1084-90; e Lossin, C., et ai., Neuron (2002), 34, pp. 877-884).
As células que expressam o canal de interesse são desenvolvidas de acordo com o fornecedor ou, no caso da uma célula recombinante, na presença de um meio de crescimento selectivo como G418 (Gibco/Invitrogen). As células são dissociadas das placas de cultura com uma solução enzimática (IX) com Tripsina/EDTA (Gibco/Invitrogen), e analisa-se a densidade e viabilidade usando um hemocitómetro (Neubauer). As células dissociadas são lavadas e ressupensas no seu meio de cultura e a seguir plaqueadas em placas Scintiplates (Beckman Coulter Inc.) (aproximadamente 100 000 células/ poço) e incuba-se a 37°C/5% CO2, durante 20-24 horas. Após uma lavagem extensiva com solução salina com concentração baixa de sódio e tamponada com HEPES (LNHBSS), adiciona-se cloreto de colina 50 mM, HEPES 20 nM (Sigma), cloreto de cálcio 1 mM, cloreto de potássio 5 mM, cloreto de magnésio 1 mM, glicose 10 mM), diluídos em LNHBSS, a cada poço. (Podem usar-se diferentes concentrações do agente de teste). A mistura de ativação/marcador radioativo contém aconitina (Sigma) para aumentar a percentagem de tempo que os canais de sodio estão abertos, e cloridrato de C-guanidina (ARC) para medir o fluxo através dos canais de sódio dependentes de voltagem (voltage-gated).
Após a introdução nas células da mistura de ativação/marcador radioativo, as placas Scintiplates foram incubadas à temperatura ambiente. Após a incubação, as placas
Scintplates foram lavadas extensivamente com LNHBSS suplementada com guanidina (Sigma). Secaram-se as placas Scintiplates e, a seguir, procedeu-se à contagem com um Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). A capacidade do agente de teste para bloquear a actividade dos canais de sódio é determinada comparando-se a quantidade de 14C-guanidina presente no interior de células que expressam os diferentes canais de sódio. Com base nestes dados, pode recorrer-se a uma variedade de cálculos, apresentados noutra secção da presente descrição, para determinar se um agente de teste é seletivo para um determinado canal de sódio. O valor da CI50 de um agente de teste para um canal de sódio especifico pode ser determinando usando-se o método geral acima referido. Pode determinar-se a CI50 usando uma curva com 3, 8, 10, 12 ou 16 pontos em duplicado ou triplicado, com uma concentração inicial de 1, 5 ou 10 mM, submetida a uma diluição seriada de modo a obter-se uma concentração final na ordem do sub-nanomolar, nanomolar e de valores micromoleares baixos. Tipicamente, a concentração de ponto médio para o agente de teste é estabelecida a 1 μΜ, e usam-se concentrações sequenciais de diluições com factor de diluição 2 superiores ou inferiores (p.ex. 0,5 μΜ; 5 μΜ e 0,25 μΜ; 10 μΜ e 0,125 μΜ; 20 μΜ etc.). A curva da CI50 é calculada usando-se a fórmula do modelo sigmóide de dose-resposta ou o modelo logístico com 4 parâmetros (ajuste = (A+((BA)/(1+((C/x)Λϋ)))). O factor de multiplicação de selectividade, factor de selectividade ou múltiplo de selectividade, é calculado dividindo-se o valor da CI50 do canal de sódio do teste pelo valor do canal de sódio de referência, por exemplo, Nayl.5.
Os compostos representativos da invenção, quando testados no ensaio acima referido usando-se uma linha de células conhecida que expressa um canal de sódio, exibiram uma CI50 (nM) do nível de actividade conforme se apresenta, a seguir, no Quadro 2 em que "A" se refere à CI50 de nível de actividade de 1 nM a 100 nM, "B" refere-se à CI5o de nível de actividade de 100 nM a 1 μΜ, "C" refere-se à CI50 de nível de atividade de 1 μΜ a 10 μΜ, e "D" refere-se à IC50 de nível de atividade igual ou superior a 10 μΜ. Os números dos Exemplos apresentados no Quadro 2 correspondem aos exemplos aqui apresentados:
6-(1-metiletoxi)-1'-[ (2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil ] espiro [l-benzofuran-3,3'-indol\ -2' (1' H) -ona; (32)-3-({2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-6-il}oxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo; cloridrato de 6-[ ( 3S )-pirrolidin-3-iloxi ]-1' - [ ( 2f?)-tetra-hidrofuran-2-ilmeti1]espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; ( 73 R) - 3- ( {2' -oxo-1' - [ (233)-tetrahidrofuran-2-ilmetil] -1' , 2' -dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-6-i1}oxi)pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo; cloridrato de 6-[(3.R)-pirrolidin-3-iloxi]-l,-[(2.R)-tetra-hidrofuran-2-ilmeti1]espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) - ona; 3-[ {2'-oxo-1'-{ [5-(tri fluorometil) furan-2-il]metil}-l,,2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-6-i1)oxi]pirrolidina-l-carboxilato de terc-butilo;
Cloridrato de hidrogénio (3S)-6-metoxi-5-metil-l'-[(4-metil-piperazin-l-il)meti1]espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'Ξ) - ona;
Cloridrato de hidrogénio (333)-6-metoxi-5-metil-l,-[(4-metil-piperazin-l-il)metil]espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) - ona; 6-hidroxi-l'- (4-metoxibenzi1)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-1'- (4-metoxibenzi1)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 1'- (difenilmeti1)-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo; 1'-(difenilmetil)-5,6-difluoroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'IT)-ona;
1'-(difenilmetil)-6-(2-metoxietoxi) espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2' (I'll)-ona; 5- (benziloxi)-1'-(difenilmetil) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'il)-ona; 1'-(difenilmetil)-5-hidroxiespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1' H) -ona; 1'-(difenilmetil)-5-(2-metoxietoxi) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'IT)-ona; 1'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-f] [1,4] benzodioxina-7,3'-indol]-2'(1' If) -ona; 1'- (difenilmetil)espiro[furo[3,2-e] [2,1,3]benzoxadi azole-8, 3'-indol] -2' (l'iT)-ona; 6- cloro-l'-(difenilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4] benzodioxina- 9,3' - indol \ -2' (1'if)-ona; 1' - (difenilmetil ) - 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro [ furo [ 2,3-çr] [l^lbenzodioxina-S^' - indol ] -2' {!' H) -ona; 1-(difenilmetil)-7,8-dihidro-6H-espiro[furo[2,3-g]cromene-3,3'-indol] -2' (lif)-ona; 1' — (difenilmetil ) espiro [furo [2,3 — gr] quinoxalina- 8,3' - indol ] -2' (Ι'ΙΓ) -ona; 6-metoxi-2’-oxo-1',2’-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro [l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 2'-oxo-1',2'-dihidroespi ro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carbonitrilo; 2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1'H) -ona; 5,6-di f luoroespi ro [ l-benzofuran-3,3 ’ - indol ] -2' (l'If)-ona; 6-(2-metoxietoxi) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' {1H) -ona; 5-(2-metoxietoxi) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (1'11)- ona;
2,3-dihidroespiro[faro[2,3-r ] [1,4]benzodioxina-7,3'-indol]-2'(1'E) -ona; espiro [furo [ 2,3-g] quinoxai ina-8,3' -indol ] -2' {1' Ξ) -or.a; 2'-oxo-1'-d ihidroespiro[1-benzoluran-3,3'-indcle]-6-carbonitrilo; 1' - (2,3-dihidro-l, 4-ber.zodioxin-6-ilmetil) -2' - oxo-1 ’ ,2’ -dihidrcespi ro[l-benzofuran-3,3'-indole]-6-carboni trilo; 1'- (piridin-2-ilmetil) espiro[furo[3,2-e] [2,1,3]benzoxa-diazole-8,3'-indol]-2' (1'Ξ) -ona; i' - (piridin-3-xlreeti1]espiro[furo[3,2-e][2,1,3]benzoxa-diazole-8,3'-indol]-2' (1'Ξ)-ona; 4- [(5,β-difluoro-2'-oxoespiro[1-benzefuran-3,3'-indol-1' ( 2'E)-il ] rnetil ] piperidina-l-carboxilato de tero-butilo; 6-(2-metcxietoxi) -1' -(piridín-2-iImetil) espiro[1-benzofuran-3, 3'-indol]-2' (l'H)-ona; 5- (2-metoxietoxi)-1'-(piridin-2-ilmetil) espiro[1-fcenzofuran-3,3'-indol]-2' {1'H) -ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespirc[furo[2,3-f] [1,4] benzodioxina-7,3'-indol]-2'{!'R) -ona; 1' - I [3-( rrifluoromet.il) pi ridin-2-il ] metil} -2,3-dihiroespiro [furo[2,3-f] [1,4]benzodioxina-7,3'-indol -2' (1' H) -ona; 6- roetoxi-l'- (4-metoxibenzil}-2'-oxo-1',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 6-metoxi-2'-oxo-1'-[piridin~2-ilmetil)-1',2'-dihidroespiro [1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbcnitrilo; 6-f luoro-2 ' -oxo-1' - (pi. ri din-2-ilmetil) -1' ,2' -dihidroespiro [1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrile; 6-1luoro-2' -oxo-1' - [ f 2R) -te trahidrof uran-2-ilraeti 1 ] -1' , 2' -dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 6-fluorc-2'-oxo-1'-[2-(trifluorometil)benzil]-l',2'-dihidroespiro[1-benzofuran-3,3'-indole]-5-ca rbonitrilo; 6-fluoro-2'-oxo-1'-{[3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-1', 2' -dihidroespiro [ 1-benzof uran-3, 3' - indole ] -5-carbor.itrilo;
EXEMPLO BIOLÓGICO 2
Ensaio eletrofisiológico (ensaio in vitro)
Cultivam-se as células que expressam o canal de interesse em meio de crescimento DMEM (Gibco) com 0,5 mg/mL de G418, +/- 1% PSG, e 10% de soro bovino fetal termicamente inativado a 37 °C e 5% CO2. Para os registos eletrofisiológicos, as células foram plaqueada em placas de 10 mm.
Registos de células inteiras foram examinados usando-se métodos correntes de whole cell voltage clamp (Bean et al . , op. clt.) usando um amplificador Axopatch 200B e o software Clampex (Axon Instruments, Union City, CA) . Todas as experiências foram realizadas à temperatura ambiente. Os elétrodos foram submetidos a polimento a fogo para se obter resistências de 2 a 4 Mohms. Os erros de voltagem e artefatos de capacitância são minimizados por compensação da resistência em série e compensação de capacitância, respetivamente. Os dados são adquiridos a 40 kHz e filtrados a 5 kHz. A solução externa (banho) consistia em: NaCl (140 mM), KC1 (5 mM), CaCl2 (2 mM), MgCl2 (1 mM) , HEPES (10 mM) a pH 7,4. A solução interna (pipeta) consistia em (mM): NaCl (5), CaCl2 (0.1), MgCl2 (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10), a pH 7,2.
Para estimar a afinidade no estado estacionário dos compostos para o estado em repouso e inativado do canal (Kr e Ki, respetivamente), aplicaram-se pulsos de 12,5 ms para uma despolarização de potenciais de -60 a 190 m V, mantendo-se a célula a um potencial de -120 mH (holding potential), de modo a se construir relações entre a corrente e a voltagem (curvas ΙΑ) . Um valor voltagem perto do pico da curva IA (-30 a 0 mA) é usado como o pulso de teste ao longo do resto da experiência. As curvas de inativação no estado estacionário (disponibilidade) são, a seguir, realizadas medindo-se a corente ativada durante um pulso de 8,75 ms após 1 segundo de pulsos de condicionamento a potências compreendidos entre -120 e -10 mA. A dependência da voltagem no estado estacionário da ligação de um composto ao canal de sódio determina-se medindo o bloqueio da corrente iónico mantendo-se as células em dois potenciais (holding potentials). A ligação aos canais em estado de repouso é determinada usando-se mantendo-se as células a um potencial de -120 mV (holding potential) para se obter uma disponibilidade máxima. A ligação a canais no estado inativado é avaliada mantendo-se as células a um potencial (holding potential) em que apenas 10% dos canais se encontram disponíveis para se abrir. O potencial da membrana é mantido a esta voltagem durante, pelo menos, 10 segundo para que a ligação do fármaco se possa equilibrar. A constante aparente de dissociação a cada voltagem é calculada usando-se a equação:
em que Kd representa a constante de dissociação (Kr ou Ki), e [Fármaco] representa a concentração do composto de teste.
