CN117586265A - 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN117586265A CN202311027839.XA CN202311027839A CN117586265A CN 117586265 A CN117586265 A CN 117586265A CN 202311027839 A CN202311027839 A CN 202311027839A CN 117586265 A CN117586265 A CN 117586265A
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李心
董怀德
王斌
贺峰
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本公开涉及含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为HER2抑制剂的用途和在制备通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。

Description

含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的含氮杂环类化合物、其制备方法及含有该类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为HER2抑制剂的用途和在制备通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
人表皮生长因子受体2(HER2；Neu,ERBB2)是I型受体酪氨酸激酶家族的成员，其还包括EGFR(ERBB1)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4)。迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员(如HER3)组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路(MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路)，从而发挥相应的生理作用。
异常HER2信号传导在多种人类恶性肿瘤中都有发现，包括HER2胞外区、近膜区和胞内区域都会发生致癌突变。总的来说，这些突变使HER2具有持续的活性，促进了癌症的发生、肿瘤的维持和生长。在包括乳腺癌、胃癌或肺癌在内的各种肿瘤中成为肿瘤转化和肿瘤维持的基础。HER2过表达增加了HER2信号传导，特别是在乳腺癌中，HER2扩增与较差的存活结果相关。HER2突变占人类所有癌症的6-7％。因此，破坏HER2致癌信号可以有效的治疗HER2致癌突变或HER2野生型扩增驱动的肿瘤。目前已有多种针对HER2的药物获得FDA批准用于乳腺癌治疗，包括抗HER2的抗体(曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)、针对HER2的抗体-药物偶联物(曲妥珠单抗-DM1(T-DM1、ado-trastuzumab emtansine)和抑制HER2激酶结构域的小分子(阿法替尼、来那替尼、拉帕替尼，图卡替尼，吡咯替尼)。
尽管这些药物可以抑制HER2野生型，例如图卡替尼，但这些抑制剂对携带外显子20突变的HER2无效。HER2基因20号外显子突变导致激酶活性增强(Wang等人Cancer Cell,2006,10(1):25-38)。这种增强的HER2激酶活性进入下游信号级联，通过促进细胞的生长、增殖和存活来刺激肿瘤转化。小鼠模型的遗传学研究表明，非小细胞肺癌是最普遍的HER2外显子20突变，是4个氨基酸YVMA(p.A775_G776insYVMA)的插入，它可以驱动致癌生长。降低HER2-YVMA表达可以使肿瘤缩小，这表明HER2的这种致癌变体是肿瘤维持所必需的。此外，广谱ERBB抑制剂阿法替尼在体内可以有效的干扰HER2-YVMA的致癌信号传导。
据统计约有2-4％的肺癌患者在HER2外显子20中携带激活突变。目前临床批准的ERBB靶向酪氨酸激酶抑制剂对这些患者几乎无效，这主要是因为EGFR野生型介导的剂量限制毒性。阿利替尼、依鲁替尼、来那替尼、波齐替尼和吡咯替尼是已知的突变HER2外显子20的广谱ERBB抑制剂。但在临床上，受到有效剂量的限制，阿法替尼和其他广谱ERBB抑制剂在HER2外显子20突变的NSCLC患者中仅显示出有限的疗效。
因此开发一款特异性抑制HER2外显子20突变蛋白而对EGFR野生型无效，从而克服EGFR野生型介导的剂量限制毒性的缺点的分子成为一项迫切的医疗需求。本发明的目的是提供对EGFR野生型具有选择性的突变HER2外显子20的新抑制剂。
目前公开了一系列的HER2抑制剂的专利申请，其中包括WO2007059257A1、WO2017148391A1、WO2021213800A1、WO2022003575A1和WO2021156178A1。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为芳基或杂芳基；
环B选自多环环烷基、多环杂环基、多环芳基和多环杂芳基；
G为N或CRA；
RA选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基和氨基；
V1为CRa或N；
V2为CRb或N；
V3为CRc或N；
Ra、Rb和Rc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，V2为CRb，V3为CRc，且Rb与Rc与各自相连的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自O、NRd、C(O)、S、S(O)和S(O)2；
Rd选自氢原子、烷基和环烷基；
E为9至10元芳基或9至10元杂芳基，所述9至10元芳基或9至10元杂芳基任选被一个或多个R9取代；
各个R9选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-C(O)NR5R6、-S(O)pR4、-S(O)pNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基和环烷基；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3a、R3b和R3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-(CH2)vNR7R8和环烷基；
R4在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R5、R6与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7、R8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
v为0、1、2或3；
p为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；且
m为0至12的整数。
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为芳基或杂芳基；
环B选自多环环烷基、多环杂环基、多环芳基和多环杂芳基；
G为N或CRA；
RA选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基和氨基；
V1为CRa或N；
V2为CRb或N；
V3为CRc或N；
Ra、Rb和Rc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，V2为CRb，V3为CRc，且Rb与Rc与各自相连的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自O、NRd、C(O)、S、S(O)和S(O)2；
Rd选自氢原子、烷基和环烷基；
E为9至10元杂芳基，所述9至10元杂芳基任选被一个或多个R9取代；
各个R9选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-C(O)NR5R6、-S(O)pR4、-S(O)pNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基和环烷基；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3a、R3b和R3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-(CH2)vNR7R8和环烷基；
R4在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R5、R6与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7、R8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
v为0、1、2或3；
p为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；且
m为0至12的整数。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B选自7至10元稠环烷基、7至10元稠杂环基和9至10元双环杂芳基；优选地，环B为9元稠杂环基；更优选地，环B为*端与/>相连；R3可取代在环B任何可取代位置。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/>
为单键或双键；
Z1为CR3d或N；
Z3为CR3f或N；
Z4为CR3g或N；
Y选自C、CR3h和N；
R3d、R3f、R3g、R3h、R3j、R3m和R3p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且R3a、R3b和R3c如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环C选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
环D选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Z1选自C、CR3d和N；
Z2选自C、CR3e和N；
R3d和R3e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
t1为0、1、2、3、4、5或6；
t2为0、1、2、3、4、5或6；且
环A、E、G、L1、R1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中RA选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基；优选地，RA为氰基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为N或C-CN；优选地，G为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为N；和/或R1为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中t1为0、1或2；优选地，t1为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中t2为0、1或2；优选地，t2为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为5或6元杂芳基；在一些实施方案中，环C为三唑基或咪唑基；在一些实施方案中，环C为三唑基；在一些实施方案中，环C为咪唑基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中环D为5或6元环烷基或5或6元杂环基；优选地，环D为5或6元杂环基；在一些实施方案中，环D为哌嗪基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
为单键或双键；
为单键或双键；条件为两个相邻的不同时为双键；
与Z3、Z4和Z5之一相连；
Z1选自C、CR3d和N；
Z2选自C、CR3e和N；
Z3选自C、CR3f、N、NR3A、O和S；
Z4选自C、CR3g、N、NR3B、O和S；
Z5选自C、CR3i、N、NR3C、O和S；
Y选自C、CR3h和N；
k为0或1；
R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p和R3q相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；当为双键时，R3q不存在；
