TW202024023A - 治療性化合物及其使用方法 - Google Patents

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奧力維 莫內
傑生 羅伯特 賽比格
廖江鵬
王弢
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Abstract

本發明係關於式(I)及式(II)之化合物：
Figure 108131565-A0101-11-0001-1
及

Description

治療性化合物及其使用方法
本發明係關於適用於在哺乳動物中治療及/或預防之式(I)及式(II)之有機化合物，且尤其關於適用於治療癌症之TEAD之抑制劑。
Hippo路徑係調節細胞增生及細胞死亡且確定器官尺寸之信號傳導路徑。咸信路徑在哺乳動物中起腫瘤抑制劑之作用，且通常在人類癌症中偵測到該路徑之病症。路徑涉及及/或可調節幹細胞及祖細胞之自體更新及分化。另外，Hippo路徑可涉及傷口癒合及組織再生。此外，咸信當Hippo路徑與諸如Wnt、Notch、Hedgehog及MAPK/ERK之其他信號傳導路徑串擾時，可影響各種生物事件，且其功能障礙可涉及除癌症外之許多人類疾病。對於綜述，參見例如Halder等人, 2011, Development 138:9-22；Zhao等人, 2011, Nature Cell Biology 13:877-883；Bao等人, 2011, J. Biochem. 149:361-379；Zhao等人, 2010, J. Cell Sci. 123:4001-4006。
Hippo信號傳導路徑由果蠅至哺乳動物係保守的(Vassilev等人, Genes and Development, 2001, 15, 1229-1241；Zeng及Hong, Cancer Cell, 2008, 13, 188-192)。路徑之核心由使得兩種轉錄輔助活化劑磷酸化之激酶之級聯(Lats 1-2及NDRI-2上游之Hippo-MST1-2)、YAP (Yes相關蛋白)及TAZ (具有PDZ結合基元之轉錄輔助活化子或tafazzin；Zhao等人, Cancer Res., 2009, 69, 1089-1098；Lei等人, Mol. Cell. Biol., 2008, 28, 2426-2436)組成。
因為Hippo信號傳導路徑係動物發育、器官尺寸控制及幹細胞調節之調節劑，所以其與癌症顯現有關聯(綜述於Harvey等人, Nat. Rev. Cancer, 2013, 13, 246-257；Zhao等人, Genes Dev. 2010, 24, 862-874中)。在活體外，YAP或TAZ在乳腺上皮細胞中過度表現經由兩種蛋白質與TEAD轉錄因子家族之相互作用誘發細胞變形。YAP/TAZ轉錄活性增加誘發諸如上皮細胞-間葉細胞轉變之致癌特性，且亦展示賦予乳癌細胞幹細胞特性。在活體內，在小鼠肝臟中，YAP之過度表現或其上游調節子MST1-2之基因剔除觸發肝細胞癌瘤顯現。此外，當腫瘤抑制劑NF2在小鼠肝臟中不活化時，肝細胞癌瘤之顯現可藉由YAP之輔助不活化完全阻斷。
咸信Hippo腫瘤抑制劑路徑之失控係各種惡性疾病顯現中之主要事件，包括(但不限於)肺癌(NSCLC；Zhou等人, Oncogene, 2011, 30, 2181-2186；Wang等人, Cancer Sci., 2010, 101, 1279-1285)、乳癌(Chan等人, Cancer Res., 2008, 68, 2592-2598；Lamar等人, Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 2012; 109, E2441-E2250；Wang等人, Eur. J. Cancer, 2012, 48, 1227-1234)、頭頸癌 (Gasparotto等人, Oncotarget., 2011, 2, 1165-1175；Steinmann等人, Oncol. Rep., 2009, 22, 1519-1526)、結腸癌(Angela等人, Hum. Pathol., 2008, 39, 1582-1589；Yuen等人, PLoS One, 2013, 8, e54211；Avruch等人, Cell Cycle, 2012, 11, 1090-1096)、卵巢癌(Angela等人, Hum. Pathol., 2008, 39, 1582-1589；Chad等人, Cancer Res., 2010, 70, 8517-8525；Hall等人, Cancer Res., 2010, 70, 8517-8525)、肝癌(Jie等人, Gastroenterol. Res. Pract., 2013, 2013, 187070；Ahn等人, Mol. Cancer. Res., 2013, 11, 748-758；Liu等人, Expert. Opin. Ther. Targets, 2012, 16, 243-247)、腦癌(Orr等人, J Neuropathol. Exp. Neurol. 2011, 70, 568-577；Baia等人, Mol. Cancer Res., 2012, 10, 904-913；Striedinger等人, Neoplasia, 2008, 10, 1204-1212)及前列腺癌(Zhao等人, Genes Dev., 2012, 26, 54-68；Zhao等人, Genes Dev., 2007, 21, 2747-2761)、間皮瘤(Fujii等人, J. Exp. Med., 2012, 209, 479-494；Mizuno等人, Oncogene, 2012, 31, 5117-5122；Sekido Y., Pathol. Int., 2011, 61, 331-344)、肉瘤(Seidel等人, Mol. Carcinog., 2007, 46, 865-871)及白血病(Jimenez-Velasco等人, Leukemia, 2005, 19, 2347-2350)。
哺乳動物Hippo路徑之核心組分中之兩者為Lats1及Lats2，其為與果蠅Warts(Wts)同源之細胞核Dbf2相關(NDR)家族蛋白激酶。Lats1/2蛋白質藉由與果蠅Mats同源之骨架蛋白質Mob1A/B (Mps一結合子激酶活化因子類1A及1B)相關聯而活化。Lats1/2蛋白質亦藉由經與果蠅Hippo同源之STE20家族蛋白激酶Mst1及Mst2磷酸化而活化。Lats1/2激酶磷酸化與果蠅Yorkie同源之下游效應子YAP (Yes相關蛋白)及TAZ(具有PDZ結合基元之轉錄輔活化子；WWTR1)。藉由Lats1/2磷酸化YAP及TAZ係Hippo信號傳導路徑內之關鍵事件。Lats1/2在多個部位磷酸化YAP，但Ser127之磷酸化對於YAP抑制十分關鍵。YAP之磷酸化產生14-3-3家族蛋白質之蛋白結合基元，其在結合14-3-3蛋白質時致使YAP保留及/或封存於細胞質中。同樣地，Lats1/2在多個部位磷酸化TAZ，但Ser89之磷酸化對於TAZ抑制十分關鍵。TAZ之磷酸化致使TAZ保留及/或封存於細胞質中。另外，咸信YAP及TAZ之磷酸化藉由活化藉由YAP或TAZ泛素化催化之磷酸化依賴性降解使此等蛋白質不穩定。因此，當Hippo路徑係「開」時，YAP及/或TAZ發生磷酸化、無活性且封存於細胞質中；相比之下，當Hippo路徑係「關」時，YAP及/或TAZ非磷酸化、具有活性且一般見於核中。
非磷酸化活化YAP易位於細胞核中，其中其主要目標轉錄因子為含有TEAD域之家族之四種蛋白質(TEAD1至TEAD4，統稱為「TEAD」)。展示YAP以及TEAD (或其他轉錄因子，諸如Smad1、RUNX、ErbB4及p73)誘導多種基因之表現，包括結締組織生長因子(CTGF)、Gli2、Birc5、Birc2、纖維母細胞生長因子1 (FGF1)及雙調蛋白(AREG)。類似於YAP，非磷酸化TAZ易位於細胞核中，其中與諸如過氧化體增殖物活化受體γ (PPARγ)、甲狀腺轉錄因子-1 (TTF-1)、Pax3、TBX5、RUNX、TEAD1及Smad2/3/4之多種DNA結合轉錄因子相互作用。許多藉由YAP/TAZ-轉錄因子複合物活化之基因介導細胞存活及增生。因此，在一些條件下，YAP及/或TAZ充當致癌基因且Hippo路徑充當腫瘤抑制劑。
因此，經由抑制TEAD進行Hippo級聯之藥理學目標為具有此路徑之功能變化的癌症治療之有價值的方法。
在一些態樣中，提供一種以下式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image009
R1 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 鹵烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-8 環烷基、-O-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-O-C1-6 鹵烷基。
R2 係選自-C(O)-N(Ra )(Rb )及-N(Rc )-S(O)2 (Rd )。各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )、-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )及-ORe 。各Ra 、Rb 及Rc 可進一步視情況獨立地係H。各Re 及Rf 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH。
R3 係-(A)n -R5 。A選自視情況經取代之-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-。R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環，其中對於A及R5 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C2-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。n係0或1。
各X及Y係獨立地選自CR4 及N。R4 及R6 係獨立地選自氫、鹵素、C1-6 鹵烷基及CN。
當X及Y各係CR4 時且當R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )時，A係選自視情況經取代之-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C3-12 烯基-，且R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環。對於A及R5 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C3-12 烯基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。
在一些態樣中，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自化合物1至21、25至52及54至58：
Figure 02_image011
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
。
在一些態樣中，提供一種以下式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image023
R11 係選自氫、-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-C1-6 鹵烷基。
R15 係-C(O)-N(Rg )(Rh )或-N(Ri )-S(O)2 (Rj )。各Rg 、Rh 、Ri 及Rj 係獨立地選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，且其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 及及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Rk )(Rl )及-ORk 。Rg 、Rh 及Ri 中之各者可進一步視情況經H取代。各Rk 及Rl 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH。
R13 係-(A)n -R18 。A係選自-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-。R18 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環，其中對於A及R18 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C2-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、-C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Rk )(Rl )及-ORk 。n為0或1。
虛線表示視情況存在之雙鍵，其中(a) X係C，Y係N，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵，且Y與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，或(b) X係N，Y係C，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，且Y與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵。
各R12 、R14 、R16 及R17 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基及-C1-6 鹵烷基。
在一些態樣中，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選擇之化合物22至24：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
。
在一些態樣中，式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係選自以下立體異構體：
Figure 02_image029
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。
在一些態樣中，提供包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。
在一些態樣中，提供一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學療法。
在一些態樣中，提供一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或防治癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病。
在一些態樣中，提供一種式(I)、式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療或防治癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病之藥劑。
在一些態樣中，提供一種治療哺乳動物之癌症、間皮瘤、肉瘤或白血病之方法，該方法包含向哺乳動物投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，提供一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於調節TEAD活性。
在一些態樣中，提供一種式(I)式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或防治由TEAD活性介導之疾病或病狀。
在一些態樣中，提供一種式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或病狀的藥劑。
在一些態樣中，提供一種用於調節TEAD活性之方法，該方法包含使TEAD與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，提供一種用於治療哺乳動物之由TEAD活性介導之疾病或病狀之方法，該方法包含向哺乳動物投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
序列表
本申請案含有序列表，該序列表已以ASCII格式以電子方式提交且以全文引用的方式併入本文中。於2019年8月30日產生之該ASCII複本命名為33988-185_ST25且大小係34 KB。 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年9月3日申請之PCT/CN2018/103789及2018年11月22日申請之PCT/CN2018/116897的優先權，所述申請案以全文引用的方式併入本文中。
定義
除非另外指明，否則在描述及申請專利範圍中使用之以下特定術語及片語如下定義：
術語「部分」係指藉由一或多個化學鍵連接至另一原子或分子由此形成分子之一部分的化學鍵結原子之原子或基團。
術語「經取代」係指以下事實：該部分之氫原子中之至少一者由另一取代基或部分替換。
術語「烷基」係指具有1至20個碳原子，諸如1至12個碳原子或1至6個碳原子之脂族直鏈或分支鏈飽和烴部分。烷基可視情況經取代。
術語「環烷基」意謂具有單環或雙環(包括橋連雙環)且在環中具有3至10個碳原子之飽和或部分不飽和碳環部分。在特定態樣中，環烷基可含有3至8個碳原子(亦即(C3 -C8 )環烷基)。在其他特定態樣中，環烷基可含有3至6個碳原子(亦即(C3 -C6 )環烷基)。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其部分不飽和(環烯基)衍生物(例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基)。環烷基部分可以螺環方式連接，諸如螺環丙基。
Figure 02_image035
。
術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之一或多者已經相同或不同鹵素原子(諸如氟原子)置換。鹵烷基之實例包括一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、一氟乙基二氟乙基或三氟乙基、一氟丙基、二氟丙基或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。鹵烷基可視情況經取代。
術語「烯基」係指具有至少一個碳碳雙鍵之如本文其他地方所定義之直鏈或分支鏈烷基或經取代之烷基。烯基可視情況經取代。
術語「炔基」係指具有至少一個碳碳參鍵之如本文其他地方所定義之直鏈或分支鏈烷基或經取代之烷基。炔基可視情況經取代。
術語「雜環基」及「雜環」係指飽和或部分不飽和之4、5、6及7員單環或7、8、9及10員雙環(包括橋連雙環)雜環部分，且在環中具有一或多個(例如1、2、3或4個)選自氧、氮及硫之雜原子，且其餘環原子係碳。當關於雜環之環原子使用時，氮或硫亦可呈氧化形式，且氮可經取代。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基，且環原子中之任一者可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環氮己三烯基、嗎啉基及
Figure 108131565-A0304-12-01
啶基。術語雜環亦包括其中雜環稠合至一或多個芳基環、雜芳基環或環烷基環之基團，諸如吲哚啉基、3H -吲哚基、𠳭烷基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基。雜環基可視情況經取代。
術語「芳基」係指具有含5至20個碳環原子之單環、雙環或三環芳環的環狀芳族烴部分。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、苯甲基及其類似基團。術語「芳基」亦包括環狀芳族烴部分之部分氫化衍生物，其限制條件為環狀芳族烴部分之至少一個環係芳族的，各自視情況經取代。在一些態樣中，單環芳基環可具有5或6個碳環原子。芳基可視情況經取代。
術語「雜芳基」係指具有1至20個環原子之芳族雜環單環或雙環系統，包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子係碳。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喏啉基。雜芳基可視情況經取代。
術語「鹵基」及「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些態樣中，鹵基係氟或氯。
術語「側氧基」係指=O部分。
術語「螺環」係指包含5至15個碳原子之碳雙環系統，且兩個環經由單一原子連接。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之碳原子中之一或多者可經雜原子(例如O、N、S或P)取代，其中在此類態樣中，螺環可包含3至14個碳原子。螺環基團可視情況經取代。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸(其合乎生物學上或其他方面需要)之生物有效性及特性之鹽。鹽可由以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似無機酸，較佳鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、柳酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、N -乙醯基半胱胺酸及其類似有機酸。另外，鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中而製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然產生之經取代之胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N -乙基哌啶、哌啶、聚胺樹脂及其類似物。
術語「前藥」係指容易在生理條件下發生化學變化以提供本發明化合物的彼等化合物。另外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，當與適合酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲集層中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。
在一些前藥態樣中，前藥包括化合物，其中胺基酸殘基或具有兩個或更多個(例如兩、三或四個)胺基酸殘基之多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接至本發明化合物之游離胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括(但不限於)20種通常由三個字母符號表示的天然產生之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、γ-羧基麩胺酸、馬尿酸、八羥吲哚-2-甲酸、他汀(statine)、1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸、青黴胺、鳥胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基-丙胺酸、對苯甲醯基苯基丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三丁基甘胺酸。
在一些其他前藥態樣中，本發明化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。在其他前藥態樣中，包含游離羥基之前藥可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯、半丁二酸酯、二甲基胺基乙酸酯或磷醯基氧甲基氧羰基之基團來衍生為前藥，如Fleisher, D.等人，(1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯、磺酸酯及硫酸酯前藥。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996) 39:10中。更特定實例包括將醇基之氫原子置換為一基團，諸如(C1-6 )烷醯氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、(C1-6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基係獨立地選自天然產生之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1 -6 )烷基)2 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)。
關於前藥衍生物之其他實例，參見例如a) Design of Prodrugs，由H.Bundgaard所編，(Elsevier, 1985)及Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，由K.Widder等人所編(Academic Press, 1985)； b) A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen及H. Bundgaard所編，第5章「Design and Application of Prodrugs」，由H. Bundgaard所編第113-191 (1991)頁；c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；d) H. Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及e) N. Kakeya等人，Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)，其中各者特定地以引用的方式併入本文中。
另外，本發明提供本發明化合物之代謝物。如本文所用，「代謝物」係指指定化合物或其鹽在體內經由代謝產生之產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及類似反應產生。
代謝物產物通常藉由以下鑑別：製備本發明化合物之放射性標記(例如14 C或3 H)同位素，將其以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)非經腸投與諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人之動物持續足以發生代謝之時間(通常約30秒至30小時)及自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物。此等產物因為其經標記而容易分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中存在之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構係以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝物產物只要未另外在活體內發現，即適用於治療劑量之本發明化合物的診斷分析。
某些本發明化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，該等溶劑化形式等效於未溶劑化形式，且意欲包涵於本發明之範疇內。某些本發明化合物可以多種結晶形式或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式均等效地用於本發明涵蓋之用途且意欲屬於本發明之範疇內。
分子式相同，但其原子之鍵結性質或次序或其原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構體」。原子空間排列不同之異構體稱為「立體異構體」。非對映異構體係在一或多個對掌性中心處具有相反組態之立體異構體，其不係對映異構體。彼此係不可重疊鏡像之具有一或多個不對稱中心之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，舉例而言，若碳原子鍵結至四個不同基團，則一對對映異構體係可能的。對映異構體之特徵可在於其一或多個不對稱中心之絕對組態，且藉由Cahn、Ingold及Prelog之R-及S-定序規則或藉由分子使偏光平面旋轉之方式描述，且指定為右旋或左旋(亦即分別指定為(+)-異構體或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體形式或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」。在某些態樣中，化合物富含至少約90重量%之單一非對映異構體或對映異構體。在其他態樣中，化合物富含至少約95重量%、98重量%或99重量%之單一非對映異構體或對映異構體。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋體、非對映異構體、幾何異構體、區位異構體及個別異構體(例如個別對映異構體)均意欲包涵於本發明之範疇內。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式均包於本發明之範疇內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指經由低能量障壁可互相轉化之具有不同能量的結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包括藉由一些鍵結電子之重組相互轉化。
除非另外指明，否則術語「式之化合物(a compound of the formula/a compound of formula/compounds of the formula/compounds of formula)」係指選自由該式所定義之一類化合物之任何化合物(若不另外指出，則包括其任何實施例或態樣，諸如任何此類化合物之醫藥學上可接受之鹽或酯、立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)。
術語化合物之「治療有效量」意謂有效預防、緩解或改善疾病之症狀或延長所治療個體之存活期的化合物之量。治療有效量之測定在此項技術中之技能內。本發明化合物之治療有效量或劑量可在寬界限內變化且可以此項技術中已知之方式測定。此類劑量將在各特定病例中針對個別要求調整，包括所投與之具體化合物、投與途徑、所治療之病狀以及所治療之患者。一般而言，在向體重大致70 Kg之成人經口或非經腸投與之情況下，約0.1 mg至約5,000 mg、1 mg至約1,000 mg或1 mg至100 mg之日劑量可為合適的，但在指定時可超出下限及上限。日劑量可作為單次劑量或分次劑量投與，或用於非經腸投與，其可以連續輸注形式提供。
術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥投與相容之任何及所有材料，包括溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑、及與醫藥投與相容之其他材料及化合物。除非任何習知介質或藥劑與本發明化合物不相容，否則考慮將其用於本發明之組合物中。亦可將補充活性化合物併入至組合物中。
化合物
在本發明之一些態樣中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有以下式(I)：
Figure 02_image037
R1 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 鹵烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-8 環烷基、-O-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-O-C1-6 鹵烷基。在一些態樣中，R1 係-O-C1-6 烷基，諸如-O-C1-4 烷基、-O-C1-2 烷基或-O-CH3 。
R2 係選自-C(O)-N(Ra )(Rb )及-N(Rc )-S(O)2 (Rd )。
各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )、-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )及-ORe 。各Ra 、Rb 及Rc 可進一步視情況獨立地係H。各Re 及Rf 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH。在一些態樣中，Rc 係氫且Rd 係選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基及-C3-8 環烷基，其中-C1-12 烷基視情況經-CN取代。在一些態樣中，Ra 及Rb 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基，其中-C1-12 烷基視情況經至少一個-OH取代。在一些態樣中，R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )，Ra 係氫，且Rb 係選自氫、-C1-6 烷基、-C1-4 烷基及-C2-4 烷基，其中該烷基視情況經至少一個-OH取代。在一些此類態樣中，Ra 係氫且Rb 係-CH3 。在一些態樣中，R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )，Ra 係氫，且Rb 係C1-3 烷基-C5-6 芳基，其中C5-6 芳基經-C1-3 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )取代，其中Re 係H且Rf 係C1-3 烷基。在一些態樣中，R2 係-N(Rc )-S(O)2 (Rd )，Rc 係氫，且Rd 係選自：(1) -C1-4 烷基、-C1-2 烷基、-C3-6 環烷基或-CH3 ，(2) -C2-4 烯基或-C2 烯基，(3) -C1-6 烷基-CN或-C1-4 烷基-CN，及(4) -C3-8 環烷基、-C3-6 環烷基或-C3 環烷基。在一些此類態樣中，Rc 係氫且Rd 係-CH3 。
在一些態樣中，R2 係選自：
Figure 02_image039
。
R3 係-(A)n -R5 。n係0或1。
A係選自一鍵、-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-，其中各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。在一些態樣中，A係選自(1) -C1-6 烷基-、-C1-4 烷基-、-C1-2 烷基-或-CH2 -，(2) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(3) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些態樣中，A係選自(1) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(2) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些特定態樣中，A係C2 烯基。
R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。在一些態樣中，R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、鹵基及C3-8 環烷基。在一些態樣中，R5 係選自(1)氫，(2) -C3-8 環烷基、-C3-6 環烷基或-C4-6 環烷基，其中各該環烷基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C1-3 烷基、-CH3 、-C1-4 鹵烷基、-C1-2 鹵烷基或-C1 鹵烷基，(3) C5-6 芳基或C6 芳基，其中各該芳基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C3 烷基、-CH3 、-C3-6 環烷基或-C3 環烷基，及(4) -C5-12 螺環、-C5-8 螺環或-C6 螺環。在一些特定態樣中，R5 係經至少一個鹵基及/或-C1 鹵烷基取代之C6 環烷基。
在一些態樣中， -(A)n -R5 係選自：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
在一些此類態樣中，-(A)n -R5 係選自：
Figure 02_image045
。
各X及Y係獨立地選自CR4 及N。各R4 及R6 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 鹵烷基及CN。在一些態樣中，各R4 係獨立地選自氫及鹵基。在一些態樣中，R6 係氫。在一些態樣中，X係CH。在一些態樣中，X係N。在一些態樣中，Y係CH。在一些態樣中，Y係CF。在一些態樣中，Y係N。
在一些式(I)態樣中，鹵基係選自F及Cl。在一些態樣中，鹵烷基係選自-CHF2 及-CF3 。
在各種式(I)態樣中之任一者中，當X及Y各係CR4 時且當R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )時，A係選自視情況經取代之-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C3-12 烯基-且R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環。對於A及R5 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C3-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、-C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。
在一些態樣中，R1 係C1-4 烷氧基、C1-4 烷基或C3-6 環烷基。在一些態樣中，R2 係：(1)經-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-C1-6 烯基或-C1-6 烷基-CN以下取代之磺醯胺；或(2)經C1-6 烷基取代之醯胺或經已經一或多個-OH取代之C1-6 烷基取代之醯胺。在一些態樣中，A係一鍵(亦即n = 0)、-C3-6 環烷基-或-C2-6 烯基-。在一些態樣中，R5 係C4-6 環烷基、C6 芳基、C1-6 烷基或C5-7 螺環，其中各C4-6 環烷基及C6 芳基視情況經一或多個以下取代：鹵基、C1-4 烷基、C1-4 鹵烷基或C3-6 環烷基。在一些態樣中，R6 係氫。在一些態樣中，Y係CH、CF或N。在一些態樣中，X係CH或N。
本發明係針對具有式IA結構之化合物：
Figure 02_image047
及其醫藥學上可接受之鹽。
各X及Y係獨立地選自CR4 及N。各R4 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 鹵烷基及CN。在一些態樣中，各R4 係獨立地選自氫及鹵基。在一些態樣中，R4 係氫。在一些態樣中，X係CH。在一些態樣中，X係N。在一些態樣中，Y係CH。在一些態樣中，Y係CF。在一些態樣中，Y係N。
R1 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 鹵烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-8 環烷基、-O-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-O-C1-6 鹵烷基。在一些態樣中，R1 係-O-C1-6 烷基，諸如-O-C1-4 烷基、-O-C1-2 烷基或-O-CH3 。
各Rc 及Rd 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )、-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )及-ORe 。
各Re 及Rf 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH。在一些態樣中，Rc 係氫且Rd 係選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基及-C3-8 環烷基，其中-C1-12 烷基視情況經-CN取代。在一些態樣中，Rc 係氫，且Rd 係選自：(1) -C1-4 烷基、-C1-2 烷基、-C3-6 環烷基或-CH3 ，(2) -C2-4 烯基或-C2 烯基，(3) -C1-6 烷基-CN或-C1-4 烷基-CN，及(4) -C3-8 環烷基、-C3-6 環烷基或-C3 環烷基。在一些此類態樣中，Rc 係氫且Rd 係-CH3 。
A係選自一鍵、-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-，其中各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。在一些態樣中，A係選自(1) -C1-6 烷基-、-C1-4 烷基-、-C1-2 烷基-或-CH2 -，(2) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(3) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些態樣中，A係選自(1) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(2) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些特定態樣中，A係C2 烯基。
R5 係選自氫、-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。
在一些態樣中，R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、鹵基及C3-8 環烷基。在一些態樣中，R5 係選自(1)氫，(2) -C3-8 環烷基、-C3-6 環烷基或-C4-6 環烷基，其中各該環烷基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C1-3 烷基、-CH3 、-C1-4 鹵烷基、-C1-2 鹵烷基或-C1 鹵烷基，(3) C5-6 芳基或C6 芳基，其中各該芳基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C3 烷基、-CH3 、-C3-6 環烷基或-C3 環烷基，及(4) -C5-12 螺環、-C5-8 螺環或-C6 螺環。在一些特定態樣中，R5 係經至少一個鹵基及/或-C1 鹵烷基取代之C6 環烷基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫。在實施例中，X及Y各係CR4 且R4 係氫。在實施例中，X係N，且Y係CR4 ，且R4 係氫。在實施例中，X係CR4 且R4 係氫，且Y係N。在實施例中，X及Y各係N。
在實施例中，R1 係-O-C1-6 烷基。在實施例中，R1 係-O-CH3 。在實施例中，R1 係-C3-8 環烷基。在實施例中，R1 係環丙基。
在實施例中，各Rc 及Rd 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基及-C3-8 環烷基，其中各-C1-12 烷基獨立地視情況經至少一個-CN取代。在實施例中，Rc 係氫。在實施例中，Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫。在實施例中，Rd 係甲基，且Rc 係氫。在實施例中，Rd 係經一個CN取代之-C1-12 烷基，且Rc 係氫。在實施例中，Rd 係-C2-12 烯基，且Rc 係氫。在實施例中，Rd 係乙烯，且Rc 係氫。在實施例中，Rd 係-C3-8 環烷基，且Rc 係氫。在實施例中，Rd 係環丙基，且Rc 係氫。
在實施例中，A係選自一鍵、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-；且R5 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基及-C6-20 芳基獨立地視情況經至少一個以下取代：-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基。在實施例中，鹵基係氯或氟。在實施例中，A係一鍵，至R5 係經至少一個-C1-12 烷基取代之-C6-20 芳基。在實施例中，A係一鍵，且R5 係經至少一個-C1-12 烷基取代之苯基。在實施例中，A係-C3-8 環烷基-，且R5 係經一個鹵基取代之-C3-8 環烷基或-C6-20 芳基。在實施例中，A係-C3-4 環烷基-，且R5 係經一個鹵基取代之-C4-6 環烷基或苯基。在實施例中，A係-C3-4 環烷基-，且R5 係經一個鹵基取代之苯基。在實施例中，A係-C2-12 烯基-，且R5 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基獨立地視情況經至少一個以下取代：-C1-6 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基，且各-C6-20 芳基視情況經至少一個鹵基取代。在實施例中，A係乙烯。在實施例中，A係乙烯，且R5 係-C1-6 烷基。在實施例中，A係乙烯，且R5 係視情況經以下中之至少一者取代之-C3-8 環烷基：-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基。在實施例中，A係乙烯，且R5 係視情況經至少一個以下取代之-C4-6 環烷基：-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基。在實施例中，A係乙烯，且R5 係-C1-6 烷基-C3-8 環烷基。在實施例中，A係乙烯，且R5 係經一個鹵基取代之苯基。在實施例中，A係乙烯，且R5 係-C5-13 螺環。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；且Rc 係氫。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；且Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；且Rd 係環丙基，且Rc 係氫。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；且Rd 係乙烯，且Rc 係氫。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係-C3-4 環烷基-。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係一鍵。
在實施例中，X或Y中之至少一者係N；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯。
在實施例中，X係N且Y係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯。
在實施例中，X係CR4 且R4 係氫，且Y係N；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯。
在實施例中，X及Y各係N；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；A係一鍵；且R5 係經至少一個-C1-12 烷基取代之-C6-20 芳基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係甲基，且Rc 係氫；A係-C3-4 環烷基-，且R5 係經一個鹵基取代之-C4-6 環烷基或苯基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係甲基，且Rc 係氫；A係-C2-12 烯基-，且R5 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基獨立地視情況經至少一個以下取代：-C1-6 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基，且各-C6-20 芳基視情況經至少一個鹵基取代。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係甲基，且Rc 係氫；A係-C2-12 烯基-，且R5 係視情況經以下中之至少一者取代之-C4-6 環烷基：-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係甲基，且Rc 係氫；A係乙烯，且R5 係視情況經至少一個鹵基取代之-C4-6 環烷基。
在實施例中，X係N，且Y係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯；且R5 係視情況經至少一個鹵基取代之-C4-6 環烷基。
在實施例中，X係CR4 且R4 係氫，且Y係N；R1 係-O-C1-6 烷基；Rd 係-C1-12 烷基，且Rc 係氫；且A係乙烯；且R5 係視情況經至少一個鹵基取代之-C4-6 環烷基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係甲基，且Rc 係氫；A係-C2-12 烯基-，且R5 係經一個鹵基取代之苯基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-CH3 ；Rd 係甲基，且Rc 係氫；A係-C2-12 烯基-，且R5 係-C5-13 螺環。
在實施例中，各X及Y係獨立地選自CR4 及N；各R4 係獨立地選自氫及鹵素；R1 係-O-C1-6 烷基；各Rc 及Rd 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基及-C3-8 環烷基，其中各-C1-12 烷基獨立地視情況經至少一個-CN取代；A係選自一鍵、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-；且R5 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中-C3-8 環烷基及-C6-20 芳基獨立地視情況經至少一個以下取代：-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基及鹵基。
在一些態樣中，式(IA)化合物係選自以下表1中所列舉之化合物，包括外消旋混合物及解析異構體：
表1
化合物 結構 名稱
1
Figure 02_image049
 N-[3-(2-環己基環丙基)-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
2
Figure 02_image051
 N-[3-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
3
Figure 02_image053
 N-[3-[(E)-2-環戊基乙烯基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
4
Figure 02_image055
 N-[3-[(E)-3-環己基丙-1-烯基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
5
Figure 02_image057
 N-[3-[(E)-2-(4,4-二甲基環己基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
6
Figure 02_image059
 N-[4-甲氧基-3-[(E)-2-(4-甲基環己基)乙烯基]苯基]甲烷磺醯胺
7
Figure 02_image061
 N-[3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
7A
Figure 02_image063
 N-(3-((1R,3R)-3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
7B
Figure 02_image065
 N-(3-((1S,3S)-3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
8
Figure 02_image067
 N-[3-[3-(3-氟苯基)環丁基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
8A
Figure 02_image069
 N-(3-((1R,3R)-3-(3-氟苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
8B
Figure 02_image071
 N-(3-((1S,3S)-3-(3-氟苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
10
Figure 02_image073
 N-[5-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-2-氟-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
