TW202345811A - 吲唑類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於吲唑類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的吲唑類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為TEAD抑制劑的用途，特別是在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。

Description

吲唑類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，關於一種吲唑類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的吲唑類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為TEAD抑制劑的用途，特別是在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的用途。
Hippo信號通路是在果蠅中發現，在哺乳動物中保守的信號通路，調控機體或器官的生長發育、細胞穩態、細胞增殖和分化等。Hippo信號通路由一系列激酶組成的級聯信號網絡，藉由磷酸化作用調控下游轉錄共激活因子YAP/TAZ進出細胞核。當Hippo通路失活時，YAP/TAZ進入細胞核，結合TEAD家族的轉錄因子TEAD1-4，調控靶基因轉錄，進而發揮多種生物學行為。TEAD蛋白通常被認為是介導YAP/TAZ促生長和致癌作用的主要效應分子。
研究表明，YAP和/或TAZ在一些腫瘤如乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、結直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌和骨肉瘤等中表達水平或入核水平升高導致過度激活。Hippo通路基因變異在各腫瘤中占10%左右。主要包括上游NF2或LATS1/2失活導致YAP/TEAD過度激活的胸膜間皮 瘤，YAP和/或TAZ擴增的宮頸癌、卵巢癌、頭頸癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤，YAP、TAZ基因融合的上皮樣血管內皮瘤、室管膜瘤等腫瘤。
YAP/TAZ激活在化療或針對MAPK通路的EGFR、ALK、RAF/MEK等抑制劑的耐藥中也發揮作用。有研究表明，YAP/TAZ藉由抑制凋亡蛋白水平、上調紡錘體組裝檢查點等機制介導上述藥物的原發性或繼發性耐藥。
因此，藉由抑制TEAD蛋白棕櫚醯化或者抑制YAP/TAZ-TEAD蛋白相互作用抑制YAP/TAZ-TEAD的促癌轉錄活性，有望成為上述腫瘤的有效治療手段。
公開的相關專利申請包括WO2020097389A1、WO2020081572A1、WO2006052190A1、WO2019040380A1和WO2020243415A2等。
本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0002-4
其中，
Z為O或NH；
環A為芳基或雜芳基；
R為烷基或RwRxN，該烷基視需要被選自氘原子、鹵素、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
R1選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、RvO和RyRzN，該烷基視需要被選自氘原子、鹵素、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
Rw、Rx、Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子和烷基，該烷基視需要被選自氘原子、鹵素、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
Rv選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra和Rb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、鹵烷基和羥烷基；
R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-C(O)Ra1、-C(O)ORa2、-ORa3、-S(O)t1Ra4、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
各個R5相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、 -S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7和Rn8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
或者Rn1和Rn2與相連的氮原子一起形成雜環基、Rn3和Rn4與相連的氮原子一起形成雜環基、Rn5和Rn6與相連的氮原子一起形成雜環基或Rn7和Rn8與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、氘代烷基、鹵烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7和Ra8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
t1為0、1或2；
t2為0、1或2；
m為0、1、2、3、4、5或6；
n為0、1或2；
條件是，
i)當R為RwRxN且n為1時，
Figure 112112700-A0202-12-0005-5
不為
Figure 112112700-A0202-12-0005-6
和
Figure 112112700-A0202-12-0005-7
；
ii)當R為甲基且n為0時，R1不為
Figure 112112700-A0202-12-0005-8
。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為RwRxN，Rw和Rx如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環A為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環A為苯基或6員雜芳基；進一步佳地，環A選自苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基和吡嗪基；更佳地，環A為苯基或吡啶基；最佳地，環A為苯基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R5相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，各個R5相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；進一步佳地，R5為C1-6鹵烷基；更佳地，R5為三氟甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0或1；較佳地，m為1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被選自氘原子、鹵素、C1-6烷氧基 和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；進一步佳地，R為C1-6烷基；更佳地，R為甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0006-9
其中，
G0為氮原子或CR5a；
G1為氮原子或CR5b；
G2為氮原子或CR5d；
G3為氮原子或CR5e；
R5a選自氫原子、氘原子、F、Br、I、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5c選自氫原子、氘原子、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立 地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R5b、R5d和R5e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
其中Z、Rw、Rx、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、t2和n如通式(I)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R2選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，R2選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，R2為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R3選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，R3選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，R3為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，R4為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Ra選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；較佳地，Ra為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rb選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；較佳地，Rb為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G0為CR5a，R5a選自氫原子、F、Br、I、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，G0為CR5a，R5a選自氫原子、F、Br、I、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，G0為CH。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G2為CR5d，R5d選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，G2為CR5d，R5d選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，G2為CH。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0009-10
其中Z、Rw、Rx、R1、G1、G3、R5c和n如通式(II)中所定義。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z為O。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自氫原子、C1-6烷基、RvO和RyRzN，該C1-6烷基視需要被選自氘原子、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代，Rv、Ry和Rz如通式(I)中所定義；較佳地，R1選自氫原子、C1-6烷基、RvO和RyRzN，Ry和Rz如通式(I)中所定義；進一步佳地，R1選自氫原子、C1-6烷基、RvO和RyRzN，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基，Rv為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；更佳地，R1選自氫原子、異丙基、甲氧基、異丙基氧基、胺基、甲基NH(即甲胺基)和二甲基N(即二甲胺基)；最佳地，R1為甲氧基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被選自氘原子、鹵素、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基；進一步佳地，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；進一步佳地，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地為氫原子或甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rv為C1-6烷基或3至6員環烷基，該C1-6烷基或3至6員環烷基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Rv為C1-6烷基或3至6員環烷基，該C1-6烷基或3至6員環烷基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素和C1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；進一步佳地，Rv選自C1-6烷基、C1-6氘代烷基和3至6員環烷基；更佳地，Rv為C1-6烷基或C1-6氘代烷基；再佳地，Rv為C1-6烷基；最佳地，Rv為甲基或異丙基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0或1；較佳地，n為0。