或者，R3m、R3n与相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
或者，R3m、R3n与相连的碳原子形成C＝O；
或者，R3j、R3k与相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
或者，R3j、R3k与相连的碳原子形成C＝O；
或者，R3p、R3q与相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
或者，R3p、R3q与相连的碳原子形成C＝O；
R3A、R3B和R3C相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
环A、R2、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、E和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基或5至10元杂芳基；优选地，环A为6至10元芳基；更优选地，环A为苯基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中k为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3e选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3i选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3k和R3n相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3q选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子；或者，当为双键时，R3q不存在。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/>Z1为CR3d或N；Z3为CR3f或N；Z4为CR3g或N；R3a、R3b、R3c、R3d、R3f和R3g如通式(III)中所定义；优选地，/>为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/> 为单键或双键；Z1为CR3d或N；Z3为CR3f或N；Z4为CR3g或N；Y选自C、CR3h和N；R3d、R3f、R3g、R3h、R3j、R3m和R3p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且R3a、R3b和R3c如通式(III)中所定义；在一些实施方案中，/>为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
为单键或双键；
Z1为CR3d或N；
Z3为CR3f或N；
Z4为CR3g或N；
Y选自C、CR3h和N；
R3d、R3f、R3g、R3h、R3j、R3m和R3p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R2、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、E和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中E为9至10元双环杂芳基或9至10元双环芳基，所述9至10元双环杂芳基或9至10元双环芳基任选被一个或多个R9取代；R9如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，E为9元双环杂芳基或9元双环芳基；所述9元双环杂芳基或9元双环芳基任选被一个或多个R9取代；R9如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中E为9至10元双环杂芳基，所述9至10元双环杂芳基任选被一个或多个R9取代；R9如通式(I)中所定义；在一些实施方案中，E为9元双环杂芳基；所述9元双环杂芳基任选被一个或多个R9取代；R9如通式(I)中所定义。在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中E选自 W为N或CR9a；W1、W2和W3各自独立地为N或CR9b；W4和W5相同或不同，且各自独立地为N或CR9c；W6选自O、S和NR9d；W7、W8、W9和W10相同或不同，且各自独立地为N或CR9e，且W7、W8、W9和W10中至少有一个为N；R9a、R9b、R9c和R9e相同或不同，且各自独立地选自选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-C(O)NR5R6、-S(O)pR4、-S(O)pNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R9f相同或不同，且各自独立地选自选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-C(O)NR5R6、-S(O)pR4、-S(O)pNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R9d选自氢原子、烷基和环烷基，所述的烷基和环烷基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；q为0、1或2；s为0、1、2或3；且R4、R5、R6和p如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R4在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R5和R6在每次出现时相同或不同，且各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R9相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至8元环烷基；优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素和C1-6烷基；更优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地为氧代基或C1-6烷基；最优选地，R9为氧代基或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R9相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至8元环烷基；优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基；更优选地，各个R9相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基；最优选地，R9为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E1)、式(E2)、式(E3)、式(E4)、式(E5)、式(E6)，其中各个R9f相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和3至8元环烷基；优选地，各个R9f相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E1)、式(E2)、式(E3)，其中R9a在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R9a为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E1)、式(E2)、式(E3)，其中R9b在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R9b为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E4)、式(E5)，其中R9c在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R9c为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E4)、式(E5)，其中R9d在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和3至8元环烷基；优选地，R9d为C1-6烷基；更优选地，R9d为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E6)，其中R9e在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中E选自在一些实施方案中，E选自/> 在一些实施方案中，E选自/>/>在一些实施方案中，E为/> 其中：W为N或CR9a；R9a、R9b和R9c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基(优选为氢原子)；R9d选自氢原子、C1-6烷基和3至8元环烷基(优选为C1-6烷基；更优选为甲基)；各个R9f相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基；q为0、1或2(优选为0)；s为0、1、2或3(优选为0)。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E1)、式(E2)、式(E3)、式(M1)或式(M2)，其中q为0或1；优选地，q为0。
在本公开一些实施方案中，所述的式(E4)、式(E5)、式(E6)、式(M3)、式(M4)或式(M5)，其中s为0或1；优选地，s为0。
在本公开一些实施方案中，所述的式(M1)或式(M2)，其中W为CR9a；R9a和R9b为氢原子；q为0。
在本公开一些实施方案中，所述的式(M3)、式(M4)，其中s为0；R9c为氢原子；R9d为C1-6烷基；在一些实施方案中，s为0；R9c为氢原子；R9d为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的式(M5)，其中s为0；R9d为C1-6烷基；在一些实施方案中，s为0；R9d为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中E选自优选地，E为/>在一些实施方案中，E选自/> 在一些实施方案中，E为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或卤素；优选地，各个R2相同或不同，且各自独立地为甲基或氟。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中n为1或2；优选地，n为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或卤素；和/或n为1或2。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/>*一端与O相连，R2a和R2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和卤素；优选地，/>为/>*一端与O相连，R2a为C1-6烷基，R2b为氢原子或卤素；更优选地，/>为/>*一端与O相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中选自/> 在一些实施方案中，选自/> 在一些实施方案中，/>选自/> 优选地，/>选自/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Ra、Rb和Rc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；在一些实施方案中，Ra、Rb和Rc相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1为CRa或N；Ra为氢原子或卤素；在一些实施方案中，V1为N或CH；在一些实施方案中，V1为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V2为CRb或N；Rb为氢原子或卤素；在一些实施方案中，V2为N或CH；在一些实施方案中，V2为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1为N；和/或V2为N；和/或V3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1为N；V2为N；V3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1为N或CH；V2为N或CH；V3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1、V2和V3各自独立地为N或CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a、R3b和R3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R3a、R3b和R3c均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R3相同或不同，且各自独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C1-6烷氧基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中m为0。