KR20150074123A

KR20150074123A - 전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 n-치환된 인다졸 술폰아미드 화합물

Info

Publication number: KR20150074123A
Application number: KR1020157013297A
Authority: KR
Inventors: 조셉 이. 페로; 한나 디. 지. 에프. 리먼; 마크 이. 레이튼; 마이클 에이. 로시; 마이클 제이. 3세 켈리
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션
Priority date: 2012-10-26
Filing date: 2013-10-23
Publication date: 2015-07-01
Also published as: JP2015535252A; BR112015008987A2; CN104869992A; AU2013334664A1; US20150284389A1; EP2911663A1; EP2911663B1; EP2911663A4; CA2891056A1; WO2014066491A1; US9388179B2; RU2015119640A

Abstract

말초 및 교감신경 뉴런에서 발견되는 Na_v 1.7 이온 채널을 차단하는 특성을 갖는 신규 화합물인 하기 화학식 A^A 및 화학식 A^B의 화합물이 개시되어 있다. 또한, 화학식 A^A 및 A^B의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 제제, 및 그를 사용하여 신경병증성 통증 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있다.
<화학식 A^A>

<화학식 A^B>

상기 식에서, "헤테로아릴-1", R^A1, R^A2, R^B1 및 R^C는 본원에 정의되어 있다.

Description

전압-게이팅 나트륨 채널에서 선택적 활성을 갖는 N-치환된 인다졸 술폰아미드 화합물 {N-SUBSTITUTED INDAZOLE SULFONAMIDE COMPOUNDS WITH SELECTIVE ACTIVITY IN VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS}

전압-게이팅 나트륨 채널은 전기적 흥분성 세포에서 활동 전위를 개시하고 전파하는데 중추적 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Yu and Catterall, Genome Biology 4:207 (2003)] 및 그 안의 참고문헌 참조). 전압-게이팅 나트륨 채널은 채널의 필수적 특징 부위인 이온-전도성 수성 기공을 포괄하는 알파-서브유닛, 및 채널 게이팅의 동역학 및 전압-의존성을 변형시키는 적어도 하나의 베타-서브유닛을 특징으로 하는 다량체 복합체이다. 이들 구조는 중추 및 말초 신경계에 편재되어 있고, 신경계에서 전기 신호의 개시 및 전파에 중추적 역할을 하는 것으로 여겨진다.

일차 구심성 감각 뉴런에 대한 손상이 신경종 형성 및 자발적 활성, 뿐만 아니라 정상적 무해 자극에 반응하여 유발 활성을 유도할 수 있다는 것이 신경병증성 통증의 인간 환자 뿐만 아니라 동물 모델에서도 나타난 바 있다. [Carter, G.T. and Galer, B.S., Advances in the Management of Neuropathic Pain, Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, 2001, 12(2): pp 447 to 459]. 말초 신경계의 손상은 초기 손상의 해결 후에도 오래 지속되는 신경병증성 통증을 자주 유발한다. 신경병증성 통증의 예는, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 및 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함한다. 정상적 침묵 감각 뉴런의 이소성 활성은 신경병증성 통증의 발생 및 유지에 기여하는 것으로 여겨지고, 이는 일반적으로 손상된 신경에 있는 나트륨 채널 활성에서의 증가와 연관이 있는 것으로 추정된다. [Baker, M.D. and Wood, J.N., Involvement of Na Channels in Pain Pathways, TRENDS is Pharmacological Sciences, 2001, 22(1): pp27 to 31].

9개의 상이한 알파-서브유닛이 포유동물 전압-게이팅 나트륨 채널에서 확인되고 특성화되었다. 이들 구조는 현재 승인된 명명법 실무에 따라 Na_v 1.X 나트륨 채널 (X = 1 내지 9)로 지정되고, 이는 그의 이온 선택성 (Na), 생리학적 조절인자 ('v', 전위, 즉 전압), 및 그를 코딩하는 유전자 서브패밀리 (1.X)를, 구조 내에 존재하는 알파 서브유닛에 할당된 번호 지정자 X (1 내지 9)로 지정한다 (문헌 [Aoldin et al., Neuron, 28:365-368 (2000)] 참조). Na_v1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널 (편의를 위해 일부 예에서 이하 "Nav 1.7 채널"로 지정됨)은 주로 감각 및 교감신경 뉴런에서 발현된다. 이들은 침해수용에서 역할을 하고, 특히 염증성 통증 지각에서 중추적 역할을 갖는 것으로 여겨진다 (문헌 [Wood et al. J. Neurobiol. 61: pp55-71 (2004) 및 Nassar et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 101(34): pp12706-12711 (2004)] 참조). 따라서, Na_v 1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 차단하기 위해 상호작용하는 작용제의 확인 및 투여는 Na_v1.7 전압-게이팅 나트륨 이온 채널의 기능장애로부터 기인하는 침해수용 장애에 대한 치료 또는 요법을 제공하기 위한 합리적 접근법을 나타내는 것으로 여겨진다 (문헌 [Clare et al., Drug Discovery Today, 5: pp506-520 (2000)] 참조).

전압 게이팅 나트륨 이온 채널이 중추 및 말초 신경계에 편재되어 있으며, 전압-게이팅 나트륨 이온 채널을 특성화하는 다양한 알파-서브유닛에서의 구조 보존성은 전압-게이팅 채널의 차단을 표적화하는 치료제를 사용하는 경우에 심각한 부작용 발생에 대한 잠재성을 시사하기 때문에, 침해수용 장애를 다루는데 있어서 사용하기에 적합한 치료제는 그의 작용에서의 선택성을 필요로 하며, 예를 들어 Na_v1.7 나트륨 이온 채널을 차단하는데 있어서는 강력한 활성 (염증성 침해수용, 및 기능장애성 Na_v 1.7 나트륨 이온 채널로부터 발생하는 장애에 대한 요법을 제공하는데 중추적인 것으로 여겨짐)을 나타내면서도, Na_v1.5 나트륨 이온 채널 (상기 채널은 심장 기능의 조절에서 중요하게 여겨짐)을 차단하는 낮은 활성을 필요로 한다. 일반적으로 다른 Na_v1.X 채널에 유의하게 영향을 미치지 않으면서 Na_v 1.7 나트륨 이온 채널을 선택적으로 표적화하는 활성이 이러한 장애의 치료제를 개발하는데 유리할 것으로 인지될 것이다.

공개된 국제 출원 번호 WO09/012242 ('242 공보)는 하기 화학식 PA의 구조를 갖는 화합물

<화학식 PA>

(상기 식에서, R^*은 양성자, 알킬 또는 헤테로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Y는 아릴 기 또는 5 또는 6원-고리 헤테로아릴 기이고, L은 존재하지 않거나 또는 질소를 함유하거나 질소로 치환된 시클릭 구조이고, B는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, Z는 5 또는 6원 고리 헤테로아릴 모이어티이고, 임의로 R^*, N 및 Y는 헤테로아릴 모이어티일 수 있는 시클릭 구조를 형성함), 예를 들어 하기 화학식 PB의 화합물

<화학식 PB>

(상기 식에서, R^*, Y 및 Z는 화학식 PA의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 각각의 X₁은 독립적으로 N, 또는 수소, 할로겐, CN, OH, 알킬 또는 치환된 알킬로 임의로 치환된 불포화 탄소임)을 기재하고 있다. 이들 화합물은 Nav 1.7 채널 및 Nav 1.3 채널 차단제로서 활성을 갖는 것으로 언급되지만, 특이적 Nav 1.7 채널 차단제로서의 선택성을 갖는 것으로 나타나지는 않는다.

'242 공보는 하기 화학식 PB^A의 화합물을 또한 기재하고 있다.

<화학식 PB^A>

상기 식에서, R^A 중 1개는 이것이 결합되어 있는 질소 원자에 부착되어 있는 치환기이고, R^A 중 다른 것은 이것이 부착되어 있는 질소 원자가 이것이 인접한 탄소 원자에 이중-결합되어 있음을 나타내고, 여기서 이것이 치환기를 나타내는 경우에, R^A는 벤즈-알킬- 또는 아세토페논-알킬- 치환기이고, 이는 1개 이상의 알콕시 모이어티에 의해 임의로 치환된다. '242 공보가 본원에 기재된 화합물 중 일부의 경우에 Nav 1.7 활성을 보고하지만, Nav 1.5 수용체에 대한 선택성은 '242 공보로부터 보고되지도 않고 확인가능하지도 않다.

공개된 국제 출원 WO 2010/079443 ('443 공보) 및 관련된 WO2012/004706, WO2012/004714, WO2012/064984, WO2013/064983 및 WO2013/064984에 기재되어 있는 Na_v 1.7 활성을 갖는 화합물은 하기 화학식 PC의 구조를 갖는다.

<화학식 PC>

상기 식에서, X₁은 N 또는 C-R³(R³은 할로겐을 비롯한 다양한 치환기임)이고, R¹은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, R²는 헤테로아릴 모이어티이다.

이들 화합물의 예는 하기 화학식 PD의 화합물

<화학식 PD>

(상기 식에서, R^AH는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, R^Fa는 다양한 치환기 중 1개 이상임), 예를 들어 하기 화학식 PE 및 화학식 PF의 헤테로-치환된 아릴 화합물

<화학식 PE>

<화학식 PF>

(상기 식에서, R^HB는 헤테로비시클로 모이어티임)

을 포함한다.

이들 화합물의 추가적 예는 하기 화학식 PG의 헤테로시클로알킬-치환된 화합물이다.

<화학식 PG>

상기 식에서, X^1F 및 X^2F 중 적어도 1개는 헤테로원자이고, 다른 것은 치환된 탄소 또는 CH이고, R^AH는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, R^Fa는 다양한 치환기 중 1개 이상이다. 이들 상기 화합물은 Nav 1.7 나트륨 채널에 대한 친화도 및 Na_v 1.5 나트륨 채널에 대한 적당한 또는 낮은 친화도를 갖지만, 대단한 구조적 다양성을 제공하지는 않는다.

아실술폰아미드 화합물은 또한, 예를 들어 공개된 국제 출원 번호 WO2012/004743, WO2012/007868, WO2012/007869 및 WO2012/007877 및 미국 특허 출원 공개 번호 US2012/0010207에 최근에 보고된 바 있고, 이는 하기 화학식 PH의 구조를 갖는다.

<화학식 PH>

상기 식에서, X¹은 N 또는 C-R³ (R³은 다수의 치환기, 예컨대 할로겐, 알콕시 및 시아노이지만, 알킬은 아님)이고, X²는 -O-, -OCH₂-, -CH₂O-, -CH₂- 또는 -S-이고, R¹은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, R²는 알킬, 시클로알킬, 알크아릴, 알크헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, 여기서 화합물은 1.7 나트륨 채널에 대한 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다.

하기 화학식 PI의 화합물은 아메리칸 시안아미드 캄파니(American Cyanamide Co)에 양도된 일련의 특허 (예를 들어, 미국 특허 번호 3,705,185; 4,243,609; 4,227,014; 4,245,097; 4,230,878; 4,205,085; 4,211,783; 4,230,628; 4,485,105; 4,136,256; 4,242,273; 4,254,138; 4,272,546; 4,309,553; 4,305,959; 4,310,545; 4,318,914; 및 4,670,421)에 기재되어 있다.

<화학식 PI>

상기 식에서, R³은, 다른 실릴화 모이어티 중에서도, 실릴화 알킬이고; R은 H, 또는 생체내에 위치하는 경우에 -H로 대사될 기이고; R⁴는 방향족 모이어티이다. 이들 화합물은 유용한 항아테롬성경화제인 것으로 언급되지만, 이들은 Nav 1.7 활성 화합물인 것으로 공지되어 있지는 않다.

하기 화학식 PJ의 화합물은 미국 특허 번호 4,602,016 (크로스(Cross) 등)에 기재되어 있다.

<화학식 PJ>

상기 식에서, R¹은, 다른 치환기 중에서도, -C(O)-NH-S(O₂)-알킬이고, R²는 H, C_1-4-알킬, 할로겐 또는 C_1-4-알콕시일 수 있다. 이들 화합물은 트롬복산 신테타제 효소를 억제하는 것으로 보고되어 있지만, Nav 1.7 활성을 갖는 것으로 공지되어 있지는 않다.

하기 화학식 PK의 화합물은 미국 특허 번호 6,414,001 (아키라(Akira) 등)에 기재되어 있다.

<화학식 PK>

상기 식에서, "알킬"은 C_1-4-알킬 기이고, "아릴"은 아릴 기이고, "헤테로아릴"은 5개 탄소 원자 또는 그 초과의 헤테로방향족 모이어티이다. 이들 화합물은 당뇨병에서 인슐린 활용을 증진시키는 활성을 갖는 것으로 보고되어 있지만, Nav 1.7 활성을 갖는 것으로 공지되어 있지는 않다.

최근에, 하기 화학식 PH의 구조를 갖는 화합물은 공개된 국제 출원 WO 2013/025883, WO2013/086229 및 WO2013/134518에 기재되어 있다.

<화학식 PH>

상기 식에서, R^2a 또는 R^2b 중 1개는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티이고, 다른 것은 -H 또는 알킬이고, X³ 내지 X⁵는 =N- 또는 =CR⁵- (여기서 R⁵는 광범위한 상용성 치환기임)이고, X^1a ^-1d는 =N-, -NR⁴- (여기서 R⁴는 H, 알킬, 또는 N과 상용성인 다양한 다른 치환기임) 또는 =CR³- (R³은 다양한 치환기, 예컨대 H, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴임)이고, 여기서 X^1c는 부재일 수 있고, 이러한 경우에 X^1b는 CH이다. 이들 화합물은 Nav1.7 나트륨 이온 채널에 대한 활성 및 Nav1.5 채널에 비해 선택성을 주장한다.

Na_v 1.7 나트륨 채널에 대해 높은 효력 및 선택성을 갖고, 허용되는 생체이용률 특성을 갖고, 선택적 Na_v 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 사용하기 위한 치료제의 합리적 개발을 용이하게 하는 다양한 코어를 제공하는 추가의 화합물에 대한 필요성이 남아 있다.