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1為CR5b，R5b選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，G1為CR5b，R5b選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，G1為CH。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G3為CR5e，R5e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，G3為CR5e，R5e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，G3為CH。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5e選自氫原子、F、Br、I、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，R5e選自氫原子、F、Br、I、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；更佳地，R5e為H。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1和G3均為CH。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5c選自氫原子、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、胺基、C1-6烷基NH、(C1-6烷基)2N、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基和3至8員環烷基；較佳地，R5c選自氫原子、Cl、Br、I、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；進一步佳地，R5c為氫原子或C1-6鹵烷基；更佳地，R5c為氫原子或三氟甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rw為氫原子或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被選自氘原子、鹵素、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，Rw選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基；進一步佳地，Rw為氫原子或C1-6烷基；更佳地，Rw為氫原子或甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rx為氫原子或C1-6烷基，該C1-6烷基視需要被選自氘原子、鹵素、C1-6烷氧基和C1-6鹵烷氧基中的一個或多個取代基所取代； 較佳地，Rx選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基；進一步佳地，Rx為氫原子或C1-6烷基；進一步佳地，Rx為C1-6烷基；更佳地，Rx為甲基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rx為氫原子。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7和Rn8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7和Rn8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7和Ra8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；較佳地，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7和Ra8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地為C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t1為0或2；較佳地，t1為2。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中t2為0或2；較佳地，t2為2。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z為O或NH；Rw選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基；Rx選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基；R1選自氫原子、C1-6烷基、RvO和RyRzN，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、C1-6烷基和C1-6氘代烷基，Rv為 C1-6烷基或C1-6氘代烷基；R2選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R3選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R4選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；Ra選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；Rb選自氫原子、鹵素和C1-6烷基；n為0或1；G0為CR5a，R5a選自氫原子、F、Br、I、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；G2為CR5d，R5d選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；G1為CR5b，R5b選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；G3為CR5e，R5e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；且R5c選自氫原子、Cl、Br、I、C1-6烷基和C1-6鹵烷基。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z為O；Rw為氫原子或C1-6烷基；Rx為C1-6烷基；R1選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和RyRzN，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；G1為CR5b，R5b選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；G3為CR5e，R5e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R5c為氫原子或C1-6鹵烷基；且n為0或1。
在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z為O；Rw為氫原子或C1-6烷基；Rx為氫原子或C1-6烷基；R1選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和RyRzN，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基；G1為CR5b，R5b選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；G3為CR5e，R5e選自氫原子、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵烷基；R5c為氫原子或C1-6鹵烷基；且n為0或1。
表A本揭露的典型化合物包括但不限於：
Figure 112112700-A0202-12-0014-11
Figure 112112700-A0202-12-0015-12
Figure 112112700-A0202-12-0016-13
本揭露的另一方面涉及通式(IIa)所示的化合物或其鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0016-14
其中，
RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
Rx、Z、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0016-15
其中，
RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
Rx、Z、R1、R5c、G1、G3和n如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0017-16
其中，
RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
R5c選自氘原子、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、t2和n如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其鹽：
Figure 112112700-A0202-12-0017-17
其中，
RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
Z、R1、R5c、G1、G3和n如通式(IIA)中所定義。
表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 112112700-A0202-12-0018-18
Figure 112112700-A0202-12-0019-19
Figure 112112700-A0202-12-0020-20
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0020-21
通式(IIa)所示的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
Rw為氫原子；
Rx、Z、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0021-22
通式(IIIa)所示的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
Rw為氫原子；
Rx、Z、R1、R5c、G1、G3和n如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0021-23
通式(IIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽發生磺醯化反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
Z、Rx、Rw、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如通式(II)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0022-24
通式(IIIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽發生磺醯化反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
Z、Rx、Rw、R1、R5c、G1、G3和n如通式(III)中所定義。
本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備TEAD抑制劑藥物中的用途。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性的藥物中的用途。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症、纖維化、多囊腎病和心血管疾病的藥物中的用途；該纖維化較佳為肝纖維化；該癌症較佳選自間皮瘤、許旺細胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、室管膜瘤和骨髓瘤。