Compostos representativos da invenção, quando testados neste modelo, exibiram afinidades para o estado inativado do canal de interesse conforme se apresenta a seguir no Quadro 3 em que "A" se refere a uma KQ inferior a 300 nM e "B" se refere a uma KQ superior a 300 nM. Os números dos Exemplos apresentados no Quadro 3 correspondem aos exemplos aqui apresentados:
EXEMPLO BIOLÓGICO 3
Analgesia induzida por bloqueadores dos canais de sódio
Teste de latência da retirada da cauda { ta.il-flick) induzida pelo calor
Neste teste, o efeito analgésico produzido pela administração do composto da invenção pode ser observado através da retirada de cauda (tail-flíck) induzida por calar em ratinhos. 0 teste inclui uma fonte de calor que consiste num projetor com um feixe de luz focado e dirigido para um ponto da cauda de um ratinho a ser submetido ao teste. As latências da retirada da cauda (tail-flíck), que são determinadas antes do tratamento com fármacos e em resposta a um estímulo térmico nocivo, i.e. o tempo de resposta desde a aplicação de calor radiante na superfície dorsal da cauda até à retirada da cauda, são medidas e registada aos 40, 80, 120 e 160 minutos.
Na primeira parte deste estudo, determinou-se para 65 animais a linha de base da latência da retirada da cauda ( tail flick) uma vez por dia em dois dias consecutivos. Estes animais foram então divididos aleatoriamente em 11 grupos de tratamento diferentes, incluindo um grupo de controlo com administração do veiculo, um grupo de controlo com morfina, e 9 compostos a 30 mg/kg foram administrados por via intramuscular. Após a administração da dose, os animais foram monitorizados de perto para sinais de toxicidade incluindo tremor ou convulsões, hiperatividade, respiração superficial, rápida ou reduzida e ausência de comportamento de grooming (auto-limpeza). O tempo ótimo de incubação para cada composto é determinado por uma análise de regressão. A atividade analgésica do composto de teste é expressa como uma percentagem do efeito máximo possível (% MPE, do inglês maximum possible effect) e calcula-se usando a seguinte fórmula: em que:
Latência pós-fármaco = o tempo de latência para cada animal obtido antes de retirar a cauda da fonte de calor após a administração do fármaco.
Latência pré-fármaco = o tempo de latência para cada animal obtido antes deste retirar a cauda da fonte de calor antes da administração do fármaco.
Tempo de corte (10 s) = a exposição máxima à fonte de calor.
Dor aguda (teste da formalina) 0 teste da formalina é usado como um modelo animal da dor aguda. No teste da formalina, os animais são habituados num periodo curto, durante 20 minutos, a uma câmara de teste em plexiglas no dia anterior ao dia da experiência. No dia de teste, os animais sao injetados aleatoriamente com os compostos de teste. Trinta minutos após a administração de fármacos, injeta-se 50 pL de formalina a 10% por via subcutânea na superfície plantar da pata traseira dos ratos. Imediatamente a seguir à administração da formalina, inicia-se a aquisição dos dados em video, durante 90 minutos.
As imagens são capturadas usando-se o software Actimetrix Limelight que guarda os ficheiros com a extensão *.Ilii, e que, a seguir os converte em codificação MPEG-4. Os videos são, então, analisados usando-se o software de análise comportamental "The Observer 5.1 ", (Versão 5.0, Noldus Information Technology, Wageningen, Países Baixos). A análise do vídeo é efetuada observando-se o comportamento do animal e atribuindo uma pontuação a cada um dos animais de acordo com o tipo de comportamento e definindo a duração do comportamento (Dubuisson and Dennis, 1977). A pontuação ao nivel dos comportamentos inclui: (1) comportamento normal, (2) não assentar peso na pata, (3) leventar a pata, (4) lamber/morder ou arranhar ou coçar a pata. Elevação da pata injectada, preferência pela pata injectada, lamber, morder ou coçar excessivamente a pata injectada indicam uma resposta à dor. A resposta analgésica ou proteção dos compostos é indicada por ambas as patas numa posição de repouso no chão sem que o animal revele preferência evidente pela pata injectada nem lamba, morda ou coce excessivamente a pata injectada. A análise dos dados do teste da formalina é realizada segundo dois fatores: (1) A percentagem do efeito inibidor máximo possível (%MPIE) e a (2) pontuação da dor. As %MPIE são calculadas por uma série de passos, sendo o primeiro a soma da duração dos comportamentos não normais (comportamentos 1, 2, 3) de cada animal. Obtém um valor único para o grupo do veículo fazendo a média de todas as pontuações de animais do grupo de tratamento com veículo. Com os seguintes cálculos obtém-se o valor de MPIE para cada animal: MPIE (%) =100-[ (soma do tratamento/valor médio do veiculo)X 100¾] A pontuação da dor é calculada a partir de uma escala ponderada conforme acima descrito. A duração do comportamento é multiplicada pela ponderação (classificação da gravidade da resposta) e divide-se o resultado pela duração total da observação para determinar uma classificação da dor para cada animal. O cálculo é representado pela seguinte fórmula:
Classificação da dor=[0(TO)+1(Tl)+2(T2)+3(T3)]/(T0+T1+T2+T3)
Dor inflamatória crónica induzida por GFA
Neste teste, avalia-se a alodinia táctil com filamentos de von Frey calibrados. Após uma semana completa de aclimatização nos viveiros, injetou-se 150 gL da emulsão de "Adjuvante Completo de Freund" (CFA) (CFA suspensa numa emulsão de óleo/solução salina (1:1) a uma concentração de 0,5 mg/mL) por via subcutânea na superfície plantar da pata traseira esquerda de ratos sob anestesia ligeira com isoflurano. Deixa-se que os animais recuperem da anestesia e determinam-se os valores basais dos limiares nociceptivos mecânicos e térmicos após a administração do CFA. Todos os animais têm um período de habituação de 20 minutos ao equipamento experimental no dia anterior ao inicio da experiência. Os compostos de teste e de controlo foram administrados aos animais e os limiares nociceptivos foram medidos a intervalos de tempo definidos após a administração do fármaco para determinar as respostas analgésicas a cada uma dos seis tratamentos disponíveis. Os intervalos de tempo foram determinados previamente para se observar o maior efeito analgésico para cada composto de teste.
Os limiares nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados usando-se o teste de Hargreaves. Os animais são colocados numa caixa de plexiglas colocada sobre uma plataforma elevada de vidro com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostaticamente a uma temperatura de aproximadamente 30°C para todos os ensaios realizados. Deixa-se que os animais se habituem durante 20 minutos após a sua colocação na caixa, até que termino o comportamento exploratório. Usou um medidor de analgesia estimulador plantar/caudal Modelo 226 Plantar/Tail (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar um feixe radiante de calor sob a plataforma de vidro na superfície plantar das patas traseiras. Durante todos os ensaios de teste, a intensidade em pausa e ativa da fonte de calor foi colocada ale 45, respetivamente e usou-se um tempo de corte de 20 segundos para evitar danos ao tecido.
Os limiares da resposta dos animais a estímulos táteis foram medidos usando-se o anestesiometro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) após o teste de Hargreaves. Os animais são colocados numa caixa de Plexiglas elevada posicionada numa superfície em rede de arame. Após 10 minutos de acomodação, aplicam-se os filamentos de Von Frey pré-calibrados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais numa ordem ascendente, começando por um filamento de 0,1 g, com força suficiente para causar uma ligeira deformação do filamento contra a pata. O teste continua até se determinar o filamento com a menor força para induzir um movimento rápido da pata ou quando se atinge uma força de corte de aproximadamente 20 g. A força de corte é usada porque representa cerca de 10% do peso corporal dos animais e serve para evitar a elevação de todo membro devido à utilização de filamentos mais rígidos, o que alteraria a natureza do estímulo.
Modelos pós-operatórios de nocicepção
Neste modelo, a hiperalgesia causada por uma incisão intra-planar na pate é medida aplicando-se estímulos táteis cada vez maiores à pata até que o animal retire a pata do estímulo aplicado. Quando os animais são anestesiados com isofluorano a 3,5%, que é administrado por cone nasal, efetua-se uma incisão longitudinal de 1 cm usando-se uma lâmina de bisturi número 10 no aspeto plantar da pata esquerda traseira através da pele e da 1'- (4-bromobenzi1)-5,6-difluoroespiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (ΙΈ)-ona; 5.6- difluoro-1'- (3-metilbutil) espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 5.6- difluoro-1'-(piridin-2-ilmetil)espiro[l-benzofuran-3,3'-indol]-2' (l'JT)-ona; 5.6- di fluoro-1'- (tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil) espiro[1-benzofuran-3,3' -indol ] -2' (1Έ)-ona; 1,{[5-(benziloxi)piridin-2-il]metil}espiro[furo[3,2-e] [2.1.3] benzoxadiazol e-8,3' - indol ] -2' (1 Έ) -ona; 6-(2-metoxietoxi)-1’-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro[1-benzofuran-3,3'’ - indol ] -2' (1Έ)-ona; 5- (2-metoxietoxi)-1'-[2-(2-metoxietoxi)etil]espiro[1-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (l,Jl)-ona; 1'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]meti1Jespiro[furo[3,2-e] [2.1.3] benzoxadiazole-8,3'r - indol ] -2' (1' JT) -ona; 1'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]meti1}-2,3-dihidroespiro [ furo [ 3,2-f] [ 1,4 ] benzodioxina-9,3'-indol ]-2 ' (l'iT)-ona;
Cloridrato de 5,6-difluoro-1{piperidin-4-ilmetil) espiro[1-benzofuran-3,3'-indol]-2’ {!’ Ξ) -ona;
Cloridrato de 5,6-difluoro-1'-[ (1-metilpiperidin-4-il) meti1] espiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' (ΙΈ")-ona; N' ,6-dihidroxi-l'- (4-metoxibenzil)-2'-oxo-1',2'-dihidro-espiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carboximidamida; 6- hidroxi-2'-oxo-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1',2'-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 6-hidroxi-2'-oxo-1'-[2-(tri fluorometi1)benzil]-l,2,-dihidroespiro[l-benzofuran-3,3'-indole]-5-carbonitrilo; 1' — [ (5-cloro-2-tienil)metil]-5-(6-metoxipiridin-3-i1) espiro [l-benzofuran-3,3' - indol] -2' (ΙΈ)-ona;
Cloridrato de 5,6-difluoro-14-[(3R)-pirrolidin-3-ilamino] benzilj-espiro [l-benzofuran-3,3' - indol ] -2' {!' Ξ) -ona; fáscia, começando a 0,5 cm da extremidade proximal do calcanhar e continuando até aos dedos. Após a incisão, a pele é cosida usando-se 2 fios de suturas de seda 3-0 esterilizados. O local da lesão é coberto com Polisporina e Betadine. Os animais são colocados de novo nas suas gaiolas para recuperarem durante a noite.
Os limiares de retirada de animais em resposta a estímulos táteis para as patas operadas (ipsi1 ateral) e não operadas (contralateral) podem ser medidos usando-se o anestesiómetro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Os animais são colocados numa caixa de Plexiglas elevada posicionada numa superfície em rede de arame. Após pelo menos 10 minutos de aclimatização, aplicam-se os filamentos de Von Frey pré-calibrados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais numa ordem ascendente, começando por um filamento de 10 g, com força suficiente para causar uma ligeira deformação do filamento contra a pata. O teste continua até se determinar o filamento com a menor força para induzir um movimento rápido da pata ou guando se atinge uma força de corte de aproximadamente 20 g. A força de corte é usada porque representa cerca de 10% do peso corporal dos animais e serve para evitar a elevação de todo membro devido à utilização de filamentos mais rígidos, o que alteraria a natureza do estímulo.
Modelo de dor neuropática; Lesão por constrição crónica
Resumidamente, efetua-se uma incisão com cerca de 3 cm através da pele e da fáscia na zona média da coxa da pata traseira esquerda do animal usado uma lâmina de bisturi n.° 10. O nervo ciático esquerdo é exposto por dissecção romba através do bíceps femoral com cuidado para se minimizar a hemorragia.