한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 구조를 갖는, Na_v 1.7 나트륨 이온 채널 차단제로서 선택적 활성을 갖는 화합물 또는 그의 염을 제공한다.

<화학식 A^A>

<화학식 A^B>

상기 식에서,

"Het^D"는 5 내지 7개-고리 원자 및 각 경우에 독립적으로 황 또는 질소인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 임의로-치환된 헤테로아릴 모이어티이고, 일부 실시양태에서, 바람직하게는 Het^D는 티아졸 또는 플루오로피리딘이고, 일부 실시양태에서 Het^D가 임의로 치환되는 경우에, 바람직하게는 치환기는 할로겐, 보다 바람직하게는 -Cl 또는 -F이고;

"R^A1" 또는 "R^A2" 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H, C_1-4알킬 또는 할로겐이고, R^A1 또는 R^A2가 할로겐인 경우에, 이는 바람직하게는 -F 또는 -Cl이고;

R^B1은 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

R^C는

(A) 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, R^D는 임의로 1 내지 3개의 치환기이고, 독립적으로

(i) 할로겐, 바람직하게는 -I, -F 또는 -Cl;

(ii) 화학식 [H₂N-(CH₂)_n-CH=CH-]의 아미노-알케닐 모이어티 (여기서 "n"은 1 내지 4의 정수임);

(iii) 하기 화학식의 헤테로시클로알킬

(상기 식에서, "n" 및 "m"은 독립적으로 1 내지 4이고; "Rⁱ"는 C_1-4-알킬 또는 -H임);

(iv) 하기 화학식의 모이어티

(상기 식에서, "m"은 1-4임);

(v) 디알킬아미노-C_1-3-알킬-NH-C(O)- 모이어티로 치환된 아릴 모이어티 (바람직하게는 모이어티는 N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤즈-3-일-카르복스아미드임);

(vi) 하기 화학식의 헤테로비시클로-모이어티

;

(vii) 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4-알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 하기 화학식의 치환기

;

(viii) 임의로 치환된 C_1-6-알킬 모이어티 (비치환된 알킬인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 알킬은 메틸이고, 치환된 알킬인 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 치환기는 각 경우에 독립적으로 1개 이상의 (a) 할로겐; 또는 (b) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)임);

(ix) 임의로 치환된 C_1-6-알콕시;

(x) -CN; 또는

(xi) 임의로 치환된 C_1-4-알키닐 모이어티 (치환된 것으로 선택된 경우에, 바람직하게는 치환기는 독립적으로 (a) 임의로 치환된 C_1-6-알킬 (치환된 경우에, 일부 실시양태에서 치환기는 바람직하게는 1개 이상의 -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)임); (b) 할로겐; 또는 (c) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬인 1개 이상의 모이어티임)임)

임);

(B) 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4-알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 하기 화학식의 치환기

; 또는

(C) 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, "n"은 0 내지 3의 정수이고, R^E는 (i) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ" 는 독립적으로 -H, 또는 -CN, OH 또는 -알콕시로 임의로 치환된 -C_1-6-알킬임)임)

이다.

일부 실시양태에서, 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 구조를 갖는 화합물의 치환기가 하기 치환기 정의를 갖는 것이 바람직하다:

"Het^D"는 5 내지 7개-고리 원자 및 각 경우에 독립적으로 황 또는 질소인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 모이어티이고, 일부 실시양태에서, 바람직하게는 Het^D는 티아졸 또는 플루오로피리딘이고;

R^B1은 -H 또는 C_1-6 알킬이고;

R^C는

(A) 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, R^D는 임의로 1 내지 3개의 치환기이고, 이는

(i) 할로겐, 바람직하게는 -I, -F 또는 -Cl;

(iii) 헤테로시클로알킬 모이어티;

(iv) 하기 화학식의 헤테로시클로알케닐

(여기서 "m"은 1-4임);

(vi) 하기 화학식의 헤테로비시클로-모이어티:

; 또는

(vii) 하기 화학식의 치환기

;

vii. 바람직하게는 메틸인 C_1-6-알킬 모이어티;

viii. C_1-6-알콕시;

ix. -CN; 또는

x. 독립적으로 C_1-6-알킬; 할로겐; 또는 -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)인 1개 이상의 모이어티에 의해 임의로 치환된 C_1-4-알키닐 모이어티

임);

(B) 하기 화학식의 치환기

; 또는

(C) 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서:

"n"은 1 내지 4의 정수이고;

R^E는 -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)임)

이다.

일부 실시양태에서, Het^D는 바람직하게는 하기와 같다.

상기 식에서, "X", "X^a" 및 "X^b"는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시양태에서 "X", "X^a" 또는 "X^b"가 할로겐인 경우에, 바람직하게는 이들은 -Cl 또는 -F이다.

일부 실시양태에서, 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 화합물이, 메틸인 R^B1 치환기 및 헤테로아릴 또는 아릴 (이 중 어느 하나는 임의로 치환됨)인 R^C 치환기를 갖는 경우에, 메틸 기가 메틸렌 탄소에서 화합물의 "R" 거울상 이성질체를 제공하는 배열인 것이 바람직하다.

한 측면에서 본 발명은 환자에게 경구, 정맥내, 피하, 경피, 근육내, 피내, 경점막 또는 점막내 투여 경로를 통해 투여하는데 적합화된, 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 적어도 하나의 화합물, 및 유효량의 적어도 하나의 다른 제약 활성 성분, 바람직하게는 오피에이트 효능제 또는 길항제, 칼슘 채널 길항제, NMDA 수용체 효능제 또는 길항제, COX-2 선택적 억제제, 또는 비-스테로이드성 항염증 약물, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

한 측면에서 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 상태 또는 질환 상태의 상기 치료, 관리, 완화 또는 개선에 영향을 미치기에 충분한 하나 이상의 상기 화합물의 혈청 수준을 제공하는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선 방법을 제공한다. 바람직하게는, 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 상태는 만성 통증 장애이다.

화학식 A^A 또는 A^B (상기)의 코어 구조를 포함하는 본 발명의 화합물은, 놀랍게도 본원에 기재된 패치 익스프레스® 검정 기술을 사용하여 평가하는 경우에 높은 특이성으로 Nav 1.7 채널을 차단하는 매우 강력한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이와 함께 제조된 제제는 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 도는 개선을 제공하기에 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 요법을 사용하여 바람직하게 영향을 받을 수 있는 질환의 예는 신경병증성 통증, 예를 들어, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 화합물은 화학식 A^A 또는 A^A의 코어 구조를 포함하고, 놀랍게도 본원에 더 자세히 기재되는 이온웍스(IonWorks)® 또는 패치익프레스(PatchXpress)® 검정 기술을 이용하여 평가할 때 높은 특이성으로 Nav 1.7 채널을 차단하는 강력한 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물 포함 제제는 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료되거나, 관리되거나, 완화되거나 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 제공하는데 유용한 것으로 여겨진다. 이러한 요법을 사용함으로써 바람직하게 영향을 받을 수 있는 질환 상태의 예는 만성, 내장, 염증성 또는 신경병증성 통증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 용어 "Na_v 1.7 (동등하게는 Nav 1.7) 차단제"는 본원에 기재된 패치익스프레스® 검정에 따라 검정하는 경우에, 약 2 μM 미만의 효력 (IC₅₀)을 나타내는 본 발명의 화합물을 의미한다. 바람직한 화합물은, 각 채널에 대한 기능적 효력을 본원에 기재된 패치익스프레스® 검정 시스템을 사용하여 비교하는 경우에, Na_v 1.5 나트륨 채널보다 Na_v 1.7 나트륨 채널에 대해 적어도 10배의 선택성, 보다 바람직하게는 Na_v 1.5 나트륨 채널보다 Na_v 1.7 나트륨 채널에 대해 적어도 100배의 선택성을 나타낸다. 용어 "Na_v 1.7 활성"이 본원에 사용되는 경우에, 이는 Na_v 1.7 나트륨 채널에서 활성을 차단하는 화합물의 능력을 지칭한다.

본원에 기재된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한, 치료에서의 화합물의 사용은, 일반적으로 다른 부형제를 포함하는 제제의 성분으로서 존재하는 화합물의 양을 용량 투여 사이의 시간 간격에 걸쳐 적어도 하나의 제약 활성 형태의 화합물의 적어도 치료 혈청 수준을 제공하고 유지하는 양의 분취량 및 시간 간격으로 투여하는 것을 의미한다.

절대 입체화학은 쐐기형 해시선 및 실선 결합의 사용에 의해 예시된다. Illus-I 및 Illus-II에 제시된 바와 같다. 따라서, Illus-I의 메틸 기는 종이의 면으로부터 나오고, Illus-II의 에틸 기는 면 내로 들어가며, 여기서 시클로헥센 고리는 종이의 평면 내에 존재한다. Illus-I의 메틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면 내로 들어가고, Illus-II의 에틸 기와 동일한 탄소 상의 수소는 면으로부터 나오는 것으로 가정된다. 규칙은 직사각형 해시선 및 실선 둘 다가 Illus-III에서와 동일한 탄소에 부착되어 있는 경우에도 동일하여, 메틸 기는 종이의 평면으로부터 나오고, 에틸 기는 종이의 평면 내로 들어가며, 시클로헥센 고리는 종이의 평면에 있다.

관례에 따라, 가능한 이성질체의 라세미 혼합물을 비롯한 가능한 이성질체의 혼합물이 존재하는 경우에는, 통상의 "막대상" 결합 또는 "파상" 결합이 사용된다. 본원에 제공된 일부 예에서, 키랄 분리를, 예를 들어, 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC 크로마토그래피)를 사용하여 수행하여 이성질체를 분리하였지만, 각 이성질체에 대한 절대 배위는 결정되지 않았다. 이것이 달성된 경우에, 분리된 화합물의 구조는 포함된 키랄 탄소(들)를 나타내는 별표를 사용하여 기재되고, 거울상이성질체는 하기와 같이 명명되며: "Ex-# A" (R 또는 S) 및 "Ex-# B" (S 또는 R); 이는 순수한 거울상이성질체가 분리되었지만, 절대 입체화학이 결정되지 않았음을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:

조성물에 포함되는 성분의 수와 관련하여 사용된 어구 "적어도 하나", 예를 들어 "적어도 하나의 제약 부형제"는 명시된 군의 하나의 구성원이 조성물에 존재하고, 하나 초과가 추가로 존재할 수 있음을 의미한다. 조성물의 성분은 전형적으로 조성물에 첨가된 단리된 순수 물질의 분취물이고, 여기서 조성물에 첨가된 단리된 물질의 순도 수준은 제약 사용에 적절한 물질의 정상적으로 허용되는 순도 수준이다.

화합물 상의 치환기 또는 화합물의 코어 구조에 부착되어 있즌 모이어티와 관련하여 사용된 "적어도 하나"는 명시된 치환기의 군 중 하나의 치환기가 존재하고, 하나 초과의 치환기가 화학적으로 접근가능한 코어의 결합 지점에 결합될 수 있음을 의미한다.

화합물 상의 치환기 또는 제약 조성물의 성분 중 어느 것과 관련하여 사용되든지, 어구 "하나 이상"은 "적어도 하나"와 동일한 것을 의미하고;

"공동으로" 및 "동시에" 둘 다는 그의 의미 내에서 (1) 시간적으로 동시에 (예를 들어, 동일한 시간에); 및 (2) 상이한 시간이지만, 공동의 치료 스케줄의 과정 내에서를 포함하고;

"연속적으로"는 하나가 다른 것에 후속하는 것을 의미하고;

"순차적으로"는 각각의 추가의 작용제의 투여 사이에 발생하는 효능의 기간을 유지하는 치료제의 시리즈 투여를 지칭하며; 즉, 하나의 성분의 투여 후에, 그 다음 성분이 제1 성분 후의 유효 시간 주기 후 투여되고; 유효 시간 주기는 제 1 성분의 투여로부터 이익의 실현을 위해 주어진 시간의 양이고;

"유효량" 또는 "치료 유효량"은, 본원에 기재되어 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 억제하고 이에 따라 목적하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 적어도 하나의 화합물 또는 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 양의 공급을 기재하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물 중 하나 이상으로 신경병증성 통증을 치료하는데 있어서, "유효량" (또는 "치료 유효량")은, 예를 들어 신경병증성 통증 상태 ("상태")를 앓는 환자에서의 치료 반응, 예컨대 상태의 관리, 완화, 개선 또는 치료, 또는 상태에 기여하는 하나 이상의 증상 및/또는 상태의 장기 안정화의 완화, 개선, 감소 또는 근절에 적합한 반응을 유발하는, 예를 들어 약동학적 마커의 분석 또는 상태를 앓는 환자의 임상적 평가에 의해 결정될 수 있는 바와 같은, 화학식 A^A 및/또는 A^B의 적어도 하나의 화합물의 양을 제공하는 것을 의미하고;

"환자" 및 "대상체"는 동물, 예컨대 포유동물 (예를 들어, 인간)을 의미하고, 바람직하게는 인간이고;

"전구약물"은, 예를 들어, 생체내 혈액 내 가수분해에 의해 모 화합물로 빠르게 변환되는 화합물 (예를 들어, 화학식 A^A 및/또는 A^B의 전구약물의 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물 또는 그의 염으로의 전환)을 의미하고; 철저한 논의는 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이들 둘 다는 본원에 참고로 포함되고; 본 발명의 범위는 본 발명의 신규 화합물의 전구약물을 포함하고;

"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자를 갖는 본 발명의 화합물의 물리적 회합을 의미하고; 이 물리적 회합은 다양한 정도의 이온 및 공유 결합, 예컨대 수소 결합을 포함하고; 특정 경우에, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리될 수 있을 것이고; "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄하고; 적합한 용매화물의 비제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함하고; "수화물"은 용매 분자가 H₂O인 용매화물이다.

