CN117903172A - 取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本公开涉及取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为HER2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防HER2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。

Description

取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的 应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的取代的含氮杂芳基类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为HER2抑制剂的用途和在制备通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
人表皮生长因子受体2(HER2；Neu，ERBB2)是I型受体酪氨酸激酶家族的成员，其还包括EGFR(ERBB1)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)。迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员(如HER3)组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路(MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路)，从而发挥相应的生理作用。
异常HER2信号传导在多种人类恶性肿瘤中都有发现，包括HER2胞外区、近膜区和胞内区域都会发生致癌突变。总的来说，这些突变使HER2具有持续的活性，促进了癌症的发生、肿瘤的维持和生长。在包括乳腺癌、胃癌或肺癌在内的各种肿瘤中成为肿瘤转化和肿瘤维持的基础。HER2过表达增加了HER2信号传导，特别是在乳腺癌中，HER2扩增与较差的存活结果相关。HER2突变占人类所有癌症的6-7％。因此，破坏HER2致癌信号可以有效的治疗HER2致癌突变或HER2野生型扩增驱动的肿瘤。目前已有多种针对HER2的药物获得FDA批准用于乳腺癌治疗，包括抗HER2的抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、针对HER2的抗体-药物偶联物(曲妥珠单抗-DM1(T-DM1、ado-trastuzumab emtansine)和抑制HER2激酶结构域的小分子(阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼，图卡替尼，吡咯替尼)。
尽管这些药物可以抑制HER2野生型，例如图卡替尼，但这些抑制剂对携带外显子20突变的HER2无效。HER2基因20号外显子突变导致激酶活性增强(Wang等人Cancer Cell,2006,10(1):25-38)。这种增强的HER2激酶活性进入下游信号级联，通过促进细胞的生长、增殖和存活来刺激肿瘤转化。小鼠模型的遗传学研究表明，非小细胞肺癌是最普遍的HER2外显子20突变，是4个氨基酸YVMA(p.A775_G776insYVMA)的插入，它可以驱动致癌生长。降低HER2-YVMA表达可以使肿瘤缩小，这表明HER2的这种致癌变体是肿瘤维持所必需的。此外，广谱ERBB抑制剂阿法替尼在体内可以有效的可以干扰HER2-YVMA的致癌信号传导。
据统计约有2-4％的肺癌患者在HER2外显子20中携带激活突变。目前临床批准的ERBB靶向酪氨酸激酶抑制剂对这些患者几乎无效，这主要是因为EGFR野生型介导的剂量限制毒性。阿利替尼、依鲁替尼、来那替尼、波齐替尼和吡咯替尼是已知的突变HER2外显子20的广谱ERBB抑制剂。但在临床上，受到有效剂量的限制，阿法替尼和其他广谱ERBB抑制剂在HER2外显子20突变的NSCLC患者中仅显示出有限的疗效。
因此开发一款特异性抑制HER2外显子20突变蛋白而对EGFR野生型无效，从而克服EGFR野生型介导的剂量限制毒性的缺点的分子成为一项迫切的医疗需求。本发明的目的是提供对EGFR野生型具有选择性的突变HER2外显子20的新抑制剂。
目前公开了一系列的HER2抑制剂的专利申请，其中包括WO2007059257A1、WO2017148391A1、WO2021213800A1、WO2021156178A1和WO2019170088A1。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中，
V1为C(RV1)或N；V2为C(RV2)或N；V3为C(RV3)或N；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
RB及与其连接的环原子、L2及与其连接的环原子和RV1及与其连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代；或，
RB及与其连接的环原子、L2及与其连接的环原子和RV2及与其连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
G为N或C(RA)；
RV1、RV2、RV3和RA相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、氰基、羟基、氨基、-(CH2)s-NRgRh、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代；
L1选自键、O、NRb1、C(O)、(CRaRb)u1、(CRaRb)u1O、O(CRaRb)u1、(CRaRb)u1NRb1、NRb1(CRaRb)u1、C(O)(CRaRb)u1、(CRaRb)u1C(O)、C(O)NRb1、NRb1C(O)、C(O)NRb1(CRaRb)u1和(CRaRb)u1C(O)NRb1；
L2选自键、O、NRb2、C(O)、(CRcRd)u2、(CRcRd)u2O、O(CRcRd)u2、(CRcRd)u2NRb2、NRb2(CRcRd)u2、C(O)(CRcRd)u2、(CRcRd)u2C(O)、C(O)NRb2、NRb2C(O)、C(O)NRb2(CRcRd)u2和(CRcRd)u2C(O)NRb2；
L3选自键、O、NRb3、C(O)、(CReRf)u3、(CReRf)u3O、O(CReRf)u3、(CReRf)u3NRb3、NRb3(CReRf)u3、C(O)(CReRf)u3、(CReRf)u3C(O)、C(O)NRb3、NRb3C(O)、C(O)NRb3(CReRf)u3和(CReRf)u3C(O)NRb3；
E选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、-OR7、-(CH2)v-NR8R9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
R10在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、-烯基-亚烷基-R14、-炔基-亚烷基-R14、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
R14选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、-NR15R16、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基，所述的烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
Rb1、Rb2、Rb3、Rg、Rh、R8、R9、R11、R12、R13、R15和R16在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
或Rg、Rh及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R8、R9及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R11、R12及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R15、R16及与其相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
各个R01、R02和R03在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、-NR11bR12b、-C(O)R10b、-C(O)NR11bR12b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、羟基、氰基和氨基中的一个或多个取代基所取代；
R10b选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R11b和R12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或R11b、R12b及与其相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被一个或多个选自氧代基、羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代；
s为0、1或2；
u1为1、2、3或4；
u2为1、2、3或4；
u3为1、2、3或4；
v为0、1或2；
p为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；且
m为0、1、2、3、4、5或6。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，L2选自键、O、CH2、CH2O、OCH2、N(C1-6烷基)和NH；优选为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，L2为键，RB及与其连接的环原子、L2两端的环原子和RV1及与其连接的碳原子一起形成6元或7元杂环基，所述的6元或7元杂环基任选被1个或多个选自R01的取代基所取代，R01如通式(I)中所定义；优选地，L2为键，RB及与其连接的环原子、L2两端的环原子和RV1及与其连接的碳原子一起形成6元杂环基；最优选地，L2为键，RB及与其连接的环原子、L2两端的环原子和RV1及与其连接的碳原子一起形成氧原子靠近L3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，L2为键，RB及与其连接的环原子、L2两端的环原子和RV2及与其连接的碳原子一起形成6元或7元杂环基，所述的6元或7元杂环基任选被1个或多个选自R01的取代基所取代，R01如通式(I)中所定义；优选地，L2为键，RB及与其连接的环原子、L2两端的环原子和RV2及与其连接的碳原子一起形成6元杂环基；最优选地，L2为键，RB及与其连接的环原子、L2两端的环原子和RV2及与其连接的碳原子一起形成氮原子靠近L3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，为环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；Q1与Q2相同或不同，且各自独立地选自O、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)NR’、C(O)NR’CH2、CH2C(O)NR’、NR’C(O)、NR’C(O)CH2和CH2NR’C(O)；上述任一CH2各自独立地任选被1个或多个选自R04的取代基所取代，各个R04相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、乙酰基、环烷基和杂环基；或两个R04及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；R’为氢原子或烷基；Q3为CH或N；V1、V2、V3、R3和m如通式(I)中所定义；优选地，为Q3为CH或N，R10、V1和V2如通式(I)中所定义；更优选选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，