11
Figure 02_image075
 N-[2-氟-5-(4-異丙基苯基)-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
12
Figure 02_image077
 N-[2-氟-5-(4-異丙基苯基)-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
13
Figure 02_image079
 N-[5-[3-(4-氯苯基)環丁基]-6-甲氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
13A
Figure 02_image081
 N-(5-((1R,3R)-3-(4-氯苯基)環丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
14
Figure 02_image083
 N-[5-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-甲氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
15
Figure 02_image085
 N-[6-甲氧基-5-[(E)-4-甲基戊-1-烯基]-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
16
Figure 02_image087
 N-[6-甲氧基-5-[(E)-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
16A
Figure 02_image089
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((1R,4R)-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
17
Figure 02_image091
 N-[6-甲氧基-5-[(E)-2-螺[2.3]己-5-基乙烯基]-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
18
Figure 02_image093
 N-[5-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-乙氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
20
Figure 02_image095
 N-[5-甲氧基-4-[(E)-2-(1,4,4-三氟環己基)乙烯基]-2-吡啶基]甲烷磺醯胺
21
Figure 02_image097
 N-[4-[(E)-2-[1-氟-4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]-5-甲氧基-2-吡啶基]甲烷磺醯胺
21A
Figure 02_image099
 N-(4-((E)-2-((1S,4S)-1-氟-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
25
Figure 02_image101
 N-[3-(4-異丙基苯基)-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
27
Figure 02_image103
 N-[3-[(E)-2-環己基乙烯基]-4-甲氧基-苯基]甲烷磺醯胺
28
Figure 02_image105
 N-[3-[(E)-2-環己基乙烯基]-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
33
Figure 02_image107
 N-[4-甲氧基-3-[(E)-3-苯基丙-1-烯基]苯基]環丙烷磺醯胺
34
Figure 02_image109
 N-[3-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]乙烯磺醯胺
36
Figure 02_image111
 N-[5-[(E)-2-(3,3-二甲基環丁基)乙烯基]-6-甲氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
37
Figure 02_image113
 N-[6-甲氧基-5-[外消旋-(E)-2-[3-(三氟甲基)環丁基]乙烯基]-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
37A
Figure 02_image115
 N-(6-甲氧基-5-((E)-2-((1R,3R)-3-(三氟甲基)環丁基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
38
Figure 02_image117
 N-[5-[(E)-2-環己基乙烯基]-2-氟-6-甲氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
39
Figure 02_image119
 N-[5-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-2-氟-6-甲氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
40
Figure 02_image121
 N-[5-[(E)-3-環戊基丙-1-烯基]-2-氟-6-甲氧基-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
45
Figure 02_image123
 (E)-N-(6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)甲烷磺醯胺
45A
Figure 02_image125
 N-[6-甲氧基-5-[外消旋-(E)-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]噠嗪-3-基]甲烷磺醯胺
48
Figure 02_image127
 (E)-N-(5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
48A
Figure 02_image129
 N-[5-甲氧基-4-[外消旋-(E)-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]-2-吡啶基]甲烷磺醯胺
49
Figure 02_image131
 N-[3-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
50
Figure 02_image133
 2-氰基-N-[5-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-甲氧基-3-吡啶基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺
52
Figure 02_image135
 N-[6-環丙基-5-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-3-吡啶基]甲烷磺醯胺
58
Figure 02_image137
 N-[5-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-甲氧基-3-吡啶基]乙烯磺醯胺
本發明係針對具有式IB結構之化合物：
Figure 02_image139
及其醫藥學上可接受之鹽。
各X及Y係獨立地選自CR4 及N。各R4 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 鹵烷基及CN。在一些態樣中，各R4 係獨立地選自氫及鹵基。在一些態樣中，R4 係氫。在一些態樣中，X係CH。在一些態樣中，X係N。在一些態樣中，Y係CH。在一些態樣中，Y係CF。在一些態樣中，Y係N。
R1 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 鹵烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-8 環烷基、-O-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-O-C1-6 鹵烷基。在一些態樣中，R1 係-O-C1-6 烷基，諸如-O-C1-4 烷基、-O-C1-2 烷基或-O-CH3 。
各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )、-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )及-ORe 。
各Re 及Rf 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH。
在一些態樣中，Ra 及Rb 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基，其中-C1-12 烷基視情況經至少一個-OH取代。在一些態樣中，Ra 係氫，且Rb 係選自氫、-C1-6 烷基、-C1-4 烷基及-C2-4 烷基，其中該烷基視情況經至少一個-OH取代。在一些此類態樣中，Ra 係氫且Rb 係-CH3 。在一些態樣中，Ra 係氫，且Rb 係C1-3 烷基-C5-6 芳基，其中C5-6 芳基經-C1-3 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )取代，其中Re 係H且Rf 係C1-3 烷基。
A係選自一鍵、-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-，其中各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。在一些態樣中，A係選自(1) -C1-6 烷基-、-C1-4 烷基-、-C1-2 烷基-或-CH2 -，(2) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(3) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些態樣中，A係選自(1) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(2) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些特定態樣中，A係C2 烯基。
R5 係選自氫、-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。
在一些態樣中，R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、鹵基及C3-8 環烷基。在一些態樣中，R5 係選自(1)氫，(2) -C3-8 環烷基、-C3-6 環烷基或-C4-6 環烷基，其中各該環烷基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C1-3 烷基、-CH3 、-C1-4 鹵烷基、-C1-2 鹵烷基或-C1 鹵烷基，(3) C5-6 芳基或C6 芳基，其中各該芳基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C3 烷基、-CH3 、-C3-6 環烷基或-C3 環烷基，及(4) -C5-12 螺環、-C5-8 螺環或-C6 螺環。在一些特定態樣中，R5 係經至少一個鹵基及/或-C1 鹵烷基取代之C6 環烷基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫。在實施例中，X及Y各係CR4 且R4 係氫。在實施例中，X係N，且Y係CR4 ，且R4 係氫。在實施例中，X係CR4 且R4 係氫，且Y係N。在實施例中，X及Y各係N。
在實施例中，R1 係-O-C1-6 烷基。在實施例中，R1 係-O-CH3 。
在實施例中，各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基及-C1-6 烷基-C5-20 芳基，其中各-C1-12 烷基及-C1-6 烷基-C5-20 芳基獨立地視情況經以羥基及-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )中之至少一者取代，且各Re 及Rf 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基。在實施例中，Rb 係氫。在實施例中，Ra 係-C1-12 烷基，且Rb 係氫。在實施例中，Ra 係經一個-ORe 取代之-C1-12 烷基，其中Re 係氫，且Rb 係氫。在實施例中，Ra 係經兩個-ORe 取代之-C1-12 烷基，其中各Re 係氫，且Rb 係氫。在實施例中，Ra 係經-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )取代之-C1-6 烷基-C5-20 芳基且各Re 及Rf 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基，且Rb 係氫。
在實施例中，A係選自一鍵、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-；且R5 係選自-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基及-C6-20 芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基及鹵基。在實施例中，A係一鍵，至R5 係經至少一個C-3-8 環烷基取代之-C6-20 芳基。在實施例中，A係-C3-8 環烷基-；且R5 係經一個鹵基取代之-C6-20 芳基。在實施例中，A係-C2-12 烯基-；且R5 係選自-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基及鹵基。在實施例中，A係-C2-12 烯基-；且R5 係視情況經至少一個-C1-12 鹵烷基及鹵基取代之-C3-8 環烷基。在實施例中，A係-C2-12 烯基-；且R5 係-C1-6 烷基-C6-20 芳基。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；Ra 係-C1-12 烷基，且Rb 係氫；A係-C3-8 環烷基-；且R5 係經一個鹵基取代之-C6-20 芳基。
在實施例中，X及Y各係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；各Ra 及Rb 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基；A係一鍵或-C2-12 烯基-；且R5 係選自-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基，其中各-C3-8 環烷基及-C6-20 芳基獨立地視情況經-C1-12 鹵烷基及鹵基中之至少一者取代。
在實施例中，X及Y中之至少一者係N，且X及Y中之至少一者係CR4 ，且R4 係氫，或X及Y中之各者係N；R1 係-O-C1-6 烷基；各Ra 係經至少一個-ORe 取代之-C1-12 烷基，其中各Re 係氫，且Rb 係氫；A係-C2-12 烯基-；且R5 係-C3-8 環烷基或-C5-13 螺環，其中-C3-8 環烷基經-C1-12 鹵烷基及鹵基中之至少一者取代。
在實施例中，X及Y中之至少一者係N，且X及Y中之至少一者係CR4 ，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；各Ra 及Rb 係獨立地選自氫及經-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )取代之-C1-6 烷基-C5-20 芳基，且各Re 及Rf 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基；A係-C2-12 烯基-；且R5 係經一個-C1-12 鹵烷基或兩個鹵基取代之-C3-8 環烷基。
在實施例中，X及Y各自獨立地選自CR4 及N，且R4 係氫；R1 係-O-C1-6 烷基；各Ra 及Rb 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基及-C1-6 烷基-C5-20 芳基，其中各-C1-12 烷基及-C1-6 烷基-C5-20 芳基獨立地視情況經至少一個-ORe 取代，其中Re 係氫及-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )且各Re 及Rf 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基；A係選自一鍵、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-；且R5 係選自-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基、-C1-6 烷基-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基及-C6-20 芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：-C1-12 鹵烷基、C-3-8 環烷基及鹵基。
在一些態樣中，式(IB)化合物係選自以下表2中所列舉之化合物，包括外消旋混合物及解析異構體：
表2
化合物 結構 名稱
9
Figure 02_image141
 3-[3-(4-氯苯基)環丁基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
9A
Figure 02_image143
 3-((1R,3R)-3-(4-氯苯基)環丁基)-N-異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺
9B
Figure 02_image145
 3-((1S,3S)-3-(4-氯苯基)環丁基)-N-異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺
19
Figure 02_image147
 5-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-N-(3-羥基-1-甲基-丙基)-6-甲氧基-吡啶-3-甲醯胺
26
Figure 02_image149
 3-(4-環丙基苯基)-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
29
Figure 02_image151
 3-[(E)-2-環己基乙烯基]-N-異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺
30
Figure 02_image153
 N-異丙基-4-甲氧基-3-[(E)-3-苯基丙-1-烯基]苯甲醯胺
31
Figure 02_image155
 3-[(E)-2-環己基乙烯基]-4-甲氧基-苯甲醯胺
32
Figure 02_image157
 4-甲氧基-3-[(E)-3-苯基丙-1-烯基]苯甲醯胺
35
Figure 02_image159
 6-甲氧基-5-[外消旋-(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-N-[外消旋-(1R)-1-(羥基甲基)丙基]吡啶-3-甲醯胺
41
Figure 02_image161
 5-甲氧基-4-[外消旋-(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-N-[外消旋-(1R)-1-(羥基甲基)丙基]吡啶-2-甲醯胺
42
Figure 02_image163
 (E)-N-(1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
42A
Figure 02_image165
 5-甲氧基-N-[外消旋-(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-4-[外消旋-(E)-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶-2-甲醯胺
43
Figure 02_image167
 (E)-N-(2,3-二羥基丙基)-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲醯胺
43A
Figure 02_image169
 5-甲氧基-N-[外消旋-(2S)-2,3-二羥基丙基]-4-[外消旋-(E)-2-螺[2.3]己-5-基乙烯基]吡啶-2-甲醯胺
44
Figure 02_image171
 (E)-N-(1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲醯胺
44A
Figure 02_image173
 5-甲氧基-N-[外消旋-(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-4-[外消旋-(E)-2-螺[2.3]己-5-基乙烯基]吡啶-2-甲醯胺
46
Figure 02_image175
 (E)-N-(1-羥基丁-2-基)-6-甲氧基-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-甲醯胺
46A
Figure 02_image177
 6-甲氧基-N-[外消旋-(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-5-[外消旋-(E)-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]噠嗪-3-甲醯胺
47
Figure 02_image179
 (E)-N-(1-羥基丁-2-基)-6-甲氧基-5-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)噠嗪-3-甲醯胺
47A
Figure 02_image181
 6-甲氧基-N-[外消旋-(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-5-[外消旋-(E)-2-螺[2.3]己-5-基乙烯基]噠嗪-3-甲醯胺
51
Figure 02_image183
 3-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-N-(3-羥基-1-甲基-丙基)-4-甲氧基-苯甲醯胺
54
Figure 02_image185
 (E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)菸鹼醯胺
55
Figure 02_image187
 (E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)吡啶甲醯胺
56
Figure 02_image189
 (E) -6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺
56A
Figure 02_image191
 6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺
56B
Figure 02_image193
 6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺
57
Figure 02_image195
 (E)-5-甲氧基-N-(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
57A
Figure 02_image197
 5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
57B
Figure 02_image199
 5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
在本發明之一些態樣中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有下式(II)：
Figure 02_image201
R11 係選自氫、-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基, -C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-C1-6 鹵烷基。在一些態樣中，R11 係-C1-6 烷基。在一些態樣中，R11 係選自-C1-4 烷基、-C1-2 烷基及-CH3 。
R15 係-C(O)-N(Rg )(Rh )或-N(Ri )-S(O)2 (Rj )。
各Rg 、Rh 、Ri 、Rj 、Rk 及Rl 係獨立地選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，且其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Rk )(Rl )及-ORk 。各Rg 、Rh 、Ri 、Rk 及Rl 可進一步視情況係H。在一些態樣中，Rg 及Rh 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基及-C3-8 環烷基，其中該-C1-12 烷基及-C3-8 環烷基獨立地視情況經至少一個-OH取代。在一些態樣中，Ri 係氫且Rj 係選自-C1-12 烷基、-C2-12 炔基及-C3-8 環烷基，其中-C1-12 烷基視情況經-CN取代。
在一些態樣中，R15 係-N(Ri )-S(O)2 (Rj )，Ri 係氫，且Rj 係選自-C1-4 烷基、-C1-2 烷基及-CH3 。在一些態樣中，R15 係選自：
Figure 02_image203
。
R13 係-(A)n -R18 。n係0或1。在一些態樣中，R13 係選自氫及C1-6 烷基。
A係選自-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-。在一些態樣中，A係選自(1) -C1-6 烷基-、-C1-4 烷基-、-C1-2 烷基-或-CH2 -，(2) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-及(3) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-。在一些態樣中，A係選自(1) -C1-6 烷基-、-C1-4 烷基-、-C1-2 烷基-及-CH2 -。在一些特定態樣中，A係-CH2 -。
R18 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環。對於A及R18 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C2-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、-C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Rk )(Rl )及-ORk 。在一些態樣中，R18 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基及-C3-8 環烷基。在一些態樣中，R18 係-C5-6 芳基或-C6 芳基，其中該芳基視情況經一或多個鹵基取代。
在一些態樣中，-(A)n -R18 係
Figure 02_image205
。
虛線表示視情況存在之雙鍵。在一些態樣中，X係C，Y係N，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵，且Y與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵。在一些態樣中，X係N，Y係C，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，且Y與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵。
各R12 、R14 、R16 及R17 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基及-C1-6 鹵烷基。在一些態樣中，各R12 、R14 、R16 及R17 係氫。
在一些式(II)態樣中，鹵基係Cl。
在一些態樣中，R11 係C1-4 烷基。在一些態樣中，R12 、R14 、R16 及R17 係氫。在一些態樣中，R15 係經C1-4 烷基或C3-6 環烷基取代之磺醯胺。在一些態樣中，A係-C1-4 烷基-且n係1。在一些態樣中，R15 係C6 芳基或C4-6 環烷基，且各C6 芳基及C4-6 環烷基視情況經一或多個鹵基或C1-4 鹵烷基取代。在一些態樣中：(a) X係C，Y係N，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵，且Y與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，或(b) X係N，且Y係CH，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，且Y與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵。
在一些態樣中，式(II)化合物係選自以下表3中所列舉之化合物，包括外消旋混合物及解析異構體：
表3
化合物 結構 名稱
22
Figure 02_image207
 N-[1-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-吲哚-6-基]甲烷磺醯胺
23
Figure 02_image209
 N-[1-[(4-氯苯基)甲基]-3-甲基-吲哚-6-基]環丙烷磺醯胺
24
Figure 02_image211
 N-[3-[(4-氯苯基)甲基]-1-甲基-吲哚-5-基]甲烷磺醯胺
在一些態樣中，本發明化合物藉由具有一或多個其中由具有不同原子質量或質量數之原子替換的原子而經同位素標記。此類經同位素標記(亦即放射性標記)之式(I)及/或式(II)之化合物被視為在本發明之範疇內。可併入至式(I)及/或式(II)之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如(但不限於)分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。此等經同位素標記之化合物將適用於藉由表徵例如作用位置或模式或與TEAD之結合親和力而幫助確定或量測化合物之有效性。某些經同位素標記之式(I)及/或式(II)之化合物(例如併入有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(I)及/或(II)之化合物可富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之既定同位素。
用較重同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可獲得由較大代謝穩定性產生之某些治療優勢(例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)。
經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)及/或(II)之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如以下所闡述之實例中所述之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代先前所用的未經標記之試劑來製備。
醫藥組合物及投與
除上文提供之化合物中之一或多者(包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽或前藥)以外，本發明亦提供包含本發明化合物或其實施例或態樣及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物及藥物。本發明之組合物可用以選擇性抑制患者(例如人類)中之TEAD。
在一個態樣中，本發明提供包含本發明化合物(或其實施例及態樣，包括立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽及前藥)及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物或藥物。在另一態樣中，本發明提供包含本發明化合物之組合物(或藥物)之製備。在另一態樣中，本發明提供向有需要之患者(例如人類患者)投與本發明化合物及包含本發明化合物之組合物。
載劑可選自各種油，包括石油、動物油、植物油或合成源油(例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油)及其類似物。水、生理鹽水、水性右旋糖及二醇係較佳液體載劑，尤其(當與血液等張時)用於可注射溶液。舉例而言，用於靜脈內投與之調配物包含本發明化合物之無菌水溶液，其藉由將固體本發明化合物溶解於水中以產生水溶液及使得溶液無菌來製備。適合的醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、二氧化矽、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、丙三醇單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇及其類似賦形劑。可使組合物經受習知醫藥添加劑，諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及其類似添加劑。適合的醫藥載劑及其調配物描述於E. W. Martin之Remington's Pharmaceutical Sciences中。在任何情況下，此類組合物將含有有效量之本發明化合物以及適合的載劑，以便製備向接受者適當投與之適當劑型。
組合物以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此情形下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送部位、投與方法、投與時程及醫學從業者已知的其他因素。待投與化合物之有效量將藉由此類考慮因素調節且為如預防或治療不合需要之疾病或病症(諸如疼痛)所需之抑制TEAD活性所必需之最小量。舉例而言，此類量可總體上低於對正常細胞或哺乳動物有毒的量。
在一個實例中，每劑量中非經腸投與之本發明化合物之治療有效量將在每日每公斤患者體重約0.01-100 mg，或者約例如0.1至20 mg之範圍內，典型最初所用化合物範圍為0.3至15 mg/kg/日。在某些態樣中，日劑量以單次日劑量或以一日兩至六次之分次劑量或以持續釋放形式給出。在70 kg成人之情況下，總日劑量一般將為約7 mg至約1,400 mg。可調整此給藥方案以提供最佳治療反應。化合物可按每日1至4次、較佳每日一次或兩次之方案投與。
本發明化合物可以任何方便的投與形式投與，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值改質劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
包含本發明化合物(或其實施例或態樣，包括其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物、代謝物、同位素、醫藥學上可接受之鹽及前藥)之組合物通常根據標準醫藥實踐以醫藥組合物調配。典型調配物藉由將本發明化合物與稀釋劑、載劑或賦形劑混合來製備。適合的稀釋劑、載劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且詳細描述於例如Ansel, Howard C.等人, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、穩定劑、界面活性劑、濕潤劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、避光劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及其他使得藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥物)之已知的添加劑。適合的載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包括緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基苯甲基銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨，苄索氯銨；苯酚，丁醇或苯甲醇；對羥苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子型界面活性劑，諸如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。亦可將本發明之活性醫藥成分(例如式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣)包覆於微膠囊中，該等微膠囊例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備，例如為分別在膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或在巨乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005)第21版，Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA中。所用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑將取決於施用本發明化合物之方式及目的。溶劑一般基於待向哺乳動物投與之熟習此項技術者公認為安全(GRAS)之溶劑進行選擇。一般而言，安全溶劑係無毒水性溶劑，諸如水及可溶於水或可混溶於水之其他無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。
可製備本發明化合物(例如式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣)之持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣之固體疏水性聚合物的半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯；水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸脂)或聚(乙烯醇))；聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)；L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物(Sidman等人, Biopolymers 22:547, 1983)；不可降解乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人, J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981)；可降解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOT™ (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林構成之可注射微球)；及聚-D-(-)-3-羥基丁酸(EP 133,988A)。持續釋放組合物亦包括經脂質體包覆之化合物，其可藉由本身已知的方法製備(Epstein等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；美國專利第4,485,045號及第4,544,545號；及EP 102,324A)。通常，脂質體屬於小(約200至800埃)單層型，其中脂質含量大於約30莫耳%膽固醇，所選擇之比例經調節用於最佳療法。
在一個實例中，本發明化合物或其實施例或態樣可藉由在環境溫度下在適當pH值下且以所需純度與生理學上可接受之載劑(亦即在用於蓋倫投與劑型(galenical administration form)中之劑量及濃度下對接受者無毒之載劑)混合而調配。調配物之pH值主要取決於特定用途及化合物之濃度，但較佳為約3至約8範圍內之任何數值。在一個實例中，本發明化合物(或其實施例或態樣)在pH 5下以乙酸酯緩衝劑調配。在另一態樣中，本發明化合物或其實施例係無菌的。化合物可例如以固體或非晶組合物形式、以凍乾調配物形式或水溶液形式儲存。
適用於經口投與之本發明化合物之調配物可以離散單元形式製備，諸如分別含有預定量本發明化合物之丸劑、膠囊、扁囊劑或錠劑。
壓縮錠劑可藉由於適合機器中壓縮視情況與結合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合之自由流動(諸如粉末或顆粒)形式之本發明化合物來製備。模製錠劑可藉由在適合的機器中將經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀本發明化合物之混合物模製來製造。可將錠劑視情況包覆包衣或刻痕且視情況調配，以便提供本發明化合物自其緩慢或控制釋放。
可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散散劑或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊(例如明膠膠囊)、糖漿或酏劑用於經口使用。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服用途的本發明化合物之調配物，且此類組合物可含有一或多種藥劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑摻合的本發明化合物之錠劑係可接受的，其中該賦形劑適用於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或海藻酸；結合劑，諸如澱粉、明膠或阿拉伯膠(acacia)；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未包覆包衣或可藉由已知技術(包括微囊封裝)包覆包衣以延遲在胃腸道中崩解及吸收，且由此提供較長時期的持久作用。舉例而言，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料可單獨採用或與蠟一起採用。
適合的經口投與形式之實例係錠劑，含有與填料(例如乳糖，諸如約90-30 mg無水乳糖)、崩解劑(例如交聯羧甲纖維素，諸如約5-40 mg交聯羧甲纖維素鈉)、聚合物(例如聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、纖維素(例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)及/或共聚維酮，諸如約5-30 mg PVP、HPMC或共聚維酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂，諸如約1-10 mg)混配之約0.1 mg、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約25 mg、約30 mg、約50 mg、約80 mg、約100 mg、約150 mg、約250 mg、約300 mg及約500 mg之本發明化合物(或其實施例或態樣)。可使用濕式粒化、乾式粒化或乾式摻合。在一個濕式粒化態樣中，首先將粉末狀成分混合於一起且接著與聚合物(例如PVP)之溶液或懸浮液混合。可將所得組合物乾燥，粒化，與潤滑劑混合且使用習知設備壓縮成錠劑形式。可藉由將例如5至400 mg本發明化合物溶解於適合的緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝劑)中，必要時添加張力劑(例如鹽，諸如氯化鈉)，來製備氣溶膠調配物之實例。溶液可例如使用0.2微米過濾器過濾以移除雜質及污染物。
對於眼睛或例如口腔及皮膚之其他外部組織之治療，調配物較佳以含有例如0.075至20重量%之量的本發明化合物的局部軟膏或乳膏形式施用。當調配為軟膏時，本發明化合物可與石蠟或水可混溶性軟膏基劑一起使用。或者，本發明化合物可與水包油乳膏基劑一起調配為乳膏。必要時，乳膏基劑之水相可包括多元醇，亦即具有兩個或更多個羥基之醇，諸如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部調配物宜可包括增強本發明化合物經由皮膚或其他受影響區域之吸收或滲透的化合物。此類真皮滲透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
對於局部調配物，需要向目標區域投與有效量之本發明之醫藥組合物，目標區域係例如皮膚表面、黏膜及其類似區域，其靠近待治療之外周神經元。取治療之區域、用途是否係診斷性、預防性或治療性用途、症狀之嚴重程度及所採用之局部媒劑之性質決於，此量一般在每次施用一約0.0001 mg至約1 g本發明化合物(或其實施例或態樣)範圍內。較佳局部製劑係軟膏，其中每立方公分軟膏基劑使用約0.001至約50 mg本發明化合物。醫藥組合物可調配為經皮組合物或經皮遞送裝置(「貼片」)。此類組合物包括例如背襯、本發明化合物儲集層、控制膜、內襯及接觸黏著劑。此類經皮貼片可用以提供連續作用，或視需要按需遞送本發明化合物。
調配物可封裝於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿及小瓶中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之無菌液體載劑即可注射。可自先前所述種類之無菌散劑、顆粒劑及錠劑製備臨時注射溶液及懸浮液。較佳單位劑量調配物為含有如上文所述之日劑量或單位每日子劑量或其適當部分之本發明化合物的調配物。
當結合目標位於大腦中時，本發明之某些態樣提本發明化合物(或其實施例或態樣)以穿越血腦障壁。某些神經退化性疾病與血腦障壁滲透性之增強有關，使得本發明化合物(或其實施例或態樣)可容易引入至大腦中。當血腦障壁保持完整時，存在若干此項技術已知之用於穿過該血腦障壁輸送分子之方法，包括(但不限於)物理方法、基於脂質之方法及基於受體及通道之方法。
輸送本發明化合物(或其實施例或態樣)穿過血腦屏障之物理方法包括(但不限於)完全規避血腦屏障或藉由在血腦屏障中形成開口。
規避方法包括(但不限於)直接注射至大腦中(參見例如Papanastassiou等人, Gene Therapy 9:398-406, 2002)、間質輸注/對流增強之遞送(參見例如Bobo等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994)及在大腦中植入遞送裝置(參見例如Gill等人，Nature Med. 9:589-595, 2003；及Gliadel Wafers™, Guildford Pharmaceutical)。
在障壁中形成開口之方法包括(但不限於)超音波(參見例如美國專利公開案第2002/0038086號)、滲透壓(例如藉由投與高滲透壓甘露糖醇(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1及2卷，Plenum Press, N.Y., 1989))及藉由例如緩激肽(bradykinin)或滲透劑A-7之滲透(參見例如美國專利第5,112,596號、第5,268,164號、第5,506,206號及第5,686,416號)。
輸送本發明之式之化合物(或其實施例或態樣)穿過血腦屏障的基於脂質之方法包括(但不限於)將本發明化合物(或其實施例或態樣)囊封於與結合至血腦障壁之血管內皮上之受體之抗體結合片段偶合的脂質體中(參見例如美國專利申請公開案第2002/0025313號)及將本發明化合物(或其實施例或態樣)用低密度脂蛋白粒子(參見例如美國專利申請公開案第2004/0204354號)或載脂蛋白E (參見例如美國專利申請公開案第2004/0131692號)包覆。
輸送本發明化合物(或其實施例或態樣)穿過血腦屏障之基於受體及通道之方法包括(但不限於)使用糖皮質激素阻斷劑以增加血腦屏障之滲透率(參見例如美國專利申請公開案第2002/0065259號、第2003/0162695號及第2005/0124533號)；活化鉀通道(參見例如美國專利申請公開案第2005/0089473號)；抑制ABC藥物轉運蛋白(參見例如美國專利申請公開案第2003/0073713號)；本發明化合物(或其實施例或態樣)用運鐵蛋白包覆及調節一或多種運鐵蛋白受體之活性(參見例如美國專利申請公開案第2003/0129186號)；及使抗體陽離子化(參見例如美國專利第5,004,697號)。
對於腦內用途，在某些態樣中，化合物可藉由輸注至CNS之儲液層中來連續投與，但快速注射可為可接受的。可將抑制劑投與至腦室中或以其他方式引入至CNS或脊髓液中。投與可藉由使用留置導管及諸如泵之連續投與構件進行；或其可藉由植入投與，例如藉由腦內植入持續釋放媒劑。更特定言之，抑制劑可經由長期植入之插管注射或藉助於滲透微型泵長期灌注。可用皮下泵，其經由小管將蛋白質輸送至腦室。高度精密泵可經由皮膚再填充且其傳遞速率可經設定，無需手術介入。涉及皮下泵裝置或經完全植入之藥物遞送系統進行連續腦室內輸注之適合的投與方案及遞送系統之實例係用於向阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)患者及帕金森氏症(Parkinson's disease)之動物模型投與多巴胺、多巴胺促進劑及膽鹼激導性促進劑之彼等投與方案及遞送系統，如Harbaugh, J. Neural Transm.增刊24:271, 1987；及DeYebenes等人，Mov. Disord. 2: 143, 1987所述。
適應症及治療方法
已展示代表性本發明化合物調節TEAD活性。因此，本發明化合物(或其實施例或態樣)適用作治療由TEAD活性介導之疾病及病狀之醫學療法。此類疾病及病狀包括(但不限於)癌症，包括聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食管癌、雌激素受體陽性乳腺癌、原發性血小板增多症、尤文氏瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睾丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝癌、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤(Wilms'tumor)。
在一特定實施例中，本發明化合物(或其實施例或態樣)可作為醫學療法投與以治療增生性病症，包括聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
在一個特定態樣中，本發明化合物(或其實施例或態樣)作為醫學療法投與以治療聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療以下之方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物(或其實施例或態樣)之步驟。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或(或其實施例或態樣)，其用於調節TEAD活性。在一些態樣中，本發明提供一種式(I)或式(II)之化合物之醫藥學上可接受之鹽，其用於調節TEAD活性。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(諸如其醫藥學上可接受之鹽)，其用於醫學療法中。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防以下之方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物(或其實施例或態樣)之步驟。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(諸如其醫藥學上可接受之鹽)，其用於治療或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
在另一態樣中，本發明提供如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(諸如其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製備用於治療或預防以下之藥劑：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療哺乳動物(例如人類)之以下之方法：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤，其包含向哺乳動物投與如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(諸如其醫藥學上可接受之鹽)。