Atam-se quatro ligaduras pouco apertadas ao longo do nervo ciático usando-se fio de suturas de seda 4-0 não degradável esterilizado em intervalos de 1 a 2 mm de distância. A tensão das ligaduras pouco apertadas é suficientemente forte para induzir uma ligeira constrição do nervo ciático quando se observa sob un microscópio de dissecção a uma ampliação de 4 x. No animal com a operação simulada (sham), o nervo ciático esquerdo é exposto sem se recorrer a mais manipulações. Aplica-se um creme antibacteriano diretamente na ferida e o músculo é fechado usando fio de suturas esterilizado. Aplica-se Betadine no músculo e zonas evolventes e, a seguir, fecha-se a pele com agrafos cirúrgicos.
Os limiares da resposta dos animais a estímulos táteis foram medidos usando-se o anestesiometro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) . Os animais são colocados numa caixa de Plexiglas elevada posicionada numa superfície em rede de arame. Após 10 minutos de acomodação, aplicam-se os filamentos de Von Frey pré-calibrados perpendicularmente à superfície plantar de ambas as patas dos animais numa ordem ascendente, começando por um filamento de 0,1 g, com força suficiente para causar uma ligeira deformação do filamento contra a pata. O teste continua até se determinar o filamento com a menor força para induzir um movimento rápido da pata ou quando se atinge uma força de corte de aproximadamente 20 g. A força de corte é usada porque representa cerca de 10% do peso corporal dos animais e serve para evitar a elevação de todo membro devido à utilização de filamentos mais rígidos, o que alteraria a natureza do estímulo.
Os limiares nociceptivos térmicos dos animais foram avaliados usando-se o teste de Hargreaves. Após a medição dos limiares táteis, os animais são colocados numa caixa de plexiglas colocada sobre uma plataforma elevada de vidro com unidades de aquecimento. A plataforma de vidro é controlada termostaticamente a uma temperatura de aproximadamente 24 a 26°C para todos os ensaios realizados. Deixa-se que os animais se habituem durante 10 minutos após a sua colocação na caixa, até que termino o comportamento exploratório. Usou um medidor de analgesia estimulador plantar/caudal Modelo 226 Plantar/Tail (IITC, Woodland Hills, CA) para aplicar um feixe radiante de calor sob a plataforma de vidro na superfície plantar das patas traseiras. Durante todos os ensaios de teste, a intensidade em pausa e ativa da fonte de calor foi colocada ale 55, respetivamente e usou-se um tempo de corte de 20 segundos para evitar danos ao tecido.
Modelo de dor neuropática: Ligadura do Nervo Espinhal 0 modelo de dor neuropática da ligadura do nervo espinhal (SNL) é utilizado como modelo animal (i.e. rato) da dor neuropática. No teste de SNL, as raizes lombares dos nervos espinhais L5 e L6 são apertados de modo a causar uma lesão nos nervos, gue resulta no desenvolvimento de hiperalgesia mecânica, alodinia mecânica e hipersensibilidade térmica. A cirurgia é realizada duas semanas antes do dia do teste, para que o estado de dor esteja totalmente desenvolvido nos animais. São utilizadas variações na ligadura do nervo espinhal, para caracterizar as propriedades analgésicas de um composto da invenção. (1) Ligadura do nervo espinhal L5; (2) Ligadura dos nervos espinhais L5 e L6; (3) Ligadura e transsecção do nervo espinhal L5; (4) Ligadura e transsecção dos nervos espinhais L5 e L6; ou (5) Ligeira irritação do nervo espinhal L4 combinada com qualquer uma das variações anteriores (1)-(4).
Enquanto os animais estão sob anestesia de 3,5% isofluorano administrado por meio de uma máscara do nariz, é feita uma incisão longitudinal com cerca de 2,5 cm com um bisturi n.°10 na pele, imediatamente ao lado da linha média dorsal, utilizando o nivel das cristas ilíacas posteriores como ponto médio da incisão. Após a incisão, o isoflourano é regulado para níveis de manutenção (1,5% - 2,5%). Faz-se uma incisão na região média sacral com o bisturi, fazendo deslizar a lâmina ao longo do lado da coluna vertebral (no plano sagital) até que a lâmina atinja ο sacro. Introduz-se as pontas da tesoura através da incisão e remove-se o músculo e os ligamentos da espinha de modo a expor 2-3 cm da coluna vertebral. O músculo e fáscia são afastados da vértebra espinhal para localizar o ponto em que o nervo sai da vértebra. Coloca-se um pequeno gancho de vidro em posição medial em relação aos nervos espinhais e estes são elevados cuidadosamente dos tecidos circundantes. Depois de se isolar os nervos espinhais, uma pequena porção de sutura 6-0 de seda esterilizada não degradável é enrolada duas vezes em volta da bola na ponta do gancho de vidro e passado por baixo do nervo. Os nervos espinhais são ligados firmemente atando um nó e assegurando de o nervo forma uma barriga de ambos os lados da ligadura. O procedimento pode ser repetido as vezes necessárias. Nalguns animais, o nervo espinhal L4 pode ser ligeiramente esfregado (até 20 vezes) com o pequeno gancho de vidro, para maximizar o desenvolvimento da dor neuropática. Aplica-se um creme antibacteriano diretamente na incisão e o músculo é fechado usando fio de suturas esterilizado. Aplica-se Betadine no músculo e zonas evolventes e, a seguir, fecha-se a pele com agrafos cirúrgicos ou suturas de nilon 5-0 de monofilamento estéreis não reabsorviveis. O efeito analgésico produzido pela administração tópica de um composto da invenção aos animais pode então ser observado através da medição do limiar de retirada da pata dos animais em resposta a estímulos mecânicos. Estes podem ser medidos com o procedimento de alodinia mecânica ou com o procedimento de hiperalgesia mecânica, conforme descrito a seguir. Após o estabelecimento das medições de base apropriadas por qualquer um dos métodos, é aplicada uma formulação tópica de um composto da invenção à anca e pata ipsilateral. Os animais são então colocados em túneis de plástico durante 15 minutos para o simpedir de lamber a área tratada e remover o composto. Os animais são colocados na caixa de acrílico durante 15 minutos antes de se testar a pata ipsilateral por qualquer um dos métodos descritos abaixo, e as respostas são registadas a 0,5, 1,0 e 2,0 horas após o tratamento. A. Método da alodinia mecânica O limiar de dor dos animais à alodinia mecânica nos animais, quer nos operados quer nos de controlo, pode ser medida aproximadamente 14 dias após a cirurgia utilizando filamentos de von Frey calibrados manualmente como se segue. Os animais são colocados numa caixa de Plexiglas elevada posicionada numa superfície em rede de arame. Deixa-se os animais aclimatar-se durante 20-30 minutos. Os filamentos de Von Frey pré-calibrados são aplicados prependicularmente à superfície plantar da pata ipsilateral do animais, começando com um filamento de 2,0 g, com força suficiente para causar uma ligeira curvatura do filamento contra a pata, estabelecendo as medidas de base. Os estímulos são apresentados de forma consecutiva, por ordem crescente ou decrescente, até se notar a primeira alteração na resposta, após o que se registam mais quatro respostas, para um total de seis respostas. As seis respostas medidas em gramas são introduzidas na fórmula descrita por Chaplan, S.R. et al., J. Neurosci. Methods, 1994 Jul;53(1):55-63, e calcula-se o limiar de retirada de 50%. Este é o valor da alodinia mecânica. B. Método da hiperalgesia mecânica
Os limiares da resposta dos animais a estímulos táteis foram medidos usando-se o anestesiometro Electrovonfrey Modelo 2290 (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Os animais foram colocados numa caixa de Plexiglas elevada posicionada numa superfície em rede de arame. Após 15 minutos de permanência nesta gaiola, um filamento de von Frey foi aplicado prependicularmente à superfície plantar das patas traseiras ipsilaterais dos animais com força suficiente, medida em gramas, para obter uma resposta clara da pata. A resposta indicou uma uma retirada de um estimulo doloroso e constituiu o ponto de eficácia. Os dados foram exprimidos como a diferença percentual do limiar de base medido em gramas. EXEMPLO BIOLÓGICO 4
Teste de arritmia induzida por aconicotina A atividade antiarritmica dos compostos da invenção é demonstrada pelo seguinte teste. A arritmia é provocada por administração intravenosa de aconitina (2,0 mg/Kg) dissolvida em solução salina fisiológica. Os compostos de teste da invenção são administrados por via intravenosa 5 minutos após a administração da aconitina. A avaliação da atividade anti-arrítimica é efetuada medindo-se o tempo desde a administração da aconitina até a ocorrência da extra-sistole (ES) e o tempo desde a administração de aconitina até a ocorrência de taquicárdia ventricular (VT).
Em ratos sob anestesia com isoflurano (1/4 a 1/3 de 2%), é realizada uma traqueotomia efetuando-se primeiro uma incisão na área do pescoço, isolando-se a seguir a traqueia e fazendo-se uma incisão de 2 mm para inserir o tubo traqueal 2 cm na traqueia de modo a que a abertuda do tubo esteja posicionada no topo da boca. O tubo é preso com suturas e ligado ao ventilador durante a duração da experiência.
Fazem-se, a seguir, incisões (2,5 cm) nas zonas femorais e usando uma sonda de dissecção romba, isolam-se os vasos femorais. Ambas as veias femorais são canuladas, uma para manutenção da anestesia com pentobarbital (0,02-0,05 mL) e uma para a infusão e injeção do fármaco e do veiculo. A veia femoral é canulada com o catéter pré-lubrificado para medição da tensão arterial do transmissor.
Os elétrodos do ECG são ligados ao músculo tóracico na posição da Derivação II (zona direita superior/acima do coração - elétrodo branco e zona esquerda inferior/abaixo do coração -elétrodo vermelho). Os elétrodos são presos com suturas.
Todas as áreas submetidas a cirurgia são cobertas com gaze humedecida com solução salina de 0,9%. Utiliza-se solução salina (1-1,5 mL de uma solução de 0,9%) para humedecer as áreas após a cirurgia. Espera-se pelo menos 30 minutos para que o ECG e a ventilação dos animais atinga um equilíbrio.
Induz-se a arritmia com uma infusão de aconitina a 2 gg/Kg/min durante 5 minutos. Durante este tempo, regista-se e monitoriza-se continuamente o ECG. Os compostos da presente invenção podem ser testados nestes ensaios para determinar a sua eficácia no tratamento da arritmia. EXEMPLO BIOLÓGICO 5
Teste de arritmia induzida por isquemia
Modelos de arritmias ventriculares em roedores, em conversão aguda e paradigmas de prevenção, foram usados para testar compostos terapêuticos potenciais para arritmias ventricular e atrial em humanos. A isquemia cardíaca que conduz a enfarte do miocárdio é uma causa comum de morbilidade e mortalidade. A capacidade de um composto para impedir a taquicardia e fibrilhação ventricular induzida por isquemia é um modelo aceite para determinar a eficácia de um composto num contexto clinico para taquicardia e fibrilhação ventricular e atrial.
Primeiro, induz-se a anestesia com pentobarbital (i.p.), que é mantida por infusão i.v. em bólus. A traqueia de ratos SD machos foi canulada para ventilação artificial com ar ambiente a um volume sistólico de 10 mL/Kg; 60 batimentos/minuto. A artéria e a veia femorais direitas são canuladas com tubos de PE50 para registo da tensão arterial média (MAP) e administração intravenosa de compostos, respetivamente. O peito é aberto entre as 4a e 5a costelas para criar uma abertura de 1,5 cm de modo a que o coração fique visível. Cada rato é colocado numa plataforma com entalhes e engancham-se fios metálicos na caixa torácica abrindo a cavidade peitoral. Usa-se uma agulha de sutura para penetrar no ventrículo num sentido diagonal descendente de modo a se obter uma zona de oclusão (OZ) de >30% a <50% A posição de salda situa-se -0,5 cm abaixo do local onde a aorta se liga ao ventrículo esquerdo. A sutura é apertada de modo a que um laço solto (oclusor) se forme à volta de um ramo da artéria. O peito é então fechado deixando a extremidade do oclusor acessível no exterior do peito.