Q1与Q2相同或不同，且各自独立地选自O、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)NR’、C(O)NR’CH2、CH2C(O)NR’、NR’C(O)、NR’C(O)CH2和CH2NR’C(O)；
上述CH2各自独立地任选被1个或多个选自R04的取代基所取代，各个R04相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、乙酰基、环烷基和杂环基；或两个R04及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R’为氢原子或烷基；Q3为CH或N；
环E、环A、环B、L1、L3、V1、V2、V3、G、R2、R3、n和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(M1)或(M2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为3至10元环烷基或3至10元杂环基；优选地，环B为5或6元环烷基或5或6元杂环基；更优选地，环B为6元杂环基；进一步优选地，环B为哌啶基或哌嗪基；更进一步优选地，环B为Q3为CH或N，Q4选自CHR3、C(R3)2、NR3、CH2和NH；R3如通式(I)中所定义；最优选地，环B为带**的键与R3连接，带*的键与V1、V2之间的碳原子连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(M1)或(M2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(O)R10和-NR13C(O)R10，R10和R13如通式(I)中所定义；优选地，R3选自卤素、-C(O)R10和-NR13C(O)R10，R10和R13如通式(I)中所定义；更优选地，R3为-C(O)R10，R10为C2-6烯基，所述C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代，各个R03相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
进一步优选地，R3为R12c、R12d和R12e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；最优选地，R3为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，
Q1与Q2相同或不同，且各自独立地选自O、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)NR’、C(O)NR’CH2、CH2C(O)NR’、NR’C(O)、NR’C(O)CH2和CH2NR’C(O)；
上述任一CH2各自独立地任选被1个或多个选自R04的取代基所取代，各个R04相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、乙酰基、环烷基和杂环基；或两个R04及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R’为氢原子或烷基；Q3为CH或N；Q4为CH或N；
R3a选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
各个R3b相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
t1为0、1、2、3、4、5或6；
环E、环A、L1、L3、V1、V2、V3、G、R2、R10、R11、R12、R13、R03、n和p如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，环E、环A、L1、L3、V2、V3、G、Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3a、R3b、t1和n如通式(III-1)中所定义；V1如通式(III-2)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q4为N，Q3为CH或N；优选Q3和Q4均为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中L3为NRb3，Rb3为氢原子或C1-6烷基；优选地L3为NH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至14元杂芳基；优选地，环A为苯基或5或6元杂芳基；更优选地，环A为苯基或6元杂芳基；进一步优选地，环A为苯基或吡啶基；最优选地，环A为苯基(优选1,4-苯基)。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中表示为X1为C(R2’)或N；X2为C(R2’)或N；R2’选自氢原子、卤素、烷基和卤代烷基；n1为0、1或2，R2如通式(I)中所定义；优选地，为各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，n为0、1、2、3或4；更优选地，为带*的键与L1连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-C(O)R10和-NR13C(O)R10，R10和R13如通式(I)中所定义；优选地，R3a选自卤素、-C(O)R10和-NR13C(O)R10，R10和R13如通式(I)中所定义；更优选地，R3a为-C(O)R10，R10为C2-6烯基，所述C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代，各个R03相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；进一步优选地，R3a为R12c、R12d和R12e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；最优选地，R3a为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(M1)、(M2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a为-C(O)R10，R10为C2-6烯基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，
Q1与Q2相同或不同，且各自独立地选自O、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)NR’、C(O)NR’CH2、CH2C(O)NR’、NR’C(O)、NR’C(O)CH2和CH2NR’C(O)；
所述CH2任选被1个或多个选自R04的取代基所取代，各个R04相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、乙酰基、环烷基和杂环基；或两个R04及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R’为氢原子或烷基；
Q3为CH或N；X1为C(R2’)或N；X2为C(R2’)或N；
R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
各个R3b相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
t1为0、1、2、3、4、5或6；n1为0、1或2；
环E、L1、V1、V2、V3、G、R2、Rb3、R10、R11、R12、R13、R03和p如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，环E、L1、X1、X2、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-2)中所定义；V2如通式(IV-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M1)、(M2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q1为O、CH2、CH2O或OCH2；优选为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M1)、(M2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q2为O、CH2、CH2O或OCH2；优选为CH2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M1)、(M2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q1为O、CH2O或OCH2，Q2为CH2，Q3为CH或N；优选地，Q1为O，Q2为CH2，Q3为CH或N；更优选地，Q1为O，Q2为CH2，Q3为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M1)、(M2)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q2-Q1为 RQ为O，t2为0或1，t3为0或1；最优选地，Q2-Q1为带*的键连接至含氮杂芳基的碳原子上。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R3b相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中t1为0、1、2、3、4或5；优选地，t1为0、1或2，更优选地，t1为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R10在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亚烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；R03如通式(I)中所定义；
优选地，R10为C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C2-6烯基或C2-6炔基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；R03如通式(I)中所定义；
更优选地，R10为C2-6烯基，所述的C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代；各个R03相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基，所述的C1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被一个或多个选自氧代基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、氰基和氨基中的取代基所取代；
进一步优选地，R10为C2-6烯基，所述C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代，各个R03相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；更进一步优选地，R10为C2-6烯基；最优选地，R10为乙烯基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R14为-NR15R16，R15和R16如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中X1和X2均为C(R2’)，R2’如通式(IV-1)或(IV-2)中所定义；在一些实施方案中，X1和X2均为C(R2’)，R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；在一些实施方案中，X1和X2均为C(R2’)，R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、F和甲基；在一些实施方案中，X1和X2均为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环E为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代，R02如通式(I)中所定义；优选地，环E为6至10元芳基或5至10元杂芳基；所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代，各个R02相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