在另一態樣中，本發明提供一種用於調節TEAD活性之方法，包含使TEAD與如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(諸如其醫藥學上可接受之鹽)接觸。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(其醫藥學上可接受之鹽)，其用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或病狀。在此實施例之態樣內，疾病或病狀係聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其實施例或態樣(其醫藥學上可接受之鹽)，其用於製備用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或病狀之藥劑。在此實施例之態樣內，疾病或病狀係聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
在一個態樣中，本發明化合物表明與其他類似物相比較高的效能。匹配本發明範疇之此類代表性化合物示於表4中。
組合療法
式(I)或式(II)之化合物或其鹽可單獨或與其他藥劑組合用於治療。舉例而言，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可與式(I)或式(II)之化合物具有互補活性以使得其不會不利地彼此影響。化合物可以單一醫藥組合物一起或個別地投與。在一個實施例中，化合物或醫藥學上可接受之鹽可與細胞毒性劑共同投與以治療增生性疾病及癌症。
術語「共同投與」係指式(I)或式(II)之化合物或其鹽及另外一或多種活性醫藥成分(包括細胞毒性劑及放射治療)之同時投與或任何個別連續投與之方式。若不同時投與，則化合物在彼此極接近之時間投與。此外，化合物是否以相同劑型投與並不重要，例如一種化合物可表面投與且另一化合物可經口投與。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物個別投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，在單一組合物中與本發明化合物一起混合。若作為多次給藥方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段內(通常彼此間隔在5小時以內)提供。
如本文所使用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依次投與本發明之治療劑。舉例而言，本發明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型同時或依次或共同呈單次單位劑型投與。因此，本發明提供一種單次單位劑型，其包含式I或式II之化合物、額外治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合產生單一劑型之本發明化合物及額外治療劑(在包含如上文所述之額外治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療之宿主及特定投與模式而變化。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以使得可投與0.01至100 mg/公斤體重/天之間的劑量之本發明。
通常，可共同投與對所治療之疾病或病狀具有活性之任何藥劑。此類試劑之實例可見於Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita及S. Hellman (編者), 第6版 (2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishers中。基於藥物及所涉及之疾病之特殊特徵，一般熟習此項技術者能夠辨別有用之藥劑的組合。
在一個實施例中，治療方法包括共同投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種細胞毒性劑。如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或防止細胞功能及/或導致細胞死亡或破壞之物質。細胞毒素劑包括(但不限於)放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核分解酶；及毒素，諸如細菌、真菌、植物或動物來源之小分子毒素或酶促活性毒素，包括其片段及/或變異體。
例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促凋亡劑、LDH-A之抑制劑；脂肪酸生物合成之抑制劑；細胞循環信號傳導抑制劑；HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝抑制劑。
「化學治療劑」包括適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA® ，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib)(VELCADE® ，Millennium Pharm.)、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、鹽孢菌素A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG(格爾德黴素(geldanamycin))、根赤殼菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶A (lactate dehydrogenase A) (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX® ，AstraZeneca)、舒尼替布(sunitib) (SUTENT® ，Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole) (FEMARA® ，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate) (GLEEVEC® .，Novartis)、氟納薩特(finasunate) (VATALANIB® ，Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN® ，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE® ，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB® ，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR® ，Bayer Labs)、吉非替尼(gefitinib) (IRESSA® ，AstraZeneca)、AG1478、烷基化劑(諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN® 環磷醯胺)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括拓朴替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycin)(尤其念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone)；乙酸環丙孕酮；5α-還原酶，包括非那雄安(finasteride)及度他雄胺(dutasteride))；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比諾他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、莫塞諾他海兔毒素(mocetinostat dolastatin)；阿地白介素(aldesleukin)、滑石倍癌黴素(talc duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；盤克斯塔叮(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustards)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達米辛(dynemicin)，包括達米辛A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡拉比辛(carubicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (小紅莓(doxorubicin))、N-嗎啉基-小紅莓、氰基-N-嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺藥，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidanmol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙醯肼；丙卡巴肼；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(例如TAXOL (太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE®(不含十六醇聚氧乙烯醚(Cremophor))、太平洋紫杉醇之經白蛋白工程改造之奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多烯紫杉醇(docetaxel)，多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis))；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))、6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；鉑類似物(諸如順鉑及卡鉑)；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine) (XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine) (DMFO)；類視黃素(諸如視黃酸)；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。
化學治療劑亦包含(i)用以調節或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX® ；他莫昔芬檸檬酸鹽)、雷洛昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、艾多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (托瑞米芬檸檬酸鹽(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶之芳香酶抑制劑，其調節腎上腺中之雌激素產生，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE® (乙酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美斯坦(formestanie)、法屈唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏羅唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑(letrozole)；Novartis)及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素藥，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲特瑞林(tripterelin)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷馬林(premarin)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、所有反式視黃酸、非瑞替尼(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧雜環戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白質激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制基因在與異常細胞增生有關之信號傳導路徑中之表現之彼等反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Ralf及H-Ras；(vii)核糖核酸酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME® )及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN® 、LEUVECTIN® 及VAXID® ；PROLEUKIN® 、rIL-2；拓樸異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN® ；ABARELIX® rmRH；及(ix)以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN® ，Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX® ，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX® ，Amgen)；利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN® ，Genentech/Biogen Idec)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG® ，2C4，Genentech)；曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN® ，Genentech)；托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物，吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG® ，Wyeth)。具有作為藥劑與本發明化合物組合之治療潛能的其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿利珠單抗(atlizumab)、貝頻珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗美坦辛(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗美坦辛(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗(cidfusituzumab)、西地妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、艾庫組單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧唑米星、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊派利單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊利珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫妥維珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾洛維珠單抗(nolovizumab)、努瑪維珠單抗(numavizumab)、奧克珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、派克福斯珠單抗(pecfusituzumab)、派克珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、拉里維珠單抗(ralivizumab)、蘭比珠單抗(ranibizumab)、瑞利維珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞伊維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、希普利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他卡珠單抗特特拉克斯坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托西利單抗(tocilizumab)、托珠單抗(toralizumab)、土庫珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、土庫斯圖珠單抗(tucusituzumab)、烏瑪維珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research and Abbott Laboratories) (其為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白質之專門重組人類序列全長IgG1 λ抗體)。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指結合至或以其他方式直接與EGFR相互作用且防止或降低其信號傳導活性之化合物，且替代地稱為「EGFR拮抗劑」。此類藥劑之實例包括結合至EGFR之抗體及小分子。結合至EGFR之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見美國專利第4,943, 533號，Mendelsohn等人)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX® )及重構人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；IMC-11F8，一種全人類EGFR靶向抗體(Imclone)；結合第II型突變體EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；結合EGFR之人類化及嵌合抗體，如美國專利第5,891,996號中所述；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人.Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；EMD7200 (馬妥珠單抗)，一種針對EGFR之人類化EGFR抗體，其與EGF及TGF-α競爭以進行EGFR結合(EMD/Merck)；人類EGFR抗體，HuMax-EGFR (GenMab)；全人類抗體，其稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且描述於US 6,235,883中； MDX-447 (Medarex Inc.)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人,J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒素劑結合，由此產生免疫結合物(參見例如EP659,439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如以下美國專利中所述之化合物：5,616,582、5,457,105、5,475,001、5,654,307、5,679,683、6,084,095、6,265,410、6,455,534、6,521,620、6,596,726、6,713,484、5,770,599、6,140,332、5,866,572、6,399,602、6,344,459、6,602,863、6,391,874、6,344,455、5,760,041、6,002,008及5,747,498，以及以下PCT公開案：WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774，埃羅替尼，TARCEVA® Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033，2-丙烯醯胺，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基))丙氧基]-6-喹唑啉基]-，二氫氯化物，Pfizer Inc.)；ZD1839，吉非替尼(IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB®，GSK572016或N-[3-氯-4-[(3 氟苯基)甲氧基]苯基]-6[5[[[2甲磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前述段落中所提及之EGFR靶向藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可購自Takeda之TAK165；CP-724,714，一種ErbB2受體酪胺酸激酶之經口選擇性抑制劑(Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可購自Wyeth)，其較佳結合EGFR但抑制HER2與EGFR過度表現細胞；拉帕替尼(GSK572016；可購自Glaxo-SmithKline)，一種經口HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑；PKI-166 (可購自Novartis)；pan-HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可購自ISIS Pharmaceuticals之抑制Raf-1信號傳導之反義藥劑ISIS-5132；非HER靶向TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可購自Glaxo SmithKline)；多靶向酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(SUTENT®，可購自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如凡塔藍尼(PTK787/ZK222584，可購自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調節激酶I抑制劑CI-1040 (可購自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035，4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡啶并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶，4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷(diferuloyl methane)，4,5-雙(4-氟苯胺基)鄰苯二甲醯亞胺)；tyrphostines含有硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑制劑；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如結合至HER編碼核酸之彼等反義分子)；喹喏啉(美國專利第5,804,396號)；德理夫斯汀(tryphostin) (美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；pan-HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166(Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬西尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如以下專利公開案中之任一者中所述：美國專利第5,804,396號、WO 1999/09016 (American Cyanamid)、WO 1998/43960 (American Cyanamid)、WO 1997/38983 (Warner Lambert)、WO 1999/06378 (Warner Lambert)、WO 1999/06396 (Warner Lambert)、WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)、WO 1996/33978 (Zeneca)、WO 1996/3397 (Zeneca)及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼(colchicine)、氯苯胺啶(metoprine)、環孢靈(cyclosporine)、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐單抗、貝瑟羅汀(bexarotene)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、地尼介白素(denileukin)、右雷佐生(dexrazoxane)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依洛替尼(elotinib)、非格司亭(filgrastim)、乙酸組胺瑞林、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺(lenalidomide)、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾非單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、培非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、普卡黴素(plicamycin)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬(toremifene)、維甲酸(tretinoin)、ATRA、伐柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽及唑來膦酸以及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫皮質酮(hydrocortisone)、乙酸氫皮質酮、乙酸可的松(cortisone acetate)、特戊酸替可的松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、曲安西龍醇(triamcinolone alcohol)、糠酸莫米松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍(fluocortolone)、氫皮質酮-17-丁酸鹽、氫皮質酮-17-戊酸鹽、二丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、可洛貝他松-17-丁酸鹽、倍氯松-17-丙酸鹽、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍及乙酸氟潑尼定；免疫選擇消炎劑肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D-異構形式(feG)(IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕病藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢菌素(ciclosporin)(環孢靈A)、D-青黴胺、金鹽、羥基氯奎(hydroxychloroquine)、來氟米特二甲胺環素(leflunomideminocycline)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑，諸如依那西普(etanercept)(Enbrel)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade)、阿達木單抗(adalimumab)(Humira)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi)；介白素1 (IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret)；T細胞協同刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia)、介白素6(IL-6)阻斷劑，諸如托西利單抗(tocilizumab)(ACTEMERA®)；介白素13(IL-13)阻斷劑，諸如雷布瑞奇單抗(lebrikizumab)；干擾素α(IFN)阻斷劑，諸如隆嗒力單抗(Rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE路徑阻斷劑，諸如抗M1引發劑；分泌之同源三聚LTa3及膜結合雜三聚體LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；放射性同位素(例如At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；各種研究性藥劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、苯丁酸鹽、ET-18-OCH3 或法呢基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆醇(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、鎵酸表沒食子兒茶素(epigallocatechine gallate)、茶黃素(theaflavin)、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸酸及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯奎(chloroquine)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕酮(beta-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸；乙醯基喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪素(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼(9-胺基喜樹鹼))；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；替加氟(tegafur)(UFTORAL®)；貝瑟羅汀(bexarotene)(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate)(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate)(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate)(SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate)(ACTONEL®)；及表皮成長因子受體(EGF-R)；疫苗諸如THERATOPE®疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞內昔布(celecoxib)或依他昔布(etoricoxib))、蛋白酶體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib)(R11577)；索拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium)(GENASENSE®)；匹蒽醌(pixantrone)；法呢基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib)(SCH 6636，SARASARTM )；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上中之兩者或更多者之組合，諸如CHOP，一種環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及潑尼松龍之組合療法之縮寫；及FOLFOX，一種奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫。
化學治療劑亦包括具有鎮痛、解熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿司匹林(aspirin)；丙酸衍生物，諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)及萘普生(naproxen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、屈噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam)；芬那酸衍生物，諸如甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic acid)；及COX-2抑制劑，諸如塞內昔布、依他昔布、盧米羅可(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、羅非昔布及伐地昔布(valdecoxib)。NSAID可指示用於諸如以下之病狀之症狀緩解：類風濕性關節炎、骨關節炎、發炎關節病、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、痛經、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、歸因於發炎及組織損傷之輕度至中度疼痛、發熱、腸梗阻及腎絞痛。
在某些實施例中，化學治療劑包括(但不限於)小紅莓、地塞米松、長春新鹼、環磷醯胺、氟尿嘧啶、拓朴替康、干擾素、鉑衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春花生物鹼(例如長春花鹼)、蒽環黴素(anthracycline)(例如小紅莓)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)(例如依託泊苷)、順鉑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素)、甲胺喋呤、放線菌素D 、海兔毒素10、秋水仙鹼、曲美沙特、氯苯胺啶、環孢靈、道諾黴素、替尼泊苷、雙性黴素、烷基化劑(例如苯丁酸氮芥)、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼、順鉑、甲硝噠唑及甲磺酸伊馬替尼以及其他化學治療劑。在其他實施例中，本發明化合物與生物製劑(諸如貝伐單抗或帕尼單抗)組合投與。
在某些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之組合物與選自以下中之任何一或多者之抗增生劑或化學治療劑組合投與：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素、阿侖單抗、阿利維甲酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿米福汀、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、活BCG、貝伐單抗、氟尿嘧啶、貝瑟羅汀、博萊黴素、硼替佐米、白消安、卡魯睾酮、卡培他濱、喜樹鹼、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、放線菌素D、阿法達貝泊汀、道諾黴素、地尼白介素、右雷佐生、多烯紫杉醇、小紅莓(中性)、鹽酸阿黴素、丙酸屈他雄酮、表柔比星、阿法依泊汀、依洛替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟達拉賓、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、羥基脲、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊立替康、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰嘌呤、6-MP、美司鈉、甲胺喋呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍、奈拉濱、諾非單抗、奧普瑞白介素、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕利夫明、帕米膦酸鹽、培加酶、培門冬酶、培非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、卟吩姆鈉、丙卡巴肼、奎納克林、拉布立酶、利妥昔單抗、沙格司亭、索拉非尼、鏈脲菌素、順丁烯二酸舒尼替尼、滑石、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、VM-26、睪內酯、硫鳥嘌呤、6-TG、噻替派、拓朴替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、ATRA、尿嘧啶氮芥伐柔比星、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞賓、唑來膦酸鹽或唑來膦酸。
化學治療劑亦包括阿茲海默氏病之治療，諸如鹽酸多奈哌齊(donepezil hydrochloride)及雷斯替明(rivastigmine)；用於帕金森氏病之治療，諸如DOPA/卡比多巴、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex® 及Rebif® )、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特鈉(montelukast sodium)；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑(diuretic)、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及他汀(statin)；用於治療肝臟疾病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；及用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
另外，化學治療劑包括本文所述之化學治療劑中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物以及其中之兩者或更多者之組合。
在另一具體實例中，提供使用如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例或態樣與PD-1軸結合拮抗劑組合以治療癌症之方法。
術語「PD-1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-1軸結合搭配物與其結合搭配物中之一或多者之相互作用的分子，以便移除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導產生的T細胞功能障礙，其結果為恢復或增強T細胞功能(例如增生、細胞介素產生、目標細胞殺死)。如本文所用，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
術語「PD-1結合拮抗劑」係指降低、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與一或多種其結合搭配物(諸如PD-L1、PD-L2)之相互作用引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與一或多種其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言，PD-1拮抗劑包括抗抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他降低、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互相用引起的信號轉導之分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑減少藉由或經由表現細胞表面蛋白質之T淋巴細胞介導之PD-1信號傳導介導之陰性協同刺激信號，以便使功能異常T細胞較少出現功能異常(例如提高對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係抗PD-1抗體。下文提供PD-1結合拮抗劑之特定實例。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指降低、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互相用引起的信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑係抑制PD-L1與其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中，PD-L1拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他降低、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1、B7-1)之相互相用引起的信號轉導之分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑減少藉由或經由表現細胞表面蛋白質之T淋巴細胞介導之PD-L1信號傳導介導之陰性協同刺激信號，以便使功能異常T細胞較少出現功能異常(例如提高對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑係抗PD-L1抗體。下文提供PD-L1結合拮抗劑之特定實例。
術語「PD-L2結合拮抗劑」係指降低、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1)之相互相用引起的信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑係抑制PD-L2與其結合搭配物中之一或多者之結合的分子。在一特定態樣中，PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，PD-L2拮抗劑包括抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白、寡肽及其他降低、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物中之任一或多者(諸如PD-1)之相互相用引起的信號轉導之分子。在一個實施例中，PD-L2結合拮抗劑減少藉由或經由表現細胞表面蛋白質之T淋巴細胞介導之PD-L2信號傳導介導之陰性協同刺激信號，以便使功能異常T細胞較少出現功能異常(例如提高對抗原識別之效應子反應)。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑係免疫黏附素。
PD-1軸結合拮抗劑
本文提供治療個體之癌症之方法，其包含向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑及如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供提高個體(例如患有癌症之個體)之免疫功能或反應之方法，其包含向個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑及如本文其他地方所述之式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在此類方法中，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PDL1結合拮抗劑及PDL2結合拮抗劑。「PD-1」之替代名稱包括CD279及SLEB2。「PDL1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。「PDL2」之替代名稱包括B7-DC、Btdc及CD273。在一些實施例中，PD-1、PDL1及PDL2係人類PD-1、PDL1及PDL2。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係抑制PD-1與(多個)其配位體結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PD-1配位體結合搭配物係PDL1及/或PDL2。在另一實施例中，PDL1結合拮抗劑係抑制PDL1與(多個)其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，(多個)PDL1結合搭配物係PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，PDL2結合拮抗劑係抑制PDL2與(多個)其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，PDL2結合搭配物係PD-1。拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白質、寡肽或小分子。若拮抗劑係抗體，則在一些實施例中，抗體包含選自由以下組成之群的人類恆定區：IgG1、IgG2、IgG3及IgG4
抗PD-1抗體
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係抗PD-1抗體。本文所揭示之方法中可採用多種抗PDL1抗體。在本文之實施例中之任一者中，PD-1抗體可結合至人類PD-1或其變異體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體係選自由以下組成之群的抗體片段：Fab、Fab'、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段。在一些實施例中，抗PD-1抗體係嵌合或人類化抗體。在其他實施例中，抗PD-1抗體係人類抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係納武單抗(CAS登記號：946414-94-4)。納武單抗(Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO®，係WO2006/121168中所述之抗PD-1抗體。納武單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)該重鏈包含胺基酸序列
Figure 02_image213
Figure 02_image215
，且  (b)該輕鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image217
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含六個來自SEQ ID NO: 1及SEQ ID NO: 2之HVR序列(例如三個來自SEQ ID NO: 1之重鏈HVR及三個來自SEQ ID NO: 2之輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO: 1之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 2之輕鏈可變域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係派立珠單抗(pembrolizumab)(CAS登記號：1374853-91-4)。派立珠單抗(Merck)，亦稱為MK-3475、Merck 3475、拉立珠單抗(lambrolizumab)、SCH-900475及KEYTRUDA®，係WO2009/114335中所述之抗PD-1抗體。派立珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)該重鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image219
且  (b)該輕鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image221
在一些實施例中，抗PD-1抗體包含六個來自SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 4之HVR序列(例如三個來自SEQ ID NO: 3之重鏈HVR及三個來自SEQ ID NO: 4之輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO: 3之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 4之輕鏈可變域。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係MEDI-0680 (AMP-514；AstraZeneca)。MEDI-0680係人類化IgG4抗PD-1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係PDR001 (CAS登記號1859072-53-9；Novartis)。PDR001係阻斷PDL1及PDL2與PD-1之結合的人類化IgG4 抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體REGN2810 (Regeneron)。REGN2810係人類抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係BGB-108 (BeiGene)。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BGB-A317 (BeiGene)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001係人類化抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110係人類抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210係人類IgG4 抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係PF-06801591 (Pfizer)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係TSR-042 (亦稱為ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係AM0001 (ARMO Biosciences)。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8係抑制PD-1功能而不阻斷PDL1與PD-1之結合的抗PD1抗體。
在一些實施例中，抗PD-1抗體係ENUM 388D4(Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4係以競爭性方式抑制PDL1與PD-1之結合的抗PD1抗體。
在一些實施例中，PD-1抗體包含來自以下中所述之PD-1抗體之六個HVR序列(例如三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變域及輕鏈可變域：WO2015/112800 (申請人：Regeneron)、WO2015/112805 (申請人：Regeneron)、WO2015/112900 (申請人：Novartis)、US20150210769 (歸屬於Novartis)、WO2016/089873 (申請人：Celgene)、WO2015/035606 (申請人：Beigene)、WO2015/085847 (申請人：Shanghai Hengrui Pharmaceutical/Jiangsu Hengrui Medicine)、WO2014/206107 (申請人：Shanghai Junshi Biosciences/Junmeng Biosciences)、WO2012/145493 (申請人：Amplimmune)、US9205148 (歸屬於MedImmune)、WO2015/119930 (申請人：Pfizer/Merck)、WO2015/119923 (申請人：Pfizer/Merck)、WO2016/032927 (申請人：Pfizer/Merck)、WO2014/179664 (申請人：AnaptysBio)、WO2016/106160 (申請人：Enumeral)及WO2014/194302 (申請人：Sorrento)。
抗PDL1抗體