本揭露進一步涉及一種抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種抑制TEAD的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種治療和/或預防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。
本揭露進一步涉及一種治療和/或預防癌症、纖維化、多囊腎病和心血管疾病的方法；其包括給予所需患者治療有效量的通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物；該纖維化較佳為肝纖維化；該癌症較佳選自間皮瘤、許旺細胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、室管膜瘤和骨髓瘤。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作TEAD抑制劑。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於抑制YAP/TAZ-TEAD轉錄活性。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症。
本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防癌症、纖維化、多囊腎病和心血管疾病；該纖維化較佳為肝纖維化；該癌症較佳選自間皮瘤、許旺細胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、室管膜瘤和骨髓瘤。
本揭露中所述的由YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症較佳選自癌症、纖維化、多囊腎病和心血管疾病；該纖維化較佳為肝纖維化；該癌症較佳選自間皮瘤、許旺細胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食管 癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、室管膜瘤和骨髓瘤。
本揭露所述的間皮瘤較佳為胸膜間皮瘤；肉瘤較佳為軟組織肉瘤或骨肉瘤；卵巢癌較佳為卵巢漿液性腺癌；肝癌較佳為肝細胞癌；子宮內膜癌較佳為子宮內膜腺鱗狀癌；肺癌較佳為非小細胞肺癌；神經膠質瘤較佳為膠質母細胞瘤；血管瘤較佳為血管母細胞瘤或上皮樣血管內皮瘤；神經鞘瘤較佳為惡性周圍神經鞘瘤；胃癌較佳為胃腺癌；食管癌較佳為食管腺癌；腦瘤較佳為腦膜瘤。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥、吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。
作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。 這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。
本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑 配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。
如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
術語說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙 基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C1-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷 基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原 子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)或較佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。
該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。
該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。
術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員 /4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0032-25
，其連接點可在任意位置；
Figure 112112700-A0202-12-0032-26
等。
術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0033-29
，其連接點可在任意位置；
Figure 112112700-A0202-12-0033-30
等。
術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0033-31
，其連接點可在任意位置。
環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個) 選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)或較佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。
該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。
該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。
術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、 6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0035-32
等。
術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0036-33
等。
術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0036-35
等。
雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、 鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)，更佳為8至10個環原子的芳基(即8至10員多環芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0037-36
等。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至 14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員單環雜芳基)或者較佳具有8至10個環原子的雜芳基(即8至10員多環雜芳基)。
該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如
Figure 112112700-A0202-12-0038-38
等)、吡嗪基、噠嗪基等。
該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹唑啉基、哢唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氫-三唑并吡嗪基、咪唑并噠嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：
Figure 112112700-A0202-12-0038-39
Figure 112112700-A0202-12-0038-40
等。
雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。
術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、4-甲氧基苄基(PMB)等，較佳為PMB。
術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。
術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。
術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。
術語“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定義。
術語“雜芳基氧基”指雜芳基-O-，其中雜芳基如上所定義。
術語“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。
術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。
術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。
術語“亞甲基”指=CH2。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“羥基”指-OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。
術語“羰基”指C=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
Ms指甲磺醯基。
術語“接酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。
本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 112112700-A0202-12-0041-80
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 112112700-A0202-12-0041-81
”可以為“
Figure 112112700-A0202-12-0041-82
”或“
Figure 112112700-A0202-12-0041-83
”，或者同時包含“
Figure 112112700-A0202-12-0041-84
”和“
Figure 112112700-A0202-12-0041-85
”兩種構型。
本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：
Figure 112112700-A0202-12-0042-41
如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：
Figure 112112700-A0202-12-0042-42
所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，較佳氘。
相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。
在本揭露化合物中，當一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的 天然豐度大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即，至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即，至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即，至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即，至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即，至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即，至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即，至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即，至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即，至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即，至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即，至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即，至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即，至少99.5%的氘摻入)。