更优选地，环E为8至10元双环杂芳基，所述的8至10元双环杂芳基任选被1个或多个选自R02的取代基所取代，各个R02相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；最优选地，环E为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中环E为---为单键或双键，环E’为芳基或杂芳基，Y为C或N，Y1为CH或N，n3为0、1、2或3，各个RE相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、-NR11bR12b、-C(O)R10b、-C(O)NR11bR12b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R10b、R11b和R12b如通式(I)中所定义；
优选地，环E为---为单键或双键，环E’为5或6元杂芳基，Y为C或N，n3为0、1、2或3，各个RE相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基(优选地各个RE相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基)；
更优选地，环E为Y2为C(Ry)或N，Y3为C(Ry)或N，Y4为C(Ry)或N，各个Ry相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；R’为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为O、CH2O或OCH2，优选为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为X1为C(R2’)或N；X2为C(R2’)或N；R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；n1为0、1或2；R2、L1和环E如通式(I)中所定义；
优选地，为X1为C(R2’)或N；X2为C(R2’)或N；R2’各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；n1为0、1或2；Y为C或N，环E’为芳基或杂芳基，n3为0、1、2或3，各个RE相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；R2和L1如通式(I)中所定义；更优选地，选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)或(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中为R2、环E、L1和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M2)、(I)、(II-2)、(III-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中，V1为C(RV1)或N，RV1选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代1-6烷基；优选地，V1为CH或N；更优选为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M1)、(I)、(II-1)、(III-1)、(III-1-1)、(III-1-2)、(IV-1)、(IV-1-1)或(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中V2为C(RV2)或N，RV2选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，V2为CH或N；在一些实施方案中，V2为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M1)、(M2)、(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中V3为C(RV3)或N，RV3选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，V3为CH或N；更优选为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1为CH或N，和/或V2为CH或N，和/或V3为CH或N；优选地，V1为CH，和/或V2为CH或N，和/或V3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为C-CN或N，优选为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中RV1、RV2、RV3和RA相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、C1-6烷基和卤代1-6烷基；优选地，RV1、RV2、RV3和RA均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；优选地，各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；更优选地，各个R2相同或不同，且各自独立地为甲基或氟原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R7为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rb1、Rb2、Rb3、Rg、Rh、R8、R9、R11、R12、R13、R15和R16在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rb3为氢原子或C1-6烷基；优选地，Rb3为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R3b相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，和/或t1为0、1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，和/或n为0、1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基，和/或n1为0、1或2，和/或各个R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R01、R02和R03在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R10b、R11b和R12b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中u1为1或2；和/或u2为1或2；和/或u3为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为0、1或2；优选为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0、1、2或3；优选为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II-1)或(II-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中，环B为带**的键与R3连接，带*的键与V1、V2之间的碳原子连接；Q1为O，Q2为CH2，Q3为N，V2为CH或N，V1为CH或N，V3为CH，R3为G为N，L3为NH，环A为苯基，各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；L1为O，环E为 m为1，n为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中，Q2-Q1为带*的键连接至含氮杂芳基的碳原子上，Q3为CH或N，Q4为N，R3a为V2为CH或N，V1为CH或N，V3为CH，G为N，L3为NH，环A为苯基，各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；L1为O，环E为 t1为0，n为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中，Q2-Q1为带*的键连接至含氮杂芳基的碳原子上，Q3为CH或N，R10为C2-6烯基，所述的C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代；各个R03相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；R3b选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；V2为CH或N，V1为CH或N，V3为CH，G为N，Rb3为氢原子或C1-6烷基，各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；X1和X2均为CH，L1为O，环E为t1为0、1或2，n1为0、1或2。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及通式(IV-1A)或(IV-2A)所示的化合物或其盐，
其中，环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、n1和t1如通式(IV-1)中所定义；V1和V3如通式(IV-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IV-1-1A)或(IV-1-2A)所示的化合物或其盐，
其中，环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、n1和t1如通式(IV-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IV-2-1A)或(IV-2-2A)所示的化合物或其盐，
其中，环E、L1、X1、X2、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、n1和t1如通式(IV-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(III-1B)或(III-2B)所示的化合物或其盐，
其中，
RW为氢原子或氨基保护基；所述氨基保护基优选为Boc；
Rii选自氢原子、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、-S(O)Raa、-S(O)2Raa、-S(O)O烷基、-S(O)2O烷基、环烷基和杂环基，所述环烷基和杂环基各自独立地任选被1个或多个选自卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环基的取代基所取代；Rii优选为卤素，更优选为Cl；
Raa为卤素或烷基；
