KR20180095598A - 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 히드록시알킬아민- 및 히드록시시클로알킬아민-치환된 디아민-아릴술폰아미드 화합물 - Google Patents

전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 히드록시알킬아민- 및 히드록시시클로알킬아민-치환된 디아민-아릴술폰아미드 화합물 Download PDF

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토마스 제이. 그레샥
제임스 멀허른
주닝 쳉
로널드 엠. 김
팅 장
안토니 제이. 뢰커
월터 원
필리페 난터미트
라잔 아난드
강 조우
디핑 왕
리앙킨 구오
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머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
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Abstract

화학식 A의 화합물 또는 그의 염이 개시되며, 여기서 화합물은 말초 및 교감 뉴런에 존재하는 Nav 1.7 이온 채널을 억제하는 특성을 갖는다. 또한, 화학식 A의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 제제, 및 이를 사용하여 통증 장애, 기침 및 가려움증을 치료하는 방법이 기재된다.
Figure pct00086

여기서 R1, R2 및 E는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 히드록시알킬아민- 및 히드록시시클로알킬아민-치환된 디아민-아릴술폰아미드 화합물
전압-게이팅 나트륨 채널은 전기적 흥분성 세포 예컨대 뉴런 및 근육에서 활동 전위를 개시하고 전파하는데 중추적 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Yu and Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)] 및 그 안의 참고문헌 참조). 전압-게이팅 나트륨 채널은 이온-전도 수성 세공을 포함하고 채널의 필수적 특징 부위인 알파-서브유닛, 및 채널 게이팅의 동역학 및 전압-의존성을 변형시키는 적어도 1개의 베타-서브유닛을 특징으로 하는 다량체 복합체이다. 이들 구조는 이들이 활동 전위의 개시 및 전파에서, 또한 활동 전위가 세포 수축을 촉발하는 골격 및 심장 근육에서 중추적 역할을 하는 중추 및 말초 신경계에서 편재적이다 (문헌 [Goldin, Ann NY Acad Sci. 30;868:38-50 (1999)] 참조).
감각 뉴런은 또한 말초 예를 들어 피부, 근육 및 관절로부터 중추 신경계 (척수)로 정보를 전달하는 역할을 한다. 나트륨 채널은 말초 침해수용체를 활성화하는 유해 자극 (열적, 기계적 및 화학적)에 의해 촉발되는 활동 전위의 개시 및 전파에 나트륨 채널 활성이 요구되기 때문에 이 과정에 대해 필수적이다.
9개의 상이한 알파-서브유닛이 포유동물 전압-게이팅 나트륨 채널에서 확인되고 특징화된 바 있다. 이들 구조는 승인된 현행 명명법 관례에 따라 Nav 1.X 나트륨 채널 (X = 1 내지 9)로 나타내지는데, 이는 그의 이온 선택성 (Na), 생리학적 조절인자 ('v', 전위, 즉, 전압), 및 이들을 코딩하는 유전자 서브패밀리 (1.)을 지정하며, 숫자 지정자 X (1 내지 9)는 구조에 존재하는 알파 서브유닛에 대해 할당된다 (문헌 [Aoldin et al., Neuron, 28:365-368 (2000)] 참조). Nav1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널 (일부 경우에 편의상 본원에서 나타낸 "Nav 1.7 채널")은 감각 및 교감 뉴런에서 주로 발현되고, 다양한 병에서, 예를 들어, 침해수용, 기침 및 가려움증에서 역할을 하고, 특히 염증성 통증 지각에서의 중추적 역할을 한다 (문헌 [Wood et al. J. Neurobiol. 61: pp55-71 (2004), Nassar et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): pp12706-12711 (2004), Klinger et al., Molecular Pain, 8:69 (2012)] 참조, 문헌[Devigili et al., Pain, 155(9); pp 1702-7 (2014), Lee et al., Cell, 157:1-12 (2014), Muroi et al., Lung, 192:15-20 (2014), Muroi et al., Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 304:R1017-R1023 (2013)] 참조).
Nav1.7의 기능 상실 돌연변이는 선천적 무통각증 (CIP)으로 이어지며, 이 경우에 환자는 다양한 유해 자극에 대한 통각의 결핍을 나타낸다 (Goldberg et al., Clinical Genetics, 71(4): 311- 319 (2007)). Nav1.7, Nav1.8 및 Nav1.9에서의 기능 획득 돌연변이는 환자가 외부 자극 없이도 통증을 겪는 다양한 통증 증후군에 나타난다 (Fischer and Waxman, Annals of the New York Academy of Sciences, 1184:196-207 (2010), Faber et al., PNAS 109(47): 19444-19449) (2012), Zhang et al., American Journal of Human Genetics, 93(5):957-966 (2013)).
따라서, 상호작용하여 Nav 1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 차단하는 작용제의 확인 및 투여는, 예를 들어 상기 언급된 이들의 상태 (급성 통증, 수술전 통증, 수술기주위 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 기침 또는 가려움증 장애)를 포함하나 이에 제한되지 않는 Nav1.7 수용체를 수반하는 장애, 뿐만 아니라 Nav1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널의 기능장애로부터 특히 유도되는 장애에 대한 치료 또는 요법을 제공할 수 있는 합리적인 접근법을 나타낸다고 여겨진다. 문헌 [Clare et al., Drug Discovery Today, 5: pp506-520 (2000)] 참고).
1차 구심성 감각 뉴런의 손상이 신경종 형성 및 자발 활성, 뿐만 아니라 정상적으로 무해한 자극에 반응하여 유발 활성을 유도할 수 있음은 인간 환자 뿐만 아니라 신경병증성 통증의 동물 모델에서도 제시된 바 있다 (문헌 [Carter, G.T. and Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2): pp 447 to 459]. 말초 신경계의 손상은 초기 손상의 해결 후에도 오래 지속되는 신경병증성 통증을 종종 유발한다. 신경병증성 통증의 예는, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 및 암 및 화학요법으로 인한 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함한다. 정상적 침묵 감각 뉴런의 이소성 활성은 신경병증성 통증의 발생 및 유지의 원인인 것으로 여겨지고, 이는 손상된 신경에서 나트륨 채널 활성 증가와 연관이 있는 것으로 일반적으로 추정된다. 문헌 [Baker, M.D. and Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): pp27 to 31].
침해수용은 생존을 위해 필수적이고, 종종 보호 기능을 제공한다. 그러나, 외과적 수술과 연관된 통증 및 그 통증을 완화시키는 현행 요법은, 수술후 회복을 지연시키고 병원 체류의 기간을 증가시킬 수 있다. 80% 정도의 외과 환자가 말초 신경에 대한 손상 및 후속적 염증을 비롯한 조직 손상의 결과로 발생하는 수술후 통증을 경험한다. 게다가, 외과 환자의 10 - 50%는 상처가 치료된 후에도 신경 손상이 지속적인 신경병증성 통증을 초래하기 때문에, 종종 수술후에 만성 통증이 발생될 것이다 (Meissner et al., Current Medical Research and Opinion, 31(11):2131-2143 (2015)).
기침은 환자가 자신의 1차 진료의의 주의를 구하는 가장 보편적인 증상 중 하나이고; 만성 기침은 예를 들어 인구의 대략 40%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 기침 반사의 기본 메카니즘은 복합적이며, 기도 감각 신경의 활성화에 의해 개시되어 물리적으로 기도의 강제 호기를 일으키는 다수의 이벤트를 수반한다. 이러한 방어 반사가 기도로부터 이물질 및 분비물을 제거하는데 필수적이지만, 만성적인 비-방어성 기침은 삶의 질에 대한 극적이고 부정적인 영향을 초래한다 (문헌 [Nasra et al., Pharmacology & Therapeutics, 124(3):354-375 (2009)] 참조).
기침 증상은 감기, 알레르기성 및 혈관운동성 비염, 급성 및 만성 박테리아 부비동염, 만성 폐쇄성 폐 질환의 악화, 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 감염, 천식, 후비루 증후군, 위식도 역류 질환, 호산구성 및 만성 기관지염, 및 안지오텐신-전환-효소 억제제로 인해 발생할 수 있고, 기침은, 지속시간이 각각 3주 미만, 3 내지 8주, 및 8주 초과인 급성, 아급성 또는 만성으로 카테고리화되어 기재된다 (문헌 [Irwin et al., The New England Journal of Medicine, 343(23):1715-1721 (2000)] 참조).
기침 치료를 위한 현행 표준 관리는 중추적으로 및 말초적으로 작용하는 억제제 예컨대 각각 오피오이드 및 국부 마취제로 이루어져 있고, 이들 둘 다는 부작용으로 인해 용량-제한된다. (문헌 [Cox et al., Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology, 117(1):111-136 (2003) 및 Benyamin et al., Pain Physician, 11:S105-S120 (2008)] 참조). 오피오이드는 중추 신경계의 μ-오피오이드 수용체에, 일부 보고서에서는, 또한 기침 반사궁의 말초 구심성 신경에 작용한다 - 이들은 다양한 정도의 효능을 나타내고, 부작용 예컨대 진정, 신체적 의존성, 및 위장 문제로 인해 제한되고; 모르핀은 만성 기침에 유효 치료인 것으로 나타난 바 있지만 (문헌 [Morice et al., Am J Respir Crit Care Med 175:312-315 (2007) 및 Takahama et al., Cough 3:8 (2007)] 참고), 일반적으로 말기 질환 예컨대 폐암을 앓는 환자로 제한된다. 일부 기침 시럽 중에 존재하며, 또한 전신 투여된 코데인은 위약보다 더 효과적이지 않은 것으로 확인되었다 (문헌 [Smith et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 117:831-835 (2006)] 참조). 국부 마취제는 모든 전압 게이팅 나트륨 채널 하위유형을 비-선택적으로 억제하는 결과로서 기도의 감각 신경에서 활동 전위 발생을 감소시킴으로써 말초적으로 작용하고, 기침을 치료하는데 있어 다양한 정도의 효능을 입증한 바 있다. 이들 화합물은 종종 비처방 로젠지 중에 확인되고, 분무를 통해 투여될 때 기침을 완화하는 것으로 제시된 바 있다 (문헌 [Nasra et al., Pharmacology & Therapeutics, 124(3):354-375 (2009) 및 Hansson et al.,. Thorax, 49(11):1166-1168 (1994)] 참조). 그러나, 만성 폐쇄성 폐 질환 환자에 대한 연구에서, 리도카인이 효과적이지 않았다 (문헌 [Chong et al., Emerg Med J, 22(6):429-32 (2005))] 참조).
전임상 동물에서, Nav1.7, Nav1.8 및 Nav1.9는 기도의 구심성 신경에서 발현되는 1차 전압-게이팅 나트륨 채널인 것으로 결정되었고 (문헌 [Muroi et al.,. Lung, 192:15-20 (2014)] 참조), 기침의 동물 모델에서, Nav1.7 기능의 억제는 기침 횟수의 현저한 감소로 이어졌고 (문헌 [Muroi et al., Am J Physiol Regul integr Comp Physiol, 304:R1017-R0123 (2013)] 참조), 이에 따라 국부 마취제가 효과적인 진해제일 수 있다는 이전 증거와 조합하면, Nav1.7 채널의 표적화된 차단이 국부 마취제와 비교하여 선택적인 부작용 프로파일과 함께 기침 치료에 대한 합리적 접근법을 나타내는 것으로 여겨진다. 국부 마취제는 심장 근육에서 확인되는 모든 전압 게이팅 나트륨 채널, 예컨대 Nav1.5 채널을 불필요하게 억제한다 (문헌 [Rook et al., Cardiovascular Research 93:12-23 (2012)] 참조).
또한, 흔히 가려움증으로 알려진 소양증은 세계 인구의 대략 4%에 영향을 미치고 (문헌 [Flaxman et al., Lancet, 380:2163-2196 (2012)] 참조), "긁는 욕구 또는 반사를 유발하는 불쾌한 감각"이고, 통증과 밀접하게 관련되어 있다고 간주된다. 가려움증의 근원에 대한 이론은 침해수용체 (통증-감지 뉴런)의 미묘한 저-빈도 활성화를 연관시키고 있지만, 일부 구심성 신경이 우선적으로 히스타민에 반응하여 가려움증을 유도하는 것으로 기재된 바 있다 (문헌 [Schmelz et al., J Neuroscience, 17(20):8003-8008 (1997)] 참조). 동시에, 히스타민-반응 뉴런이 또한 통증을 발생시키는 캡사이신에 반응한다는 것이 밝혀진 바 있다 (문헌 [McMahon et al., Trends. Neurosci., 15:497-501 (1992)] 참조). 일시적 수용체 전위 (TRP) 패밀리, 및 신경 성장 인자 (NGF)의 구성원은 둘 다 가려움증 및 통증에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있고, 임상적으로 둘 다의 병은 치료제 예컨대 가바펜틴 및 항우울제로 치료된다 - 즉, 통증 및 가려움증의 기저 메카니즘은 매우 뒤섞여 있으며 복합적이고, 통증-선택적 또는 가려움증-선택적 경로의 구별은 여전히 모호하다 (문헌 [Ikoma et al., Nature Reviews Neuroscience, 7:535-547 (2006)] 참조).
만성 및 급성 둘 다의 가려움증은 많은 상이한 자극 및 질환으로부터 발생하고, 피부 또는 소양증수용체성, 신경원성, 신경병증성, 또는 심인성으로서 분류될 수 있다: 가려움증은 전신 장애, 피부 장애 둘 다, 뿐만 아니라 진피에의 물리적 또는 화학적 자극으로부터 발생할 수 있다. 병리학적으로, 피부 건조, 습진, 건선, 수두 조스터, 두드러기, 옴, 신부전, 간경변증, 림프종, 철 결핍, 당뇨병, 폐경기, 다혈구혈증, 요독증 및 갑상선기능항진증과 같은 상태가, 신경계의 질환 예컨대 종양, 다발성 경화증, 말초 신경병증, 신경 압박, 및 강박 장애와 관련된망상의 질환처럼 가려움증을 일으킬 수 있다. 피부에서, 소양증유발원은 염증 동안 각질세포, 림프구, 비만 세포, 및 호산구로부터 방출된다. 이들 분자는 직접적으로 가려움증을 유도하는 자유 신경 종말에 직접적으로 작용하고; 의약 예컨대 오피오이드 및 클로로퀸은 또한 가려움증을 촉발할 수 있다 (문헌 [Ikoma et al., Nature Reviews Neuroscience, 7:535-547 (2006)] 참조). 화상후 가려움증은 또한 극도로 심각한 임상 문제이며, 이는 치유 과정을 방해하고, 영구적인 반흔형성을 초래하고, 삶의 질에 부정적으로 영향을 미친다 (문헌 [Loey et al., British Journal of Dermatology, 158:95-100 (2008)] 참조).
Nav1.7의 기능 돌연변이의 획득은 특발성 소섬유 신경병증 (I-SFN)을 갖는 환자의 대략 28%에서 발견되었고; 이들 돌연변이는 후근 신경절 뉴런을 과흥분시켜 활성화의 역치를 감소시키고 유발된 점화의 빈도를 증가시키는 것으로 확인되었다 (문헌 [Waxman et al., Neurology, 78(21):1635-1643 (2012)] 참조). 또한, 중증의 비제어성 가려움증은 유전학적으로 인간의 나트륨 채널 Nav1.7에서 기능 돌연변이 (I739V)의 획득에 연관된 바 있다 (문헌 [Devigili et al., Pain, 155(9); pp 1702-7 (2014)] 참조). 추가적으로, 말미잘 독소 ATX-II는 전완의 피내 주사 후에 인간 지원자에서 통증 및 가려움증을 유발하는 것으로 발견되었고; 전기생리학 연구는 ATX-II가 Nav1.7 및 Nav1.6 소생 전류를 증진시켰다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Klinger et al., Molecular Pain, 8:69 (2012)] 참조). Nav1.7 채널의 선택적 차단이 효과적으로 염증성 및 신경병증성 통증 둘 다, 뿐만 아니라 급성 및 만성 가려움증을 억제할 수 있다는 것이 동물 모델에 입증되었고, 따라서 Nav1.7 채널의 차단은 통증 및 가려움증 장애의 치료에 대한 합리적 접근법을 나타낸다고 여겨진다 (문헌 [Lee et al., Cell, 157:1-12 (2014)] 참조).
전압 게이팅 나트륨 이온 채널은 중추 및 말초 신경계, 뿐만 아니라 심장 및 골격근 둘 다에 편재되어 있고, 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 특징화하는 다양한 알파-서브유닛에서의 구조 보존은 전압-게이팅 나트륨 이온 채널의 억제를 표적으로 하는 작용 메카니즘을 갖는 치료제를 사용하는 경우의 심각한 부작용 발생에 대한 잠재력을 시사하기 때문에, 예를 들어 침해수용, 기침 또는 가려움증 장애를 다루는데 사용하기에 적합한 치료제는, 그의 작용, 예를 들어, 심장 기능의 조절에서 중요하게 생각되는 Nav1.5 나트륨 이온 채널에 대한 작용과, 염증성 침해수용, 기침, 또는 및 가려움증 및 기능장애성 Nav 1.7 나트륨 이온 채널로부터 발생하는 장애에서 중요하게 생각되는 Nav1.7 나트륨 이온 채널에 대한 작용 사이를 구별하는 특이성을 필요로 한다.