“視需要的”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要被鹵素或者 氰基取代的烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。
本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。
本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。
當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。
本揭露化合物的合成方法
為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：
方案一
本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0045-43
通式(IIa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
Rw為氫原子；
Rx、Z、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如通式(II)中所定義。
方案二
本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0046-44
通式(IIIa)所示的化合物或其鹽在酸性條件下經脫保護反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
Rw為氫原子；
Rx、Z、R1、R5c、G1、G3和n如通式(III)中所定義。
方案三
本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0046-45
通式(IIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽發生磺醯化反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
Z、Rx、Rw、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如通式(II)中所定義。
方案四
本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：
Figure 112112700-A0202-12-0047-46
通式(IIIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽發生磺醯化反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；
其中，
RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
Z、Rx、Rw、R1、R5c、G1、G3和n如通式(III)中所定義。
上述合成方案中，提供酸性條件的試劑包括但不限於氯化氫、氯化氫的1,4-二噁烷溶液、鹽酸的1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、鹽酸、濃硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、對苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf及其混合物，較佳為三氟乙酸。
上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
[實施例]
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根 據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
3-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺1
Figure 112112700-A0202-12-0050-47
第一步
5-(氯磺醯基)-2-碘苯甲酸1b
將氯磺酸(23.50g，201.70mmol，阿達瑪斯)滴加至2-碘苯甲酸1a(5g，20.10mmol，韶遠)中，反應液升溫至120℃攪拌反應1小時。反應冷卻至室溫，隨後滴加至碎冰中淬滅，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物1b(5.20g，產率：74.6%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
第二步
2-碘-5-(N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基胺磺醯基)苯甲酸1c
將化合物1b(5.20g，15mmol)溶解於50mL二氯甲烷，溶液冷卻至0℃，隨後依次加入三乙胺(6.10g，60.30mmol，國藥)與N-甲基-4-甲氧基苄胺(3.40g，22.50mmol，阿達瑪斯)，反應於室溫攪拌1小時。加入50mL飽和氯化銨溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物1c(9g，產率：130.2%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：460.1[M-1]。
第三步
4-碘-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)肼-1-羰基)苯磺醯胺1d
將化合物1c(2g，4.30mmol)、4-(三氟甲基)苯肼(840mg，4.80mmol，阿達瑪斯)與吡啶(1.10g，13.90mmol，國藥)溶解於45mL二氯甲烷中，反應液冷卻至0℃，緩慢滴加三氯氧磷(665mg，4.30mmol，阿達瑪斯)，0℃攪拌反應30分鐘。加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物1d(960mg，產率：35.7%)。
MS m/z(ESI)：618.0[M-1]。
第四步
3-羥基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺1e
在氮氣氛圍下，將化合物1d(200mg，0.32mmol)、碘化亞銅(7mg，0.04mmol，Alfa)、L-脯胺酸(8mg，0.07mmol，阿達瑪斯)與碳酸鉀(90mg，0.65mmol， 國藥)溶於2mL二甲亞碸中，室溫攪拌1小時。加入30mL二氯甲烷溶解，有機相經水(30mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物1e(147mg，產率：93.7%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：492.1[M+1]。
第五步
3-甲氧基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺1f
將化合物1e(147mg，0.3mmol)溶解於5mL丙酮中，依次加入碳酸銫(100mg，0.31mmol，阿達瑪斯)與碘甲烷(35mg，0.25mmol，阿達瑪斯)，60℃加熱攪拌30分鐘。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物1f(150mg，產率：98.6%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：506.1[M+1]。
第六步
3-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺1
將化合物1f(150mg，0.29mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，反應於室溫下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物1(100mg，產率：87.4%)。
MS m/z(ESI)：386.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.36(s,1H),7.94-7.92(d,1H),7.86-7.79(m,5H),4.22(s,3H),2.72-2.71(d,3H)。
實施例2
3-異丙氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺2
Figure 112112700-A0202-12-0053-48
第一步
5-溴-3-異丙氧基-1H-吲唑2b
將5-溴-1H-吲唑-3-醇2a(200mg，0.94mmol，阿達瑪斯)溶於甲苯(10mL)中，加入異丙醇(85mg，1.38mmol，韶遠)、(三苯基膦)乙腈(566mg，1.89mmol，韶遠)中，反應液升溫至100℃攪拌反應12小時。反應冷卻至室溫，隨後滴加至碎冰中淬滅，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物2b(95mg，產率：39.7%)。
MS m/z(ESI)：256.0[M+1]。
第二步
5-溴-3-異丙氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑2c
在氧氣氛圍下，將化合物2b(95mg，0.37mmol)、4-(三氟甲基)苯硼酸(212mg，1.11mmol)、醋酸銅(102mg，0.56mmol)、聯吡啶(88mg，0.56mmol)與碳酸鈉(119mg，1.11mmol，國藥)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)中，反應60℃攪拌12小時。冷卻至室溫，加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物2c(30mg，產率：20.2%)。
MS m/z(ESI)：401.0[M+1]。
第三步
3-異丙氧基-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑2d
將化合物2c(30mg，0.08mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(18mg，0.12mmol，國藥)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(7mg，0.01mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(9mg，0.02mmol)、二異丙基乙基胺(30mg，0.23mmol)，溶解於二噁烷(5mL)中，氮氣氛下，加熱至120℃，攪拌反應5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物2d(30mg，產率：84.5%)。
MS m/z(ESI)：473.3[M+1]。
第四步
3-異丙氧基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯氯2e
將化合物2d(40mg，0.09mmol)溶於8mL冰乙酸和水的混合溶液中(V/V=3：1)，0℃加入N-氯丁二醯亞胺(68mg，0.51mmol)，升至室溫，攪拌4小時。加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物2e(35mg，產率：98.7%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
第五步
3-異丙氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺2
將化合物2e(35mg，0.08mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入甲胺乙醇溶液(48mg，0.52mmol，在乙醇中含量為30-35%)，室溫攪拌30分鐘。濾液濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物2(10mg，產率：28.9%)。
MS m/z(ESI)：414.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.37(s,1H),7.92-7.90(d,1H),7.85-7.83(d,1H),7.81-7.78(m,4H),5.29-5.26(m,1H),2.72-2.71(d,3H),1.54-1.53(m,6H)。
實施例3
3-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-5-磺醯胺3
Figure 112112700-A0202-12-0055-49