용어 "치환된"은 열거된 치환기 (또는 치환기의 목록이 구체적으로 열거되지 않은 경우에, 가변 치환기를 함유하는 특정한 유형의 기질에 대한 "정의" 섹션에 명시된 디폴트 치환기) 중 하나 이상이 전형적으로 "-H"에 의해 점유된 기질 상의 결합 위치 중 하나 이상을 점유할 수 있으며, 단 이러한 치환은 기질에 존재하는 결합 배위 내의 원자에 대한 일반적인 원자가 규칙을 초과하지 않고, 치환은 궁극적으로 안정한 화합물을 제공하고, 예를 들어 상호 반응성인 치환기는 서로에 대해 같은자리 또는 이웃자리에 존재하지 않고, 여기서 이러한 화합물은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디기에 충분하게 견고하고; 텍스트가 모이어티의 임의적 치환을 나타내는 경우에 (예를 들어, "임의로 치환된"), 상기 용어는 본원에 나타낸 "치환된"의 정의에 따라 "존재하는 경우에, 열거된 것 (또는 명시된 기질에 대한 디폴트 치환기) 중 하나 이상은 통상적으로 수소 원자에 의해 점유된 결합 위치에서 기질 상에 존재할 수 있다"는 것을 의미하고;

본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 모이어티를 기재하기 위해 사용되는 하기 용어는, 본 발명의 화합물의 구조적 표현의 가변 부분의 전체 정의를 포함하든지 또는 본 발명의 화합물의 기의 구조적 표현의 가변 부분에 부착된 치환기를 포함하든지 간에 하기 의미를 갖고, 달리 명시되지 않는 한, 각 용어 (즉, 모이어티 또는 치환기)의 정의는 그 용어가 개별적으로 또는 또 다른 용어의 성분으로서 사용되는 경우에 적용하고 (예를 들어, 아릴의 정의는 아릴에 대한 것 및 아릴알킬, 알킬아릴, 아릴알키닐 모이어티 등의 아릴 부분에 대한 것이 동일함); 모이어티는 구조, 문자적 표현 또는 화학적 용어에 의해 의미상 어떠한 차별도 의도하지 않고 본원에 동등하게 기재되며, 예를 들어 하기 정의된 화학적 용어 "아실"은 그 용어 자체에 의해, 또는 문자적 표현 "R'-(C=O)-" 또는 "R'-C(O)-"에 의해, 또는 구조적 표현

에 의해 본원에 동등하게 기재되고;

"아실"은 R'-C(O)-를 의미하고, 여기서 R'는 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬; 선형, 분지형 또는 시클릭 알케닐; 또는 선형, 분지형 또는 시클릭 알키닐 모이어티이고, 각각의 상기 모이어티는 치환될 수 있고; 여기서 아실 치환기는 그것이 치환기인 기질 또는 -NH-SO₂-R' (여기서 -R'는 상기 정의된 바와 같음)에 카르보닐 탄소를 통해 결합되고; 적합한 아실 기의 비제한적 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 2-메틸프로파노일, 부타노일 및 시클로헥사노일을 포함하고;

"알케닐"은 방향족이 아니지만 그의 구조 내에 적어도 1개의 구조 구성성분 -(R'C=CR'₂) 또는 -(R'C=CR')-를 포함하는 지방족 탄화수소 모이어티를 의미하고, 여기서 R'는 정의된 치환기, 예를 들어 -H 또는 -알킬이고; 알케닐 모이어티는 선형 탄화수소 쇄에 혼입되거나, 또는 시클릭 탄화수소 쇄에 혼입될 수 있고 ("시클로알케닐"로 명명됨), 쇄의 탄소 원자에 따라 선형, 분지형 또는 시클릭 치환기를 추가로 포함할 수 있고, 바람직하게는 쇄는 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자이고; 보다 바람직하게는 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하고; 보다 바람직하게는 쇄는 약 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하고;

용어 "치환된 알케닐"은, 용어를 정의하는 특정한 치환기의 언급에 의해 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기가 각 경우에 독립적으로 C_1-10알킬, C_3-10시클로알킬 및 C_1-10알콕시 (여기서 이들 모이어티 각각은 임의로 치환됨)인 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다는 것을 의미하고;

용어 "치환된 알케닐"은, 용어를 정의하는 특정한 치환기의 언급에 의해 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 기가 각 경우에 독립적으로 할로, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)인 1개 이상의 치환기에 의해 치환된다는 것을 의미하고;

"알콕시"는 구조 알킬-O-의 모이어티 (즉, 기질 모이어티에 대한 결합이 에테르 산소를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 모이어티의 알킬 부분은 알킬에 대해 하기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시 기의 비제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 헵톡시를 포함하고;

"알콕시카르보닐"은 [알킬-O-(C=O)-]로서, 및 또한 R-O(C=O)-로서도 동등하게 나타내는 구조 알킬-O-C(O)의 모이어티를 의미하고, 여기서 "R"은 정의된 알킬 모이어티이고 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 카르보닐 탄소를 통한 것임), 여기서 모이어티의 알콕시 부분은 상기 정의된 바와 같고; 적합한 알콕시카르보닐 기의 비제한적 예는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 포함하고;

"알킬" (다른 모이어티, 예컨대 트리플루오로메틸-알킬- 및 알콕시-의 알킬 부분 포함)은, 보다 짧은 쇄, 예를 들어, 8개 이하의 탄소 원자의 알킬 모이어티 (본원에서 "C_1-8-알킬"로 지정됨)가 고려된다는 지침에 의해 변경되지 않는 한, 약 1 내지 약 20개의 탄소 원자 (즉, "C_1-20알킬"), 바람직하게는 1 내지 약 10개의 탄소 원자 (본원에서 "C_1-10 알킬")를 포함하는 지방족 탄화수소 쇄를 의미하고; 용어 "알킬"은, 또 다른 용어, 예를 들어, "선형", "분지형" 또는 "시클릭"에 의해 구체적으로 제한되지 않는 한, 선형 (이에 부속된 지방족 탄화수소 "분지"를 전혀 갖지 않는 탄화수소 쇄); 분지형 (주 탄화수소 쇄에 포함되나 종결하지 않는 1개 이상의 탄소 원자에 부속된 저급-알킬 쇄를 갖는, 최대 이하의 명시된 개수의 탄소 원자를 포함하는 주 탄화수소 쇄); 및 시클릭 (주 탄화수소 쇄는 시클릭 모이어티를 제공하는데 필요한 최소 개수인 3개의 탄소 원자부터 최대 개수 이하의 명시된 탄소 원자의 시클릭 지방족 모이어티를 형성함)인 알킬 모이어티를 포함하고, 따라서 변형되지 않은 경우에, 용어 "C_1-X 알킬"은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬을 지칭하고, "C_1-X" 명칭은, 시클릭 모이어티의 경우에, 최소 3개의 탄소 원자 내지 "X"개 이하의 탄소 원자를 갖는 고리; 분지형 모이어티의 경우에, 쇄를 종결하지 않는 탄소 원자에 결합된 적어도 1개의 선형 또는 분지형 알킬 모이어티를 갖는 적어도 3개의 탄소 원자 내지 "X"개 이하의 탄소 원자의 주쇄; 및 선형 알킬의 경우에, 1개의 탄소 원자 (즉, -메틸), "X"개 이하의 탄소 원자를 포함하는 모이어티를 의미하고; 용어 "알킬"이 "치환된" 또는 "임의로 치환된"에 의해 변형된 경우에, 이는 알킬 기가 하기 나타낸 관련 정의에 따라 치환기를 가짐을 의미하고; 용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"의 사용은 "알킬"을 변형하고, 치환기 모이어티가 구체적으로 열거되지 않은 경우에, 알킬 기질에 결합된 치환기는 각 경우에 독립적으로 (본원에 나타낸 정의에 따라) C_1-20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(선형 또는 분지형 알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)₂, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O₂)-알킬; 또는 -아릴이고; 시클로알킬 모이어티는 1개 이상의, 그 용어가 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"로 대안적으로 또는 추가로 치환될 수 있고; 적합한 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 노닐, 데실, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 시클로프로필메틸을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 용어 "알킬"이 2개 하이픈을 갖도록 표시된 경우에 (즉, "-알킬-"), 이는 알킬 모이어티가 기질을 또 다른 모이어티와 연결시키는 방식으로 알킬 모이어티가 결합되어 있는 것을 나타내며, 예를 들어, "-알킬-OH"는 히드록실 모이어티를 기질에 연결시키는 알킬 모이어티를 나타내고;

"저급 알킬"은 쇄에서 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함하는 기 (즉, C_1-6)를 의미하고; 적합한 알킬 기의 비제한적 예는 메틸 (또한 "Me-"로서의 구조로 축약됨), 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 시클로펜틸, n-헥실, 시클로헥실 등, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 시클로프로필메틸 등을 포함하고;

"알킬아릴" (또는 알크아릴)은 알킬-아릴- 기 (즉, 모 모이어티에 대한 결합이 아릴 기를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 알킬 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고, 아릴 기는 비치환되거나 또는 하기 정의된 바와 같이 치환되고; 바람직한 알킬아릴 모이어티는 저급 알킬 기를 포함하고; 적합한 알킬아릴 기의 비제한적 예는 o-톨릴, p-톨릴 및 크실릴을 포함하고;

일반적으로, 상기 정의된 용어 "알킬-아릴"에 의해 예시된 바와 같이, 2개의 다른 치환기 단편을 정의하는데 사용된 용어의 조합에 의해 칭해지는 치환기는, 사용된 마지막 용어에 의해 칭해지는 치환기가 기질에 결합하는 한편, 앞서 칭해진 용어는 그 뒤의 치환기 단편에 다시 결합하여, 다양한 단편이 기질에 결합하는 순서를 이해할 때 오른쪽에서 왼쪽으로 진행하는 것을 나타내고;

"알킬술피닐"은 알킬-S(O)- 모이어티 (즉, 모이어티가 술피닐 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)을 의미하고; "알킬티오"는 알킬-S- 기 (즉, 모이어티가 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고; "알킬술포닐"은 알킬-S(O₂)- 기 (즉, 모이어티가 술포닐 모이어티의 황 원자를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 적합한 알킬 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고; 바람직한 기는 알킬 기가 저급 알킬인 것이고;

"알키닐"은 구조

; 또는 구조

중 적어도 1개의 모이어티를 포함하는 지방족 탄화수소 기 (쇄)를 의미하고; 여기서 R'는 정의된 치환기이고, 알키닐 모이어티는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄에 혼입되거나, 또는 시클릭 탄화수소 쇄에 혼입될 수 있고 (비-방향족, "시클로알키닐"로 명명됨); 바람직하게는 알키닐 모이어티의 탄화수소 쇄는 약 2 내지 약 15개의 탄소 원자를 포함하고; 보다 바람직하게는 알키닐 기는 쇄 내에 약 2 내지 약 12개의 탄소 원자; 보다 바람직하게는 쇄 내에 약 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 포함하고;

"아미노"는 -NR₂ 기를 의미하고, 여기서 R은 각 경우에 독립적으로 -H 또는 알킬로부터 선택되고, 알킬아미노는 -NR'₂를 의미하고, 여기서 하나의 R'는 -알킬이고 다른 것은 각 경우에 독립적으로 선택된 -H 또는 -알킬이고, 알킬아미노 모이어티의 비제한적 예는 -NH-CH₃ (메틸아미노-) 및 -N(CH₃)₂ (디메틸아미노)이고;

"암모늄 이온"은 -N⁺R₃을 의미하고, 여기서 R은 독립적으로 -H, 알킬, 치환된 알킬, 또는 아민으로부터 암모늄 이온을 생성할 수 있는 해리된 산의 양이온성 부분이고; 본원의 표현에서 명확하게 제시되지 않은 경우에, 암모늄 이온의 존재는 전하-균형 음이온이 암모늄 이온 모이어티와 회합되어 있는 것으로 추정되고, 상기 음이온은 상기 암모늄 이온을 제공하기 위해 사용된 산의 음이온성 부분으로부터 유도되고, 본 발명의 화합물에 존재하는 질소 원자 중 다수는 암모늄 이온으로 전환됨으로써 본 발명의 범위 내에 있는 모 화합물의 염을 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이고;

"아릴" (종종 "ar"로 축약됨)은 약 6 내지 약 14개의 탄소 원자 (본원에서 "C_6-14-아릴"로도 표시됨), 바람직하게는 약 6 내지 약 10개의 탄소 원자 ("C_6-10-아릴")를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 아릴 기는 하나 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 아릴 기의 비제한적 예는 페닐 (

) 및 나프틸 (

)을 포함하며, 여기서 결합은 방향족 고리 내의 임의의 탄소를 통해 이루어질 수 있고, 여기서 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 임의의 고리 탄소 원자는, 각 경우에 본원에 정의된 "고리계 치환기"의 목록으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 용어가 열거된 치환기의 목록과 함께 사용되는 각 경우에 정의된 바와 같은, -H가 아닌 다른 치환기에 결합할 수 있고;

"아릴옥시"는 아릴-O- 기 (즉, 모이어티가 에테르 산소를 통해 기질에 결합됨)를 의미하고, 여기서 아릴 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고; 적합한 아릴옥시 기의 비제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함하고;

"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기 (즉, 기질에 대한 결합이 카르보닐 탄소를 통해 이루어짐)를 의미하고, 여기서 아릴 기는 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고; 적합한 아릴옥시카르보닐 기의 비제한적 예는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 포함하고;

용어 "술피닐"은 (-SO-)를 의미하고, "술포닐"은 (-S(O₂)-)를 의미하고, 용어 "티오"는 (-S-)를 의미하고, 임의의 다른 치환기 용어와 조합하여, 따라서 예를 들어 동일하게 하기를 의미한다: "아릴술피닐"은 아릴-S(O)- 기를 의미하고; "아릴술포닐"은 아릴-S(O₂)-를 의미하고; "아릴티오"는 아릴-S- 기를 의미하고 (즉, 각 경우에 첫번째 명명된 치환기의 결합이 황을 통해 기질에 결합됨), 여기서 아릴은 비치환되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 치환되고;

"카르복실산" 모이어티는 화학식 "-C(O)-OH"를 갖는 치환기를 의미하고, 여기서 모이어티는 카르보닐 탄소를 통해 기질에 결합되고;