Nav 1.7 나트륨 이온 채널을 억제하기 위한 높은 효력 및 Nav 1.7 나트륨 이온 채널에 대한 선택적 활성을 가지며, 선택적 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 억제제로서 사용하기 위한 치료제의 합리적 개발을 촉진하는 구조적 다양성을 제공하는 추가의 화합물에 대한 필요성이 남아 있다.
한 측면에서, 본 발명은 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 억제제로서 선택적 활성을 갖는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure pct00001
여기서
R1은 -Cl, -Br, 또는 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
R2는
(a) 하기 화학식의 모이어티:
Figure pct00002
여기서
R3a 및 R3b 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H, -F, CH3임; 또는
(b) 하기 화학식의 모이어티:
Figure pct00003
이고;
E는
(I) 화학식 E1의 모이어티:
Figure pct00004
여기서
R6은 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
B는 하기 (a) 또는 (b)의 모이어티이고:
(a) 하기 화학식의 모이어티:
Figure pct00005
여기서
모이어티는 R7A, R7B, 또는 R7C 중 1개에서 -CH2-를 통해 질소에 결합되거나, 또는 R7C 중 1개에서 직접 질소에 결합되며,
여기서
m은 0, 1 또는 2이고;
R7A 및 R7B는, 메틸렌을 통해 질소에 결합되도록 선택되지 않은 경우, 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
R7C는, 직접 또는 메틸렌을 통해 질소에 결합되도록 선택되지 않은 경우, 각 경우에 독립적으로 (i) -H; (ii) 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이고;
R7D는 (ai) -H; 또는 (aii) 5개 이하의 탄소 원자 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식의 모이어티:
Figure pct00006
여기서
R7h는 -H, 또는 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
R7g 및 R7f는 하기와 같이 선택되고:
(i) R7g는 2 내지 4개의 탄소 원자의 선형 알킬, 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 알킬 또는 6개 이하의 탄소 원자의 시클릭 알킬이고, R7f는 2개의 탄소 원자 내지 4개의 탄소 원자의 선형 알킬, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 분지형 또는 시클릭 알킬이며, 이는 부착되어 있는 질소에 대해 베타 결합되거나 또는 그로부터 더 먼 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 치환되거나;
(ii) R7f는 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고, R7g는 -(CH2)1-2-(HC(OH))-(CH2)1-2임;
(II) 화학식 E2의 모이어티:
Figure pct00007
여기서
각각의 R8은 독립적으로 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬임; 또는
(III) 화학식 E3의 모이어티:
Figure pct00008
이며,
여기서
R9A는 각 경우에 독립적으로 (i) -H; (ii) -OH; 또는 (iii) 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이며, 이는 그의 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 임의로 치환되고;
R10A는 각 경우에 독립적으로 (i) -H; 또는 (ii) 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이며, 이는 그의 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 임의로 치환되고;
R11A는 -H, 또는 2 또는 3개의 탄소의 알킬이며, 이는 베타 또는 감마 탄소 상에 -OH에 의해 임의로 치환되며,
단 오직 1개의 R9A, R10A, 또는 R11A만이 -OH 치환기를 갖는다.
일부 실시양태에서, E는 화학식 E3의 모이어티가 되도록 선택된 것인 화학식 A의 화합물에서, 바람직하게는 E3은 E3a의 구조를 갖도록 선택된다.
Figure pct00009
여기서
R9A, R10A, 및 R11A는 하기와 같다:
R10A는 -(CH2)1-2-OH이고, R9A 및 R11A는 모두 -H이거나; 또는
R11a는 -CH2CH2-OH이고, R9A 및 R10A는 모두 -H이거나; 또는
R9A 중 1개는 -OH이고, R9A의 다른 것은 저급 알킬이고, R10A 및 R11A는 모두 -H이다.
일부 실시양태에서, E는 화학식 E2의 모이어티가 되도록 선택된 것인 화학식 A의 화합물에서, 바람직하게는 E2는 E2a의 구조를 갖도록 선택된다.
Figure pct00010
일부 실시양태에서, E는 화학식 EI의 모이어티가 되도록 선택된 것인 화학식 A의 화합물에서, 바람직하게는 B는
Figure pct00011
이다.
일부 실시양태에서, E는 화학식 E1의 모이어티가 되도록 선택된 것인 화학식 A의 화합물에서, B는
Figure pct00012
이다.
여기서
(a) R7g는 -(CH2-CH(OH)-CH2-이고, R7f는 -H 또는 저급 알킬 또는 저급 시클릭 알킬이거나; 또는
(b) R7g는 3개의 탄소 원자 내지 5개의 탄소 원자의 선형 알킬, 6개 이하의 탄소 원자의 분지형 알킬 또는 시클릭 알킬이고, R7f는 4개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이고, 이는 질소에 대해 베타 또는 그로부터 더 먼 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 화학식 AI의 화합물이다:
Figure pct00013
여기서
X는 -N= 또는 -C(R14c)=이며, 여기서 R14c는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
R14는 -Cl 또는 Br이고;
R15는, R15b, R15c, 또는 R15d 중 1개를 통해 메틸렌을 통해 질소에 결합되거나 또는 존재하는 경우 R15c를 통해 질소에 직접 결합된 화학식 AIb의 모이어티이고,
Figure pct00014
여기서
m은 0 또는 1이고;
R15c는, 존재하고 질소에 결합되도록 선택되지 않은 경우, 독립적으로 (i) -H; 또는 (ii) 5개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
R15b 및 R15d는, 질소에 결합되도록 선택되지 않은 경우, 독립적으로 (i) -H; 또는 (ii) 5개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 AI의 화합물에서, 바람직하게는 X는 =N-이다.
일부 실시양태에서, 화학식 AI의 화합물에서, 바람직하게는 R15는
Figure pct00015
이고, 일부 실시양태에서, 바람직하게는 "m"은 0이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직하게는
4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
4-({4-[3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-일]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-({4-[3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-일]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-5-메틸벤젠술폰아미드;
5-브로모-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}부틸)아미노]-5-브로모-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}-부틸)아미노]-5-브로모-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}-부틸)아미노]-5-브로모-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-{[4-({3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로필}아미노)부틸]아미노}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸}아미노)부틸]아미노}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
4-({4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)-메틸]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-아미노]-1,1-디메틸에틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)아미노]-에틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
4-({4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-({4-[7-(히드록시메틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-({4-[2-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
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5-클로로-2-플루오로-4-({4-[4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2R,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2R,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
5-브로모-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
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4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
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4-[(4-{[(1S)-3-아미노-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1S)-3-아미노-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1S)-3-아미노-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
5-브로모-2-플루오로-4-((4-(6-히드록시-1,4-디아제판-1-일)부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
5-브로모-2-플루오로-4-((4-(((3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일)아미노)부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
5-브로모-2-플루오로-4-((4-(((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)아미노)부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-((4-(3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-일)부틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
4-[(4-{[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드; 또는
5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드,
또는 그의 임의의 것의 제약성 허용되는 염이다.
한 측면에서, 본 발명은 환자에게 경구, 정맥내, 주입, 피하, 경피, 근육내, 피내, 경점막, 또는 점막내 투여 경로를 위한 투여 형태를 포함하는 임의의 제약상 허용되는 경로를 통한 투여에 적합화된, 화학식 A의 적어도 1종의 화합물, 또는 그의 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 또한 제약 담체, 유효량의 화학식 A의 적어도 1종의 화합물, 또는 그의 염, 유효량의 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분: (i) 오피오이드 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물); 또는 (vi) 파라세타몰 (APAP, 아세트아미노펜), 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 또한 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 억제에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 호전될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 호전을 필요로 하는 환자에게 화학식 A의 적어도 1종의 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 상기 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 호전에 영향을 주기에 충분한 적어도 1종의 상기 화합물의 혈청 수준을 제공하는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 호전 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 바람직하게는, 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 호전될 상태 또는 질환 상태는 급성 통증 또는 만성 통증 장애이다. 일부 실시양태에서, 상태는 바람직하게는 급성 통증이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 억제제로서의 선택적 활성을 갖는다고 여겨지는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00016
여기서 R1, R2 및 E는 본원에서 상기에 정의된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 본원에 기재된 이온웍스® 검정 기술에 따라 검정되는 경우 약 500 나노몰 미만의 효력 (IC50)을 나타내고, 각 채널에 대한 기능적 효력을 본원에 기재된 이온웍스® 검정 기술을 사용하여 비교하는 경우, Nav 1.5 나트륨 채널에 비해 Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 적어도 50-배의 선택성, 보다 바람직하게는 Nav 1.5 나트륨 채널에 비해 Nav 1.7 나트륨 채널에 대해 적어도 500-배의 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 억제에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 호전될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 호전을 제공하는데 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 요법을 사용하여 바람직하게 영향을 받을 수 있다고 여겨지는 질환 상태의 예는 급성 통증, 수술기주위, 수술후 및 신경병증성 통증, 예를 들어, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 암 및 화학요법으로 인한 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련된 신경통, 소양증 또는 기침을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 치료에서의 화합물의 사용은, 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 일반적으로 존재하는 화합물의 소정량을 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 적어도 1종의 화합물의 제약 활성 형태의 적어도 치료 혈청 수준을 제공 및 유지하는 양의 분취량, 및 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다.
절대 입체화학은 해시형 및 쐐기형 실선 결합의 사용에 의해 예시된다. Illus-I 및 Illus-II에 제시된 바와 같다. 따라서, Illus-I의 메틸 기는 종이의 면으로부터 나오고, Illus-II의 에틸 기는 면 안으로 들어가며, 여기서 시클로헥센 고리는 종이의 평면 내에 존재한다. Illus-I의 메틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면 안으로 들어가고, Illus-II의 에틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면으로부터 나오는 것으로 가정된다. 이러한 규정은 Illus-III에서와 같이 해시선 및 사각 실선 둘 다가 동일한 탄소에 부착되어 있는 경우에도 동일하며, 메틸 기는 종이의 평면으로부터 나오고, 에틸 기는 종이의 평면 안으로 들어가며, 시클로헥센 고리는 종이의 평면에 있다.
Figure pct00017
관례에 따라, 첨부 텍스트에서 달리 나타내지 않는 한, 통상의 "막대상" 결합 또는 "파상" 결합은, 순수한 화합물, 이성질체의 혼합물, 및 라세미 혼합물을 포함한 모든 가능한 입체화학이 나타내어짐을 표시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
