WO2023040771A1 - 含氮稠环类化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

含氮稠环类化合物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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WO2023040771A1 PCT/CN2022/118127 CN2022118127W WO2023040771A1 WO 2023040771 A1 WO2023040771 A1 WO 2023040771A1 CN 2022118127 W CN2022118127 W CN 2022118127W WO 2023040771 A1 WO2023040771 A1 WO 2023040771A1
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Abstract

公开了含氮稠环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，公开了通式(I)所示的含氮稠环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为RET激酶抑制剂，用于治疗与RET激酶活性相关的疾病的用途。其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

含氮稠环类化合物及其制备方法和医药用途 技术领域
本发明涉及含氮稠环类化合物及其制备方法和医药用途。具体地，本发明涉及通式(I)所示的含氮稠环类化合物，其制备方法，含有其的药物组合物，以及其作为RET激酶抑制剂，用于治疗与RET激酶活性相关的疾病的用途。
背景技术
转染过程中重排(RET)基因是原癌基因，编码受体酪氨酸激酶(RTK)，它对许多生理功能至关重要，如早期胚胎发生、肠道发育、神经系统、肾脏形态发生、精子发生、造血和潜在的免疫调节。RET基因的变异导致许多病理学。一方面，RET功能丧失突变是已知的先天性巨结肠的遗传原因，以慢性便秘为特征导致肠梗阻、呕吐，并增加患小肠结肠炎的风险。但另一方面，通过获得功能重排和突变引起的异常RET激酶受体激活与许多的肿瘤相关。在过去，该基因被认为主要用于早期诊断乳腺癌遗传性甲状腺髓样癌(MTC)。然而，近年来越来越多的证据表明，RET的异常激活是肿瘤生长和增殖的关键驱动因素(AACR，2020，26，6102-6111)。
RET基因融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的发生率约为1％～2％，在甲状腺乳头状癌(占所有甲状腺癌的85％左右)中的发生率为10％～20％。RET基因突变在甲状腺髓样癌中的发生率为60％左右。
目前对于RET融合突变肿瘤的治疗方案主要是使用多激酶抑制剂类药物，如卡博替尼、凡德他尼，其由于靶向选择性不高，疗效非常有限且毒性较大。新型选择性RET激酶抑制剂selpercatinib和pralsetinib可能解决脱靶毒性问题，两款高选择性RET激酶抑制剂因在晚期RET融合阳性NSCLC中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，已分别于2020年5月8日和2020年9月4日获美国FDA批准上市。尽管高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂(RET-TKI)具有令人鼓舞的疗效，但NSCLC靶向治疗的经验表明，在使用RET-TKI治疗RET融合阳性NSCLC过程中，耐药性仍是一个不可避免的重要问题，最终的获得性耐药将会限制高选择性RET激酶抑制剂的获益持续时间。因此，了解RET激酶抑制剂的耐药机制并提供可克服耐药性的新型治疗策略则非常重要。
研究表明，涉及溶剂前沿残基G810的RET突变是高选择性RET激酶抑制剂的耐药机制之一，同时获得性的溶剂前沿G810和守门人V804双突变也占有一定比例(Journal of Thoracic Oncology，2020)。另外还有部分是由RET非依赖性耐药(例如MET扩增)驱动的(Ann Oncol,2020)。
因此有必要开发新一代对耐药位点覆盖更全面的RET激酶抑制剂或联合治疗策略，以有效克服这些患者的耐药性。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列含氮稠环类化合物，其显示出RET激酶的抑制活性，可以被开发为预防或治疗与RET激酶活性相关的疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2022118127-appb-000001
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被一个或多个R 5所取代；
环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被一个或多个R 6所取代；
R 1选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基；
或者，R 2和R 3与它们相连接的C原子一起形成C＝O或环烷基，所述环烷基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基的一个或多个取代基所取代；
R 4选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) qR a、-(CH 2) qOR a、-(CH 2) qC(O)R a、-(CH 2) qC(O)OR a、-(CH 2) qOC(O)R a、-(CH 2) qC(O)NR bR c、-(CH 2) qS(O) pR a、-(CH 2) qNR bR c、-(CH 2) qS(O) pNR bR c、-NR aC(O)NR bR c、-(CH 2) qNR bC(O)R a、-(CH 2) qNR bC(O)OR a或-(CH 2) qNR bS(O) pR a；所述烷基、烷氧基、 烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R 5与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) qR a、-(CH 2) qOR a、-(CH 2) qC(O)R a、-(CH 2) qC(O)OR a、-(CH 2) qOC(O)R a、-(CH 2) qC(O)NR bR c、-(CH 2) qS(O) pR a、-(CH 2) qNR bR c、-(CH 2) qS(O) pNR bR c、-NR aC(O)NR bR c、-(CH 2) qNR bC(O)R a、-(CH 2) qNR bC(O)OR a或-(CH 2) qNR bS(O) pR a；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
或者，相邻的两个R 6与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R a选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R b和R c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R b或R c与其相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一 步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
p为0、1或2；
q为0至6的整数。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2022118127-appb-000002
其中，环A、环B、X、Z、R 1如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
X选自CR 2R 3；
R 2、R 3如通式(I)中所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：环A选自5至10元杂芳基，优选5至6元杂芳基，更优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基和嘧啶基；其任选进一步被一至多个R 5所取代；R 5如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：环B选自5至10元杂芳基或4至6元杂环基，优选5至6元杂芳基或5至6元杂环基，更优选吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基和异噁唑基；其任选进一步被一至多个R 6所取代；R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：环B选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基和异噁唑基；其任选进一步被一至多个R 6所取代；R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其 内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2022118127-appb-000003
其中，
Z选自C或N；
环B选自5至10元杂芳基或4至6元杂环基，优选5至6元杂芳基和5至6元杂环基，更优选吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基和异噁唑基，其任选进一步被一至多个R 6所取代；
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中环B选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基和异噁唑基，其任选进一步被一至多个R 6所取代；R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中环B选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基；其任选进一步被一至多个R 6所取代；R 6选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基的一个或多个取代基所取代。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Z为N。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2022118127-appb-000004
其中，
X 1为CH或N；
X 2为CH或N；
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，Z为C。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(V)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2022118127-appb-000005
其中，X 3为CH 2、O、S或NH；
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
Figure PCTCN2022118127-appb-000006
其中，X 5、X 6、X 7各自独立地选自为CH或N；
R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如通式(I)所定义。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、 或其可药用盐，其中，R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基；优选地，R 2和R 3各自独立地选自氢和C 1-C 6烷基；更优选，R 2和R 3为氢。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6氘代烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 3-C 6环烷基、5-6元杂环基；优选，氢、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基；更优选C 3-C 6环烷基。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、5至6元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、5至6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基的一个或多个取代基所取代；优选，R 6选自氢、氘、氨基、C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基的一个或多个取代基所取代。在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 6选自氢、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氰基烷基。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 6选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基的一个或多个取代基所取代。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R 1选自氢、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 8环烷基、3至8元杂环基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，其中所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 8环烷基、3至8元杂环基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6环烷基、3至6元杂环基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个取代基所取代；R 1优选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基，所述C 3-C 6环烷基任选进一步被C 1-C 6烷基取代。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)至(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、 或其可药用盐，其中，R 1选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基、C 1-C 6烷基-C 3-C 6环烷基。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