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係抗PDL1抗體。本文涵蓋且描述多種抗PDL1抗體。在本文之實施例中之任一者中，經分離抗PDL1抗體可結合至人類PDL1，例如如UniProtKB/Swiss-Prot寄存編號Q9NZQ7.1所示之人類PDL1，或其變異體。在一些實施例中，抗PDL1抗體能夠抑制PDL1與PD-1之間及/或PDL1與B7-1之間的結合。在一些實施例中，抗PDL1抗體係單株抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係選自由以下組成之群的抗體片段：Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及(Fab')2 片段。在一些實施例中，抗PDL1抗體係嵌合或人類化抗體。在一些實施例中，抗PDL1抗體係人類抗體。適用於本發明方法之抗PDL1抗體及其製造方法之實例描述於PCT專利申請案WO 2010/077634及美國專利第8,217,149號中，其兩者均併入本文中。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係阿特珠單抗(atezolizumab) (CAS登記號：1422185-06-5)。阿特珠單抗(Genentech)，亦稱為MPDL3280A，係抗PDL1抗體。
阿特珠單抗包含： (a) 分別GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 5)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 6)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 7)之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，及  (b)分別RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 8)、SASFLYS (SEQ ID NO: 9)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 10)之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
阿特珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)重鏈可變區序列包含胺基酸序列：
Figure 02_image223
Figure 02_image225
，且  (b)輕鏈可變區序列包含胺基酸序列：
Figure 02_image227
阿特珠單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)該重鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
，且  (b)該輕鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image235
在一些實施例中，抗PDL1抗體係艾維路單抗(avelumab) (CAS登記號：1537032-82-8)。艾維路單抗，亦稱為MSB0010718C，係人類單株IgG1抗PDL1抗體(Merck KGaA，Pfizer)。艾維路單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)該重鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image237
Figure 02_image239
，且  (b)該輕鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image241
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含六個來自SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 16之HVR序列(例如三個來自SEQ ID NO: 15之HVR重鏈及三個來自SEQ ID NO: 16之輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO: 15之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 16之輕鏈可變域。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係德瓦魯單抗(durvalumab) (CAS登記號：1428935-60-7)。德瓦魯單抗，亦稱為MEDI4736，係WO2011/066389及US2013/034559中所述之Fc最佳化人類單株IgG1 κ抗PDL1抗體(MedImmune，AstraZeneca)。德瓦魯單抗包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a)該重鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image243
，且  (b)該輕鏈包含胺基酸序列：
Figure 02_image245
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含六個來自SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18之HVR序列(例如三個來自SEQ ID NO: 17之HVR及三個來自SEQ ID NO: 18之輕鏈HVR)。在一些實施例中，抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO: 17之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 18之輕鏈可變域。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為BMS-936559，係WO2007/005874中所述之抗PDL1抗體。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014係人類抗PDL1抗體。
在一些實施例中，抗PDL1抗體係KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035係由駱駝噬菌體呈現庫產生之單域抗體(dAB)。
在一些實施例中，抗PDL1抗體包含可裂解部分或連接子，其在裂解(例如在腫瘤微環境中藉由蛋白酶)時活化抗體抗原結合域以例如藉由移除非結合空間部分允許其結合其抗原。在一些實施例中，抗PDL1抗體CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些實施例中，PDL1抗體包含來自以下所述之PDL1抗體之六個HVR序列(例如三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變域及輕鏈可變域：US20160108123 (歸屬於Novartis)、WO2016/000619 (申請人：Beigene)、WO2012/145493 (申請人：Amplimmune)、US9205148 (歸屬於MedImmune)、WO2013/181634 (申請人：Sorrento)及WO2016/061142 (申請人：Novartis)。
在又一特定態樣中，PD-1或PDL1抗體具有降低或最小之效應功能。在又一特定態樣中，最小效應功能由「無效應子Fc突變」或非糖基化突變引起。在又一實施例中，無效應子Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。在一些實施例中，經分離抗PDL1抗體經去糖基化。抗體之糖基化通常為N連接或O連接型。N連接係指碳水化合物部分與天冬醯胺殘基之側鏈連接。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸，其中X係除脯胺酸外之任何胺基酸，係用於將碳水化合物部分酶促連接於天冬醯胺側鏈之識別序列。因此，在多肽中此等三肽序列中之任一者的存在產生潛在糖基化位點。O連接型糖基化係指糖N-乙醯基半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者與羥胺基酸，最通常絲胺酸或蘇胺酸連接，但亦可使用5-羥脯胺酸或5-羥離胺酸。形式抗體移除糖基化位點宜藉由改變胺基酸序列以使得上述三肽序列(針對N連接型糖基化位點)中之一者得到移除來實現。可藉由將糖基化位點中之天冬醯胺、絲胺酸或蘇胺酸殘基取代成另一胺基酸殘基(例如甘胺酸、丙胺酸或保守取代物)來進行改變。
其他PD-1拮抗劑
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係免疫黏附素(例如包含融合至恆定區(例如免疫球蛋白序列之Fc區)之PDL1或PDL2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素)。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係AMP-224。AMP-224 (CAS登記號1422184-00-6；GlaxoSmithKline/MedImmune)，亦稱為B7-DCIg，係WO2010/027827及WO2011/066342中所述之PDL2-Fc融合物可溶性受體。
在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係肽或小分子化合物。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑係AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見例如WO2012/168944、WO2015/036927、WO2015/044900、WO2015/033303、WO2013/144704、WO2013/132317及WO2011/161699。
在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑係抑制PD-1之小分子。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑係抑制PDL1之小分子。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑係抑制PDL1及VISTA之小分子。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑係CA-170 (亦稱為AUPM-170)。在一些實施例中，PDL1結合拮抗劑係抑制PDL1及TIM3之小分子。在一些實施例中，小分子係WO2015/033301及WO2015/033299中所述之化合物。
如本文所用，「組合」係指一或多種本發明化合物(或其實施例或態樣)及一或多種其他本發明化合物或一或多種額外治療劑的任何混合或排列。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括同時或依序遞送本發明化合物與一或多種治療劑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與其他治療劑之劑型。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與其他治療劑之投與途徑。除非上下文另外闡明，否則「組合」可包括本發明化合物與其他治療劑之調配物。劑型、投與途徑及醫藥組合物包括(但不限於)本文所描述之劑型、投與途徑及醫藥組合物。
雙官能降解劑化合物
在一些態樣中，本發明係關於可用於降解目標蛋白之雙官能降解劑化合物，該等雙官能化合物包含作為蛋白結合部分(「PB」)之本發明化合物組合包含接合酶或蛋白酶之配位體部分(「配位體」)。在一些此類態樣中，本發明係針對雙官能降解劑化合物，該等雙官能降解劑化合物在一端含有結合至VHL E3泛蛋白接合酶之逢希伯-林道(von Hippel-Lindau，VHL)腫瘤抑制劑配位體部分，且在另一端含有作為蛋白結合部分之本發明化合物，以使得實現目標蛋白/多肽降解。
在一些此類態樣中，雙官能降解劑化合物可具有結構PB-配位體、PB-L-配位體或PB-L-Y-配位體，其中PB係指作為蛋白結合劑的本發明之組合物，「L」係指連接子(或其醫藥學上可接受之鹽、對映異構體、立體異構體、溶劑合物或多晶形物)，「配位體」係指包含接合酶或蛋白酶之部分，且「Y」係指視情況選用之部分。在針對PB-連接子之態樣中，PB及連接子經由鍵連接。
如本文所用，PB係指蛋白結合部分且用以描述結合至目標蛋白或所關注之其他蛋白質或多肽且將該蛋白質或多肽置放/提供於接近雙官能降解劑之蛋白酶或接合酶端處，以使可發生得蛋白質或多肽之降解之本發明化合物。一般而言，當用作降解劑中之PB部分時，本發明化合物展現與TEAD之結合親和力。在一些態樣中，接合酶係泛蛋白接合酶。藉由使VHL配位體與蛋白結合部分(PB)偶合，使目標蛋白或多肽泛蛋白化及/或藉由蛋白酶體降解。
PB部分可在PB上之任何位置或在其上之取代基上與L或配位體偶合，在本發明之範疇內，其實質上不影響PB與目標蛋白或所關注之其他蛋白質或多肽之結合。在一些態樣中，偶合可位於PB或其上之取代基上之碳原子、氮原子或氧原子處。
已獲得具有配位體之VHL的晶體結構，確定小化合物可模擬轉錄因子HIF-1α (VHL之主要受質)之結合模式。使用合理設計，產生逢希伯林道(VHL)之第一小分子配位體，亦即E3接合酶VCB之受質識別次單元(癌症、慢性貧血及局部缺血中之目標)。
E3泛蛋白接合酶(其中超過600種在人類中已知)賦予受質對泛素化之特異性。存在結合至此等接合酶之已知配位體。E3泛蛋白接合酶結合基團(E3LB)係可結合E3泛蛋白接合酶之肽或小分子。
一種具有治療性潛能之E3接合酶係逢希伯-林道(VHL)腫瘤抑制劑，亦即E3接合酶複合物VCB之受質識別次單元，其亦由延伸蛋白B及C、Cul2及Rbx1組成。VHL之主要受質係低氧誘導性因子1α (HIF-1α)，一種上調基因之轉錄因子，諸如促血管生成生長因子VEGF及響應於低氧含量之紅血球誘導性細胞介素紅血球生成素。儘管HIF-1α以組成性方式表現，但在常氧條件下其細胞內含量經由其藉由脯胺醯基羥化酶域(PHD)蛋白質之羥基化及後續VHL介導之泛素化而保持極低。
除非上下文另外指示，否則術語「VCB E3泛蛋白接合酶」、「逢希伯-林道(或VHL) E3泛蛋白接合酶」、「VHL」或「泛蛋白接合酶」一般可互換使用，用以描述例如如本文所述之雙官能(嵌合)化合物中如本文所述之泛蛋白接合酶部分之(多個)目標酶結合位點。「VCB」係指E3泛蛋白接合酶家族VHL-延伸蛋白C/延伸蛋白B。VCB E3係與E2泛蛋白結合酶組合致使泛蛋白與目標蛋白上之離胺酸連接之蛋白質；E3泛蛋白接合酶靶向用於藉由蛋白酶體降解之特定蛋白質受質。因此，E3泛蛋白接合酶單獨或與E2泛蛋白結合酶複合致使泛蛋白轉移至靶向蛋白。一般而言，泛蛋白接合酶參與聚泛素化以使得第二泛蛋白連接至第一泛蛋白；使第三泛蛋白連接至第二泛蛋白，以此類推。聚泛素化標記用於藉由蛋白酶體降解之蛋白質。然而，存在一些限於單泛素化之泛素化事件，其中僅將單一泛蛋白藉由泛蛋白接合酶添加至受質分子中。單泛素化蛋白不靶向用於降解之蛋白酶體，但實際上可例如經由結合具有能夠結合泛蛋白之結構域的其他蛋白質而改變其細胞位置或功能。更複雜的是，可藉由E3靶向泛蛋白上之不同離胺酸以產生鏈。最常見離胺酸係泛蛋白鏈上之Lys48。此係用以產生多聚泛素之離胺酸，其藉由蛋白酶體識別。
在一些態樣中，VHL配位體部分係小分子(亦即不基於肽)。如本文所用，「小分子」通常係指大小小於5千道爾頓(Kd)之有機分子，諸如小於4 Kd、小於3 Kd、小於2 Kd、小於1 Kd、小於800道爾頓(D)、小於600 D、小於500 D、小於400 D、小於300 D、小於200 D、小於100 D、小於2000 g/mol、小於1500 g/mol、小於1000 g/mol、小於800 g/mol或小於500 g/mol。在一些態樣中，小分子係非聚合的。小分子不係蛋白質、多肽、寡肽、肽、聚核苷酸、寡核苷酸、多醣、糖蛋白、蛋白多糖等。小分子之衍生物係指與原始小分子共有相同結構核心之分子，但其可藉由一系列化學反應由原始小分子製備。
如本文所述之雙官能降解劑化合物之VHL配位體部分及PB部分可與L連接。在某些實施例中，L係包含一或多個A之共價連接結構單元之基團，其中各A單元係與VHL配位體部分、PB部分、其他A單元或其組合中之至少一者偶合之基團。在某些實施例中，A單元使VHL配位體部分、PB部分或其組合直接連接至其他VHL配位體、PB部分或其組合。在其他實施例中，A單元使VHL配位體部分、PB部分或其組合經由一或多個不同A單元間接連接至其他VHL配位體、PB部分或其組合。在本文所揭示之實施例中之任一者中，一或多個A之共價連接之結構單元可在取代基Y與本發明之雙官能降解劑化合物之VHL配位體部分偶合。因此，在某些實施例中，L可與Y、PB或其組合偶合。
在某些實施例中，L係(A)q ，且各A係獨立地選自由以下組成之群：一鍵、CRLa RLb 、O、S、SO、SO2 、NRLc、SO2 NRLc 、SONRLc 、CONRLc 、NRLc CONRLd 、NRLc SO2 NRLd 、CO、CRLa ═CRLb 、C≡C、SiRLa RLb 、P(O)RLa 、P(O)ORLa 、NRLc C(═NCN)NRLd 、NRLc C(═NCN)、NRLc C(═CNO2 )NRLd 、C3-11 伸環烷基、C3-11 伸雜環基、伸芳基及伸雜芳基，其中C3-11 伸環烷基、C3-11 伸雜環基、伸芳基及伸雜芳基獨立地未經取代抑或經1、2、3、4、5或6個選自由RLa 、RLb 及其組合組成之群的取代基取代，其中RLa 或RLb 可各自獨立地連接至其他A基團以形成伸環烷基及/或伸雜環基部分，其中伸環烷基及伸雜環基部分獨立地未經取代或經1、2、3或4個RLe 基團取代；其中RLa 、RLb 、RLc 、RLd 及RLe 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、RLf 、-ORLh 、-SRLh 、-NHRLh 、-N(RLh )2 、C3-11 環烷基、芳基、雜芳基、C3-11 雜環基、-N(RLg )(RLf )、-OH、-NH2 、-SH、-SO2 RLf 、-P(O)(ORLf )(RLf )、-P(O)(ORLf )2 、-C≡C-RLf 、-C≡CH、-CH═CH(RLf )、-C(RLf )═CH(RLf )、-C(RLf )═C(RLf )2 、-Si(OH)3 、-Si(RLf )3 、-Si(OH)(RLf )2 、-CORLf 、-CO2 H、-CN、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-NO2 、-SF5 、-SO2 NHRLf 、-SO2 N(RLf )2 、-SONHRLf 、-SON(RLf )2 、-CONHRLf 、-CON(RLf )2 、-N(RLf )CONH(RLf )、-N(RLf )CON(RLf )2 、-NHCONH(RLf )、-NHCON(RLf )2 、-NHCONH2 、-N(RLf )SO2 NH(RLf )、-N(RLf )SO2 N(RLf )2 、-NHSO2 NH(RLf )、-NHSO2 N(RLf )2 及-NHSO2 NH2 ，其中RLf 係經取代或未經取代之C1-8 烷基；RLg 係經取代或未經取代之C1-8 環烷基；且RLh 係RLf 或RLg 。
若存在，則Y可適當地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之伸雜芳基、經取代或未經取代之伸雜環基、O、S、-N(R11 )-、-N(R11 )-C(O)-及-N(R11 )-SO2 -。R11 可選自由H及經取代或未經取代之烷基組成之群。
儘管VHL配位體部分及PB部分可經由對連接子之化學性質適當且穩定之任何基團共價連接至連接子基團，但在一些態樣中，連接子可獨立地經由醯胺、酯、硫酯、酮基、胺基甲酸酯基(胺基甲酸酯基)、碳或乙醚共價鍵結於VHL配位體部分及PB部分，各基團可插入VHL配位體部分及PB部分上之任何地方以使VHL泛蛋白接合酶上之VHL配位體部分及目標蛋白上之PB部分之最大結合降解。(應注意，在PB基團係VHL配位體部分之某些態樣中，用於降解之目標蛋白本身可為泛蛋白接合酶。)在某些態樣中，連接子可連接至VHL配位體部分及/或PB部分上之視情況經取代之烷基、伸烷基、烯基或炔基、芳基或雜環基。
在其他降解劑態樣中，本發明提供一種降解(泛素化)細胞中之目標蛋白之方法。該方法包含投與雙官能化合物或包含本發明之雙官能化合物，諸如包含視情況經由連接部分連接之如本文另外所述之本發明組合物之VHL配位體部分及蛋白結合部分的醫藥組合物，其中VHL配位體部分與蛋白結合部分偶合，且其中VHL配位體部分識別泛蛋白路徑蛋白質(例如泛蛋白接合酶，較佳VHL泛蛋白接合酶(E3))且蛋白結合部分識別目標蛋白，以使得在將目標蛋白接近泛蛋白接合酶置放時發生目標蛋白降解，因此使得降解目標蛋白/抑制目標蛋白之作用且控制蛋白質含量。藉由本發明控制蛋白質含量提供疾病病況或病狀之治療，其經由目標蛋白藉由降低患者之細胞中該蛋白質之含量來調節。
式(I)及式(II)之化合物之通用製備
通用流程及實例中所詳述之以下合成反應流程及某些所揭示中間物僅說明可合成本發明化合物(或其實施例或態樣)之一些方法。可對此等合成反應流程進行各種修改且將向熟習此項技術者表明本申請案中所含有之本揭示內容已有所提及。
用於製備此等化合物之起始物質及試劑一般可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或藉由熟習此項技術者已知之方法遵循參考文獻中所闡述之程序來製備，諸如Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis ；Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-15卷；Rodd ' s Chemistry of Carbon Compounds , Elsevier Science Publishers, 1989, 第1-5卷及增刊；及Organic Reactions , Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-40卷。
必要時，可使用習知技術分離且純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。此類物質可使用包括物理常數及光譜資料之習知方式來表徵。
除非相反地說明，否則本文所述之反應較佳在約-78℃至約150℃，更佳約0℃至約125℃範圍內之反應溫度下，且最佳且宜在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃)下，在大氣壓下，在惰性氛圍下進行。
儘管本文描繪且描述了某些例示性實施例，但本發明化合物(或其實施例或態樣)可使用適當起始物質根據本文通常所述之方法及/或藉由一般熟習此項技術者可獲得之方法來製備。
中間物及最終化合物藉由急驟層析及/或藉由逆相製備型高效液相層析(high performance liquid chromatography，HPLC)，及/或藉由超臨界流體層析來純化。除非另外指出，否則急驟層析使用來自ISCO或SiliCycle之預填充矽膠柱經ISCO CombiFlash®層析儀器(來自Teledyne Isco, Inc.)進行。
可使用(1) ES+模式之Sciex 15質譜儀，或(2) ESI+模式之Shimadzu液相層析-質譜分析(LCMS) 2020質譜儀進行質譜分析(MS)。除非另有規定，否則質譜資料一般僅指示母離子。提供指定之特定中間物或化合物之MS或HRMS資料。
核磁共振光譜(NMR)使用(1) Bruker AV III 300 NMR光譜儀，(2) Bruker AV III 400 NMR光譜儀，或(3) Bruker AV III 500 NMR光譜儀進行，且參照四甲基矽烷。提供指定之特定中間物或化合物之NMR資料。
所有涉及空氣敏感性試劑之反應均在惰性氛圍下進行。除非另外指出，否則試劑按來自商業供應商之原樣使用。
通用流程
使用以下通用流程製備本發明化合物、中間物及其醫藥學上可接受之鹽。所揭示之化合物及中間物可使用標準有機合成技術且由市售起始物質及試劑製備。應瞭解，所揭示之化合物及中間物之製備中所採用之合成程序將視化合物或中間物中所存在之特定取代基而定，且可能需要在有機合成中標準之各種保護、脫除保護基及轉化步驟，但在以下通用流程中可未加以說明。亦應理解，以下通用流程中之任一者中所示之任何步驟可以化學上可行之任何組合及任何次序使用，以獲得所需中間物或所揭示之化合物。
以下流程1至12描述具有式IA結構之中間物及所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的合成。
流程1
Figure 02_image247
流程1描述使用磺醯氯化合物使胺基轉化為磺醯胺基之通用合成途徑。R1 、Rc 、Rd 、X及Y如上文關於式IA所定義。R'可為任何適合的原子或基團，包括例如氫。
Figure 02_image249
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素；或如上文關於式IA所定義之-A-R5 部分。在一些實施例中，鹵素為氯、碘或溴。
流程2
Figure 02_image251
流程2描述使用磺醯胺化合物使鹵素基團(鹵基)轉化為磺醯胺基之通用合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素係氯、溴或碘。R1 、Rc 、Rd 、X及Y如上文關於式IA所定義。R'可為任何適合的原子或基團，包括例如：氫或-C(O)OC(CH3 )3 。
Figure 02_image253
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；如上文關於式IA所定義之-A-R5 部分；-CH2 P(O)(ORy )2 ，其中Ry 係任何適合的原子或基團，包括例如C1-8 烷基；或-CH2 ORx ，其中Rx 係任何適合的保護基，包括例如TBDPS (第三丁基二苯基矽烷基)。
流程3
Figure 02_image255
流程3描述使用
Figure 108131565-A0304-12-02
酸或
Figure 108131565-A0304-12-02
酸酯化合物使鹵素基團(鹵基)轉化為上文關於式IA所定義之-A-R5 部分之通用合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵基係氯、溴或碘。R1 、R5 、A、X及Y如上文關於式IA所定義。R"可為任何適合的原子或基團，包括例如氫。在一些實施例中，式
Figure 02_image257
之化合物係
Figure 02_image259
。
Figure 02_image261
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如鹵素，諸如氯、溴或碘。
流程4
Figure 02_image263
流程4描述使用鹵基化合物使鹵素基團(鹵基)轉化為上文關於式IA所定義之-A-R5 部分之通用合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素係氯、溴或碘。R1 、R5 、A、X及Y如上文關於式IA所定義。
Figure 02_image265
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如如上文關於式IA所定義之-NRc SO2 Rd 部分。
流程5
Figure 02_image267
流程5描述使用磷酸化合物及醛化合物使-CH2 -鹵基轉化為-CH=CHR5 部分之通用合成途徑。R1 、R5 、X及Y如上文關於式IA所定義。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素係氯、溴或碘。在一些實施例中，磷酸化合物係P(ORy )3 ，其中Ry 係任何適合的原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變化形式中，磷酸化合物係P(OEt)3 。
Figure 02_image269
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合的原子或基團，包括例如保護基。在一些變化形式中，Rs 及Rt 不同。在其他變化形式中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 係-NO2 。
流程6
Figure 02_image271
流程6描述使用磷酸化合物及醛化合物使-CH2 -OH基團轉化為-CH=CHR5 部分之通用合成途徑。R1 、R5 、X及Y如上文關於式IA所定義。在一些實施例中，磷酸化合物係P(ORy )3 ，其中Ry 係任何適合的原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變化形式中，磷酸化合物係P(OEt)3 。
Figure 02_image273
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合的原子或基團，包括例如保護基。在一些變化形式中，Rs 及Rt 不同。在其他變化形式中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 係-NO2 。
流程7
Figure 02_image275
流程7描述依序組合以上流程2及流程3中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。
流程8
Figure 02_image277
流程8描述依序組合流程3及流程1中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。
流程9
Figure 02_image279
流程9描述依序組合流程1及流程4中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。
流程10
Figure 02_image281
流程10描述依序組合流程5及流程1中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。應瞭解，在流程5與流程1之間可使用任何標準合成技術及任何市售試劑實現鹵素基團(鹵基)至胺基(-NRc R')基團之轉化。
流程11
Figure 02_image283
流程11描述依序組合流程6及流程2中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。
流程12
Figure 02_image285
流程12描述依序組合流程5及流程1中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。應瞭解，在流程5與流程1之間可使用任何標準合成技術及任何市售試劑實現硝基(-NO2 )至胺基(-NH2 )之轉化。
以下流程13至19描述具有式IB結構之中間物及所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的合成。
流程13
Figure 02_image287
流程13描述使用胺使-COOH基團轉化為醯胺基之通用合成途徑。R1 、Ra 、Rb 、X及Y如上文關於式IB所定義。
Figure 02_image289
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如如上文關於式IB所定義之-A-R5 部分。
流程14
Figure 02_image291
流程14描述使用
Figure 108131565-A0304-12-02
酸或
Figure 108131565-A0304-12-02
酸酯化合物使鹵素基團(鹵基)轉化為上文關於式IB所定義之-A-R5 部分之通用合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵基係氯、溴或碘。R1 、R5 、A、X及Y如上文關於式IB所定義。R"可為任何適合的原子或基團，包括例如氫。在一些實施例中，式
Figure 02_image293
之化合物為
Figure 02_image295
。
Figure 02_image297
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如鹵素，諸如氯、溴或碘。
流程15
Figure 02_image299
流程15描述使用鹵基化合物使鹵素基團(鹵基)轉化為上文關於式IB所定義之-A-R5 部分之通用合成途徑。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素係氯、溴或碘。R1 、R5 、A、X及Y如上文關於式IA所定義。
Figure 02_image301
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如如上文關於式IB所定義之-NRc SO2 Rd 部分。
流程16
Figure 02_image303
流程16描述使用磷酸化合物及醛化合物使-CH2 -鹵基轉化為-CH=CHR5 部分之通用合成途徑。R1 、R5 、X及Y如上文關於式IB所定義。鹵基係指任何鹵素。在一些實施例中，鹵素係氯、溴或碘。在一些實施例中，磷酸化合物係P(ORy )3 ，其中Ry 係任何適合的原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變化形式中，磷酸化合物係P(OEt)3 。
Figure 02_image305
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素，諸如氯、溴或碘；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合的原子或基團，包括例如保護基。在一些變化形式中，Rs 及Rt 不同。在其他變化形式中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 係-NO2 。
流程17
Figure 02_image307
流程17描述使用磷酸化合物及醛化合物使-CH2 -OH基團轉化為-CH=CHR5 部分之通用合成途徑。R1 、R5 、X及Y如上文關於式IB所定義。在一些實施例中，磷酸化合物係P(ORy )3 ，其中Ry 係任何適合的原子或基團，包括例如C1-8 烷基。在某些變化形式中，磷酸化合物係P(OEt)3 。
Figure 02_image309
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素；或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合的原子或基團，包括例如保護基。在一些變化形式中，Rs 及Rt 不同。在其他變化形式中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 係-NO2 。在一些實施例中，鹵素係碘。
流程18
Figure 02_image311
流程18描述依序組合流程14及流程13中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。R'''可為任何適合的原子或基團，例如C1-6 烷基。在一些實施例中，R'''係甲基。應瞭解，在流程14與流程13之間可使用任何標準合成技術及任何市售試劑實現-COOR'''基團至-COOH基團之轉化。
流程19
Figure 02_image313
流程19描述組合流程16及流程13中所概述之通用合成途徑的通用合成途徑。R'''可為任何適合的原子或基團，包括例如C1-6 烷基或C6-20 芳基。在一些實施例中，R'''係甲基。應瞭解，可使用任何標準合成技術及任何市售試劑實現-鹵基至-COOR'''基團之轉化及-COOR'''基團至-COOH基團之轉化。
以下流程20描述具有式(II)結構之中間物及所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的合成。
流程20
Figure 02_image315
流程20描述自胺及羰基化合物製備式(II)化合物之通用合成途徑。R11 、R12 、R13 、R14 、R15 、R16 、R17 、X及Y如上文關於式(II)化合物所定義。在一些實施例中，Y係氮，以使得胺係肼。在某些變化形式中，流程20之第二步驟中之酸係磷酸(V)，H3 PO4 。
本文揭示包括具有式(III)結構之化合物的某些中間物：
Figure 02_image317
或其醫藥學上可接受之鹽。X、Y及R1 如上文關於式IA或式IB所定義。Ry 係任何適合的原子或基團，包括例如C1-8 烷基。
Figure 02_image319
部分可為任何適合的原子或基團，包括例如：鹵素或-NRs Rt ，其中Rs 及Rt 各自獨立地為任何適合的原子或基團，包括例如保護基。在一些變化形式中，Rs 及Rt 不同。在其他變化形式中，Rs 及Rt 相同。在一個實施例中，-NRs Rt 係-NO2 。在一些實施例中，鹵素係氯、溴或碘。
提供製造本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法。僅為達成說明之目的，應瞭解，在一個實施例中，提供一種製備式IA
Figure 02_image321
之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中各種取代基如上文所定義。該方法包含以下步驟：使式
Figure 02_image323
之化合物與式
Figure 02_image325
之化合物組合以產生IA之化合物。在一個此類實施例中，該方法進一步包含使式
Figure 02_image327
之化合物與式
Figure 02_image329
之化合物組合以產生式
Figure 02_image331
之化合物。應注意，對於所有本文所揭示之化合物，A、X、Y、R1 、R5 、Rc 、Rd 及鹵基如上文通用流程中所定義。
另一說明性實施例係一種製備式IA之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其中-A-R5 部分係-CH=CHR5 ，以使得化合物具有式
Figure 02_image333
。該方法包含以下步驟：使式
Figure 02_image335
之化合物與式
Figure 02_image337
之化合物組合以產生式
Figure 02_image339
之化合物。在一個此類實施例中，該方法進一步包含使式
Figure 02_image341
之化合物與式
Figure 02_image343
之化合物組合以產生式
Figure 02_image345
之化合物。在該實施例中，接著使用標準合成技術及市售試劑使式
Figure 02_image347
之化合物轉化為式
Figure 02_image349
之化合物。在此類實施例中，該方法進一步包含使式
Figure 02_image351
之化合物與式
Figure 02_image353
之化合物組合以產生式
Figure 02_image355
之化合物。應注意，對於所有本文所揭示之化合物，A、X、Y、R1 、R5 、Rc 、Rd 、Ry 、R'及鹵基如上文通用流程中所定義。
其他此類方法包括且描述於本文中，且依據通用流程及特定實例，該依據的程度就如同每一個通用流程及實例特定且個別列舉每一種方法一般。 實例
實例1
製備N-(3-(2-環己基環丙基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(對映異構體A及對映異構體B)
反應流程如下：
Figure 02_image357
步驟1：N -(3-溴-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
燒瓶中裝入2-溴-4-碘苯甲醚(1.0 g，3.0 mmol)、甲烷磺醯胺(1.4 g，15 mmol)、碘化亞銅(590 mg，3.03 mmol)、N,N -二甲基甘胺酸(319 mg，3.03 mmol)及磷酸三鉀(1.3 g，6.1 mmol)且用氮氣淨化燒瓶。接著添加N,N- 二甲基乙醯胺(10 mL)且在100℃下攪拌反應物2小時。用水(10 mL)及10%甘胺酸水溶液(10 mL)稀釋反應混合物且用1N HCl酸化至pH = 1，用i -PrOAc (3×10 mL)萃取，經無水MgSO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%至100%於庚烷中之i- PrOAc)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(598 mg，產率70%)。LCMS (ESI+)m/z 280 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-N -(3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
小瓶中裝入N -(3-溴-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(150 mg，0.508 mmol)、2-環己基乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸(206 mg，1.27 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II) (19 mg，0.025 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯二苯基(11 mg，0.025 mmol)及磷酸三鉀(551 mg，2.54 mmol)，且用氮氣淨化小瓶。添加甲苯(1 ml)及水(0.1 ml)且在100℃下攪拌反應物2小時。接著使反應物分配於1N HCl (5 mL)與二氯甲烷(5 mL)之間，產物用二氯甲烷萃取且藉由矽膠管柱層析(0%至100%於庚烷中之i -PrOAc)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(157 mg，產率＞99%)。LCMS (ESI+)m/z 308 (M-H)- 。
步驟3：N -(3-(2-環己基環丙基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
將二乙基鋅(於己烷中1.0 mol/L，2.7 mL，2.7 mmol)添加至無水二氯甲烷(3 ml)中且使溶液冷卻至0℃。將三氟乙酸(0.2 mL，2.7 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液逐滴添加至二乙基鋅溶液中且在0℃下攪拌所得混合物20分鐘。接著添加二碘甲烷(0.2 mL，2.7 mmol)於二氯甲烷(1 ml)中之溶液且在0℃下再攪拌反應物20分鐘。(E )-N -(3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(168 mg，0.543 mmol)接著溶解於二氯甲烷(1 ml)中且添加至CF3 CO2 ZnCH2 I溶液中。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，接著用氯化銨飽和水溶液(25 ml)淬滅，用1N所得溶液酸化至pH = 1，用二氯甲烷(3×10 ml)萃取，經無水MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由逆相製備型HPLC來純化。對映異構體接著藉由對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AS，等濃度15% MeOH w/ 0.1% NH4 OH，40℃，2.5 min)分離，得到呈白色固體狀之標題化合物對映異構體A (2.8 mg)及對映異構體B (2.6 mg)。
N -(3-(2-環己基環丙基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(對映異構體A)：對掌性SFC峰1 (RT = 0.463 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.18 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.90 - 1.53 (m, 6H), 1.29 - 0.98 (m, 5H), 0.82 - 0.63 (m, 4H); LCMS (ESI+)m/z 324.1 (M+H)+ 。
N -(3-(2-環己基環丙基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(對映異構體B)：對掌性SFC峰2 (RT = 0.510 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 6.96 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.91 - 1.53 (m, 6H), 1.26 - 0.99 (m, 5H), 0.84 - 0.61 (m, 4H); LCMS (ESI+)m/z 324.1 (M+H)+ 。
實例2
(E)-N-(3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺)
反應流程如下：
Figure 02_image359
步驟1：(2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯甲基)膦酸二乙酯
1 L燒瓶中裝入2-(二乙氧基磷醯基甲基)-4-碘-1-甲氧基-苯(5.0 g，13 mmol)、正甲磺醯基胺基甲酸第三丁酯(7.1 g，36 mmol)、碘化亞銅(2.5 g，13 mmol)、N,N -二甲基甘胺酸(1.4 g，13 mmol)及磷酸三鉀(11.4 g，52.1 mmol)且用氮氣淨化燒瓶。接著添加N,N- 二甲基乙醯胺(43 mL)且再用氮氣淨化燒瓶，且將空氣球置放於反應容器之頂部以留出氣體產生之空間。在110℃下攪拌反應物16小時。用10%甘胺酸之水溶液稀釋所得混合物且用1N HCl酸化至pH 1，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，經無水MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%至10%於二氯甲烷中之甲醇)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(922 mg，產率20%)。LCMS (ESI+)m/z 352 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-N -(3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺)
向(2-甲氧基-5-(甲基磺醯胺基)苯甲基)膦酸二乙酯(70 mg，0.20 mmol)及4,4-二氟環己烷-1-甲醛(44 mg，0.30 mmol)於無水四氫呋喃(1 mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀(56 mg，0.50 mmol)，且在氮氣下攪拌反應混合物16小時。接著使所得混合物分配於1N HCl(5 mL)與二氯甲烷(5 mL)之間，用二氯甲烷(5 mL)萃取產物，減壓濃縮且藉由逆相製備型HPLC (含0.1%甲酸之水/乙腈30-70，Gemini-NX C18 5 μm，110 A)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，產率41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 7.26 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.13 (dd,J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 3H), 1.51 - 1.34 (m, 2H); LCMS (ESI+)m/z 346.1 (M+H)+ 。
實例3
(E )-N -(3-(2-環戊基乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image361
標題化合物根據實例2之程序使用環戊烷甲醛來製備(14 mg，產率38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.26 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 16.0, 1.1 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.0, 7.9 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 4H), 1.43 - 1.27 (m, 2H); LCMS (ESI+)m/z 296.1 (M+H)+ 。
實例4
(E )-N -(3-(3-環己基丙-1-烯-1-基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image363
標題化合物根據實例2之程序使用2-環己基乙醛來製備(2.6 mg，產率7%)。LCMS (ESI+)m/z 324.1 (M+H)+ 。
實例5
(E )-N -(3-(2-(4,4-二甲基環己基)乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image365
標題化合物根據實例2之程序使用4,4-二甲基環己烷-1-甲醛來製備(4.5 mg，產率11%)。LCMS (ESI+)m/z 338.1 (M+H)+ 。
實例6
(E )-N -(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基環己基)乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體A及非對映異構體B)
Figure 02_image367
標題化合物根據實例2之程序使用4-甲基環己烷-1-甲醛來製備。使用對掌性超臨界流體層析(Chiralpak AD，等濃度20% MeOH，40℃，2.5 min)分離非對映異構體，得到非對映異構體A (4.0 mg)及非對映異構體B (0.4 mg)。
(E )-N -(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基環己基)乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體A)：對掌性SFC峰2 (RT = 0.846 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.28 (s, 1H), 7.25 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.3, 1.3 Hz, 1H), 6.10 (dd,J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.47 - 1.23 (m, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 2H), 1.06 - 0.89 (m, 2H), 0.88 (d,J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI+)m/z 324.1 (M+H)+ 。
(E )-N -(4-甲氧基-3-(2-(4-甲基環己基)乙烯基)苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體B)：對掌性SFC峰1 (RT = 0.737 min)；LCMS (ESI+) m/z 324.1 (M+H)+ 。
實例7
N -(3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體A及非對映異構體B)
反應方案如下：
Figure 02_image369
步驟1：1-(3-溴環丁基)-4-氯苯
火焰乾燥之燒瓶中裝入[4,4'-雙 (1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N 1,N 1']雙 [3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N ]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽(256 mg，0.228 mmol)及碳酸銫(1.5 g，4.6 mmol)及3-(4-氯苯基)環丁烷-1-甲酸(1.0 g，4.6 mmol)且用氬氣淨化燒瓶。接著添加氯苯(100 mL)及溴丙二酸二乙酯(8.5 mL，46 mmol)且在音波處理下將氬氣鼓泡通過反應混合物5分鐘。燒瓶接著用封口膜密封且混合物用34W藍色LED及冷卻扇照射4小時。粗混合物接著經由矽膠短墊過濾，用二氯甲烷沖洗，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(100%庚烷)來純化，得到標題化合物(240 mg，產率21%)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.42 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.09 (m, 2H), 4.74 - 4.40 (m, 1H), 4.13 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.73 - 2.47 (m, 1H)。
步驟2：N -(3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺.