Os elétrodos são colocados na posição da derivação II (átrio direito a ápice) para medição do ECG da seguinte forma: um elétrodo inserido na pata dianteira direita e o outro na pata traseira esquerda. A temperatura corporal, MAP, ECG, e a frequência cardíaca são registadas continuamente ao longo da experiência. Após a estabilização dos parâmetros críticos, faz-se uma medição de 1 a 2 minutos para estabelecer os valores da linha de base. Depois de se determinar os valores da linha de base, inicia-se uma infusão de um composto da invenção ou substância de controlo. Após uma infusão de 5 minutos do composto ou controlo, puxa-se a sutura de modo até se sentir que está apertada para ligar a LCA e criar uma isquemia no ventrículo esquerdo. Os parâmetros críticos são registados continuamente 20 minutos após a ligação, excepto se a MAP atingir um valor critico de 20-30 mmHg durante pelo menos 3 minutos, caso em que se interrompe o registo porque o animal deve ser declarado morte, sendo então sacrificado. A capacidade dos compostos da invenção para prevenir arritmias e manter uma MAP e HR (frequência cardíaca) próximo dos valores normais é pontuada e comparada aos controlos. EXEMPLO BIOLÓGICO 6
Ensaio Jn Vivo de Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP) A eficácia dos compostos da presente invenção no tratamento da HBP pode ser demonstrada no seguinte ensaio in vivo. São administradas a cães doses orais de entre 0 mg/kg e 100 mg/kg dos compostos da presente invenção durante um período de 4 semanas. Um grupo de controlo recebe placedo. Os animais são sacrificados e as glândulas da próstata são dissectadas, o excesso de fluidos é seco com papel e pesadas. EXEMPLO BIOLÓGICO 7
Ensaio In Vivo da eficácia anti-hipercolesterolemia e eficácia anti-aterosclerótica
Os cães têm sistemas cardiovasculares semelhantes aos humanos, o que os torna sujeitos ideais para estudar os efeitos de compostos medicinais concebidos para tratar distúrbios cardiovasculares. São administradas a cães doses orais diárias na gama entre 0 mg/kg e 100 mg/kg com compostos da presente invenção durante um período de 2-4 semanas. Após 2 e 4 semanas, os animais são sangrados e o soro é recolhido para análise do colesterol total e comparação com os animais que receberam apenas veiculo (0 mg/kg). A medição do colesterol é um dos testes mais comuns realizados no contexto das análises clínicas. São comumente utilizados métodos fluorimátricos simples para a quantificação sensível do colesterol total no plasma ou soro. Num dos ensaios, os ésteres de colesteril na amostra são primeiro hidrolizados pela colesterol-esterase. Todo o colesterol, quer seja previamente esterificado quer livre em circulação, é então oxidado pela colesterol-oxidase na cetona correspondente e peróxido de hidrogénio. ADHP (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina) é utilizada como sonda altamente sensível e estável para o peróxido de hidrogénio. A peroxidase de rábano silvestre (horseradish peroxidase) catalisa a reação da ADHP com o peróxido de hidrogénio originando o produto fortemente fluorescente resorufina, que pode ser detetado com comprimentos de onda de excitação de 565-580 nm e de emissão de 585-595 nm. EXEMPLO BIOLÓGICO 8
Ensaio In Vivo de tratamento do Prurido A actividade dos compostos da invenção como agentes antiprurido pode ser avaliada com o teste in vivo que utiliza modelos de roedores. Um modelo estabelecido para o prurido perifericamente desencadeado é através da injeção de serotonina na zona rostral posterior (pescoço) em ratos pelados. Antes das injeções de serotonina (e.çr. , 2 mg/mL, 50 qL), pode ser aplicada uma dose sistémica de um composto da presente invenção por via oral, intravenosa ou intraperitoneal ou tópica numa área circular de diâmetro fixo (e.gn 18 mm). Após a administração da dose, são administradas injeções de serotonina na área de dosagem tópica. Após a injeção de serotonina, o comportamento do animal é monitorizado, sendo registado em vídeo durante 20 min- 1,5 h, e o número de coçadelas durante esse tempo é comparado com o dos animais tratados com veículo. Assim, a aplicação de um composto da presente invenção poderá suprimir a comichão induzida pela serotonina em ratos. EXEMPLO BIOLÓGICO 9
Ensaio de inibição do citocromo P450 (CYP450) CYP450 (CYP) é a designação de uma superfamília de enzimas. Cada família é constituída por uma ou mais subfamílias, e cada subfamília contém uma ou mais isoformas específicas do CYP. O Ensaio de inibição do citocromo P450 (CYP450) é um ensaio de fluorescência que utiliza a isozima CYP para rastrear os compostos da invenção e determinar o nível de inibição do CYP450 por um composto específico. O ensaio é baseado no kit de inibição CYP descrito no protocolo do Vivid CYP450 Screening Kit, 2005, Invitrogen Corporation (Invitrogen Corporation, 1600 Faraday Avenue, Carlsbad, CA 92008, EUA).
Este ensaio foi desenhado para aferir compostos através da quantificação da inibição das isozimas CYP450 predominantes envolvidas no metabolismo hepático dos fármacos. Baseia-se no 9-fluoro-2,3-dihidro-espiro[ furo [ 2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol] -2' (l'if)-ona; 7 , 8-dihidro-6If-espiro [ furo [ 2,3-g] cromene-3,3' - indol ] -2' {Iff) - ona; 6-cloro-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-b] [l,4]benzodioxina-9,3'-indol]-2' (1'IT)-ona; espiro [ furo [ 3,2-e] [ 2,1,3 ] benzoxadiazole-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)- ona; 6-cloro-l',-(piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-b] [l,4]benzodioxina-9,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 1'- (piridin-2-ilmetil)-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [1,4] benzodioxina-9,3' - indol] -2' (l'ff)-ona; 9-fluoro-1'- (piridin-2-ilmeti1)-2,3-dihidro-espiro[furo [2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3'-indol ] -2 ' (l'ff)-ona; 9-fluoro-1'-{ [3-(tri fluorometil)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[2,3-g] [l,4]benzodioxina-8,3' - indol ] -2' {1' if) -ona; 9-fluoro-l,-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-2,3-dihidroespiro [furo[2,3-g] [ 1,4 ] benzodioxina-8,3' -indol ] -2 ' (1'if)-ona; 6-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1’- (piridin-2-ilmet11) espi ro [ 1 -benzo f uran-3,3 ’-indol ] -2 ' (l'ffj-ona; e 6-cloro-l'-{ [3-(tri fluorometi1)piridin-2-il]metil}-2,3-dihidroespiro[furo[3,2-f] [l,4]benzodioxina-9,3, - indol ] -2' (1' if) -ona .
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (V) , como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (V) seleccionado do grupo consistindo em: 1'-(difenilmetil)-3,4-dihidro-2Ξ-espiro[furo[2,3-h] [1,5] benzodioxepina- 9,3 ' - indol ] -2' {!' if) -ona; princípio derivado dos testes de muitos compostos farmacologicamente ativos, da sua capacidade de funcionar como substratos e inibidores para as principais Enzimas Metabolizadoras de Fármacos, principalmente os CYP, ou pela sua interferência com o metabolismo de fármacos existentes. 0 método padrão para avaliar a inibição da isozima CYP especifica é determinar a conversão de um substrato-sonda (Quadro 4) no respetivo metabolito, na presença e ausência do potencial inibidor. A quantificação do metabolito é realizada por HPLC ou utilizando um substrato-sonda que seja metabolizado para um produto fluorescente (ensaio de fluorescência).
Foram investigadas quatro isozimas CYP: CYP3A4, 2C9, 2C19 e 2D6. Em particular, a CYP3A4 demonstrou ser uma das isozimas mais importantes envolvidas no metabolismo dos fármacos no corpo (vide . iupui . edu/ flockhart/ able.htm) . Um fármaco que iniba uma isozima CYP específica pode diminuir o metabolismo do fármaco e aumentar as concentrações séricas de fármacos que. sejam substratos dessa isoenzima. Os dados referentes à CYP3A4 abaixo apresentados podem ser úteis para prever potenciais interações clínicas entre fármacos para um composto particular.
Este ensaio pode ser utilizado para a aferição de concentrações individuais ou para a determinação do IC50. No ensaio de aferição de concentrações individuais, a concentração final do ensaio do composto de teste é 10 μΜ. Num ensaio para determinação do IC50, o IC50 pode ser determinado utilizando uma curva de 3, 6 ou 12 pontos em triplicado, com a diluição em série de uma concentração inicial escolhida.
Preparação:
Durante a Preparação, os compostos de teste, controlos (acetonitrilo (ACN) ou dimetil sulfóxido (DMSO) e Sem
Baculossoma), e inibidores conhecidos (Quadro 5) foram diluídos em ACN ou DMSO a 10% em água nas concentrações apropriadas. As soluções Premix e Substrate Mix também foram preparadas de acordo com as instruções do kit. A Premix consistiu em baculossomas P450, sistema de regeneração (RS) e tampão de reação Vivid® CYP450. A Substrate Mix consistiu em substrato Vivid®, NADP+ e tampão de reação Vivid® CYP450.
Ensaio :
No Ensaio, adicionou-se 30 mL de água em cada poço de uma placa de ensaio de 96 poços. Em seguida, adicionou-se lOmL de solução-mãe dos compostos de teste em ACN ou DMSO a 10% em água, controlos negativos ou inibidores conhecidos em poços designados, de acordo com a disposição da placa de ensaio. O terceiro passo foi adicionar 50 mL da solução Premix a cada poço de trabalho (exceto nos poços de controlo Sem Baclossomas, nos quais se adicionou 50 mL de tampão) . A placa de ensaio foi pré-aquecida à temperatura ambiente no escuro durante 20 minutos. Após o pré-aquecimento, adicionou-se 10 mL da solução Substrate Mix a cada poço de trabalho (incluindo aos poços de controlo Sem Baculossomas). Isto resultou numa concentração final de 1% ACN ou DMSO. A placa de ensaio foi imediatamente colocada num leitor de placas PolarStar para se ler a fluorescência inicial. A placa de ensaio foi de novo incubada à temperatura ambiente no escuro durante 20, 30 ou 60 minutos, dependendo do tempo de reação da isozima (Quadro 7) . Adicionou-se 10 mL do reagente de paragem a cada poço de trabalho e leu-se a fluorescência final.
QUADRO 7: TEMPO DE REAÇÃO DA ISOZIMA E REAGENTE DE INIBIÇÃO
Análise dos dados: A diferença entre as leituras de fluorescência inicial e final foi usada para calcular a inibição percentual. As leituras de ACN ou DM SO representaram uma inibição de 0% e as leituras Sem Baculossomas representaram uma inibição de 100%. A inibição percentual pelo composto ou inibidor conhecido foi calculada com base na comparação com o controlo de solvente (ACN ou DMSO) e o controlo Sem Baculossomas. Para minimizar qualquer efeito de fluorescência do composto ou do fundo, a unidade de fluorescência relativa (RFU) inicial foi subtraída da RFU final. Determine a % de inibição para cada composto ou controlo para cada isozima CYP450:
Os compostos representativos da invenção, quando testados com o ensaio acima descrito, demonstraram uma inibição percentual da isozima CYP3A4 de acordo com a indicada abaixo no Quadro 8, em que "A" indica uma inibição percentual inferior a 50% a 10 μΜ e "B" indica uma inibição percentual superior a 50% a 10 μΜ. Os números dos Exemplos apresentados no Quadro 8 correspondem aos exemplos aqui apresentados:
3,4-dihidro-2Ξ-espiro[furo[ 2 ,3-h] [1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2' (1'iT)-ona; 1' - { [5-( tri f luorometil) furan-2-il] meti 1} - 3,4 -dihidro-2_H-espiro[furo[2,3-h] [1,5] benzodioxepina- 9,3' -indol ] -2' (l'lT)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-3,4-dihidro-2H- espiro[furo[2,3-h] [1,5] benzodioxepina - 9,3' - indol ] -2' (l'iT)-ona; 1'-[ (2R)-tetrahidro furan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2Ξ- espiro [ furo [ 2,3-h] [ 1,5 ] benzodioxepina-9,3'-indol ] -2 ' (l'il)-ona; l'-[(2R)-l,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo [2,3-h] [ 1,5]benzodioxepina-9,3'-indol]-2' {!' Ξ) -ona; ou l,-[(25)-l,4-dioxan-2-ilmetil]-3,4-dihidro-2H-espiro[furo [2,3-ii] [ 1,5] benzodioxepina-9,3’-indol] -2' (l'ii)-ona.