조성물을 이루는 성분의 수에 관련하여 사용된 어구 "적어도 1종", 예를 들어, "적어도 1종의 제약 부형제"는 명시된 군 중 1개의 구성원이 조성물에 존재하고, 1종 초과의 구성원이 추가적으로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수한 물질의 분취물이며, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 해당 유형의 시약에 대해 통상적으로 허용되는 순도 수준이다.
화합물 기질에 첨부된 치환기, 예를 들어 수소를 대체하는 구조의 부분에 첨부된 모이어티 또는 할로겐에 관련하여 사용된 "적어도 1개"는 명시된 치환기의 군 중 1개의 치환기가 존재하고, 1개 초과의 상기 치환기가 기질의 임의의 정의되거나 또는 화학적으로 접근가능한 결합 지점에 결합될 수 있음을 의미한다.
화합물 상의 치환기에 관련하여 또는 제약 조성물의 성분에 관련하여 사용되는지의 여부에 관계 없이, 어구 "1종 이상"은 "적어도 1종"과 동일한 의미를 갖고;
"공동으로" 및 "동시에" 둘 다는 그의 의미 내에서 (1) 시간적으로 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에); 및 (2) 상이한 시간이지만, 공동의 치료 스케줄의 과정 내를 포함하고;
"연속적으로"는 하나가 다른 것에 후속하는 것을 의미하고;
"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능의 기간을 유지하는 치료제의 시리즈 투여를 지칭하며; 즉 1종의 성분의 투여 후에, 그 다음 성분이 제1 성분 후의 유효 시간 주기 후 투여되고; 유효 시간 주기는 제1 성분의 투여로부터 이익의 실현을 위해 주어진 시간의 양이고;
"유효량" 또는 "치료 유효량"은, 본원에 기재된 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하는데 유효하며, 따라서 목적하는 치료, 호전, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물 또는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물의 제공을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 사용하여 중추 신경계 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서, "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어, 중추 신경계 질환 또는 장애 ("상태")를 앓는 환자에서, 예를 들어, 상태를 앓는 환자의 약역학적 마커의 분석 또는 임상 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같은 치료 반응, 예컨대 상태의 관리, 완화, 호전, 또는 치료, 또는 상태 및/또는 상태의 장기간 안정화에 기인한 1종 이상의 증상의 완화, 호전, 감소, 또는 근절에 적합한 반응을 유발하는 양의 화학식 A의 적어도 1종의 화합물을 제공하는 것을 의미하고;
"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이고;
"전구약물"은, 예를 들어 혈액 중, 생체내에서의 모 화합물로의 가수분해, 예를 들어, 화학식 A의 전구약물의 화학식 A의 화합물, 또는 그의 염으로의 전환에 의해 신속하게 변환되는 화합물을 의미하고; 철저한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987]에 제공되고, 이들 둘 다는 본원에 참조로 포함되고; 본 발명의 범주는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함하고;
용어 "치환된"은 열거된 치환기 중 1개 이상이, "-H"에 의해 전형적으로 점유된 기질 상의 결합 위치 중 1개 이상을 점유할 수 있으며, 단 이러한 치환은 기질에 존재하는 결합 배위 내의 원자에 대한 정상 원자가 규칙을 초과하지 않고, 치환은 궁극적으로 안정한 화합물을 제공하며, 즉 이러한 치환은 상호 반응성 치환기가 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 위치하는 화합물을 제공하지 않고; 여기서 치환은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 제공하는 것이어야 함을 의미한다.
모이어티의 임의적인 치환이 기재된 경우 (예를 들어 "임의로 치환된"), 용어는 치환기가 존재하는 경우, 명시된 기질에 대해 1종 이상의 열거된 치환기가 정상적으로 그 위치를 점유하는 디폴트 치환기에 의해 정상적으로 점유된 결합 위치에서 기질 상에 존재할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 알킬 모이어티의 탄소 원자에 대한 디폴트 치환기는 수소 원자이고, 임의적인 치환기는 디폴트 치환기를 대체할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 모이어티를 기재하는데 사용되는 하기 용어는, 본 발명의 화합물의 구조적 표현의 가변 부분의 전체 정의를 포함하든지 또는 본 발명의 화합물의 기의 구조적 표현의 가변 부분에 부착된 치환기를 포함하든지 간에 하기 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 그 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용되고 (예를 들어, 아릴의 정의는 아릴에 대한 것 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 모이어티 등의 아릴 부분에 대한 것이 동일함); 모이어티는 구조, 문자적 표현 또는 화학적 용어에 의해 의미상 어떠한 차별도 의도하지 않고 본원에 동등하게 기재되며, 예를 들어, "아실" 치환기는 용어 "아실"에 의해, 또는 문자적 표현 "R'-(C=O)-" 또는 "R'-C(O)-"에 의해, 또는 구조적 표현:
Figure pct00018
에 의해 임의의 또는 모든 이들 표현을 사용하여 어떠한 차별도 없이 본원에 동등하게 기재되고;
"알킬" (다른 모이어티, 예컨대 트리플루오로메틸-알킬- 및 알콕시-의 알킬 부분 포함)은 약 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소 모이어티 (예를 들어, "C1-20-알킬"의 명칭은 1 내지 20개의 탄소 원자의 지방족 탄화수소 모이어티를 나타냄)를 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어가 보다 짧은 쇄가 고려되는 표시, 예를 들어, 1 내지 8개의 탄소 원자의 알킬 모이어티에 의해 수식되고 본원에 "C1-8-알킬"로서 지정되지 않는 한, 알킬은 바람직하게는 약 10개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 용어 "알킬"은 추가로 "선형", "분지형" 또는 "시클릭"에 의해 정의된다. 용어 "알킬"이 2개의 하이픈으로 표시된 경우에 (즉, "-알킬-") 이는 알킬 모이어티가 그의 각각의 측 상에 치환기와 연결되는 방식으로 알킬 모이어티가 결합되어 있음을 나타내며, 예를 들어, "-알킬-OH"는 히드록실 모이어티를 기질에 연결하는 알킬 모이어티를 나타낸다.
용어 "선형-알킬"은, 다른 치환기가 탄화수소 쇄 상의 C-H 결합을 대체할 수는 있을지라도, 탄화수소 쇄를 그에 부착된 어떠한 지방족 탄화수소 "분지" 없이 포함하는 알킬 모이어티를 포함한다. 선형 알킬의 예는 메틸-, 에틸-, n-프로필-, n-부틸-, n-펜틸- 또는 n-헥실-을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "분지형-알킬"은, 탄화수소 주쇄에 포함되나 쇄를 종결하지는 않는 1개 이상의 탄소 원자에 저급-알킬 쇄가 부착되어 있는, 명시된 최대 개수 이하의 탄소 원자의 탄화수소 주쇄를 포함하는 모이어티이다. 분지형 알킬 모이어티는 따라서 주쇄 내에 적어도 3개의 탄소 원자를 포함한다. 분지형 알킬 모이어티의 예는 t-부틸-, 네오펜틸-, 또는 2-메틸-4-에틸-헥실-을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클릭-알킬" (동등하게 "시클로알킬")은 적어도 3개 (모노시클릭 모이어티를 제공하는데 필수적인 최소 개수)의 탄소 원자 내지 명시된 최대 개수의 탄소 원자, 일반적으로 모노시클릭 모이어티의 경우 8개 및 비시클릭 모이어티의 경우 10개를 포함하는 모노- 또는 비시클로- 시클릭 지방족 모이어티를 형성하는 탄화수소 주쇄를 갖는 모이어티를 의미한다. 시클로알킬 모이어티의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 시클릭-알킬 (동등하게 "시클로알킬")은 또한 20개 이하의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족, 융합된 멀티시클릭 고리계를 포함하며, 이는 일반적으로 "알킬"에 대해 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 적합한 멀티시클릭 시클로알킬은 예를 들어 1-데칼린; 노르보르닐; 아다만틸; 등이지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "저급 시클릭 알킬"은 6개 미만의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 의미하고;
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"이 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 수식될 경우, 이는 모이어티 정의에 언급된 알킬 기질에 결합된 치환기에 의해, 알킬 모이어티 기 내의 1개 이상의 C-H 결합이 치환된 것을 의미하거나, 또는 임의로 치환될 수 있음을 의미한다.
"저급 알킬"은 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 알킬 모이어티를 의미하고; 적합한 저급 알킬 기의 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 포함하고;
구조 화학식을 구조의 중간에 종결되는 결합 선, 예를 들어 하기 표현을 사용하여 모이어티와 기질 사이의 결합을 나타내는 경우에;
Figure pct00019
넘버링 여부에 관계 없이 구조는 달리 정의되지 않는 한 모이어티가 임의의 이용가능한 고리 원자, 예를 들어 예시 모이어티의 넘버링된 원자를 통해 기질에 결합될 수 있다는 것을 나타내고;
"헤테로시클릴" (또는 헤테로시클로알킬)은 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 다른 원소, 예를 들어 질소 (예를 들어 피페리딜- 또는 피롤리디닐), 산소 (예를 들어 푸라닐 및 테트라히드로피라닐) 또는 황 (예를 들어 테트라히드로티오페닐 및 테트라히드로티오피라닐)을 포함하고; 여기서 헤테로원자는 단독 또는 조합일 수 있으며, 단 모이어티가 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자를 함유하지 않고; 바람직한 헤테로시클릴 모이어티는 5 내지 6개의 고리 원자를 함유하고; 헤테로시클릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재하는 것을 의미하고; 헤테로시클릴은 1개 이상의 독립적으로 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드 (SO2)로 임의로 산화될 수 있고; 적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 -
Figure pct00020
(달리 언급되지 않는 한 모이어티가 고리 탄소 원자 C2, C3, C5, 또는 C6 중 임의의 것을 통해 기질에 결합됨), 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등; 및 폴리시클릭헤테로시클릴 화합물, 예를 들어, 하기 구조의 모이어티:
Figure pct00021
등을 포함한다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고; 바람직한 할로겐은, 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어가 사용되는 경우에, 플루오린, 염소 및 브로민이며, 할로겐 원자인 치환기는 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 의미하고, "할로"는 정의된 모이어티에 결합된 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 의미하고, 예를 들어, "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬로서, 여기서 수소 원자에 의해 전형적으로 점유되는 알킬 모이어티에 대한 결합 위치 중 1개 이상이 할로 기에 의해 대신 점유된 알킬을 의미하고, 퍼할로알킬 (또는 "완전 할로겐화" 알킬)은 기질에 대한 알킬 치환기의 결합에 관여하지 않는 모든 결합 위치가 할로겐에 의해 점유됨을 의미하며, 예를 들어, 알킬이 메틸로 선택되는 경우, 용어 퍼플루오로알킬은 -CF3을 의미하고;
"히드록실" 및 "히드록시"는 HO-기를 의미하고, "히드록시알킬"은 화학식 "HO-알킬-"의 치환기를 의미하며, 여기서 알킬 기는 기질에 부착되고, 상기에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있고; 바람직한 히드록시알킬 모이어티는 저급 알킬을 포함하고; 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함하고;
결합 순서는 모이어티가 텍스트에 나타내어지는 경우에 하이픈으로 표시되며, 예를 들어 -알킬은 기질과 알킬 모이어티 사이의 단일 결합을 나타내고, -알킬-X는 알킬 기가 "X" 치환기를 기질에 결합시키는 것을 나타내고, 결합 순서가 결합 표현을 종결하는 파상선에 의해 나타내진 구조 표현에서, 예를 들어
Figure pct00022
는 메틸페닐 모이어티가 메틸 치환기에 대해 오르토인 탄소 원자를 통해 기질에 결합되는 것을 나타내는 한편, 파상선으로 종결되고 이에 결합된 원자의 임의의 특정한 표시가 없는 구조로 그려진 결합 표현은 상기 예시에 기재된 바와 같이 결합에 이용가능한 모이어티 내의 원자 중 임의의 것을 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타낸다.
본원의 텍스트, 반응식, 실시예, 구조 화학식 및 임의의 표에서의 충족되지 않은 원자가는 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정된다.
본 발명의 1종 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나, 또는 용매화물로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조는 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어, 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조를 기재한다. 용매화물, 및 반용매화물, 예컨대 수화물 (용매가 물 또는 수성-기재인 경우) 등의 유사한 제조는 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 목적하는 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 그의 2종 이상의 혼합물)의 목적하는 양 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 수반한다. 분석 기술 예컨대, 예를 들어 I.R. 분광분석법은 용매화물 (또는 물이 결정질 형태로 혼입된 경우에 수화물)로서의 결정 중 용매 (물 포함)의 존재를 나타낸다.
본 발명은 또한 통상의 기술에 의해 수득된 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 A의 화합물의 다형체 형태, 및 화학식 A의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물이 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 그의 모든 이성질체 형태를 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함한 2종 이상의 혼합물 둘 다로서 포함한다.
동일한 방식으로, 달리 나타내지 않는 한, 호변이성질현상을 나타내는 화합물의 임의의 호변이성질체 형태의 구조적 표현을 나타내는 것은 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 화합물, 그의 염, 및 그의 용매화물 및 전구약물이 상이한 호변이성질체 형태로 또는 이러한 형태 중에서 평형으로 존재할 수 있는 경우에, 화합물의 모든 이러한 형태는 본 발명의 범주에 의해 포괄되며 그에 포함된다. 이러한 호변이성질체의 예는 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 하기 모이어티와 같은 헤테로방향족 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00023
특히, 구조도 A에 의해 나타내어진 그의 구조 부분을 갖는 것으로 본원에 제시된 본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태 B와 동등한 것으로 고려된다.
Figure pct00024
여기서
(S1)n은 아릴 고리의 1 내지 5개의 치환기이고, 따라서 호변이성질현상이 가능한 임의의 구조도 표현은 모든 호변이성질체 형태를 그에 의해 나타내어진 구조의 범주 내에 포함하는 것으로 의도된다.
구조 내의 산소 및 질소 원자는 고립 전자쌍에 양성자화 형태 또는 비양성자화 형태로 동등하게 나타내고, 어느 1개의 구조 예를 들어 하기 예시된 아민의 양성자화 형태 A 및 비양성자화 형태 B 중 하나로 제시되는 경우 둘 다의 형태가 고려된다.
Figure pct00025
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 (본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구약물 포함), 예컨대 본 발명의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들, 및 예컨대 거울상이성질체 형태 (이는 심지어 비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체, 및 부분입체이성질체 형태는 본 발명의 범주 내로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2종 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