Figure 112112700-A0202-12-0056-50
第一步
5-溴-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-3-醇3a
將化合物2a(500mg，2.29mmol)溶於水(10mL)中，加入氫氧化鈉(105mg，2.58mmol，韶遠)，40℃攪拌10分鐘，加1-(氯甲基)-4-(三氟甲基)苯(460mg，2.41mmol，韶遠)，反應液升溫至70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物3a(720mg，產率：82.7%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：372.9[M+1]。
第二步
5-溴-3-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H吲唑3b
將化合物3a(200mg，0.54mmol)溶於丙酮(10mL)中，加碘甲烷(114mg，0.80mmol)、碳酸銫(176mg，0.54mmol)，60℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫，加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物3b(134mg，產率：64.6%)。
MS m/z(ESI)：387.0[M+1]。
第三步
3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑3c
將化合物3b(134mg，0.35mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(81mg，0.53mmol，國藥)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(32mg，0.035mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(41mg，0.071mmol)、二異丙基乙基胺(135mg，1.1mmol)溶解於二噁烷(5mL)中，氮氣氛下，加熱至120℃，攪拌反應5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物3c(150mg，產率：94.1%)。
MS m/z(ESI)：459.4[M+1]。
第四步
3-甲氧基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-5-磺醯氯3d
將化合物3c(80mg，0.17mmol)溶於8mL冰乙酸和水的混合溶液中(V/V=3：1)，0℃加N-氯丁二醯亞胺(140mg，0.98mmol)，反應於室溫攪拌4小時。加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物3d(70mg，產率：99.1%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：405.1[M+1]。
第五步
3-甲氧基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-5-磺醯胺3
將化合物3d(70mg，0.17mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入甲胺乙醇溶液(162mg，1.67mmol，在乙醇中含量為30-35%)，室溫攪拌30分鐘。濾液減 壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物3(20mg，產率：29.0%)。
MS m/z(ESI)：400.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.30(s,1H),7.81-7.78(m,1H),7.60-7.59(m,2H),7.32-7.26(m,3H),5.49(s,2H),4.13(s,3H),2.68-2.67(d,3H)。
實施例4
3-甲氧基-N,N-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺4
Figure 112112700-A0202-12-0058-51
第一步
2-碘-5-(N-甲基胺磺醯基)苯甲酸4a
將化合物1b(2.8g，8.1mmol)溶解於30mL二氯甲烷，溶液冷卻至0℃，隨後依次加入三乙胺(4.1g，40.5mmol，國藥)與甲胺鹽酸鹽(820mg，12.1mmol，國藥)，升至室溫，反應於室溫攪拌1小時。加入50mL飽和氯化銨溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾， 濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物4a(980mg，產率：35.5%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：340.1[M-1]。
第二步
4-碘-N-甲基-3-(2-(4-(三氟甲基)苯基)肼-1-羰基)苯磺醯胺4b
將化合物4a(200mg，0.59mmol)、4-(三氟甲基)苯肼(115mg，0.65mmol)與吡啶(140mg，1.77mmol，國藥)溶解於4mL二氯甲烷中，冷卻至0℃，緩慢滴加三氯氧磷(90mg，0.59mmol)，0℃攪拌反應30分鐘。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物4b(230mg，產率：78.6%)。
MS m/z(ESI)：498.0[M-1]。
第三步
3-羥基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺4c
在氮氣氛圍下，將化合物4b(230mg，0.46mmol)、碘化亞銅(9mg，0.05mmol，Alfa)、L-脯胺酸(11mg，0.09mmol)與碳酸鉀(130mg，0.94mmol，國藥)溶於3mL二甲亞碸中，反應於室溫攪拌1小時。加入30mL二氯甲烷溶解，有機相經水(30mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(30mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物4c(185mg，產率：108.0%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：370.1[M-1]。
第四步
3-甲氧基-N,N-二甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺4
將化合物4c(185mg，0.49mmol)溶解於5mL丙酮中，依次加入碳酸銫(325mg，1.0mmol)與碘甲烷(142mg，1.0mmol)，反應於60℃加熱攪拌30分鐘。冷卻至室溫，反應液過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物4(25mg，產率：12.5%)。
MS m/z(ESI)：400.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.27(s,1H),7.87-7.80(m,6H),4.23(s,3H),2.77(s,6H)。
實施例5
1-苄基-3-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺5
Figure 112112700-A0202-12-0060-52
第一步
1-苄基-5-溴-1H-吲唑-3-醇5a
將化合物2a(500mg，2.31mmol)溶於水(10mL)中，加入氫氧化鈉(105mg，2.59mmol，韶遠)，40℃攪拌10分鐘，加苄氯(298mg，2.39mmol，韶遠)，反應液升溫至70℃攪拌反應12小時。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物5a(600mg，產率：84.3%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：305.1[M+1]。
第二步
1-苄基-5-溴-3-甲氧基-1H-吲唑5b
將化合物5a(200mg，0.66mmol)溶於丙酮(10mL)中，加碘甲烷(131mg，0.92mmol)、碳酸銫(215mg，0.66mmol)，反應60℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫，加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物5b(105mg，產率：50.2%)。
MS m/z(ESI)：319.1[M+1]。
第三步
1-苄基-3-甲氧基-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1H-吲唑5c
將化合物5b(105mg，0.33mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(77mg，0.50mmol，國藥)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(31mg，0.034mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(39mg，0.067mmol)、二異丙基乙基胺(129mg，1.0mmol)溶解於二噁烷(5mL)中，氮氣氛下，加熱至120℃，攪拌反應5小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物5c(125mg，產率：96.7%)。
MS m/z(ESI)：391.4[M-1]。
第四步
1-苄基-3-甲氧基-1H-吲唑-5-磺醯氯5d
將化合物5c(50mg，0.13mmol)溶於8mL冰乙酸和水的混合溶液中(V/V=3：1)，0℃加N-氯丁二醯亞胺(102mg，0.76mmol)，反應於室溫攪拌4小時。加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物5d(40mg，產率：92.8%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
第五步
1-苄基-3-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺5
將化合物5d(40mg，0.12mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入甲胺乙醇溶液(111mg，1.21mmol，在乙醇中含量為30-35%)，室溫攪拌30分鐘。濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物5(10mg，產率：25.4%)。
MS m/z(ESI)：332.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.30-7.20(m,6H),5.49(s,2H),4.13(s,3H),2.68-2.67(d,3H)。
實施例6
3-異丙基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺6
Figure 112112700-A0202-12-0062-53
Figure 112112700-A0202-12-0063-54
第一步
5-溴-3-異丙基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑6b
在氧氣氛圍下，將5-溴-3-異丙基-1H-吲唑6a(300mg，1.31mmol，韶遠)、4-(三氟甲基)苯硼酸(715mg，3.81mmol)、醋酸銅(342mg，1.9mmol)、聯吡啶(294mg，1.88mmol)與碳酸鈉(399mg，3.8mmol，國藥)溶於1,2-二氯乙烷(10mL)中，反應60℃攪拌12小時。加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物6b(361mg，產率：75.1%)。
MS m/z(ESI)：383.1[M+1]。
第二步
3-異丙基-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑6c
將化合物6b(361mg，0.94mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(218mg，1.42mmol，國藥)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(87mg，0.095mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(110mg，0.19mmol)、二異丙基乙基胺(366mg，2.79mmol)溶解於二噁烷 (10mL)中，氮氣氛下，加熱至120℃攪拌反應5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物6c(430mg，產率：99.9%)。