"알킬" 정의와 함께 또한 상기 정의된 "시클로알킬"은, 사용 지점에서 달리 명시되지 않는 한, 본원에 정의된 바와 같은 "고리계 치환기"에 의해 치환될 수 있는 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 비-방향족 모노- 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하고; 상기 용어는 멀티시클릭 시클로알킬, 예를 들어 1-데칼린, 노르보르닐, 아다만틸 등을 포함하고;

"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미하고; 바람직한 할로겐은 플루오린, 염소 및 브로민이고, 할로겐 원자인 치환기는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미하고, "할로"는 정의된 모이어티에 결합된 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 의미하고, 예를 들어 "할로알킬"은 전형적으로 수소 원자에 의해 점유된 알킬 모이어티 상의 결합 위치 중 하나 이상이 할로 기에 의해 대신 점유된, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미하고, 퍼할로알킬은 알킬 치환기의 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 모든 결합 위치가 할로겐에 의해 점유된 것을 의미하고, 예를 들어 퍼플루오로알킬은 알킬이 메틸인 경우에 -CF₃을 의미하고;

"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 모이어티를 의미하고, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 또는 황이고; 바람직한 헤테로아릴 모이어티는 5개의 고리 원자를 포함하고, 예를 들어, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸 또는 피라졸이고; "헤테로아릴"은 화학적으로 이용가능한 고리 원자에서 1개 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 아조, 옥사, 옥소, 티아 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미하고, 일부 실시양태에서 2개 이상의 헤테로원자는 고리, 예를 들어, 피라졸 또는 티아졸 모이어티에 존재하고; 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있고; 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 피리딜-

, 티오페닐-

, 푸라닐-

, 피라지닐, 티에닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴, 푸로피리딘, 예를 들어

등을 포함하고 (달리 나타내지 않는 한, 안정적 결합 배열을 생성하는 임의의 이용가능한 원자를 통해 기질에 결합됨);

"헤테로아릴"은 5 내지 약 14개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10 개의 고리 원자의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리를 포함하는 방향족 치환기를 의미하고, 여기서 고리 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 또는 황이고; 바람직한 헤테로아릴 모이어티는 5개의 고리 원자를 포함하고, 예를 들어, 티아졸 티아디아졸, 이미다졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사디아졸 또는 피라졸이고; "헤테로아릴"은 화학적으로 이용가능한 고리 원자에서 1개 이상의 독립적으로 선택된 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고; 헤테로아릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 아조, 옥사, 옥소, 티아 또는 티오는 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 각각 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미하고, 일부 실시양태에서 2개 이상의 헤테로원자는 고리, 예를 들어, 피라졸 또는 티아졸 모이어티에 존재하고; 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-옥시드로 임의로 산화될 수 있고; 헤테로아릴 모이어티의 비제한적 예는 테트라히드로퀴놀리닐- 모이어티

, 피리딜-

, 티오페닐-

, 푸라닐-

"헤테로시클릴" (또는 헤테로시클로알킬)은 약 3 내지 약 10개의 고리 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 고리 원자를 포함하는 비-방향족 포화 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리계를 의미하며, 여기서 고리계에 있는 원자 중 1개 이상은 탄소 이외의 원소, 예를 들어 단독으로 또는 조합으로, 질소, 산소 또는 황을 포함하며, 단 고리계 내에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 전혀 존재하지 않고, 일부 실시양태에서, 바람직하게는, 헤테로시클릴 모이어티는 약 5 내지 약 6개의 고리 원자를 함유하고;

헤테로아릴 어근 명칭 앞에 있는 접두어 아자, 옥사 또는 티아는 각각 적어도 1개의 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재하는 것을 의미하고;

헤테로시클릴 모이어티는 각 경우에 독립적으로 선택된 1개 이상의 "고리계 치환기" (하기 정의됨)에 의해 임의로 치환될 수 있고;

헤테로시클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-옥시드, S-옥시드 또는 S,S-디옥시드로 임의로 산화될 수 있고;

적합한 모노시클릭 헤테로시클릴 고리의 비제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 탄소 번호가 하기 예시된 바와 같은 모르폴리닐 (달리 언급되지 않으면, 모이어티가 임의의 고리 탄소 원자 C2, C3, C5 또는 C6을 통해 기질에 결합됨)

; 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 디온, 티아졸리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함하고;

"고리계 치환기"는, 예를 들어 고리계 상의 수소 원자에 의해 통상적으로 점유되는 결합 위치를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 모이어티의 시클릭 또는 헤테로시클릭 부분에 있는 탄소 원자에 부착된 치환기를 의미한다. 배제 및 추가에 의해 변형되지 않는 한, 용어 "고리계 치환기"는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 또한 "히드록실"로 명명됨), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R⁶⁰R⁶⁵N-, R⁶⁰R⁶⁵N-알킬-, R⁶⁰R⁶⁵NC(O)- 및 R⁶⁰R⁶⁵NSO₂- (여기서 R⁶⁰ 및 R⁶⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임) (본원에 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 모이어티를 의미하고;

"테트라히드로피라닐" 모이어티는 하기 화학식

의 6원 시클릭 에테르를 의미하고, 여기서 구조의 중심에서 개방 말단을 갖고 다른 말단에서는 파상선으로 종결된 결합선은 치환기가 그것이 부착되는 기질에 임의의 탄소 원자 1 내지 5를 통해 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 1 내지 5 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 대한 결합에 의해 점유되지 않은 탄소 원자 1 내지 5 상의 결합 위치는 특정한 또는 임의적 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;

"피페리디닐"은

를 의미하고, 여기서 한 말단에서 파상선으로 종결된 개방 결합선은 모이어티를 기질에 결합시키는 고리 원자 (즉, 임의의 탄소 원자 2 내지 6 (좌측 구조) 또는 고리 질소 원자 (우측 구조))를 나타내고, 여기서 모이어티는 또한 기질에 대한 결합에 참여하지 않는 고리의 질소 원자 상에 있는 또는 탄소 원자 2 내지 6에 있는 임의의 결합 위치 상에서 "고리계 치환기" 또는 구체적 또는 임의적 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R'는 존재하는 경우에, -H 또는 또 다른 특정한 치환기이고;

"피리디닐"은

를 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 피리디닐 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 6에서 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 2 내지 6 상에 있는 임의의 결합 위치, 즉 기질에 대한 결합이 아닌 탄소 2 내지 6 상의 임의의 위치는 특정한 치환기에 의해 임의로 점유될 수 있고;

"피리디닐"은

"퀴놀린"은

를 의미하고, 여기서 파상선으로 종결된 결합은 모이어티가 임의의 탄소 원자 2 내지 8을 통해 기질에 결합됨을 나타내고, 여기서 수소 원자에 의해 통상적으로 점유된 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치, 즉 기질에 결합되지 않은 탄소 원자 2 내지 8 상의 임의의 결합 위치는 열거된 치환기의 목록 중 하나에 의해 임의로 점유될 수 있다.

임의의 상기 고리계 모이어티에 대해, 특정한 고리 탄소 원자 (또는 헤테로원자)를 통한 모이어티의 결합은 편의를 위해 "C-X 내지 C-Y 탄소 원자를 통해 결합됨"으로 종종 기재되고, 여기서 "X" 및 "Y"는, 예를 들어 상기 예에서 넘버링된 바와 같은 탄소 원자를 지칭하는 정수이고;

"히드록실 모이어티" 및 "히드록시"는 HO- 기를 의미하고, "히드록시알킬"은 화학식 "HO-알킬-"의 치환기를 의미하며; 여기서 알킬 기는 기질에 결합되고, 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 비치환될 수 있고; 바람직한 히드록시알킬 모이어티는 저급 알킬을 포함하고; 적합한 히드록시알킬 기의 비제한적 예는 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸을 포함하고;

결합 순서는 모이어티를 텍스트로 표현하는 경우에 하이픈에 의해 표시되며, 예를 들어 -알킬은 기질과 알킬 모이어티 사이의 단일 결합을 나타내고, -알킬-X는 알킬 기가 "X" 치환기를 기질에 결합시킴을 나타내고, 구조적 표현에서 결합 순서는 결합 표현을 종결하는 파상선에 의해 표시되며, 예를 들어

는 메틸페닐 모이어티가 메틸 치환기에 대한 오르토 탄소 원자를 통해 기질에 결합됨을 나타내는 반면, 파상선으로 종결되고 그것이 결합되는 원자에 대한 어떠한 특정한 표시도 없이 구조 내로 도시된 결합 표현은 모이어티가 결합에 이용가능한 모이어티 내의 임의의 원자를 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타내며, 예를 들어

는 나프탈렌 모이어티가 임의의 탄소 1 내지 8을 통해 기질에 결합될 수 있음을 나타낸다.

본원의 텍스트, 반응식, 실시예, 구조식 및 임의의 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 탄소 또는 헤테로원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수의 수소 원자 또는 원자들을 갖는 것으로 가정된다.

본 발명의 하나 이상의 화합물은 또한 용매화물로서 존재하거나 또는 용매화물로 임의로 전환될 수 있다. 용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al., J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]은 에틸 아세테이트 중에서 뿐만 아니라 물로부터 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법을 기재하어 있다. 용매화물, 및 반용매화물, 예컨대 수화물 (용매가 물 또는 수성-기재인 경우) 등의 유사한 제조법은 문헌 [E. C. van Tonder et al., AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al., Chem. Commun., 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 용매 (예를 들어, 유기 용매, 수성 용매, 물 또는 이들의 2개 이상의 혼합물)의 바람직한 양 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 역용매의 존재 또는 부재 하에 결정을 형성하기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 예를 들어, I.R. 분광분석법과 같은 분석 기술은 결정 내의 용매 (물 포함)의 존재를 용매화물 (또는 물이 결정질 형태에 혼입되는 경우에는 수화물)로서 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 임의의 제약상 불활성 부형제와 함께, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 본원에 기재된 바와 같은 추가의 작용제와 같은 하나 초과 (예를 들어, 2종)의 제약 활성제로 구성된 벌크 조성물 및 개별 투여 단위 둘 다를 포함한다. 통상의 기술자에 의해 인식될 것인 바와 같이, 부형제는 그 자체로는 활성 제약 효과에 영향을 주지 않고, 특정한 투여 경로에 조성물을 적합하게 하거나 또는 투여 형태로의 조성물 가공을 보조하는 임의의 구성성분이다. 벌크 조성물 및 각각의 개별 투여 단위는 고정량의 상기 언급된 "하나 초과의 제약 활성제"를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개별 투여 단위로 아직 형성되지 않은 제약 조성물이다.

본 발명은 또한 통상의 기술에 의해 수득된 단리 및 정제된 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다. 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물, 및 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물의 다형체 형태가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 특정한 본 발명의 화합물은 다양한 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 둘 다로서의 이러한 모든 이성질체를 고려한다. 엔올 형태도 포함된다.

본 발명의 화합물 (본 발명의 화합물의 전구약물 뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 염 및 용매화물 및 그의 전구체 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 본 발명의 화합물 내에 존재하는 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것, 및 거울상이성질체 형태 (이는 비대칭 탄소의 부재 하에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 것이 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없는 순수한 형태로 단리될 수 있거나, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 또는 라세미체로서 단리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권고사항에 의해 정의된 바와 같이 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 단리된 거울상이성질체, 입체이성질체 쌍 또는 군, 회전이성질체, 호변이성질체 또는 라세미체의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

부분입체이성질체 혼합물은 그의 물리적 화학적 차이에 기반하여 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 키랄 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 공지된 바와 같이, 거울상이성질체는 또한 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과 반응시킴으로써 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별적으로 단리된 부분입체이성질체를 상응하는 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다.

본 발명의 화합물이 공지된 통상의 방법에 의해 염을 형성하는 경우, 이들 염도 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 언급은 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이, 예를 들어 질소 원자, 예를 들어 아민, 피리딘 또는 이미디졸에 제한되지는 않는 염기성 모이어티, 및 예를 들어 카르복실산에 제한되지는 않는 산성 모이어티 둘 다를 함유하는 경우에는, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 제약상 허용되는 것 (즉, 비독성의 생리학상 허용되는 염)이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 염이 침전되는 매질 또는 수성 매질 중에서 본 발명의 화합물을 산 또는 염기의 소정량, 예를 들어 등가량과 반응시킴으로써 형성할 수 있고, 여기서 생성물을 동결건조시킴으로써 얻을 수 있다. 일반적으로 염기성 (또는 산성) 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 간주되는 산 (또는 염기)은, 예를 들어 문헌 [S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website); 및 P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, pp. 330-331]에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

일반적으로, 제약상 허용되는 산 부가염은 아세테이트, 예컨대 트리플루오로아세테이트 염, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메틸 술페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (토실레이트로도 공지됨) 운데카노에이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 제약상 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 알루미늄 염, 아연 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 벤자틴, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 히드라바민 (N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민으로 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, t-부틸 아민, 피페라진, 페닐시클로헥실-아민, 콜린, 트로메타민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등과 같은 작용제로 암모늄 이온으로 전환될 수 있거나 또는 4급화될 수 있다.

모든 이러한 산 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 제약상 허용되는 염인 것으로 의도되며, 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적에 대해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물, 그의 염 및 그의 용매화물 및 전구약물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포괄되고 포함되며, 예를 들어 케톤/엔올 호변이성질체 형태, 이민-엔아민 호변이성질체 형태, 및 예를 들어 헤테로방향족 형태, 예컨대 하기 모이어티

는 본 발명의 특정 실시양태에서 동등한 것으로 간주된다.

화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 합성 공정 또는 천연 공급원 또는 그의 조합으로부터 단리된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태로" 또는 "단리 및 정제된 형태로"는 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 정제 방법 또는 방법들로부터, 및 본원에 기재되거나 또는 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 수득된 후의 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.

"보호된" 것으로 명명된 화합물 내의 관능기는 상기 기가 화합물이 반응에 적용될 때 보호된 부위에서 목적하지 않은 부반응을 배제하기 위해 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 통상의 기술자에 의해, 뿐만 아니라 표준 교과서, 예컨대 예를 들어 문헌 [T. W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]을 참조함으로써 인지될 것이다.