부분입체이성질체 혼합물이 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피에 의해 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있는 경우에, 화합물의 단순한 구조적 표현은 화합물의 모든 부분입체이성질체를 고려한다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 정제된 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다.
용어가 본원에 사용되는 경우, 산성 염이 무기 및/또는 유기 산으로 형성되든, 염기성 염이 무기 및/또는 무기 염기로 형성되든, 쯔비터이온성 특성을 포함하는 염이 형성되든, 예를 들어, 화합물이 염기성 모이어티, 예를 들어, 비제한적으로, 질소 원자, 예를 들어, 아민, 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예를 들어, 비제한적으로 카르복실산 둘 다를 함유하든, 본 발명의 화합물의 염은 본원에 기재된 본 발명의 화합물의 범주 내에 포함된다. 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성은 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]에; [The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 모든 이용가능한 염, 예컨대 제약 제제를 제조하는데 사용하기 위해 안전한 것으로 일반적으로 인지된 염 (제약상 허용되는 염) 및 관련 기술분야의 통상의 기술 내에 현재 형성될 수 있으며 제약 제제의 제조에 사용하기 위해 "일반적으로 안전한 것으로 인지되는" 것으로 후속 분류되는, 본원에 "제약상 허용되는 염"으로 명명되는 것들을 고려한다. 제약상 허용되는 산 부가염의 예는 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것들), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로서 공지됨), 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약상 허용되는 염기성 염의 예는 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민에 의해 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민과의 염, 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 4급화되거나 또는 암모늄 이온으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 화합물의 염은 본 발명의 범주 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적 상 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 고려된다. 본원에 예시된 많은 화합물은 염, 예를 들어 히드로클로라이드, 아세테이트 트리플루오로아세테이트, 포르메이트 또는 트리플레이트 염의 형태로 단리된다. 본원에서, 실시예에 기재된 바와 같이, 이러한 염은 적절한 염기 용액을 사용하여 적절한 매질로부터 용리한 다음, 적절한 극성의 칼럼 상에서 크로마토그래피 분리하여 화합물의 유리-염기 형태로 용이하게 전환될 수 있다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터, 및 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특징화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
"보호된" 것으로 명명된 화합물 내의 관능기는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 목적하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는, 예를 들어, 표준 교과서에 대한 참조, 예를 들어, 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]에 의해 공지되어 있다.
가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, RXY 등)가 본 발명의 임의의 모이어티 또는 임의의 화합물에 1개 초과로 나타나는 경우에, 각 경우에 상기 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 국부 가변기 정의에서 달리 명시되지 않는 한 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다.
본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄하며, 이는 그 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 본 발명의 화합물에 존재하는 상기 동위원소의 자연 발생 존재비가 변경된다는 사실만 제외하면, 본원에 언급된 것들과 구조적으로 동일한 것이다. 우선적으로, 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 아이오딘, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl, 123I 및 125I를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 동위원소가 또한 공지된 수단에 의해 혼입될 수 있는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, 3H, 11C 및 14C로 표지된 것들)은 다양한 공지된 기술을 사용하여 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 특히 유용한 것으로서 인지된다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소로의 자연적으로 풍부한 동위원소의 치환, 예를 들어, 중수소 (즉, 2H)로의 경수소의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)으로부터 발생하는 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 또는 이러한 "표지" 반응을 위해 구체적으로 제조된 본 발명의 화합물로의 적절하게 제조된 전구체의 널리 공지된 반응에 의해, 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 바와 같은 것들과 유사한 하기 절차에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 또한 본 발명에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약 활성 화합물 및 적어도 1종의 부형제를 포함하고, 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합물, 및 명시된 성분의 명시된 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 제품 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 부형제는 그 자체로는 활성 제약 효과를 발휘하지 않고, 특정한 투여 경로에 조성물을 적합화하거나 또는 투여 형태로의 조성물의 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물은 아직 투여를 위한 개별 단위로 형성되지 않은 물질이다.
상기에 언급된 바와 같이, 한 측면에서 본 발명은 본 발명의 적어도 1종의 화합물 (본원에 기재된 바와 같은, 예를 들어 화학식 A의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 염) 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는, 감각 및 교감 뉴런에 존재하는 Nav 1.7 나트륨 채널을 선택적으로 억제하는데 사용하기에 적합한 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 제제가 본 발명의 1종 초과의 화합물, 예를 들어, 본 발명의 2 또는 3종의 화합물의 조합을 포함할 수 있으며, 각각은 화합물의 목적하는 양을 제약상 허용되는 순수한 형태로 제제에 첨가함으로써 제공됨이 인지될 것이다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물에 더하여, 약리학적 활성을 또한 갖는 1종 이상의 추가의 화합물, 예를 들어, 하기 본원에 기재된 것들을 포함할 수 있음이 인지될 것이다. 이러한 제제는 통증, 예를 들어, 급성 통증, 만성 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증 장애와 관련된 질환 또는 상태, 또는 소양성 장애, 또는 기침 장애와 관련된 질환 또는 상태를 위한 치료, 관리, 호전에서 또는 요법을 제공하는데 유용성을 갖는 것으로 여겨진다.
본 발명의 조성물이 벌크 형태로 사용될 수 있지만, 대부분의 적용에 대해서 조성물은 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 포함될 것이고, 각각의 투여 형태는 유효량의 상기 화학식 A의 1종 이상의 화합물을 함유하는 선택된 조성물의 양을 포함하는 것으로 인지될 것이다. 적합한 투여량 형태의 예는 다음에 적합화된 투여 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: (i) 예를 들어, I.V. 주입 펌프를 사용하는 장기간에 걸친 정맥내 (IV) 주입; (ii) 근육내 투여 (IM)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 주사액 또는 현탁액 (연장 방출 특성을 갖는 데포를 형성하도록 적합화될 수 있음); (iii) 드립 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 예를 들어 염수 IV 백에 주입되기 위한 IV 용액 또는 농축물로서의 용액 또는 현탁액; 또는 (iv) 피하 투여에 적합화된 투여 형태. 고려될 수 있는 다른 투여 형태는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: (i) 경구 투여, 예를 들어 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반-고체 제약 조성물 (캡슐로 로딩되거나 정제로 압축되고, 추가적으로 그의 연장 방출 특성을 조절하는 1종 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅, 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 포함할 수 있음); (ii) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 신속 용해 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 점막내 투여를 제공하는데 적합한 바늘 어레이; (iii) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도에서의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (iv) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 패치, 크림 또는 겔; (v) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 미세바늘 어레이; 및 (vi) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어, 좌제.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 본 발명의 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 조합될 것이다. 이들 부형제는 조성물에 그의 취급 또는 가공을 보다 용이하게 하는 특성을 부여하며 (예를 들어, 정제화하도록 의도된 분말화 의약에서의 윤활제 또는 압축 보조제, 또는 예를 들어, 제제를 목적하는 투여 경로에 적합화시킬 수 있는 용액 안정화제 또는 유화제), 예를 들어, 주사, 예를 들어, 근육내 또는 정맥내 투여 경로, 또는 IV 또는 확산 펌프 주입을 통한 투여 또는 다른 형태의 비경구 투여, 또는 예를 들어 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 또는 예를 들어, 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여 또는 협측 투여를 위한 제제를 제공한다. 이들 부형제는 본원에서 집합적으로 "담체"로 명명된다. 전형적으로 제제는 약 95 퍼센트 이하의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 더 많은 양을 갖는 제제를 제조할 수도 있다.
제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식으로 적합화될 수 있으며, 그의 예는 분말, 분산성 과립, 소형 정제, 비드 (이는 예를 들어, 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여에 사용될 수 있음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는, 예를 들어, 그러나 독점적이지는 않게, 정맥내 투여 (IV), 예를 들어, 비제한적으로, 드립 IV 또는 주입 펌프를 통한 투여, 예를 들어 연장된 지속기간에 걸쳐 방출되는 볼루스의 근육내 주사 (IM), 직접 IV 주사 또는 피하 투여 경로에 적합화된 것을 위해 의도된 제제의 제조에 사용될 수 있다. 고려될 수 있는 다른 투여 경로는 비강내 투여, 또는 일부 다른 점막으로의 투여를 포함한다. 다양한 점막으로의 투여를 위해 제조된 제제는 또한 이러한 투여를 위해 이를 적합화하는 추가의 성분, 예를 들어, 점도 개질제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, IV 투여, 예를 들어, IV 드립 또는 주입 펌프 또는 주사에 사용하기 위한, 또는 피하 투여 경로를 위한 적합한 조성물이 바람직하지만, 본 발명의 조성물은 다른 경로를 통한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 흡입을 통한 또는 코 점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있으며, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어, 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 조합될 수 있다. 또한, 사용 직전에 현택액, 또는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 용액으로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조 제제 및 고체 흡수제 매질 중에 흡착된 액체 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 또한 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 신속 용해 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있고, 임의의 관련 기술분야에 공지된 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있음이 인지될 것이다.
상기에 언급된 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물의 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 확인될 수 있다.
사용되는 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 통상의 기술 내에, 예를 들어 표준 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 문헌 ["Physicians' Desk Reference" (PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), the Physician's Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 the Physician's Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이 존재하고; 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 편의를 위해, 총 1일 투여량은 분할되고, 필요하거나 또는 연속적으로 전달되는 경우 1일 동안 여러 부분으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 억제에 의해 치료, 관리, 예방, 완화 또는 호전될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 예방, 완화 또는 호전을 제공하는 것으로 여겨진다. 일부 예는 통증 상태, 소양성 상태 및 기침 상태이다. 통증 상태의 예는 급성 통증, 수술기주위 통증, 수술전 통증, 수술후 통증, 신경병증성 통증, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 만성 골반통, 외음부통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통, 암 및 화학요법과 연관된 통증, HIV와 연관된 통증, 및 HIV 치료-유발 신경병증, 신경 손상, 신경근 결출, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소섬유 신경병증, 구강 작열감 증후군, 중추성 통증 증후군 (실질적으로 신경계의 임의 수준의 임의 병변에 의해 잠재적으로 유발됨), 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통), 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 협심증과 연관된 통증, 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍성 관절염 및 류마티스성 다발근육통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작화로 인한 다른 통증, 복합 부위 통증 증후군, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통 급성 통증, 편두통, 편두통성 두통, 두통 통증, 군발성 두통, 비-혈관 두통, 외상성 신경 손상, 신경 압박 또는 포착, 및 신경종 통증, 소양성 상태, 및 기침 상태를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