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (VI), como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VI), em que Z é -O- ou -N(H)- e R10a é hidrogénio ou metilo.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VI), em que Z é -O- e R10a é metilo.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VI), em que Z é —N (H) — e R10a é hidrogénio.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VI) selecionado de entre: 1' - [ 2- (t ri f luoromet il) benzi 1 ] -líT-espi ro [furo [3,2 -f] indazole-5,3'-indol] -2' (l'ii)-ona; 1'-(piridin-2-ilmetil)-1U- espiro[furo[3,2-f]indazole-5,3'-indol]-2' (l'íT)-ona; 1'- ( (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-1,6-dihidroespiro [furo[3,2-f]indazole-5,3'-indolin]-2'-ona; 1'-(4-metoxibenzi1)-3-meti1espiro[furo[3,2-f] [l,2]benzi-soxazol-5,3' - indol ] -2' (W) -ona;
3-metilespiro[furo[3,2-ff] [1,2]benzisoxazol-5,3'-indol] -2' (1' ff) -ona; 3-metil-l'-{ [5-(tri fluorometi1)furan-2-il]metil}espi ro[furo [3,2-f] [ 1,2 ] benzi soxazol-5,3'-indol ] -2 ' (1'ff)-ona; 3-metil-l'-(piridin-2-ilmetil)espiro[furo[3,2-b][l,2]benzi-soxazol - 5,3' - indol ] -2' (1'ff)-ona; 3-metil-l’-(pi ridin-3-ilmeti1) espiro [furo [3,2-ff] [1,2] benzi soxazol-5,3'-indol]-2' {!' ff) -ona; 3-metil-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo [3,2-ff] [ 1,2 ] benzi soxazol-5,3'-indol ] -2 ' (1'ff)-ona; 1'-(4-isoxazol-5-ilbenzil)-3-metilespiro[furo[3,2-ff] [1,2] benzi soxazol-5,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 3-metil-l' -[2-{tri fluorometi1)benzil]espiro[furo[3,2-t] [1,2] benzi soxazol-5,3' - indol ] -2' (1 if) -ona; 3-metil-l'-{ [3-(tri fluorometi1)piridin-2-il]metil[espiro [furo[3,2-b] [ 1,2 ] benzi soxazol-5,3' -indol ] -2 ' (l'if)-ona; 1' — [2—(2-metoxi etoxi)etil]-3-metilespi ro[furo[3,2-f] [1,2] benzi soxazol-5,3' - indol ] -2' (1'if)-ona; 3-metil-l'-(3-metilbutil)espiro[furo[3,2-t][l,2]benzi-soxazol-5,3'-indol -2' (1' Ξ) -ona; 3-metil-l’-(pi razin-2-ilmeti1)espiro[furo[3,2-b] [l,2]benzi-soxazol-5,3' - indol ] -2' (Ι'ff)-ona; 1'-[(3-fluoropiridin-2-il)metil]-3-metilespiro[furo[3,2-f] [1.2] benzisoxa zol-5,3'-indol]-2' {!' H) -ona;
Carboxilato de metil 2-[(3-meti1-2'-oxoespiro[furo[3,2-f] [1.2] benzi soxa zol -5,3' - indol ] -1' ( 2 ' ff) - il) metil ] -1,3-oxazol - 4 -; Ácido 2-[(3-meti1-2'-oxoespiro[furo[3,2-f] [l,2]benzi- soxazol-5,3' - indol ] -1' ( 2 ' ff) - i 1 ) metil ] -1,3-oxazol -4 - carboxi 1 ico; N,N-dimetil-2-[ (3-metil-2'-oxoespiro[furo[3,2-f] [1,2] benzi soxazol-5,3' - indol ] -1' (2'ií)-il)metil] -l,3-oxazol-4-carboxamida; 3 - { 4 - [ ( 3-met i 1 - 2 ' -oxoespi ro [furo [3,2-ff] [1,2] benzisoxazol- 5,3 ’-indol ] -1 ’ ( 2 ' ff)-i 1 ) met il ] f eni 1}-3-oxopropaneni t rilo; ou
Cloridrato de 1' - [ 4-( 3-amino-lff-pirazol-5-il) benzil ]-3-metilespiro[furo[3,2-d] [1,2]benzisoxazol-5,3'-indol]-2' (l'ff)-ona .
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VI), em que R10a é -11¾.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VI) , selecionado de entre: 3-amino-l'-(4-metoxibenzil)espiro[furo[3,2-d][1,2] benzi soxa zol-5,3' - indol ] -2' (1'ff)-ona; 3-amino-l'-(pi ridin-2-ilmeti1) espiro [furo [3,2-d] [1,2] benzisoxazol-5,3' - indol] -2' (1' ff) -ona; 3-amino-l'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmeti1]espiro[furo[3,2— f] [ 1,2 ] benzisoxazol-5,3'-indol ] -2 ' (1'ff)-ona; ou 3-amino-l'-[2-{tri fluorometi1)benzil]espiro[furo[3,2-b] [1,2] benzisoxazol-5,3, - indol] -2' (1'ff) -ona .
Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (VII), como definido acima no Sumário da Invenção.
Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VII) , em que I é -O-.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (VII), em que I é -S-.
Desta modalidade, outra modalidade é um composto da fórmula (VII), selecionado de entre: 2-metilespiro[furo[2,3-f] [l,3]benzotiazole-7,3'-indol]-2' (1' ff) -ona; 1'-(di fenilmeti1)-2-meti1espi ro[furo[2,3-d] [1,3]benzoxazol-7,3' -indol] -2' (1'ff)-ona; 2-metilespiro[furo[2,3-d][l,3]benzoxazol-7,3'-indol]-2' (1'H)-ona;
Lisboa, 2 de Outubro de 2015

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1-Composto de fórmula (I):
    Caracterizado por: n ser 1 ou 2; um de J e K é -CH?- e o outro é -0-; ou ambos J e K são cada um -Cfb-; R1 é hidrogénio, metilo, ciclopropilo, carboximetilo, (3-carboxi ) ben z ilo, ( 3-metilsulfon.ilamino) benz ilο, [(3-metil-sulfonilamino)piridin-2-il]metilo, [ (3-carboxi)piridin-2- iljmetil, [(etoxi)carbonil]metilo, 2-ciclopropiletilo, 1,3-tiazol-5-ilmetilo, 3-metoxipropilo, (6-metilpiridin-2-il) metil, piridin-3-ilmetilo, [3-(ciano)piridin-2-il]metilo, [3-(difluorometil)piridin-2-il]metilo, 3-(5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il) benzilo, 4- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-.il) benzilo, [5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metilo, [5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil, [4-(tri- fluorometil}piridin-2-il]metil, (4-metil-1,2,5-oxadiazol-3- i 1) metil, pirazin-2-ilme til, pirimidin-2-ilmet.il, (1 -metil- ΙΗ-benzotriazol-5-il)metil, [2-(terc-butoxicarbonilamino) piridin-5-il]metil, [6-(dimetilamino)piridin-3-il]metil, [6-(dimetilamino)piridin-2-il]metil, {6-[(difenil-metilide no) amino]piridin-2-il}metil, (5-morfolin-4-ilpiridin-2- iljmetil, [5-(dimetilamino)piridin-2-il]metil, (6-amino- piridin-2-i1)metil, (6-oxo-l,6-dihidropiridin-3-i1) meti1, (2-hidroxipirimidin-5-il)metil, (1-metil-6-oxo-l,6-dihidro- piridin-3-il)metil, (6-amino-piridin-3-il)metil, [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-ilmetil, (5-hidroxipiridin- 2-il)metil, (5-bromopiridin-2-il)metil, hidrazinocarbonil-metil, [6-deoxi-D-galacto-piranose J-6-il, (6-morfolin-4-il- piridin-3-il) metil, [3-( meti1sul tonil)piridin-2-il]meti1, (43)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-i1]metil, (3-bromopi ridin- 2- il)metil, [ (2-imido-formamido)piridina-5-il] metil, (6- cianopiridin-2-il)metil, (6-aminocarbonilpiridin-2-il) metil, difenilmetil, 4-metoxi-benzil, 2-(fluorometil) benzil, 2-etoxietil, 4-fluorofenil, (2-fluorofenilamino- carbonil)metil, 2-(2-metoxietoxi)etil, 4-isoxazol-5-il- benzil, 3-(benziloxi)propil, (23)-2,3-dihidroxipropil, 4- metoxibutil, pentil, isopentil, hexil, 3-nitrobenzi1, [3- (trifluorometil)piridin-2-il] metil, [5-(trifluorometi1) piridin-2-il]metil, [(fcerc-butoxicarbonil-amino)piridin-2- il]metil, (3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil, (5-(tri- fluorometil)furan-2-il)metil, tetrahidrofurano-2-ilmetil, 3- metilbutil, cianometil, 4-hidroxibenzil, 3-cianobenzil, 4- fluoro-3-metoxibenzi1, 4-cianobenzil, [6-(trifluoromet il )piridin-3-il]metil, [4-(tri fluorometi1)-l,3-tiazol-2- iljmetil, (3-fluoropiridin-2-il) metil, (4-fluoropiridin-2-il)metil, ( 5-fluoropiridin-3-il) metil, (5-fluoropiridin-2- il)metil, (3-cloropiridin-2-il) metil, (3,5-difluoropiridin- 2-il)metil, (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il)metil, (2,2— difluorociclopropil)metil, 2-oxobutil, 2,1,3-benzotia-diazol-5-ilmetil, 2,1,3-benzo-xadiazol-5-ilmetil, 1,3- benzotiazol-2-ilmetil, (l-metil-lJl-benzimidazol-2-il ) metil, [2-(1-meti1etil)-l,3-tiazol-4-il]metil, terc-butoxi- carbonil, [1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il]metil, (2- metoxipirimidin-5-il)metil, (6-metoxipiridin-3-il)metil, (l-oxidopiridin-2-il)metil, (3-aminopiridin-2-il)metil, piperidin-4-ilmetil, [1-(1-metil-etil) piperidin-4-il]metil, (1-metilpiperidin-4-i1) metil, morfolin-2-ilmetil, [4-(1-metileti1)morfolin-2-i1]metil, (4-metilmorfolin-2-il)metil, (23)-morfolin-2-ilmetil, [(23)-4-metilmorfolin-2-il]meti1, [5-(difluorometil) furan-2-il] metil, tetrahidro-2Jl-piran-4-ilmetil, tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil, (5-cloro-l-metil- lJT-imidazol-2-il)metil, (6-cloropiridin-2-il)metil, (4,6- dimetoxipirimidin-2-il)metil, [(3-metilaminocarbonil) piridin-2-il]metil, 1-[2-(aminoetil)aminocarbonilpiridin-3- il]metil, piridin-2-ilmetil, (2R)-1,4-dioxan-2-ilmeti1, 1,4-dioxan-2-ilmetil, 3,4-dimetoxibenzi1, 3,5-dimetoxi- benzil, 3-hidroxipropil, 3-ftalimidopropil, 3-aminobenzi1, (3-aminocarbonil)benzil, (4-aminocarboni1)benzil, (3-N,N- dimetilaminocarbonil)benzil, 4- (benziloxi)benzil, 4-fluoro- benzil, 2,3- difluorobenzil, 3,5-difluorobenzil, 2-cloro-4-fluorobenzi1, [3-(2-fluorofenil)aminocarbonil]benzil, 3- (metoxicarbonil)benzil, 4 - (metoxicarboni1)benzil, 4-(etoxi- carbonil)benzil, 3-(dimeti1amino-sulfoni1)benzil, 3-(3- met il-1,2,4 -oxadia zol - 5-i 1) benzil, 4-( 3-amino-liT-pirazol - 5- il)benzil, 4- (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-i1)benzil, 3- (morfolin-4-ilsulfonil)benzil, 2-(difluorometil)benzil, (3- trifluoro-metoxi) benzi1, (2-fluoro-6-trifluorometil) benzi1, (2-fluoro-5-trifluorometil)benzil, (2-trifluorometoxi) benzil, 3-( amino (hidroxiimino)metil)benzil, 2-amino-2-(hidroxiimino)etil, (6-(N' -hidroxiformimidamido)piridin-3- il)metil, 2-(2,2,5-trimetil-l,3-dioxan-2-il)etil, (4- benzilmorfolin-2-il)metil, [ (2S)-4-benzilmorfolin-2-i1] metil, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilmetil, [5-(tri-fluorometil)furan-2-il]metil, 3-(trifluorometil)benzil, [3- (tri fluorometil)pirazin-2-il]metil, [4-(tri fluorometi1) piridin-3-il]metil, (5-metoxicarbonilfuran-2-il)metil, 5- carboxifuran-2-il-metil, 5-(dimetilaminocarbonil)furan-2- ilmetil, [2-(tri-fluorometil)piridin-3-il]metil, metil- carbonil, etoxi-carbonil, terc-butoxicarbonil ou [ (3aJ?, 5J?, 5a5,8aS, 8bJ?) - 2,2,7,7-tetrametiltetrahidro-3ail-bis [1,3]dioxolo[4,5-b:4', 5'-d]piran-5-il]metil; cada R2 é independentemente hidrogénio, hidroxi, amino, (hexanilaminocarbonil) amino, (ciclopentilaminocarboni1) amino, benzilamino, (ciclohexilaminocarbonil) amino, metil-sulfonilamino, (metil)carbonilamino, N, N-dimeti1aminocarbonil, (etil)carbonilamino, (butil)carbonilamino, (tere- butil)carbonilamino, (pentani1)carboni1amino, (hexanil) carbonilamino, (metoximetil)carbonilamino, ciclobutil-carbonilamino, [2-metoxi(etoximetil)]carbonilamino, (metil-sulfonil) amino, (2-trifluorometilfenil)carbonilamino, (ciclohexanil)carbonilamino, (ciclopentanil)carbonilamino, (ciclopropanil)carbonilamino, (fenil)carbonilamino, bromo, ciano, fluoro, metil, metoxi, hidroxicarbonil, metilcarbonil, pirrolidinilcarbonil, aminocarboni1, metil-aminocarboni1, (2-metoxietil)aminocarboni1, (ciclopropil) aminocarboni1, pentilaminocarbonil, (ciclobutil) aminocarboni1, (ciclopenti1)aminocarboni1, hexani1amino-carbonil, ( ciclohexil)aminocarbonil, (4-fluorofenil) aminocarboni1, (4-fluorobenzi1)aminocarboni1, (piridin-2-ilmetil)aminocarbonil, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, [3-(tri-fluorometil)piridin-2-il]oxil, quinolinil, fenoxicarbonil, 2- oxocromeni1, 2-oxopirrolidinil, morfolinil, 2-oxo-piridinil, benziloxil, [3-(trifluorometil)piridin-2-il] metoxi, piridin-2-ilmetoxi, piridin-2-iloxi, 4- (trifluorometil) fenoxi , 2-metil-1,3-tiazol-4-il, 2-amino-l,3-tiazol- 4-il, 6-(dimeti1amino )piridin-3-il, furan-3-il, lJT-pirazol- 3- il, lJl-pirazol-4-il, l-metil-lil-pirazol-4-il, 5-hidroxi-líT-pirazol-3-il, 5-met il-1,2,4-oxadia zol-3-il, (6-metoxi-piridin-3-il)oxi, 1,3-benzodioxol-5-iloxi, 4-fluoro-benziloxi, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, fenoxi, 3-metoxi-fenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-morfolin-4-ilfenoxi, 4-fluoro-fenoxi, 4-metoxifenil ou 4-fenoxifenil; ou dois R2 s adjacentes, conjuntamente com os carbonos adjacentes aos quais estão ligados, formam um anel tiazolilo fundido, um anel piridilo fundido ou um anel dioxinilo fundido; como um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é selecionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina no composto.