其中，V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R3b和t1如通式(III-2)中所定义；V2如通式(III-1)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-1)中所定义；V1和V3如通式(IV-2)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(IV-1-1)或(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-1-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-1-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-1)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-2-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-2-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-2-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-2)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(III-1-1)和(III-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
其中，通式(III-1)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(III-1-1)和(III-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、环A、L1、L3、V2、V3、G、Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3a、R3b、n和t1如通式(III-1)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(III-2-1)和(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
其中，通式(III-2)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(III-2-1)和(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、环A、L1、L3、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3a、R3b、n和t1如通式(III-2)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(IV-1-1)和(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-1)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(IV-1-1)和(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-1)中所定义。
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(IV-2-1)和(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-2)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(IV-2-1)和(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、L1、X1、X2、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-2)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备HER2抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由HER2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；其中所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
本公开还涉及一种治疗和/或预防由HER2介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由HER2介导的或依赖性的疾病或病症的药物。
本公开进一步涉及上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由HER2介导的或依赖性的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症；所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌。
优选地，本公开中所述的由HER2介导的或依赖性的疾病或病症为癌症；所述的疾病或病症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、(II-1)、(II-2)、(III-1)、(III-2)、(III-1-1)、(III-1-2)、(III-2-1)、(III-2-2)、(IV-1)、(IV-2)、(IV-1-1)、(IV-1-2)、(IV-2-1)、(IV-2-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于抑制HER2活性中的用途。
在本公开一些方案中，所述的HER2为突变型HER2，优选为外显子20突变的HER2，更优选为HER2外显子20YVMA插入突变。
在本公开一些方案中，所述的肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆等剂型。
作为一般性指导，本公开的活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、疾病的严重性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“亚烷基”指二价烷基，其中烷基如上所定义，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20亚烷基)。所述亚烷基优选具有1至12个碳原子的亚烷基(即C1-12亚烷基)，更优选具有1至6个碳原子的亚烷基(即C1-6亚烷基)。非限制性的实例包括：-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至10个环原子的环烷基(即3至10元环烷基)，进一步优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，更进一步优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)，最优选具有5或6个环原子的环烷基(即5或6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至14个环原子的螺环烷基(即7至14元螺环烷基)，最优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至10个环原子的杂环基(即3至10元杂环基)；更优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有4至7个环原子的杂环基(即4至7元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)或具有6或7个环原子的杂环基(即6或7元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的含氮单环杂环基，即单环杂环基中至少一个杂原子为氮原子，所述的单环杂环基如上所定义。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至14个环原子的螺杂环基(即7至14元螺杂环基)，最优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷氧基”指烷氧基被一个或多个羟基取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“甲叉基”指＝CH2。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“乙酰基”指-C(O)CH3。
术语“酰胺基”指-C(O)NH2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。
内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。
“任选地”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1～6个，更优选1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开提供通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生缩合反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生缩合反应得到通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-1)中所定义；V1和V3如通式(IV-2)中所定义。
方案二
本公开提供通式(IV-1-1)或(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-1-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生缩合反应得到通式(IV-1-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-1-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生缩合反应得到通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-1)中所定义。
方案三
本公开提供通式(IV-2-1)或(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-2-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生缩合反应得到通式(IV-2-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-2-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，在碱性条件下发生缩合反应得到通式(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-2)中所定义。
方案四
本公开提供通式(III-1-1)和(III-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
其中，通式(III-1)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(III-1-1)和(III-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、环A、L1、L3、V2、V3、G、Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3a、R3b、n和t1如通式(III-1)中所定义。
方案五
本公开另一方面涉及一种制备上述通式(III-2-1)和(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
其中，通式(III-2)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(III-2-1)和(III-2-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、环A、L1、L3、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、Q4、R2、R3a、R3b、n和t1如通式(III-2)中所定义。