통증 장애를 치료하는 것이 바람직한 일부 실시양태에서, 바람직하게는 장애는 급성 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증 장애이고, 보다 바람직하게는 급성 통증 장애이다.
본 발명에 따라, Nav1.7 채널 활성을 억제함으로써 치료에 적용가능한 질환 상태, 예를 들어 상기 언급된 1종 이상의 상태 또는 질환 상태의 치료, 완화, 호전 또는 관리는, 그를 필요로 하는 환자에게, 본원에 정의된 바와 같은, 유효량의 1종 이상의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물 또는 그의 제약성 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 존재하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 어떠한 형태가 투여되든지, 투여된 투여 형태는 본 발명의 적어도 1종의 화합물, 또는 그의 염의 양을 함유할 것이고, 이는 치료제가 투여되는 기간 동안에 걸쳐 연속 기준으로 최소한의 치료상 유효한 혈청 수준을 만족시키거나 또는 초과하는 치료상 유효한 혈청 수준의 화합물을 제공할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 혼입하거나, 또는 치료 제공 과정에 추가적으로 요구될 수 있는 다른 제약 활성 성분과 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
한 측면에서 본 발명은 또한 제약 담체, 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 A의 화합물, 및 유효량의 하기 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분: (i) 오피오이드 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물); 또는 (vi) 파라세타몰 (APAP, 아세트아미노펜) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 사용하는 치료 프로토콜이 환자의 필요에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 프로토콜의 변형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 한 측면에서, 본 발명은 Nav 1.7 나트륨 이온 채널 억제제로서 활성을 갖는 화학식 A의 구조를 갖는 화합물, 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pct00026
여기서
R1, R2, 및 E는 본원에 정의되어 있다.
화학식 A의 화합물의 일부 실시양태에서, "R1"은 할로겐이고, 할로겐이 되도록 선택된 경우 바람직하게는 -Br 또는 -Cl이다.
화학식 A의 화합물의 일부 실시양태에서, R1은 바람직하게는 -CH3이다.
화학식 A의 일부 실시양태에서, R2는 바람직하게는 하기 화학식의 모이어티:
Figure pct00027
이며;
여기서 "R14" 및 "R15" 중 1개는 -H이고, 다른 것은 (i) -H; (ii) -CH3; 또는 (iii) 할로겐, 바람직하게는 -F이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서, E는 바람직하게는 화학식 Q-CH2-NH-(CH2)4-의 모이어티이며, 여기서 Q는
Figure pct00028
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서, E는 바람직하게는 하기 화학식의 모이어티:
Figure pct00029
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서, 바람직하게는 E는 화학식 E1a의 구조:
Figure pct00030
를 가지며,
여기서
B는 하기 구조:
Figure pct00031
를 가지며,
여기서
(a) R7Cg는 -CH2-CH(OH)-CH2-이고, R7Cf는 -H 또는 저급 알킬 또는 저급 시클릭 알킬이거나; 또는
(b) R7Cg는 2개의 탄소 원자 내지 4개의 탄소 원자의 선형 알킬, 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 알킬 또는 6개 이하의 탄소 원자의 시클릭 알킬이고, R7Cf는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이며, 이는 질소에 대해 베타이거나 그로부터 더 먼 1개의 탄소 상에 -OH에 의해 치환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물에서, 바람직하게는 E 및 R2는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하도록 선택된다.
Figure pct00032
여기서
X는 -N= 또는 -C(RC14e)=이며, 여기서 RC14e는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
Ra14F는 -Cl, -Br 또는 -CH3이고;
R8F는 독립적으로 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이다.
하기한 실시예에서 특정한 예시된 화합물, 또는 그의 염은, 순수한 거울상이성질체로서 제조되거나, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 전구체로부터 제조되거나, 또는 합성 후의 키랄 분리 방법, 예를 들어, 키랄 크로마토그래피를 사용하여 단리된다. 키랄 화합물의 단리 후, 단리된 화합물의 절대 입체화학은 모든 실시예마다 결정되지는 않았다. 따라서, 순수한 이성질체가 제조된 바 있지만 절대 배위가 검증된 바 없는 경우에, 순수한 형태로 단리된 거울상이성질체는 하기 관례에 의해 명시된다.
달리 나타내지 않는 한, 존재하는 경우에, 실시예 화합물의 이성질체는 분리되지 않았다. 달리 나타내지 않는 한, 이성질체가 과량의 특정한 이성질체를 함유하는 분획, 예를 들어, 과량의 광학 이성질체를 함유하는 분획으로 분리되며, 상기 분리는, 예를 들어, 초 임계 유체 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있는 것인 경우에, 분리된 이성질체의 절대 입체화학은 결정되지 않았다. 일부 화합물의 경우 거울상이성질체는 각각 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 제조되거나 또는 분리되어 각각의 거울상이성질체의 순수한 분획을 수득하고, 각각의 거울상이성질체의 절대 배위는 본원에 설명된 바와 같이 결정되었다. 각각의 이들 화합물은 키랄 중심에서 통상의 쐐기형 실선 및 점선-결합을 사용하는 각각의 특정한 거울상이성질체의 표시에 의해 본원에 구조적으로 기록되고, 특정한 이성질체 명명 규정에 따라 명명된다.
실시예에 나타나는 반응식이 1개 이상의 입체중심을 갖는 화합물을 이용하는 경우에, 입체중심은 예시 화합물 Def-1에 하기 제시된 바와 같이 별표료 표시된다.
Figure pct00033
따라서, Def-1은 이성질체의 하기 쌍으로 이루어진다: (i) 트랜스-이성질체 ((2R,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-1) 및 ((2S,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-2); 및 (ii) 시스-이성질체 ((2R,7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-3) 및 ((2S,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 (화합물 ABC-4).
Figure pct00034
화합물이 제조되고, 순수한 거울상이성질체로 분리되는 경우, 비록 화합물의 각각의 거울상이성질체의 절대 배위를 결정하지 않았을지라도, 생성물은 둘 다의 거울상이성질체 명칭을 사용하여 표제에서 확인될 것이고, 예를 들어, ABC-1 및 ABC-2가 제조되고, 순수한 거울상이성질체로 분리되는 경우, 표제는 "((2R,7aS 또는 2S, 7aR)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민 및 ((2S,7aR 또는 2R,7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민의 제조"로 읽힐 것이다. 거울상이성질체 화합물이 제조되는 일부 경우에, 명칭 (시스) 또는 (트랜스)는 2종의 입체이성질체에 존재하는 입체 중심의 관계를 명백히하는 명칭으로 부가될 것이다. 인지될 바와 같이, "R 또는 S 거울상이성질체 EX-666" 및 "S 또는 R 거울상이성질체 EX-667" (여기서 EX-666 및 EX-667는 거울상이성질체 관계 및 별표에 의해 나타낸 키랄 탄소를 갖는 동일한 구조임)에서와 같은 실험 제조예에서의 각각의 생성물의 확인은 각각의 순수한 거울상이성질체가 제조되고 이들의 기록물과 연관된 데이터에 의해 지시된 특성을 가지며, 둘 다의 상기 거울상이성질체는 이에 따라 제조된 화합물의 절대 배위의 결정 없이 증가된 거울상순도로 제조되고 단리된 것임을 나타낸다. 이러한 경우에서 각각의 순수한 거울상이성질체가 청구된다.
이성질체 화합물이 라세미 혼합물로 제조되는 경우에, 별표는 입체중심을 나타내기 위해 구조적 표현에 삽입될 것이지만, 표제는 둘 다의 거울상이성질체의 제조를 언급할 것이며, 예를 들어, ABC-3 및 ABC-4가 라세미체로서 제조되는 경우에, 표제는 "((2R,7aR 및 2S7aS)-2-메틸헥사히드로-1H-피롤리진-7a-일)메탄아민의 제조"로 읽힐 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 사용하는 치료 프로토콜이 환자의 필요에 따라 달라질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 프로토콜의 변형으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물을 추가로 예시하기 위해, 그러나, 상기 제시된 화학식에 대한 참조로 제시되며, 이들은 이들 구체적으로 예시된 화합물을 제한하는 것으로서 제시되지 않는다.
실시예
본 발명의 화합물의 제조의 예는 다음에 제시된다. 각각의 실시예에서, 제조된 화합물의 정체성은 다양한 기술에서 확인되었다. 모든 경우에서 화합물은 LC/MS 또는 HPLC에 의해 분석되었다.
사용된 경우에, 정제용 HPLC 페노메넥스 시너지(Phenomenexd Synergi) C18, 100mm X 21.2 mm X 5 마이크로미터 칼럼이 장착된 길슨(Gilson) 281 상에서 수행하였다. 조건은 0.1% v/v TFA를 포함하는 0-40% 아세토니트릴/물 용리액으로 용리되는 25 mL/분의 유량을 포함하였다.
LC/MS 결정은, 1.4 mL/분의 유량에서 3.6 분에 걸친 95:5 (A:B)에서 0:100 (A:B)까지 및 0.4 분 동안의 0:100 (A:B)의 구배에 의한 A: 물 중 0.1% TFA 및 B: 아세토니트릴을 함유하는 이동상을 사용하는 애질런트 YMC 제이스피어 H-80 (3 x 50 mm) 5μm 칼럼, 254 및 220 nm에서의 UV 검출 및 애질런트 1100 사중극자 질량 분광계, 또는 0.8 mL/분의 유량에서 0.4분 동안의 90:10 (A:B)에서 3분에 걸친 90:10에서 0:100 (A:B) 및 0.6분 동안의 10:90 (A:B)의 구배에 의한 A: 물 중 0.0375% TFA 및 B: 아세토니트릴 중 0.01875% TFA를 함유하는 이동상을 사용하는 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm 칼럼, 254 및 220 nm에서의 UV 검출 및 애질런트 6110 사중극자 질량 분광계를 사용하였다.
일부 화합물에 대해, 화합물의 정체성은 양성자 NMR 및 고해상도 MS에 의해 확인하였다. 양성자 NMR은 달리 명시되지 않는 한 표준 분석 기술에 따라 배리안(Varian) 400 ATB PFG 5mm, 날로락(Nalorac) DBG 400-5 또는 날로락 IDG 400-5 프로브가 장착된 배리안 유니티-이노바(Varian Unity-Inova) 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 획득하였고, 스펙트럼 분석의 결과를 보고하였다.
고해상력의 정확한 질량 측정은 브루커 달토닉스(Bruker Daltonics) 7T 푸리에 변환 이온 사이클로트론 공명 (FTICR) 질량 분광계의 사용에 의해 획득하였다. 샘플을 아세토니트릴:물:아세트산 (50:50:0.1%v/v) 중에 용해시키고, 전기분무 이온화 (ESI)의 사용에 의해 이온화시켜 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+을 수득하였다. 외부 보정은 폴리프로필렌 글리콜 (PPG, 평균 분자량 1000 Da)의 올리고머로 달성하였다.
실시예 섹션 전체에 걸쳐, 하기 약어는 다양한 시약, 치환기와 용매를 나타내는데 사용된다: AcCN = 아세토니트릴; AcOH = 아세트산; Boc = tert-부톡시카르보닐; Boc2O 또는 Boc-무수물 = 디-tert-부틸 카르보네이트; Bn = 벤질; DABCO = 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄; DAST = 디에틸아미노황 트리플루오라이드; DCE = 디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DEAD = 디에틸아조디카르복실레이트; DIPEA = 디이소프로필아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMB (2,4-디메톡시벤질-); DMF = 디메틸포름아미드; DMP = 데스-마르틴 퍼아이오디난; DMS = 디메틸술피드; DMSO = 디메틸술폭시드; DPPA = 디페닐포스포릴 아지드; dppf = 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; Fmoc = 플루오레닐옥시카르보닐; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥시드-헥사플루오로포스페이트; Hex = 헥산; HMPA = 헥사메틸포스포르아미드; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; IPA = 이소프로필 알콜; LC/MS 또는 LCMS = 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법; LDA = 리튬 디이소프로필아미드; LG = 이탈기; LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; MeOH = 메탄올; LRMS = 저해상도 질량 분광측정법; MOM = 메톡시메틸; MOMCl = 메틸 클로로메틸 에테르; MsCl = 메탄술포닐 클로라이드; NMP = N-메틸피롤리돈; Pd/C = 탄소 상 팔라듐; Pd2(dba)3 = 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); PE = 석유 에테르; PG = 보호기; PMP = 파라-메톡시벤질; PMBCl = 파라-메톡시벤질 클로라이드; 정제용-TLC = 정제용 박층 크로마토그래피; Py = 피리딘; SCX = 강한 양이온 교환; 셀렉트플루오르 = 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 디테트라플루오로보레이트; SFC = 초임계 유체 크로마토그래피; TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TBS = tert-부틸디메틸실릴; TBS-Cl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드; THF = 테트라히드로푸란; TFA = 트리플루오로아세트산; TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물; TsOH = 파라-톨루엔술폰산; UV = 자외선; Xantphos = 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 A-D에서 약술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 A에서, 이탈기 (LG 예컨대, 비제한적으로, F)의 변위는 아민 R1NH2에 의한 보호된 아릴술폰아미드 중간체 A-1 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, DMB, PMB, MOM)으로부터 화합물 A-2를 제공한다. PG의 후속 제거에 의해 화합물 A-3을 수득한다. 대안적으로, 아민 R1NH2는 비보호된 전구체 A-1 (PG = H임)과 반응되어 직접적으로 A-3을 수득할 수 있다.
반응식 A
Figure pct00035
R1에 알데히드 모이어티를 갖는 중간체 A-2, 예컨대 B-1 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, DMB, PMB, MOM)은, 단일보호된 디아민 B-2 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, Fmoc)에 의해 환원성 아미노화 반응을 겪은 다음, PG를 제거하여 최종 화합물 B-3을 생성할 수 있다. 대안적으로, B-2는 비보호된 전구체 B-1 (PG = H임)과 반응된 다음, 아민 탈보호되어 화합물 B-3을 제공할 수 있다.
반응식 B
Figure pct00036