  2. 2- 0 composto de fórmula (IV): C a racteri z a do po r:
    q ser 2 ou 3; Ei é hidrogénio, (5-cloro-2-tienil)metil, 2 — (2 — metoxietoxi)etil, difenilmetil, 4-metoxibenzil, 3-meti.lbut.il, benz.il, 4-bromobenzi.1, 2,3-dihidro-l, 4- benzodioxin-6-ilmetil, 2- (trif.luoromet.il) benz.il, [3- (trif1uorometi1)piridin- 2-i1]meti1, [5-(benzi1oxi)piridin- 2-iI]metil, piperidin-4-ilmetil, (l-metilpiperidin-4-il) metil, (5-hidroxipiridin-2-il)metil, [5- (trifluorometil) furan-2-il] metil, (21¾) -tetrahidrofurano-2-ilmetil, piridin-2-i1met i1, piridin-3-i1met i1, tetrah i dr o-2 fí-p i r a n-4- i 1 m e t i 1, t e t r a h i d r o - 2 H- p i r a n-2-i 1 me t i 1, [ 1 - (t e r c ---b u t o x i - carbonil)piperidin-4-il]metil, 4-[(3R)-pirrolidin-3- ilamino]benzil ou (4-metilpiperazina-l-il)metil; e dois grupos Rs, conjuntamente com os carbonos adjacentes aos quais estão ligados, formam um anel dioxinilo fundido, um anel tetrahidropiranilo fundido, um anel 2,3-dihidropirazinilo fundido ou um anel pirazinilo fundido, e os outros grupos R8, se presentes, são cada um independentemente, hidrogénio, hidroxi, bromo, cloro, ciano, fluoro, metil, trifluoroacetil, metoxi, 1-metiletoxi, 2-metoxietoxi, benziloxi, 1-(terc-butoxi- carbon.il) pirrolidin-3-iloxi, pirrolidin-3-iloxi, amino, sulfonilamino, metilsulfonilamino, [(terc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-il]amino, 6-metoxipiridin-3-il, 5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il, amino (hidroxiimino) met.il on (pi.rrolidin-3- il)amino; como um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal f armaceuticarnente aceitável, solvato ou seu profárnaco, em que o profármaco é selecionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados araida de grupos funcionais amina no composto.
  3. 3~ Composto de fórmula (V):
    C a r a. c t e r i z a do p o r: R9 ser hidrogénio, difenilmetil, [5-(trifluoro- meti1)furan-2-i1]meti1, (2R) -tetrahidrofurano-2-iimeti1, piridin-2-ilmetil, (2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil, ou (23)-1,4- dioxan-2-ilmetil; ou um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticarnente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é seleccionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina. no composto.
  4. 4- Composto de fórmula (VIII): Caracterizado por :
    W ser uma ligação direta ou -Cfib-; e Rx2 é hidrogénio, dif enilmetil, ou (2 K)- te t rahi dro furano-2-iIme t i1; ou um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticarnente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é seleccionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina no composto.
  5. 5~ Composto de fórmula (IX) : Caracterizado por:
    U ser uma ligação direta ou -CH2-; e R13 é hidrogénio, difenilmetil, [5- (trifluorometil)furan-2-il]metil, ou (2.R)-tetrahidrofurano-2-ilmetil; ou um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é selecionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina no composto.
  6. 6- Composto de fórmula (XI) :
    Caracterizado por: V ser -0-, ou -N(CH3)- e Y é -N(CH3)- ou -CH2~; ou V é -N(CH3)- ou -CH2- e Y é -0-, ou -N(CH3)-; e R14 é hidrogénio, [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil, piridin-2-ilmetil, [3- (trifluoromet.il·) piridin-2-il] met.il ou (2R) - tetrahidrofurano-2-ilmetil; ou um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é seleccionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina no composto.
  7. 7- Composto de fórmula (XII) : 2-meti1-1'-(3-metilbutil)espiro[furo[2,3-V][1,3] benzotiazote-7,3' -indol ] -2' (1' ϋ) -ona; 2 -met i 1-1' - (tetrahidro-2V-pi ran- 4 - ilmet i 1 ) espiro [furo [2,3-d] [1,3] benzotiazole-7,3' - indol ] -2' (1' V) -ona; 2-meti1-1'-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo [2,3-f] [ 1,3 ] benzoxazol-7,3'-indol ] -2 ' (l'il)-ona; 2-meti1-1’-(pi ridin-2-ilmeti1)espiro[furo[2,3-d] [1,3] benzot i azole-7,3'-indol ] -2 ' (l'V)-ona; ou 1' - [ ( 5-cloro-l-metil-liT-imidazol-2-il) metil ] -2-metilespiro [ f uro [ 2,3-b] [ 1,3 ] benzotiazole-7,3'-indol ]-2 ' (l'JTJ-ona. Outra modalidade da invenção é um composto da fórmula (VIII), como definido acima no Sumário da Invenção. Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VIII), em que W é uma ligação directa. Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VIII), selecionado de entre: 1'-(difenilmeti1)-1-meti1espiro[furo[3,2-f] [1,3]benzoxazol-7,3'-indole]-2,2' (1 Η, 1' H) -diona; 1-metilespiro[furo[3,2-f] [1,3]benzoxazol-7,3'-índole]-2,2' ( iff, 1' Ξ) -diona; ou 1-meti1-1'-[{2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]espiro[furo [3,2 -f] l,3]benzoxazol-7,3'r - indole ] -2,2' (1Ξ, 1' Ξ) -diona . Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VIII), em que W é -CH2-. Desta modalidade, uma modalidade é um composto da fórmula (VIII), selecionado de entre: l'-(difenilmetil)-l-metil-lS-espiro[furo[3,2-g] [1,4] benzoxazina-8,3'-indole]-2,2' (1'Ξ, 3Ξ) -diona; 1-metil-lV-espi ro[furo[3,2-g] [1,4]benzoxazina-8,3'-indole]-2,2' (1' Ξ, 3H) -diona; ou Cara cteriz ado por:
    Kta ser hidrogénio ou (piridin-2-il) metil; ou urn sen estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é selecionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de grupos funcionais amina no composto.
  8. 8- Composto de fórmula. (XIII) : Caracterizado por:
    E ser -0- ou -CIp-; J é -O- ou -CH2-; U é -CH2-; e Rib é hidrogénio, [3-(trifluorometil)piridin-2-il]metil, difenilmetil, ou [5-(trifluorometil)furan-2-il]metil; ou um seu estereoisómero, enantiómero, tautómero ou suas misturas; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu profármaco, em que o profármaco é selecionado de acetato, derivados formato e benzoato de derivados álcool ou derivados amida de. grupos funcionais amina no composto.