가변기 (예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R³ 등)가 임의의 모이어티 또는 임의의 본 발명의 화합물 내에서 1회 초과로 나타나는 경우, 각 경우에 대한 가변기를 정의하는 모이어티의 선택은 가변기 정의에서 달리 명시되지 않는 한, 다른 모든 경우에서의 그의 정의에 독립적이다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정한 성분을 특정한 양으로 포함하는 생성물, 및 특정한 성분의 특정한 양으로의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성된 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본 발명은 또한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄하며, 이는 그 화합물의 형태에서 통계적으로 유의한 백분율의 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 가장 풍부한 동위원소의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체됨으로써 본 발명의 화합물에 존재하는 상기 동위원소의 자연 발생 존재비가 변경된다는 사실만 제외하면, 본원에 언급된 것과 구조적으로 동일한 것이다. 본 발명의 화합물 내에 우선적으로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물은 양전자 또는 감마-방출 동위원소, 예를 들어 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁶²Cu, ⁶⁴Cu, ⁶⁸Ga, ⁷⁶Br, ⁸²Rb, ¹²⁵I 및 ¹²⁴I를 포함하도록 변형될 수 있으며, 이는 이들 유형의 동위원소로 표지된 화합물을 연구 대상체에게 투여하는 경우에 단층촬영 연구를 수행하는데 있어서 유용하다.

본 발명의 특정한 동위원소-표지된 화합물 (예를 들어, ³H 또는 ¹⁸F로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소화 (즉, ³H) 및 플루오린화 (즉, ¹⁸F) 동위원소는 그의 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 이해될 것과 같이, 자연에서 통상적으로 발생하는 우세함보다 더 무거운 동위원소를 주로 사용함으로써, 예를 들어 화합물 내 특정의 결정적 위치에서 경수소를 중수소 (즉, ²H)로 대체함으로써 수행되는 동위원소 치환은 보다 큰 대사 안정성을 생성하는 특정의 치료 이점 (즉, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 이 유형의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 하기 본원의 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것과 유사한 하기 절차에 의해 수득되는 전구체로부터, 비-동위원소 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 또는 표지된 화합물의 제조를 위해 널리 공지되어 있는 반응식을 사용함으로써 제조될 수 있다. 상기 관점에서, 모든 이러한 화합물은 또한 본 발명에 포함된다.

한 측면에서, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는, 감각 및 교감신경 뉴런에서 발견되는 Na_v1.7 나트륨 채널을 선택적으로 차단하는데 사용하기에 적합한 제약 제제 (제약 조성물)를 제공한다.

<화학식 A^A>

<화학식 A^B>

상기 식에서, (Het^D), (R^A1), (R^A2), (R^B1) 및 (R^C)는 본원에 정의되어 있다.

본 발명의 제약상 제제는 화학식 A^A 및/또는 화학식 A^B의 하나 초과의 화합물, 예를 들어 목적하는 양의 제약상 허용되는 순수한 형태의 화합물을 제제에 첨가함으로써 제제 내에 각각 존재하는, 2 또는 3종의 이러한 화합물의 조합을 포함할 수 있는 것으로 인식될 것이다. 본 발명의 조성물은 화학식 A^A 및/또는 화학식 A^B의 화합물 중 하나 이상에 추가하여, 또한 약리학적 활성을 갖는 하나 이상의 다른 화합물, 예를 들어 하기 기재된 것들을 포함할 수 있다.

본 발명의 제제는 벌크 형태로 사용될 수도 있지만, 대부분의 적용에서 본 발명 제제는, 각 투여 형태가 유효량의 화학식 A^A 및/또는 화학식 A^B의 상기 하나 이상의 화합물을 함유하는 선택된 제제의 양을 포함하는, 환자에게 투여하기에 적합한 투여 형태로 혼입될 것으로 인식될 수 있다. 적합한 투여 형태의 예는 (i) 경구 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 캡슐 내에 로딩되거나 또는 정제로 압축되고, 추가로 그의 방출 특성을 변형하는 하나 이상의 코팅, 예를 들어 지연 방출을 부여하는 코팅, 또는 연장 방출 특성을 갖는 제제를 포함할 수 있는 액체, 겔, 분말, 고체 또는 반고체 제약 조성물; (ii) 근육내 투여 (IM)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 연장 방출 특성을 갖는 데포를 형성하는데 적합화될 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액; (iii) 정맥내 투여 (IV)에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 IV 용액 또는 염수 IV 백 내에 주입되는 농축물로서의 용액 또는 현탁액; (iv) 구강의 조직을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 점막내 투여를 제공하기에 적합한 빠르게 용해되는 정제, 로젠지, 용액, 겔, 사쉐 또는 바늘 어레이; (v) 비강 또는 상기도강의 점막을 통한 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 코 또는 기도 내의 분산을 위한 용액, 현탁액 또는 에멀젼 제제; (vi) 경피 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 패치, 크림 또는 겔; (vii) 피내 투여에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 미세바늘 어레이; 및 (viii) 직장 또는 질 점막을 통한 전달에 적합화된 투여 형태, 예를 들어 좌제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 의해 기재된 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 일반적으로 제약 활성 화합물은 하나 이상의 제약상 불활성 부형제와 배합된다. 이들 제약상 불활성 부형제는 조성물에 그의 취급 또는 가공을 보다 용이하게 해주는 특성을 부여하거나 (예를 들어, 정제화하려는 분말화 의약에서의 윤활제 또는 압축 보조제), 또는 제제를 목적 투여 경로에 적합화시킨다 (예를 들어 위장관으로부터의 흡수를 통한 경구 투여, 예를 들어 접착성 피부 "패치"를 통한 경피 또는 경점막 투여, 또는 협측 투여, 또는 주사, 예를 들어 근육내 또는 정맥내 투여 경로를 위한 제제를 제공하는 부형제). 이들 부형제는 본원에서 집합적으로 "담체"로 명명된다.

제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 다양한 투여 방식에 적합화될 수 있고, 예를 들어 정제화, 캡슐화, 또는 직접 투여를 위한 분말, 분산성 과립, 소형-정제, 비드 등을 포함한다. 전형적으로 제제는 약 95 퍼센트 이하의 활성 성분을 포함할 수 있지만, 더 많은 양을 갖는 제제를 제조할 수도 있다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 의약의 액체 형태의 예는, 예를 들어 비경구 주사를 위해 의도되는 제제의 제조에서, 예를 들어 의약이 물 또는 물/계면활성제 혼합물에 불용성인 구성성분을 포함하는 경우에 현탁액 및 에멀젼의 제조를 위한 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있는 물 또는 물/계면활성제 혼합물, 예를 들어 물-프로필렌 글리콜 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 액체 형태 제제는 또한 비강내 투여를 위한 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 또한, 예를 들어 제제를 비강 투여를 통해 접근가능한 특정한 점막 조직에 대한 적용에 적합화시키기 위한 점도 개질제를 포함할 수 있다.

예를 들어, 흡입을 통한 또는 코 점막을 통한 투여에 적합한 에어로졸 제제는 용액 및 분말 형태의 고체를 포함할 수 있고, 이는 제약상 허용되는 추진제, 예를 들어 불활성 압축 기체, 예를 들어 질소와 배합될 수 있다. 또한, 사용 직전에 현택액, 또는 예를 들어 경구 또는 비경구 투여를 위한 용액으로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 고체 형태의 예는 동결 건조된 제제 및 고체 흡수 배지 내에 흡수된 액체 제제를 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 액체, 좌제, 크림, 발포체, 겔, 또는 빠르게 용해되는 고체 형태로부터 경피로 또는 경점막으로 전달될 수 있다. 경피 조성물은 또한 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태로 취할 수 있고, 통상의 기술자에게 공지된 경피 패치, 예를 들어 제약 활성 화합물을 포함하는 매트릭스 또는 제약 활성 화합물의 고체 또는 액체 형태를 포함하는 저장소를 포함하는 패치를 포함하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있음이 인식될 것이다.

상기 언급된 제약상 허용되는 담체의 예 및 다양한 조성물에 대한 제조 방법은 문헌 [A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD]에서 찾을 수 있다.

바람직하게는, 제약 제제는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 활성 성분의 적절한 양, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.

사용되는 실제 투여량은 환자의 요구 및 치료될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 특정한 상황을 위한 적절한 투여 요법의 결정은 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 편의를 위해, 총 1일 투여량은 필요 시에 분할되어 하루 동안 조금씩 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료, 관리, 예방, 완화 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태, 예를 들어 신경병증성 통증, 예를 들어 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 만성 골반통, 외음부통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통, 암 및 화학요법과 연관된 통증, HIV와 연관된 통증, 및 HIV 치료-유발 신경병증, 신경 손상, 신경근 결출, 통증성 외상성 단일신경병증, 통증성 다발신경병증, 지단홍통증, 발작성 극도 통증 장애, 소섬유 신경병증, 구강 작열감 증후군, 중추성 통증 증후군 (실질적으로 신경계의 임의 수준의 임의 병변에 의해 잠재적으로 유발됨), 수술후 통증 증후군 (예를 들어, 유방절제술후 증후군, 개흉술후 증후군, 단단통), 골 및 관절 통증 (골관절염), 반복 동작 통증, 치통, 근막 통증 (근육 손상, 섬유근육통), 수술기주위 통증 (일반 외과, 부인과), 만성 통증, 월경곤란증, 협심증과 연관된 통증, 다양한 기원의 염증성 통증 (예를 들어, 골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스성 질환, 건활막염 및 통풍), 어깨 건염 또는 윤활낭염, 통풍성 관절염 및 류마티스성 다발근육통, 원발성 통각과민, 속발성 통각과민, 원발성 이질통, 속발성 이질통, 또는 중추 감작화에 의해 유발된 다른 통증, 복합 부위 통증 증후군, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통 급성 통증, 편두통, 편두통성 두통, 두통 통증, 군발성 두통, 비-혈관 두통, 외상성 신경 손상, 신경 압박 또는 포착, 및 신경종 통증의 치료, 관리, 예방, 완화 또는 개선을 제공한다.

또 다른 실시양태에서 본 발명은 Nav 1.7 채널 활성의 특이적 차단에 의해 치료, 관리, 완화 또는 개선될 수 있는 상태 또는 질환 상태, 예를 들어 신경병증성 통증, 예를 들어, 포진후 신경통, 삼차 신경통, 당뇨병성 신경병증, 만성 요통, 환상지통, 암 및 화학요법으로부터 유발된 통증, 만성 골반통, 복합 부위 통증 증후군 및 관련 신경통의 치료, 관리, 완화 또는 개선을 제공한다. 본 발명에 따라, Na_v1.7 채널 활성을 차단하는 것으로 수정될 수 있는 질환 상태, 예를 들어 신경병증성 통증의 상태의 치료, 완화, 개선 또는 관리는 그를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 A^A 및/또는 A^B의 하나 이상의 화합물 또는 화학식 A^A 및/또는 A^B의 하나 이상의 화합물의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서 화학식 A^A 및/또는 A^B의 하나 이상의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것이 바람직하다.

일부 실시양태에서 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체 (하기 기재됨)를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여되는 화합물이 바람직하다. 본 발명의 제약상 제제가 화학식 A^A 및/또는 A^B의 하나 초과의 화합물 또는 그의 염, 예를 들어 목적하는 양의 제약상 허용되는 순수한 형태로 단리된 화합물 또는 그의 염을 제제에 첨가함으로써 각각 존재하는, 화학식 A^A 및/또는 A^B의 2 또는 3종의 화합물의 조합을 포함할 수 있는 것으로 인식될 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물의 투여는 바람직하게는 투여 형태, 예를 들어 유효량의 화학식 A^A 및/또는 A^B의 적어도 하나의 화합물 (예를 들어, 화학식 A^A 및/또는 A^B의 1, 2 또는 3종, 또는 1 또는 2종, 또는 1종, 및 통상적으로 1종의 화합물), 또는 예를 들어 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 상기 기재된 투여 형태 중 하나에 혼입된 제약 제제 내로 화합물을 혼입시킴으로써 달성된다. 제약 활성인 화합물, 예를 들어 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물의 안전하고 효과적인 투여를 결정하기 위한 방법은, 예를 들어 표준 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어 문헌 ["Physicians' Desk Reference"(PDR), e.g., 1996 edition (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), Physicians' Desk Reference, 56th Edition, 2002 (published by Medical Economics company, Inc. Montvale, NJ 07645-1742), 또는 Physicians' Desk Reference, 57th Edition, 2003 (published by Thompson PDR, Montvale, NJ 07645-1742)]에 기재된 바와 같이 통상의 기술자에게 공지되어 있고; 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 양 및 빈도는 환자의 연령, 상태 및 체구 뿐만 아니라 치료될 증상의 중증도와 같은 인자를 고려하여 담당 임상의의 판단에 따라 조절될 것이다. 본 발명의 화합물은 1,000 mg 이하의 총 1일 투여량으로 투여될 수 있고, 이는 하나의 1일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 1일에 2 내지 4회 용량으로 나누어질 수 있다.

일반적으로, 투여되는 어떠한 형태에서든지, 투여되는 투여 형태는 화학식 A^A 및/또는 A^B의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염을, 일부 형태의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 적어도 2시간, 바람직하게는 적어도 4시간, 바람직하게는 더 오랜 기간 동안 제공할 양으로 함유할 것이다. 일반적으로, 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물의 치료상 유효한 혈청 수준을 제공하는 제약 조성물의 투여량은 치료가 투여되는 동안의 기간 전반에 걸쳐 연속되는 기준으로 치료상 유효한 최소 혈청 수준을 충족시키거나 또는 초과하는 혈청 수준을 제공하도록 시간 간격을 둘 수 있다. 인식될 바와 같이, 투여되는 투여 형태는 또한 제약상 활성 화합물에 대한 연장 방출 기간을 제공하는 형태일 수 있고, 이는 더 적은 빈도의 투여 간격을 필요로 하는 더 긴 기간 동안의 치료 혈청 수준을 제공할 것이다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 추가의 제약 활성 성분을 포함할 수 있거나 또는 치료를 제공하는 과정에서 추가로 필요할 수 있는 바와 같은 다른 제약 활성 조성물과 동시에, 공동으로, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 추가의 치료제는, 예를 들어 i) 오피에이트 효능제 또는 길항제, ii) 칼슘 채널 길항제, iii) NMDA 수용체 효능제 또는 길항제, iv) COX-2 선택적 억제제, 및 v) 비-스테로이드성 항염증 약물 ("NSAID")을 포함할 수 있다.

