TW201706270A - 作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶抑制劑之新穎之5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶 - Google Patents
作為吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶抑制劑之新穎之5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶 Download PDFInfo
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Abstract
本申請公開了5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶和包含至少一種上述5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶之醫藥組合物、它們之製備方法,以及它們在療法中之用途。本申請公開了某些5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶,其可用於抑制吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶且用於治療吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶介導之疾病或病症。
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Description
本申請公開了5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶和包含至少一種上述5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶的醫藥組合物,它們的製備方法,以及它們在治療中之用途。具體而言,本申請公開了可用於抑制吲哚胺2,3-二加氧酶和/或色氨酸2,3-二加氧酶並治療由其介導的疾病或病症的某些5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶。
吲哚胺2,3-二加氧酶1(IDO1,EC 1.13.11.42,也稱為吲哚胺2,3-二加氧酶)是色氨酸-犬尿氨酸途徑中使必需胺基酸L-色氨酸(L-Trp)降解成N-甲醯基-犬尿氨酸的第一酶和限速酶,其隨後可藉由一系列步驟代謝形成NAD。IDO1酶在胎盤、粘膜和淋巴組織,以及炎性病變中表達(Yamazaki F,et.al.,Biochem J.1985;230:635-8;Blaschitz A,et.al.,PLoS ONE.2011;6:e21774)。在後兩者中,它主要由抗原呈遞細胞(APC)、樹突細胞(DC)和巨噬細胞表達,並在暴露於幹擾素-γ(IFNγ)和其它促炎性刺激物的細胞中表達。在人類細胞中,由IDO1活性導致的L-Trp的耗盡以及一系列免疫調節代謝物(統稱
為“犬尿氨酸”)的產生,可以抑制效應器T細胞的增殖和分化[Frumento G,et.al.,(2002),Journal of Experimental Medicine 196:459-468],並顯著增強調節性T細胞的抑制活性[Sharma MD,et al.(2009),Blood 113:6102-6111]。因此,IDO1在各種條件下控制和微調先天性和適應性免疫應答[Grohmann U,et al.(2002),Nature Immunology 3:1097-1101],該條件包括妊娠[Munn DH,et al.(1998),Science 281:1191-1193]、移植[Palafox D,et al.(2010),Transplantation Reviews 24:160-165]、感染[Boasso A,et al.(2009),Amino Acids 37:89-89]、慢性炎症[Romani L,et al.(2008),Nature 451:211-U212]、自身免疫[Platten M,et al.(2005),Science 310:850-855]、腫瘤形成,和抑鬱[Maes M,et.al.,Life Sci.2002 6;71(16):1837-48;Myint AM,et.al.,(2012),Journal of Neural Transmission 119:245-251]。