MS m/z(ESI)：457.5[M+1]。
第三步
3-異丙基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯氯6d
將化合物6c(100mg，0.22mmol)溶於8mL冰乙酸和水的混合溶液中(V/V=3：1)，0℃加N-氯丁二醯亞胺(176mg，1.31mmol)，室溫攪拌4小時。加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物6d(80mg，產率：90.1%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：403.1[M+1]。
第四步
3-異丙基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺6
將化合物6d(80mg，0.20mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入甲胺乙醇溶液(186mg，2.01mmol，在乙醇中含量為30-35%)，室溫攪拌30分鐘。濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物6(15mg，產率：19.0%)。
MS m/z(ESI)：398.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1H),7.91-7.83(m,6H),3.55-3.52(m,1H),2.73-2.72(d,3H),1.59-1.54(m,6H)。
實施例7
N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺7
Figure 112112700-A0202-12-0065-56
第一步
5-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑7b
將5-溴-2-氟苯甲醛7a(1g，4.88mmol)、4-(三氟甲基)苯肼(867mg，4.88mmol)、碳酸銫(3.2g，9.87mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，反應120℃攪拌2小時。冷卻至室溫，加入30mL乙酸乙酯進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品目標化合物7b(200mg，產率：11.9%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：343.1[M+1]。
第二步
5-((4-甲氧基苄基)硫基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑7c
將化合物7b(100mg，0.29mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(59mg，0.38mmol，國藥)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(27mg，0.029mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(34mg，0.059mmol)、二異丙基乙基胺(76mg，0.59mmol)溶解於二噁烷(5mL)中，氮氣氛下，加熱至120℃，攪拌反應5小時。冷卻至室溫，反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物7c(100mg，產率：82.3%)。
MS m/z(ESI)：415.1[M+1]。
第三步
1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯氯7d
將化合物7c(100mg，0.24mmol)溶於8mL冰乙酸和水的混合溶液中(V/V=3：1)，0℃加N-氯丁二醯亞胺(129mg，1.01mmol)，升至室溫，反應於室溫攪拌4小時。加入30mL二氯甲烷進行溶解，有機相經水(20mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物7d(80mg，產率：91.9%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：361.1[M+1]。
第四步
N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺7
將化合物7d(80mg，0.22mmol)溶解於二氯甲烷(5mL)中，加入甲胺乙醇溶液(207mg，2.22mmol，在乙醇中含量為30-35%)，室溫攪拌30分鐘。濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物7(25mg，產率：31.7%)。
MS m/z(ESI)：356.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD)：δ 8.53-8.52(d,1H),δ 8.46(s,1H),δ 8.10-7.94(m,6H),2.57-2.56(d,3H)。
實施例8
3-(二甲胺基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺8
Figure 112112700-A0202-12-0067-57
第一步
3-氰基-4-氟-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺醯胺8b
將3-氰基-4-氟苯磺醯氯8a(1g，4.5mmol，畢得)溶解於15mL二氯甲烷，溶液冷卻至0℃，隨後依次加入N,N-二異丙基乙胺(1.20g，9.10mmol，阿達瑪斯)與N-甲基-4-甲氧基苄胺(690mg，4.50mmol)，反應於室溫攪拌1小時。加入50mL飽和氯化銨溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物8b(1.20g，產率：78.9%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：333.2[M-1]。
第二步
3-胺基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺8c
在氮氣氛圍下，將4-(三氟甲基)苯肼(475mg，2.70mmol)溶於1mL二乙二醇二甲醚中，加入第三丁醇鉀(135mg，1.20mmol，韶遠)，室溫攪拌5分鐘後加入化合物8b(300mg，0.90mmol)，封管加熱至130℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，加入50mL二氯甲烷溶解，有機相經水(50mL×2)洗滌、飽和氯化鈉溶液(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到目標化合物8c(214mg，產率：48.2%)。
MS m/z(ESI)：491.1[M+1]。
第三步
3-(二甲胺基)-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺8d
將化合物8c(100mg，0.20mmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，冷卻至0℃，加入氫化鈉(7mg，0.18mmol，國藥)，攪拌反應10分鐘，加入碘甲烷(43mg，0.30mmol)，反應升溫至室溫，攪拌12小時。加入10mL飽和氯化銨溶液淬滅，分液，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物8d(102mg，產率：98.3%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：519.3[M+1]。
第四步
3-(二甲胺基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺8
將化合物8d(102mg，0.2mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，反應於室溫下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物8(5mg，產率：6.4%)。
MS m/z(ESI)：399.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,1H),8.01-7.99(d,2H),7.83-7.82(d,2H),7.67-7.65(d,2H),7.58-7.56(d,2H),3.04(m,6H),2.72-2.71(d,3H)。
實施例9
N-甲基-3-(甲胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺9
Figure 112112700-A0202-12-0069-58
第一步
3-胺基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1H-吲唑-5-磺醯胺9a
將化合物8b(690mg，2.06mmol)溶於10mL乙醇中，加入水合肼(516mg，10.30mmol，國藥)，反應加熱至100℃攪拌12小時。冷卻至室溫，反應液減壓 濃縮，即得粗品標題化合物9a(780mg，產率：109.2%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：347.1[M+1]。
第二步
3-胺基-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺8c
將化合物9a(780mg，2.25mmol)溶於8mL甲醇中，加入醋酸銅(82mg，0.45mmol，國藥)與4-(三氟甲基)苯硼酸(470mg，2.48mmol，韶遠)，反應於空氣氛圍下攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得到標題化合物8c(310mg，產率：28.1%)。
MS m/z(ESI)：491.1[M+1]。
第三步
N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(甲胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺9b
將化合物8c(100mg，0.2mmol)溶於1mL甲醇中，依次加入多聚甲醛(25mg，0.82mmol，國藥)與甲醇鈉(110mg，2.0mmol，阿達瑪斯)，反應加熱至70℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入硼氫化鈉(16mg，0.41mmol，國藥)，反應加熱至70℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入5mL冰水淬滅，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，即得粗品標題化合物9b(100mg，產率：99.0%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：505.1[M+1]。
第四步
N-甲基-3-(甲胺基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺9
將化合物9b(100mg，0.2mmol)溶於5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，反應於室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物9(10mg，產率：13.0%)。
MS m/z(ESI)：385.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.45(s,1H),8.05-7.99(m,3H),7.87-7.81(m,3H),7.40(s,1H),7.08(s,1H),2.98-2.96(d,3H),2.42(s,3H)。
實施例10
3-胺基-N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吲唑-5-磺醯胺10
Figure 112112700-A0202-12-0071-59
將化合物8c(100mg，0.2mmol)溶解於5mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸，反應於室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜以沖提劑體系B純化，得到目標化合物10(10mg，產率：13.2%)。