통상의 기술자는 화학식 A^A 및/또는 A^B의 적어도 하나의 화합물을 이용한 치료 프로토콜은 환자의 요구에 따라 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용되는 화학식 A^A 및/또는 A^B의 화합물은 상기 기재된 프로토콜을 변형하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 치료 주기 동안 연속적이 아니라 불연속적으로 투여될 수 있다.

본 발명의 다른 실시양태는 상기 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 상태를 관리, 개선, 완화 또는 치료하는 것에 관한 것이고, 여기서 요법은 화학식 A^A 및/또는 A^B의 하나 이상의 화합물, 또는 화학식 A^A 및/또는 A^B 의 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여함으로써, 바람직하게는 본원에 제시된 표 I, 표 II 또는 Ex-19에 정의된 화합물을 투여함으로써 제공된다.

본 발명의 화합물의 제조의 예는 다음에 제시된다. 각각의 실시예에서, 제조된 화합물의 정체성은 다양한 기술에서 확인되었다. 모든 경우에서 화합물은 LC/MS에 의해 분석되었다.

LC/MS 결정은 A: 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산 및 B: 아세토니트릴을 함유하는 이동상을 95:5 (A:B)에서 0:100 (A:B)의 구배로 3.6분에 걸쳐 및 0:100 (A:B)으로 0.4분 동안 유량 1.4 mL/분으로, 254 및 220 nm에서의 UV 검출 및 애질런트(Agilent) 1100 사중극자 질량 분광계를 사용하는 애질런트 YMC 제이'스피어(J'Sphere) H-80 (3 x 50 mm) 5μm 칼럼, 또는A: 물 중 0.0375% 트리플루오로아세트산 및 B: 아세토니트릴 중 0.01875% 트리플루오로아세트산을 함유하는 이동상을 90:10 (A:B)의 구배로 0.4분 동안, 90:10에서 0:100 (A:B)으로 3분에 걸쳐 및 10:90 (A:B)으로 0.6분에 걸쳐 유량 0.8 mL/분으로, 254 및 220 nm에서의 UV 검출 및 애질런트 6110 사중극자 질량 분광계를 사용하는 애질런트 TC-C18 (2.1 x 50 mm) 5μm 칼럼을 사용하였다.

일부 화합물에 대해, 화합물의 정체성은 양성자 NMR 및 고해상도 MS에 의해 확인하였다. 양성자 NMR은 달리 명시되지 않는 한 표준 분석 기술에 따라 배리안(Varian) 400 ATB PFG 5mm, 날로락(Nalorac) DBG 400-5 또는 날로락 IDG 400-5 프로브가 장착된 배리안 유니티-이노바(Varian Unity-Inova) 400 MHz NMR 분광계를 사용하여 획득하였고, 스펙트럼 분석의 결과를 보고하였다.

고해상력의 정확한 질량 측정은 브루커 달토닉스(Bruker Daltonics) 7T 푸리에(Fourier) 변환 이온 사이클로트론 공명 (FTICR) 질량 분광계의 사용에 의해 획득하였다. 샘플을 아세토니트릴:물:아세트산 (50:50:0.1%v/v) 중에 용해시키고, 전기분무 이온화 (ESI)의 사용에 의해 이온화시켜 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+을 수득하였다. 외부 보정은 폴리프로필렌 글리콜 (PPG, 평균 분자량 1000 Da)의 올리고머로 달성하였다.

다음은 하기 실시예에 따라 제조된 화합물을 특성화하는데 사용된 장비 및 조건을 열거한다.

모든 전기생리학 실험에 있어서, 오프라인 분석을 사용하여 전류 축소를 보정하고, 약물 농도의 함수로서 퍼센트 억제를 결정하였다. IC₅₀ 값을 힐(Hill) 방정식에 적합화함으로써 결정하였다.

Na_v 1.7 및 Na_v 1.5 활성에 대한 세포 기반 검정

화합물을 HEK 293 세포에서 안정하게 발현된 인간 Nav1.7 및 Nav1.5 채널에 대해 시험하였다. 이온웍스 쿼트로(IonWorks Quattro) 상에서의 나트륨 전류 측정: 이온웍스 쿼트로 플랫폼 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)) 상의 자동화 패치-클램프 검정을 사용하여 인간 Nav1.7 및 1.5 채널의 상태-의존성 억제를 측정하였다. 세포를 파퓰레이션 패치 플레이트(Population Patch Plate) (PPC) 기술을 사용하여 평면 기판 상에 실링하였다. 니스타틴 및 암포테리신 둘 다를 사용하여 전기적 접근을 수득하였다. 이중-펄스 프로토콜을 불활성화 상태 차단을 위한 IC₅₀ 값의 결정에 사용하였다. Nav1.7 및 Nav1.5 발현 세포를 각각 -100 mV 및 -110 mV에서 전압 클램핑하였다. 1000 ms 동안 -10 mV (Nav1.7) 또는 -30 mV (Nav1.5)로의 탈분극 프리펄스에 이어서 -100 mV (Nav1.7) 또는 -110 mV (Nav1.5)로의 10 ms 재분극을 제공하여 ~50%의 분율 채널 불활성화를 생성하고, 이어서 -10 mV (Nav1.7) 또는 -30 mV (Nav1.5)로의 10 ms 시험 펄스를 제공하여 대조군 조건에서 및 화합물 첨가 후의 피크 전류를 측정하였다. 하기의 기록 용액을 사용하였다 (mM). 외부: 150 NaCl, 2 CaCl₂, 5 KCl, 1 Mg Cl₂, 10 HEPES, 12 덱스트로스; 내부: 120 CsF, 30 CsCl, 10 EGTA, 5 HEPES, 5 NaF, 2 MgCl₂.

패치익스프레스 7000® 상의 나트륨 전류 측정:

나트륨 채널의 불활성화 상태 차단을 측정하기 위해, 시험 화합물은 HEK 293 세포에서 안정하게 발현된 인간 Nav1.7 및 Nav1.5 채널 상에서 이중-펄스 프로토콜을 사용하여 자동화 패치익스프레스® 검정 (몰레큘라 디바이시스)에서 특성화하였다. 세포를 V0.5 불활성화에 대해 20 mV 음성인 전위에서 유지하였다. V0.5 불활성화에 대해 8000 ms 프리-펄스 7mV 양성을 제공하고, 이어서 -120 mV로의 과분극 2 ms 펄스 및 -20 mV로의 20 ms 시험 펄스를 제공하였다. 프로토콜은 화합물의 부재, 존재 하 및 휴약 후의 세포에 적용하였다. 패치익스프레스 기기의 온도는 22℃로 유지하였다. 하기의 기록 용액을 사용하였다. 내부 용액 (mM): 30 CsCl, 5 HEPES, 10 EGTA, 120 CsF, 5 NaF, 2 MgCl₂. 외부 용액 (mM): 120 NMDG, 40 NaCl, 1 KCl, 0.5 MgCl₂, 5 HEPES, 2.7 CaCl₂.

실시예

하기 실시예에서, 달리 나타내지 않는 한, 출발 물질은 시판 품목이고, 받은 그대로 반응에 사용하였다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 중간체는 그의 제조에 대해 관련된 절차에 의해 제공된 형태 및 순도로 후속 반응 단계에 사용하였다.

본 발명의 화합물의 제조는 일반적으로, 하기 반응식 I, II 및 III을 참조하여, 적절한 Pd 촉매 및 리간드의 존재 하에 적절하게-치환된 1H 또는 2H 인다졸 (예를 들어, 5-브로모-1H-인다졸, 5-브로모-2H-인다졸 또는 5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸, 시판 품목)과 벤질 메르캅탄과의 반응에 의해 수행하여 상응하는 5-벤조티오- 인다졸 부가물을 생성하였다. 벤조티오-부가물 인다졸을 적절한 알콜 또는 아릴 할라이드 전구체와 반응시켜 인다졸의 1H 또는 2H 질소를, 전구체에 의해 제공되는 치환기에 커플링시킨 후에, 벤조티오-모이어티를 티아디아졸로 대체함으로써 생성물 인다졸을 티아디아졸 부가물로 전환시켰다. 다르게는, 5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸로부터 6-플루오로-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드를 형성하고, 이어서 적절한 N-(2,4-디메톡시벤질)-아릴-아민을 사용하여 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(아릴)-1H-인다졸-5-술폰아미드를 형성한 다음, 다양한 알콜 및 적절한 인다졸 술폰아미드 코어를 사용하는 미츠노부(Mitsunobu) 반응, 이어서 트리플루오로아세트산 전반적 탈보호로 실시예 1, 2 및 3에서의 화합물, 뿐만 아니라 표 I, II 및 III에서의 화합물을 수득하였다.

<반응식 1>

<반응식 2>

실시예 1: 5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸로부터의 6-플루오로-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-1)의 제조

<반응식 A>

5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸 (1-2)

5-브로모-6-플루오로-1H-인다졸 (1-1, 1.0 g, 5.08 mmol, 1.0 당량), 크산트포스 (0.294 g, 0.508 mmol, 0.1 당량) 및 Pd₂(dba)₃ (0.465 g, 0.508 mmol, 0.1 당량)의 용액을 디옥산 (25 mL) 중에서 제조하고, 이어서 DIEA (1.77 mL, 10.15 mmol, 2.0 당량) 및 벤질메르캅탄 (0.630 mL, 5.33 mmol, 1.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. ESI+ MS [M+H]⁺ C₁₄H₁₁FN₂S: 259.9 실측치, 259.3 요구치.

tert-부틸 8-((5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-3)

0℃에서 THF (6.77 mL) 중 5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸 (1-2, 0.35 g, 1.35 mmol, 1.0 당량) 및 tert-부틸 8-(히드록시메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.53 g, 2.03 mmol, 1.5 당량)의 용액에 중합체 지지된 트리페닐포스핀 (0.71 g, 2.71 mmol, 2.0 당량)에 이어서 디-tert부틸아조디카르복실레이트 (0.62 g, 2.71 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 정상 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적 위치이성질체를 수득하였다. ESI+ MS [M+H]⁺ C₂₉H₃₀FN₃O₂S: 504.3 실측치, 504.6 요구치.

tert-부틸 8-((5-(클로로술포닐)-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-4)

0℃에서 ACN (3.16 mL), AcOH (0.45 mL) 및 물 (0.90 mL) 중 tert-부틸 8-((5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-3, 0.34 g, 0.67 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.40 g, 2.03 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. ESI+ MS [M+H]⁺ C₂₂H₂₃ClFN₃O₄S: 480.1 실측치, 480.9 요구치.

6-플루오로-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-1)

-78℃에서 THF (0.93 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.10 g, 0.41 mmol, 1.1 당량)의 용액에 LIHMDS (0.41 mL, 0.41 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 시스템을 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 THF (0.31 mL) 중 tert-부틸 8-((5-(클로로술포닐)-6-플루오로-1H-인다졸-1-일)메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1-4, 0.17 g, 0.37 mmol, 1.0 당량)를 천천히 첨가하고, 시스템이 주위 온도에 접근함에 따라 밤새 교반하였다. 반응물을 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. -78℃에서 DCM (0.18 mL) 중 이 잔류물 (0.05 g, 0.07 mmol, 1.0 당량)에 트리플루오로아세트산 (0.06 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (ACN 중 10%→100% 0.1% TFA: 물 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 본 발명 Ex-1의 화합물을 모노 TFA 염으로서 수득하였다.

반응식 A에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 DMB-아릴 아민 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였다.

상기 식에서, R^E는 표 I에 정의되어 있다.

필요한 시약은 시판 품목으로서 입수가능하거나, 또는 시판 품목인 출발 물질로부터 문헌 절차를 사용하여 용이하게 합성하였다.

<표 I>

실시예 2: 5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸로부터의 (E)-1-(2-(3-아미노프로프-1-엔-1-일)벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-5)의 제조

표제 화합물을 반응식 B에 따라 제조하였다.

<반응식 B>

5-(벤질티오)-6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-1H-인다졸 (2-1)

NMP (29.0 mL) 중 5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸 (1-2, 1.5 g, 5.81 mmol, 1.0 당량)의 용액에 탄산세슘 (5.68 g, 17.42 mmol, 3.0 당량) 및 1-(브로모메틸)-2-아이오도벤젠 (2.59 g, 8.71 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 이어서 역상 크로마토그래피 (ACN 중 50%→100% 0.1% TFA: 물 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 목적 위치이성질체를 수득하였다. ESI+ MS [M+H]+ C₂₁H₁₆FIN₂S: 475.1 실측치, 475.3 요구치.

6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드 (2-2)

-78℃에서 ACN (14.76 mL), AcOH (2.10 mL) 및 물 (4.22 mL) 중 5-(벤질티오)-6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-1H-인다졸 (2-1, 1.5 g, 3.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (1.86 g, 9.49 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 완결된 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. ESI+ MS [M+H]⁺ C₁₄H₉ClFIN₂O₂S: 451.0 실측치, 451.6 요구치.

N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (2-3)

-78℃에서 THF (5.55 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (0.61 g, 2.44 mmol, 1.1 당량)에 LIHMDS (2.441 mL, 2.44 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 THF (1.85 mL) 중 6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드 (2-2, 1.0 g, 2.22 mmol, 1.0 당량)를 천천히 첨가하고, 시스템이 주위 온도에 접근함에 따라 밤새 교반하였다. 반응물을 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피 (헥산 중 0->40% EtOAc)에 의해 정제하였다. ESI+ MS [M+H]⁺ C₂₅H₂₁FIN₅O₄S₂: 666.1 실측치, 666.5 요구치.