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3d、R3f、R3g和R3h相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基，优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z3为N或CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z4为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；和/或Z3为N或CH；和/或Z4为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；Z3为N或CH；Z4为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为N，且为单键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3j、R3m和R3p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；优选地，R3j、R3m和R3p均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III)、通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为N，且为单键；和/或R3j、R3m和R3p均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/>*端与/>连接；R3f、R3j、R3m和R3p如通式(IV)中所定义；优选地，/>为/> *端与/>连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中为/>
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；Z3为N或CH；Z4为N；Y为N，为单键；V1为N或CH；V2为N或CH；V3为CH；E为各个R2相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或卤素；n为1或2；R3a、R3b和R3c均为氢原子；R3j、R3m和R3p均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；Z3为N或CH；Z4为N；Y为N，为单键；V1为N或CH；V2为N或CH；V3为CH；/>选自 R3a、R3b和R3c均为氢原子；R3j、R3m和R3p均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；Z3为N或CH；Z4为N；Y为N，为单键；V1为N或CH；V2为N或CH；V3为CH；/>选自/> R3a、R3b和R3c均为氢原子；R3j、R3m和R3p均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；Z3为N或CH；Z4为N；Y为N，为单键；V1为N；V2为N；V3为CH；E为各个R2相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或卤素；n为1或2；R3a、R3b和R3c均为氢原子；R3j、R3m和R3p均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；Z3为N或CH；Z4为N；Y为N，为单键；V1、V2和V3各自独立地为N或CH；E为各个R2相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或卤素；n为1或2；R3a、R3b和R3c均为氢原子；R3j、R3m和R3p均为氢原子。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
/>
/>
本公开提供一种通式(IIa)所示的化合物或其盐：
其中：
X1为卤素，优选为氯；
环C、环D、G、R3、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、Z1、Z2、t1和t2如通式(II)中所定义。
本公开提供一种通式(IIIa)所示的化合物或其盐：
其中：
X1为卤素，优选为氯；
---、R3a、R3b、R3c、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p、R3q、V1、V2、V3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Y和k如通式(III)中所定义。
本公开提供一种通式(IVa)所示的化合物或其盐：
其中：
X1为卤素，优选为氯；
R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4和Y如通式(IV)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
/>
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
Y为N；
为单键；
---、环A、E、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p、R3q、V1、V2、V3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、k和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(IVB)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
Y为N；
为单键；
E、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4和n如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IIa)所示的化合物或其盐与通式(IIb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
环A、环C、环D、R1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、Z1、Z2、E、L1、G、t1、t2和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IIIa)所示的化合物或其盐与通式(IIIb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
、环A、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p、R3q、V1、V2、V3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、E、Y、k和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IVa)所示的化合物或其盐与通式(IVb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4、E、Y和n如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备HER2抑制剂中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于抑制HER2的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防HER2介导的疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A中所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
本公开还涉及一种抑制HER2的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防HER2介导的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种治疗和/或预防癌症的方法，其包括给予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物；所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作HER2抑制剂。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于抑制HER2。本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症。
本公开进一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防HER2介导的疾病或病症。
本公开进一步涉及一种通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或表A所示的化合物或其可药用的盐、或包括其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症；所述的癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
本公开所述的疾病或病症是通过抑制HER2来治疗和/或预防的疾病或病症。
本公开所述的疾病或病症优选为癌症；所述癌症优选选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌；优选地，所述的肺癌为非小细胞肺癌。
在本公开一些方案中，所述的HER2为突变型HER2，优选为外显子20突变的HER2，更优选为HER2外显子20YVMA插入突变。
作为一般性指导，本公开活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本公开化合物对HER2外显子20YVMA插入突变及HER2野生型依赖的Ba/F3细胞具有强效抑制增值的作用，并且相对于EGFR野生型依赖的Ba/F3细胞具有较强的选择性；另外，本公开化合物在C57小鼠、NPSG小鼠、BALBc-Nude小鼠、SD大鼠和犬体内暴露量高，具有明显的药代动力学优势。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，进一步优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，更优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)，最优选具有5或6个环原子的环烷基(即5或6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置；
等。
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：其连接点可在任意位置；
等。
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
其连接点可在任意位置。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)，例如至少含有一个氮原子的4至12元杂环基；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，更优选具有7至11个环原子的螺杂环基(即7至11元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)，进一步优选具有9个环原子的稠杂环基(即9元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)，进一步优选具有7至8个环原子的桥杂环基(即7至8元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的单环杂芳基(即5或6元杂芳基)或具有9至10个环原子的双环杂芳基(即9至10元双环杂芳基)，最优选环内含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元单环杂芳基或环内含有1、2、3或4个选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元双环杂芳基。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
等。
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氨基烷基”指烷基被一个或多个氨基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用的盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键/>可以为/>或/>或者同时包含/>和/>两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺的平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为2H(氘，D)、3H(氚，T)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32p、33p、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少一个氢被至少一个氘替换。
本公开的化合物，当其一个位置被特别地指定为“氘”或“D”时，该位置应理解为氘的丰度比氘的天然丰度(其为0.015％)大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少1000倍(即至少15％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少2000倍(即至少30％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3000倍(即至少45％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3340倍(即至少50.1％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少3500倍(即至少52.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4000倍(即至少60％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少4500倍(即至少67.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5000倍(即至少75％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少5500倍(即至少82.5％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6000倍(即至少90％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6333.3倍(即至少95％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6466.7倍(即至少97％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6600倍(即至少99％的氘掺入)。在一些实施方案中，每个被指定的氘原子的氘的丰度比氘的天然丰度大至少6633.3倍(即至少99.5％的氘掺入)。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选地(任选)被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1至6个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IIIA)所示的化合物或其盐与通式(IIIB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，发生亲核取代反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
Y为N；
为单键；
---、环A、E、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p、R3q、V1、V2、V3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、k和n如通式(III)中所定义。
方案二
本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(IVB)所示的化合物或其盐，在碱的作用下，发生亲核取代反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
Y为N；
为单键；
E、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4和n如通式(IV)中所定义。
方案三
本公开通式(II)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IIa)所示的化合物或其盐与通式(IIb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(II)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
环A、环C、环D、R1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、Z1、Z2、E、L1、G、t1、t2和n如通式(II)中所定义。
方案四
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IIIa)所示的化合物或其盐与通式(IIIb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(III)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
、环A、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p、R3q、V1、V2、V3、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、E、Y、k和n如通式(III)中所定义。
方案五
本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVa)所示的化合物或其盐与通式(IVb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4、E、Y和n如通式(IV)中所定义。
上述合成方案一或方案二中，所述(IIIB)的盐或(IVB)的盐，优选为三氟乙酸盐。
上述合成方案中，所述的碱包括有机碱和无机碱，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、无水碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，所述的碱为N,N-二异丙基乙胺。
上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、冰乙酸及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMOQExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺1
第一步
3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯1b
将3-溴-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯1a(1g，3.3mmol，上海毕得)溶于二氧六环(20mL)和水(2mL)中，加入乙烯三氟硼酸钾(663mg，4.9mmol，上海毕得)，[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(279.3mg，342μmol，上海泰坦)和碳酸钠(699mg，6.6mmol)，氮气置换，80℃搅拌反应16小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1b(600mg，产率：72％)。
MS m/z(ESI)：251.2[M+1]。
第二步
3-乙烯基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪2,2,2-三氟乙酸盐1c
将化合物1b(100mg，399μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟醋酸(2mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物1c(105mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：151.2[M+1]。
第三步
6-氯-N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺1f
将粗品2,8-二氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶1d(600mg，2.98mmol，采用文献“Journal ofMedicinal Chemistry,1997,vol.40,#12,p.1820-1826”公开的方法制备而得)溶于异丙醇(10mL)，加入3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺1e(603mg，2.48mmol，采用专利申请“WO2021156178A1”中说明书第34页Method 1公开的方法制备而得)，80℃反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物1f(800mg，产率：76％)。
MS m/z(ESI)：418.2[M+1]。
第四步
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺1
将化合物1f(155mg，371μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(144mg，1.1mmol)，加入化合物1c(145mg，556μmol)，100℃反应14小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物1(40mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI)：532.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,MeOD):δ9.11(s,1H),8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.56(d,1H),7.15(s,1H),7.11(dd,1H),6.92(d,1H),6.82-6.75(m,1H),6.27(d,1H),5.76(d,1H),5.42(s,2H),4.59(t,2H),4.29(t,2H),3.93(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例2
N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺2
第一步
N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺2b
将化合物1d(480mg，2.38mmol)溶于异丙醇(10mL)，加入4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺2a(573mg，2.38mmol，采用专利申请“WO2021156180A1”中说明书第33页Method 1公开的方法制备而得)，80℃反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物2b(400mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI)：405.2[M+1]。
第二步
N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺2
将化合物2b(40mg，98.8μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(38mg，294μmol)，加入化合物1c(27mg，100μmol)，90℃反应14小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物2(10mg，产率：19％)。
MS m/z(ESI)：519.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.19(s,1H),8.68(s,1H),8.65(s,1H),8.53(d,1H),8.25(s,1H),7.96(dd,1H),7.89(d,1H),7.18(d,1H),6.95-6.87(m,2H),6.66(dd,1H),6.34-6.27(m,1H),5.73(d,1H),5.41(s,2H),4.54(t,2H),4.22(t,2H),2.31(s,3H)。
实施例3
N-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺3
第一步
6-氯-N-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶
-4-胺3b
将化合物1d(100mg，497.4μmol)溶于异丙醇(5mL)，加入2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯胺3a(100mg，368.6μmol，采用专利申请“WO2022003575A1”中说明书第75页Intermediate Example G公开的方法制备而得)，80℃反应2小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物3b(180mg，产率：89.6％)。
MS m/z(ESI):436.2[M+1]。
第二步
N-(2-氟-3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺3
将化合物3b(50mg，114.7μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(30mg，229μmol)，加入化合物1c(45.5mg，172μmol)，90℃反应14小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-ExrsC18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物3(8mg，产率：12.6％)。
MS m/z(ESI):550.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.18(s,1H),8.84(d,1H),8.63(s,1H),8.43(t,1H),7.89(s,1H),7.41-7.35(m,2H),7.09(dd,1H),6.76(dd,1H),6.67(dd,1H),6.29(d,1H),5.72(d,1H),5.39(s,2H),4.52(t,2H),4.23(t,2H),3.89(s,3H),2.33(d,3H)。
实施例4
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢咪唑并
[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺4
第一步
3-碘-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯4b
将5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯4a(2g，8.95mmol，上海毕得)溶于四氢呋喃(20mL)，-78℃下滴加2.5M正丁基锂的正己烷溶液(4.3mL)，保持该温度反应1小时，加入碘(2.7g，10.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，-78℃继续反应1小时，反应液中加入饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得到粗品标题化合物4b(2.1g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：350.1[M+1]。
第二步
3-乙烯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯4c
将粗品化合物4b(500mg，1.43mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(300mg，1.95mmol，国药)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，加入碳酸钠(455mg，4.3mmol)，1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(100mg，136.6μmol)，氮气置换，100℃反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物4c(220mg，产率：61％)。
MS m/z(ESI)：250.1[M+1]。
第三步
3-乙烯基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪2,2,2-三氟乙酸盐4d
将化合物4c(110mg，441μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟醋酸(2mL)，搅拌反应1小时，反应液减压浓缩即得到粗品标题化合物4d(110mg)，粗产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：150.2[M+1]。
第四步
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢咪唑并
[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺4
将化合物1f(35mg，83.7μmol)，化合物4d(30mg，201μmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(40mg，309μmol)，100℃反应14小时，反应液冷却至室温，用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物4(12.5mg，产率：28.1％)。MS m/z(ESI)：531.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.14(s,1H),8.61(s,1H),8.52(s,1H),7.88(s,1H),7.77(d,1H),7.67(dd,1H),7.39-7.31(m,2H),7.09(dd,1H),7.06(s,1H),6.96(d,1H),6.62(dd,1H),6.18(d,1H),5.48(d,1H),5.18(s,2H),4.44(t,2H),4.22(t,2H),3.88(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例5
N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺5
第一步
5-硝基-2-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)异烟酸甲酯5b
将2-氯-5-硝基异烟酸甲酯5a(500mg，2.3mol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物1c(640mg，2.42mol)，碳酸铯(3.8g，6.9mmol)，搅拌反应14小时，反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物5b(350mg，产率：45.9％)。
MS m/z(ESI)：331.2[M+1]。
第二步
5-氨基-2-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)异烟酸甲酯5c
将化合物5b(350mg，1.06mmol)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入铁粉(592mg，10.6mmol)，氯化铵(567mg，10.6mmol)，氢气氛围下，于85℃下搅拌反应3小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物5c(240mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。MS m/z(ESI)：301.2[M+1]。
第三步
6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酚
5d
将粗品化合物5c(240mg，799.16μmol)溶于乙醇(15mL)，加入醋酸甲脒(416mg，4mmol，上海韶远)，回流搅拌反应14小时，反应液冷却至室温后，减压浓缩除去大部分溶剂，残余物中加入水，搅拌0.5小时，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后即得粗品标题化合物5d(240mg)，产物不经纯化，直接用于下步反应。
MS m/z(ESI)：296.2[M+1]。
第四步
4-氯-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶5e
将粗品化合物5d(120mg，406μmol)溶于甲苯(10mL)中，加入三氯氧磷(311.6mg，2.03mmol)，N,N-二异丙基乙胺(52.42mg，406μmol)，90℃下搅拌2小时，将反应液减压浓缩，残余物经乙酸乙酯溶解后倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩即得到粗品标题化合物5e(100mg)，产品不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：314.1[M+1]。
第五步
N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺5
将粗品化合物5e(40mg，127.5μmol)溶于异丙醇(5mL)中，加入4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺(32.9mg，127.5μmol，采用专利申请“WO2022003575A1”中说明书第143页Example 95公开的方法制备而得)，80℃下搅拌反应6小时，冷却反应液并减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物5(5mg，产率：7.3％)。
MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.90(s,1H),8.99(d,1H),8.96(s,1H),8.43(d,2H),7.76(s,1H),7.56(t,1H),7.20(s,1H),7.14(dd,1H),7.10(dd,1H),6.99(d,1H),6.75(dd,2H),6.66(s,1H),6.14(dd,1H),5.63(dd,1H),5.33(t,1H),4.99(s,2H),4.25(s,3H)。
实施例6
N-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢
-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-胺6
采用实施例1中的合成路线，将第三步原料化合物1e替换为4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺得到标题化合物6(29mg，产率：41％)。MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.21(s,1H),8.97(d,1H),8.74(t,1H),8.69(s,1H),8.55(d,1H),8.26(s,1H),7.03(dd,1H),6.95-6.89(m,2H),6.67(dd,1H),6.29(d,1H),5.72(d,1H),5.40(s,2H),4.53(t,2H),4.23(t,2H),2.25(d,3H)。
实施例7
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺7
第一步
4-氯-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶
7b
采用实施例5中的合成路线第一步至第四步，将第一步原料化合物5a替换为6-氯-3-硝基吡啶甲酸乙酯7a(上海毕得)得到粗品标题化合物7b(95mg)。
MS m/z(ESI)：314.3[M+1]。
第二步
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺7
将粗品化合物7b(95mg)溶于异丙醇(10mL)中，加入化合物1e(77mg，304μmol)，80℃下搅拌反应2小时，冷却反应液并减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物7(14mg，产率：8.7％)。
MS m/z(ESI)：531.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.43(s,1H),8.12(s,1H),8.02(d,1H),7.82(s,1H),7.72(d,2H),7.56(d,1H),7.15(d,2H),6.94(d,1H),6.77(dd,1H),6.29(s,1H),5.78(s,1H),5.27(s,2H),4.39(d,2H),4.36-4.27(m,2H),3.93(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例8
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺8
采用实施例5中的合成路线，将第五步原料4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-2-氟-3-甲基苯胺替换为化合物1e得到标题化合物8(2mg，产率：5.9％)。MS m/z(ESI):531.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.78(s,1H),8.92(s,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.75(d,1H),7.66(d,1H),7.60(d,1H),7.23(s,1H),7.13(s,1H),7.03(d,1H),6.89(d,1H),6.76-6.72(m,1H),6.15(d,1H),5.64(d,1H),5.00(s,2H),4.25-4.20(m,4H),3.85(s,3H),2.26(s,3H)。
实施例9
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹唑啉-4-胺9
第一步
5-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-硝基苯甲酸甲酯9c
将2-硝基-5-氟苯甲酸甲酯9a(2g，10mmol，上海毕得)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪9b(1.24g，10mmol，上海毕得)，碳酸钾(4.1g，30mmol)，110℃搅拌反应72小时，反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物9c(600mg，产率：19.7％)。
MS m/z(ESI):304.2[M+1]。
第二步
5-(3-溴-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-硝基苯甲酸甲酯9d
将化合物9c(300mg，989.2μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和乙腈(2mL)混合溶剂中，冰浴下加入碳酸钠(210mg，2mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(194mg，1.1mmol)，恢复室温搅拌反应2小时，反应液中加入水稀释，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，收集滤液并减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物9d(240mg，产率：63.5％)。
MS m/z(ESI):382.2[M+1]。
第三步
2-硝基-5-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯甲酸甲酯9e
将化合物9d(420mg，1.1mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶剂中，分别加入乙烯三氟硼酸钾(338.5mg，2.2mmol)，[1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(80.4mg，109.9μmol，上海泰坦)和碳酸钠(349.4mg，3.3mmol)，氮气置换，90℃搅拌反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物9e(200mg，产率：55.2％)。MS m/z(ESI):330.2[M+1]。
第四步
4-氯-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹唑啉9f
采用实施例5中的合成路线第二步至第四步，将第二步原料化合物5b替换为化合物9e得到粗品标题化合物9f(30mg)。产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI)：313.3[M+1]。
第五步
N-(3-甲基-4-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)氧基)苯基)-6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]
三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹唑啉-4-胺9
将粗品化合物9f(40mg)溶于异丙醇(2mL)中，加入化合物1e(32.4mg，127.9μmol)，80℃下搅拌反应1小时，冷却反应液并减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈35％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物9(3mg，产率：4.4％)。
MS m/z(ESI):530.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.60(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.84(d,2H),7.74-7.67(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.12(d,1H),6.89(d,1H),6.77(dd,2H),6.14(dd,1H),5.63(dd,1H),4.79(s,2H),4.26(t,2H),3.94(t,2H),3.85(s,3H),2.27(s,3H)。
实施例10
5-(3-氟-2-甲基-4-((6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并
[5,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10
第一步
(4-氟-2-硝基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10b
将4-氟-N-甲基-2-硝基苯胺10a(10g，58.8mmol，江苏艾康)和二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)(38.5g，176.4mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(22.8g，176.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.5g，20.3mmol)，氮气置换，加热至100℃搅拌反应2小时，反应液降至室温后减压浓缩，加入水(150mL)稀释，用二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物10b(19.6g，产率：123％)。
MS m/z(ESI)：271.2[M+1]。
第二步
(4-(苄氧基)-2-硝基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10c
将苯甲醇(9.2g，85.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中，氮气置换，冰浴下加入氢化钠(3.26g，85.1mmol，60％纯度)，升至室温反应30分钟后加入化合物10b(19.1g，57.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液，搅拌反应1小时，加入水(400mL)，用乙酸乙酯萃取(400mL×2)，合并有机相，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后减压浓缩即得粗品标题化合物10c(25.5g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：359.2[M+1]。
第三步
(2-氨基-4-(苄氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯10d
将粗品化合物10c(25.5g，57.6mmol)溶于水(80mL)和乙醇(380mL)的混合溶剂中，分别加入铁粉(20g，358.1mmol)和氯化铵(19g，355.2mmol)，95℃下反应2小时，反应液冷却至室温，过滤，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取(400mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物10d(12.7g，产率：67％)。
MS m/z(ESI)：329.2[M+1]。
第四步
5-(苄氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10e
将化合物10d(16.3g，49.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，氮气置换，加入氢化钠(5.7g，142.5mmol，60％纯度)，85℃下搅拌反应1小时，反应液冷却至室温，倒入到冰水(800mL)中，析出固体，过滤，滤饼水洗干燥后即得粗品标题化合物10e(14g)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：255.2[M+1]。
第五步
5-(苄氧基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10f
将粗品化合物10e(14g，49.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中，加入氢化钠(4g，100mmol，60％纯度)，反应0.5小时后加入2-(三甲基硅基)乙氧甲基氯(12.4g，74.4mmol)，继续搅拌反应3小时，反应液中加入水(280mL)，用乙酸乙酯萃取(280mL×2)，合并有机相，水洗(280mL×2)后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物10f(14.4g，产率：75.5％)。
MS m/z(ESI)：385.2[M+1]。
第六步
5-羟基-1-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10g
将化合物10f(14.4g，37.4mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入钯碳加氢催化剂(2.4g)，氢气置换，搅拌反应16小时后过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化得到标题化合物10g(10g，产率：91％)。
MS m/z(ESI)：295.2[M+1]。
第七步
5-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯氧基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢
-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10i
将化合物10g(4g，13.6mmol)，1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯10h(2.36g，13.6mmol，上海毕得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，加入碳酸铯(11.1g，34.1mmol)，搅拌反应2小时，反应液中加入水(120mL)，用乙酸乙酯萃取(120mL×2)，合并有机相，水洗(120mL×2)后减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化得到标题化合物10i(2.6g，产率：42.7％)。
MS m/z(ESI)：448.2[M+1]。
第八步
5-(4-氨基-3-氟-2-甲基苯氧基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10j
将化合物10i(3.5g，7.82mmol)溶于乙醇(85mL)和水(15mL)的混合溶剂中，分别加入铁粉(3.5g，62.7mmol)，氯化铵(3.4g，63.5mmol)，90℃反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-40％，流速：30mL/min)得到标题化合物10j(2g，产率：61.2％)。MS m/z(ESI)：418.2[M+1]。
第九步
5-(3-氟-2-甲基-4-((6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)-1-甲基-3-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10k
采用实施例3中的合成路线第一步至第二步，将第一步原料化合物3a替换为化合物10j得到标题化合物10k(800mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI)：696.2[M+1]。
第十步
5-(3-氟-2-甲基-4-((6-(3-乙烯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯氧基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮10
将化合物10k(400mg，574.9μmol)溶于1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(20mL)中，85℃下搅拌反应16小时，反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法纯化(Waters-2545，色谱柱：YMC Triart-Exrs C18,30*150mm,5μm；流动相：水相(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈32％-45％，流速：30mL/min)得到标题化合物10(130mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI)：566.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.20(s,1H),8.37(s,1H),7.49(t,1H),7.11(d,1H),6.80-6.63(m,5H),6.13(d,1H),5.62(d,1H),5.35(s,3H),4.43(s,2H),4.21(t,2H),3.29(s,3H),2.22(s,3H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1：Ba/F3细胞增殖实验
取对数生长EGFR野生型Ba/F3细胞(Cobioer,货号:CBP73110)以2.5×103个细胞/100μL的生长培养基接种到96孔板中，对数生长期的HER2野生型Ba/F3细胞(Cobioer,货号:CBP73110)或HER2 A775_G776insYVMA突变Ba/F3(Cobioer,货号:CBP73184)以5×103个细胞/100μL的生长培养基接种到96孔板中，放置37℃细胞培养箱过夜，第二天加入用培养基3倍梯度稀释的100μL/孔化合物，所有处理均以一式三份进行。继续在37℃细胞培养箱中培养72小时。进行Celltiter-Glo Luminescent细胞活力测定。
根据以下公式计算每个孔对应的细胞增殖率：增殖％＝(待测化合物孔G3-G0平均值)/(DMSO对照孔G3平均值-G0平均值)*100。根据每个梯度浓度孔对应的增殖率和其浓度，利用Prism Graphpad软件拟合细胞增殖的梯度曲线，并且计算化合物的GI50(GI50定义为细胞增殖抑制率为50％时对应的化合物浓度)。
HER2选择性抑制剂图卡替尼(tucatinib，参照专利WO2007059257A2中实施例11合成)结构如下：
表1本公开化合物对Ba/F3细胞增殖的抑制活性的GI50值
结论：本公开化合物对HER2外显子20YVMA插入突变及HER2野生型依赖的Ba/F3细胞具有强效抑制增值的作用，并且相对于EGFR野生型依赖的Ba/F3细胞具有较强的选择性；并且，本公开化合物对HER2外显子20YVMA插入突变的Ba/F3细胞增值抑制活性显著优于图卡替尼。
测试例2：药代动力学评价
TPGS：D-α-维生素E聚乙二醇琥珀酸酯
HPMC：羟丙基甲基纤维素
PEG400：聚乙二醇400
一、SD大鼠试验
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃(i.g.)给予实施例化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例3化合物。
2.2试验动物
SD大鼠4只，雌雄各半，由维通利华实验动物技术有限公司提供。
2.3药物配制
分别称取一定量的实施例化合物，加5％DMSO+20％PEG400+70％(10％TPGS)+5％(1％HPMC K100LV)，配制成5mg/mL无色澄明溶液。
2.4给药
给药剂量为50mg/kg，给药体积为10.0mL/kg。
3、操作
于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时，由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品25μL，加入400μL乙腈(内含100ng/mL维拉帕米)，涡旋混合5分钟，并在4000rpm下离心15分钟。取上清液3μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表2本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物在SD大鼠体内暴露量高，具有明显的药代动力学优势。
测试例3本公开化合物的溶解度
1、实验材料
试剂：二甲亚砜(色谱纯，Sigma-Aldrich，货号472301-4X4L)、乙醇(色谱纯，CNW，货号4.016362.4000)、乙腈(色谱纯，默克，货号1.00030.4008)、NaH2PO4·2H2O(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，货号20040717)、乙酸铵(色谱纯，Fluka Honeywell，货号17836-250G)、牛胆磺酸钠(98％，百灵威科技，货号551055-25G)、卵磷脂(≥99％，sigma aldrich，货号P3556-1G)、氢氧化钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，货号10019718)、氯化钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，货号10019318)、盐酸(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，货号10011018)、冰醋酸(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，货号10000218)和超纯水(ELGA CHORUS实验室超纯水机自制)。
仪器：Agilent 1200DAD液相色谱仪(美国安捷伦公司)
2、材料配制
FessIF溶液的配制
溶液(A)：准确称量20.2g NaOH颗粒，43.25g冰醋酸与59.37g氯化钠，用适量超纯水溶解并定容至5L，用1M NaOH或1M HCl调节pH至5.0，4℃冷藏备用。
FeSSIF溶液(B)：25mL溶液(A)中溶解0.80652g牛胆磺酸钠(NaTC)和295.5mg卵磷脂，强力搅拌过夜，形成澄清的胶束溶液，加入溶液(A)至体积为100mL，4℃冷藏备用(不超过2周)。
3、实验步骤
在FessIF溶液中的溶解测试。
3.1称取适量待测化合物用DMSO作为溶剂，配制10mM储备液。精密量取10μL储备液(浓度10mM，溶解在DMSO中)与990μL有机混合溶剂(通常为DMSO：乙腈：乙醇＝1:1:1)于2mL样品瓶中，混匀，得到澄清的100μM样品溶液，作为参比溶液。
3.2溶解1mg待测样品至900μL FessIF溶液，强力混合，平行配制溶液两份；在37℃水浴中振摇24小时后，在12000rpm离心30min，上清液作为样品溶液，转移至液相色谱分析。
4、实验结果
溶解度(μM)＝样品的峰面积/参比的峰面积×参比溶液浓度(μM)×样品溶液稀释倍数。
取两次测量值得平均值作为最终在FessIF溶液中的溶解度。
表3、本公开化合物的溶解度
编号 FessIF溶液(μM)
实施例3化合物 426.27
结论：本公开化合物在FessIF溶液中均具有很好的溶解度。
测试例4本公开化合物的血浆蛋白结合率
一、实验材料及仪器
1.磷酸缓冲液(20×PBS，购买自生工)
2.RED Device Inserts，美国Thermo Scientific公司
3.96-Well Base Plate Wells，美国Thermo Scientific公司
4.Waters ACQUITY UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm(美国安捷伦公司)
5.Xevo TQ-S三重四级质谱仪(美国沃特世公司)
6.ACQUITY UPLC高效液相色谱仪(美国沃特世公司)
7.新鲜血浆/-80℃冻存血浆
8.对照化合物：华法林(Sigma,Lot No.BCBV7416)，普萘诺尔(Sigma,LotNo.BCBJ2807V)
二、实验步骤
2.1.血浆的制备:将采集的新鲜全血，置于肝素钠试管中，往复振摇几次，以使全血充分与肝素接触从而发挥抗凝作用。将以上试管中的全血置于离心机中，3500rpm离心10min以制备分离血浆。-80℃冻存血浆在自来水中或室温解冻，3500rpm离心5min，去除悬浮物和沉淀物。
2.2.PBS的制备：购买的20倍PBS溶液，取50ul加入到950ul的去离子水，配制成100mM PBS缓冲液。
2.3.48孔底板的处理：用20％乙醇溶液浸泡48孔底板10min，倒掉底板中的乙醇溶液，并用超纯水冲洗2次，待凉干底板，准备使用。
2.4.对照化合物和待测化合物工作液配制：取对照化合物和待测化合物30mM储备液，用50％ACN稀释得到200μM的工作液。
2.5.血浆样品的制备：分别移取10μL化合物工作液和10μL阳性对照工作液，于装有980μL空白血浆的1.5mL Eppendorf管中，混匀，得到血浆样品，化合物和对照化合物终浓度为2μM。
2.6.T0样品制备：取50μL血浆样品，加入50μL缓冲液，再加300μL含内标的冷乙腈终止，记为T0，涡旋850rpm混合5min后置于4C冰箱保存待测。
2.7.平衡透析：
1)取RED Device Inserts平衡透析管插至于48孔的底板中。
2)取配制好含待测化合物和对照化合物的血浆样品300μL，置于红色标记的孔中(plasma chamber)。
3)取500μl 100mM pH 7.4磷酸缓冲盐溶液，置于并排红色标记的另一孔白色孔中(buffer chamber)。
4)按1-3步骤处理方法，每个化合物每一个种属为2个样本。
5)完毕用封条(sealing tape)覆盖96孔底板，并将整块底板放至水浴锅中，以500rpm转速，于37℃平衡4h。
6)孵化结束后，从水浴锅中取出96孔底板装置，完成平衡透析。
2.8.T240样品制备：剩余血浆样品放置于水浴锅中，以500rpm转速，于37℃孵育4h。后取50μL血浆样品，加入50μL缓冲液，再加300μL含内标的冷乙腈终止。
2.9.透析样品制备：平衡透析结束后，取50μL给药端样品，加50μL缓冲液；取50μL接收端样品，加50μL空白血浆。300μL含内标的冷乙腈终止。
2.10.样品测试：上述样品涡旋850rpm混合5min，3700rpm离心15min，取上清90ul加入90ul水，涡旋400rpm混合5min，然后进行LC/MS/MS分析。
采用建立的LC/MS/MS法分别测定总药物(plasma chamber)及游离药物(bufferchamber)与内标物色谱峰面积比，游离率(fu)、4小时剩余量(remaining％)和回收率(recovery％)计算公式如下。
表4、本公开化合物的血浆蛋白结合率
结论：本公开化合物血浆蛋白结合率高。
测试例5、本公开化合物在体外肝细胞孵育体系中的代谢稳定性
本公开化合物在体外肝细胞孵育体系中的代谢稳定性采用如下实验方法测定：
一、实验材料及仪器
1.肝细胞复苏液(上海权阳贸易有限公司，货号MIL131C)
2.肝细胞培养液(上海权阳贸易有限公司，Xenotech，MIL600C)
3.肝细胞信息如下表：
4.沃特世TQ-S液质两用仪
5.Waters ACQUITY UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm(沃特世)
6.二氧化碳培养箱(Thermo scientific STERI-CYCLE i160)
7.离心机(Thermo scientific，ST16R)
8.质控对照(7-乙氧基香豆素，TCI,Cat No.E0538)
二、实验步骤
1.化合物和质控对照工作液配制
用DMSO配制30mM的储备液I；取适量储备液I，用50％乙腈稀释到500μM，得到中间液II，再用细胞孵育液将中间液II稀释至5μM，得到工作液III备用。
2.肝细胞解冻
细胞孵育液和细胞复苏液在37℃水浴预热30min。从液氮罐中取出冻存肝细胞，一边解冻，一边拧开帽子释放氮气，37℃水浴解冻2min±15s。迅速将解冻的细胞悬液倒入含细胞解冻液的50mL离心管中，100g离心5分钟。移去上清液后加入3mL的细胞孵育液。
3.细胞孵育及样品制备
用细胞孵育液稀释沉淀的细胞，使细胞密度达到1.25×106/mL。
在细胞培养板中加入10μL待测物或质控样品的工作液III，再加入40μL细胞液，混匀，在37℃、5％ CO2细胞培养箱中孵育，设时间点0,15,30,60,90,120min(每个时间点设2个平行样本)。可根据实际情况设置时间点。每个时间点结束加入150μL含内标的乙腈终止反应。终止后的样品在4000rpm下离心15分钟。取80μL上清液与100μL超纯水混匀，LC-MS/MS上样检测。
三、数据分析
采用下列公式计算T1/2，CLint，CLhep：
T1/2＝0.693/ke(ke为线性回归方程系数)；
CLint＝ke/SF；SF＝(G细胞/W肝)(W肝/W机体)/C细胞；
G细胞/W肝表示每g肝平均细胞数(各种属参数见下表)，
W肝/W机体表示每kg机体的肝重(各种属参数见下表)，
C细胞表示反应体系中的细胞密度或浓度(106/mL)。
CLhep＝CLint*Q/(CLint+Q)；
Q为肝血流，小鼠、大鼠、犬、猴和人肝血流分别为90,85,30.9,44,21mL/min/kg。
表5、本公开化合物的在不同种属肝细胞中的代谢稳定性
结论：本公开化合物在体外肝细胞孵育体系中半衰期较长，具有较高的代谢稳定性。

Claims (21)

1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
环A为芳基或杂芳基；
环B选自多环环烷基、多环杂环基、多环芳基和多环杂芳基；
G为N或CRA；
RA选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、羟基和氨基；
V1为CRa或N；
V2为CRb或N；
V3为CRc或N；
Ra、Rb和Rc相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者，V2为CRb，V3为CRc，且Rb与Rc与各自相连的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、羟基、硝基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自O、NRd、C(O)、S、S(O)和S(O)2；
Rd选自氢原子、烷基和环烷基；
E为9至10元杂芳基，所述9至10元杂芳基任选被一个或多个R9取代；
各个R9选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、-OR4、-NR5R6、-C(O)R4、-C(O)OR4、-OC(O)R4、-C(O)NR5R6、-S(O)pR4、-S(O)pNR5R6、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基和环烷基；
各个R2相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
各个R3相同或不同，且各自独立地选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R3a、R3b和R3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、-(CH2)vNR7R8和环烷基；
R4在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5、R6在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R5、R6与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7、R8在每次出现时相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
v为0、1、2或3；
p为0、1或2；
n为0、1、2、3或4；且
m为0至12的整数。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中L1为O。
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为N；和/或R1为氢原子。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
为单键或双键；
为单键或双键；条件为两个相邻的/>不同时为双键；
与Z3、Z4和Z5之一相连；
Z1选自C、CR3d和N；
Z2选自C、CR3e和N；
Z3选自C、CR3f、N、NR3A、O和S；
Z4选自C、CR3g、N、NR3B、O和S；
Z5选自C、CR3i、N、NR3C、O和S；
Y选自C、CR3h和N；
k为0或1；
R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3m、R3n、R3p和R3q相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；当为双键时，R3q不存在；
或者，R3m、R3n与相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
或者，R3m、R3n与相连的碳原子形成C＝O；
或者，R3j、R3k与相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
或者，R3j、R3k与相连的碳原子形成C＝O；
或者，R3p、R3q与相连的碳原子形成环烷基或杂环基；
或者，R3p、R3q与相连的碳原子形成C＝O；
R3A、R3B和R3C相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
环A、R2、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、E和n如利要求1中所定义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中环A为6至10元芳基；优选地，环A为苯基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
为单键或双键；
Z1为CR3d或N；
Z3为CR3f或N；
Z4为CR3g或N；
Y选自C、CR3h和N；
R3d、R3f、R3g、R3h、R3j、R3m和R3p相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、氰基、硝基、卤代烷基、羟烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；且
R2、R3a、R3b、R3c、V1、V2、V3、E和n如利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中E选自 W为N或CR9a；R9a、R9b和R9c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基；R9d选自氢原子、C1-6烷基和3至8元环烷基；各个R9f相同或不同，且各自独立地为卤素或C1-6烷基；q为0、1或2；s为0、1、2或3；优选地，E为/>
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中各个R2相同或不同，且各自独立地为C1-6烷基或卤素；和/或n为1或2。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中V1、V2和V3各自独立地为N或CH。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R3a、R3b和R3c均为氢原子。
11.根据权利要求4至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z1为N；和/或Z3为N或CH；和/或Z4为N。
12.根据权利要求4至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为N，且为单键；和/或R3j、R3m和R3p均为氢原子。
13.化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
14.一种通式(IVa)所示的化合物或其盐：
其中：
X1为卤素，优选为氯；
R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4和Y如权利要求6中所定义。
15.化合物或其盐，其选自以下化合物：
16.一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐与通式(IVB)所示的化合物或其盐发生亲核取代反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X为卤素，优选为氯；
Y为N；
为单键；
E、R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4和n如权利要求6中所定义。
17.一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IVa)所示的化合物或其盐与通式(IVb)所示的化合物或其盐，发生亲核取代反应，得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
X1为卤素，优选为氯；
R2、R3a、R3b、R3c、R3j、R3m、R3p、V1、V2、V3、Z1、Z3、Z4、E、Y和n如权利要求6中所定义。
18.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备HER2抑制剂中的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备通过抑制HER2治疗和/或预防疾病或病症的药物中的用途；优选地，所述的疾病或病症为癌症。
21.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的用途；优选地，所述的癌症选自脑癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肛门癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、结直肠癌、宫颈癌、输卵管癌、子宫内膜癌、前列腺癌、胃癌、头颈癌、鼻咽癌、口腔癌、胆管癌、食道癌、肝癌、皮肤癌、间皮瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、小肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、阴道癌、外阴癌、白血病、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、睾丸癌、骨癌、骨肉瘤、骨髓瘤、软组织肉瘤、垂体腺瘤、脑干神经胶质瘤、脊柱肿瘤和淋巴瘤；更优选地，所述的癌症选自乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌和卵巢癌。
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