MS m/z(ESI)：371.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.96-7.95(d,2H),7.87-7.85(d,2H),7.82-7.80(d,1H),7.40(s,1H),6.43(s,2H),2.43(s,3H)。
實施例11
3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-5-磺醯胺11
Figure 112112700-A0202-12-0072-60
第一步
2-碘-N'-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲醯肼11c
將2-碘苯甲酸11a(50.0g，201.60mmol，Adamas)溶於二氯甲烷(1000mL)中，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)(84.3g，221.71mmol)，攪拌均勻後加入(4-(三氟甲基)苯基)肼鹽酸鹽11b(45.0g，211.67 mmol，江蘇艾康)，水浴冷卻，滴加入N,N-二異丙基乙基胺(57.3g，443.35mmol，75.9mL)，內溫維持約25℃，反應渾濁液逐漸澄清，約15分鐘快加完時突然析出大量固體，內溫變化不明顯，補加500mL二氯甲烷使攪拌順暢，室溫攪拌反應30分鐘，反應液中加入500mL二氯甲烷稀釋，再加入1000mL檸檬酸水溶液(10%)攪拌10分鐘，過濾收集固體，固體用1200mL乙酸乙酯溶清後分液除水，無水硫酸鈉乾燥，濾液分液後有機相依次用檸檬酸水溶液(10%)(1×200mL)、碳酸鈉水溶液(10%)洗滌(1×500mL)，無水硫酸鈉乾燥，合併有機相得黃色固體，即為標題化合物11c(120g，產率：146.6%)，產物不經純化，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：406.9[M+1]。
第二步
1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-3-醇11d
化合物11c(81.8g，210.41mmol)、L-脯胺酸(4.67g，40.56mmol)、碘化亞銅(38.4g，201.62mmol)和無水碳酸鉀(55.7g，403.02mmol)中加入二甲亞碸(600mL)，氮氣置換三次後室溫反應1小時，反應液緩慢倒入3000mL冰水混合物中淬滅反應，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取，合併有機相，用氯化鈉水溶液(10%)洗滌(1×500mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得23g粗品。水相用濃鹽酸調節至pH=4~5，再次用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，有機相用氯化鈉水溶液(10%)洗滌(1×300mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮併合並23g粗品，用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得標題產物11d(9.6g，產率：17.1%)。
MS m/z(ESI)：278.9[M+1]。
第三步
3-羥基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-5-磺醯氯11e
將化合物11d(6.0g，21.56mmol)溶於氯仿(60mL)中，室溫下滴加入磺醯氯(14.6g，108.17mmol，8.3mL)，加完後60℃反應1小時。冷卻至室溫，反應液濃縮除去溶劑，殘餘物滴加入80mL冰水混合物中，析出大量固體，攪拌10分鐘後過濾收集固體，用水(2×5mL)洗滌。固體過濾後用150mL乙酸乙酯溶解完全，再加入無水硫酸鈉乾燥，乾燥後很快析出固體，加入150mL四氫呋喃助溶，基本溶清(有小部分懸濁固體不溶)後用濾紙過濾，用四氫呋喃(2×5mL)洗滌，濃縮濾液，乾燥得標題產物11e(7.47g，產率：91.9%)。
MS m/z(ESI)：376.9[M+1]。
第四步
3-羥基-N,N-雙[(4-甲氧基苄基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-5-磺醯胺11f
將雙-(4-甲氧基苄基)-胺(1.75g，6.80mmol，韶遠)溶於四氫呋喃(15mL)中，攪拌均勻。將化合物11e(513mg，1.3617mmol)溶於四氫呋喃(15mL)中，然後滴加入反應液中，加完後反應10分鐘，過濾除去不溶物，加入10mL氫氧化鋰水溶液(1M)和5mL甲醇，攪拌1小時，用檸檬酸水溶液(10%)酸化至pH=5~6，濃縮除去有機相，過濾收集析出的固體，固體用四氫呋喃溶清後無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得標題產物11f(234mg，產率：28.8%)。
MS m/z(ESI)：598.1[M+1]。
第五步
3-甲氧基-N,N-雙[(4-甲氧基苄基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-5-磺醯胺11h
將化合物11f(500mg，0.8367mmol)溶於丙酮(15mL)中，攪拌均勻，加入碳酸銫(818mg，2.511mmol)和碘甲烷(357mg，2.515mmol，0.157mL)，加完後室溫反應1小時，反應液濃縮除去溶劑，再加入50mL水，用混合液(20mL乙酸乙酯+4mL四氫呋喃)×3萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得標題產物11h(287mg，產率：56.1%)。
第六步
3-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑-5-磺醯胺11
將三氟乙酸(1.34g，11.7520mmol，0.873mL)溶於二氯甲烷(2mL)中，再加入到化合物11h(287mg，0.4692mmol)中，加完後室溫反應3小時，反應液濃縮後，再加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH=7~8，再加入20mL水稀釋，用混合溶劑(20ml二氯甲烷+2ml甲醇)×3萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮，用矽膠管柱色譜以沖提劑體系A純化，得標題產物11(103mg，產率：59.4%)。
MS m/z(ESI)：372.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.18(s,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.43(s,2H),4.17(s,3H)。
[生物學評價]
測試例1本揭露化合物對YAP-TEAD介導的報告基因Luc2P螢光素酶活性的抑制作用的測試
將8×GTIIC-Luc2P(金唯智)質粒轉入HEK293(ATCC，CRL-1573)細胞中，用抗生素篩選並挑選單株得到HEK293-8×GTIIC-Luc2P細胞株。用含有10% FBS的DMEM完全培養基將HEK293-8×GTIIC-Luc2P細胞以2×104個/90μL/孔的密度接種於96孔板(Beyotime，FCP968)中，培養24h。用DMSO配製化合物並進行梯度稀釋，首濃度為10mM，以5倍梯度稀釋，共9個濃度點，空白對照和溶媒對照為100% DMSO。再分別每孔取5μL梯度稀釋的化合物添加至每孔95μL完全培養基中，震盪混勻後每孔分別取10μL培養基稀釋的化合物添加至含細胞的96孔板中。最終化合物首濃度為10μM，只有培養基無細胞的孔為空白對照，有細胞無化合物的孔為溶媒對照，化合物孔、空白對照和溶媒對照中DMSO含量均為0.5%。細胞繼續於培養箱中孵育24h後，取出96孔板，每孔加入50μL One GloTMLuciferase(Promega，E6120)，室溫下震盪5min後用酶標儀(PerkinElmer Victor3)讀取發光信號值，使用下列公式計算化合物各濃度的抑制率，用Graphpad Prism軟件根據抑制率計算化合物抑制活性的IC50值，化合物各濃度對應抑制率的最大值為最大抑制率。
抑制率(%)=(RLU溶媒對照-RLU化合物孔)/(RLU溶媒對照-RLU空白對照)×100%
表1 本揭露化合物對YAP/TAZ-TEAD介導的報告基因Luc2P螢光素酶活性的抑制作用
Figure 112112700-A0202-12-0076-62
結論：本揭露化合物對YAP/TAZ-TEAD介導的報告基因Luc2P螢光素酶活性具有明顯的抑制作用。
測試例2本揭露化合物對NCI-H226細胞的增殖抑制作用
實驗第一天，將生長良好、達70%-80%匯合度的NCI-H226(ATCC，CRL-5826)細胞消化後，用含有10% FBS的RPMI(Hyclone，SH30809.01)培養基重新懸浮，並調整至所需細胞密度。在96孔板中(Corning，3903)每孔加入135μL細胞懸液，細胞密度為1000個/孔。將細胞板置於37℃，5% CO2培養箱中培養24小時。第二天，將溶於DMSO的20mM受試化合物用DMSO稀釋至首濃度2mM，然後再以5倍梯度稀釋，共9個濃度點，對照孔為DMSO。然後用培養基將梯度稀釋的化合物進一步稀釋20倍。在細胞板每孔加入15μL培養基稀釋後的受試化合物，化合物終濃度為首濃度10μM，5倍梯度稀釋的9個濃度點。設置含有0.5% DMSO的細胞孔為溶媒對照孔，僅有培養基和0.5% DMSO的孔為空白對照孔。化合物各濃度和對照孔均設置複孔，每孔DMSO終濃度為0.5%。將細胞板置於37℃，5% CO2培養箱中培養6天。第八天取出96孔細胞培養板，每孔加入50μL發光細胞活性檢測試劑(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)(Promega，G7573)，於室溫避光放置10分鐘，置於酶標儀VICTOR3上讀取發光信號值。
使用以下公式計算抑制率：抑制率=[RLU(溶媒對照孔)-RLU(受試化合物)]/[RLU(溶媒對照孔)-RLU(空白對照孔)]×100%，用Graphpad Prism軟件根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算化合物的IC50值。
表2 本揭露化合物對NCI-H226細胞的增殖抑制作用
Figure 112112700-A0202-12-0078-63
結論：本揭露化合物對NCI-H226細胞具有好的抑制作用。
測試例3 本揭露化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學評價
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例1化合物後不同時刻血漿中實施例1化合物的濃度。研究本揭露化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、實驗方案
2.1、實驗藥品
實施例1化合物。
2.2、試驗動物
SD大鼠4隻，雌雄各半，由維通利華實驗動物技術有限公司提供，動物生產許可證號：SCXK(浙)2019-0001。
2.3、藥物配製稱取一定量的實施例1化合物，加入5%DMSO+20%PEG400+70%(10%TPGS)+5%(1%HPMCK100LV)使其成0.5mg/mL的澄明溶液。
2.4、給藥
灌胃給藥，實施例1化合物的給藥劑量為5mg/kg，給藥體積為10mL/kg。
3、操作
大鼠灌胃給藥實施例1化合物，於給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、11h、24h眼眶採血0.1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存。採血至離心過程在冰浴條件下操作。
測定實施例1化合物給藥後大鼠血漿中的實施例1化合物的含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入200μL ACN(含甲苯磺丁脲100ng/mL)，渦旋混合5min，離心15min(3700rpm)，取上清液100μL加50μL水混勻5min，取2μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
表3 本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 112112700-A0202-12-0079-64
結論：本揭露化合物在大鼠體內具有良好的藥物代謝吸收活性。
測試例4 本揭露化合物在Beagle犬體內的藥物代謝動力學評價
1、摘要
以Beagle犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了Beagle犬灌胃給予實施例1化合物後不同時刻血漿中實施例1化合物的濃度。研究本揭露化合物在Beagle犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、實驗方案
2.1、實驗藥品
實施例1化合物。