(E)-1-(2-(3-아미노프로프-1-엔-1-일)벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-5)

THF (0.94 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (2-3, 0.068 g, 0.103 mmol, 1.0 당량)의 용액에 (E)-tert-부틸 (3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)프로프-1-엔-1-일)카르바메이트 (0.088 g, 0.310 mmol, 3.0 당량) 및 Pd(Cl)₂dppf (0.008 g, 10.34 μmol, 0.1 당량)에 이어서 1M 탄산세슘 (0.094 mL)을 첨가하고, 시스템을 120℃에서 10분 동안 조사하였다. 반응 내용물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물에 DCM (0.69 mL)에 이어서 TFA (0.17 mL)를 첨가하고, 시스템을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 내용물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (ACN 중 10%→70% 0.1% TFA: 물 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 화합물 Ex-5를 모노 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 3: (R)-6-플루오로-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-6)의 제조

표제 화합물을 하기 반응식 A에 따라 제조하였다.

<반응식 C>

6-플루오로-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드 (3-1)

0℃에서 THF (90 mL), AcOH (12.9 mL) 및 물 (25.8 mL) 중 5-(벤질티오)-6-플루오로-1H-인다졸 (1-2, 2.5 g, 9.68 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (5.72 g, 29.0 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 즉시 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. ESI+ MS [M+H]⁺ C₇H₄ClFN₂O₂S: 235.0 실측치, 235.6 요구치.

N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (3-2)

-78℃에서 THF (32.0 mL) 중 N-(2,4-디메톡시벤질)-1,2,4-티아디아졸-5-아민 (1.6 g, 6.39 mmol, 1.5 당량)의 용액에 LHMDS (10.65 mL, 10.65mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 시스템을 30분 동안 교반하고, 이어서 THF (10.65 mL) 중 6-플루오로-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드 (1-4, 1.0 g, 4.26 mmol, 1.0 당량)를 천천히 첨가하고, 시스템이 주위 온도에 접근함에 따라 밤새 교반하였다. 반응물을 염화암모늄으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 정상 크로마토그래피에 의해 정제하고, 직접 후속 단계에 사용하였다.

6-플루오로-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-6)

0℃에서 THF (2.2 ml)가 들은 100 mL RB 플라스크에 N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드 (0.10 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량), 트리-n-부틸포스핀 (0.062 ml, 0.44 mmol, 2.0 당량), 디-tert부틸아조디카르복실레이트 (0.102 g, 0.44 mmol, 2.0 당량) 및 (S)-tert-부틸 8-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (0.123 g, 0.44 mmol, 2.0 당량)를 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 반응을 완료하고, 정상 이스코(ISCO) (40 g 칼럼, 0-40% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. DCM (1.69 mL) 중의 이 잔류물 (75 mg, 0.106 mmol, 1.0 당량)에 트리플루오로아세트산 (0.42 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피 (ACN 중 10%→60% 0.1% TFA:물 중 0.1% TFA)에 의해 정제하여 본 발명의 화합물 Ex-6을 모노 TFA 염으로서 수득하였다.

반응식 C에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였다

상기 식에서, R^F는 표 II에 정의되어 있다.

<표 II>

실시예 1 및 2에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였다

상기 식에서, R^G는 표 III에 정의되어 있다.

<표 III>

반응식 C에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였다.

상기 식에서, R^H는 표 IV에 정의되어 있다.

<표 IV>

반응식 C에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였고, 여기서 R^I는 표 V에 정의되어 있다.

<표 V>

상기 식에서, R^J는 표 VI에 정의되어 있다.

<표 VI>

반응식 C에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였고, 여기서 R^K는 표 VII에 정의되어 있다.

<표 VII>

실시예 4: N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-60)의 제조

표제 화합물을 하기 반응식 D에 따라 제조하였다.

<반응식 D>

5-(벤질술파닐)-6-메틸-1H-인다졸 (4-3)

5-브로모-6-메틸-1H-인다졸 (4-1, 2 g, 9.48 mmol), 크산트포스 (0.548 g, 0.948 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (0.868 g, 0.948 mmol)을 오븐-건조된 밀봉된 튜브에 첨가하고, 이어서 무수 디옥산 (31.6 ml), DIPEA (3.31 ml, 18.95 mmol) 및 벤질 메르캅탄 (1.177 ml, 9.95 mmol)을 첨가하였다. 120℃ 조에 넣었다. 2시간 후, UPLC는 1.25분에서 >52% P1, 1.07분에서 15% R1, 1.56분에서 16% 부산물, 및 각각 7% 미만의 여러 부수적 피크를 나타내었다. 추가 2시간 후, UPLC는 변화 없음을 나타내었다. 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축시켜 투명한 오렌지색 오일을 수득하였다. 5 mL DCM 중에 용해시키고, 정상 이스코 (80 g 칼럼, 0-50% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 4-3을 황색 고체로서 수득하였다.

6-메틸-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드 (4-4)

5-(벤질티오)-6-메틸-1H-인다졸 (4-3, 1 g, 3.93 mmol)을 THF (36.7 ml)에 첨가하였다. 아세트산 (5.24 ml) 및 물 (10.48 ml)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 1,3 디클로로 5,5 히단토인 (2.324 g, 11.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 균질해진 직후에 (~10초), 70 mL 포화 NaHCO₃ + 70 mL EtOAc의 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하였고, 수성부의 pH = 7이었다. 수성부를 2 x 20 mL EtOAc로 역추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM 중에 현탁시키고, 부흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과하였다. DCM으로 세척하여 4-4를 백색 고체로서 수득하엿다.

N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1H-인다졸-5-술폰아미드 (4-5)

N-(2,4-디메톡시벤질)-6-플루오로피리딘-2-아민 (1.0 g, 3.87 mmol)을 THF (19 mL)에 첨가하고, -78℃로 냉각시켰다. LHMDS (6.5 mL, 6.45 mmol)를 첨가하고, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하고, -78℃로 다시 냉각시켰다. LHMDS의 첨가 후에, 용액은 투명한 분홍색으로 변화하였다. 실온으로 가온한 후, 용액은 투명한 황색이 되었다. -78℃에서, THF (6.5 mL) 중 6-메틸-1H-인다졸-5-술포닐 클로라이드 (4-4, 594.8 mg, 2.58 mmol)를 -78℃에서 시린지를 통해 첨가하고, 이어서 THF로 헹구었다. 용액은 황색으로 남아있었다. 반응 플라스크를 조에 잔류하도록 하고, 점차 실온으로 밤새 가온하였다. 이 지속기간 후에, 40 mL 포화 NH₄Cl로 켄칭하고, 20 mL EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성부를 3 x 10 mL EtOAc로 역추출하였다. 유기부를 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 정상 이스코 (40 g 칼럼, 0-50% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 4-5를 백색 고체로서 수득하였다.

tert-부틸 8-[(1R)-1-{5-[(2,4-디메톡시벤질)(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일]-6-메틸-1H-인다졸-1-일}에틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4-6)

0℃에서 THF (4381 μl)가 들은 100 mL RB 플라스크에 N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1H-인다졸-5-술폰아미드 (4-5, 200 mg, 0.438 mmol), 트리-N-부틸포스핀 (216 μl, 0.876 mmol), DTBAD (202 mg, 0.876 mmol) 및 (S)-tert-부틸 8-(1-히드록시에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (243 mg, 0.876 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 0℃에서 50분 후, 진공 하에 농축시켰다. 정상 이스코 (40 g 칼럼, 0-40% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다.

N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드 (Ex-60)

1 드램 바이알에서, (R)-tert-부틸 8-(1-(5-(N-(2,4-디메톡시벤질)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)술파모일)-6-메틸-1H-인다졸-1-일)에틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (4-6, 256 mg, 0.358 mmol)를 DCM (1431 μl) 및 TFA (358 μl)에 첨가하였다. 60분 후, 5 mL MeOH로 희석하고, 디스크 필터를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 진공 하에 농축시키고, 3 mL DMSO 중 용해시키고, 역상 HPLC (5-70% CH₃CN:0.1% TFA/H₂O)에 의해 정제하여 Ex-60을 백색 고체 (TFA 염)로서 수득하였다. ¹H NMR/UPLC는 깨끗한 P1과 일치하였다.

반응식 D에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 하기 화학식의 화합물을 제조하였고, 여기서 Ar₁ 및 R^L은 표 VIII에 정의되어 있다.

<표 VIII>

실시예 1 및 2에 예시된 절차를 사용하나, 적절한 시약으로 대체하여, 화합물 Ex-63을 제조하였다:

화합물 Ex-63, (1-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-7-클로로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드)의 정체성은 본원에 기재된 바와 같이 HRMS에 의해 확인하였다 [C₁₉H₁₇ClN₆O₂S₂ [M+H] 계산치 461.0619, 관측치 461.0612].

실시예 화합물의 효력을 본원에 보고된 바와 같은 패치 익스프레스 또는 이온 웍스 기술을 사용하여 검정하였다. 그 결과는 하기와 같이 각 실시예 번호에 따라 하기에 보고하였다: Ex-(번호) Na_V 1.7 효력 (nM) [비 1.5:1.7 = Na_v 1.5 효력 (nM)/ Na_v1.7 효력 (nM)].

본 발명의 선택된 화합물은 상기 기재된 이온웍스 기술을 사용하여 Na_v 1.7 채널 및 Na_v 1.5 채널에 대한 활성을 검정하였고, 하기 결과를 보고하였다.

Ex-1 Na_v 1.7 = 106 [비 1.5:1.7= 311]; Ex-2 Na_v 1.7 = 25 [비 1.5:1.7= 1200]; Ex-3 Na_v 1.7= 328 [비 1.5:1.7= 91]; Ex-4 Na_v 1.7= 519 [비 1.5:1.7= 58]; Ex-5 Na_v 1.7 = 34 [비 1.5:1.7= 963]; Ex-6 Na_v 1.7= 21 [비 1.5:1.7= 1066]; Ex-7 Na_v 1.7 = 340 [비 1.5:1.7= 19]; Ex-8 Na_v 1.7 = 856 [비 1.5:1.7= 39]; Ex-9 Na_v 1.7 = 1039 [비 1.5:1.7= 27]; Ex-10 Na_v 1.7= 1085 [비 1.5:1.7= 30]; Ex-11 Na_v 1.7 = 1477 [비 1.5:1.7= 11]; Ex-64 Na_v 1.7 = 777 [비 1.5:1.7= 42]; Ex-12 Na_v 1.7 = 936 [비 1.5:1.7=15]; Ex-13 Na_v 1.7= 6 [비 1.5:1.7= 5406]; Ex-14 Na_v 1.7 = 24 [비 1.5:1.7= 1394]; Ex-15 Na_v 1.7 = 159 [비 1.5:1.7= 207]; Ex-16 Na_v 1.7 = 413 [비 1.5:1.7= 81]; Ex-17 Na_v 1.7= 559 [비 1.5:1.7 = 59]; Ex-18 Na_v 1.7 = 781 [비 1.5:1.7= 42]; Ex-19 Na_v 1.7 = 856 [비 1.5:1.7 = 39]; Ex-20 Na_v 1.7 = 960 [비 1.5:1.7 = 34]; Ex-21 Na_v 1.7 = 1255 [비 1.5:1.7= 26]; Ex-22 Na_v 1.7 = 1457 [비 1.5:1.7 = 23]; Ex-23 Na_v 1.7= 1705 [비 1.5:1.7= 19]; Ex-25 Na_v 1.7= 1480 [비 1.5:1.7 = 23]; Ex-63 Na_v 1.7 = 1723 [비 1.5:1.7 = >19].

본 발명의 선택된 화합물은 상기 기재된 패치익스프레스 기술을 사용하여 Na_v 1.7 수용체 및 Na_v 1.5 수용체에 대한 활성을 검정하였고, 하기 결과를 보고하였다.

Ex-1 Nav 1.7 = 153 [비 1.5:1.7 = 310]; Ex-2 Nav 1.7 = 20 [비 1.5:1.7 = 2025]; Ex-3 Nav 1.7 = 52 [비 1.5:1.7 = 636]; Ex-4 Nav 1.7 = 855 [비 1.5:1.7 = 64]; Ex-5 Nav 1.7 = 54 [비 1.5:1.7 = 560]; Ex-6 Nav 1.7 = 94 [비 1.5:1.7 = 320]; Ex-8 Nav 1.7 = 1125 [비 1.5:1.7 = 27]; Ex-9 Nav 1.7 = 410 [비 1.5:1.7 = 65]; Ex-10 Nav 1.7 = 782 [비 1.5:1.7 = 38]; Ex-11 Nav 1.7 = 343 [비 1.5:1.7 = 32]; Ex-64 Nav 1.7 = 833 [비 1.5:1.7 = 36]; Ex-12 Nav 1.7 = 495 [비 1.5:1.7 = 174]; Ex-13 Nav 1.7 = 7 [비 1.5:1.7 = 2275]; Ex-14 Nav 1.7 = 21 [비 1.5:1.7 = 1480]; Ex-15 Nav 1.7 = 127 [비 1.5:1.7 = 237]; Ex-16 Nav 1.7 = 939 [비 1.5:1.7 = 32]; Ex-17 Nav 1.7 = 4474 [비 1.5:1.7 = 7]; Ex-18 Nav 1.7 = 5210 [비 1.5:1.7 = 6]; Ex-19 Nav 1.7 = 3026 [비 1.5:1.7 = 6]; Ex-22 Nav 1.7 = 2905 [비 1.5:1.7 = >10]; Ex-23 Nav 1.7 = 4474 [비 1.5:1.7 = >7]; Ex-25 Nav 1.7 = 2905 [비 1.5:1.7 = 10]; Ex-26 Nav 1.7 = 5[비 1.5:1.7 = 3231]; Ex-27 Nav 1.7 = 5[비 1.5:1.7 = 48]; Ex-28 Nav 1.7 = 25[비 1.5:1.7 = 870]; Ex-29 Nav 1.7 = 89 [비 1.5:1.7 = 302]; Ex-30 Nav 1.7 = 82[비 1.5:1.7 = 326]; Ex-31 Nav 1.7 = 56[비 1.5:1.7 = 772]; Ex-32 Nav 1.7 = 64[비 1.5:1.7 = 50]; Ex-33 Nav 1.7 = 381 [비 1.5:1.7 = 228]; Ex-34 Nav 1.7 = 77[비 1.5:1.7 = 345]; Ex-35 Nav 1.7 = 568[비 1.5:1.7 = 53]; Ex-37 Nav 1.7 = 372[비 1.5:1.7 = 64]; Ex-38 Nav 1.7 = 185 [비 1.5:1.7 = 162]; Ex-39 Nav 1.7 = 232[비 1.5:1.7 = 129]; Ex-40 Nav 1.7 = 775[비 1.5:1.7 = 11]; Ex-41 Nav 1.7 = 1068[비 1.5:1.7 = 7]; Ex-42 Nav 1.7 = 825 [비 1.5:1.7 = 36]; Ex-43 Nav 1.7 = 584[비 1.5:1.7 = 16]; Ex-44 Nav 1.7 = 2526[비 1.5:1.7 = 10]; Ex-45 Nav 1.7 = 2037[비 1.5:1.7 = 18]; Ex-46 Nav 1.7 = 423 [비 1.5:1.7 = 41]; Ex-47 Nav 1.7 = 546[비 1.5:1.7 = 15]; Ex-48 Nav 1.7 = 1120[비 1.5:1.7 = 5]; Ex-49 Nav 1.7 = 661[비 1.5:1.7 = 45]; Ex-50 Nav 1.7 = 689 [비 1.5:1.7 = 17]; Ex-53 Nav 1.7 = 8[비 1.5:1.7 = 1193]; Ex-54 Nav 1.7 = 137[비 1.5:1.7 = 50]; Ex-55 Nav 1.7 = 111[비 1.5:1.7 = 152]; Ex-56 Nav 1.7 = 244 [비 1.5:1.7 = 39]; Ex-60 Nav 1.7 = 58[비 1.5:1.7 = 457]; Ex-61 Nav 1.7 = 61[비 1.5:1.7 = 171]; Ex-62 Nav 1.7 = 23[비 1.5:1.7 = 762].