또한, R1에 아민 기를 갖는 화합물 A-2, 예컨대 C-1 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, DMB, PMB, MOM)은, N-보호된 아미노산 C-2 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, Fmoc)와 커플링 반응을 겪어 아미드 예컨대 C-3을 수득하고, 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 아민으로 환원될 수 있다. 둘 다의 PG의 제거는 생성물 C-4를 제공한다. 추가적으로, C-2 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, Fmoc)는 비보호된 전구체 C-1 (PG = H임)과 반응되고, 이때 생성된 C-3으로 환원된 다음, 아민의 탈보호에 의해 상응하는 생성물 C-4를 수득한다.
반응식 C
Figure pct00037
또 다른 접근법에서, 화합물 C-1 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, DMB, PMB, MOM)이 N-보호된 알데히드 D-1 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, Fmoc)로의 환원성 아미노화 반응을 통해 커플링된 다음, 모든 PG가 제거되어 최종 화합물 D-2를 생성한다. 일부 경우에, D-1 (PG 예컨대, 비제한적으로, Boc, Fmoc)은 비보호된 아민 전구체 C-1 (PG = H임)과 환원성 아미노화 반응을 겪은 다음, 아민 탈보호되어 생성물 D-2를 제공할 수 있다.
반응식 D
Figure pct00038
하기 실시예는 본 발명을 더 상세하게 예시하기 위해 제공되며, 임의의 방법으로 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예 1-1: 4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드 (실시예 1-01)
Figure pct00039
단계 A: tert-부틸 (3-((4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)아미노)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (1-1a)
DCE (40 ml) 중 tert-부틸 (3-아미노-2-히드록시프로필)카르바메이트 (4.99 g, 26.2 mmol)의 용액에 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄알 (3.8 g, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 캡핑된 플라스크 중에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (9.27 g, 43.7 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 다음, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다음 BOC-보호 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS m/z (M+H) 392.3 실측치, 392.2 계산치.
단계 B: tert-부틸 (S 및 R)-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)카르바메이트 및 tert-부틸 (R)-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)(4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부틸)카르바메이트 (1-1b 및 1-1c)
DCM (50 mL) 중 조 1-1a (6.85 g, 17.5 mmol)의 용액에 Boc2O-무수물 (6.09 mL, 26.2 mmol) 및 DIPEA (7.64 mL, 43.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-50% EtOAc/Hex을 사용하여 정제하여 목적 라세미체를 수득하였다. LRMS m/z (M+H) 492.6 실측치, 492.3 계산치. 거울상이성질체를 20% IPA/CO2로 용리시키면서 IC 칼럼 상에서 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 중간체 1-1b (S-거울상이성질체)를 보다 빠르게 용리하는 거울상이성질체로서, 그리고 중간체 1-1c (R-거울상이성질체)를 보다 천천히 용리하는 거울상이성질체로서 수득하였다. 이어서 단리된 1-1b 거울상이성질체의 절대 배위를 공지된 절차 (Chem. Rev. 2004, (104), pp 17-117)에 따라 키랄 메톡시페닐아세트산을 사용하여 2급 알콜을 에스테르로 유도체화한 후 양성자 NMR에 의해 결정하였다.
단계 C: tert-부틸 (S)-(4-아미노부틸)(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (1-1d)
EtOH (5 mL) 중 1-1b (110 mg, 0.224 mmol)의 용액에 히드라진 1수화물 (0.152 mL, 3.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 N2 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 DCM으로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
LRMS (MS ES+) m/z (M+H) 362.3 실측치, 362.3 계산치.
단계 D: tert-부틸 (S)-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시프로필)(4-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)아미노)부틸)카르바메이트 (1-1f)
DMF (5 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (330 mg, 0.714 mmol)의 용액에 1-1d (258 mg, 0.714 mmol) 및 DIPEA (374 μL, 2.143 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, H2O로 3회 이상 세척하였다. 생성된 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-10% MeOH/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 803.4 실측치, 803.3 계산치.
단계 E: 4-((4-(((2S)-3-아미노-2-히드록시프로필)아미노)부틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (실시예 1-01)
DCM (2 mL) 중 1-1f (370 mg, 0.461 mmol)의 용액에 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 공기에 개방하여 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1:1 DMSO:H2O 혼합물 중에 용해시키고, AcCN+0.05%TFA 및 H2O+0.05%TFA를 사용하여 역상 HPLC (이스코 125g HP-C18 칼럼)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 갖는 합한 분획을 진공 하에 농축시킨 다음, 잔류물을 10:1 1N HCl:AcCN에 용해시키고, 동결하고, 동결건조기로 건조시켜 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 453.2 실측치, 453.1 계산치.
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.21 (s, 1 H); 7.69 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.60 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.19 (t, J = 8.8 Hz, 1 H); 3.31 (d, 2 H); 3.22-2.96 (m, 6 H); 1.82-1.71 (m, 4 H).
실시예 1-06 (표 1)의 화합물을 상기 절차 B를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00040
는 단지 중간체 1-1b 대신에 중간체 1-1c를 사용하여 상기 절차의 하기 단계 C 내지 E에 의해 제조하였다.
하기 화합물은 적절하게 치환된 시약을 사용하는 것 외에 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이 본원에서의 방법론을 사용하여 제조하였다. 필수적인 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험 없이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성하였다.
표 I
Figure pct00041
실시예 2-1: 5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드 (실시예 2-01)
Figure pct00042
단계 A: 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-4-((4-히드록시부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2-1a)
DMF (50 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (8.0 g, 17 mmol)의 용액에 4-아미노-1-부탄올 (1.76 mL, 19.0 mmol) 및 DIPEA (4.54 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음, H2O로 3회 세척하였다. 생성된 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-65% EtOAc/Hex) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 531.2 실측치, 531.1 계산치.
단계 B: 4-((4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)아미노)-5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드 (2-1b)
DMF (50 mL) 중 2-1a (6.56 g, 12.3 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.85 g, 27.2 mmol)에 이어서 TBS-Cl (2.05 g, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음, H2O로 3회 세척하였다. 생성된 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-25% EtOAc/Hex) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS m/z (M+H) 645.3 실측치, 645.2 계산치.
단계 C: tert-부틸 (4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)부틸)(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)카르바메이트 (2-1c)
NMP (50 mL) 중 2-1b (7.6 g, 11.8 mmol)의 용액에 Boc-무수물 (8.20 mL, 35.3 mmol)에 이어서 DMAP (1.44 g, 11.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음, H2O로 3회 세척하였다. 생성된 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-20% EtOAc/Hex) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 745.4 실측치, 745.2 계산치.
단계 D: tert-부틸 (2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-히드록시부틸)카르바메이트 (2-1d)
THF (60 mL) 중 2-1c (6.12 g, 8.21 mmol)의 용액에 TBAF (10.7 mL, 10.7 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 (0-50% EtOAc/Hex) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 631.3 실측치, 631.1 계산치.
단계 E: tert-부틸 (2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-옥소부틸)카르바메이트 (2-1e)
DCM (50 mL) 중 2-1d (4.15 g, 6.58 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (1.60 mL, 19.7 mmol)에 이어서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4.18 g, 9.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨으로 켄칭하고, DCM 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 수성 층으로부터의 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0-60% EtOAc/Hex) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
LCMS m/z (M+H) 629.3 실측치, 629.1 계산치.
단계 F: tert-부틸 3-(((4-((tert-부톡시카르보닐)(2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)아미노)부틸)아미노)메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (2-1f)
2-1e (100 mg, 0.159 mmol) 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트의 용액 (51.4 mg, 0.254 mmol)에 DCM (1 mL)을 첨가하였다. 투명한 용액을 30분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (101 mg, 0.477 mmol)를 첨가하였다. 반응물이 혼탁해지고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (수성)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
LRMS m/z (M+H) 815.3 실측치, 계산치 815.3.
단계 G: 5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드 (실시예 2-1)
조 생성물 2-1f를 DCM (2 mL) 및 TFA (2 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 1:1 DMSO:물에 녹이고, 여과하고, 여과물을 0.05% TFA 역상 크로마토그래피 (100 g C18 칼럼, 물 중 0.05% TFA를 갖는 0-100% AcCN)에 의해 정제하여 동결건조 후 생성물을 수득하였다. 동결건조물에 1N HCl (1 mL), 및 AcCN (1 mL)을 첨가하였다. 용액을 결빙시키고, 다시 동결건조시켜 생성물을 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 465.0 실측치, 465.1 계산치.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.22 (s, 1 H); 7.65 (d, J = 7.1 Hz, 1 H); 6.58 (d, J = 12.8 Hz, 1 H); 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 2 H); 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 2 H); 3.51 (s, 2 H); 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.7 Hz, 2 H); 1.80-1.86 (m, 2 H); 1.69-1.74 (m, 2 H).
실시예 2-01 유리 염기의 제조
실시예 2-01의 화합물을 반응 혼합물로부터 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다. 이 화합물의 유리 염기 형태를 하기 절차에 따라 제조하였다:
Figure pct00043
메탄올 (MeOH) 10 mL의 3개의 분취물의 각각에 실시예 2-01의 화합물의 500 mg 분취물을 용해시켰다. 메탄올 용액의 각각의 분취물을 개별적으로 디스커버리 DSC-SCX (실리카 지지체 상에 중합적으로 결합된 벤젠 술폰산 기) 10 g 플러그 상에 로딩하였다. 플러그를 MeOH로 우선 용리시키고, 수집된 분획을 버렸다. 이어서, 플러그를 MeOH 중 2N NH3으로 용리시키고, 분획을 농축시켜 백색 고체를 수득하였다.
이어서, 백색 고체를 소량의 물/DMSO 중에 용해시키고, 물 중 0-100% 아세토니트릴 (AcCN)로 용리시키면서 275 g C18 칼럼 상에 로딩하였다. 생성물 분획을 3회 반복으로부터 수집하고, 동결하고, 동결건조하여 실시예 2-01의 화합물을 유리-염기 형태로서 수득하였다.
LCMS m/z (M+H) 465.2 실측치, 465.1 계산치.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δH 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.00 (brs, 1H), 4.09 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 2H).
하기 화합물을 적절하게 치환된 시약을 치환하는 것 외에 반응식 및 실시예에 기재된 바와 같이 본원에서의 방법론을 사용하여 제조하였다. 필수적인 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기재되어 있거나, 또는 과도한 실험 없이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 합성하였다.
표 2
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
실시예 2-17 및 2-18이 실질적으로 순수한 형태로 단리된 각각의 하기 거울상이성질체의 제조를 나타내고;