方案六
本公开提供通式(IV-1-1)和(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-1)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(IV-1-1)和(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、L1、X1、X2、V2、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-1)中所定义。
方案七
本公开提供通式(IV-2-1)和(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，该方法包括：
通式(IV-2)所示的化合物或其盐经手性拆分得到通式(IV-2-1)和(IV-2-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，环E、L1、X1、X2、V1、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如通式(IV-2)中所定义。
以上合成方案中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA/DIEA)、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、四丁基氟化铵、四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氨水、氟化铯和氢氧化钾；优选为N,N-二异丙基乙胺。
上述步骤的反应优选在溶剂中进行，所用的溶剂包括但不限于：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(±)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮1
第一步
2-氯-5-((二苯基甲亚基)氨基)-3-氟异烟酸甲酯1b
将5-溴-2-氯-3-氟异烟酸甲酯1a(5g，18.6mmol，采用专利申请“WO2018096159A1”中说明书第118页compound 43公开的方法制备而得)和二苯甲酮亚胺(3.2g，17.4mmol，上海毕得)溶于1,4-二氧六环(100mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)钯(1.7g，1.86mmol，上海泰坦)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.15g，3.72mmol，上海泰坦)和碳酸铯(18.2g，55.8mmol)，氮气氛下于65℃搅拌反应24小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物1b(5g，产率：72.7％)。
MS m/z(ESI):369.2[M+1]。
第二步
(±)-5-氨基-3-((4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-2-基)甲氧基)-2-氯异烟酸1c
将3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.5g，7mmol，上海乐研)溶于四氢呋喃(50mL)，冰浴下加入氢化钠(540mg，14mmol，60％纯度)，搅拌反应0.5小时后加入化合物1b(2.6g，7mmol)，0℃反应1小时后恢复室温反应2小时，向反应液中加入1M盐酸(15mL)，搅拌2小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，乙酸乙酯洗涤(10mL)，水相减压浓缩，残余物加入二氯甲烷/甲醇(10:1)搅拌0.5小时后过滤，滤液减压浓缩即得到粗品标题化合物1c(外消旋体，1.5g)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):387.2[M+1]。
第三步
(±)-3-(((6-氯-4-羟基吡啶并[3,4-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1d
将粗品化合物1c(1.5g，3.8777mmol)溶于乙醇(8mL)，加入醋酸甲脒(4g，38.7mmol)，100℃下反应8小时，反应液冷却，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物1d(外消旋体，380mg，产率：24.7％)。
MS m/z(ESI):396.2[M+1]。
第四步
(±)-4-羟基-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
-8(6H)-羧酸叔丁酯1e
将化合物1d(380mg，965μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.6g，12.3mmol)，80℃搅拌16小时，冷却反应液，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物1e(外消旋体，140mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):360.2[M+1]。
第五步
(±)-4-氯-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪
-8(6H)-羧酸叔丁酯1f
将化合物1e(70mg，194μmol)溶于甲苯(2mL)，加入三氯氧磷(63mg，410μmol)和N,N-二异丙基乙胺(110mg，851μmol)，100℃下搅拌1.5小时，反应液冷却，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物1f(外消旋体，40mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI):378.1[M+1]。
第六步(±)-4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯1g
将化合物1f(34mg，90μmol)和4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(21.6mg，89.8μmol，采用专利申请“WO2021156180”中说明书第33页Method1公开的方法制备而得)溶于异丙醇(5mL)，80℃下反应0.5小时，反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤干燥后即得粗品标题化合物1g(外消旋体，40mg)，产物不经纯化，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):582.2[M+1]。
第七步
(±)-N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-胺盐酸盐1h
将粗品化合物1g(40mg，68.7μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，冰浴下加入0.5mL 4M盐酸1,4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物1h(外消旋体，33mg)，粗产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):482.2[M+1]。
第八步
(±)-1-(4-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮1
将粗品化合物1h(50mg，96.5μmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(50mg，389μmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(13mg，143.6μmol，TCI)，搅拌反应10分钟，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)，得到标题化合物1(外消旋体，11mg，产率：19.3％)。
MS m/z(ESI):536.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.76(d,1H),8.49(s,1H),8.38(s,1H),8.30(s,1H),7.83(d,2H),7.20(d,1H),7.09(dd,1H),6.89(dd,1H),6.83(d,1H),6.30(dd,1H),5.84(dd,1H),4.77-4.74(m,1H),4.43-4.31(m,2H),3.55(s,1H),3.49-3.38(m,1H),3.19(s,1H),2.92(s,2H),2.80(d,1H),2.27(s,3H)。
实施例2
(±)-1-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮2
第一步(±)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-羧酸叔丁酯2a
将化合物1f(200mg，529.3μmol)和3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺(134mg，529μmol，采用专利申请“WO2021156178A1”中说明书第34页Method 1公开的方法制备而得)溶于异丙醇(10mL)，60℃下反应2小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2a(外消旋体，150mg，产率：47.6％)。
MS m/z(ESI):595.2[M+1]。
第二步(±)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-胺盐酸盐2b
将化合物2a(150mg，252.2μmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入5mL4M盐酸1,4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物2b(外消旋体，134mg)，粗产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):495.2[M+1]。
第三步(±)-1-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮2
将粗品化合物2b(134mg，96.5μmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(23mg，254μmol)，搅拌反应10分钟，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)，得到标题化合物2(外消旋体，100mg，产率：72.7％)。
MS m/z(ESI):549.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.12(s,1H),7.71(d,1H),7.62(d,1H),7.56(d,1H),7.15(d,1H),7.10(dd,1H),6.94-6.84(m,2H),6.30(dd,1H),5.83(dd,1H),4.75(d,1H),4.39-4.28(m,2H),3.93(s,3H),3.54(s,1H),3.41(s,1H),3.24-3.13(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.77(t,1H),2.32(s,3H)。
实施例2-p1和2-p2
(S)-1-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮
2-p1
(R)-1-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1,2-d]嘧啶并[5’,4’:4,5]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮
将化合物2(90mg，164μmol)经手性柱拆分(Gilson 281，色谱柱：CHIRALPAK OD,20*250mm,10μm；流动相A：正己烷，流动相B：乙醇(0.5％ NH3)，梯度配比：A:B为30:70，流速：20mL/min)得到标题化合物(8mg，产率：8.8％)和标题化合物(22mg，产率：24.4％)。
单一构型化合物(较短保留时间)(8mg，产率：8.8％)
MS m/z(ESI):549.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间8.423分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK OD，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B为30:70，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.69(br,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.11(s,1H),7.02-7.00(m,1H),6.93-6.88(m,2H),6.20-6.17(m,1H),5.77-5.75(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.60-4.58(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.85(s,3H),2.87-2.78(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.26(s,3H),2.03-1.98(m,1H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(22mg，产率：24.4％)
MS m/z(ESI):549.2[M+1]。
手性HPLC分析：保留时间12.891分钟，纯度：99％(色谱柱：CHIRALPAK OD，250*4.6mm，5μm；流动相：正己烷和乙醇(含0.1％二乙胺)，梯度配比：A:B为30:70，流速：1.0mL/min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.69(br,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),8.23(s,1H),7.71(s,1H),7.68-7.64(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.11(s,1H),7.02-7.00(m,1H),6.93-6.88(m,2H),6.20-6.17(m,1H),5.77-5.75(m,1H),4.78-4.76(m,1H),4.60-4.58(m,2H),4.30-4.28(m,2H),3.85(s,3H),2.87-2.78(m,2H),2.68-2.66(m,1H),2.26(s,3H),2.03-1.98(m,1H)。
实施例3
(±)-1-(11-((2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-1,2,4a,5-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-基)丙-2-烯-1-酮3
第一步(±)-9-溴-8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯3b
将1-溴-4,5-二氟-2-硝基苯3a(5g，21mmol，采用专利申请“CN105408310A”中说明书第63页的合成例1-1公开的方法制备而得)和3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，20.8mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸铯(17g，52mmol)，搅拌反应48小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物3b(外消旋体，5.5g，产率：63.1％)。
MS m/z(ESI):414.2[M+1]。
第二步(±)-8-氨基-9-溴-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯3c
将化合物3b(2g，4.8mmol)溶于乙醇(80mL)和水(20mL)的混合溶剂中，加入铁粉(2.69mg，48mmol)和氯化铵(2.58g，48.2mmol)，85℃下搅拌反应6小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物3c(外消旋体，1.43g，产率：77％)。
MS m/z(ESI):384.2[M+1]。
第三步
(±)-3-(叔丁基)9-甲基8-氨基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪
-3,9(4H)-二羧酸酯3d
将化合物3c(1.43g，3.72mmol)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(154mg，373.3μmol)，乙酸钯(Ⅱ)(84mg，374.15μmol)和三乙胺(3.76g，37.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)和甲醇(25mL)的混合溶剂中，一氧化碳氛围下80℃搅拌反应16小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物3d(外消旋体，1.25g，产率：92.4％)。
MS m/z(ESI):364.2[M+1]。
第四步(±)-11-羟基-1,2,4a,5-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-羧酸叔丁酯3e
将化合物3d(1.25g，3.43mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入醋酸甲脒(1.8g，17.2mmol)，85℃下反应16小时，冷却反应液，减压浓缩，残余物中加入水打浆，过滤，滤饼水洗干燥后即得粗品标题化合物3e(外消旋体，1.08g)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):359.2[M+1]。
第五步(±)-11-氯-1,2,4a,5-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-羧酸叔丁酯3f
将化合物3e(50mg，139.5μmol)溶于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)的混合溶剂中，加入草酰氯(89mg，701μmol)，搅拌反应2小时，反应液减压浓缩即得粗品标题化合物3f(外消旋体，52mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):377.1[M+1]。
第六步(±)-11-((2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-1,2,4a,5-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-羧酸叔丁酯3g
将粗品化合物3f(50mg，132.6μmol)和2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺(36mg，132.6μmol，采用专利申请“WO2022003575A1”中说明书第75页Intermediate Example G公开的方法制备而得)溶于异丙醇(5mL)中，85℃下反应16小时，冷却反应液，减压浓缩即得粗品标题化合物3g(外消旋体，81mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):612.2[M+1]。
第七步(±)-N-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-1,2,3,4,4a,5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-11-胺盐酸盐3h
将粗品化合物3g(80mg，130μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，冰浴下加入0.5mL4M盐酸1,4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物3h(外消旋体，55mg)，粗产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):512.2[M+1]。
第八步(±)-1-(11-((2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-1,2,4a,5-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-基)丙-2-烯-1-酮3
将粗品化合物3h(55mg，101.3μmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(66mg，510μmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(28mg，309.3μmol)，搅拌反应10分钟，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物3(外消旋体，16mg，产率：28.8％)。
MS m/z(ESI):566.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.57(s,1H),7.89(s,2H),7.36(d,1H),7.30(d,2H),7.17(s,1H),7.09(dd,1H),6.69(d,1H),6.62(t,1H),6.38(d,1H),5.81(dd,1H),4.76(s,1H),4.41(s,1H),4.15(dd,2H),3.98(d,1H),3.87(s,3H),3.30(ddt,1H),3.05(s,1H),2.91(s,1H),2.60(s,1H),2.31-2.25(m,3H)。
实施例4
(±)-1-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮4
第一步(±)-7-溴-8-硝基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯4b
将2-溴-3,4-二氟-1-硝基苯4a(8g，33.6mmol，上海毕得)，3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.9g，50.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸铯(43.8g，134.4mmol)，搅拌反应48小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物4b(外消旋体，12.9g，产率：92.6％)。
MS m/z(ESI):414.2[M+1]。
第二步(±)-8-氨基-7-溴-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪-3(4H)-羧酸叔丁酯4c
将化合物4b(12.9g，31.1mmol)溶于甲醇(500mL)中，加入雷尼镍(1.82g)，氢气氛围下搅拌反应14小时，反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系B纯化得到标题化合物4c(外消旋体，8.44g，产率：70.5％)。MS m/z(ESI):384.2[M+1]。
第三步
(±)-3-(叔丁基)7-甲基8-氨基-1,2,4a,5-四氢苯并[b]吡嗪并[1,2-d][1,4]噁嗪
-3,7(4H)-二羧酸酯4d