若干證據表明,IDO參與免疫耐受的誘導。IDO1的免疫抑制效果首先在針對母體免疫排斥反應的胎兒保護的小鼠模型中得到證明。用抑制IDO1(其組成性表達於胎盤中)的色氨酸類似物治療妊娠小鼠,導致T細胞介導的同種異體胚胎的排斥[Munn DH,et al.(1998),Science 281:1191-1193]。後續的研究將這個概念發展成一種戰勝癌症中免疫監視的機制(綜述於[Prendergast GC(2008),Oncogene 27(28):3889-3900;Munn DH,et.al.,(2007),J Clin Invest 117(5):1147-1154]中)。吲哚胺2,3-二加氧酶廣泛過表達與其中已經主要與預後差相關的腫瘤細胞中[Uyttenhove C,et.al.,(2003),Nat Med 9(10):1269-1274;Liu X,et.al.,(2009),Curr Cancer Drug Targets
9(8):938-95]。由免疫原性小鼠腫瘤細胞表達IDO,防止由預先免疫的小鼠的排斥[Uyttenhove C.et.al.,Nat Med.2003 Oct;9(10):1269-74.Epub 2003 Sep 21]。EPUB 2003年09月21]。已經表明,IDO活性抑制T細胞[Fallarino F,et.al.,(2002),Cell Death Differ 9:1069-1077;Frumento G,et.al.,(2002),J Exp Med 196(4):459-468;Terness P,et.al.,(2002),J Exp Med 196(4):447-457]和NK細胞[Della Chiesa M,et.al.,(2006),Blood 108(13):4118-4125],並且還表明IDO對於支持Treg[Fallarino F,et.al.,(2003),Nat Immunol 4(12):1206-1212]和髓源抑制細胞(MDSCs)[Smith C,et.al.,(2012),Cancer Discovery 2(8):722-735]的形成和活性是至關重要的。已經表明,癌症患者的治療性疫苗接種的功效可由同時投予IDO抑制劑改善[Uyttenhove C.et.al.,Nat Med.2003 Oct;9(10):1269-74.Epub 2003 Sep 21]。已經表明,IDO抑制劑1-MT,可與化療劑協同作用,以減少小鼠中之腫瘤生長,這表明IDO抑制也可增強常規細胞毒性療法的抗腫瘤活性[Muller AJ,et.al.,Nat Med.2005 Mar;11(3):312-9]。已經表明,IDO抑制劑可與抗-CTLA-4抗體或抗-PDL-1抗體協同抑制小鼠模型中之腫瘤生長[Holmgaard RB,et.al.,J Exp Med.2013 Jul 1;210(7):1389-402;Spranger S,et.al.,J Immunother Cancer.2014,2:3]。
已經提出,IDO由HIV感染慢性誘導,並由機會性感染進一步增加,以及Trp的長期損失啟動負責惡病質、癡呆和腹瀉及AIDS患者的可能免疫抑制的機理[Brown,et al.,1991,Adv.Exp.
Med.Biol.,294:425-35]。為此,近來已表明,IDO抑制可在HIV的小鼠模型中增強病毒特異性T細胞的水準,並且同時降低病毒感染的巨噬細胞的數目[Portula et al.,2005,Blood,106:2382-90]。猴免疫缺陷病毒(SIV)與人免疫缺陷病毒(HIV)非常相似,並將它用於研究動物模型的條件。在HIV和SIV中,血液中病毒的水準,或“病毒載量”是很重要的,因為當病毒載量高時,疾病進展並且它使患者的免疫系統衰竭。這最終導致獲得性免疫缺陷綜合症(AIDS)的發病,其中患者不能抵抗感染,儘管在健康個體這些感染將是無害的。還已經報導,用一種稱為D-1mT的IDO抑制劑連同抗逆轉錄病毒治療(ART)治療患有HIV的猴形式的猴子,降低了它們在血液中之病毒水準至檢測不到的水準,因此當與ART組合時,IDO抑制劑可在將來幫助對治療沒有回應的HIV患者[Adriano Boasso,et.al.,J.Immunol.,Apr 2009;182:4313-4320]。
鑒於實驗資料表明IDO在免疫抑制、腫瘤耐藥和/或排斥、慢性感染、HIV感染,AIDS(包括其表現諸如惡病質、癡呆和腹瀉)、自身免疫性疾病或病症(諸如類風濕性關節炎關節炎)和抑鬱中之作用,對藉由抑制IDO活性旨在抑制色氨酸降解的治療劑是感興趣的。IDO抑制劑可作為有效的癌症治療,因為它們可逆轉腫瘤微環境的免疫抑制作用並啟動T細胞的抗腫瘤活性。IDO抑制劑還可用於HIV感染中免疫應答的啟動。IDO的抑制對於患有治療神經性或神經精神疾病或病症諸如抑鬱的患者也是重要的治療策略。本申請的化合物、組合物和方法說明滿足目前對IDO調節劑的需要。