Figure pct00050
실시예 2-29 및 2-30은 실질적으로 순수한 형태로 단리된 각각 하기 거울상이성질체의 제조를 나타내는 것을 인지할 것이다.
Figure pct00051
실시예 3
(S)-5-클로로-4-((4-(((4,4-디플루오로피롤리딘-2-일)메틸)아미노)부틸)아미노)-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (Ex3-01)
Figure pct00052
단계 A. tert-부틸 (4-((2-클로로-4-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페닐)아미노)부틸)카르바메이트 (3-1a)
NMP (21 mL) 중 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (2 g, 4.34 mmol) 및 tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 (900 mg, 4.77 mmol)의 용액에 25℃에서 휘니그 염기 (2.3 mL, 13.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밀봉된 튜브에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
LRMS m/z (M+H) 629.6 실측치, 629.2 계산치.
단계 B. 4-((4-아미노부틸)아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (3-1b)
DCM (32 mL) 중 3-1a (2 g, 3.18 mmol)의 용액에 25℃에서 TFA (0.7 mL, 9.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, MeOH 중에 현탁시키고, SCX (50 g, MeOH 중 2 N NH3로 용리시킴)에 의해 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 6.95 (d, J = 3.9 Hz, 1 H); 6.52 (s, 1 H); 6.50 (s, 1 H); 6.46 (d, J = 3.9 Hz, 1 H); 6.01 (s, 1 H); 3.18 (m, 2 H); 2.79 (m, 2 H); 1.54 (m, 4 H).
LRMS m/z (M+H) 379.5 실측치, 379.0 계산치.
단계 C. tert-부틸 (2S)-2-((4-((2-클로로-5-플루오로-4-(N-(티아졸-2-일)술파모일)페닐)아미노)-부틸)카르바모일)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (3-1c)
DMF (3 mL) 중 3-1b (300 mg, 0.792 mmol(2S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산 (194 mg, 0.792 mmol), 및 Et3N (330 ul, 2.38 mmol)의 용액에 HATU (300 mg, 0.792 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물의 500 ul로 켄칭하고, EtOAc 5 ml로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 후속 단계에 사용하였다.
단계 D. 5-클로로-2-플루오로-4-((4-((((2S)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)메틸)아미노)부틸)아미노)-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드 (3-1)
클로로비스(시클로옥텐)이리듐(I) 이량체 (6.73 mg, 7.52 μmol)를 디에틸실란 (779 μl, 6.01 mmol)을 함유하는 실온에서 uw 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하였으며, 이 때 DCM (375 uL) 중 3-1c (227 mg, 0.376 mmol)의 용액을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 1:1 DCM:TFA (2 mL) 용액에 녹이고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO): δ 7.63 (m; 2 H); 7.27 (d; J = 4.6 Hz; 1 H); 6.83 (d; J = 4.6 Hz; 1 H); 6.69 (d, J = 12.89 Hz, 1 H); 6.44 (m; 1 H); 3.95 (m; 1H); 2.75-3.33 (m; 9 H); 1.92 (m; 1 H); 1.82 (m; 1 H); 1.47-1.72 (m; 6 H); 1.34 (s; 3 H).
LRMS m/z (M+H) 492.3 실측치, 492.1 계산치.
선택된 중간체 화합물의 합성
중간체 1-1e: 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일) 벤젠술폰아미드
Figure pct00053
단계 1
N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (C-1)
질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 20000-mL 4구 둥근 바닥 플라스크에 1,2,4-티아디아졸-5-아민 (300 g, 2.97 mol), 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (472 g, 2.84 mol, 1.05 당량), p-TsOH (4.1 g, 23.8 mmol, 0.01 당량), 및 톨루엔 (9 L)을 넣었다. 생성된 용액을 물-분리기에 의해 밤새 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하였다. 생성된 황색 고체를 후속 반응에 그대로 사용하였다. 질소의 불활성 분위기로 퍼징하고 유지시킨 10-L 4구 둥근 바닥 플라스크에 THF (5.5 L) 중 조 고체 (550 g, 2.21 mol)의 용액을 넣었다. 이에 0℃에서 여러 배치로 NaBH4 (83 g, 2.25 mol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트의 3x1 L로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 1x1000 mL로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 디클로로메탄/메탄올 (100:1)로 용리시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7. 73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). MS m/z (M+H): 462.0.
단계 2
5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일) 벤젠술폰아미드
THF 중 C-1 (1.0 g, 4.0 mmol)의 혼합물 (20 mL)에 N2 하에 -78℃에서 LiHMDS (5 mL, 5 mmol, 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각하였다. 이어서, THF (4 mL) 중 5-클로로-2,4-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드 (1.2 g, 4.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (PE: EtOAc = 6:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7. 73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 3H). MS m/z (M+H): 462.0.
중간체 2: 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드
Figure pct00054
중간체 2를 5-브로모-2,4-디플루오로벤젠-1-술포닐 클로라이드를 사용하여, 단계 2 중 중간체 1-1e와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 7.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.03 (s, 3H).
중간체 3: N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(5-플루오로티아졸-2-일)-5-메틸벤젠술폰아미드
Figure pct00055
중간체 3을 5-플루오로티아졸-2-아민 및 2,4-디플루오로-5-메틸벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여, 중간체 1-1e와 유사한 절차를 이용하여 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
중간체 4: tert-부틸 (2-브로모-4-(N-(3,4-디메틸벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-옥소부틸)카르바메이트
Figure pct00056
중간체 4를 중간체 2 (tert-부틸 (2-브로모-4-(N-(3,4-디메틸벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-옥소부틸)카르바메이트)에 의해 출발하여, 실시예 2-1 중 중간체 2-1e와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.80 (s; 1 H); 8.22 (s; 1 H); 7.84 (d; J = 6.8 Hz; 1 H); 7.21 (d; J = 8.4 Hz; 1 H); 6.97 (d; J = 9.2 Hz; 1 H); 6.36-6.34 (m; 1 H); 6.15 (s, 1 H); 5.65 (br, s, 1 H); 5.11 (br, s, 1 H); 3.74 (s, 3 H); 3.67 (s, 3 H); 3.60 (br, s, 1 H); 3.39 (br, s, 1 H); 2.62-2.57 (m; 2 H); 1.86-1.84 (m; 2 H); 1.47-1.23 (br, s; 9 H).
중간체 5: tert-부틸 (2-클로로-4-(N-(3,4-디메틸벤질)-N-(티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-옥소부틸)카르바메이트 (L-005578859-000F)
Figure pct00057
중간체 5를 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드에 의해 출발하여, 실시예 2-1 중 중간체 2-1e와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (ES, m/z): 650 [M+Na]+;
1H NMR (400MHz, DMSO): δ 9.66 (1H, s), 7.79~7.88 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.06 (1H, m), 6.44~6.48 (2H, m), 5.07 (2H, s), 3.70 (6H, d), 3.55 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.31 (9H, s).
중간체 6: tert-부틸 (2-클로로-4-(N-(3,4-디메틸벤질)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-옥소부틸)카르바메이트 (L-005539256-000J)
Figure pct00058
중간체 6을 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(5-플루오로티아졸-2-일)벤젠술폰아미드에 의해 출발하여, 실시예 2-1 중 중간체 2-1e와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (ES, m/z): 646 [M+H]+;
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.25-1.57 (9H, m), 1.85 (2H, s), 2.54-2.55 (2H, d), 3.59 (2H, s), 3.73-3.86 (6H, m), 5.06 (2H, s), 6.33-6.39 (2H, m), 7.00-7.19 (3H, m), 7.83-7.85 (1H, d), 9.79 (1H, s).
중간체 7: tert-부틸 (2-브로모-4-(N-(3,4-디메틸벤질)-N-(5-플루오로티아졸-2-일)술파모일)-5-플루오로페닐)(4-옥소부틸)카르바메이트
Figure pct00059
중간체 7을 5-클로로-N-(2,4-디메톡시벤질)-2,4-디플루오로-N-(티아졸-2-일)벤젠술폰아미드에 의해 출발하여, 실시예 2-1 중 중간체 2-1e와 유사하게 제조하였다.
LCMS m/z (M+H) 계산치: 690.1; 실측치 (M+H): 690.2
중간체 8: tert-부틸 (S)-(3-아미노-4-히드록시부틸)카르바메이트
Figure pct00060
THF (10 ml) 중 (S)-메틸 2-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부타노에이트, HCl (300 mg, 1.116 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (5.58 ml, 5.58 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 천천히 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (3-아미노-4-히드록시부틸)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS m/z (M+H) 계산치: 205.15; 실측치 (M+H): 205.06.
중간체 9: tert-부틸 (R)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00061
단계 A: 벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)(R)-디카르바메이트
DCM (10 ml) 중 (R)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트, HCl (500 mg, 1.286 mmol)의 용액에 DIBAL-H (6.43 ml, 6.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N NaOH로 천천히 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 농축시켜 (R)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트를 수득하였다.
LCMS m/z (M+H) 계산치: 325.17; 실측치 (M+H): 325.28.
단계 B: tert-부틸 (R)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트
MeOH (20 ml) 중 (R)-벤질 tert-부틸 (3-히드록시프로판-1,2-디일)디카르바메이트 (160 mg, 0.493 mmol)의 용액 중 Pd-C (52.5 mg, 0.493 mmol)를 H2 풍선에 의해 장착하였다. 혼합물을 완전히 탈기한 다음, H2 (풍선) 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 (2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS m/z (M+H) 계산치: 191.13; 실측치 (M+H): 191.19.
중간체 10: tert-부틸 (S)-(2-아미노-3-히드록시프로필)카르바메이트
Figure pct00062
중간체 10을 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로파노에이트, HCl에 의해 출발하여, 중간체 9와 유사하게 합성하였다.
LCMS m/z (M+H) 계산치: 191.13; 실측치 (M+H): 191.19.
이온웍스(IonWorks)® 실험 절차
화합물을 HEK 293 세포에서 안정하게 발현된 인간 Nav1.7 및 Nav1.5 채널에 대해 시험하였다. 이온웍스 쿼트로 (IonWorks Quattro) 상에서의 나트륨 전류 측정: 이온웍스 쿼트로 플랫폼 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 상의 자동화 패치-클램프 검정을 사용하여 인간 Nav1.7 및 1.5 채널의 상태-의존성 억제를 측정하였다. 세포를 파퓰레이션 패치 플레이트(Population Patch Plate) (PPC) 기술을 사용하여 평면 기판 상에 실링하였다. 니스타틴 및 암포테리신 둘 다를 사용하여 전기적 접근을 수득하였다. 이중-펄스 프로토콜을 불활성화 상태 차단을 위한 IC50 값의 결정에 사용하였다. Nav1.7 및 Nav1.5 발현 세포를 각각 -100 mV 및 -110 mV에서 전압 클램핑하였다. 1000 ms 동안 -10 mV (Nav1.7) 또는 -30 mV (Nav1.5)로의 탈분극 프리펄스에 이어서 -100 mV (Nav1.7) 또는 -110 mV (Nav1.5)로의 10 ms 재분극을 제공하여 ~50%의 분율 채널 불활성화를 생성하고, 이어서 -10 mV (Nav1.7) 또는 -30 mV (Nav1.5)로의 10 ms 시험 펄스를 제공하여 대조군 조건에서 및 화합물 첨가 후의 피크 전류를 측정하였다. 하기의 기록 용액을 사용하였다 (mM). 외부 : 150 NaCl, 2 CaCl2, 5 KCl, 1 Mg Cl2, 10 HEPES, 12 덱스트로스; 내부: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl2.
모든 전기생리학 실험의 경우, 오프라인 분석을 사용하여 약물 농도의 기능으로서 퍼센트 억제를 결정하였다. IC50 값은 힐 방정식에 대해 피팅함으로써 결정하였다.
상기 실시예 1 내지 4 및 예시된 표 1 내지 3의 다양한 화합물은 상기 이온웍스® 기술을 사용하여 활성 및 선택성에 대해 검정하였다. 결과를 하기 단락에 참조 실시예 및 화합물를 갖는 화합물의 확인 (예를 들어 Ex 1-1은 실시예 1, 화합물 1임)에 이어서, 본원에 기재된 바와 같은 nM 단위의 실측 효력 및 Nav1.7 효력:Nav 1.5 효력의 비를 나타내는 형태로 기록하였다. 따라서, Ex1-1: 1.7=50 /비≥ 660은 실시예 1, 화합물 1이 Nav 1.7 나트륨 이온 채널에 대한 50 nM 효력 (이온웍스®에 의해 측정된 바와 같음) 및 이온웍스® 측정에 의해 결정된 Nav 1.7 효력: Nav 1.5 효력의 비 660을 갖는다는 것을 나타낸다. 하기 결과를 기록하였다:
Figure pct00063

Claims (21)

  1. 화학식 A의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00064

    여기서
    R1은 -Cl, -Br, 또는 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
    R2는
    (a) 하기 화학식의 모이어티:
    Figure pct00065

    여기서, R3a 및 R3b 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H, -F, CH3임; 또는
    (b) 하기 화학식의 모이어티:
    Figure pct00066

    이고;
    E는
    (I) 화학식 E1의 모이어티:
    Figure pct00067

    여기서
    R6은 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
    B는 하기 (a) 또는 (b)의 모이어티이고:
    (a) 하기 화학식의 모이어티:
    Figure pct00068

    여기서 모이어티는 R7A, R7B, 또는 R7C 중 1개에서 -CH2-를 통해 질소에 결합되거나, 또는 R7C 중 1개에서 직접 질소에 결합되며,
    여기서
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R7A 및 R7B는, 메틸렌을 통해 질소에 결합하도록 선택되지 않은 경우, 각 경우에 독립적으로 -H, 또는 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
    R7C는, 직접 또는 메틸렌을 통해 질소에 결합하도록 선택되지 않은 경우, 각 경우에 독립적으로 (i) -H; (ii) 3개 이하의 탄소의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이고;
    R7D는 (ai) -H; 또는 (aii) 5개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬임; 또는
    (b) 하기 화학식의 모이어티:
    Figure pct00069

    여기서
    R7h는 -H, 또는 3개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
    R7g 및 R7f는 하기와 같이 선택되고:
    (i) R7g는 2개 내지 4개의 탄소 원자의 선형 알킬, 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 알킬 또는 6개 이하의 탄소 원자의 시클릭 알킬이고, R7f는 2개의 탄소 원자 내지 4개의 탄소 원자의 선형 알킬, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 분지형 또는 시클릭 알킬이며, 이는 부착되어 있는 질소에 대해 베타 결합되거나 또는 그로부터 더 먼 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 치환되거나; 또는
    (ii) R7f는 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고, R7g는 -(CH2)1-2-(HC(OH))-(CH2)1-2임;
    (II) 화학식 E2의 모이어티:
    Figure pct00070

    여기서 각각의 R8은 독립적으로 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬임; 또는
    (III) 화학식 E3의 모이어티:
    Figure pct00071
    이며,
    여기서
    R9A는 각 경우에 독립적으로 (i) -H; (ii) -OH; 또는 (iii) 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이며, 이는 그의 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 임의로 치환되고;
    R10A는 각 경우에 독립적으로 (i) -H; 또는 (ii) 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이며, 이는 그의 1개의 탄소 원자 상에 -OH에 의해 임의로 치환되고;
    R11A는 -H, 또는 2 또는 3개의 탄소의 알킬이며, 이는 베타 또는 감마 탄소 상에 -OH에 의해 임의로 치환되며,
    단 모든 R9A, R10A, 및 R11A 중에 오직 1개의 -OH 치환기가 존재한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 -Cl 또는 -Br인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, E는 하기 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00072

    여기서
    R9A, R10A, 및 R11A는 하기와 같다:
    R10A는 -(CH2)1-2-OH이고, R9A 및 R11A는 모두 -H이거나; 또는
    R11a는 -CH2CH2-OH이고, R9A 및 R10A는 모두 -H이거나; 또는
    R9A 중 1개는 -OH이고, R9A의 다른 것은 저급 알킬이고, R10A 및 R11A는 모두 -H임.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, E는 하기 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00073
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, E는 화학식 E1의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00074

    여기서
    R6은 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
    B는
    Figure pct00075

    이다.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, E는 화학식 E1a의 구조를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00076

    여기서
    B는 하기 구조:
    Figure pct00077

    를 가지며,
    여기서
    (a) R7Cg는 -CH2-CH(OH)-CH2-이고, R7Cf는 -H, 또는 저급 알킬 또는 저급 시클릭 알킬이거나; 또는
    (b) R7Cg는 2개의 탄소 원자 내지 4개의 탄소 원자의 선형 알킬, 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 알킬 또는 6개 이하의 탄소 원자의 시클릭 알킬이고, R7Cf는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이며, 이는 질소에 대해 베타 또는 그로부터 더 먼 1개의 탄소 상에 -OH에 의해 치환된다.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 AI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00078

    여기서
    X는 -N= 또는 -C(RC14c)=이며, 여기서 RC14c는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    R14는 -Cl 또는 -Br이고;
    R15는, R15b, R15c, 또는 R15d 중 1개를 통해 메틸렌을 통해 질소에 결합되거나 또는 존재하는 경우, R15c를 통해 질소에 직접 결합된 화학식 AIb의 모이어티이고,
    Figure pct00079

    여기서
    m은 0 또는 1이고;
    R15c는, 존재하고 질소에 결합하도록 선택되지 않은 경우, 독립적으로 (i) -H; 또는 (ii) 5개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이고;
    R15b 및 R15d는, 질소에 결합하도록 선택되지 않은 경우, 독립적으로 (i) -H; 또는 (ii) 5개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이다.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 AI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00080

    여기서
    X는 -N= 또는 -C(RC14c)=이며, 여기서 RC14c는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    R14는 -Cl 또는 -Br이고;
    R15는 H2N-CH2-CH(OH)-CH2-이다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 AI의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00081

    여기서
    X는 -N= 또는 -C(RC14c)=이며, 여기서 RC14c는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    R14는 -Cl 또는 -Br이고;
    R15는 하기 화학식의 모이어티:
    Figure pct00082

    이다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00083

    여기서
    X는 -N= 또는 -C(RC14e)=이며, 여기서 RC14e는 -H, -F, 또는 -CH3이고;
    Ra14F는 -Cl, -Br 또는 -CH3이고;
    R8F는 독립적으로 -H, 또는 6개 이하의 탄소 원자의 선형, 분지형, 또는 시클릭 알킬이다.
  11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 =N-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X는 =CH-, =C(CH3)-, 또는 =CF-인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    4-({4-[3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-일]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-({4-[3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-일]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-5-메틸벤젠술폰아미드;
    5-브로모-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}부틸)아미노]-5-브로모-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}-부틸)아미노]-5-브로모-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]-아미노}-부틸)아미노]-5-브로모-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)-벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[4-({3-[(2-히드록시에틸)아미노]프로필}아미노)부틸]아미노}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸}아미노)부틸]아미노}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    4-({4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)-메틸]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({2-[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-아미노]-1,1-디메틸에틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({2-[(2-히드록시에틸)아미노]-에틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
    4-({4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-({4-[7-(히드록시메틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-({4-[2-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-({4-[2-(히드록시메틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-{[4-(6-히드록시-6-메틸-1,4-디아제판-1-일)부틸]아미노}-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-({4-[4-(2-히드록시에틸)-1,4-디아제판-1-일]부틸}아미노)-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3R,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2S,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2S,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2R,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-{[4-({[(2R,4S)-4-히드록시피롤리딘-2-일]메틸}아미노)부틸]아미노}벤젠술폰아미드;
    5-브로모-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    4-({4-[(3-아미노-2-히드록시프로필)아미노]부틸}아미노)-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-3-일)메틸]아미노}부틸)아미노]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2R)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(2S)-3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[3-아미노-2-히드록시프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1S)-3-아미노-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1S)-3-아미노-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1S)-3-아미노-1-(히드록시메틸)프로필]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1S)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드;
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]아미노}부틸)아미노]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-(5-플루오로-1,3-티아졸-2-일)벤젠술폰아미드;
    5-브로모-2-플루오로-4-((4-(6-히드록시-1,4-디아제판-1-일)부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    5-브로모-2-플루오로-4-((4-(((3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일)아미노)부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    5-브로모-2-플루오로-4-((4-(((3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일)아미노)부틸)아미노)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-((4-(3-(아미노메틸)-3-히드록시아제티딘-1-일)부틸)아미노)-5-브로모-2-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)벤젠술폰아미드;
    4-[(4-{[(1R)-2-아미노-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}부틸)아미노]-5-클로로-2-플루오로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일벤젠술폰아미드; 또는
    5-클로로-2-플루오로-4-[(4-{[(4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-일)메틸]아미노}부틸)-아미노]-N-1,3-티아졸-2-일벤젠술폰아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. Figure pct00084

    Figure pct00085

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 임의의 것의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 유효량의 적어도 1종의 다른 제약 활성 성분: (i) 오피오이드 효능제 또는 길항제; (ii) 칼슘 채널 길항제; (iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제; (iv) COX-2 선택적 억제제; (v) NSAID (비-스테로이드성 항염증 약물); 또는 (vi) 파라세타몰 (APAP, 아세트아미노펜), 및 제약상 허용되는 담체를 추가적으로 포함하는 제약 조성물.
  17. 통증 장애, 또는 기침, 또는 급성 가려움증 또는 만성 가려움증 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제15항 또는 제16항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 통증 장애, 또는 기침, 또는 급성 가려움증 또는 만성 가려움증 장애를 치료하는 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 통증 장애, 기침, 또는 급성 가려움증 또는 만성 가려움증 장애를 위한 요법을 필요로 하는 대상체에서 치료 반응을 제공하기에 충분한 양의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 장애가 급성 통증, 염증성 통증 또는 신경병증성 통증 장애인 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 통증 장애를 치료하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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