小瓶中裝入N -(3-溴-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(100 mg，0.34 mmol)、[4,4'-雙 (1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N 1,N 1']雙 [3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N ]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽(19 mg，0.017 mmol)及無水碳酸鈉(72 mg，0.68 mmol)且用氮氣淨化小瓶2分鐘。接著依序添加1-(3-溴環丁基)-4-氯-苯(92 mg，0.37 mmol)於無水1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)中之溶液、參(三甲基矽烷基)矽烷(0.11 mL，0.34 mmol)且將氮氣鼓泡通過所得混合物5分鐘。個別小瓶中裝入氯化鎳(ii)乙二醇二甲醚錯合物(3.8 mg，0.017 mmol)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(4.6 mg，0.017 mmol)，且用氮氣淨化小瓶5分鐘。接著添加1,2-二甲氧基乙烷(2 mL)且在音波處理下將氮氣鼓泡通過混合物5分鐘。由此形成綠色溶液。使用注射器將綠色溶液轉移至第一小瓶中且在氮氣下進一步音波處理所得混合物1分鐘且用封口膜密封。接著在室溫下攪拌反應混合物且用34W藍色LED及冷卻扇照射16小時。反應物藉由暴露於空氣淬滅且經矽膠濃縮。其接著藉由矽膠管柱層析來純化，且兩種非對映異構體使用對掌性超臨界流體層析(Chiralpak ID，等濃度15% MeOH w/ 0.1% NH4 OH，40℃，2.5 min)分離，得到非對映異構體A (9.3 mg)及非對映異構體B (16.8 mg)。
N -(3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體A)：對掌性SFC峰2 (RT = 1.166 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 (s, 1H), 7.39 (s, 4H), 7.25 (dd,J = 2.7, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (dd,J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.49 - 2.43 (m, 4H); LCMS (ESI+)m/z 365.1 (M+H)+ 。
N -(3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體B)：對掌性SFC峰1 (RT = 0.946 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 - 3.53 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 2H); LCMS (ESI+)m/z 365.1 (M+H)+ 。
實例8
N -(3-(3-(3-氟苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體A及非對映異構體B)
反應方案如下：
Figure 02_image371
步驟1：1-(3-溴環丁基)-3-氟苯
標題化合物根據實施例7之程序使用3-(3-氟苯基)環丁烷-1-甲酸來製備(產率16%，揮發性化合物)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) δ 7.31 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.66 - 4.40 (m, 1H), 4.12 - 3.23 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.92 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 1H)。
步驟2：N -(3-(3-(3-氟苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
標題化合物根據實施例7之程序使用1-(3-溴環丁基)-3-氟苯來製備，得到非對映異構體A (6.7 mg)及非對映異構體B (7.2 mg)。
N -(3-(3-(3-氟苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體A)：對掌性SFC峰2 (RT = 1.373 min)；LCMS (ESI+)m/z 350.1 (M+H)+ 。
N -(3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺(非對映異構體B)：對掌性SFC峰1 (RT = 1.116 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 7.35 (m,J = 7.9, 6.2 Hz, 1H) , 7.13 - 6.97 (m, 5H), 6.91 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.70 (qd,J = 7.8, 2.7 Hz, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H); LCMS (ESI+)m/z 350.1 (M+H)+ 。
實例9
3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺(非對映異構體A及非對映異構體B)
總體反應流程如下：
Figure 02_image373
步驟1：3-溴-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺
燒瓶中依序裝入3-溴-4-甲氧基苯甲酸(250 mg, ，1.1 mmol)、N,N -二甲基甲醯胺(4 mL)及N,N -二異丙基乙胺(0.57 mL，3.24 mmol)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(636 mg，1.62 mmol)且攪拌溶液1分鐘直至發生溶解。接著添加異丙胺(0.23 mL，2.7 mmol)且在室溫下攪拌反應物1小時。使反應物分配於飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)與i- PrOAc (10 mL)之間，用i- PrOAc (10 mL)萃取，用水及鹽水洗滌，經無水MgSO4 乾燥，減壓濃縮且藉由矽膠管柱層析(0%至100%於庚烷中之i -PrOAc)來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(253 mg，產率86%)。LCMS (ESI+)m/z 272 (M+H)+ 。
步驟2：3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺
標題化合物根據實施例7之程序使用3-溴-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺來製備，得到非對映異構體A (23.4 mg)及非對映異構體B (14.4 mg)。3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺(非對映異構體A)：對掌性SFC峰2 (RT = 1.134 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.98 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 1.15 (d,J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI+)m/z 358.1 (M+H)+ 。
3-(3-(4-氯苯基)環丁基)-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺(非對映異構體B)：SFC峰1 (RT = 0.889 min)；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (dd,J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd,J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.00 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.18 (d,J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI+)m/z 358.1 (M+H)+ 。
實例10至12
關於實例10至12之總體反應流程如下：
Figure 02_image375
實例10
(E )-N -(5-(4-氯苯乙烯基)-2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image377
步驟1：1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯及1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯
在0℃下向1-溴-2,4-二氟-5-硝基-苯(12.1 g，50.8 mmol)於MeOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加25%於MeOH中之甲醇鈉(12 mL，53.4 mmol，12 mL)，且在0℃下攪拌反應混合物2小時，且接著在室溫下攪拌20小時。減壓移除揮發性溶劑，且使所得殘餘物分配於i PrOAc與水之間。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，得到10.9 g (產率86%) 1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯及1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(約2:1比率)之混合物。1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)；1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.16 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
步驟2：5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺及5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺
向1-溴-4-氟-2-甲氧基-5-硝基-苯及1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基-苯(約2:1比率)之混合物(6.1 g，24.3 mmol)溶解於EtOH (162 mL)中之混合物中依序添加於水(49 mL)中之氯化銨(13.0 g，243.2 mmol)、鐵粉(6.8 g，121.6 mmol)。在回流下攪拌反應混合物20小時。使反應物冷卻至室溫且經由Celite®墊過濾反應物。用DCM及EtOH充分沖洗襯墊，且用飽和NaHCO3 水溶液鹼化濾液直至pH 約7，且用i PrOAc萃取(3次)。合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得3.3 g (產率61%)之5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺，之後2.0 g (產率36%)之5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺。5-溴-2-氟-4-甲氧基苯胺：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (s, 2H); MS (ESI+)m/z 220/222 (M+H)+ 。5-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H); MS (ESI+)m/z 220/222 (M+H)+ 。
步驟3：(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-2-氟-4-甲氧基苯胺
螺紋口燒瓶中裝入5-溴-2-氟-4-甲氧基-苯胺(1.02 g，4.6 mmol)、2-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.6 g，6.0 mmol)、磷酸鉀(2.0 g，9.2 mmol，2022.4 mg)、SPhos預催化劑G3 (0.36 g，0.46 mmol)、SPhos (0.34 g，0.79 mmol)、甲苯(15 mL)及水(1.5 mL)。將反應混合物真空淨化/用N2 回填(3次)。將燒瓶擰緊蓋帽，且在95℃下攪拌反應混合物18小時。用i PrOAc稀釋冷卻之反應混合物且經由Celite®墊過濾。再用i PrOAc沖洗襯墊。濾液用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-2-氟-4-甲氧基苯胺(1.14 g，產率89%)。MS (ESI+)m/z 278 (M+H)+ 。
步驟4：(E )-N -(5-(4-氯苯乙烯基)-2-氟-4-甲氧基苯基)環丙烷磺醯胺
向5-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-2-氟-4-甲氧基-苯胺(181 mg，0.46 mmol)於DCM (11 mL)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(0.18 mL，2.3 mmol)、環丙烷磺醯氯(70 mg，0.50 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4天。反應物用1N HCl淬滅且接著用i PrOAc稀釋。將所得白色沈澱物過濾，且濾液用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物依序藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)、逆相製備型HPLC純化，得到47 mg (產率27%)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.35 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.88 - 0.79 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 399 (M+H)+ 。
實例11
N -(4-氟-4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image379
標題化合物根據實例10之程序用(4-異丙基苯基)
Figure 108131565-A0304-12-02
酸取代2-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦來製備，製得實例11 (84 mg，23%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.34 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.97 - 0.91 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 381 (M+NH4 )+ 。HRMS (ESI-):m/z C19 H21 FNO3 S [M-H]- 之計算值，362.1226；實驗值，362.0941。
實例12
N -(4-氟-4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-基)甲烷磺醯胺.
Figure 02_image381
標題化合物根據實例10之程序用甲磺酸酐取代環丙烷磺醯氯來製備，製得實例12 (71 mg，42%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.35 (s, 1H), 7.40 - 7.18 (m, 5H), 7.11 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H); MS (ESI+)m/z 355.1 (M+NH4)+ 。HRMS (ESI-): m/z C17 H19 FNO3 S之計算值，336.1070 [M-H]- ；實驗值，336.0805。
實例13
N -(5-((1R ,3S )-3-(4-氯苯基)環丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
實例13之總體反應流程如下：
Figure 02_image383
步驟1：3-(4-氯苯基)環丁-1-酮
2 L 4頸圓底燒瓶配備有氬氣進入配接器、熱電偶、頂部攪拌器、裝配有乾燥管之冷凝器及加料漏斗。將二甲基乙醯胺(72.5 ml，779 mmol，1.2當量)添加至燒瓶中且溶解於DCM (1.21 L)中。於冰水浴中使混合物冷卻。經由加料漏斗緩慢添加三氟甲磺酸酐(153 ml，909 mmol，1.4當量)，同時維持內部溫度低於8℃。添加花費約1.5小時且使得形成漿料。將4-氯苯乙烯(90.0 g，649 mmol，1當量)及2,4,6-三甲基吡啶(120 ml，909 mmol，1.4當量)溶解於DCM (180 ml)中。接著經約2小時經由加料漏斗將所得溶液逐滴添加至反應混合物中，同時維持溫度低於10℃。在添加完成時反應混合物更容易攪拌。接著用所得內部溫度係約87℃之加熱套將反應混合物加熱至輕微回流，持續14小時。濃縮反應混合物且在回流下加熱殘餘物與CCl4 (405 ml)及水(405 ml)18小時。含有棕色糖漿油性物質之所得多相混合物經由Celite®過濾，但油性物質仍經由過濾介質傳遞。添加環己烷(500 ml)且將混合物轉移至分液漏斗中。底部相係深棕色的，且亦含有糖漿組分，且頂部有機相係淺黃色的。分離各層且用環己烷萃取水相(3次)。合併有機萃取物且經由矽膠墊過濾。濃縮所得濾液，得到呈淺琥珀色油狀之3-(4-氯苯基)環丁-1-酮(38.3 g，產率32.7%)。1 H NMR (400MHz, CD2 Cl2 )δ 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H)。
步驟2：(1S ,3S )-3-(4-氯苯基)環丁-1-醇
將3-(4-氯苯基)環丁-1-酮(38.3 g，212 mmol，1當量)溶解於MeOH (383 ml)中。逐份添加硼氫化鈉(2.65 g，70 mmol，0.33當量)，同時在添加期間使溫度維持在20至25℃之間。濃縮反應混合物。添加水(200 ml)及乙醚(300 ml)且將混合物轉移至分液漏斗中。丟棄水層且用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以獲得呈淺黃色油狀之(1S ,3S )-3-(4-氯苯基)環丁-1-醇 (36 g，產率93%)。1 H NMR指示良好的純度且約9:1之dr，如先前文獻中所報導。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (六重峰, J = 7.4 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H)。
步驟3：1-((1R ,3R )-3-溴環丁基)-4-氯苯(95:5 反式:順式)
將(1S ,3S )-3-(4-氯苯基)環丁-1-醇(10.0 g，54.7 mmol，1當量)溶解於無水THF (400 ml)中。依序添加三苯基膦(53.0 g，202 mmol，3.69當量)、無水溴化鋅(15.2 g，67.3 mmol，1.23當量)於無水THF (100 ml)中之溶液。最終，將溶解於無水THF (100 ml)中之DIAD (39.8 ml，3.69當量)添加至反應混合物中。在完成添加後幾分鐘內，開始形成白色固體。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。所得白色固體經矽膠塞過濾。濃縮濾液且用己烷處理以沈澱三苯基氧化膦，其藉由過濾移除。濃縮所得濾液且經矽膠管柱(120 g)用100%己烷層析。合併不純溶離份且在相同條件下藉由管柱層析純化。將所有純溶離份合併且濃縮以獲得呈油狀之1-((1R ,3R )-3-溴環丁基)-4-氯苯(95:5反式:正式)，其在冷卻時結晶(6.8 g，50.6%，95:5 反式:正式)。
步驟4：N -(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
在0℃向5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-胺(20.0 g，98.5 mmol)於DCM (100 mL)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(14.3 mL，177 mmol)、甲烷磺醯氯(8.4 mL，108.4 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。用i PrOAc稀釋反應物。有機相用10% HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)來純化，且接著於乙醚中濕磨以獲得呈粉色固體狀之N -(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(23.8 g，86%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.02 (s, 3H); MS (ESI+)m/z 282/283 (M+H)+ 。
步驟5：N -(5-((1R ,3R )-3-(4-氯苯基)環丁基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
烘乾的小瓶中裝入N -(5-溴-6-甲氧基吡啶基)甲烷-磺醯胺(300.0 mg，1.07 mmol)、(Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbpy))PF6 (18.0 mg，0.016 mmol)及無水碳酸鈉(226.2 mg，2.13 mmol)，且用氮氣淨化2分鐘。接著將1-((1R ,3R )-3-溴環丁基)-4-氯苯(95:5 反式:正式) (340.6 mg，1.39 mmol)於無水DME (7.1 mL)中添加至以上小瓶中，之後添加參(三甲基矽烷基)矽烷(0.34 mL，1.07 mmol)。接著將氮氣鼓泡通過所得混合物5分鐘。個別烘乾的小瓶中裝入氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(12.1 mg，0.053 mmol)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(14.3 mg，0.053 mmol)，且用氮氣淨化固體5分鐘。添加無水DME (7.1 mL)，且在音波處理下將氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘，直至形成綠色活性Ni錯合催化溶液。將溶液以針筒抽出且轉移至第1小瓶中，且在氮氣下進一步音波處理所得混合物1分鐘。接著在室溫下攪拌反應混合物且用34W LED及冷卻扇照射6小時。反應混合物經由Celite®墊過濾且用DCM充分沖洗。減壓濃縮濾液。粗產物依序藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)、SFC對掌性分離(Chiralpak AD，等濃度25% MeOH w/ 0.1% NH4 OH，40℃，2.5 min)純化。收集第二峰，得到呈白色固體狀之標題化合物(81.3 mg，20.8%)。對掌性SFC峰2 (RT = 0.902 min), % ee = 100；1 NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.47 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 4H); MS (ESI+)m/z 367 (M+H)+ 。
實例14至17
關於實例14至17之總體反應流程如下：
Figure 02_image385
實例14
(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image387
步驟1：5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶
向5-溴-2-氯-3-甲基吡啶(300 g，1.45 mol)於MeOH (3 L)中之溶液中添加新近製備之甲醇鈉(156 g，2.9 mol)，且將反應混合物加熱至回流且攪拌隔夜。反應混合物用乙酸(600 mL)淬滅且減壓濃縮。用乙酸乙酯(3 L)稀釋粗混合物且用水(3 L)洗滌。用乙酸乙酯(3 L)萃取水層且用鹽水(3 L)洗滌合併之有機層，經無水MgSO4 乾燥且減壓蒸發，得到粗5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(220 g，75%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H)。
步驟2：5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶
向5-溴-2-甲氧基-3-甲基吡啶(40 g，198 mmol)於CCl4 (400 mL)中之溶液中添加NBS (38.7 g，217.4 mmol)及AIBN (1.62 g，6.1 mmol)，且將反應混合物加熱至回流且攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物得到粗殘餘物。添加石油醚(800 mL)且將反應混合物過濾以移除固體。減壓濃縮濾液得到粗殘餘物，其於石油醚中濕磨，得到呈灰白色固體狀之5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(22 g，40%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H)。
步驟3：((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯
向5-溴-3-(溴甲基)-2-甲氧基吡啶(22 g，78.5 mmol)於1,4-二噁烷(110 mL)中之溶液添加亞磷酸三乙酯(26 g，217.4 mmol)，且將反應混合物加熱至回流且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物以移除揮發性溶劑，且蒸餾產物，得到呈無色油狀之((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(25 g，94%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 4 H), 3.94 (s, 3 H), 3.15 (d, J = 21.9 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6 H) ); MS (ESI+)m/z 337.8 (M+H)+ 。
步驟4：(E )-5-溴-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶
向4,4-二氟環己烷甲醛(1070 mg，7.23 mmol)及5-溴-3-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲氧基吡啶(820 mg，2.41 mmol)於無水THF (13.4 mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀(1910 mg，16.9 mmol)，且在室溫下在N2 下攪拌反應混合物2小時。用i PrOAc及水稀釋反應混合物。有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得(E )-5-溴-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶(258 mg，32.2%)。MS (ESI+)m/z 332/334 (M+H)+ 。
步驟5：(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,1-二苯甲酮亞胺
20 mL小瓶中置放5-溴-3-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-2-甲氧基-吡啶(257.0 mg，0.77 mmol)、二苯基甲亞胺(0.18 mL，1.08 mmol)、第三丁醇鈉(148.7 mg，1.55 mmol)、雙(2-二苯膦基苯基)醚(41.7 mg，0.077 mmol，41.66 mg)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (35.4 mg，0.039 mmol)。添加脫氣之甲苯(5.2 mL)。將小瓶真空淨化/用N2 回填(3次)且封蓋。在120℃下攪拌反應混合物40小時。用i PrOAc及水稀釋反應混合物，且接著經由Celite®墊過濾。分離兩相層。有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得呈黃色油狀之(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,1-二苯甲酮亞胺(165 mg，產率49.3%)。MS (ESI+)m/z 433 (M+H)+ 。
步驟6：(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
向溶解於THF (7.7 mL)中之(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,1-二苯甲酮亞胺(165 mg，0.382 mmol)中添加1N HCl (3.8 mL，3.87 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。減壓下移除揮發性溶劑，且用DCM稀釋所得粗產物且用1N NaOH鹼化直至pH約8。用DCM萃取反應混合物(3次)。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀之(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-1,1-二苯甲酮亞胺(88.4 mg，86.1%)。MS (ESI+)m/z 269 (M+H)+ 。
步驟7：(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
在0℃下向5-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-甲氧基-吡啶-3-胺(88.4 mg，0.33 mmol)於DCM (0.33 mL)中之攪拌溶液中依序添加吡啶(0.05 mL，0.59 mmol)、於DCM (1 mL)中之甲烷磺醯氯(1.100當量，0.3624 mmol，41.52 mg，0.0281 mL)，且在室溫下攪拌反應混合物19小時。用i PrOAc稀釋反應物。有機相用10% HCl水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，且接著於乙醚及己烷中濕磨直至沈澱白色固體。將固體過濾且高真空泵吸乾燥，獲得標題化合物(48.7 mg，42.7%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.47 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.3, 1.2 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.2, 6.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.40 - 2.29 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 347.1 (M+H)+ 。
實例15
(E )-N -(6-甲氧基-5-(4-甲基戊-1-烯-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image389
遵循實例14之程序用3-甲基丁醛取代4,4-二氟環己烷-甲醛，製得實例15 (68 mg，35.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.46 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 6.33 (dt, J = 15.8, 7.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI+)m/z 285.1 (M+H)+ 。
實例16
N -(6-甲氧基-5-((E )-2-((1R ,4R )-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image391
步驟1：5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-((1R ,4R )-4 (三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
向5-溴-3-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲氧基-吡啶(750 mg，2.22 mmol)於THF (12.3 mL)中之混合物中添加氫化鈉(於礦物油中60質量%)(310 mg，7.76 mmol)，且在室溫下在N2 下攪拌反應混合物30分鐘。接著添加溶解於THF (5 mL)中之4-(三氟甲基)環己烷甲醛(799 mg，4.43 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用水淬滅且傾入i PrOAc中。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-((1R ,4R )-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(694 mg，85.9%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 16.1, 1.3 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 16.1, 7.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 364/365 (M+H)+ 。
步驟2至4
遵循實例14之程序，製得5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-((1R ,4R )-4 (三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶(64 mg，55%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.47 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 16.2, 1.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 16.2, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 4H), 1.41 - 1.18 (m, 4H); MS (ESI+)m/z 379.1 (M+H)+ 。
實例17
(E )-N -(6-甲氧基-5-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image393
遵循實例14之程序，用螺[2.3]己烷-5-甲醛取代4-(三氟甲基)環己烷甲醛，製得實例17 (3.5 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.49 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.0, 7.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 16.0, 1.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 4H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.42 - 0.35 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 309.1 (M+H)+ 。
實例18
實例18之總體反應流程如下：
Figure 02_image395
步驟1：2-乙氧基-5-碘菸鹼酸異丁酯
在0℃下在N2 下向2-乙氧基-5-碘-吡啶-3-甲酸(1000 mg，3.41 mmol)、三乙胺(071 mL，5.11 mmol)及DMAP (41.7 mg，0.34 mmol)於無水THF (13.6 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加氯甲酸異丁酯(536 mg，3.92 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用水淬滅且用i PrOAc稀釋。有機層用飽和NH4 Cl水溶液、水、飽和NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得呈白色固體狀之2-乙氧基-5-碘菸鹼酸異丁酯(710 mg，59.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.04 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
步驟2：(2-乙氧基-5-碘吡啶-3-基)甲醇
在-78℃下向於無水DCM (20.3 mL)中之2-乙氧基-5-碘-吡啶-3-甲酸異丁酯(710 mg，2.03 mmol)逐滴添加於庚烷(4.1 mL，4.06 mmol)中之DIBAL (1.0 mol/L)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且接著在室溫下攪拌隔夜。用費塞爾方法處理反應混合物，得到呈白色固體狀之(2-乙氧基-5-碘吡啶-3-基)甲醇(514.2，90.6%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 6.3, 0.7 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟3：((2-乙氧基-5-碘吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯
烘乾燒瓶中裝入無水碘化鋅(671 mg，2.10 mmol)且用N2 淨化。依序添加無水甲苯(8.7 mL)、亞磷酸三乙酯(0.51 mL，2.98 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物5分鐘。接著添加溶解於甲苯(8.7 mL)及THF (1 mL，達到溶解性目的)中之3(2-乙氧基-5-碘吡啶-3-基)甲醇(489 mg，1.75 mmol)，且在回流條件(120℃)下攪拌反應混合物18小時。用i PrOAc/水稀釋冷卻之反應混合物且經由Celite®墊過濾以除去白色沈澱物。來自濾液之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷，之後MeOH/i PrOAc)純化，獲得呈油狀之((2-乙氧基-5-碘吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(492 mg，70.4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.18 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 4H), 3.13 (s, 1H), 3.07 (s, 1H) 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。
步驟4：(E )-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-乙氧基-5-碘吡啶
向3-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-乙氧基-5-碘-吡啶(315 mg，0.79 mmol)於THF (5 mL)中之混合物中添加氫化鈉(於礦物油中60質量%)(111 mg，2.76 mmol)，且在室溫下在N2 下攪拌反應混合物30分鐘。接著添加4,4-二氟環己烷甲醛(234 mg，1.58 mmol)溶解於THF (5 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且傾入i PrOAc中。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，獲得(E )-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-乙氧基-5-碘吡啶(304 mg，98%)。MS (ESI+)m/z 394 (M+H)+ 。
步驟5：(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
小瓶中置放(E )-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-乙氧基-5-碘吡啶(150 mg，0.38 mmol)、甲烷磺醯胺(181 mg，1.91 mmol)、碘化亞銅(72.6 mg，0.38 mmol)、磷酸鉀(133 mg，0.76 mmol)及N,N -二甲基甘胺酸(39.7 mg，0.38 mmol)。添加脫氣之DMA (5.5 mL)，且將反應混合物真空淨化/用N2 回填(3次)且封蓋。在100℃下攪拌反應混合物3小時，用i PrOAc/水稀釋，且經由Celite®墊過濾。來自濾液之有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物依序藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)、逆相製備型HPLC純化，得到13 mg (9.5%)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.45 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 16.2, 1.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.35 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z 361.1 (M+H)+ 。
實例19
(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-N -(4-羥基丁-2-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺
總體實例19反應流程如下：
Figure 02_image397
步驟1：(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯
微波小瓶中裝入5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(600 mg，2.44 mmol)、2-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(968 mg，3.66 mmol)、與DCM錯合之Pd(dppf)Cl2 (62 mg，0.073 mmol)、碳酸鈉(440 mg，4.14 mmol)、乙酸鉀(440 mg，4.47 mmol)、ACN (16 mL)及水(4 mL)。將反應混合物真空淨化/用N2 回填(3次)，且將小瓶封蓋。反應混合物在120℃下微波處理40分鐘，用iPrOAc稀釋，且經由Celite®墊過濾。來自濾液之有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷，之後MeOH/i PrOAc)純化，得到350 mg (47.3%)(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H)。
步驟2：(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸
在40℃下攪拌(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(350 mg，1.15 mmol)及氫氧化鋰(83 mg，3.46 mmol)於THF (10.5 mL)及水(7.7 mL)中之混合物2小時，接著在室溫下攪拌隔夜。反應物用1N HCl酸化至pH約5，且用EtOAc萃取混合物(3次)。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到224 mg (67.1%)呈白色固體狀之(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 13.10 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.32 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H)。
步驟3：(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-N -(4-羥基丁-2-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺
在室溫下攪拌(E )-5-(4-氯苯乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸(200 mg，0.69 mmol)、3-胺基-丁-1-醇(92.3 mgm，1.04 mmol)、HATU (472.4 mg，1.24 mmol)及DIPEA (0.24 mL，1.38 mmol)於無水DMF (3.5 mL)中之混合物18小時。用i PrOAc稀釋反應混合物。有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物依序藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷及MeOH/i PrOAc)、SFC對掌性分離(Chiralcel OX，等濃度30% MeOH w/ 0.1% NH4 OH，40℃，2.5 min)純化。收集第一峰，得到呈白色固體狀之標題化合物(101 mg，39.4%)。對掌性SFC峰1 ( RT = 0.695 min)，% ee = 100；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI+)m/z 361.1 (M+H)+ 。
實例20
(E )-N -(5-甲氧基-4-(2-(1,4,4-三氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
總體實例20反應流程如下：
Figure 02_image399
Figure 02_image401
步驟1：1,4,4-三氟環己烷-1-甲酸乙酯
在0℃下向溶解於無水THF (19 mL)中之4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(1.80 g，9.37 mmol)中添加於THF (14 mL)中之雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1 mol/L)。在0℃下在N2 下攪拌所得淺黃色反應混合物1小時。接著添加溶解於THF (10 mL)中之N- 氟苯磺醯亞胺(5.02 g，15.9 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3小時。反應混合物用10%HCl水溶液淬滅且接著在室溫下攪拌至少1小時。用i PrOAc稀釋反應混合物。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷)純化，收集呈黃色油狀之1,4,4-三氟環己烷-1-甲酸乙酯(1.45 g，73.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )δ 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 1.98 (m, 8H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟2：1,4,4-三氟環己烷-1-甲醛
在-78℃下向於無水DCM (20 mL)中之1,4,4-三氟環己烷甲酸乙酯(500 mg，2.38 mmol)中逐滴添加於庚烷(2.3 mL，2.30 mmol)中之DiBAL (1.0 mol/L)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。經由費塞爾方法處理反應物。過濾白色沈澱物，且減壓蒸發濾液，直至留下約20 mL溶劑。假定定量產量且未經進一步純化即可用於下一反應步驟中。
步驟3：2-氯-5-甲氧基吡啶
在氮氣下將2-氯-5-羥基吡啶(25 g，193 mmol)、碳酸鉀(53.3 g，386 mmol)及碘甲烷(14.5 mL，223 mmol)合併於具有乙腈(500 mL，0.2M)之燒瓶中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且接著用水(1L)稀釋。用己烷(3×500 mL)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。此粗殘餘物經二氧化矽墊用己烷(400 mL)溶離來純化，且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之2-氯-5-甲氧基吡啶(21.7 g，78.3%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51- 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI+)m/z 144.1 (M+H)+ 。
步驟4：2-氯-5-甲氧基異菸鹼醛
在-78℃下在氮氣下向溶解於無水THF (150 mL，0.2 M)中之2-氯-5-甲氧基吡啶(10 g，57.6 mmol)中逐滴添加2.5 M於己烷中之n -BuLi (42.8 mL，108 mmol)，小心保持溫度恆定。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且逐滴添加DMF (10.5 mL，135 mmol)，使溫度維持於-78℃。在-78℃下再攪拌所得溶液30分鐘，接著緩慢傾入飽和氯化銨溶液中。將水性混合物置放於分液漏斗中，且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取有機物。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到深棕色油狀物。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：EtOAc/己烷)純化，獲得米色結晶固體(2.77 g，22.6%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 10.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.05 (s, 3H); MS (ESI+)m/z 172.2 (M+H)+ 。
步驟5：(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇
向於THF (585 mL，0.2M)中之2-氯-5-甲氧基異菸鹼醛(20.1 g，117.2 mmol)中添加硼氫化鈉(4.43 g，117.2 mmol)，且攪拌所得混合物2小時。粗混合物依序用100 ml甲醇、1M HCl溶液淬滅。接著用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物。將水性混合物置放於分液漏斗中，且用EtOAc (3×600 mL)萃取有機物。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮，得到黃色黏性固體，其用50% DCM/己烷(10 mL)濕磨且過濾。濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2 ：EtOAc/己烷)純化，得到2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(8.01 g，39.4%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.07 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI+)m/z 174.0 (M+H)+ 。