将化合物4c(8.44g，22mmol)，1,3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)(905mg，2.2mmol)，乙酸钯(Ⅱ)(494mg，2.2mmol)和三乙胺(22.2g，219mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(125mL)和甲醇(125mL)的混合溶剂中，一氧化碳氛围下80℃搅拌反应16小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)，得到标题化合物4d(外消旋体，425mg，产率：5.3％)。
MS m/z(ESI):364.2[M+1]。
第四步(±)-4-羟基-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-8(6H)-羧酸叔丁酯4e
将化合物4d(202mg，555.8μmol)溶于乙醇(10mL)中，加入醋酸甲脒(290mg，2.8mmol)，85℃下反应16小时，反应液减压浓缩，残余物中加入水打浆，过滤，滤饼水洗干燥后即得粗品标题化合物4e(外消旋体，120mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):359.2[M+1]。
第五步(±)-4-氯-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-8(6H)-羧酸叔丁酯4f
将粗品化合物4e(140mg，390μmol)溶于甲苯(5mL)中，加入三氯氧磷(120mg，780μmol)和N,N-二异丙基乙胺(202mg，1.56mmol)，100℃下搅拌2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱体系A纯化得到标题化合物4f(外消旋体，132mg，产率：89.6％)。
MS m/z(ESI):377.1[M+1]。
第六步(±)-4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-8(6H)-羧酸叔丁酯4g
将化合物4f(132mg，350μmol)和3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺(89mg，351μmol)溶于异丙醇(5mL)中，85℃下反应16小时，反应液冷却至室温，减压浓缩即得到标题化合物4g(外消旋体，200mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):594.2[M+1]。
第七步(±)-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6,6a,7,8,9,10-六氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-4-胺盐酸盐4h
将粗品化合物4g(200mg，336.8μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰浴下加入2mL4M盐酸1,4-二氧六环溶液，搅拌反应0.5小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物4h(外消旋体，160mg)，粗产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):494.2[M+1]。
第八步(±)-1-(4-((3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)氨基)-6a,7,9,10-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[2,3-f]喹唑啉-8(6H)-基)丙-2-烯-1-酮4
将粗品化合物4h(160mg，309μmol)溶于3mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(197mg，1.5mmol)，冰浴下加入丙烯酰氯(28mg，254μmol)，搅拌反应15分钟，反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)，得到标题化合物4(58mg，产率：34.8％)。
MS m/z(ESI):548.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.52(s,1H),8.49(s,1H),7.84(s,1H),7.57(d,1H),7.49-7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.33-7.32(m,2H),7.06(dd,1H),6.89(d,1H),6.62(t,1H),6.37(d,1H),5.84-5.76(m,1H),4.76-4.71(m,1H),4.61(d,1H),4.30(dd,1H),4.21-3.96(m,1H),3.90(d,1H),3.84(s,3H),3.32(s,1H),3.22-2.98(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.32(s,3H)。
实施例5
(±)-1-(11-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)氨基)-1,2,4a,5-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-基)丙-2-烯-1-酮5
采用实施例3中的合成路线，将第六步原料2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺替换为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺(采用专利申请“WO2021156180A1”中说明书第33页Method 1公开的方法制备而得)，得到标题化合物5(外消旋体，15mg，产率：20.3％)。
MS m/z(ESI):535.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H),8.95(d,1H),8.42-8.36(m,2H),7.82(d,2H),7.79-7.75(m,1H),7.22(dd,1H),7.04(q,2H),6.98-6.89(m,1H),6.80(d,1H),6.20(d,1H),5.77(d,1H),4.67-4.64(m,1H),4.55-4.51(m,2H),4.39-4.25(m,2H),4.17-4.13(m,2H),3.02-2.97(m,1H),2.87-2.83(m,1H),2.20(s,3H)。
实施例6
(±)-1-(11-((4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)氨基)-1,2,4a,5-四氢吡嗪并[1’,2’:4,5][1,4]噁嗪并[3,2-g]喹唑啉-3(4H)-基)丙-2-烯-1-酮6
采用实施例3中的合成路线，将第六步原料2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺替换为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺(采用专利申请“WO2022003575A1”中说明书第143页Example 95公开的方法制备而得)，得到标题化合物6(外消旋体，33mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI):553.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.63(s,1H),8.53(d,1H),8.33(s,1H),8.26(s,1H),7.63(d,1H),7.31(s,1H),7.12(d,1H),6.94(ddd,2H),6.84(s,1H),6.63(t,1H),6.39(d,1H),5.82(dd,1H),4.76(s,1H),4.43(d,1H),4.19-4.14(m,2H),3.95(d,1H),3.50(s,1H),3.33(td,1H),2.98-2.89(m,1H),2.18(d,3H)。
生物学评价
测试例1：Ba/F3细胞增值实验
取对数生长EGFR野生型Ba/F3细胞(Cobioer,Cat.No.:CBP73110)以2.5×103个细胞/125μL的生长培养基接种到96孔板中，对数生长期的HER2野生型Ba/F3细胞(Cobioer,Cat.No.:CBP73110)或HER2 A775_G776insYVMA突变Ba/F3(Cobioer,Cat.No.:CBP73184)以5×103个细胞/125μL的生长培养基接种到96孔板中，放置37℃细胞培养箱过夜，第二天加入用培养基100/3倍梯度稀释的25μL/孔化合物，所有处理均以一式三份进行。继续在37℃细胞培养箱中培养72小时。进行Celltiter-Glo Luminescent细胞活力测定，其中LUM(luminescence)为检测的冷光值。
根据以下公式计算每个孔对应的细胞增殖率：％Proliferation＝(待测化合物孔G3-G0平均值)/(DMSO对照孔G3平均值-G0平均值)*100％。根据每个梯度浓度孔对应的增殖率和其浓度，利用Prism Graphpad软件拟合细胞增殖的梯度曲线，并且计算化合物的GI50(GI50定义为细胞增殖抑制率为50％时对应的化合物浓度)。
表1本公开化合物对Ba/F3细胞增殖的抑制活性的GI50值
结论：本公开化合物对HER2外显子20YVMA插入突变及HER2野生型依赖的Ba/F3细胞具有强效抑制增殖的作用，并且相对于EGFR野生型依赖的Ba/F3细胞具有较强的选择性。

Claims (22)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中，
V1为C(RV1)或N；V2为C(RV2)或N；V3为C(RV3)或N；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
RB及与其连接的环原子、L2及与其连接的环原子和RV1及与其连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代；或，
RB及与其连接的环原子、L2及与其连接的环原子和RV2及与其连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
G为N或C(RA)；
RV1、RV2、RV3和RA相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷氧基、氰基、羟基、氨基、-(CH2)s-NRgRh、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R01的取代基所取代；
L1选自键、O、NRb1、C(O)、(CRaRb)u1、(CRaRb)u1O、O(CRaRb)u1、(CRaRb)u1NRb1、NRb1(CRaRb)u1、C(O)(CRaRb)u1、(CRaRb)u1C(O)、C(O)NRb1、NRb1C(O)、C(O)NRb1(CRaRb)u1和(CRaRb)u1C(O)NRb1；
L2选自键、O、NRb2、C(O)、(CRcRd)u2、(CRcRd)u2O、O(CRcRd)u2、(CRcRd)u2NRb2、NRb2(CRcRd)u2、C(O)(CRcRd)u2、(CRcRd)u2C(O)、C(O)NRb2、NRb2C(O)、C(O)NRb2(CRcRd)u2和(CRcRd)u2C(O)NRb2；
L3选自键、O、NRb3、C(O)、(CReRf)u3、(CReRf)u3O、O(CReRf)u3、(CReRf)u3NRb3、NRb3(CReRf)u3、C(O)(CReRf)u3、(CReRf)u3C(O)、C(O)NRb3、NRb3C(O)、C(O)NRb3(CReRf)u3和(CReRf)u3C(O)NRb3；
环E选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、-OR7、-(CH2)v-NR8R9、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