Figure PCTCN2022118127-appb-000007
Figure PCTCN2022118127-appb-000008
Figure PCTCN2022118127-appb-000009
Figure PCTCN2022118127-appb-000010
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用盐。
本发明进一步涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
Figure PCTCN2022118127-appb-000011
在催化剂存在下式IVj的化合物发生环化反应得到通式(IV)所示的化合物；所述催化剂优选冰醋酸；
其中，X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如通式(IV)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物在制备预防和/或治疗与RET激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌、甲状腺癌。
本发明进一步涉及一种抑制RET激酶的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本发明进一步涉及一种预防和/或治疗与RET激酶活性相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌、甲状腺癌。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于RET激酶抑制剂。
本发明进一步涉及根据本发明所述的通式(I)至通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者包含其的药物组合物，其用于预防和/或治疗与RET激酶活性相关的疾病，其中所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌、甲状腺癌。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与酸生成药学上可接受 的酸式加成盐。所述酸包括无机酸和有机酸，特别优选盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明化合物可以与碱生成药学上可接受的碱式加成盐。所述碱包括无机碱和有机碱，可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等，可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠等。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗与RET激酶活性相关的疾病的药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。 单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000012
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000013
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000014
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至 20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000015
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000016
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更 有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000017
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000018
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000019
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022118127-appb-000020
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷氧基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“硫代基”指＝S。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
术语“磺酰基”指含有-S(O) 2R基团的化合物，其中R为如上所定义的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
本发明化合物可以为氘化形式。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物。在制备氘代形式的化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
本发明通式(IV)所示的化合物可以通过以下方案1进行制备。
Figure PCTCN2022118127-appb-000021
方案1
步骤1：在碱性条件下，化合物IVa与R 1L发生取代反应得到化合物IVb，所述碱性条件优选碳酸钾；其中，L为卤素，优选氟、氯、溴，更优选溴；
步骤2：在碱性条件下，化合物IVb碘甲烷发生甲基化反应得到化合物IVc，所述碱性条件优选二异丙基氨基锂；
步骤3：在碱性条件下，化合物IVcN,N-二甲基甲酰胺发生取代反应得到化合物IVd，所述碱性条件优选正丁基锂；
步骤4：在碱性条件下，化合物IVd与盐酸羟胺发生脱水反应得到化合物IVe， 所述碱性条件优选乙酸钠；
步骤5：在催化剂条件下，化合物IVe与IVk发生环化反应得到化合物IVf，所述催化剂优选N-氯代丁二酰亚胺(NCS)；
步骤6：在催化剂条件下，化合物IVf与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)发生取代反应得到化合物IVg，所述催化剂优选偶氮二异丁氰(AIBN)；
步骤7：在碱性条件下，化合物IVg发生氨解和环化反应得到化合物IVh，所述碱性条件优选氨水(25％)；
步骤8：在硫代试剂条件下，化合物IVh发生硫代反应得到化合物IVi，所述硫代试剂优选五硫化二膦；
步骤9：在甲基化试剂条件下，化合物IVi发生甲基化反应得到化合物IVj，所述甲基化试剂优三甲基氧鎓四氟硼酸；
步骤10：在催化剂条件下，化合物IVj发生环化反应得到通式(IV)所示的化合物，所述催化剂优选冰醋酸；
其中：X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 5和R 6如通式(IV)所定义。
附图说明
图1A-1C为BaF3 KIF5B RET-G810R细胞皮下异种移植瘤模型荷瘤鼠在给予化合物后肿瘤生长曲线；图1A为实施例4化合物的肿瘤生长曲线，图1B为实施例15化合物的肿瘤生长曲线，图1C为实施例19化合物的肿瘤生长曲线。
图2A-2C为BaF3 KIF5B RET-G810R细胞皮下异种移植瘤模型荷瘤鼠在给药过程中的体重曲线；图2A为实施例4化合物的体重曲线，图2B为实施例15化合物的体重曲线，图2C为实施例19化合物的体重曲线。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第 3版,Wiley,New York,1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析、制备薄层板色谱、制备高效液相色谱或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用LC(Agilent 1260 Infinity)/MS(G6125B)质谱仪(生产商：安捷伦)。
制备液相色谱法使用lc6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。色谱柱为Daisogel C18 10μm 100A(30mm×250mm)，流动相：乙腈/水。
薄层色谱法(TLC)使用青岛海洋化工GF254硅胶板，反应监测用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，分离纯化用薄层色谱法使用的硅胶板采用的规格是0.5mm。
硅胶柱层析色谱法使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得、南京药石等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
实施例
实施例1：3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(1)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000022
步骤1：5-溴-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1a)的制备
于室温，将5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.00g，21.5mmol)溶于DMF(50mL)，加入碳酸铯(10.5g，32.3mmol)和2-溴丙烷(3.20g，25.8mmol),将反应液升至60℃搅拌过夜。加入100mL冰水淬灭，乙酸乙酯(EA)(100mL x 2)萃取，饱和NaCl(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)，得白色固体状标题化合物5.12g，收率：86.7％。
LC-MS：m/z 274[M+H] +。
步骤2：5-溴-4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1b)的制备
于室温，将5-溴-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1a)(5.00g，18.3mmol)溶于50ml THF中，于-78℃，氮气氛下，用注射器缓慢滴加二异丙基氨基锂(LDA) (18.0mL，2M，36.6mmol)，继续搅拌30分钟，滴加CH 3I(7.80g,55mmol),缓慢升至室温。加入50mL水淬灭，EA(100mL x 2)萃取，饱和NaCl(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)，得白色固体状标题化合物4.52g，收率：86.1％。
LC-MS：m/z 287[M+H] +。
步骤3：4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(1c)的制备
于室温，将5-溴-4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1b)(4.00g，14.0mmol)溶于50ml THF中，于-50℃，氮气氛下，注射器缓慢滴加n-BuLi(11.2mL，2.5M，28.0mmol)，继续搅拌30分钟，滴加DMF(10.2g，70.0mmol)，缓慢升至室温。加入50mL水淬灭，EA(100mL x 2)萃取，饱和NaCl(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1-8:1)，得白色固体状标题化合物1.6g，收率：48.5％。
LC-MS：m/z 238[M+H] +。
步骤4：4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(1d)的制备
于室温，将4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(1c)(1.3g，5.5mmol)溶于20ml EtOH中，加入NaOAc(1.13g，13.7mmol)和盐酸羟胺(0.95g，13.7mmol)，于室温搅拌4h。加入20mL水，EA萃取(20mL x 2)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50:1-5:1)，得白色固体状标题化合物1.22g，收率：87.0％。
LC-MS：m/z 253[M+H] +。
步骤5：3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑(1e)的制备
于室温，将4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(1d)(1.80g，7.10mmol)溶于20ml DMF中，加入碳酸氢钾(1.40g，14.2mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(1.24g，9.23mmol)、乙炔基环丙烷(1.40g，21.3mmol)，于室温搅拌过夜。加入20mL水，EA萃取(20mL x 2)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)，得白色固体状标题化合物1.42g，收率：63.1％。
LC-MS：m/z 317[M+H] +。
步骤6：3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑(1f)的制备
于室温，将3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑(1e)(1.32g，4.18mmol)溶于20ml乙腈(ACN)中，加入三氟乙酸(TFA)(1.43g，12.5mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(NIS)(1.41g，6.27mmol)，于室温搅拌过夜。加入20mL水，EA萃取(20mL x 2)，饱和食盐水洗涤(30mL x 2)， 无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)，得红棕色固体状标题化合物1.45g，收率：78.8％。
LC-MS：m/z 442[M+H] +。
步骤7：3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸甲酯(1g)的制备
于室温，将3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基-4-碘异噁唑(1f)(3.20g，7.23mmol)溶于THF(5mL)，于0℃，加入异丙基氯化镁氯化锂复合盐(7.23mL，1.3M，9.40mmol)，继续搅拌0.5小时，加入氯甲酸甲酯(1.36g，14.48mmol)，升至室温搅拌过夜。加入10mL冰水淬灭，EA(20mL x 2)萃取，饱和NaCl(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝100:1-10:1)，得白色固体状标题化合物1.52g，收率：56.3％。
LC-MS:m/z 375[M+H] +。
步骤8：3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸甲酯(1h)的制备
于室温，将3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸甲酯(1g)(1.20g，3.21mmol)溶于20ml二氯乙烷(DCE)中，加入NBS(0.68g,3.85mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(53.0mg，3.85mmol)，将反应液升至80℃搅拌过夜。加入40mL水淬灭，EA(50mL x 2)萃取，饱和NaCl(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体的标题化合物粗品1.6g粗品。
LC-MS：m/z 453[M+H] +。
步骤9：11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(1i)的制备
于室温，将3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸甲酯(1h)粗品(1.50g，3.32mmol)溶于15ml 1,4-二氧六环中，加入15mL氨水(25％)。将反应液升至90℃搅拌24h。加入50mL水淬灭，EA(100mL x 2)萃取，饱和NaCl(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1:1-1:3)，得白色固体状标题化合物450mg，收率：40.9％。
LC-MS：m/z 339[M+H] +。
步骤10：11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(1j)的制备
于室温，将11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(1i)(50.0mg,0.150mmol)溶于1ml ACN中，加入三乙胺(30.0mg，0.300mmol)和五硫化二膦(42.0mg，0.220mmol),将反应 液升至80℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩,残余物通过高压制备液相分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：10％-50％)，得白色固体状标题化合物18mg，收率：34.6％。
LC-MS：m/z 354[M+H] +。
步骤11：3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)的制备
于室温，将11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(1j)(60.0mg，0.170mmol)溶于DCM(5mL)。于0℃，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(50.0mg，0.340mmol)，升至室温搅拌过夜。加入10mL冰水淬灭，DCM(20mL x 2)萃取，饱和NaCl(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体状标题化合物50mg，粗品。
LC-MS：m/z 369[M+H] +。
步骤12：3-环丙基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4,11-二胺(1l)的制备
于室温，将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(50.0mg，0.136mmol)溶于1ml EtOH中，加入2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(28.0mg,0.271mmol)，将反应液升至80℃搅拌过夜。加入10mL水淬灭，EA(20mL x 2)萃取，饱和NaCl(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体状标题化合物60mg，粗品。
LC-MS：m/z 426[M+H] +。
步骤13：3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(1)的制备
于室温，将3-环丙基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4,11-二胺(1l)粗品(60.0mg，0.141mmol)溶于1ml乙酸中，将反应液升至100℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩,残余物通过高压制备液相分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：20％-28％)，得白色固体状标题化合物6mg，收率：11.7％。
LC-MS：m/z 362[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.56(d,J＝1.2Hz,1H),7.45(s,2H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),5.58(s,2H),5.28(h,J＝6.9,6.2Hz,1H),2.99(tt,J＝7.9,5.6Hz,1H),1.65(d,J＝6.9Hz,6H),1.31-1.18(m,4H)。
实施例2：3-环丙基-9-异丙基-6-甲基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]-氮杂环庚烷-13-胺(2)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000023
步骤1：3-环丙基-7-异丙基-4-甲氧基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(2a)的制备
于室温，将11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(1i)(100mg，0.296mmol)溶于DCM(5mL)。于0℃，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(87.6mg，0.592mmol)，升至室温搅拌过夜。加入10mL冰水淬灭，DCM(20mL x 2)萃取，饱和NaCl(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得白色固体状标题化合物94mg，粗品。
LC-MS：m/z 353[M+H] +。
步骤2：3-环丙基-9-异丙基-6-甲基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]-氮杂环庚烷-13-胺(2)的制备
于室温，将3-环丙基-7-异丙基-4-甲氧基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(2a)(30.0mg，0.085mmol)溶于1ml EtOH中，加入乙酰肼(13.0mg，0.170mmol)，升至90℃搅拌48小时。将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm×250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：10％-40％)，得白色固体状标题化合物4.1mg，收率：12.8％。
LC-MS：m/z 377[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.44(s,2H),5.46(s,2H),5.18(p,J＝7.0Hz,1H),2.93(tt,J＝8.1,5.4Hz,1H),2.57(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,6H),1.30(tt,J＝8.1,2.9Hz,4H)。
实施例3：3-环丙基-9-异丙基-6-甲基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(3)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000024
Figure PCTCN2022118127-appb-000025
步骤1：3-环丙基-9-异丙基-6-甲基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(3)的制备
将氮杂环庚烷-化合物1k(50mg，0.135mmol)溶于2ml N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，加入炔丙胺(14.9mg，0.271mmol)和对甲苯磺酸(2.30mg，0.0130mmol)，于150℃微波搅拌50分钟。直接通过高压制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：20％-28％，254nM)，得白色固体状标题化合物5mg，收率：9.8％。
LC-MS：m/z 375.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),7.42(s,2H),6.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.34(s,2H),5.22-5.10(m,1H),2.96(tt,J＝7.6,5.9Hz,1H),2.38(d,J＝1.1Hz,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,6H),1.27-1.19(m,4H)。
实施例4：3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]四唑并[1,5-a]氮杂环庚烷-13-胺(4)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000026
步骤1：3-环丙基丙炔酸苄酯(4a)的制备
氮气氛下，于-78℃向乙炔基环丙烷(1.00g，15.1mmol)的四氢呋喃(10mL) 溶液中加入正丁基锂(2.5M正己烷溶液，6.67mL，16.7mmol)，继续搅拌1小时，加入氯甲酸苄酯(2.84g，16.6mmol)。将反应液缓慢升至-10℃，用水(15mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(3X20mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得到类白色固体状的标题化合物2.20g，收率：69.0％。
LC-MS：m/z 201[M+H] +。
步骤2：3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(4b)的制备
氮气氛下，于室温向4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(1d)(1.10g，4.35mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸氢钾(0.870g，8.70mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(0.760g，5.66mmol)和3-环丙基丙炔酸苄酯(1.74g，8.71mmol)。于室温搅拌过夜。将反应液用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(3X35mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固体状的标题化合物1.415g，收率：68.5％。
LC-MS：m/z 451[M+H] +。
步骤3：3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(4c)的制备
氮气氛下，于室温向化合物4b(1.50g，3.33mmol)的1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中，加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(0.89g，4.99mmol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(0.220g，1.33mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液用水(50mL)稀释，二氯甲烷萃取(3X60mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝6:1)，得到无色透明油状的标题化合物1.14g，收率：61.6％。
LC-MS：m/z 529[M+H] +。
步骤4：11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(1i)的制备
氮气氛下，于室温将化合物4c(570mg，1.08mmol，1.00equiv)加入1.4-二氧六环(10mL)和氨水(6mL)的混合溶液中。升至85℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝99:1-93:7)，得类白色固体状的标题化合物200mg，收率：52.2％。
LC-MS：m/z 339[M+H] +。
步骤5：11-氨基-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(1j)的制备
氮气氛下，于室温向氮杂环庚烷-化合物1i(202mg，0.597mmol)的乙腈(5mL)溶液中，加入五硫化二磷(199mg，0.895mmol)。将反应升温至80℃，搅拌3小时。将反应液减压浓缩。残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝99:1-90:10)，得浅绿色固体状标题化合物140mg,收率60.6％。
LC-MS：m/z 355[M+H] +。
步骤6：3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]四唑并[1,5-a]氮杂环庚烷-13-胺(4)的制备
氮气氛下，于室温向氮杂环庚烷-化合物1j(90.0mg，0.254mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入叠氮基三甲基硅烷(58.5mg，0.508mmol)，搅拌10分钟，加入三氯化铁(49.4mg，0.305mmol)，室温搅拌2天。将反应液过滤，滤饼用乙腈(3X15mL)洗涤，滤液减压浓缩。所得残余物通过高压制备液相色谱法分离(色谱柱型号：XBridge Prep OBD C18 Column，19*250mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：甲醇；流速：60mL/min；梯度：20％B到50％B 8分钟)得到类白色固体状的标题化合物20.8mg，收率22.14％。
LC-MS：m/z 364[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(s,1H),7.52(s,2H),6.18(s,2H),5.32-5.22(m,1H),2.96-2.86(m,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,6H),1.37(dtd,J＝13.3,8.2,6.7,4.0Hz,4H)。
实施例5：3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4”,3”:6',7']吡啶并[3”,2”:4',5']环庚烷并[1',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-13-胺(5)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000027
步骤1：1-(3-(4-氯-7-异丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)乙-1-酮(5a)的制备
氮气氛下，于-78℃向化合物1f(1.40g，3.16mmol)的四氢呋喃(15ml)溶 液中加入异丙基氯化镁氯化锂复合盐的四氢呋喃溶液(1.3M，3.2mL，4.13mmol)，继续搅拌30分后，向反应液中滴加入乙酸酐(484mg，4.74mmol)。自然升至室温搅拌2小时。将反应液用水(20ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(3X30ml)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得到淡黄色固体状的标题化合物900mg，收率：75.3％。
LC-MS：m/z 359[M+H] +。
步骤2：1-(3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-基)-1-酮(5b)的制备
氮气氛下，于室温向化合物5a(800mg，2.23mmol)的1.2-二氯乙烷(16mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(595mg，3.34mmol)和偶氮二异丁腈(73.2mg，0.446mmol)于室温搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3X40mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过制备色谱法纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝6:1)，得到无色透明油状的标题化合物228mg，收率：82.8％。
LC-MS：m/z 437[M+H] +。
步骤3：11-氯-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4”,3”:6',7']环庚烷并[1',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-(5H)-1-酮(5c)的制备
氮气氛下，于-78℃向化合物5b(750mg，1.71mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入双三甲基硅基氨基锂(1M在THF中，3.40mL，3.42mmol)，继续搅拌30分钟，缓慢升到室温。加水(20ml)淬灭。水相用乙酸乙酯萃取(3X30ml)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X100ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)，得到淡黄色油状的标题化合物250mg，收率：38.9％。
LC-MS：m/z 357[M+H] +。
步骤4：11-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-环丙基-7-异丙基-6,7-二氢异噁唑并[4”,3”:6',7']环庚烷并[1',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(5H)-酮(5d)的制备
氮气氛下，于室温向化合物5c(200mg，0.561mmol)的二甲基亚砜(4mL)溶液中加入双(4-甲氧基苄基)胺(721mg，2.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(725mg，5.61mmol)。将反应液升温至95℃搅拌1小时。所得残余物用C18硅胶柱层析色谱法纯化(流动相，水和乙腈，10％到80％梯度，30分钟)，得到黄色固体状的标题化合物200mg，收率58.7％。
LC-MS：m/z 578[M+H] +。
步骤5：3-环丙基-9-异丙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢异噁唑并[4”,3”:6',7']吡啶并[3”,2”:4',5']环庚烷并[1',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-13-胺(5e)的制备
氧气氛下，于室温向化合物5d(50.0mg，0.087mmol)和丙烷-1,3-二胺(64.2 mg，0.870mmol)的正己醇(2ml)溶液液中，分批加入4-甲基苯-1-磺酸水合物(9.88mg，0.052mmol)和双(三氟甲磺酸)铜(3.13mg，0.009mmol)，将反应液升温至130℃搅拌过夜。将反应液用水(10ml)稀释。乙酸乙酯萃取(3X10ml)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(1X20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物通过制备色谱法纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得到棕黄色固体状的标题化合物23mg，收率：34.7％。
LC-MS：m/z 613[M+H] +。
步骤6：3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4”,3”:6',7']吡啶并[3”,2”:4',5']环庚烷并[1',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-13-胺(5)的制备
氮气氛下，于0℃向化合物5e(55.0mg，0.090mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(0.3mL)和3滴对甲苯磺酸，将反应液升至室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩。所得残余物通过高压制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Xselect SCH C18OBD，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵+0.1％氨水)，流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：35％B到65％B 8分钟)，得到类白色固体状的标题化合物8.1mg，收率24.2％。
LC-MS：m/z 373[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝4.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.26(s,2H),5.31(d,J＝10.4Hz,1H),4.21(s,2H),3.13(s,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,6H),1.26(d,J＝6.9Hz,4H)。
实施例6：3-环丙基-9-(1,3-二氟丙烷-2-基)-6-甲基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]-氮杂环庚烷-13-胺(6)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000028
步骤1：苄基3-(4-氯-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸酯(6a)的制备
于室温，将3-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸 苄酯(1.50g，3.67mmol)，1,3-二氟-2-丙醇(0.705g，7.35mmol)，三苯基膦(0.632g，5.50mmol)溶于THF(20mL)中，于0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.11g，5.50mol),于50℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/5)得淡黄色固体状标题化合物1.6g，收率：89.9％。
LC-MS：m/z 487.13[M+H] +。
步骤2：苄基3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-(1,3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸酯(6b)的制备
于室温，将苄基3-(4-氯-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸酯(1.60g，3.29mmol)，NBS(0.879g,4.93mmol)，偶氮二异丁氰(AIBN)(107mg，0.658mmol)溶于DCE(20mL)中，于50℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/5)得淡黄色固体状标题化合物1.60g，收率：86.4％。
LC-MS：m/z 565.04[M+H] +。
步骤3：11-氨基-3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4-(5H)-酮(6c)的制备
于室温，将苄基3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-(1,3-二氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸酯(160mg，2.83mmol)溶于二氧六环(20mL)中,加入氨水(20mL)，于90℃搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10/1)得棕色固体状标题化合物300mg，收率：28.3％。
LC-MS：m/z 375.13[M+H] +。
步骤4：11-氨基-3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4-(5H)-硫酮(6d)的制备
于室温，将11-氨基-3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4-(5H)-酮(300mg，0.802mmol)溶于ACN(20mL)，依次加入三乙胺(162mg，1.60mmol)和五硫化二膦(355mg，1.60mmol)，于80℃搅拌过夜。加入20mL冰水淬灭，过滤，用甲醇淋洗滤饼两次，干燥得灰色固体的标题化合物200mg，收率：63.8％。
LC-MS：m/z 391.11[M+H] +。
步骤5：3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(6e)的制备
于室温，将11-氨基-3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4-(5H)-硫酮(200mg，0.789mmol)溶于DCM(5mL)，于0℃，加入三甲基氧鎓四氟硼酸(233mg，1.57mmol)，将反应液升至室温搅拌过夜。加入10mL饱和氯化铵溶液淬灭，DCM(20mL*2)萃取， 饱和NaCl(20mL*2)洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10/1)得棕色固体状标题化合物80mg，收率：83.6％。
LC-MS：m/z 405.12[M+H] +。
步骤6：3-环丙基-9-(1,3-二氟丙-2-基)-6-甲基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(6)的制备
于室温，将3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(30.0mg，0.0742mmol)溶于1ml EtOH中,加入乙酰肼(10.1mg，0.148mmol),于90℃搅拌2天。将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：10％-40％)，得白色固体状标题化合物3mg，收率：10.0％。
LC-MS：m/z 413.16[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(s,1H),8.18(s,1H),7.55(s,2H),5.49(s,2H),5.36-5.21(m,1H),5.18-5.09(m,2H),5.03(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),2.92(tt,J＝7.9,5.5Hz,1H),2.54(s,3H),1.31(dd,J＝9.7,3.4Hz,4H)。
实施例7：9-环戊基-3-环丙基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(7)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000029
步骤1：4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7a)的制备
于室温，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(12.0g，0.0784mol)溶于DMF(100mL)。于0℃加入NaH(油中60％，2.25g，0.0941mol)，继续搅拌半小时，加入2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(15.6g，0.0941mol)，升至室温搅拌4小时。加入200mL冰水淬灭，EA萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/20)，得淡黄色油状状标题化合物19.0g，收率：85.6％。
LC-MS：m/z 284.09[M+H] +。
步骤2：4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7b)的制备
于室温，将4-氯-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(19.0g，0.0671mol)溶于THF(200mL)中。于-78℃滴加LDA(2.5N，26.8ml，0.0671mol)，继续搅拌0.5小时，滴加CH 3I(47.6g，0.335mol)。升至室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩，加入100mL冰水淬灭，EA萃取3次，无水硫酸铵干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/20)，得黄色固体状标题化合物17.2g，收率：86.0％。
LC-MS：m/z 298.11[M+H] +。
步骤3：4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(7c)的制备。
于室温，将4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(17.2g，0.0579mol)溶于DMF(150mL)中，加入POCl 3(44.0g，0.289mmol),将反应液升温至70℃搅拌4h。降温至室温，加入300mL冰水淬灭，EA萃取3次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/10)，得黄色固体状标题化合物12.5g，收率：66.4％。
LC-MS:m/z 326.10[M+H] +。
步骤4：(E)-4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(7d)的制备
于室温，将4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(12.5g，0.0387mol)、盐酸羟胺(12.4g，0.193mol)、乙酸钠(15.8g，0.193mol)溶于EtOH(150mL)中，于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/10)，得白色固体状标题化合物9.6g，收率：73.2％。
LC-MS：m/z 341.11[M+H] +。
步骤5：3-(4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(7e)的制备
于室温，将(E)-4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(5.50g，0.0161mol)、3-环丙炔酸苄酯(3.88g，0.0194mol)溶于DMF(100mL)中，依次加入NaHCO 3(2.70g，0.0322mol)、NCS(2.78g，0.0209mol)，于室温搅拌过夜，加入100mL冰水淬灭，EA萃取3次，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/5)得黄色固体状标题化合物7.2g，收率：83.7％。
LC-MS：m/z 539.18[M+H] +。
步骤6：3-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(7f)的制备
于室温，将3-(4-氯-6-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(7.20g，0.0133mol)溶于DCM(100mL)中，加入TFA(12.3mL)，于室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/5)得黄色固体状标题化合物4.2g，收率：77.8％。
LC-MS：m/z 409.10[M+H] +。
步骤7：3-(4-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(7g)的制备
于室温，将3-(4-氯-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(1.50g,0.00367mol)、环戊醇(0.632g,0.00735mol)、三苯基膦(0.632g,0.00550mol)溶于THF(20mL)中，于0℃加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(1.11g，0.00550mol)，升至室温搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/5)，得白色固体状标题化合物1.4g，收率：77.8％。
LC-MS：m/z 477.16[M+H] +。
步骤8：3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(7h)的制备
于室温，将3-(4-氯-7-环戊基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(1.40g，0.00294mol)、NBS(0.630g，0.00352mol)、AIBN(96mg,0.000558mol)溶于DCE(20mL)中，升温至50℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1/5)，得淡黄色固体状标题化合物1.43g，收率：88.2％。
LC-MS：m/z 555.07[M+H] +。
步骤9：11-氨基-7-环戊基-3-环丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(7i)的制备
于室温，将3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(1.43g，0.00258mol)溶于二氧六环(20mL)中，加入氨水 (20mL)，升温至90℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10/1)，得棕色固体状标题化合物600mg，收率：77.8％。
LC-MS：m/z 365.16[M+H] +。
步骤10：11-氨基-7-环戊基-3-环丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(7g)的制备
于室温，将11-氨基-7-环戊基-3-环丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(600mg，1.64mmol)溶于ACN(20mL)，依次加入三乙胺(249mg，2.47mmol)和P 2S 5(471mg，2.47mmol)，升温至80℃搅拌过夜。向反应液中加入20mL冰水淬灭，过滤，用甲醇淋洗滤饼两次，将滤饼干燥得灰色固体的标题化合物300mg，收率：48.1％。
LC-MS：m/z 381.14[M+H] +。
步骤11：7-环戊基-3-环丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(7k)的制备
于室温，将11-氨基-7-环戊基-3-环丙基-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(300mg，0.789mmol)溶于DCM(5mL)，于0℃加入三甲基氧鎓四氟硼酸(233mg，1.57mmol)，升至室温搅拌过夜。向反应液中加入10ml氯化铵溶液淬灭，DCM(20mLx2)萃取，饱和NaCl(20mLx2)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10/1)，得棕色固体状标题化合物260mg，收率：83.6％。
LC-MS：m/z 395.158[M+H] +。
步骤12：7-环戊基-3-环丙基-N 4-(2,2-二甲氧基乙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4,11-二胺(7l)的制备
于室温，将7-环戊基-3-环丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(80.0mg，0.202mmol)溶于5ml正丁醇中，加入2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(106mg，1.01mmol)，升温至100℃，搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得黑色固体的标题化合物80mg，粗品，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 452.23[M+H] +。
步骤13：9-环戊基-3-环丙基-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(7)的制备
于室温，将7-环戊基-3-环丙基-N 4-(2,2-二甲氧基乙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4,11-二胺(80.0mg，0.177mmol)溶于5ml冰醋酸中，升温至100℃搅拌2天。将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：10％-40％)纯化，得白色固体状标题化合物8mg，收 率：12.8％。
LC-MS：m/z 388.18[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),7.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.08(d,J＝1.2Hz,1H),5.55(s,2H),5.28(p,J＝8.4Hz,1H),3.00(tt,J＝7.6,5.7Hz,1H),2.32(q,J＝10.2,9.1Hz,2H),2.10–2.02(m,4H),1.73(s,2H),1.24(dd,J＝4.9,2.1Hz,4H)。
实施例8：9-环戊基-3-环丙基-6-甲基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(8)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000030
于室温，将7-环戊基-3-环丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(7k)(30.0mg，0.076mmol)溶于1ml EtOH中，加入乙酰肼(11.2mg，0.152mmol)，升温至90℃搅拌2天。将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：10％-40％)分离纯化，得白色固体状标题化合物1.8mg，收率：12.8％。
LC-MS：m/z 403.19[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.45(s,2H),5.45(s,2H),5.29(p,J＝8.7Hz,1H),2.93(tt,J＝8.0,5.4Hz,1H),2.57(s,3H),2.31(q,J＝10.5,9.1Hz,2H),2.12–2.00(m,4H),1.74(s,2H),1.30(tt,J＝7.3,2.8Hz,4H)。
实施例9：3-环丙基-9-(1-甲基环丙基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(9)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000031
Figure PCTCN2022118127-appb-000032
步骤1：4-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9a)的制备
于室温，将2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(5.00g，26.3mmol)和1-甲基环丙胺盐酸盐(3.09g，28.9mmol)溶于2-甲氧基-乙醇(50mL)中，加入DIEA(16.9g，131mmol)，于封管中升至70℃搅拌过夜，向反应液中加入水淬灭(30mL)，用DCM萃取(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得淡黄色固体的标题化合物4.0g，收率：73.44％。
LC-MS：m/z 208.10[M+H] +。
步骤2：4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9b)的制备
将4-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.00g,14.5mmol)溶于THF(30ml)中，于-78℃缓慢滴加LDA(11.6g，23.1mmol)，继续搅拌30min，加入碘甲烷(8.23g，58.0mmol)，于-78℃继续搅拌30min，升至室温搅拌1h，加入饱和氯化铵淬灭，用EA萃取(50mL x 3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得淡黄色固体的标题化合物2.7g，收率：84.31％。
LC-MS：m/z 221.10[M+H] +。
步骤3：4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(9c)的制备
将4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7.90g，38.1mmol)溶于DMF(70ml)中，加入三氯氧磷(29.1g，191mmol)，于70℃搅拌5小时，冷却至室温，倒入冰水中，用饱和NaHCO 3调至碱性，EA萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色固体的标题化合物8.0g，收率：84.32％。
LC-MS：m/z 250.10[M+H] +。
步骤4：(Z)-4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(9d)的制备
将4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(8.00g,32.1mmol)溶于乙醇(80ml)中，加入醋酸钠(6.58g，80.3mmol)和盐酸羟胺(5.58g，80.3mmol)，于室温搅拌3小时，将反应液减压浓缩，加入水，搅拌30分钟，过滤，收集滤饼，干燥得粗品7.4g，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 265.10[M+H] +。
步骤5：3-(4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(9e)的制备
将(Z)-4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(8.00g，30.3mmol)溶于DMF(80ml)中，加入3-环丙炔酸苄酯(7.27g，36.3mmol)、碳酸氢钠(5.21g，60.6mmol)和NCS(5.25g，39.3mmol)。于室温搅拌过夜，向反应液中加水淬灭(100mL)，用EA萃取(80mL x 3)，饱和食盐水洗涤(50mL x 3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1:1)，得淡黄色固体的标题化合物13.0g，收率：92.8％。
LC-MS：m/z 463.10[M+H] +。
步骤6：3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(9f)的制备
将3-(4-氯-6-甲基-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(12.8g，27.7mmol)溶于DCE(120ml)中，加入NBS(5.40g，30.4mmol)和AIBN(454mg，2.77mmol)。于室温搅拌过夜，将反应液加入水淬灭，用DCM萃取(30mL x 3)，饱和食盐水洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5:1)，得淡黄色固体的标题化合物13.0g，收率：86.9％。
LC-MS：m/z 541.10[M+H] +。
步骤7：11-氨基-3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(9g)的制备
将3-(6-(溴甲基)-4-氯-7-(1-甲基环丙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-环丙基异噁唑-4-羧酸苄酯(13.0g，24.0mmol)溶于二氧六环(100ml)中，加入氨水(100mL)，于封管中升温至90℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，过滤，收集滤饼，得淡黄色固体的标题化合物4.5g，收率：53.5％。
LC-MS：m/z 351.10[M+H] +。
步骤8：11-氨基-3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(9h)的制备
将11-氨基-3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-酮(3.80g，10.4mmol)溶于乙腈(60ml)中，加入P 2S 5(3.11g，16.3mmol)和三乙胺(2.19g，21.7mmol)，于80℃搅拌三天，将反应液冷却至室温缓慢加入水中(200ml)，过滤，收集滤饼，得棕色固体的标 题化合物7.0g。
LC-MS：m/z 367.10[M+H] +。
步骤9：3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(9i)的制备
将11-氨基-3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4(5H)-硫酮(2.00g，5.46mmol)溶于DCM(20ml)中，于0℃加入三甲基氧鎓四氟硼酸(1.60g，10.9mmol)，于室温搅拌1小时，向反应液中加入饱和碳酸氢钠淬灭，用DCM/MeOH＝10:1萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/MeOH＝10：1)，得淡黄色固体的标题化合物900mg，收率：43.37％。
LC-MS：m/z 381.10[M+H] +。
步骤10：3-环丙基-N 4-(2,2-二甲氧基乙基)-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4,11-二胺(9j)的制备
将3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(100mg，0.26mmol)溶于正丁醇(3ml)中，加入2,2-二甲氧基乙-1-胺(165mg，1.57mmol)。于封管中升温至120℃搅拌48h，将反应液减压浓缩得粗品100mg，直接用于下一步。
LC-MS：m/z 438.10[M+H] +。
步骤11：3-环丙基-9-(1-甲基环丙基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(9)的制备
将3-环丙基-N 4-(2,2-二甲氧基乙基)-7-(1-甲基环丙基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4,11-二胺(100mg，0.228mmol)溶于AcOH(5ml)，升温至100℃搅拌48小时，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)，得淡黄色固体状标题化合物28mg，收率：32.9％。
LC-MS：m/z 373.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.46–7.40(m,1H),7.10(d,J＝1.1Hz,1H),5.65(s,2H),3.02(tt,J＝8.0,5.5Hz,1H),1.53(s,3H),1.31–1.18(m,6H)。
实施例10：3-环丙基-6-甲基-9-(1-甲基环丙基)-8,9-二氢咪唑并[1,2-a]异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-13-胺(10)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000033
将3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(9i)(100mg，0.263mmol)溶于2ml NMP中，加入炔丙胺(72.3mg，0.1.31mmol)和对甲苯磺酸(4.50mg，0.0260mmol)，升温至180℃搅拌4h。将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：20％-28％)分离纯化，得白色固体状标题化合物32.0mg，收率：31.4％。
LC-MS：m/z 388.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.20(s,1H),7.47(s,2H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.44(s,2H),3.04(tt,J＝8.1,5.5Hz,1H),2.42(d,J＝1.0Hz,3H),1.53(s,3H),1.32-1.14(m,8H)。
实施例11：3-环丙基-6-甲基-9-(1-甲基环丙基)-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(11)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000034
将3-环丙基-7-(1-甲基环丙基)-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(9i)(80.0mg，0.263mmol)溶于乙醇(3ml)，加入乙酰肼(38.9mg，0.526mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm， C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物27.0mg，收率：26.4％。
LC-MS：m/z 389.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.21(s,1H),7.47(s,2H),3.32(s,2H),2.99(ddd,J＝13.2,8.2,5.3Hz,1H),2.61(s,3H),1.53(s,3H),1.36-1.21(m,8H)。
实施例12：3-环丙基-9-(1,3-二氟丙-2-基)-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]四唑并[1,5-a]氮杂环庚烷-13-胺(12)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000035
于室温，将11-氨基-3-环丙基-7-(1,3-二氟丙-2-基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-4-(5H)-硫酮(100mg，0.256mmol)溶于5ml DCM中，加入TMSN 3(59.0mg，0.512mmol)、FeCl 3(83.0mg，0.512mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.1％FA)，梯度：10％-40％)分离纯化，得白色固体状标题化合物6.5mg，收率：6.3％。
LC-MS：m/z 400.14[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.19(s,1H),7.64(s,2H),6.21(s,2H),5.28-5.18(m,1H),5.17-5.07(m,2H),5.01(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),2.92(tt,J＝8.1,5.1Hz,1H),1.44-1.33(m,4H)。
实施例13：3-环丙基-9-异丙基-6-丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(13)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000036
Figure PCTCN2022118127-appb-000037
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(150mg，0.407mmol)溶于乙醇(4ml)，加入丁酰肼(83.0mg，0.815mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物8mg，收率：4.8％。
LC-MS：m/z 404.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.44(s,2H),5.46(s,2H),5.15(p,J＝6.8Hz,1H),3.00-2.88(m,3H),1.75(p,J＝7.4Hz,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H),1.30(tt,J＝8.0,2.8Hz,4H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例14：6-丁基-3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(14)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000038
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(150mg，0.407mmol)溶于乙醇(4ml)，加入戊酰肼(90.0mg，0.815mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物13mg，收率：7.6％。
LC-MS：m/z 418.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.44(s,2H),5.46(s,2H),5.14(p,J＝6.7Hz,1H),3.00-2.88(m,3H),1.69(d,J＝6.8Hz,8H),1.49-1.38(m,2H),1.30(tt,J＝8.0,2.8Hz,4H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例15：3-环丙基-9-异丙基-6-(三氟甲基)-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(15)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000039
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80.0mg，0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入2,2,2-三氟乙酰肼(55.6mg，0.434mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物6mg，收率：6.4％。
LC-MS：m/z 430.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.19(s,1H),7.41(s,2H),5.65(s,2H),4.94(p,J＝6.9Hz,1H),2.93(tt,J＝8.1,5.3Hz,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,6H),1.36(tt,J＝8.2,2.9Hz,4H)。
实施例16：3-环丙基-9-异丙基-6-(甲氧基甲基)-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(16)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000040
Figure PCTCN2022118127-appb-000041
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80.0mg,0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入2-甲氧基乙酰肼(45.2mg，0.434mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物16mg，收率：18.16％。
LC-MS：m/z 406.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.44(s,2H),5.56(s,2H),5.06(q,J＝6.9Hz,1H),4.81(s,2H),3.36(s,3H),2.94(tt,J＝8.0,5.4Hz,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H),1.38-1.24(m,4H)。
实施例17：3-环丙基-9-异丙基-6-(1-甲基环丙基)-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(17)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000042
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80.0mg，0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入1-甲基环丙烷-1-碳酰肼(49.5mg，0.434mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物21.0mg，收率：23.26％。
LC-MS：m/z 416.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.18(s,1H),7.46(s,2H),5.56(s,2H),5.02(q,J＝6.8Hz,1H),2.95(ddd,J＝13.5,8.2,5.3Hz,1H),1.73(d,J＝6.6Hz,6H),1.46(s, 3H),1.32(d,J＝2.8Hz,1H),1.28(dd,J＝5.2,3.1Hz,2H),1.24(s,1H),1.06-0.94(m,4H)。
实施例18：3-环丙基-9-异丙基-6-羟甲基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(18)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000043
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80.0mg，0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入2-羟基乙酰肼(39.1mg，0.434mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物7.0mg，收率：8.2％。
LC-MS：m/z 416.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.43(s,2H),5.88(t,J＝5.6Hz,1H),5.58(s,2H),5.09(p,J＝6.8Hz,1H),4.83(d,J＝5.2Hz,2H),2.93(tt,J＝7.9,5.4Hz,1H),1.67(d,J＝6.8Hz,6H),1.31(ddt,J＝8.1,4.4,2.7Hz,4H)。
实施例19：3-环丙基-6,9-二异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(19)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000044
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯 并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80.0mg，0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入异丁酰肼(44.3mg，0.434mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物15.0mg，收率：17.1％。
LC-MS：m/z 404.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.43(s,2H),5.46(s,2H),5.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.49(hept,J＝6.7Hz,1H),2.94(tt,J＝8.1,5.4Hz,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,6H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H),1.31-1.21(m,4H)。
实施例20：3,6-二环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-13-胺(20)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000045
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80mg，0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入环丙烷碳酰肼(43.3mg，0.434mmol)，升温至80℃搅拌过夜，将反应液减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物21.0mg，收率：24.1％。
LC-MS：m/z 402.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.43(s,2H),5.60(s,2H),5.22(t,J＝6.8Hz,1H),2.89(tt,J＝8.0,5.4Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),1.69(d,J＝6.8Hz,6H),1.29(ddt,J＝8.1,4.5,2.8Hz,4H),1.13-1.03(m,2H),1.03-0.92(m,2H)。
实施例21：2-(13-氨基-3-环丙基-9-异丙基-8,9-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂环庚烷-6-基)乙腈(21)的制备
Figure PCTCN2022118127-appb-000046
将3-环丙基-7-异丙基-4-(甲硫基)-6,7-二氢异噁唑并[4,3-c]嘧啶并[5',4':4,5]吡咯并[3,2-e]氮杂环庚烷-11-胺(1k)(80.0mg，0.217mmol)溶于乙醇(3ml)，加入2-氰基乙酰肼(43.0mg，0.434mmol)，于80℃搅拌过夜，直接减压浓缩，残余物通过高压制备液相色谱法(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um100A，流动相：乙腈/水(0.05％甲酸)，梯度：30％-70％)分离纯化，得淡黄色固体状标题化合物12.0mg，收率：13.7％。
LC-MS:m/z 401.10[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.46(s,2H),5.50(s,2H),5.13(p,J＝6.8Hz,1H),4.65(s,2H),2.95(tt,J＝8.1,5.3Hz,1H),1.69(d,J＝6.7Hz,6H),1.38–1.26(m,4H)。
生物学评价
试验例1：本发明化合物体外RET激酶活性抑制的测定
实验材料：HTRF KinEASE-TK试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，RET野生型(RET WT，Invitrogen，PV3082)，RET-V804M激酶(signalchem，R02-12GG-10)，RET-G810R激酶(ProQinase，1724-0000-1)，ATP(sigma，A7699)，Echo(Labcyte，550)。
样品配制：所有化合物在DMSO中从500uM起，3倍稀释，10个梯度。阳性化合物LOXO-292(Selleck，S8781)在DMSO中从500uM起，3倍稀释，10个梯度。
制备1x激酶反应缓冲液：1倍体积的5X激酶反应缓冲液和4倍体积的水；5mM MgCl 2；1mM DTT。
实验方法：用Echo 550向反应板(784075，Greiner)每孔转移50nl稀释的化合物，用封板膜封住反应板，1000g离心1分钟。用1x激酶反应缓冲液配制准备2×RET WT，向反应板中每孔加入5μL激酶(0.04ng/μL)，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温孵育10分钟。用1x激酶反应缓冲液配制2x TK-底物-生物素(TK-substrate-biotin)和ATP混合液，向反应板中加入5μl TK-底物-生物素(1μM) /ATP(10μM)混合液，用封板膜封住板子，1000g离心30秒，室温反应30分钟。用HTRF检测缓冲液(Cisbio，62TK0PEC)配制2X Sa-XL 665和TK-抗体-穴状化合物(TK-antibody-Cryptate)混合液，每孔加入10μl Sa-XL 665(62.5nM)和TK-antibody-Cryptate混合液，1000g离心30秒，室温反应1小时。用Envision 2104读615nm(Cryptate)和665nm(XL665)的荧光信号。
利用以下非线性拟合公式得到化合物的IC 50(半数抑制浓度)：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)*HillSlope))；
X：化合物浓度log值；
Y：发射率(Emission Ratio)；
Bottom：最低值，Top：最高值，HillSlope：斜率；
本发明化合物对RET WT(RET野生型激酶)的抑制活性如下表1所示：
在表1中，A是指化合物对RET WT的抑制活性IC 50<1nM；B是指1nM<IC 50<10nM；C是指10nM<IC 50<50nM；D是指IC 50>50nM。
表1本发明化合物对RET WT的抑制活性IC 50值
Figure PCTCN2022118127-appb-000047
结论：本发明化合物能够有效抑制RET野生型(RET WT)及突变型激酶活性。
试验例2：细胞增殖抑制水平
检测待测化合物对BaF3 KIF5B-RET-WT、BaF3 KIF5B-RET-V804M、BaF3 KIF5B-RET-G810R稳转细胞株(自己实验室构建)的抑制水平，根据检测指标IC 50，筛选候选化合物。
稳转细胞株构建方法：小鼠原B细胞BaF3(国家实验细胞资源共享服务平台，1101MOU-PUMC000095)。委托苏州金唯智生物科技有限公司合成KIF5B-RET WT基因以及突变序列(G810R，V804M)，并克隆至pMSCV-puromycin载体。采用电转方法(Lonza电转仪，AAF-1002B)，生成表达RET融合突变基因的细胞BaF3 KIF5B-RET WT，BaF3 KIF5B-RET G810R，BaF3 KIF5B-RET V804M；具体的， 先用含IL3的RPMI完全培养基(RPMI+10％FBS+8μg/mL puromycin)培养2周，得到稳定培养的细胞，继续用筛选培养基(不含IL3的RPMI完全培养基)培养4周，挑选出稳定生长的阳性单克隆细胞株，即为稳转细胞系。
具体步骤如下：亲本BaF3和稳转细胞株培养于RPMI1640(Invitrogen，A10491-01)，加入10％的FBS(Gbico，10099141)、双抗(1％的青霉素和链霉素，Gibco公司，15140122)和Zeocin(1000μg/mL，Invitrogen，R25001)。收集对数期的细胞，采用台盼蓝方法检测细胞活力，确保细胞活力大于90％。将细胞接种在白色透明底384孔板中(Corning，3570)，450个细胞/孔，加入实验待测的化合物。
化合物用DMSO溶解，稀释；起始浓度从10mM开始，3倍稀释，设置10个浓度梯度，每个梯度3个复孔。37℃，5％CO 2共培养72h。使用CELL Titer-GLO发光法，检测总的ATP含量来测定细胞增殖水平。
将384孔板细胞取出，室温平衡30min。每孔加入20μL CellTiter Glo(Promega，货号G7572)，振荡混匀，室温孵育10min。多功能酶标仪(Biotek，型号Cytation 3)读取Luminescence值。实验数据以化合物浓度的Log值为X轴；百分比抑制水平为Y轴，采用GraphPad prism 8.0软件进行非线性拟合，得出剂量与效应关系，利用以下公式计算化合物对细胞增殖抑制的IC 50值：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X为化合物浓度log值；Y为对激酶的抑制水平；Top和Bottom为曲线最高及最低平台期的Y值；Hillslope为希尔常数。
本发明化合物对细胞增殖水平的抑制活性如下表2所示：
在表2中，A是指化合物对细胞增殖水平的抑制活性IC 50<10nM；B是指10nM<IC 50<100nM；C是指100nM<IC 50<500nM；D是指IC 50>500nM。
表2本发明化合物对BaF3 KIF5B-RET-WT、BaF3 KIF5B-RET-V804M、BaF3 KIF5B-RET-G810R细胞抑制的IC 50值
Figure PCTCN2022118127-appb-000048
Figure PCTCN2022118127-appb-000049
结论：本发明化合物能够有效抑制RET WT及RET耐药突变株的细胞增殖。
试验例3：本发明化合物ICR小鼠体内药代动力学评价
雄性7-8周龄ICR小鼠(北京市维通利华实验动物技术有限公司)饲养于SPF环境，温度20～26℃，每日温差不超过4℃，相对湿度40～70％RH，每日12h/12h交替照明。实验动物经过3-5天的适应期，其中口服给药动物于实验前1天禁食过夜(>12h)，不禁水，口服给予本发明化合物(称量2.5mg，加100％混合溶媒(10％NMP+49％PEG400+1％吐温80+40％水)定容至5mL，再用超声仪超声至均一溶液)。分别于给药前和给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h进行眼眶采血。血液经乙二胺四乙酸二钾抗凝，于4℃，3500rpm离心10分钟，获取血浆，并在-20℃保存直至测试。
取血浆样品50μL于1.5mL EP管中，加入400μL含内标的乙腈溶液，涡旋1分钟充分混匀，10000rpm离心10分钟。移取上清液0.2mL，用0.22μM有机膜过滤后加入进样小瓶中，使用LC-MS/MS的分析方法检测样品中化合物浓度。采用MAS Studio(V1.3.1stable)软件计算并得到化合物在小鼠体内的血药浓度-时间曲线，以及主要的PK参数：AUC 0-t、C max、T max、T 1/2和F％，F％＝(AUC po×Dose iv)/(AUC iv×Dose po)×100％。
本发明化合物口服给药后药代实验数据见表3：
在表3中，A是指化合物的AUC 0-t(μg/L*h)<5000；B是指5000<AUC 0-t(μg/L*h)<10000；C是指10000<AUC 0-t(μg/L*h)<20000；D是指20000<AUC 0-t(μg/L*h)<30000。
表3单次口服给予雄性ICR小鼠本发明化合物的药动学参数
Figure PCTCN2022118127-appb-000050
Figure PCTCN2022118127-appb-000051
结论：本发明化合物口服给予小鼠有较好的体内药代动力学性质。
试验例4：本发明化合物小鼠皮下异种移植瘤药效实验
小鼠原B细胞BaF3来源于协和细胞资源中心。载体构建委托苏州金唯智生物科技有限公司完成，本实验室通过电转，筛选阳性克隆等流程，得到BaF3 KIF5B RET-G810R细胞。
实验动物选用7-8周龄雌性Balb/c Nude小鼠，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，饲养于SPF环境，温度20～26℃，每日温差不超过4℃，相对湿度40～70％RH，每日12h/12h交替照明。实验动物经过3-5天的适应期。
动物接种前2周，复苏靶细胞，采用RPMI-1640+10％FBS+1％PS+0.8μg/mL puro培养基，在37℃，5％CO 2环境培养并扩增靶细胞。收集对数生长期的细胞，用PBS缓冲液洗两次后计数，细胞悬液离心后弃取上清。基质胶和PBS缓冲液按1：1比例混匀，加入细胞沉淀中，配成浓度为5×10 7/ml的细胞悬液，置于冰上。用酒精棉球擦拭小鼠接种部位，用预冷的1mL注射器，在小鼠右前肢皮下接种细胞，接种体积100μL(接种量为5×10 6/只)。
实验分组为10组：溶媒对照组，实施例4、实施例15和实施例19分别设置5mg/kg、10mg/kg和20mg/kg三个剂量。给药方式为灌胃，给药频率为一天两次。溶媒：20％HP-β-CD。小鼠每周秤重3次，并用游标卡尺测量肿瘤3次。根据公式V＝长径×短径 2/2，计算肿瘤体积V；根据公式TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％，计算化合物的肿瘤生长抑制率TGI。
本发明化合物对小鼠皮下移植瘤的药效结果如图1A-图1C所示，小鼠体重如图2A-图2C所示。
结论：从图1和图2可以看出，本发明化合物对小鼠皮下移植瘤模型有很好的抑瘤效果，且小鼠体重无异常。

Claims (18)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2022118127-appb-100001
    其中，
    X选自CR 2R 3、O或NR 4；
    Y选自C或N；
    Z选自C或N；
    环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被一个或多个R 5所取代；
    环B选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被一个或多个R 6所取代；
    R 1选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
    R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基；
    或者，R 2和R 3与它们相连接的C原子一起形成C＝O或环烷基，所述环烷基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基的一个或多个取代基所取代；
    R 4选自氢、氘、烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
    R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) qR a、-(CH 2) qOR a、-(CH 2) qC(O)R a、-(CH 2) qC(O)OR a、-(CH 2) qOC(O)R a、-(CH 2) qC(O)NR bR c、-(CH 2) qS(O) pR a、-(CH 2) qNR bR c、-(CH 2) qS(O) pNR bR c、-NR aC(O)NR bR c、-(CH 2) qNR bC(O)R a、-(CH 2) qNR bC(O)OR a或-(CH 2) qNR bS(O) pR a；所述烷基、烷氧基、 烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
    或者，相邻的两个R 5与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH 2) qR a、-(CH 2) qOR a、-(CH 2) qC(O)R a、-(CH 2) qC(O)OR a、-(CH 2) qOC(O)R a、-(CH 2) qC(O)NR bR c、-(CH 2) qS(O) pR a、-(CH 2) qNR bR c、-(CH 2) qS(O) pNR bR c、-NR aC(O)NR bR c、-(CH 2) qNR bC(O)R a、-(CH 2) qNR bC(O)OR a或-(CH 2) qNR bS(O) pR a；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；
    或者，相邻的两个R 6与其相连的原子一起形成环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R a选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R b和R c各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，R b或R c与其相连的氮原子一起形成杂环基，其中所述杂环基任选进一 步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、巯基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、烯基、炔基、烷基磺酰基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    p为0、1或2；
    q为0至6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2022118127-appb-100002
    其中，
    环A、环B、X、Z、R 1如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：
    X选自CR 2R 3；
    R 2、R 3如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：环A选自5至10元杂芳基，优选5至6元杂芳基，更优选吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基和嘧啶基；其任选进一步被一至多个R 5所取代；R 5如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：环B选自5至10元杂芳基或4至6元杂环基，优选5至6元杂芳基或5至6元杂环基，更优选吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基和异噁唑基；其任选进一步被一至多个R 6所取代；R 6如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、 外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(III)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2022118127-appb-100003
    其中，
    Z选自C或N；
    环B选自5至10元杂芳基或4至6元杂环基，优选5至6元杂芳基和5至6元杂环基，更优选吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、噁唑基和异噁唑基，其任选进一步被一至多个R 6所取代；
    R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2022118127-appb-100004
    其中，
    X 1为CH或N；
    X 2为CH或N；
    R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义。
  8. 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其为通式(VI)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
    Figure PCTCN2022118127-appb-100005
    其中，
    X 5、X 6、X 7各自独立地选自为CH或N；
    R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如权利要求1所定义。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 2和R 3各自独立地选自氢、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基；优选地，R 2和R 3各自独立地选自氢和C 1-C 6烷基；更优选，R 2和R 3为氢。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 5选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6氘代烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 3-C 6环烷基、5-6元杂环基；优选，氢、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基；更优选C 3-C 6环烷基。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 6选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、5至6元杂环基，所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、5至6元杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基的一个或多个取代基所取代；优选，R 6选自氢、氘、氨基、C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任选进一步被选自卤素、氨基、氰基、羟基的一个或多个取代基所取代。
  12. 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，R 6选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基任选进一步被选自卤素、氰基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基的一个或多个取代基所取代。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中：R 1选自氢、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 8环烷基、3至8 元杂环基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基，其中所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 8环烷基、3至8元杂环基、C 6-C 10芳基或5至10元杂芳基任选进一步被选自氘、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6环烷基、3至6元杂环基、C 6-C 10芳基、5至10元杂芳基的一个或多个取代基所取代；R 1优选自氢、C 1-C 6烷基、C 1-C 6氘代烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 3-C 6环烷基，所述C 3-C 6环烷基任选进一步被C 1-C 6烷基取代。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其选自：
    Figure PCTCN2022118127-appb-100006
    Figure PCTCN2022118127-appb-100007
  15. 一种制备通式(IV)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
    Figure PCTCN2022118127-appb-100008
    在催化剂存在下式IVj的化合物发生环化反应得到通式(IV)所示的化合物；所述催化剂优选冰醋酸；
    其中，X 1、X 2、R 1、R 2、R 3、R 5、R 6如权利要求7所定义。
  16. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
  17. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或者根据权利要求16所述的药物组合物在制备RET激酶抑制剂中的用途。
  18. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备预防或/和治疗与RET激酶活性相关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选恶性肿瘤疾病，所述恶性肿瘤疾病例如非小细胞肺癌、甲状腺癌。
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