步驟6：4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶
在0℃下向(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(1.34 g，7.72 mmol)於DCM (40.5 mL，0.2M)中之攪拌溶液中添加咪唑(1.05 g，15.4 mmol)及TBDPSCl (2.76 g，10.0 mmol)，且攪拌反應混合物隔夜。用水(20 mL)稀釋反應混合物且接著用DCM (3×40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶(2.52 g，79.4%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 7.52 - 7.43 (m, 7H), 4.71 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.06 (s, 9H); MS (ESI+)m/z 412.0 (M+H)+ 。
步驟7：N -(4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
填充氬氣之火焰乾燥之燒瓶中裝入4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶(4.50 g，10.9 mmol)及2-甲基-2-丁醇(90 mL，0.12 M)。接著將燒瓶真空淨化且用氬氣填充兩次。在氬氣下添加甲烷磺醯胺(2.08 g，21.8 mmol)、磷酸鉀(4.64 g，21.8 mmol)及[Pd(烯丙基)(t-BuXPhos)]OTf (0.24 g，0.328 mmol)。將燒瓶真空淨化且用氬氣填充兩次，且將氬氣球插入於中。接著將此混合物浸沒於在110℃下預加熱之油槽中24小時，藉由LCMS監測。使反應物冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液(30 mL)淬滅。用EtOAc (3×150 mL)萃取反應混合物，經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 ：EtOAc/己烷)純化，得到呈裸粉色固體狀之N -(4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺(3.46 g，67.3%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ 10.52 - 10.39 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 4H), 7.51 - 7.43 (m, 6H), 7.40 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.07 (s, 9H); MS (ESI+)m/z 471.0 (M+H)+ 。
步驟8：N -(4-(羥基甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
向溶解於THF (23 mL)中之N -(4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺(2.3 g，4.89 mmol)中添加氟化四丁銨(9.77 mL，9.77 mmol，1M THF溶液)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。接著使反應混合物分配於EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間且分離。用EtOAc (8×50 mL)萃取水相。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發，得到灰白色固體。用乙醚(5 mL)濕磨粗固體得到呈白色固體狀之N -(4-(羥基甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺(1 g，88.1%)。1 H NMR (400MHz, MeOD-d 4 )δ 7.87 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); MS (ESI+)m/z 233.1 (M+H)+ 。
步驟9：N -(4-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽
向於DCM (3.0 mL)中之N -(4-(羥基甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺(300 mg，1.29 mmol)中添加亞硫醯氯(0.38 mL，5.17 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。使產物沈澱且將混合物濃縮，用乙醚處理，濃縮，用乙醚處理且再濃縮，得到呈鹽酸鹽形式之N -(4-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺(371 mg，定量產量)。1 H NMR (400MHz, MeOD-d 4 )δ 8.03 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)。
步驟10：N -[4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-甲氧基-2-吡啶基]甲烷磺醯胺
將N -(4-(氯甲基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(0.3 g，1.20 mmol)及亞磷酸三乙酯(1.03 mL，5.98 mmol)合併且在140℃下加熱6小時。減壓蒸發反應混合物得到淺黃色油狀物。粗油藉由管柱層析(SiO2 ：MeOH/EtOAc)純化，得到呈灰白色固體狀之N -[4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-甲氧基-2-吡啶基]甲烷磺醯胺(0.28 g，66.4%)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 )δ 10.03 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 6H); MS (ESI+)m/z 353.0 (M+H)+ 。
步驟11：(E )-N -(5-甲氧基-4-(2-(1,4,4-三氟環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
向N -[4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-甲氧基-2-吡啶基]甲烷磺醯胺(295 mg，0.84 mmol)於THF (16.7 mL)中之混合物中添加氫化鈉(於礦物油中60質量%)(168 mg，4.18 mmol)，且在室溫下在N2 下攪拌反應混合物30分鐘。接著添加來自步驟2之1,4,4-三氟環己烷-1-甲醛於乙醚/DCM中之溶液(395 mg，2.38 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且傾入i PrOAc中。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。粗產物依序藉由管柱層析(SiO2 ：i PrOAc/庚烷及MeOH/i PrOAc)、逆相製備型HPLC純化，得到49.7 mg (16.3%)呈白色固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.19 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 8H); MS (ESI+)m/z 365.1 (M+H)+ 。
實例21
N -(4-((E )-2-((1s ,4s )-1-氟-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
總體實例21反應流程如下：
Figure 02_image403
遵循實例20之程序，用4-(三氟甲基)環己烷-1-甲酸甲酯取代4,4-二氟環己烷甲酸乙酯，獲得外消旋21。對掌性SFC分離(Chiralpak 1A，等濃度10% MeOH w/ 0.1% NH4 OH，40℃，2.5 min)外消旋N -(4-((E )-2-(1-氟-4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶-2-基)甲烷磺醯胺得到呈白色固體狀之標題化合物(6.4 mg，1.4%)。對掌性SFC峰2 (RT = 1.189 min)，% ee = 98.4；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 16.4, 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 16.4, 15.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.13 - 1.67 (m, 7H), 1.61 - 1.41 (m, 2H); MS (ESI+)m/z 397.1 (M+H)+ 。
實例22
N -(1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H -吲哚-6-基)甲烷磺醯胺
總體實例22反應流程如下：
Figure 02_image405
步驟1：1-(3-硝基苯基)-2-亞丙基肼
向1-(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(10.0 g，52.74 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加15% NaOH水溶液(50 mL)以將pH值調節至6。接著將AcOH (24.36 mL，421.94 mmol)及丙醛(3.68 g，63.29 mmol)添加至以上混合物中。在25℃下攪拌反應混合物3小時。接著將混合物傾入冰水中且使沈澱物過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(11.5 g粗物質)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.78 - 7.77 (m, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.36 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 1.15 (t,J = 7.6 Hz, 3H)。
步驟2：3-甲基-6-硝基-1H -吲哚
在100℃下攪拌1-(3-硝基苯基)-2-亞丙基肼(來自步驟1，11.5 g，59.5 mmol)於H3 PO4 (100 mL)及甲苯(100 mL)中之混合物3小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (300 mL×2)萃取。合併之有機層用10% NaOH水溶液(300 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(30%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.5 g，33%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.28 (s, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.32 (s, 3H)。
步驟3：1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-6-硝基-1H -吲哚
在冰浴中向3-甲基-6-硝基-1H -吲哚(來自步驟2，3.5 g，19.9 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (於礦物油中60%，1.19 g，29.8 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘且將1-(溴甲基)-4-氯苯(6.12 g，29.8 mmol)添加至混合物中。在25℃下進一步攪拌反應混合物3小時。將水(100 mL)添加至反應混合物中。用EtOAc (100 mL×2)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(20%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.5 g，75%)。LCMS (ESI+ )m/z 300.9 (M+H)+ 。
步驟4：1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H -吲哚-6-胺
在80℃下攪1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-6-硝基-1H -吲哚(來自步驟3，4.5 g，14.96 mmol)、鐵粉(4.18 g，74.82 mmol)及NH4 Cl (4.8 g，89.78 mmol)於EtOH (100 mL)及水(20 mL)中之混合物拌3小時。在冷卻至25℃之後，反應混合物經由Celite® 墊過濾，用MeOH (100 mL)洗滌。將濾液濃縮至乾燥。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(40%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(3.4 g，84%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (dd,J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.60 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H)。
步驟5：N -(1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H -吲哚-6-基)甲烷磺醯胺
向1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H -吲哚-6-胺(來自步驟4，150 mg，0.55 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物中添加甲烷磺醯氯(0.06 mL，0.83 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (20 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由逆相層析(乙腈50-80/含0.05% NH4 OH之水)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(139 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.49 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 348.9 (M+H)+ 。
實例23
N -(1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H -吲哚-6-基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image407
遵循與實例22之步驟5類似之程序，由1-(4-氯苯甲基)-3-甲基-1H -吲哚-6-胺及環丙烷磺醯氯製得標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(105 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.37 (s, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.17 (m, 2H), 7.12 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.77 - 0.75 (m, 4H). LCMS (ESI+ )m/z 375.0 (M+H)+ 。
實例24
N -(3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H -吲哚-5-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image409
步驟1：3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-5-硝基-1H -吲哚
在138℃下攪拌1-甲基-5-硝基-吲哚(1.0 g，5.7 mmol)、Cu2 O (2.4 g，17 mmol)、1-(溴甲基)-4-氯苯(1.5 g，7.4 mmol)於乙腈(30 mL，287 mmol)中之混合物16小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (乙腈0-55/含0.225%之水)進一步純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(300 mg，18%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.47 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.16 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)。
步驟2：3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺
遵循與實例22之步驟4類似之程序，由3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-5-硝基-1H -吲哚獲得呈棕色固體狀之標題化合物(400 mg，98%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.26 - 7.17 (m, 4H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。
步驟3：N -(3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H -吲哚-5-基)甲烷磺醯胺
遵循與實例22之步驟5類似之程序，由3-(4-氯苯甲基)-1-甲基-1H -吲哚-5-胺(來自步驟2)及甲烷磺醯氯製得標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(63.9 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (br s, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 7.14 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 348.9 (M+H)+ 。
實例25
N -(4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image411
步驟1：4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-胺
在100℃下在N2 氛圍下攪拌3-溴-4-甲氧基苯胺(500 mg，2.47 mmol)、4-異丙基苯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸(487 mg，2.97 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (181 mg，0.25 mmol)及Na2 CO3 (787 mg，7.42 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物8小時。在冷卻至25℃之後，用水(50 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (50 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(40%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(510 mg，85%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.45 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 1H), 1.28 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。
步驟2：N -(4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-基)環丙烷磺醯胺
遵循與實例22之步驟5類似之程序，由4'-異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-胺及環丙烷磺醯氯製得標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(52 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.39 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 4H), 7.04 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 1.28 (d,J = 6.8 Hz, 6H), 0.99 - 0.92 (m, 4H). LCMS (ESI+ )m/z 346.0 (M+H)+ 。
實例26
4'-環丙基-N -異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-甲醯胺
Figure 02_image413
步驟1：3-溴-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺
在0℃下攪拌3-溴-4-甲氧基苯甲酸(500 mg，2.16 mmol)、乙二醯氯(0.27 mL，3.25 mmol)及DMF (0.5 mL)於DCM (20 mL)中之混合物2小時。濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之粗3-溴-4-甲氧基-苯甲醯氯(500 mg，93%)。在25℃下攪拌所得3-溴-4-甲氧基-苯甲醯氯及異丙基胺(118 mg，2 mmol)、三乙胺(202 mg，2 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物2小時。將水(40 mL)添加至反應混合物中且用DCM (40 mL)萃取混合物。有機層用水(50 mL×2)洗滌，且經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-50%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(540 mg，99%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.26 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
步驟2：N -異丙基-4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺
3-溴-N -異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺 在100℃下在N2 氛圍下攪拌3-溴-N -異丙基-4-甲氧基-苯甲醯胺(7.2 g，26 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(8.0 g，31 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.0 g，2.65 mmol)及乙酸鉀(7.8 g，79 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物16小時。在冷卻至25℃之後，用水(200 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(60%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.8 g，69%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.95 - 7.93 (m, 2H), 6.88 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.25 (d,J = 6.4 Hz, 6H)。
步驟3：4'-環丙基-N -異丙基-6-甲氧基-[1,1'-聯二苯]-3-甲醯胺
在100℃下在N2 氛圍下攪拌N- 異丙基- 4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯甲醯胺(150.0 mg，0.47 mmol)、1-溴-4-環丙基-苯(111.1 mg，0.56 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(34.4 mg，0.05 mmol)及碳酸鈉(149.4 mg，1.41 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 ml)中之混合物3小時。在冷卻至25℃之後，用水(20 mL)稀釋反應混合物，用EtOAc (20 mL×2)萃取。將合併之有機層濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC (鹼性)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(55.5 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.14 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 - 7.07 (m, 3H), 4.17 - 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.15 (d,J = 6.4 Hz, 6H), 0.98 - 0.96 (m, 2H), 0.72 - 0.68 (m, 2H); LCMS (ESI+ )m/z 310.1 (M+H)+ 。
實例27
(E )-N -(3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image415
步驟1：(E )-3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯胺
向3-溴-4-甲氧基苯胺(150 mg，0.74 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)、水(1 mL)中之溶液添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(54 mg，0.07 mmol)、2-環己基乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸(137 mg，0.89 mmol)、碳酸鈉(236 mg，2.23 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮混合物且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(140 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.83 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.55 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.11 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 5H), 1.32 - 1.14 (m, 5H)。
步驟2：(E )-N -(3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯基)甲烷磺醯胺
遵循與實例22類似之程序，由(E )-3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯胺及甲烷磺醯氯製得呈白色固體狀之標題化合物(126.6 mg，79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.30 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.18 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 5H), 1.35 - 1.13 (m, 5H)。
實例28
(E )-N -(3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image417
遵循與實例22類似之程序，由(E )-3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯胺及環丙烷磺醯氯製得呈白色固體狀之標題化合物(117.9 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 5H), 1.35 - 1.17 (m, 5H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 2H)。
實例29
(E )-3-(2-環己基乙烯基)-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺
Figure 02_image419
遵循與實例28類似之程序，由3-溴-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺及2-環己基乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得標題化合物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(82.3 mg，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.82 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.85 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 1H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.31 - 1.18 (m, 11H). LCMS (ESI+ )m/z 302.0 (M+H)+ 。
實例30
(E )-N -異丙基-4-甲氧基-3-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苯甲醯胺
Figure 02_image421
遵循與實例28類似之程序，由3-溴-N -異丙基-4-甲氧基苯甲醯胺及(E )-(3-苯基丙-1-烯-1-基)
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(69.7 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 6.86 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.47 - 6.39 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.58 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.24 (d,J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI+ )m/z 310.0 (M+H)+ 。
實例31
(E )-3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯甲醯胺
Figure 02_image423
步驟1：3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺
遵循與實例26類似之程序，由3-溴-4-甲氧基苯甲酸及於THF中之氨製得標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.6 g，98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 229.9 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-3-(2-環己基乙烯基)-4-甲氧基苯甲醯胺
遵循與實例27類似之程序，由3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺(來自步驟1)及2-環己基乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(55.6 mg，49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 6.17 - 5.47 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.16 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 5H), 1.38 - 1.14 (m, 5H). LCMS (ESI+ )m/z 260.0 (M+H)+ 。
實例32
(E )-4-甲氧基-3-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苯甲醯胺
Figure 02_image425
遵循與實例27類似之程序，由3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺及(E )-(3-苯基丙-1-烯-1-基)
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得標題化合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(67.4 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.89 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.48 - 6.40 (m, 1H), 6.20 - 5.60 (br s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.59 (d,J = 7.2 Hz, 2H). LCMS (ESI+ )m/z 267.9 (M+H)+ 。
實例33
(E )-N -(4-甲氧基-3-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺
Figure 02_image427
步驟1：(E )-4-甲氧基-3-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苯胺
遵循與實例27類似之程序，由3-溴-4-甲氧基苯胺及反式 - 3- 苯基丙烯-1-基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得呈黃色油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.33 - 7.21 (m, 5H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 6.58 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.33 - 6.27 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (d,J = 7.2 Hz, 2H)。
步驟2：(E )-N -(4-甲氧基-3-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)環丙烷磺醯胺
遵循與實例22類似之程序，自(E )-4-甲氧基-3-(3-苯基丙-1-烯-1-基)苯胺獲得呈白色固體狀之標題化合物(131 mg，76%)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.32 (s, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 6H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.95 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.31 - 6.27 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.53 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 0.88 - 0.82 (m, 4H)。
實例34
(E )-N -(3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯基)乙烯磺醯胺
Figure 02_image429
步驟1：(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯胺
遵循與實例27類似之程序，由3-溴-4-甲氧基苯胺及E -2-(4-氯苯基)乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得呈白色固體狀之標題化合物(6.3 g，98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.02 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.89 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
步驟2：(E )-N -(3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯基)乙烯磺醯胺
遵循與實例22類似之程序，由(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯胺(來自步驟1)及乙烯磺醯氯製得呈黃色固體狀之標題化合物(50.6 mg，38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.65 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.08 - 5.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)。
實例35
總體實例35反應流程如下：
Figure 02_image431
步驟1：6-甲氧基-5-乙烯基菸鹼酸甲酯
在100℃下在N2 下攪拌5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲酸甲酯(0.5 g，2.03 mmol)及1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(0.07 g，0.10 mmol)、硼酸乙烯酯頻哪醇酯(344 mg，2.24 mmol)、碳酸鈉(0.65 g，6.1 mmol )於1,4-二噁烷(5 mL )、水(1 ml)中之混合物3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析(0至33%於石油醚中之EtOAc)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(220 mg，56%)。LCMS (ESI+ )m/z 194.0 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯
在120℃下在N2 氛圍下攪拌1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(57 mg，0.10 mmol)、N,N-二環己基甲胺(606 mg，3.11 mmol)、4-溴-1,1-二氟-環己烷(412 mg，2.07 mmol)、Pd(PPh3 )4 (119 mg，0.10 mmol)及6-甲氧基-5-乙烯基-吡啶-3-甲酸甲酯(200 mg，1.04 mmol)於(三氟甲基)苯(5 mL)中之混合物12小時。濃縮反應混合物且藉由製備型TLC (20%於石油中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(60 mg，19%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.68 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (d,J = 2.0 Hz, 1H),6.57 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.29 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.28 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 2H)。
步驟3：(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸
向(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸甲酯(60 mg，0.19 mmol)於水(1 mL)、甲醇(1 mL)及THF (1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(23 mg，0.96 mmol)。在25℃下攪拌混合物5小時。反應混合物用2 N鹽酸水溶液酸化至pH = 5且用EtOAc (50 mL×3)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(50 mg，87%)。LCMS (ESI+ )m/z 298.0 (M+H)+ 。
步驟4：(R,E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-N -(1-羥基丁-2-基)-6-甲氧基菸鹼醯胺
向(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基菸鹼酸(50 mg，0.17 mmol)、(R )-2-胺基-1-丁醇(18 mg，0.20 mmol)及HATU (77 mg, 0.20 mmol)於DMF (0.50 mL)中之溶液添加N,N- 二異丙基乙胺(0.08 mL，0.50 mmol)且在15℃下攪拌反應混合物2小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物，用DCM (20 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由製備型HPLC(乙腈30-60/含0.1% NH4 HCO3 之水)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(12.1 mg，20%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.31 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 2.60 - 2.58 (m, 1H), 2.28 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 6H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.03 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 369.1 (M+H)+ 。
實例36
(E )-N -(5-(2-(3,3-二甲基環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image433
步驟1：3,3-二甲基還丁烷甲醛
在-78℃下向3,3-二甲基環丁烷甲酸甲酯(250 mg，1.76 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL (於甲苯中1.0 M，1.6 mL，1.6 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。將水(1 mL)添加至反應混合物中。混合物經無水MgSO4 乾燥，過濾且濃縮以移除低沸點溶劑。由此得到呈10%於甲苯中之溶液的標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.73 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 4H), 1.20 (s, 3H), 1.08 (s, 3H)。
步驟2：(E )-5-溴-3-(2-(3,3-二甲基環丁基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶
在0℃下向((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(0.4 g，1.18 mmol)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加第三戊醇鈉(0.13 g，1.18 mmol)且在0℃下攪拌混合物20分鐘。逐滴添加3,3-二甲基環丁烷甲醛(由步驟1產生，甲苯溶液，約1.4 mmol)且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(250 mg，71%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.03 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.41(d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.11 (s, 3H)。
步驟3：(E )-N -(5-(2-(3,3-二甲基環丁基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
在100℃下在N2 氛圍下攪拌(E )-5-溴-3-(2-(3,3-二甲基環丁基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶(來自步驟2，100 mg，0.34 mmol)、氯化烯丙基鈀(II)二聚體(12 mg，0.03 mmol)、2-二-第三丁基膦-2',4',6'-三異丙基聯二苯(28 mg，0.07 mmol)、甲磺醯胺(64 mg，0.68 mmol)、碳酸鉀(140 mg，1.01 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之混合物16小時。將反應混合物過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC(乙腈55-75/含0.1% NH4 HCO3 之水)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(13.8 mg，13%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br s, 1H), 7.88 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.38 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.76 - 1.69 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.06 (s, 3H); LCMS (ESI+ )m/z 311.0 (M+H)+ 。
實例37
N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反式 - 3-(三氟甲基)環丁基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
總體實例37反應流程如下：
Figure 02_image435
步驟1：反式 -N -甲氧基-N -甲基-3-(三氟甲基)環丁烷甲醯胺
在17℃下攪拌3-(三氟甲基)環丁烷甲酸(500 mg，2.97 mmol)、DIPEA (1.3 mL，7.44 mmol)及HATU (1.47 g，3.87 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物0.5小時。添加N,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(377 mg，3.87 mmol)且在17℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物且用EtOAc (30 mL)稀釋殘餘物，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機相經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析(50%於石油醚中之EtOAc)純化，得到均呈無色油狀之反式 -N -甲氧基-N -甲基-3-(三氟甲基)環丁烷甲醯胺(200 mg，32%)及順式 -N -甲氧基-N -甲基-3-(三氟甲基)環丁烷甲醯胺(400 mg，64%)。順式 異構體：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.67 (s, 3H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H)。反式 異構體：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.66 (s, 3H), 3.56 - 3.55 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H)。
步驟2：反式 - 3-(三氟甲基)環丁烷甲醛
在-78℃下向反式 -N -甲氧基-N -甲基-3-(三氟甲基)環丁烷甲醯胺(來自步驟1，180 mg，0.85 mmol)於DCM (4 mL)中之攪拌溶液中添加DIBAL (於甲苯中1 M，0.85 mL，0.85 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。將水(0.5 mL)添加至反應混合物中。反應混合物經無水MgSO4 乾燥且濃縮，得到標題化合物(500 mg，於0.5 mL甲苯中)，其直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.79 (s, 1H), 3.26 - 3.25 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.51 - 2.46 (m, 2H)。
步驟3：5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-(反式 - 3-(三氟甲基)環丁基)乙烯基)吡啶
遵循與實例36類似之程序，由反式 - 3-(三氟甲基)環丁烷甲醛及((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯製得標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 - 6.38 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 2H)。
步驟4：N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反式 - 3-(三氟甲基)環丁基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
遵循與實例36類似之程序，由5-溴-2-甲氧基-3-((E )-2-(反式 - 3-(三氟甲基)環丁基)乙烯基)吡啶(來自步驟3)及甲烷磺醯胺製得呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，24%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.91 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 - 6.49 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H). LCMS (ESI+ )m/z 350.9 (M+H)+ 。
實例38
(E )-N -(5-(2-環己基乙烯基)-2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image437