표 IX의 화합물은 상기 반응식 I 및 II의 절차를 사용하여 비교 실시예로서 제조하였다.

<비교 실시예 - 표 IX>

비교 실시예 및 본 발명의 화합물의 선택성 및 활성에서의 차이는 인다졸 "코어"의 "좌측"의 아릴 치환기 및 본 발명의 화합물의 인다졸 "코어"의 "우측" 상에 있는 선택된 헤테로아릴-1 모이어티의 조합에 의해 본 발명의 화합물에 부여되는 놀라운 활성 및 선택성을 입증한다.

본 발명은 상기 기재된 구체적 실시양태와 관련하여 기재하였지만, 그의 많은 대안, 수정 및 변형이 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 대안, 수정 및 변형은 본 발명의 취지 및 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

하기 화학식 A^A 또는 화학식 A^B의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염.
<화학식 A^A>

<화학식 A^B>

상기 식에서,
"Het^D"는 5 내지 7개-고리 원자 및 각 경우에 독립적으로 황 또는 질소인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 모이어티이고, 이는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R⁶⁰R⁶⁵N-, R⁶⁰R⁶⁵N-알킬-, R⁶⁰R⁶⁵NC(O)- 및 R⁶⁰R⁶⁵NSO₂- (여기서 R⁶⁰ 및 R⁶⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임)로 임의로 치환될 수 있고;
"R^A1" 또는 "R^A2" 중 1개는 -H이고, 다른 것은 -H; C_1-4알킬; 할로겐이고;
R^B1은 -H, 또는 C_1-20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(선형 또는 분지형 알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)₂, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O₂)-알킬; 또는 -아릴; 시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-6 알킬이고, 각각의 임의적 치환기는 그 자체로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 또한 "히드록실"로 명명됨), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R⁶⁰R⁶⁵N-, R⁶⁰R⁶⁵N-알킬-, R⁶⁰R⁶⁵NC(O)- 및 R⁶⁰R⁶⁵NSO₂- (여기서 R⁶⁰ 및 R⁶⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임)로 치환될 수 있고;
R^C는
(A) 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, R^D는 임의로 1 내지 3개의 치환기이고, 독립적으로
(i) 할로겐;
(ii) 화학식 [H₂N-(CH₂)_n-CH=CH-]의 아미노-알케닐 모이어티 (여기서 "n"은 1 내지 4의 정수임);
(iii) 하기 화학식의 헤테로시클로알킬

(상기 식에서, "n" 및 "m"은 독립적으로 1 내지 4이고; "Rⁱ"는 C_1-4-알킬 또는 -H임);
(iv) 하기 화학식의 모이어티

(상기 식에서, "m"은 1-4임);
(v) 디알킬아미노-C_1-3-알킬-NH-C(O)- 모이어티로 치환된 아릴 모이어티;
(vi) 하기 화학식의 헤테로비시클로-모이어티

;
(vii) 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4-알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 하기 화학식의 치환기

;
(viii) C₁ _-20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(선형 또는 분지형 알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)₂, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O₂)-알킬; 또는 -아릴; 시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-6-알킬 모이어티 (각각의 임의적 치환기는 그 자체로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 또한 "히드록실"로 명명됨), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R⁶⁰R⁶⁵N-, R⁶⁰R⁶⁵N-알킬-, R⁶⁰R⁶⁵NC(O)- 및 R⁶⁰R⁶⁵NSO₂- (여기서 R⁶⁰ 및 R⁶⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴임)로 치환될 수 있음);
(ix) C₁ _-20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(선형 또는 분지형 알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)₂, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O₂)-알킬; 또는 -아릴; 시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-6-알콕시 (각각의 임의적 치환기는 그 자체로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 또한 "히드록실"로 명명됨), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R⁶⁰R⁶⁵N-, R⁶⁰R⁶⁵N-알킬-, R⁶⁰R⁶⁵NC(O)- 및 R⁶⁰R⁶⁵NSO₂- (여기서 R⁶⁰ 및 R⁶⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임)로 치환될 수 있음);
(x) -CN; 또는
(xi) C_1-20 알킬; 할로겐; -알콕시; -OH; -CN; 알킬티오-; 아미노, -NH(선형 또는 분지형 알킬), -NH(시클로알킬), -N(알킬)₂, -(C=O)-OH; -C(O)O-알킬; -S(알킬); 또는 -S(O₂)-알킬; 또는 -아릴; 시클로알킬로 임의로 치환된 C_1-4-알키닐 모이어티 (각각의 임의적 치환기는 그 자체로 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 아르알케닐, 헤테로아르알킬, 알킬헤테로아릴, 헤테로아르알케닐, 히드록시 (치환기 모이어티로서 단독으로 존재하는 경우에는 또한 "히드록실"로 명명됨), 히드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클레닐, R⁶⁰R⁶⁵N-, R⁶⁰R⁶⁵N-알킬-, R⁶⁰R⁶⁵NC(O)- 및 R⁶⁰R⁶⁵NSO₂- (여기서 R⁶⁰ 및 R⁶⁵는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 아르알킬임)로 치환될 수 있음)
임);
(B) 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4-알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 하기 화학식의 치환기

; 또는
(C) 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, "n"은 0 내지 3의 정수이고, R^E는 (i) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ" 는 독립적으로 -H, 또는 -CN, OH 또는 -알콕시로 임의로 치환된 -C_1-6-알킬임)임)
이다.
제1항에 있어서,
"Het^D"가 5 내지 7개-고리 원자 및 각 경우에 독립적으로 황 또는 질소인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 모이어티이고, 이는 각 경우에 독립적으로 -Cl 또는 -F로 임의로 치환되고;
"R^A1" 및 "R^A2" 중 1개가 -H이고, 다른 것이 -CH₃, -F 또는 -Cl이고;
R^C가 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, R^D는 임의로 1 내지 3개의 치환기이고, 이는 독립적으로
(i) -I, -F 또는 -Cl;
(ii) 화학식 [H₂N-(CH₂)_n-CH=CH-]의 아미노-알케닐 모이어티 (여기서 "n"은 1 내지 4의 정수임);
(iii) 하기 화학식의 헤테로시클로알킬

(상기 식에서, "n" 및 "m"은 독립적으로 1 내지 4이고; "Rⁱ"는 C_1-4-알킬 또는 -H임);
(iv) 하기 화학식의 모이어티

(상기 식에서, "m"은 1-4임);
(v) 디알킬아미노-C_1-3-알킬-NH-C(O)- 모이어티로 치환된 아릴 모이어티;
(vi) 하기 화학식의 헤테로비시클로-모이어티

;
(vii) 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4-알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 하기 화학식의 치환기

;
(viii) 메틸;
(ix) 독립적으로 (a) 할로겐; 또는 (b) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)인 1개 이상의 치환기로 치환된 C_1-6-알킬 모이어티;
(x) C_1-6-알콕시;
(xi) -CN; 또는
(xii) 독립적으로 (a) 1개 이상의 -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)로 임의로 치환된 C_1-6-알킬; (b) 할로겐; 또는 (c) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H 또는 -C_1-6-알킬임)인 1개 이상의 모이어티로 치환된 C_1-4-알키닐 모이어티
임)
인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,
"Het^D"가 5 내지 7개-고리 원자 및 각 경우에 독립적으로 황 또는 질소인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 모이어티이고, 이는 각 경우에 독립적으로 -Cl 또는 -F로 임의로 치환되고;
"R^A1" 및 "R^A2" 중 1개가 -H이고, 다른 것이 -CH₃, -F 또는 -Cl이고;
R^C가 독립적으로 할로겐 또는 C_1-4-알킬인 1개 이상의 모이어티로 임의로 치환된 하기 화학식의 치환기

인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서,
"Het^D"가 5 내지 7개-고리 원자 및 각 경우에 독립적으로 황 또는 질소인 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 모이어티이고, 이는 각 경우에 독립적으로 -Cl 또는 -F로 임의로 치환되고;
"R^A1" 및 "R^A2" 중 1개가 -H이고, 다른 것이 -CH₃, -F 또는 -Cl이고;
R^C가 하기 화학식의 치환기

(상기 식에서, "n"은 0 내지 3의 정수이고, R^E는 (i) -N(Rⁱ)₂ (여기서 "Rⁱ"는 독립적으로 -H, 또는 -CN, OH 또는 -알콕시로 임의로 치환된 -C_1-6-알킬임)임)
인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R^c가 하기 화학식의 치환기이고, 적어도 1개의 R^D가 -F, -I 또는 -Cl인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, R^c가 하기 화학식의 치환기이고, 적어도 1개의 R^D가 N-(2-(디메틸아미노)-에틸)벤즈-3-일-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Het^D가 티아졸 또는 플루오로피리딘인 화합물 또는 그의 염.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Het^D가 하기의 것인 화합물 또는 그의 염.

상기 식에서 "X", "X^a" 및 "X^b"는 독립적으로 할로겐이다.
제8항에 있어서, "X", "X^a" 또는 X^b"가 독립적으로 -Cl 또는 -F인 화합물.
하기 화합물 또는 그의 염:
6-플루오로-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-N-(티아졸-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로티아졸-2-일)-6-플루오로-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(E)-1-(2-(3-아미노프로프-1-엔-1-일)벤질)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-6-플루오로-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-(2-아이오도벤질)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2'-{[6-플루오로-5-(1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-1H-인다졸-1-일]메틸}비페닐-3-카르복스아미드;
6-플루오로-1-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-(1-페닐에틸)-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[(1S)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(S)-6-플루오로-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-벤질-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-1-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(S)-1-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]-4-클로로벤질}-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[4-클로로-2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[4-클로로-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-벤질-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
5'-클로로-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2'-{[5-(1,2,4-티아디아졸-5-일술파모일)-1H-인다졸-1-일]메틸}비페닐-3-카르복스아미드;
1-[2-(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-4-클로로벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(2,5,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-4-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[4-클로로-2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)벤질]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드; 또는
1-{2-[(1E)-3-아미노프로프-1-엔-1-일]벤질}-7-클로로-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드.
하기 화합물 또는 그의 염:
6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-((1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(S)-1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(3-아미노프로필)벤질]-6-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)벤질]-6-플루오로-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤질]-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(S)-1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(3-아미노프로필)벤질]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-(1-[2-(3-아미노프로필)페닐]에틸)-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(아미노메틸)벤질]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(2-아미노에틸)벤질]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(2-아미노-1-플루오로에틸)벤질]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(2-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)메틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(2-아이오도벤질)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일메틸)-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-[(1R)-1-(2-피페리딘-4-일페닐)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(1-(2-피페리딘-4-일페닐)에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)벤질]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[2-(4-아미노-4-메틸펜트-1-인-1-일)벤질]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-(1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸)-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[1-(2-{(2-아미노시클로헥실)에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-(1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-[(4-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)메틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-(1-(2-([2-아미노시클로헥실]에티닐)페닐)에틸)-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-벤질-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)벤질]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-2-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-2-[1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-(1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸)-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1H-인다졸-5-술폰아미드;
2-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-2H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-(1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸)-6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1H-인다졸-5-술폰아미드; 또는
1-[(7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸]-6-메틸-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드.
하기 화합물 또는 그의 염:
(R)-6-플루오로-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[(1R)-1-페닐에틸]-N-1,2,4-티아디아졸-5-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-1-((7-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)메틸)-6-플루오로-N-(1,2,4-티아디아졸-5-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-N-1,3-티아졸-2-일-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로필)페닐]에틸}-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-아제티딘-3-일페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-[(1R)-1-(2-피페리딘-4-일페닐)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-{[(1S,2S)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-{(1R)-1-[2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]에틸}-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-[(1R)-1-(2-{[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]에티닐}페닐)에틸]-6-플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-2-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-2H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-N-(5-클로로-1,3-티아졸-2-일)-6-플루오로-1H-인다졸-5-술폰아미드;
6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1-[(1R)-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸]-1H-인다졸-5-술폰아미드;
1-{(1R)-1-[2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)페닐]에틸}-6-플루오로-N-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-인다졸-5-술폰아미드;
(R)-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-6-메틸-1-(1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-일)에틸)-1H-인다졸-5-술폰아미드.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 염, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 제13항의 제약 조성물을 신경병증성 통증 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경병증성 통증 장애를 치료하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 신경병증성 통증 장애를 치료하기 위한 화합물.