R10在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、-烯基-亚烷基-R14、-炔基-亚烷基-R14、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
R14选自氢原子、羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、-NR15R16、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基，所述的烷氧基、羟烷基、环烷基和杂环基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
Rb1、Rb2、Rb3、Rg、Rh、R8、R9、R11、R12、R13、R15和R16在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
或Rg、Rh及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R8、R9及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R11、R12及与其相连的氮原子一起形成杂环基，或R15、R16及与其相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被一个或多个选自R03的取代基取代；
各个R01、R02和R03在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、-NR11bR12b、-C(O)R10b、-C(O)NR11bR12b、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、羟烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、羟基、氰基和氨基中的一个或多个取代基所取代；
R10b选自氢原子、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R11b和R12b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或R11b、R12b及与其相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被一个或多个选自氧代基、羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基所取代；
s为0、1或2；
u1为1、2、3或4；
u2为1、2、3或4；
u3为1、2、3或4；
v为0、1或2；
p为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；且
m为0、1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)或(III-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，
Q1与Q2相同或不同，且各自独立地选自O、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)NR’、C(O)NR’CH2、CH2C(O)NR’、NR’C(O)、NR’C(O)CH2和CH2NR’C(O)；
上述任一CH2各自独立地任选被1个或多个选自R04的取代基所取代，各个R04相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、乙酰基、环烷基和杂环基；或两个R04及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R’为氢原子或烷基；Q3为CH或N；Q4为CH或N；
R3a选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
各个R3b相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
t1为0、1、2、3、4、5或6；
环E、环A、L1、L3、V1、V2、V3、G、R2、R10、R11、R12、R13、R03、n和p如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a选自卤素、-C(O)R10和-NR13C(O)R10，R10和R13如权利要求1中所定义；优选地，R3a为-C(O)R10，R10为C2-6烯基，所述C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代，各个R03相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；更优选地，R3a为
4.根据权利要求1至3中任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至14元杂芳基；优选地，环A为苯基或5或6元杂芳基；更优选为苯基。
5.根据权利要求1至4任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐，
其中，
X1为C(R2’)或N；X2为C(R2’)或N；
R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
t1为0、1、2、3、4、5或6；n1为0、1或2；
环E、L1、V1、V2、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b和R10如权利要求2中所定义。
6.根据权利要求2至5中任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q1为O、CH2O或OCH2，Q2为CH2，Q3为CH或N；优选地，Q1为O，Q2为CH2，Q3为CH或N。
7.根据权利要求1至6任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，R10为C2-6烯基或C2-6炔基，所述的C2-6烯基或C2-6炔基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基取代；R03如权利要求1中所定义；优选地，R10为C2-6烯基，所述C2-6烯基任选被一个或多个选自R03的取代基取代，R03选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；更优选地，R10为C2-6烯基；最优选地，R10为乙烯基。
8.根据权利要求1至7任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Rb3为氢原子。
9.根据权利要求1至8任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1为CH或N，和/或V2为CH或N，和/或V3为CH或N；优选地，V1为CH，和/或V2为CH或N，和/或V3为CH。
10.根据权利要求1至9任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为O。
11.根据权利要求1至10中任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为N。
12.根据权利要求1至11中任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环E为6至10元芳基或5至10元杂芳基，所述的6至10元芳基或5至10元杂芳基各自独立地任选被1个或多个选自R02的取代基所取代，各个R02相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优选地，环E为8至10元双环杂芳基，所述的8至10元双环杂芳基任选被1个或多个选自R02的取代基所取代，各个R02相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；最优选地，环E为
13.根据权利要求1至12中任一所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自如下化合物：
15.一种通式(IV-1A)或(IV-2A)所示的化合物或其盐：
其中，
Q1与Q2相同或不同，且各自独立地选自O、CH2、CH2CH2、CH2O、OCH2、C(O)、C(O)CH2、CH2C(O)、C(O)NR’、C(O)NR’CH2、CH2C(O)NR’、NR’C(O)、NR’C(O)CH2和CH2NR’C(O)；
上述任一CH2各自独立地任选被1个或多个选自R04的取代基所取代，各个R04相同或不同，且各自独立地选自卤素、氰基、烷基、卤代烷基、氨基、酰胺基、乙酰基、环烷基和杂环基；或两个R04及与其相连的碳原子一起形成环烷基或杂环基；
R’为氢原子或卤代烷基；
Q3为CH或N；X1为C(R2’)或N；X2为C(R2’)或N；
R2’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
各个R3b相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR10、-NR11R12、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)R10、-NR13C(O)OR10、-NR13C(O)NR11R12、-S(O)pR10、-S(O)pNR11R12、-NR13S(O)pR10、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个选自R03的取代基所取代；
t1为0、1、2、3、4、5或6；n1为0、1或2；
环E、L1、V1、V2、V3、G、R2、Rb3、R10、R11、R12、R13、R03和p如权利要求1中所定义。
16.一种通式(III-1B)或(III-2B)所示的化合物或其盐：
其中，RW为氢原子或氨基保护基；所述氨基保护基优选为Boc；
Rii选自氢原子、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、-S(O)Raa、-S(O)2Raa、-S(O)O烷基、-S(O)2O烷基、环烷基和杂环基，所述环烷基和杂环基各自独立地任选被1个或多个选自卤素、氰基、氨基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基和杂环基的取代基所取代；Rii优选为卤素，更优选为Cl；
Raa为卤素或烷基；
V1、V2、V3、G、Q1、Q2、Q3、R3b和t1如权利要求2中所定义。
17.化合物或其盐，其选自如下化合物：
18.一种制备通式(IV-1)或(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
通式(IV-2A)所示的化合物或其盐(优选为盐酸盐)与通式(IV-1B)所示的化合物或其盐，发生缩合反应得到通式(IV-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中，X为卤素，优选为氯；
环E、L1、X1、X2、V1、V2、V3、G、Q1、Q2、Q3、R2、Rb3、R3b、R10、n1和t1如权利要求5中所定义。
19.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求19所述的药物组合物在制备HER2抑制剂中的用途。
21.权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由HER2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
22.权利要求1至14中任一项所述的化合物或其可药用的盐或权利要求19所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；其中所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
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