  9. 9- 0 composto, de acordo com qualquer uma. das reivindicações N° . 1 a N° . 8, caracterizado por ser selecionado de : 1' -meti 1.-2 ' -oxo-W-pentil-1' , 2,2' , 3-tetra- hidroespiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,31-Índole]-4'-carbo.xam.ida; 1' - (difenilmetil) -4' , 6' -dimetoxi-2,3-dihidro-espiro[furo[2,3-g][1,4]benzodioxina-8,3'-indol]-2' (1rH)- ona; ( 8R) -1' - [ (2R) -1,4-dioxan-2 -ilmet.il ] -2,3-dihidroespiro
PT97405898T 2008-10-17 2009-10-13 Composto espiro-oxindol e suas utilizações como agentes terapêuticos PT2350090E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10646408P 2008-10-17 2008-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2350090E true PT2350090E (pt) 2015-11-13

Family

ID=41395034

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97405898T PT2350090E (pt) 2008-10-17 2009-10-13 Composto espiro-oxindol e suas utilizações como agentes terapêuticos

Country Status (30)

Country Link
US (5) US8263606B2 (pt)
EP (2) EP2942350A1 (pt)
JP (2) JP5554337B2 (pt)
KR (1) KR101286323B1 (pt)
CN (5) CN106928247A (pt)
AR (1) AR073900A1 (pt)
AU (1) AU2009303468B2 (pt)
BR (1) BRPI0920448A2 (pt)
CA (1) CA2741029A1 (pt)
CL (1) CL2011000835A1 (pt)
CY (1) CY1116628T1 (pt)
DK (1) DK2350090T3 (pt)
ES (1) ES2546302T3 (pt)
HK (4) HK1160470A1 (pt)
HR (1) HRP20150882T1 (pt)
HU (1) HUE025938T2 (pt)
IL (2) IL212400A (pt)
JO (1) JO3032B1 (pt)
MX (1) MX2011004055A (pt)
MY (1) MY155255A (pt)
NZ (1) NZ592275A (pt)
PE (1) PE20110586A1 (pt)
PL (1) PL2350090T3 (pt)
PT (1) PT2350090E (pt)
RU (1) RU2011119626A (pt)
SG (2) SG10201703086VA (pt)
SI (1) SI2350090T1 (pt)
SM (1) SMT201500206B (pt)
TW (1) TW201020257A (pt)
WO (1) WO2010045251A2 (pt)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
EP2073806B1 (en) 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
EP2350091B1 (en) 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
CN101906093B (zh) * 2009-06-05 2013-07-10 中国医学科学院医药生物技术研究所 苯并五元不饱和杂环类化合物及其制备方法
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
CN102584860B (zh) * 2011-01-17 2014-12-10 苏州大学 含吲哚结构的螺杂环化合物及其制备方法
CA2853826C (en) 2011-10-28 2021-03-23 Vanderbilt University Substituted 2-(4-heterocyclylbenzyl)isoindolin-1-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m1
US9073935B2 (en) 2011-11-11 2015-07-07 Vanderbilt University Substituted benzylspiroindolin-2-one analogs as positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M1
US9029563B2 (en) 2012-01-06 2015-05-12 Vanderbilt University Substituted 1-benzylindolin-2-one analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetylcholine M1 receptors
WO2013106795A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Vanderbilt University Substituted 4-(1h~pyrazol-4.yl)benzyl analogues as positive allosteric modulators of machr m1 receptors
US9487535B2 (en) * 2012-04-12 2016-11-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents
CN102838610B (zh) * 2012-08-28 2014-09-10 吕叶叶 双吲哚二氧杂双环辛二酮
CN103554121B (zh) * 2013-10-16 2015-06-24 华东师范大学 3,3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物及其应用
CN103554120B (zh) * 2013-10-16 2015-06-24 华东师范大学 3,3-螺(2-四氢呋喃)氧化吲哚多环状化合物的制备方法
MA39778A (fr) 2014-03-29 2017-02-08 Lupin Ltd Composés sulfonamides comme modulateurs des canaux sodiques potentiel-dépendants
JP6616934B2 (ja) * 2014-05-22 2019-12-04 株式会社 資生堂 レナリドミドの光学分割方法
US9682033B2 (en) 2015-02-05 2017-06-20 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Methods of treating postherpetic neuralgia with a topical formulation of a spiro-oxindole compound
TW201722938A (zh) 2015-09-04 2017-07-01 魯賓有限公司 作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物
CN107416958A (zh) * 2015-09-17 2017-12-01 温州泓呈祥科技有限公司 去除醇酸树脂车间废水中对二甲苯、邻二甲苯和间二甲苯的方法
HUE050030T2 (hu) 2015-10-02 2020-11-30 Syngenta Participations Ag Mikrobiocid oxadiazol-származékok
CN108347936B (zh) 2015-10-28 2021-04-20 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2017093348A1 (en) 2015-12-02 2017-06-08 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
KR20180095598A (ko) 2015-12-18 2018-08-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 히드록시알킬아민- 및 히드록시시클로알킬아민-치환된 디아민-아릴술폰아미드 화합물
NZ744468A (en) 2016-01-20 2022-07-01 Chemocentryx Inc 2-oxindole compounds
EP3433252B1 (en) 2016-03-24 2021-10-27 Syngenta Participations AG Microbicidal oxadiazole derivatives
CN109071522B (zh) 2016-04-12 2022-04-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2017218920A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Asymmetric synthesis of funapide
JP2019518058A (ja) 2016-06-16 2019-06-27 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． スピロ−オキシインドール化合物の固体状態形
AR108745A1 (es) 2016-06-21 2018-09-19 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
CN109476651A (zh) 2016-07-22 2019-03-15 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
CN109476613A (zh) 2016-07-22 2019-03-15 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
WO2018029242A1 (en) 2016-08-11 2018-02-15 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN106299140A (zh) * 2016-09-21 2017-01-04 广西南宁荣威德新能源科技有限公司 一种新型宽光谱太阳能电池材料
BR112019005656A2 (pt) 2016-09-23 2019-06-04 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
EP3522715B1 (en) 2016-10-06 2021-01-20 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
UY37623A (es) 2017-03-03 2018-09-28 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol tiofeno fungicidas
WO2018163077A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Lupin Limited Indanyl compounds as voltage gated sodium channel modulators
WO2018163216A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Council Of Scientific & Industrial Research Spirooxindole compounds as gsk3β inhibitors and process for preparation thereof
JP2020514340A (ja) 2017-03-10 2020-05-21 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 殺微生物オキサジアゾール誘導体
BR112019020134B1 (pt) 2017-03-31 2023-05-09 Syngenta Participations Ag Composições fungicidas
MX2019011239A (es) 2017-03-31 2019-10-21 Syngenta Participations Ag Composiciones fungicidas.
EP3606913B1 (en) 2017-04-03 2022-04-27 Syngenta Participations AG Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020739B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-19 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas e seu uso, composição agroquímica, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos
BR112019021019B1 (pt) 2017-04-05 2023-12-05 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbiocidas, composição agrícola, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso de um composto derivado de oxadiazol
WO2018184982A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184986A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018184988A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
BR112019020756B1 (pt) 2017-04-05 2023-11-28 Syngenta Participations Ag Compostos derivados de oxadiazol microbicidas, composição agroquímica compreendendo os mesmos, método para controlar ou prevenir a infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso desses compostos
WO2018185211A1 (en) 2017-04-06 2018-10-11 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2018219773A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
BR112019024984A2 (pt) 2017-06-02 2020-06-23 Syngenta Participations Ag Derivados de oxadiazol microbicidas
US20200315176A1 (en) 2017-06-28 2020-10-08 Syngenta Participations Ag Fungicidal compositions
WO2019011926A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011923A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019011929A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012001A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
WO2019012011A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
BR112020000463A2 (pt) 2017-07-13 2020-07-21 Syngenta Participations Ag derivados oxadiazol microbiocidas
CN111356679A (zh) 2017-11-20 2020-06-30 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
BR112020021645A2 (pt) 2018-04-26 2021-01-26 Syngenta Participations Ag derivados de oxadiazol microbicidas
CN108586495B (zh) * 2018-06-12 2020-07-14 广州大学 一种二氟代c2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法
BR112020026877A2 (pt) 2018-06-29 2021-04-06 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de oxadiazol microbiocidas
US20210284633A1 (en) 2018-07-02 2021-09-16 Syngenta Crop Protection Ag 3-(2-thienyl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as agrochemical fungicides
CA3103711A1 (en) * 2018-07-12 2020-01-16 UCB Biopharma SRL Spirocyclic indane analogues as il-17 modulators
US20210267204A1 (en) 2018-07-16 2021-09-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
CN108976243B (zh) * 2018-08-23 2020-03-03 青岛农业大学 通过二甲基呋喃与含氧化吲哚邻羟基苄醇合成螺-色满-4,3′-氧化吲哚的合成方法
WO2020078732A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
WO2024018016A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Syngenta Crop Protection Ag Crystalline forms of 1,2,4-oxadiazole fungicides
US11944604B1 (en) 2023-03-10 2024-04-02 King Saud University Nanoformulation of spriooxindole and methods for treating hepatocellular carcinoma
US11840545B1 (en) * 2023-07-14 2023-12-12 King Faisal University Spirooxindole-copper complex as novel efficient anticorrosion agent for C-steel
CN117736637B (zh) * 2023-10-18 2024-06-11 山东卓高新材料有限公司 一种自修复防水涂料及其制备方法

Family Cites Families (152)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3189617A (en) * 1961-02-03 1965-06-15 Sterling Drug Inc 1-aryloxindoles and their preparation
DE1956237A1 (de) 1969-11-08 1971-05-13 Basf Ag Spiro-pyrrolizidon-oxindole
DE2113343A1 (de) 1971-03-19 1972-09-21 Thiemann Chem Pharm Fab Indolo[2,3-b] chinolone und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3723459A (en) * 1971-04-23 1973-03-27 Mc Neil Labor Inc 2-oxospiro (indoline -3,4{40 -thiochroman) derivatives
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
SE400966B (sv) * 1975-08-13 1978-04-17 Robins Co Inc A H Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror
US4670566A (en) * 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4326525A (en) * 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US4440785A (en) * 1980-10-30 1984-04-03 A. H. Robins Company, Inc. Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4438130A (en) * 1981-11-12 1984-03-20 The Upjohn Company Analgesic 1-oxa-, aza- and thia-spirocyclic compounds
JPS60142984A (ja) 1983-12-28 1985-07-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法
US4569942A (en) 1984-05-04 1986-02-11 Pfizer Inc. N,3-Disubstituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and antiinflammatory agents
JPS6130554A (ja) * 1984-07-23 1986-02-12 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン類似化合物のある特定の立体配置を有する異性体及びそれらを有効成分として含有する治療剤
US4690943A (en) 1984-09-19 1987-09-01 Pfizer Inc. Analgesic and antiinflammatory 1,3-diacyl-2-oxindole compounds
US4721721A (en) 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
WO1993012786A1 (en) 1986-07-10 1993-07-08 Howard Harry R Jr Indolinone derivatives
ES2054860T5 (es) * 1987-07-17 2003-11-01 Schering Ag Derivados de 9-halogeno-(z)-prostaglandinas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
JPH0195766A (ja) 1987-10-08 1989-04-13 Tamanoisu Kk 無蒸煮アルコール醪からの食酢の製造法
US5182289A (en) * 1988-06-14 1993-01-26 Schering Corporation Heterobicyclic compounds having antiinflammatory activity
ES2110965T3 (es) 1989-07-25 1998-03-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de oxoindol.
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
US5484778C1 (en) 1990-07-17 2001-05-08 Univ Cleveland Hospitals Phthalocynine photosensitizers for photodynamic therapy and methods for their use
EP0558521A1 (en) 1990-11-22 1993-09-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Isonicotinic acid derivatives and related spiro compounds with herbicidal action
US5116854A (en) * 1991-06-28 1992-05-26 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-heteroaryl-3-acyl-2-oxindoles
FR2686878B1 (fr) 1992-01-30 1995-06-30 Sanofi Elf Derives du n-sulfonyl oxo-2 indole, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5663431A (en) * 1992-01-30 1997-09-02 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2708605A1 (fr) 1993-07-30 1995-02-10 Sanofi Sa Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5849780A (en) * 1992-01-30 1998-12-15 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1-1,3-dihydroindol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
AU672224B2 (en) 1992-08-06 1996-09-26 Warner-Lambert Company 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties
US5278162A (en) * 1992-09-18 1994-01-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man
US5296478A (en) * 1992-10-07 1994-03-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. 1-substituted oxindoles as cognition enhancers
US5776936A (en) * 1992-11-13 1998-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Marcfortine/paraherquamide derivatives useful as antiparasitic agents
DE4242451A1 (de) * 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
US5298522A (en) 1993-01-22 1994-03-29 Pfizer Inc. 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide as an analgesic and anti-inflammatory agent while maintaining a normal urine protein/creatinine ratio
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
FR2708606B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-27 Sanofi Sa Dérivés du N-phénylalkylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
AT400950B (de) * 1994-02-04 1996-04-25 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren zur technischen herstellung definierter isomerengemische aus verbindungen mit spirozyklischen - aminocarboxyl- und/oder spirozyklischen - aminocarbonyl-systemen
WO1995027712A1 (fr) * 1994-04-07 1995-10-19 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
US5618819A (en) * 1994-07-07 1997-04-08 Adir Et Compagnie 1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one and oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one compounds
FR2722195B1 (fr) 1994-07-07 1996-08-23 Adir Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-pyrrolo(2,3-b) pyridin-2-ones et oxazolo(4,5-b) pyridin-2(3h)-ones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1996019477A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Plc Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5ht1d receptor antagonists
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
CA2235686C (en) 1995-10-24 2007-06-26 Sanofi Indolin-2-one derivatives, process for their production and the pharmaceutical compositions containing them
FR2740136B1 (fr) * 1995-10-24 1998-01-09 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
HUP9600855A3 (en) 1996-04-03 1998-04-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing tenidap
JPH1095766A (ja) 1996-09-19 1998-04-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd アセトアミド誘導体、及びその用途
FR2757157B1 (fr) 1996-12-13 1999-12-31 Sanofi Sa Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
ATE467418T1 (de) * 1997-01-20 2010-05-15 Immodal Pharmaka Gmbh Verfahren und stoffe zur freisetzung eines wachstumsfaktors aus endothelzellen, und nach dem verfahren freigesetzter wachstumsfaktor sowie seine verwendung
NO317155B1 (no) * 1997-02-04 2004-08-30 Ono Pharmaceutical Co <omega>-cykloalkyl-prostagladin-E<N>2</N>-derivater
DK1008588T3 (da) * 1997-02-10 2003-07-28 Ono Pharmaceutical Co 11,15-O-dialkylprostaglandin E derivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske sammensætninger, der omfatter dem som virksom bestanddel
IL132702A0 (en) 1997-05-07 2001-03-19 Galen Chemicals Ltd Intravaginal drug delivery devices for the administration of testosterone and testosterone precursors
DE69821987T2 (de) * 1997-12-25 2004-12-16 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Omega-cycloalkyl-prostaglandin e2 derivate
JP4087938B2 (ja) * 1998-02-04 2008-05-21 高砂香料工業株式会社 ヒノキチオ−ル類の分岐サイクロデキストリン包接化合物からなる抗菌剤およびそれを含有する組成物
ES2217742T3 (es) 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
US20040038970A1 (en) * 1998-06-12 2004-02-26 Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. Beta-carboline compounds
CA2335339A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R .beta.-carboline compounds
US6235780B1 (en) * 1998-07-21 2001-05-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ω-cycloalkyl-prostaglandin E1 derivatives
WO2000006556A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Abbott Laboratories Substituted oxazolines as antiproliferative agents
SE9900100D0 (sv) 1999-01-15 1999-01-15 Astra Ab New compounds
US6355648B1 (en) * 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
MXPA01011832A (es) 1999-05-21 2002-06-21 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de cinasas, de pirrolotriazina.