2.2、試驗動物
Beagle犬4隻，雌雄各半，由天津康文斯生物科技有限公司提供。
2.3、藥物配製
稱取一定量的實施例1化合物，加入5%DMSO+30%PG+30%PEG400+35%生理鹽水使其成0.4mg/mL的澄明溶液。
2.4、給藥
灌胃給藥，實施例1化合物的給藥劑量為2mg/kg，給藥體積為5mL/kg。
3、操作
Beagle犬禁食過夜後灌胃給藥實施例1化合物，於給藥前0h及給藥後0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、11h、24h由前肢靜脈採血0.5mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心2分鐘(4℃)，1h內分離血漿，-80℃保存。給藥後3h進食。
測定實施例1化合物給藥後Beagle犬血漿中的實施例1化合物的含量：取給藥後各時刻的Beagle犬血漿50μL，加入25μL喜樹鹼(1μg/mL)和450μL乙腈，渦旋混合，離心10min(3700rpm)，取上清液0.5μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
表4 本揭露化合物的藥物代謝動力學參數
Figure 112112700-A0202-12-0081-65
結論：本揭露化合物在Beagle犬體內具有良好的藥物代謝吸收活性。
Figure 112112700-A0202-11-0002-3

Claims (21)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，
    Figure 112112700-A0202-13-0001-88
    其中，
    Z為O或NH；
    環A為芳基或雜芳基；
    R為烷基或RwRxN，該烷基視需要被選自氘原子、鹵素、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
    R1選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、RvO和RyRzN，該烷基視需要被選自氘原子、鹵素、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
    Rw、Rx、Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子和烷基，該烷基視需要被選自氘原子、鹵素、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基和羥基中的一個或多個取代基所取代；
    Rv選自烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra和Rb相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、氘代烷基、鹵烷基和羥烷基；
    R2、R3和R4相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn1Rn2、-C(O)NRn3Rn4、-C(O)Ra1、-C(O)ORa2、-ORa3、-S(O)t1Ra4、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    各個R5相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6、Rn7和Rn8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、氘代烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    或者Rn1和Rn2與相連的氮原子一起形成雜環基、Rn3和Rn4與相連的氮原子一起形成雜環基、Rn5和Rn6與相連的氮原子一起形成雜環基或Rn7和Rn8與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、烷氧基、氘代烷基、鹵烷基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、 硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7和Ra8在每次出現時相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    t1為0、1或2；
    t2為0、1或2；
    m為0、1、2、3、4、5或6；
    n為0、1或2；
    條件是，
    i)當R為RwRxN且n為1時，
    Figure 112112700-A0202-13-0003-67
    不為
    Figure 112112700-A0202-13-0003-68
    和
    Figure 112112700-A0202-13-0003-69
    ；
    ii)當R為甲基且n為0時，R1不為
    Figure 112112700-A0202-13-0003-70
    。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為RwRxN，Rw和Rx如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 112112700-A0202-13-0004-89
    其中，
    G0為氮原子或CR5a；
    G1為氮原子或CR5b；
    G2為氮原子或CR5d；
    G3為氮原子或CR5e；
    R5a選自氫原子、氘原子、F、Br、I、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5c選自氫原子、氘原子、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R5b、R5d和R5e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    其中Z、Rw、Rx、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、t2和n如請求項1中所定義。
  4. 如請求項3所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：
    Figure 112112700-A0202-13-0005-90
    其中Z、Rw、Rx、R1、G1、G3、R5c和n如請求項3中所定義；較佳地，Z為O。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R1選自氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和RyRzN，Ry和Rz如請求項1中所定義；較佳地，Ry和Rz相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C1-6烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為0或1。
  7. 如請求項3至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中G1和G3均為CH。
  8. 如請求項3至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R5c為氫原子或C1-6鹵烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rw為氫原子或C1-6烷基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Rx為氫原子或C1-6烷基；較佳地，Rx為C1-6烷基。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
    Figure 112112700-A0202-13-0006-91
  12. 一種通式(IIa)所示的化合物或其鹽，
    Figure 112112700-A0202-13-0007-92
    其中，
    RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
    Rx、Z、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如請求項3中所定義。
  13. 如請求項12所述的通式(IIa)所示的化合物或其鹽，其選自以下化合物：
    Figure 112112700-A0202-13-0007-93
  14. 一種通式(IIA)所示的化合物或其鹽，
    Figure 112112700-A0202-13-0007-94
    其中，
    RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
    R5c選自氘原子、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn5Rn6、-C(O)NRn7Rn8、-C(O)Ra5、-C(O)ORa6、-ORa7、-S(O)t2Ra8、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、側氧基、烷基、氘代烷基、鹵烷基、烷氧基、氘代烷氧基、鹵烷氧基、硝基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Z、R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3、Rn5、Rn6、Rn7、Rn8、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、t2和n如請求項3中所定義。
  15. 一種化合物，其選自以下結構：
    Figure 112112700-A0202-13-0008-95
  16. 一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 112112700-A0202-13-0009-96
    通式(IIa)所示的化合物或其鹽經脫保護反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
    其中，
    RL為胺基保護基；較佳地，RL為PMB；
    Rw為氫原子；
    Rx、Z、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如請求項3中所定義。
  17. 一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：
    Figure 112112700-A0202-13-0009-97
    通式(IIA)所示的化合物或其鹽與通式(IIB)所示的化合物或其鹽發生磺醯化反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；
    其中，
    RN為鹵素；較佳地，RN為Cl；
    Z、Rx、Rw、R1、R2、R3、R4、R5c、Ra、Rb、G0、G1、G2、G3和n如請求項3中所定義。
  18. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  19. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備TEAD抑制劑藥物中的用途。
  20. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介導的疾病或病症的藥物中的用途。
  21. 一種如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項18所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防癌症、纖維化、多囊腎病和心血管疾病的藥物中的用途；該纖維化較佳為肝纖維化；該癌症較佳選自間皮瘤、許旺細胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重鏈病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎癌、威爾姆氏腫瘤、宮頸癌、子宮內膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管瘤、聽神經瘤、神經鞘瘤、神經纖維瘤、視網膜母細胞瘤、黑色素瘤、皮膚癌、腎癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、頭頸癌、結直腸癌、小腸癌、膽囊癌、兒科腫瘤、尿路上皮癌、輸尿管腫瘤、甲狀腺癌、骨瘤、成神經細胞瘤、腦瘤、室管膜瘤和骨髓瘤。
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