步驟1：5-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶-2-胺
在0℃下向6-甲氧基-3-硝基-2-吡啶胺(3.5 g，20.7 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中逐份N- 溴丁二醯亞胺(4.05 g，22.7 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物傾入水(300 mL)中。將所得沈澱過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.5 g，88%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.50 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.98 (s, 3H)。
步驟2：3-溴-6-氟-2-甲氧基-5-硝基吡啶
在0℃下將5-溴-6-甲氧基-3-硝基-吡啶-2-胺(26.0 g，104.8 mmol)緩慢添加至HF/吡啶之溶液(200 mL)中。將亞硝酸鈉(7.1 g，102.7 mmol)緩慢逐份添加至反應混合物中且攪拌反應混合物1小時。將混合物傾入冰水(1 L)中且用EtOAc (500 mL×2)萃取。合併有機層且相繼用1 N NaOH溶液(900 mL×2)、飽和NaHCO3 溶液(800 mL)及鹽水(800 mL)洗滌。分離有機層，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(19 g，72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.67 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H)。
步驟3：5-溴-2-氟-6-甲氧基吡啶-3-胺
遵循與實例22類似之程序，由5-溴-2-氟-6-甲氧基-3-硝基-吡啶製得呈黃色固體狀之標題化合物(5.6 g，64%)。LCMS (ESI+ )m/z 222.8 (M+H)+ 。
步驟4：N -(5-溴-2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
遵循與實例22類似之程序，由5-溴-2-氟-6-甲氧基-吡啶-3-胺及甲烷磺醯氯製得呈白色固體狀之標題化合物(7.2 g，95%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.06 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。
步驟5：N -(2-氟-6-甲氧基-5-乙烯基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
遵循與實例35類似之程序，由N -(5-溴-2-氟-6-甲氧基-3-吡啶基)甲烷磺醯胺(來自步驟4)及乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸頻哪醇酯製得呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 18.0, 11.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.79 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
步驟6：(E )-N -(5-(2-環己基乙烯基)-2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
遵循與實例35類似之程序，由N -(2-氟-6-甲氧基-5-乙烯基-3-吡啶基)甲烷磺醯胺及碘環己烷製得呈白色固體狀之標題化合物(26.1 mg，39%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.88 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.20 (dd,J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 5H), 1.37 - 1.08 (m, 5H). LCMS (ESI+ )m/z 329.2 (M+H)+ 。
實例39
(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image439
遵循與實例27類似之程序，由N -(2-氟-6-甲氧基-5-溴-3-吡啶基)甲烷磺醯胺及(E )-3-環戊基丙-1-烯基]
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得呈白色固體狀之標題化合物(74.7 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.85 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.27 - 1.08 (m, 2H); LCMS (ESI+ )m/z 329.3 (M+H)+ 。
實例40
(E )-N -(5-(3-環戊基丙-1-烯-1-基)-2-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image441
遵循與實例27類似之程序，由N -(2-氟-6-甲氧基-5-溴-3-吡啶基)甲烷磺醯胺及(E )-3-環戊基丙-1-烯基]
Figure 108131565-A0304-12-02
酸製得呈白色固體狀之標題化合物(74.7 mg，68%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.44 (s, 1H), 7.85 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.27 - 1.08 (m, 2H); LCMS (ESI+ )m/z 329.3 (M+H)+ 。
實例41
(R ,E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-N -(1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基吡啶甲醯胺
總體實例40反應流程如下：
Figure 02_image443
步驟1：2-氯-5-甲氧基異菸鹼醛
在-78℃下向2-氯-5-甲氧基-吡啶(6.0 g，42 mmol)於THF (50 mL)中之混合物中逐滴添加二異丙胺基鋰(2.0 M THF溶液，42 mL，83.6 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下將N,N- 二甲基甲醯胺(5.0 mL，83.6 mmol)添加至反應混合物中，且攪拌混合物1小時。將飽和NH4 Cl溶液(100 mL)添加至反應混合物中。用EtOAc(200 mL×2)萃取溶液。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-25%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.5 g，77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)。
步驟2：(2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲醇
在15℃下向2-氯-5-甲氧基-吡啶-4-甲醛(6.0 g，35.0 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(1.59 g，42.0 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物1小時。將水(50 mL)添加至反應混合物中且濃縮混合物。用水(200 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (200 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(6.0 g，99%)，其直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
步驟3：4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶
在0℃下向(2-氯-5-甲氧基-4-吡啶基)甲醇(3.0 g，17.3 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物中添加三溴化磷(560 μL，5.9 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物2小時。濃縮溶液且殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-20%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9 g，47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.99 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)。
步驟4：((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯
在130℃下攪拌4-(溴甲基)-2-氯-5-甲氧基吡啶(1.9 g，10.9 mmol)於亞磷酸三乙酯(10 mL)中之混合物3小時。濃縮反應混合物，得到呈無色油狀之標題化合物(2.4 g，75%)，其未經純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI+ )m/z 293.9 (M+H)+ 。
步驟5：4-((二乙氧基磷醯基)甲基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在80℃下在CO氛圍(50 psi)下加熱((2-氯-5-甲氧基吡啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯(2.4 g，8.2 mmol)、碳酸鉀(2.3 g，16.3 mmol)、乙酸鈀(183 mg，0.8 mmol)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(674 mg，1.6 mmol)於甲醇(50 mL)中之混合物16小時。將反應混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%於DCM中之MeOH)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(1.7 g，66%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 1.26 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。
步驟6：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯
遵循與實例36類似之程序，由4-((二乙氧基磷醯基)甲基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯及4,4-二氟環己烷甲醛製得呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，61%)。LCMS (ESI+ )m/z 312.1 (M+H)+ 。
步驟7：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶甲酸
遵循與實例35類似之程序，由(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯製得呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，90%)。LCMS (ESI+ )m/z 298.0 (M+H)+ 。
步驟8：(R ,E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-N -(1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基吡啶甲醯胺
遵循與實例35類似之程序，由(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶甲酸及(R )-2-胺基-1-丁醇(13 mg，0.15 mmol)製得呈白色固體狀之標題化合物(8.1 mg，22%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.74 (d,J = 16.0 Hz,1H), 6.55 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99 - 3.93 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 2.36 - 2.32 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 3H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 0.95 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 369.1 (M+H)+ 。
實例42
N -((R )-1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image445
步驟1：反式 -N -甲氧基-N -甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺
在15℃下攪拌反式 - 4-(三氟甲基)環己烷甲酸(4.5 g，22.94 mmol)、N,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(2.68 g，27.53 mmol)、HATU (10.47 g，27.53 mmol)及DIPEA (11.32 mL，68.82 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物3小時。用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物，用鹽水(100 mL×3)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(40%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈固體狀之標題化合物(3.9 g，71%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.71 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.71 - 2.69 (m, 1H), 2.08 - 2.02 (m, 3H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.53 (m, 2H), 1.39 - 1.36 (m, 2H)。
步驟2：反式 - 4-(三氟甲基)環己烷甲醛
遵循與實例36類似之程序，由反式 -N -甲氧基-N -甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺製得呈淺黃色油狀之標題化合物(1.2 g，80%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.65 (s, 1H), 2.24 - 2.00 (m, 6H), 1.40 - 1.27 (m, 4H)。
步驟3：5-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲酸甲酯
遵循與實例36類似之程序，由4-((二乙氧基磷醯基)甲基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯及反式 - 4-(三氟甲基)環己烷甲醛製得呈白色固體狀之標題化合物(250 mg，77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.65 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.50 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 5H), 1.45 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 2H)。
步驟4：5-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲酸
遵循與實例35類似之程序，由 5-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲酸甲酯製得呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，83%)。LCMS (ESI+ )m/z 330.1 (M+H)+ 。
步驟5：N -((R )-1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
遵循與實例35類似之程序，由5-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲酸及(R )-2-胺基-1-丁醇(32 mg，0.36 mmol)製得呈淺黃色固體狀之標題化合物(55 mg，45%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.71 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.57 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 4H), 1.80 - 1.58 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 4H), 0.99 (t,J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 401.1 (M+H)+ 。
實例43
(S,E )-N -(2,3-二羥基丙基)-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image447
步驟1：螺[2.3]己烷-5-甲酸甲酯
在0℃下向Et2 Zn (11.89 mL，11.89 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (0.88 mL，11.89 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液30分鐘。在0℃下逐滴添加CH2 I2 (0.96 mL，11.89 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液45分鐘。在0℃下攪拌反應混合物1小時。將3-亞甲基環丁烷甲酸甲酯(500 mg，3.96 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液添加至反應混合物中。使反應混合物升溫至15℃持續16小時。將飽和NH4 Cl溶液(50 mL)添加至反應混合物中且用DCM(50 mL×2)萃取混合物。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。粗殘餘物藉由矽膠管柱層析(10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(400 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.71 (s, 3H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H), 0.49 - 0.42 (m, 4H)。
步驟2：螺[2.3]己烷-5-甲醛
遵循與實例36類似之程序，由螺[2.3]己烷-5-甲酸酯製得呈淺黃色油狀之標題化合物(220 mg，70%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.83 (s, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 4H)。
步驟3：(E )-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲酸甲酯
遵循與實例36類似之程序，由4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯及螺[2.3]己烷-5-甲醛製得呈淺黃色油狀之標題化合物(150 mg，58%)。LCMS (ESI+ )m/z 274.0 (M+H)+ 。
步驟4：(E )-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲酸
遵循與實例35類似之程序，由(E )-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲酸甲酯製得呈淺黃色油狀之標題化合物(100 mg，70%)。LCMS (ESI+ )m/z 260.0 (M+H)+ 。
步驟5：(S,E )-N -(2,3-二羥基丙基)-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲醯胺
遵循與實例35類似之程序，由(E )-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲酸(來自步驟4)及(S )-3-胺基-1,2-丙二醇製得呈淺黃色油狀之標題化合物(20 mg，31%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.84 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.64 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.82 - 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 3H), 3.45 - 3.43 (m, 1H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 0.51 - 0.40 (m, 4H). LCMS (ESI+ )m/z 333.1 (M+H)+ 。
實例44
(R,E )-N -(1-羥基丁-2-基)-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image449
遵循與實例35類似之程序，由(E )-5-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)吡啶甲酸及(R )-2-胺基-1-丁醇製得標題化合物。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.84 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.69 - 362 (m, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.00 - 0.96 (m, 3H), 0.51 - 0.40 (m, 4H). LCMS (ESI+ )m/z 333.1 (M+H)+ 。
實例45
N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)甲烷磺醯胺
總體實例45反應流程如下：
Figure 02_image451
步驟1：6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-甲醛
在-78℃下向2,2,6,6-四甲基哌啶(2.6 mL，15.2 mol)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M，6.1 mL，15.2 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。接著使混合物冷卻至-78℃。逐滴添加3-氯-6-甲氧基噠嗪(2.0 g，13.8 mmol)於THF (10 mL)中之溶液(預先冷卻至-78℃)。在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘。逐滴添加N,N- 二甲基甲醯胺(1.33 mL，41.5 mmol，預先冷卻至-78℃)。在-78℃下攪拌反應混合物90分鐘。向反應混合物中添加濃HCl(10 mL)、EtOH (15 mL)及THF (20 mL)之預混溶液。使反應混合物升溫至15℃且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈淺棕色油狀之標題化合物(2.3 g，96%)，其未經進一步純化即刻用於下一步驟中。
步驟2：(6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲醇
在15℃下向6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-甲醛(來自步驟1，2.3 g，13.3 mmol)於甲醇(30 mL)中之混合物中添加硼氫化鈉(0.61 g，16.0 mmol)。在15℃下攪拌反應物16小時。向反應混合物添加水(20 mL)中且濃縮混合物以移除有機溶劑。用EtOAc (100 mL×2)萃取剩餘溶液。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由管柱(0-30%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.9 g，純度86%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (t,J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.60 (t,J = 5.6 Hz, 1H)。
步驟3：6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基噠嗪
在0℃下向(6-氯-3-甲氧基-噠嗪-4-基)甲醇(來自步驟2，1.0 g，5.7 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之混合物中添加亞硫醯氯(1.7 mL，22.9 mmol)。在0℃下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，得到呈黑色固體之標題化合物(1.1 g，99%)。粗產物未經進一步純化即刻用於下一步驟中。
步驟4：((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)膦酸二乙酯
遵循與實例41類似之程序，由6-氯-4-(氯甲基)-3-甲氧基-噠嗪及亞磷酸三乙酯製得呈淺棕色油狀之標題化合物(1.3 g，純度77%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.40 (s, 1H), 4.13 (s, 3H), 4.10 (q,J = 7.2 Hz, 4H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 1.30 (t,J = 7.2 Hz, 6H)。
步驟5：6-氯-3-甲氧基-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪
遵循與實例36之步驟2類似之程序，由((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)膦酸二乙酯及4-(三氟甲基)環己烷甲醛製得呈無色油狀之標題化合物(220 mg，40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.34 (s, 1H), 6.57 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H). LCMS (ESI+ )m/z 321.0 (M+H)+ 。
步驟6：N -(6-甲氧基-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-基)甲烷磺醯胺
遵循與實例36類似之程序，由6-氯-3-甲氧基-4-[(E )-2-[反式 - 4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]噠嗪及甲烷磺醯胺製得呈白色固體狀之標題化合物(16.8 mg，14%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.60 (s, 1H), 6.71 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.46 - 1.28 (m, 4H). LCMS (ESI+ )m/z 380.1 (M+H)+ 。
實例46
N -((R )-1-羥基丁-2-基)-6-甲氧基-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image453
在80℃下在CO氛圍(50 psi)下加熱6-氯-3-甲氧基-4-[(E )-2-[反式 - 4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]噠嗪(130 mg，0.4 mmol)、(R )-2-胺基-1-丁醇(108 mg，1.2 mmol)、乙酸鈀(9 mg，0.04 mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(33.4 mg，0.08 mmol)及碳酸鉀(168 mg，1.22 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物16小時。用EtOAc (20 mL)稀釋溶液，用水(5 mL×3)洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (10%於DCM中之MeOH)純化，得到粗產物(30 mg)，其藉由逆相層析(Phenomenex Gemini 150×25 mm×10 μm，水(0.05%氫氧化氨，v/v)-ACN，49%-79%)進一步純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.4 mg，5%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.12 (s, 1H), 6.74 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 16.0 Hz , 1H), 4.19 (s, 3H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 2.26 - 2.30 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 4H), 1.81 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.26 (m, 4H), 0.97 (t,J = 7.6 Hz, 3H). LCMS (ESI+ )m/z 402.1 (M+H)+ 。
實例47
(R,E )-N -(1-羥基丁-2-基)-6-甲氧基-5-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)噠嗪-3-甲醯胺
Figure 02_image455
步驟1：(E )-6-氯-3-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)噠嗪
遵循與實例45類似之程序，由((6-氯-3-甲氧基噠嗪-4-基)甲基)膦酸二乙酯及螺[2.3]己烷-5-甲醛製得呈淺黃色油狀之標題化合物(0.25 g，49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.38 (s, 1H), 6.89 (dd,J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 6.40 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 2.32 - 2.27(m, 2H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 0.50 - 0.41 (m, 4H)。
步驟2：(R,E )-N -(1-羥基丁-2-基)-6-甲氧基-5-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)噠嗪-3-甲醯胺
遵循與實例46類似之程序，由(E )-6-氯-3-甲氧基-4-(2-(螺[2.3]己-5-基)乙烯基)噠嗪及(R )-(-)-2-胺基-1-丁醇製得呈淺黃色油狀之標題化合物(50 mg，25%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.15 (s, 1H), 7.05 (dd,J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 1H), 3.68 - 3.67 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.01 - 0.98 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 0.51 - 0.41 (m, 4H). LCMS (ESI+ )m/z 332.0 (M+H)+ 。
實例48
(E)-N -(5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image457
步驟1：(E)-N-(5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶-2-基)甲烷磺醯胺
將((5-甲氧基-2-(甲基磺醯胺基)吡啶-4-基)甲基)膦酸二乙酯(59 mg，0.167 mmol)溶解於THF (0.5 mL)中且冷卻至0℃。之後在氬氣氛圍下添加NaH (10 mg，0.251 mmol，1.5當量，60%)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下將4-(三氟甲基)環己烷-1-甲醛(30.2 mg，0.167)添加至反應中且在室溫下攪拌混合物直至觀測到起始物質耗盡。將反應混合物傾入冰水中且將化合物萃取至乙酸乙酯(3×2 mL)中且使用無水Na2 SO4 乾燥合併之有機層，過濾且真空濃縮，得到油狀物。粗物質藉由使用急驟層析使用DCM及MeOH作為梯度來純化，得到灰白色固體(39 mg，61.5%)。LCMS (ESI+)m/z 379.0。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ = 10.10 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 6.44 - 6.31 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 4H), 1.40 - 1.20 (m, 4H)。
實例49
N -[3-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
Figure 02_image459
步驟1：(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯胺
向100 mL螺桿頂小瓶中添加3-溴-4-甲氧基-苯胺(1 g，4.9 mmol)磷酸三(2當量，9.8985 mmol)、4-氯-β-苯乙烯基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸頻哪醇酯(1.5當量，7.4239 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II) (0.05當量，0.24746 mmol)、二環己基((2-[(2,6-二甲氧基苯基)甲基]苯基)甲基)膦(0.05當量，0.24746 mmol)及10:1甲苯/水(0.25 M，20 mL)。接著將反應物加熱至80℃隔夜。使反應物冷卻至室溫，用Celite®過濾，經MgSO4 乾燥，且濃縮。有機物藉由矽膠層析由0%庚烷至100%i PrOAc純化，得到3-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯胺(1 g，3.851 mmol)，產率77%。LCMS (ESI+)m/z 259.9 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d,J = 16.5 Hz, 1H),7.02 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 6.88 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。
步驟2：N -[3-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺
向100 ml小瓶中添加3-[(I)-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯胺(100 mg，0.39 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(4當量，1.54 mmol)、環丙烷磺醯氯(1.5當量，0.5776 mmol)及二氯甲烷(0.2 M，2 mL)。攪拌反應物直至LC-MS指示起始物質耗盡，接著經由0.45 μM過濾器過濾且濃縮。有機物藉由逆相HPLCC (含0.1 %甲酸之水/乙腈40-80，Gemini-NX C18 10 μM)純化，得到N -[3-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基-苯基]環丙烷磺醯胺(53.5 mg，0.147 mmol，38.2%) LCMS (ESI+)m/z 364.0 (M)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.34 (m, 4H), 7.21 - 6.99 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 1.00 - 0.82 (m, 4H)。
實例50
(E )-2-氰基-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙烷-1-磺醯胺
Figure 02_image461
用吡啶(0.2 M，1mL)稀釋5-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-甲氧基-吡啶-3-胺(50 mg，0.18 mmol)，且接著添加2-氰基-2-甲基-丙烷-1-磺醯氯(36 mg，1.1當量，0.2050 mmol)。攪拌反應直至LC-MS指示起始物質耗盡。反應混合物接著經由0.45 μM過濾器過濾且濃縮。反應物藉由SFC (5-60%，1%於水中之NH4 OH，吡啶基醯胺)純化，得到2-氰基-N -[5-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-6-甲氧基-3-吡啶基]-2-甲基-丙烷-1-磺醯胺(31.4 mg，0.0759 mmol，41%)。LCMS (ESI+)m/z 414.1 (M+H)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 16.3, 1.2 Hz, 1H), 6.32 (dd,J = 16.2, 6.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (s, 2H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.16 - 1.77 (m, 6H), 1.52 (m 8H)。
實例51
(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-N -(4-羥基丁-2-基)-4-甲氧基苯甲醯胺
Figure 02_image463
步驟1：3-甲醯基-4-羥基苯甲酸乙酯
向4-羥基苯甲酸乙酯(100 g，0.6 mol)及Et3 N (450 mL，3.6 mol)於DCE (1 L)中之溶液中添加MgCl2 (285 g，3 mol)且在40℃下攪拌混合物1小時。添加多聚甲醛(180 g，6 mol)且在70℃下攪拌混合物3小時。在冷卻至0℃之後，添加1M HCl (3 L)。將混合物過濾，且用DCM (170 mL)洗滌。分離有機層，用1M HCl (170 mL)及鹽水(170 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。粗產物藉由二氧化矽管柱層析純化，得到所需產物(80 g，68%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ　11.40 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.21 (d,J = 10.8 Hz, 1 H), 7.05 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 4.41 (q,J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t,J = 7.2 Hz, 2 H)。
步驟2：3-甲醯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯
向3-甲醯基-4-羥基苯甲酸乙酯(155 g，0.8 mol，1當量)於丙酮(1.5 L)中之溶液中添加K2 CO3 (144 g，1.04 mol，1.3當量)及Me2 CO3 (86.4 g，0.96 mol，1.2當量)。在回流下攪拌所得混合物1小時。冷卻之後，過濾不可溶物且用EtOAc (100 mL×3)洗滌濾餅。用EtOAc (1 L)及NaHCO3 水溶液(1 L)稀釋濾液。分離有機層且用EtOAc (3×1 L)萃取水層。合併之有機層用H2 O (2×1 L)洗滌且經MgSO4 乾燥。蒸發溶劑，得到粗產物3-甲醯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯，其經二氧化矽管柱純化，獲得所需產物(115 g，69%)。1 HNMR (300 MHz, CDCl3 ): δ　10.47 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.26 (d, J = 10.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。
步驟3：(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯
在0℃下向(4-氯苯甲基)膦酸二乙酯(160 g，0.61 mol)於甲苯(1.5 L)中之溶液中添加第三戊醇鈉(89 g，0.87 mmol)，且在0℃下攪拌混合物20分鐘。接著經20分鐘逐滴添加3-甲醯基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(120 g，0.58 mol，1當量)於THF (500 mL)中之溶液中且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(3 L)中且用EtOAc (2 L×2)萃取。合併有機層，用鹽水(2 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(204 g)。獲得之粗產物未經純化即用於下一步驟中。
步驟4：(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯甲酸
向粗(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯甲酸乙酯(160 g)於MeOH (1 L)中之溶液中添加20% KOH水溶液(260 mL)。在65℃下攪拌混合物2小時，且接著冷卻至0℃。將反應混合物藉由添加1 M HCl調節至pH = 3。將所得沈澱過濾，得到所需產物(E )-3-(4-氯苯乙烯基)-4-甲氧基苯甲酸(104 g)。LCMS (ESI+)m/z 286.7 (M-H)- 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ　12.77 (br, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.89 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 7.66- 7.63 (m, 2 H), 7.46- 7.41 (m, 3 H), 7.27- 7.17 (m, 1 H), 7.15 (d,J = 8.7 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H)。
步驟5：((E )-3-(4-氯苯乙烯基)-N -(4-羥基丁-2-基)-4-甲氧基苯甲醯胺
將3-[(E )-2-(4-氯苯基)乙烯基]-4-甲氧基苯甲酸(100 mg，0.3464 mmol)添加至20 mL小瓶中，接著添加DMF (0.2 M，1.2 mL)，接著三乙胺(0.193 mL，1.4 mmol)，接著Pybop (270 mg，0.51 mmol)。攪拌反應物30分鐘，且接著添加3-胺基-丁-1-醇(62 mg，0.6928 mmol)。反應物用飽和碳酸鈉水溶液淬滅，用i PrOAc萃取，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗產物藉由對掌性SFC (25% MeOH w/ 0.1% NH4 OH，Chiralpak IC，峰2 (RT = 1.14 min))純化，得到產率20%之所需產物(25.2 mg)。LCMS (ESI+)m/z 360.1 (M+1)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.07 (m, 2H), 7.80 (dd,J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.28 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.43 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例52
(E )-N -(6-環丙基-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
總體實例52反應流程如下：
Figure 02_image465
步驟1：3-(溴甲基)-2-氯-5-硝基吡啶
向2-氯-3-甲基-5-硝基吡啶(1.72 g，10 mmol)於CCl4 (20 mL)中之溶液中添加NBS (1.96 g，11 mmol)及AIBN (164 mg，1 mmol)。將反應混合物在密封管中加熱至120℃，且攪拌2小時。接著使反應物冷卻至室溫且減壓濃縮，得到粗殘餘物。添加20 mL水且用EtOAc (20 mL×3)萃取有機物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物。殘餘物經矽膠層析純化，得到標題化合物(900 mg，36%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 9.19 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 4.63 (s, 2 H)。
步驟2：((2-氯-5-硝基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯
向3-(溴甲基)-2-氯-5-硝基吡啶(900 mg，3.6 mmol)於1,4-二噁烷 (10 mL)中之溶液中添加亞磷酸三乙酯(1.2 g，7.2 mmol)。將反應混合物加熱至回流且攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，得到粗殘餘物，其經矽膠層析純化，得到標題化合物(300 mg，27%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 9.11 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 4.15-4.11 (m, 4 H), 3.44 (d,J = 21.9 Hz, 2 H), 1.33-1.11 (m, 6 H)。
步驟3：(E )-2-氯-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-硝基吡啶
在氬氣氛圍下使二異丙胺(0.4 mL，2.8 mmol)於THF (15 mL)中之溶液冷卻至-78℃。緩慢添加正丁基鋰(1.12 mL，2.5 M己烷溶液)，且接著添加((2-氯-5-硝基吡啶-3-基)甲基)膦酸二乙酯(862 mg，2.8 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使混合物升溫至0℃且接著攪拌1小時。逐滴添加4,4-二氟環己烷-1-甲醛(370 mg，2.5 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液。使反應物保持在0℃下2小時，接著使其升溫至室溫且攪拌24小時。反應物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用EtOAc萃取。將合併之有機相乾燥，過濾且濃縮至乾燥。矽膠層析得到標題化合物(250 mg，29%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 9.08 (s, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 6.75 (d,J = 15.6 Hz, 1 H), 6.44-6.36 (m, 1 H), 2.42-2.40 (m, 1 H), 2.20-2.18 (m, 2 H), 1.94-1.58 (m, 6 H)。
步驟4：(E )-6-氯-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-3-胺
向(E )-2-氯-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-硝基吡啶(600 mg， 2 mmol)於乙酸(3 mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(560 mg，10 mmol)。將反應物加熱至80℃且攪拌2小時。此時，反應物經由celite®過濾且用乙酸洗滌。濾液蒸發至乾燥且接著用碳酸氫鈉之飽和水溶液將溶液調節至pH8。用二氯甲烷(5 mL×5)萃取有機物。合併之有機材料用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中(450 mg，粗物質)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 7.79 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.65 (d,J = 15.6 Hz, 1 H), 6.15-6.07 (m, 1 H), 3.53 (br, 2 H), 2.32-2.30 (m, 1 H), 2.17-2.14 (m, 2 H), 1.92-1.57 (m, 6 H)。
步驟5：(E )-N -(6-氯-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
使(E )-6-氯-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-3-胺(450 mg，1.65 mmol)及吡啶(156.4 mg，1.98 mmol，1.2當量)於DCM (3 mL)中之溶液冷卻至10℃。向溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(225.7 mg，1.98 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且再攪拌20小時。接著用DCM (5 mL)稀釋反應混合物且用水(10 mL)及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到粗殘餘物。有機材料經矽膠層析純化，得到標題化合物(210 mg，對於步驟4及5總計之36%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 8.19 (s, 1 H), 7.92-7.86 (m, 2 H), 6.66 (d,J = 15.6 Hz, 1 H), 6.28-6.21 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.34-2.30 (m, 1 H), 2.14-2.07 (m, 2 H), 1.89-1.57 (m, 6 H)。
步驟6：(E )-N -(6-環丙基-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
將(E )-N -(6-氯-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(150 mg，0.4276 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (49 mg，0.043 mmol)、碳酸鉀(236 mg，1.71 mmol)及環丙基
Figure 108131565-A0304-12-02
酸(116 mg，1.28 mmol)裝入10 ml密封管中。接著添加1,4-二噁烷(0.85 mL)及水(0.09 mL)，且溶液用氮氣脫氣5分鐘，接著密封。接著將反應物加熱至110℃持續72小時，此時使其冷卻至室溫。有機材料經由0.45 μM過濾器過濾且濃縮。藉由非對掌性SFC (5-15% CO2 / 含0.1% NH4 OH之MeOH，Torus DEA column)純化，產生標題化合物(10.3 mg，產率7%)。LCMS (ESI+)m/z 357.2 (M+1)+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.15 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 16.0, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.57 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 4H)。
實例53
實例53A：製備以下結構之4,4-二氟環己烷甲醛及中間物：
Figure 02_image467
在-78℃下向4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(1.0 g，5.2 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加DIBAL-H (4.8 mL，4.8 mmol)。在-78℃下攪拌反應物1小時。反應物用NH4 Cl (5 mL)淬滅。混合物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1 g，純度75%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
實例53B：製備4-(三氟甲基)環己烷甲醛
總體實例53B反應流程如下：
Figure 02_image469
步驟1：N -甲氧基-N -甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺
將HATU (11.7 g，30.59 mmol)、N,O -二甲基羥胺鹽酸鹽(3 g，30.6 mmol)及4-(三氟甲基)環己烷甲酸(5 g，25.5 mmol)之混合物溶解於DMF (50 mL)中。接著添加N,N- 二異丙基乙胺(17.8 mL，102.0 mmol)。在20℃下攪拌混合物1小時。所得溶液用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取且合併有機層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用甲基MeOH/DCM(1:15)溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(5.7 g，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 3.69 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H)。
步驟2：4-(三氟甲基)環己烷甲醛
在-78℃下使N -甲氧基-N -甲基-4-(三氟甲基)環己烷甲醯胺(3.8 g，16 mmol)於二氯甲烷(62 mL)中之混合物與DIBAL-H (47.65 mL，47.65 mmol)合併。在-78℃下攪拌反應物1小時。反應物用飽和NH4 Cl (5 mL)淬滅。混合物接著經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(1 g，純度70%)，其未經進一步純化隨後即可直接使用。
實例54
(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)菸鹼醯胺
總體實例54反應流程如下：
Figure 02_image471
步驟1：(E )-5-溴-3-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-2-甲氧基吡啶
在0℃下向5-溴-3-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲氧基-吡啶(0.2 g，0.59 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加第三戊醇鈉(0.07 g，0.65 mmol)且在0℃下攪拌混合物20分鐘。接著逐滴添加4,4-二氟環己烷甲醛(0.11 g，0.56 mmol，純度75%)於THF (2 mL)中之溶液且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由急驟管柱層析(0-10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(180 mg，91%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 6.21 (dd,J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.30 - 2.04 (m, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 4H), 1.60 - 1.57 (m, 2H); LCMS (ESI):m/z 332.0 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)菸鹼醯胺
在80℃下在CO氛圍(50 psi)下攪拌5-溴-3-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-2-甲氧基-吡啶(100 mg，0.30 mmol)、Pd(OAc)2 (7 mg，0.03 mmol)、XantPhos (35 mg，0.06 mmol)、Na2 CO3 (160 mg，1.51 mmol)及2-[3-(胺基甲基)苯基]-N -甲基-乙醯胺鹽酸鹽(130 mg，0.60 mmol)於甲苯(2 mL)及DMF (2 mL)中之混合物12小時。所得溶液用二氯甲烷(20 mL×2)及水(20 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析用甲醇/二氯甲烷(1:15)溶離來純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物(16.1 mg，12%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.44 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.58 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.50 (t,J = 5.6 Hz， 1H, NH), 6.31 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.65 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.77 (d,J = 4.8 Hz, 3H), 2.29 - 2.26 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.70 (m, 4H), 1.60 - 1.50 (m, 2H); LCMS (ESI):m/z 458.2 (M+H)+ 。
實例55
(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)吡啶甲醯胺
總體實例55反應流程如下：
Figure 02_image473
步驟1：(E )-2-氯-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶
在0℃下向2-氯-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-甲氧基-吡啶(0.3 g，1.02 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加第三戊醇鈉(0.12 g，1.12 mmol)，且在0℃下攪拌混合物20分鐘。接著逐滴添加4,4-二氟環己烷甲醛(0.19 g，1.25 mmol)於THF (15 mL)中之溶液且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(140 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.62 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.38 (dd,J = 16.4, 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 3H); LCMS (ESI):m/z 288.1 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶甲酸甲酯
在80℃下在CO氛圍(50 psi)下加熱2-氯-4-[(E)-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-5-甲氧基-吡啶(0.14 g，0.49 mmol)、碳酸鉀(0.13 g，0.97 mmol)、Pd(OAc)2 (11 mg，0.05 mmol)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(41 mg，0.10 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物16小時。溶液經矽藻土過濾且濃縮濾液。殘餘物藉由TLC (50%於石油醚中之EtOAc，Rf = 0.4)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物4-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.10 g，66%)。LCMS (ESI):m/z 312.1 (M+H)+ 。
步驟3：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基吡啶甲酸
在15℃下攪拌LiOH.H2 O (68 mg，1.61 mmol)及4-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸甲酯(0.1 g，0.32 mmol)於甲醇(6 mL)、水(6 mL)中之混合物16小時。濃縮反應混合物以移除甲醇且用1 N HCl將pH值調節至6。所得溶液用EtOAc (30 mL×2)萃取，且有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化合物(90 mg，94%)。LCMS (ESI)m/z 297.9 (M+H)+ 。
步驟4：(E )-4-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)吡啶甲醯胺
向4-[(E )-2-(4,4-二氟環己基)乙烯基]-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸(90 mg，0.34 mmol)、2-[3-(胺基甲基)苯基]-N -甲基-乙醯胺鹽酸鹽(87 mg，0.40 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加N,N- 二異丙基乙胺(0.3 mL，1.68 mmol)。接著添加HATU (255 mg，0.67 mmol)。在15℃下攪拌反應混合物16小時。添加水(30 mL)以進行淬滅且用EtOAc萃取(30 mL×2)溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由TLC (13%於DCM中之MeOH，Rf = 0.6)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(73.2 mg，48%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.44 - 8.08 (m, 3H), 7.34 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.50 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.38 - 2.35 (m, 1H), 2.20 - 2.17 (m, 2H), 2.03 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.63 (m, 2H); LCMS (ESI):m/z 458.2 (M+H)+ 。
實例56
6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺及6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺
總體實例56反應流程如下：
Figure 02_image475
步驟1：(E )-5-溴-2-甲氧基-3-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
在0℃下向5-溴-3-(二乙氧基磷醯基甲基)-2-甲氧基-吡啶(0.5 g，1.48 mmol)於甲苯(7.5 mL)中之溶液中添加第三戊醇鈉(0.2 g，1.77 mmol)且在0℃下攪拌混合物20分鐘。接著逐滴添加4-(三氟甲基)環己烷甲醛(0.64 g，3.54 mmol)於四氫呋喃(7.5 mL)中之溶液且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(0-10%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(100 mg，19%)。LCMS (ESI):m/z 364.0 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺
向2-[3-(胺基甲基)苯基]-N -甲基-乙醯胺鹽酸鹽(354 mg，1.65 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(96 mg，0.16 mmol)、5-溴-2-甲氧基-3-[(E )-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶(300 mg，0.82 mmol)於N,N- 二甲基甲醯胺(7.5 mL)及甲苯(7.5 mL)中之混合物中添加Pd(OAc)2 (32 mg，0.08 mmol)。在80℃下在CO氛圍(50 psi)下攪拌反應物16小時。將水(30 mL)添加至其中且用EtOAc (30 mL ×2)萃取溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由TLC(13%於DCM中之MeOH，Rf = 0.6)純化，得到 呈白色固體狀之標題化合物(50 mg，12%)。LCMS (ESI):m/z 490.1 (M+H)+ 。
步驟3：6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺及6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺
6-甲氧基-N -[[3-[2-(甲基胺基)-2側氧基-乙基]苯基]甲基]-5-[(E )-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.10 mmol)藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK IC(250 mm×30 mm, 5 μm))，(含0.1% NH3 H2 O之EtOH，40%)分離，得到6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺(6.9 mg，19%)及6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺(7.2 mg，14%)，均呈白色固體狀。
6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.54 - 6.39 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.66 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.77 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 2.59 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.92 - 1.68 (m, 8H)。
6-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-5-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)菸鹼醯胺。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.64 - 6.49 (m, 2H), 6.28 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.63 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.77 (d,J = 4.0 Hz, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 5H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 2H)。
實例57
5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺及5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
總體實例57反應流程如下：
Figure 02_image477
步驟1：(E )-2-氯-5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶
在0℃下向2-氯-4-(二乙氧基磷醯基甲基)-5-甲氧基-吡啶(1.0 g，3.15 mmol)於甲苯(18 mL)中之溶液中添加第三戊醇鈉(0.42 g，3.78 mmol)，且在0℃下攪拌混合物20分鐘。接著逐滴添加4-(三氟甲基)環己烷甲醛(1.62 g，6.3 mmol，純度70%)於THF (18 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物1.5小時。將反應混合物傾入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-10%於石油醚中EtOAc)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(340 mg，34%)。LCMS (ESI):m/z 320.1 (M+H)+ 。
步驟2：(E )-5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲酸甲酯
在80℃下在CO氛圍(50 psi)下加熱2-氯-5-甲氧基-4-[(E )-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶(0.32 g，1 mmol)、碳酸鉀(0.28 g，2 mmol)、Pd(OAc)2 (23 mg，0.10 mmol)及1,3-雙(二苯膦基)丙烷(83 mg，0.20 mmol)於MeOH (10 mL)及DMF (10 mL)中之混合物16小時。用EtOAc (30 mL×2)萃取溶液且用水(30 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由TLC (50%於石油醚中之EtOAc，Rf = 0.4)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(0.31 g，90%)。LCMS (ESI):m/z 344.1 (M+H)+ 。
步驟3：(E )-5-甲氧基-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲酸
在15℃下攪拌LiOH. H2 O (190 mg，4.5 mmol)及5-甲氧基-4-[(E )-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶-2-甲酸甲酯(0.31 g，0.90 mmol)於水(15 mL)、MeOH (15 mL)及四氫呋喃(3 mL)中之混合物16小時。濃縮反應溶液以移除有機溶劑且用1 N HCl水溶液將pH值調節至6。接著用EtOAc (30 mL×2)萃取溶液且用水(30 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，67%)。LCMS (ESI):m/z 330.1 (M+H)+ 。
步驟4：(E )-5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-(2-(4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
向5-甲氧基-4-[(E )-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶-2-甲酸(200 mg，0.61 mmol)及2-[3-(胺基甲基)苯基]-N-甲基-乙醯胺鹽酸鹽(157 mg，0.73 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(0.54 mL，3.04)於N,N- 二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加HATU (462 mg，1.21 mmol)。在15℃攪拌反應物16小時。添加水(30 mL)且用EtOAc (30 mL×2)萃取溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型TLC (10%於DCM中之MeOH，Rf = 0.6)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，44%)。LCMS (ESI):m/z 490.1 (M+H)+ 。
步驟5：5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺及5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺
5-甲氧基-N -[[3-[2-(甲基胺基)-2側氧基-乙基]苯基]甲基]-4-[(E )-2-[4-(三氟甲基)環己基]乙烯基]吡啶-2-甲醯胺(130 mg，0.27 mmol)藉由SFC (DAICEL CHIRALPAK AS-H(250 mm×30 mm，5μm))，(含0.1% NH3 H2 O之IPA，50%)分離，得到5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺(79.2 mg，61%)及5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺(28.9 mg，22%)，均呈白色固體狀。
5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(順式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.27 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.20 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.58 (m, 6H)。
5-甲氧基-N -(3-(2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)苯甲基)-4-((E )-2-(反式 - 4-(三氟甲基)環己基)乙烯基)吡啶甲醯胺。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD): δ 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.18 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.53 (dd,J = 16.0, 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.27 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 4H), 1.49 - 1.25 (m, 4H)。
實例58
(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯磺醯胺
Figure 02_image479
步驟1：(E )-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
Figure 02_image481
在手套箱中，將2,2,6,6-四甲基哌啶-1-鋰 (1.0 M THF溶液，8.10 mL，8.10 mmol)轉移至50 mL燒瓶中。將燒瓶密封，且自手套箱移出。在0℃下將THF (5.0 mL)添加至燒瓶中，且添加雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)甲烷(2.20 g，8.1 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液。接著攪拌反應物10分鐘且接著冷卻至-78℃。添加4,4-二氟環己烷甲醛(10.0 g，6.7 mmol)於THF (20.0 mL)中之溶液。在-78℃下再攪拌反應物4小時。反應混合物用飽和NH4 Cl (50 mL)淬滅。用EtOAc (50 mL×3)萃取溶液。有機層用水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-2%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(300 mg，16%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 6.56 (dd,J = 18.0, 6.0 Hz, 1H), 5.46 (dd,J = 18.0, 1.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.03 (m, 3H), 1.89 - 1.67(m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。
步驟2：(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺
Figure 02_image483
向5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-胺(100 mg，0.49 mmol)於二噁烷(5.0 mL)及水(1.0 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (36 mg，0.050 mmol)、(E )-2-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(200 mg，0.74 mmol)及Na2 CO3 (160 mg，1.5 mmol)。接著將反應混合物置放於氮氣氛圍下且在100℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物。殘餘物藉由製備型TLC (50%於石油醚中之EtOAc)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):δ 7.40 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.45 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dd,J = 16.0, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.76 (m, 4H), 1.48 - 1.31 (m, 2H)。
步驟3：(E )-N -(5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)乙烯磺醯胺
Figure 02_image485
在0℃下向(E )-5-(2-(4,4-二氟環己基)乙烯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(70 mg，0.26 mmol)於吡啶(3.0 mL)中之混合物中添加乙烯磺醯氯(0.04 mL，0.32 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC (Boston Green ODS 150×30 mm×5μm，乙腈50-80/水(0.225% FA))純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(19.93 mg，21%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ 7.84 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 - 6.44 (m, 2H), 6.28 - 6.15 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.99 (dd,J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 2H). LCMS (ESI):m/z 359.0 (M+H)+ 。 實例59
TEAD脂質分析根據以下方法進行。在室溫下將His標記之TEAD蛋白質與Bodipy-C16 FP探針(Life Technologies，目錄號D3821)一起預培育30分鐘以預形成TEAD-探針複合物。相對較大尺寸之TEAD-探針複合物產生較慢的探針翻轉，從而產生高螢光偏振值(mP)。添加作為TEAD脂質口袋黏合劑之化合物使得探針自TEAD位移且降低螢光偏振(mP)值。在用TEAD Bodipy-C16複合物培育化合物60分鐘之後，經EnVision多標記物盤讀取器(Perkin Elmer，目錄號2104-0010A)量測螢光偏振值。游離探針產生較快翻轉或低螢光偏振值。生成各測試化合物之10點劑量反應曲線，一式兩份。作為TEAD脂質口袋黏合劑之化合物之效能藉由使用非線性4參數曲線擬合生成之IC50 值確定。
Detroit 562報導分析如下進行。對於穩定的報導基因株產生及維持，用含有處於hippo路徑反應元素TEAD控制下之奈米螢光素酶(Nano-Luciferase)報導元素之報導質體轉染Detroit 562細胞(ATCC目錄號CCL-138)。作為相反篩檢，質體亦含有處於與hippo路徑不相關之PGK啟動子控制下之螢火蟲螢光素酶。在轉染及稀釋選殖之後，選擇個別純系且特徵化。使純系生長且保持於RPMI 1640、10%胎牛血清、2 mML-麩醯胺酸、50 μg/mL吉歐黴素(Zeocin)(Invitrogen，編號R25005)中。對於用測試化合物進行之報導分析，將細胞接種(第1天)於384孔組織培養物治療之分析盤中且培育隔夜。製備各化合物盤之兩個細胞盤。第二天(第2天)，用化合物處理細胞且培育隔夜。在第三天，將細胞盤與NanoGlo奈米螢光素酶試劑(Promega目錄號N1150)(對於路徑抑制之上靶測定)或螢火蟲螢光素酶試劑(Promega目錄號E8150)(對於化合物之脫靶活性之測定)一起培育。發光量測經EnVision多標記物盤讀取器(Perkin Elmer目錄號2104-0010A)量測。生成各測試化合物之10點劑量反應曲線，一式兩份。作為TEAD脂質口袋黏合劑之化合物之效能藉由使用非線性4參數曲線擬合生成之IC50 值確定。
表1至3中所提及之化合物的結果(除化合物54、55、56A、56B、57A及57B以外)呈現於以下表4中。
表4
化合物 脂質FP TEAD3 IC50 [uM] 脂質FP TEAD2 IC50 [uM]
1B 1.8 1
2 1.5 1
3 1.8 0.58
4 1.3 0.96
5 0.77 0.6
6A 1.7 0.96
7A 1.7 0.91
8A 1.4 0.74
9A 1.6 0.78
10 1.9 1.1
11 0.63 0.56
12 0.86 0.59
13 1.8 0.73
14 0.43 0.38
15 2 1.2
16 1.2 0.69
17 1.8 0.81
18 1.2 1.9
19 1.6 1.9
20 0.76 2
21 0.63 0.86
22 1.3 0.93
23 0.83 1.2
24 0.78 0.36
25 1.2 0.38
26 1.7 2
27 1.2 1
28 1 0.89
29 1.1 1
30 0.62 0.72
31 0.97 0.78
32 1.4 0.61
33 1.2 0.84
34 1.2 0.96
35 1.4 1.9
36 1.4 0.95
37 1.3 0.75
38 2 1.1
39 0.97 0.55
40 0.65 0.64
41 1.1 1.8
42 0.78 0.53
43 1.7 0.98
44 0.7 0.83
45 1.7 1.6
46 1.6 1.6
47 0.86 1.8
48 1.6 1.1
49 1.9 0.75
50 1.1 1.3
51 2 0.96
52 13 1.6
表1中提及之化合物54、55、56A、56B、57A、57B及58之結果呈現於以下表5中。
表5
化合物 脂質HTRF TEAD1 IC50 [μM] 脂質HTRF TEAD2 IC50 [μM] 脂質HTRF TEAD3 IC50 [μM] 脂質HTRF TEAD4 IC50 [μM]
54 0.318 0.146 4.00 0.224
55 0.198 0.089 0.230 0.073
56A 0.708 0.079 15.17 0.355
56B 0.193 0.031 2.089 0.039
57A 0.389 0.046 0.867 0.131
57B 0.128 0.017 0.298 0.019
58 0.034 0.010 0.034 0.008
此書面說明書使用實例來揭示本發明，包括最佳模式，且亦使得任何熟習此項技術者能夠實踐本發明，包括製造且使用任何裝置或系統且執行任何所併入之方法。本發明之可獲專利範疇係藉由申請專利範圍所界定，且可包括熟習此項技術者所想到的其他實例。若此類其他實例具有並非不同於申請專利範圍字面語言之結構要素，或若此類其他實例包括與申請專利範圍字面語言無實質差異之等效結構要素，則此類其他實例意欲在申請專利範圍之範疇內。
應瞭解，本發明不限於上文所述之本發明之特定實施例及態樣，因為可得到該等特定實施例及態樣之變化形式，且仍屬於隨附申請專利範圍之範疇內。所引用或所依賴之所有文獻皆以引用的方式明確併入本文中。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
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Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
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Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 108131565-A0101-11-0002-4

Claims (41)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image005
    其中 (i) R1 係選自-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 鹵烷基、-O-C1-6 烷基、-O-C3-8 環烷基、-O-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-O-C1-6 鹵烷基； (ii) R2 係選自-C(O)-N(Ra )(Rb )及-N(Rc )-S(O)2 (Rd )， 其中各Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係獨立地選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C5-20 芳基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )、-C1-6 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )及-ORe ，其中各Ra 、Rb 及Rc 可進一步視情況獨立地選自氫， 其中各Re 及Rf 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C1-12 鹵烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH； (iii) R3 係-(A)n -R5 ，其中 A係選自一鍵、-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-； R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環， 其中對於A及R5 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C2-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe ；及 n係0或1； (iv)各X及Y係獨立地選自CR4 及N；及 (v)各R4 及R6 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 鹵烷基及CN 其中當X及Y各係CR4 時且當R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )時，A係選自視情況經取代之-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C3-12 烯基-且R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環， 其中對於A及R5 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C3-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Re )(Rf )及-ORe 。
  2. 如請求項1之化合物，其中： (i) R1 係-O-C1-6 烷基； (ii) Ra 及Rb 係獨立地選自氫及-C1-12 烷基，其中-C1-12 烷基視情況經至少一個-OH取代； (iii) Rc 係氫且Rd 係選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基及-C3-8 環烷基，其中-C1-12 烷基視情況經-CN取代； (iv) R5 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、鹵基及C3-8 環烷基； (v) 各R4 係獨立地選自氫及鹵基；及 (vi) R6 係氫。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中： (i) R1 係選自-O-C1-4 烷基、-O-C1-2 烷基及-O-CH3 ； (ii)(a) R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )，Ra 係氫，且Rb 係選自氫、C1-6 烷基、C1-4 烷基及C2-4 烷基，其中該烷基視情況經至少一個-OH取代， (ii)(b) R2 係-C(O)-N(Ra )(Rb )，Ra 係氫，且Rb 係C1-3 烷基-C5-6 芳基，其中該C5-6 芳基經-C1-3 烷基-C(O)-N(Re )(Rf )取代，其中Re 係H且Rf 係C1-3 烷基，或 (ii)(c) R2 係-N(Rc )-S(O)2 (Rd )，Rc 係氫，且Rd 係選自(1) C1-4 烷基、C1-2 烷基、-C3-6 環烷基或-CH3 ，(2) C2-4 烯基或C2 烯基，(3) -C1-6 烷基-CN或-C1-4 烷基-CN，及(4) C3-8 環烷基、C3-6 環烷基或C3 環烷基； (iii) A係選自(1) -C3-8 環烷基-、-C3-5 環烷基-或-C3-4 環烷基-，及(2) -C2-6 烯基-、-C2-4 烯基-或-C2-3 烯基-；及 (iv) R5 係選自(1)氫，(2) -C3-8 環烷基、-C3-6 環烷基或-C4-6 環烷基，其中各該環烷基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C1-3 烷基、-CH3 、-C1-4 鹵烷基、-C1-2 鹵烷基或-C1 鹵烷基，(3) C5-6 芳基或C6 芳基，其中各該芳基視情況經一或多個以下取代：鹵基、-C1-4 烷基、-C3 烷基、-CH3 、-C3-6 環烷基或-C3 環烷基，及(4) C5-12 螺環、C5-8 螺環或C6 螺環。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X係CH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X係N。
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Y係CH。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y係CF。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中Y係N。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中鹵基係選自F及Cl。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中鹵烷基係選自-CHF2 及-CF3 。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R2 係選自：
    Figure 03_image488
    。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其中-(A)n -R5 係選自：
    Figure 03_image490
    Figure 03_image492
    。
  13. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image494
    Figure 03_image496
    Figure 03_image498
    Figure 03_image500
    Figure 03_image502
    Figure 03_image504
    。
  14. 如請求項13之化合物，其選自：
    Figure 03_image506
    Figure 03_image508
    Figure 03_image510
    Figure 03_image512
    。
  15. 一種式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 03_image007
    其中 (i) R11 係選自氫、-C1-6 烷基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基及-C1-6 鹵烷基； (ii) R15 係-C(O)-N(Rg )(Rh )或-N(Ri )-S(O)2 (Rj )， 其中各Rg 、Rh 、Ri 及Rj 係獨立地選自-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，且其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-N(Rk )(Rl )及-ORk ，其中Rg 、Rh 及Ri 可進一步獨立地選自H， 其中各Rk 及Rl 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基及-C1-20 雜芳基，其中各-C1-12 烷基、-C2-12 烯基、-C2-12 炔基、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、鹵基、-NO2 、-O-Cl-12 烷基及-OH； (iii) R13 係-(A)n -R18 ，其中 A係選自-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-及-C2-12 烯基-， R18 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環， 其中對於A及R18 ，各-C1-12 烷基-、-C3-8 環烷基-、-C2-12 烯基-、-C3-8 環烷基、-C1-6 烷基-C3-8 環烷基、-C3-8 雜環基、-C6-20 芳基、-C1-20 雜芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：側氧基、-CN、-C1-12 烷基、-C1-12 鹵烷基、-C3-8 環烷基、鹵基、-NO2 、-N(Rk )(Rl )及-ORk ，及 n係0或1； (iv)虛線表示視情況存在之雙鍵，其中(a) X係C，Y係N，X與帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵，且Y與該帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，或(b) X係N，Y係C，X與該帶有R12 之環碳原子之間的鍵係單鍵，且Y與該帶有R12 之環碳原子之間的鍵係雙鍵；及 (v) 各R12 、R14 、R16 及R17 係獨立地選自氫、鹵素、-C1-6 烷基及-C1-6 鹵烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中： (i) R11 係-C1-6 烷基； (ii) Rg 及Rh 係獨立地選自氫、-C1-12 烷基及-C3-8 環烷基，其中該-C1-12 烷基及-C3-8 環烷基獨立地視情況經至少一個-OH取代； (iii) Ri 係氫且Rj 係選自-C1-12 烷基、-C2-12 炔基及-C3-8 環烷基，其中-C1-12 烷基視情況經-CN取代； (iv) R18 係選自氫、-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環，其中各-C3-8 環烷基、-C6-20 芳基及-C5-13 螺環獨立地視情況經以下中之至少一者取代：C1-12 烷基、C1-12 鹵烷基、鹵基及C3-8 環烷基；及 (v) 各R12 、R14 、R16 及R17 係氫。
  17. 如請求項15或請求項16之化合物，其中： (i) R11 係選自C1-4 烷基、C1-2 烷基及-CH3 ； (ii) R15 係-N(Ri )-S(O)2 (Rj )，Ri 係氫，且Rj 係選自C1-4 烷基、C1-2 烷基及-CH3 ； (iii) A係選自-C1-6 烷基-、-C1-4 烷基-、-C1-2 烷基-或-CH2 -；及 (iv) R18 係C5-6 芳基或C6 芳基，其中該芳基視情況經一或多個鹵基取代。
  18. 如請求項15至17中任一項之化合物，其中X係C，且Y係N。
  19. 如請求項15至17中任一項之化合物，其中X係N且Y係C。
  20. 如請求項15至19中任一項之化合物，其中鹵基係Cl。
  21. 如請求項15至20中任一項之化合物，其中R15 係選自
    Figure 03_image515
    。
  22. 如請求項15至21中任一項之化合物，其中-(A)n -R18 係
    Figure 03_image517
    。
  23. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image519
    Figure 03_image521
    。
  24. 一種化合物，其選自：
    Figure 03_image523
    Figure 03_image525
    。
  25. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於醫學療法。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療及/或預防聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤(Wilms' tumor)。
  28. 一種治療哺乳動物癌症之方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於調節TEAD活性。
  30. 如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或病狀。
  31. 如請求項30之化合物，其中該疾病或病狀係聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
  32. 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用於治療或預防由TEAD活性介導之疾病或病狀的藥劑。
  33. 如請求項32之用途，其中該疾病或病狀係聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
  34. 一種用於調節TEAD活性之方法，其包含使TEAD與如請求項1至24中任一項之化合物或其鹽接觸。
  35. 一種用於治療哺乳動物中由TEAD活性介導之疾病或病狀之方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項35之方法，其中該疾病或病狀係聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核細胞性白血病、骨髓母細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性白血病及前髓細胞性白血病)、急性T細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、支氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、雌激素受體陽性乳癌、原發性血小板增多症、尤文氏腫瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈疾病、血管母細胞瘤、肝腫瘤、肝細胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴母細胞白血病、淋巴瘤(霍奇金氏淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰臟、前列腺、皮膚及子宮之惡性疾病及過度增殖性病症；T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、髓性癌、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、腦膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、成骨性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性多紅血球症、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺惡性腫瘤(small cell lung carcinoma)、實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺瘤、甲狀腺癌、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、睾丸腫瘤、子宮癌及威耳姆士腫瘤。
  37. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image527
    ， 其中A、X、Y、R1 、R5 、Rc 及Rd 如上文關於式I化合物所定義。
  38. 如請求項1之化合物，其中該式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 03_image529
    ， 其中A、X、Y、R1 、R5 、Ra 及Rb 如上文關於式I化合物所定義。
  39. 一種用於製備如請求項1至24及37至38中任一項之化合物的方法。
  40. 如請求項1至24及37至38中任一項之化合物，該化合物藉由如請求項39之方法獲得。
  41. 一種發明，其如上文中所述。
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