EP1202994B1 (en) 1999-07-21 2004-04-14 AstraZeneca AB New compounds
JP3833532B2 (ja) * 1999-07-21 2006-10-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性疾患の治療において有用な小分子
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001038564A2 (en) 1999-11-26 2001-05-31 Mcgill University Loci for idiopathic generalized epilepsy, mutations thereof and method using same to assess, diagnose, prognose or treat epilepsy
FR2807038B1 (fr) 2000-04-03 2002-08-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives d'indolin-2-one, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU2002213204A1 (en) 2000-10-13 2002-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Selective maxi-K- potassium channel openers functional under conditions of high intracellular calcium concentration, methods and uses thereof
US6825220B2 (en) 2000-11-10 2004-11-30 Eli Lilly And Company 3-Substituted oxindole β 3 agonists
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US20030078278A1 (en) 2001-06-26 2003-04-24 Pfizer Inc. Spiropiperidine compounds as ligands for ORL-1 receptor
DE60211199T2 (de) * 2001-08-14 2007-02-01 Eli Lilly And Co., Indianapolis 3-substituierte oxindol-beta-3-agonisten
ES2338539T3 (es) 2001-11-01 2010-05-10 Icagen, Inc. Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor.
CA2465328C (en) 2001-11-01 2011-06-14 Michael Francis Gross Piperidines
JP2005514366A (ja) * 2001-11-20 2005-05-19 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
SE0104341D0 (sv) * 2001-12-20 2001-12-20 Astrazeneca Ab New use
EP1470126A1 (en) 2002-01-28 2004-10-27 Pfizer Inc. N-substituted spiropiperidine compounds as ligands for orl-1 receptor
US7659082B2 (en) * 2002-02-19 2010-02-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods for identifying analgesic agents
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
JP2006508893A (ja) 2002-03-15 2006-03-16 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ステロイドホルモン核内レセプターモジュレーターとしてのジヒドロインドール−２−オン誘導体
US7595311B2 (en) 2002-05-24 2009-09-29 Exelixis, Inc. Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents
GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
IL165395A0 (en) 2002-06-25 2006-01-15 Wyeth Corp Use of thio-oxubdile derivatives in treatment of hormone-related conditions
JP2005535625A (ja) 2002-06-25 2005-11-24 ワイス 皮膚障害の治療におけるチオオキシインドール誘導体の使用
US7256218B2 (en) 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
KR20130066701A (ko) 2003-02-24 2013-06-20 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 테나토프라졸의 거울상 이성질체 및 치료를 위한 그 용도
CA2625837A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Method for enhancing cognition using ziprasidone
EP1633361A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Anxiety treatments with ziprasidone
EP1633360A1 (en) * 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Incorporated Treatment of psychotic and depressive disorders
JP2007516955A (ja) * 2003-05-16 2007-06-28 ファイザー・プロダクツ・インク 双極性障害および関連症候の治療
BRPI0412348A (pt) 2003-07-30 2006-09-05 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de piperazina e seu uso como agentes terapêuticos
DE10337184A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Substituierte 3-Pyrrolidin-Indol-Derivate
WO2005016913A1 (en) 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Japan, Inc. Tetrahydroisoquinoline or isochroman compounds as orl-1 receptor ligands for the treatment of pain and cns disorders
WO2005035498A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 含窒素二環性化合物の摂食調節剤としての用途
EP1557166A1 (en) 2004-01-21 2005-07-27 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of lower urinary tract disorders
US7507760B2 (en) 2004-01-22 2009-03-24 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. N-type calcium channel blockers
GB0406867D0 (en) 2004-03-26 2004-04-28 F2G Ltd Antifungal agents
WO2005092858A2 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Japan Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as orl1-receptor antagonist
WO2005097136A1 (en) 2004-03-29 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted pyrazinones as sodium channel blockers
WO2005099689A1 (en) 2004-04-01 2005-10-27 Case Western Reserve University Topical delivery of phthalocyanines
GT200500063A (es) 2004-04-01 2005-10-14 Metodo para tratar la esquizofrenia y/o anormalidades glucoregulatorias
US20070299102A1 (en) * 2004-04-08 2007-12-27 Topo Target A/S Diphenyl Ox-Indol-2-One Compounds and Their Use in the Treatment of Cancer
AU2005237520B2 (en) 2004-04-27 2012-01-19 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
JP2007536283A (ja) 2004-05-05 2007-12-13 ユニバイオスクリーン エス．アー． ナフタルイミド誘導体、それらの製造方法、およびそれらの医薬組成物
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
MXPA06011658A (es) 2004-05-14 2006-12-14 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
AU2005267331A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
CN101068783A (zh) 2004-09-17 2007-11-07 拜耳先灵制药有限公司 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
JP4677323B2 (ja) 2004-11-01 2011-04-27 キヤノン株式会社 画像処理装置及び画像処理方法
MX2007005820A (es) 2004-11-18 2007-07-18 Incyte Corp Inhibidores de deshidrogenasa esteroide hidroxilo 11-beta tipo 1 y metodos de uso de los mismos.
DE102005007694A1 (de) 2005-02-18 2006-09-21 Henkel Kgaa Mittel zum Färben von keratinhaltigen Fasern
MX2007010272A (es) 2005-02-22 2008-03-12 Univ Michigan Inhibidores de moleculas pequenas de mdm2 y usos de los mismos.
MY144968A (en) * 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
MY145694A (en) * 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
AR053713A1 (es) 2005-04-20 2007-05-16 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos como agentes terapeuticos
AR056317A1 (es) * 2005-04-20 2007-10-03 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos de oxindol y composicion farmaceutica
WO2006118955A2 (en) * 2005-04-29 2006-11-09 Wyeth Process for preparing 3,3-disubstituted oxindoles and thio-oxindoles
AR057023A1 (es) * 2005-05-16 2007-11-14 Gilead Sciences Inc Compuestos heterociclicos con propiedades inhibidoras de hiv-integrasa
DK1924264T5 (en) * 2005-09-01 2014-03-24 Hoffmann La Roche Diaminopyrimidines as P2X3- and P2X2 / 3 modulators
AU2007258675A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazepinones as sodium channel blockers
TW200812962A (en) * 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
EP2073806B1 (en) * 2006-10-12 2012-02-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
AR063277A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiroheterociclicos y usos como agentes terapeuticos
US20110237567A9 (en) * 2006-10-12 2011-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Tricyclic spiro-oxindole derivatives and their uses as therapeutic agents
WO2008046083A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of oxindole compounds as therapeutic agents
WO2008046087A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their uses as therapeutic agents
US20110294842A9 (en) * 2006-10-12 2011-12-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro (furo [3, 2-c] pyridine-3-3' -indol) -2' (1'h)-one derivatives and related compounds for the treatment of sodium-channel mediated diseases, such as pain
WO2008046082A2 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Use of heterocyclic compounds as therapeutic agents
WO2008046084A2 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
GB0704846D0 (en) 2007-03-13 2007-04-18 Futura Medical Dev Ltd Topical pharmaceutical formulation
WO2008117050A1 (en) 2007-03-27 2008-10-02 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrazines and their use for the treatment of cancer
CA2689137C (en) 2007-05-29 2017-05-02 Intrexon Corporation Chiral diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
CN106928247A (zh) 2008-10-17 2017-07-07 泽农医药公司 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
EP2350091B1 (en) * 2008-10-17 2015-06-03 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
WO2010053998A1 (en) * 2008-11-05 2010-05-14 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-condensed indole derivatives as sodium channel inhibitors
WO2010078307A1 (en) 2008-12-29 2010-07-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro-oxindole-derivatives as sodium channel blockers
WO2010132352A2 (en) 2009-05-11 2010-11-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spiro compounds and their use as therapeutic agents
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
PE20170202A1 (es) * 2009-10-14 2017-03-24 Xenon Pharmaceuticals Inc Metodos sinteticos para compuestos espiro-oxoindol
US20110086899A1 (en) * 2009-10-14 2011-04-14 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for oral administration
MA34083B1 (fr) 2010-02-26 2013-03-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Compositions pharmaceutques de composé spiro-oxindole pour administration topique et leur utilisation en tant qu'agents thérapeutiques
US9487535B2 (en) 2012-04-12 2016-11-08 Xenon Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses for spiro-oxindole compounds useful as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JO3032B1 (ar) 2016-09-05
SMT201500206B (it) 2015-10-30
JP2012505895A (ja) 2012-03-08
AU2009303468B2 (en) 2014-08-28
KR20110086051A (ko) 2011-07-27
CN103664973A (zh) 2014-03-26
IL212400A0 (en) 2011-06-30
EP2350090B1 (en) 2015-06-03
US8263606B2 (en) 2012-09-11
KR101286323B1 (ko) 2013-07-15
CN106928247A (zh) 2017-07-07
SI2350090T1 (sl) 2015-10-30
RU2011119626A (ru) 2012-11-27
SG10201703086VA (en) 2017-05-30
NZ592275A (en) 2013-04-26
IL249941A0 (en) 2017-03-30
HUE025938T2 (en) 2016-05-30
HK1218294A1 (zh) 2017-02-10
US20100137299A1 (en) 2010-06-03
TW201020257A (en) 2010-06-01
SG10201703082XA (en) 2017-06-29
ES2546302T3 (es) 2015-09-22
US8415370B2 (en) 2013-04-09
CN103664973B (zh) 2017-04-19
CL2011000835A1 (es) 2011-07-22
MX2011004055A (es) 2011-06-24
HRP20150882T1 (hr) 2015-09-25
IL212400A (en) 2017-05-29
AU2009303468A1 (en) 2010-04-22
US20170114075A1 (en) 2017-04-27
CN105218565A (zh) 2016-01-06
JP5834104B2 (ja) 2015-12-16
US9458178B2 (en) 2016-10-04
CA2741029A1 (en) 2010-04-22
AR073900A1 (es) 2010-12-09
HK1215572A1 (zh) 2016-09-02
HK1219272A1 (zh) 2017-03-31
CN102256983A (zh) 2011-11-23
US8916580B2 (en) 2014-12-23
CY1116628T1 (el) 2017-03-15
WO2010045251A3 (en) 2010-11-18
BRPI0920448A2 (pt) 2018-10-23
EP2350090A2 (en) 2011-08-03
JP5554337B2 (ja) 2014-07-23
PE20110586A1 (es) 2011-09-03
WO2010045251A2 (en) 2010-04-22
JP2015010090A (ja) 2015-01-19
US20150291623A1 (en) 2015-10-15
HK1160470A1 (en) 2012-08-17
US20130252962A1 (en) 2013-09-26
CN105175433A (zh) 2015-12-23
US20120295897A1 (en) 2012-11-22
CN102256983B (zh) 2017-04-05
DK2350090T3 (en) 2015-09-07
EP2942350A1 (en) 2015-11-11
MY155255A (en) 2015-09-30
PL2350090T3 (pl) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5834104B2 (ja) 治療剤としてのスピロオキシインドール化合物およびそれらの使用
US7700641B2 (en) Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
AU2007319580B2 (en) Use of spiro-oxindole compounds as therapeutic agents
AU2017202777A1 (en) Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents