CN117700420A - 稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN117700420A
CN117700420A CN202311185132.1A CN202311185132A CN117700420A CN 117700420 A CN117700420 A CN 117700420A CN 202311185132 A CN202311185132 A CN 202311185132A CN 117700420 A CN117700420 A CN 117700420A
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张志高
陈露
李心
贺峰
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开涉及稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合四环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为TEAD抑制剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种稠合四环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合四环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为TEAD抑制剂的用途，特别是在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
背景技术
Hippo信号通路是在果蝇中发现，在哺乳动物中保守的信号通路，调控机体或器官的生长发育、细胞稳态、细胞增殖和分化等。Hippo信号通路由一系列激酶组成的级联信号网络，通过磷酸化作用调控下游转录共激活因子YAP/TAZ进出细胞核。当Hippo通路失活时，YAP/TAZ进入细胞核，结合TEAD家族的转录因子TEAD1-4，调控靶基因转录，进而发挥多种生物学行为。TEAD蛋白通常被认为是介导YAP/TAZ促生长和致癌作用的主要效应分子。
研究表明，YAP和/或TAZ在一些肿瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、食管癌、肝癌和骨肉瘤等中表达水平或入核水平升高导致过度激活。Hippo通路基因变异在各肿瘤中占10％左右。主要包括上游NF2或LATS1/2失活导致YAP/TEAD过度激活的胸膜间皮瘤，YAP和/或TAZ扩增的宫颈癌、卵巢癌、头颈癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌等肿瘤，YAP、TAZ基因融合的上皮样血管内皮瘤、室管膜瘤等肿瘤。
YAP/TAZ激活在化疗或针对MAPK通路的EGFR、ALK、RAF/MEK等抑制剂的耐药中也发挥作用。有研究表明，YAP/TAZ通过抑制凋亡蛋白水平、上调纺锤体组装检查点等机制介导上述药物的原发性或继发性耐药。
因此，通过抑制TEAD蛋白棕榈酰化或者抑制YAP/TAZ-TEAD蛋白相互作用抑制YAP/TAZ-TEAD的促癌转录活性，有望成为上述肿瘤的有效治疗手段。
公开的相关专利申请包括WO2020097389A1、WO2020081572A1、WO2006052190A1、WO2019040380A1、WO2021186324A1和WO2020243415A2等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G为N或CRa；
G0为N或CRb；
G1选自O、CRc1Rd1和NRn1；
R1选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
A为芳基或杂芳基，所述的芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Q选自-(CRc2Rd2)v-N(Rn2)-RQ、环烷基和杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RQ选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn3Rn4、-C(O)ORm1、-ORm2、-S(O)tRm3、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)烷基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm1、Rm2和Rm3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rn1、Rn2、Rn3和Rn4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
t为0、1或2；
v为0、1、2或3；且
m为0、1或2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为CRa，Ra选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基，所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，G为CRa，Ra选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，G为CH。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1选自O、CH2和NH；优选地，G1为O。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G0、A、Q、R1、R3、R4、R5、R6和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G0、A、Q、R1、R3、R4、R5、R6和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0或1；优选地，m为0。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rd2为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rn2为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中v为1。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q为-CHRc2-NH-RQ，Rc2和RQ如通式(I)中所定义；优选地，Q选自-CHRc2-NH-RQ，Rc2为氢原子，RQ选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基，所述的C1-6烷基和3至6元环烷基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代，或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成含氮的3至6元杂环基，所述的3至6元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Q为-CHRc2-NH-RQ，Rc2为氢原子，RQ选自氢原子、C1-6烷基和环己基，所述的环己基任选被甲基和/或羟基取代，或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成四氢吡咯基；更优选地，Q为-CH2NH2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q选自 优选地，Q为/>
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为-ORm2，Rm2如通式(I)中所定义；优选地，R3为-ORm2，Rm2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；更优选地，R3选自最优选地，R3为/>
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rm2为氢原子或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rm2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；更优选地，Rm2选自甲基、二氟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基；最优选地，Rm2为2-羟基乙基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
x为1、2、3、4或5；
R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R4、R5和R6如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、x和R6如通式(III)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中A为苯基或5或6元杂芳基，所述的苯基或5或6元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，A为苯基或5或6元杂芳基；更优选地，A为苯基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rc2为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rc2为氢原子，RQ选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基，所述的C1-6烷基和3至6元环烷基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代，或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成含氮的3至6元杂环基，所述的3至6元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，Rc2为氢原子，RQ选自氢原子、C1-6烷基和环己基，所述的环己基任选被甲基和/或羟基取代，或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成四氢吡咯基；更优选地，Rc2为氢原子，RQ为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中RQ选自氢原子、甲基、优选地，RQ为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中G0为N或CRb，Rb选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基，所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，G0为N或CRb，Rb选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，G0为N或CH；最优选地，G0为CH。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基，所述的C1-6烷基和3至6元环烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R1为氢原子或C1-6烷基；更优选地，R1为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基；优选地，R3a和R3b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；更优选地，R3a和R3b相同或不同，且各自独立地为氢原子或甲基；最优选地，R3a和R3b均为氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中为优选为/>
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中x为2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基，所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，R4为卤素；最优选地，R4为F。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基，所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，R5为卤素；最优选地，R5为Cl。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基，所述的C1-6烷基任选被选自卤素、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；更优选地，R6为氢原子或卤素；最优选地，R6为F。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为卤素；和/或R5为卤素；和/或R6为氢原子或卤素。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)或通式(II-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0或1；A为苯基或5或6元杂芳基，所述的苯基或5或6元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；Q选自-CHRc2-NH-RQ，Rc2为氢原子，RQ选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基，所述的C1-6烷基和3至6元环烷基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代，或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成含氮的3至6元杂环基，所述的3至6元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；G0为N或CRb，Rb选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R1为氢原子或C1-6烷基；R3为-ORm2，Rm2选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6羟烷基；R4选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；R5选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；且R6选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐，其中A为苯基或5或6元杂芳基；Rc2为氢原子；RQ为氢原子；G0为CH；R1为氢原子；R3a和R3b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基；x为2；R4为卤素；R5为卤素；且R6为氢原子或卤素。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
表A’本公开的典型化合物包括但不限于：
/>
/>
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中：
Rw1为羟基保护基；优选为
Rw2为氨基保护基；优选为Boc；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(III-1A)、通式(III-2A)、通式(III-3A)或通式(III-4A)所示的化合物或其盐：
其中：
Rw1为羟基保护基；优选为
Rw2为氨基保护基；优选为Boc；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如通式(III-1)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
/>
/>
/>
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Rw1为羟基保护基；优选为
Rw2为氨基保护基；优选为Boc；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(III-1A)所示的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐；或者
通式(III-2A)所示的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐；
或者通式(III-3A)所示的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III-3)所示的化合物或其可药用的盐；
或者通式(III-4A)所示的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Rw1为羟基保护基；优选为
Rw2为氨基保护基；优选为Boc；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如通式(III-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备TEAD抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、纤维化、多囊肾病和心血管疾病的药物中的用途；所述的纤维化优选为肝纤维化；所述的癌症优选选自间皮瘤、许旺细胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤。
本公开进一步涉及一种抑制YAP/TAZ-TEAD转录活性的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症、纤维化、多囊肾病和心血管疾病的方法；其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；所述的纤维化优选为肝纤维化；所述的癌症优选选自间皮瘤、许旺细胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用作TEAD抑制剂。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介导的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(II-2)、通式(II-3)、通式(II-4)、通式(III)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、表A或表A’所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症、纤维化、多囊肾病和心血管疾病；所述的纤维化优选为肝纤维化；所述的癌症优选选自间皮瘤、许旺细胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤。
本公开中所述的由YAP/TAZ-TEAD相互作用介导的疾病或病症优选选自癌症、纤维化、多囊肾病和心血管疾病；所述的纤维化优选为肝纤维化；所述的癌症优选选自间皮瘤、许旺细胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤。
本公开所述的间皮瘤优选选自胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、心包间皮瘤和鞘膜间皮瘤；肉瘤优选选自软组织肉瘤、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤和骨肉瘤；卵巢癌优选为卵巢浆液性腺癌；肝癌优选为肝细胞癌或肝母细胞瘤；子宫内膜癌优选为子宫内膜腺鳞状癌；肺癌优选为非小细胞肺癌；神经胶质瘤优选为胶质母细胞瘤；血管瘤优选为血管母细胞瘤或上皮样血管内皮瘤；神经鞘瘤优选为恶性周围神经鞘瘤；胃癌优选为胃腺癌；食管癌优选为食管腺癌或食管鳞状细胞癌；脑瘤优选为脑膜瘤；膀胱癌优选为膀胱尿路上皮癌；室管膜瘤优选为幕上室管膜瘤，更优选为儿童幕上室管膜瘤；乳腺癌优选为三阴性乳腺癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)或优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：，其连接点可在任意位置；/> 等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)或优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)，更优选为8至10个环原子的芳基(即8至10元多环芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元单环杂芳基)或者优选具有8至10个环原子的杂芳基(即8至10元多环杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹唑啉基、咔唑基、吡咯并三嗪基、5,6,7,8-四氢-三唑并吡嗪基、咪唑并哒嗪基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、4-甲氧基苄基(PMB)等，优选为Boc。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等，优选为THP。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“甲叉基”指＝CH2。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
Ms指甲磺酰基。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。外消旋体是一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物，本公开中是外消旋体，其是/>和/>的等摩尔混合物。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物可包含阻转异构体。术语“阻转异构体”是由于围绕分子中单键的旋转受阻或大大减慢(这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处取代基是不对称的结果)而产生的构象立体异构体，其互变是足够慢的，以允许在预定条件下分开和分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式(如等比例混合物、富集一种阻转异构体的混合物等)或经纯化的一种阻转异构体的形式存在。非限制性的实例包括：和/>等。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
在本公开化合物中，当一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即，至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即，至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即，至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即，至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即，至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即，至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即，至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即，至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即，至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即，至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即，至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即，至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即，至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即，至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即，至少99.5％的氘掺入)。
“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Rw1为羟基保护基；优选为
Rw2为氨基保护基；优选为Boc；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如通式(III)中所定义。
方案二
本公开通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
/>
通式(III-1A)所示的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐；或者
通式(III-2A)所示的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(III-2)所示的化合物或其可药用的盐；或者
通式(III-3A)所示的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(III-3)所示的化合物或其可药用的盐；或者
通式(III-4A)所示的化合物或其盐在酸性条件下经脱保护反应，得到通式(III-4)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Rw1为羟基保护基；优选为
Rw2为氨基保护基；优选为Boc；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如通式(III-1)中所定义。
上述合成方案中，提供酸性条件的试剂包括但不限于氯化氢、氯化氢的二氧六环溶液、盐酸的二氧六环溶液、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、浓硫酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对苯甲磺酸、Me3SiCl和TMSOTf及其混合物；优选为盐酸的二氧六环溶液。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1-I，实施例1-II
或
实施例1-III，实施例1-IV
(5S,5aR,11bR)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-I
(5R,5aS,11bS)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-II
或
(5S,5aS,11bS)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-III
(5R,5aR,11bR)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-IV
/>
第一步
((4-溴-5-氯-6-氟-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1b
将2-(氨基甲基)-4-溴-5-氯-6-氟-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇1a(4.17g，11.19mmol，采用专利申请“WO2021186324中说明书第122页的实施例C-XII-g”公开的方法制备而得)与三乙胺(1.7g，16.80mmol，国药)溶于50mL二氯甲烷中，随即加入二碳酸二叔丁酯(2.93g，13.42mmol，韶远)，反应液于室温搅拌3小时。反应结束后，反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×5)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1b(立体异构体的混合物)(5.08g，产率：96％)。
MS m/z(ESI):470.0/472.0[M-1]。
第二步
((5-氯-6-氟-3-羟基-2-苯基-4-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1c
将化合物1b(3.34g，7.06mmol)溶于20mL甲苯中，依次加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(600mg，0.71mmol，Adamas)、联硼酸频那醇酯(3.6g，14.18mmol，韶远)和乙酸钾(2.08g，21.19mmol，Adamas)，氮气置换3次，反应于100℃下搅拌12小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1c(立体异构体的混合物)(3.63g，产率：99％)。
MS m/z(ESI):518.2[M-1]。
第三步
((5-氯-4-(6-氰基-2-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-6-氟-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1e
将化合物1c(3.63g，6.98mmol)溶于30mL甲苯和6mL水中，加入化合物2-溴-3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苄腈1d(2.4g，6.97mmol，采用专利申请“WO2021186324中说明书第83页的实施例N-VI”公开的方法制备而得)、三(二亚苄基丙酮)二钯(320mg，0.35mmol，Admas)、4,6-二(二苯基膦)吩嗪(385mg，0.70mmol，毕得)和磷酸钾(4.45g，20.96mmol，韶远)，氮气置换3次，反应于100℃下搅拌12小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1e(立体异构体的混合物)(2.8g，产率：61％)。
MS m/z(ESI):656.9[M+1]。
第四步
((4-(6-氨甲酰基-2-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-5-氯-6-氟-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯1f
将化合物1e(2.8g，4.26mmol)溶于40mL乙醇与8mL水中，加入(二甲基膦酸)铂(II)氢化络合物(365mg，0.85mmol，药明康德)，反应升温至80℃回流1小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物1f(立体异构体的混合物)(1.65g，产率：57％)。
MS m/z(ESI):675.0[M+1]。
第五步
(((5S,5aR,11bR)-1-氯-2,11-二氟-7-氧代-5-苯基-10-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-5,5a,6,7-四氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和
(((5R,5aS,11bS)-1-氯-2,11-二氟-7-氧代-5-苯基-10-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-5,5a,6,7-四氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
1g-P1(立体异构体的混合物)
和
(((5S,5aS,11bS)-1-氯-2,11-二氟-7-氧代-5-苯基-10-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-5,5a,6,7-四氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯和
(((5R,5aR,11bR)-1-氯-2,11-二氟-7-氧代-5-苯基-10-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基-5,5a,6,7-四氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
1g-P2(立体异构体的混合物)的混合物
将化合物1f(950mg，1.40mmol)和三苯基膦(740mg，2.82mmol，国药)溶于20mL四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(715mg，3.54mmol，Adamas)，反应升温至70℃搅拌2小时。反应冷却至室温，反应液浓缩得到化合物1g-P1(立体异构体的混合物)与1g-P2(立体异构体的混合物)的粗品混合物(2.4g)。粗产品无需进行纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):657.1[M+1]。
第六步
(±)-(5S,5aR,11bR)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-P1
(±)-(5S,5aS,11bS)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-P2
将化合物1g-P1与1g-P2的粗品混合物(2.4g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，搅拌下加入10mL盐酸二氧六环溶液(4M，Adamas)，反应加热至80℃搅拌3小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，所得残余物经高效液相色谱法纯化(Sharpsil-TPrep C18 5μm 30×250mm；流动相：水相(10mM碳酸氢铵)：乙腈＝35％-55％(20min)，流速：30mL/min)，分别得到标题产物(较短保留时间：15.3分钟，52mg，产率：7.6％；较长保留时间：18.6分钟，36mg，产率：5.3％)。
MS m/z(ESI):473.1[M+1]。
第七步
(5S,5aR,11bR)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-I
(5R,5aS,11bS)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-II
或
(5S,5aS,11bS)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-III
(5R,5aR,11bR)-5-(氨基甲基)-1-氯-2,11-二氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮1-IV
将化合物1-P1(外消旋体)和1-P2(外消旋体)中保留时间较长的化合物(36mg)进行手性制备(分离条件：CHIRALPAK IE手性制备柱，20mm×250mm；流动相：正己烷/乙醇/氨水＝85/15/0.5(V/V/V)，流速：20mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，分别得到两个单一构型化合物(5mg，产率：13.8％；6mg，产率：16.7％)。MS m/z(ESI):473.1[M+1]。
单一构型化合物(较长保留时间)(5mg，产率：13.8％)：
MS m/z(ESI):473.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间15.4分钟，手性纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5um；流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸＝85/15/0.5(V/V/V)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.47-7.35(m,6H),7.33-7.28(m,1H),4.98(m,2H),4.20(t,J＝4.7Hz,2H),3.75(q,J＝4.7Hz,2H),3.27(d,J＝14.0Hz,1H),3.06(d,J＝14.0Hz,1H).
单一构型化合物(较短保留时间)(6mg，产率：16.7％)：
MS m/z(ESI):473.1[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间13.1分钟，手性纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK IE，20mm×250mm，5um；流动相：正己烷/乙醇/氨水＝85/15/0.5(V/V/V)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.48-7.35(m,6H),7.33-7.29(m,1H),4.98(m,2H),4.20(t,J＝4.7Hz,2H),3.75(q,J＝4.9Hz,2H),3.27(d,J＝14.0Hz,1H),3.06(d,J＝14.0Hz,1H).
实施例2
5-(氨基甲基)-1-氯-11-氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮2
第一步
4-溴-5-氯-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-甲腈2c
将2-溴-3-氯-6-羟基苯甲醛2a(2.5g，10.61mmol，采用专利申请“WO2021186324中说明书第115页的实施例C-VI-a”公开的方法制备而得)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入2-溴-2-苯基乙腈2b(2.1g，10.71mmol，艾康)和N,N-二异丙基乙胺(2.06g，15.93mmol，2.94mL，国药)，室温搅拌5小时。加20ml水，二氯甲烷萃取(20mL×2)。有机相干燥旋干，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2c(立体异构体的混合物)(2.6g，产率：69.84％)。MS m/z(ESI):347.9[M-1]
第二步
2-(氨基甲基)-4-溴-5-氯-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-3-醇2d
将化合物2c(2.6g，7.41mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入硼烷二甲硫醚(2M，18.42mL，Adamas)，65℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入65mL甲醇，室温搅拌30分钟，加入1M盐酸30mL，室温搅拌12小时。加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取(30mL×2)。分出有机相，干燥浓缩得到标题化合物2d(立体异构体的混合物)(2.6g，产率：98.86％)。
MS m/z(ESI):351.9[M-1]
第三步
((4-溴-5-氯-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2e
将化合物2d(2.6g，7.33mmol)与三乙胺(742mg，7.33mmol，国药)溶于30mL二氯甲烷中，随即加入二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.70mmol，韶远)，反应液于室温搅拌3小时。反应结束后，反应液用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2e(立体异构体的混合物)(2.8g，产率：83.98％)。
MS m/z(ESI):453.1[M-1]
第四步
(5-氯-3-羟基-2-苯基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2f
将化合物2e(1.0g，2.19mmol)溶于10mL甲苯中，依次加入[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(186mg，0.21mmol，Adamas)、联硼酸频那醇酯(837mg，3.29mmol，韶远)和乙酸钾(647mg，6.59mmol，Adamas)，氮气置换3次，反应于100℃下搅拌12小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2f(立体异构体的混合物)(1.0g，产率：90.62％)。
MS m/z(ESI):500.1[M-1]
第五步
((5-氯-4-(6-氰基-2-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2g
将化合物2f(500mg，0.99mmol)溶于10mL甲苯和2mL水中，加入化合物1d(380mg，1.10mmol)、4,6-二(二苯基膦)吩嗪(354mg，0.09mmol，毕得)，三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg，0.05mmol，Adamas)和磷酸钾(634mg，2.98mmol，韶远)，氮气置换3次，反应于100℃下搅拌12小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2g(立体异构体的混合物)(380mg，产率：59.67％)。
MS m/z(ESI):639.0[M+1]。
第六步
((4-(6-氨甲酰基-2-氟-3-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-5-氯-3-羟基-2-苯基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2h
将化合物2g(380mg，0.59mmol)溶于5mL乙醇与1mL水中，加入(二甲基膦酸)铂(II)氢化络合物(30mg，0.07mmol，药明康德)，反应升温至80℃回流1小时。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题产物2h(立体异构体的混合物)(170mg，产率：43.51％)。
MS m/z(ESI):657.1[M+1]
第七步
((1-氯-11-氟-7-氧代-5-苯基-10-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-5,5a,6,7-四氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯2i
将化合物2h(120mg，0.18mmol)和三苯基膦(96mg，0.36mmol，国药)溶于6mL四氢呋喃中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(93mg，0.45mmol，Adamas)，反应升温至70℃搅拌2小时。反应冷却至室温，反应液浓缩得到化合物2i(立体异构体的混合物)。粗产品无需进行纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):639.1[M+1]。
第八步
5-(氨基甲基)-1-氯-11-氟-10-(2-羟基乙氧基)-5-苯基-5a,6-二氢苯并[e]苯并呋喃[3,4-bc]氮杂卓-7(5H)-酮2
将化合物2i溶于1mL 1,4-二氧六环中，搅拌下加入1mL盐酸二氧六环溶液(4M，Adamas)，反应加热至80℃搅拌3h。反应冷却至室温，反应液减压浓缩，所得残余物经高效液相色谱法纯化(YMC Triart-Exrs C18 5μm 30×150mm；流动相：水相(10mM碳酸氢铵)：乙腈＝30％-70％(20min)，流速：30mL/min)，得到标题化合物2(立体异构体的混合物)(5mg，产率：5.85％)。
MS m/z(ESI):455.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10-9.03(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.44-7.31(m,6H),7.29-7.25(m,1H),4.99(s,2H),4.86-4.62(m,2H),4.24-4.18(m,2H),3.76-3.63(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.18-3.12(m,1H).
生物学评价
测试例1：本公开化合物对YAP-TEAD介导的报告基因Luc2P荧光素酶活性的抑制作用的测试
将8×GTIIC-Luc2P(金唯智)质粒转入HEK293(ATCC，CRL-1573)细胞中，用抗生素筛选并挑选单克隆得到HEK293-8×GTIIC-Luc2P细胞株。用含有10％ FBS的DMEM完全培养基将HEK293-8×GTIIC-Luc2P细胞以2×104个/90μL/孔的密度接种于96孔板(Beyotime，FCP968)中，培养24h。用DMSO配制化合物并进行梯度稀释，首浓度为10mM，以5倍梯度稀释，共9个浓度点，空白对照和溶媒对照为100％ DMSO。再分别每孔取5μL梯度稀释的化合物添加至每孔95μL完全培养基中，震荡混匀后每孔分别取10μL培养基稀释的化合物添加至含细胞的96孔板中。最终化合物首浓度为10μM，只有培养基无细胞的孔为空白对照，有细胞无化合物的孔为溶媒对照，化合物孔、空白对照和溶媒对照中DMSO含量均为0.5％。细胞继续于培养箱中孵育24h后，取出96孔板，每孔加入50μL One GloTMLuciferase(Promega，E6120)，室温下震荡5min后用酶标仪(PerkinElmer Victor3)读取发光信号值，使用下列公式计算化合物各浓度的抑制率，用Graphpad Prism软件根据抑制率计算化合物抑制活性的IC50值，化合物各浓度对应抑制率的最大值为最大抑制率。
抑制率(％)＝(RLU溶媒对照-RLU化合物孔)/(RLU溶媒对照-RLU空白对照)×100％
表1本公开化合物对YAP/TAZ-TEAD介导的报告基因Luc2P荧光素酶活性的抑制作用
结论：本公开化合物对YAP/TAZ-TEAD介导的报告基因Luc2P荧光素酶活性具有明显的抑制作用。
测试例2：本公开化合物对NCI-H226细胞的增殖抑制作用
实验第一天，将生长良好、达70％-80％汇合度的NCI-H226(ATCC，CRL-5826)细胞消化后，用含有10％FBS的RPMI(Hyclone，SH30809.01)培养基重悬，并调整至所需细胞密度。在96孔板中(Corning，3903)每孔加入135μL细胞悬液，细胞密度为1000个/孔。将细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时。第二天，将溶于DMSO的20mM受试化合物用DMSO稀释至首浓度2mM，然后再以5倍梯度稀释，共9个浓度点，对照孔为DMSO。然后用培养基将梯度稀释的化合物进一步稀释20倍。在细胞板每孔加入15μL培养基稀释后的受试化合物，化合物终浓度为首浓度10μM，5倍梯度稀释的9个浓度点。设置含有0.5％DMSO的细胞孔为溶媒对照孔，仅有培养基和0.5％DMSO的孔为空白对照孔。化合物各浓度和对照孔均设置复孔，每孔DMSO终浓度为0.5％。将细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养6天。第八天取出96孔细胞培养板，每孔加入50μL发光细胞活性检测试剂(CellTiter-Luminescent CellViability Assay)(Promega，G7573)，于室温避光放置10分钟，置于酶标仪VICTOR3上读取发光信号值。
使用以下公式计算抑制率：抑制率＝[RLU(溶媒对照孔)-RLU(受试化合物)]/[RLU(溶媒对照孔)-RLU(空白对照孔)]×100％，用Graphpad Prism软件根据化合物各浓度与相应的抑制率绘出抑制曲线，并计算化合物的IC50值。
表2本公开化合物对NCI-H226细胞的增殖抑制作用
结论：本公开化合物对NCI-H226细胞具有好的抑制作用。

Claims (20)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G为N或CRa；
G0为N或CRb；
G1选自O、CRc1Rd1和NRn1；
R1选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
A为芳基或杂芳基，所述的芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Q选自-(CRc2Rd2)v-N(Rn2)-RQ、环烷基和杂环基，所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RQ选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基，所述的烷基、环烷基和杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc1、Rd1、Rc2、Rd2、R2、R3、R4、R5和R6相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-NRn3Rn4、-C(O)ORm1、-ORm2、-S(O)tRm3、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)烷基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm1、Rm2和Rm3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、氧代基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rn1、Rn2、Rn3和Rn4相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
t为0、1或2；
v为0、1、2或3；且
m为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为CH。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G1为O。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
G0、A、Q、R1、R3、R4、R5、R6和m如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
x为1、2、3、4或5；
R3a和R3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、硝基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中A为苯基或5或6元杂芳基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rc2为氢原子，RQ选自氢原子、C1-6烷基和3至6元环烷基，所述的C1-6烷基和3至6元环烷基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代，或者Rc2、RQ与所连的碳原子和氮原子一起形成含氮的3至6元杂环基，所述的3至6元杂环基任选被选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氰基、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G0为N或CH。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
11.根据权利要求1至5、7至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3为-ORm2，Rm2如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4为卤素；和/或R5为卤素；和/或R6为氢原子或卤素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
14.一种通式(IIIA)所示的化合物或其盐：
其中：
Rw1为羟基保护基；
Rw2为氨基保护基；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如权利要求6中所定义。
15.根据权利要求14所述的通式(IIIA)所示的化合物或其盐，其选自以下化合物：
16.一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐经脱保护反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
Rw1为羟基保护基；
Rw2为氨基保护基；
G0、A、RQ、Rc2、R1、R3a、R3b、R4、R5、R6和x如权利要求6中所定义。
17.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备TEAD抑制剂药物中的用途。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由YAP/TAZ-TEAD相互作用介导的疾病或病症的药物中的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、纤维化、多囊肾病和心血管疾病的药物中的用途；所述的纤维化优选为肝纤维化；所述的癌症优选选自间皮瘤、许旺细胞瘤、白血病、淋巴瘤、巨球蛋白血症、重链病、肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、威尔姆氏肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺癌、膀胱癌、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、血管瘤、听神经瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、黑色素瘤、皮肤癌、肾癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、头颈癌、结直肠癌、小肠癌、胆囊癌、儿科肿瘤、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、甲状腺癌、骨瘤、成神经细胞瘤、脑瘤和骨髓瘤。
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