色氨酸2,3-二加氧酶(TDO,EC 1.13.11.11)催化與IDO1相同的色氨酸降解反應。TDO主要在人類的肝臟中表達,其中TDO可作為全身色氨酸水準的主要調節器起作用。最近,還發現TDO在大腦中表達,其中TDO可調節神經活性色氨酸代謝物諸如犬尿烯酸和喹啉酸的產生[Kanai M,et.al.,Mol Brain 2009;2:8]。兩項最近的研究[Opitz CA,et.al.,Nature 2011;478:197-203;Pilotte L,et.al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109(7):2497-502]指出TDO活性在某些其中TDO組成性表達的癌症(特別是惡性神經膠質瘤、肝細胞癌、黑素瘤和膀胱癌)中之重要意義。人腫瘤中之功能性研究表明,組成性TDO酶活性足以維持能夠抑制抗腫瘤免疫應答的生物學相關的色氨酸分解代謝[Opitz CA,et.al.,Nature 2011;478:197-203;Pilotte L,et.al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109(7):2497-502]。據報導,腫瘤的TDO表達防止經免疫的小鼠的排斥反應。特定的TDO抑制劑顯示出恢復小鼠排斥表達TDO的腫瘤的能力,而不會一起顯著的毒性[Pilotte L,et.al.,Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109(7):2497-502]。因此,TDO的抑制劑可潛在地用作單一藥劑或與其它抗癌療法組合來治療各種人類癌症。
正在開發IDO的小分子抑制劑以治療或預防IDO相關疾病,諸如上文該那些。舉例而言,PCT公開WO 99/29310報導了用於改變T細胞介導的免疫的方法,包括使用IDO抑制劑改變色氨酸和色氨酸代謝物的局部胞外濃度,該IDO抑制劑諸如1-甲基-DL-色氨酸、對-(3-苯並呋喃基)-DL-丙氨酸、對-[3-苯並(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-
硝基-L-色氨酸)(Munn,1999)。WO 03/087347(還公開為歐洲專利1501918)中報導了製備用於增強或降低T細胞耐受性的抗原呈遞細胞的方法(Munn,2003)。具有吲哚胺-2,3-二加氧酶(IDO)抑制活性的化合物還報導於WO 2004/094409;WO 2006/122150;WO 2009/073620;WO 2009/132238;WO 2011/056652,WO 2012/142237;WO 2013/107164;WO 2014/066834;WO 2014/081689;WO 2014/141110;WO 2014/150646;WO 2014/150677;WO 2015/006520;WO 2015/067782;WO 2015/070007;WO 2015/082499;WO 2015/119944;WO 2015/121812;WO 2015/140717;WO 2015/173764;WO2015/188085;WO 2016/026772;US 2015328228和US 2015266857中。具體而言,WO 2012/142237和WO 2014/159248的化合物涵蓋一系列具有強力IDO抑制活性的三環咪唑並異吲哚。
一些經取代之咪唑並[1,5-a]吡啶在文獻中是已知的。舉例而言,WO 2008110523 A1(於2008年9月18日公開)已經公開了咪唑並[1,5-a]吡啶,其作為穀氨醯胺醯基環化酶抑制劑;GB2174094A(於1986年10月29日公開)公開了咪唑並[1,5-a]吡啶衍生物,其作為凝血惡烷合酶抑制劑;並且JP1997071586A(於1997年3月18日公開)公開了咪唑並[1,5-a]吡啶,其作為醛固酮生物合成酶細胞色素P450C18抑制劑,用於治療原發性或繼發性醛固酮增多症、腎素高血壓等。
然而,尚沒有報導咪唑並[1,5-a]吡啶作為IDO/TDO抑制劑。本申請公開了展現出IDO(具體為IDO1、TDO或IDO/TDO雙重)抑制活性的新穎之5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶。本申請的發明人意外地發現,在連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的5位元或8位的對掌性α-碳原子上取代羥基和/或在咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的羥基取代之對掌性α碳原子的鄰位或間位上進行取代,為本申請所公開的新穎之5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶意料不到地同時賦予了酶活性和細胞活性。
本申請提供了選自式 (IA) 和/或 (IB) 的5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽:
其中:n=0、1、2、3或4;Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基;R1選自氫、鹵素、C1-8烷基和C1-8鹵代烷基;R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、OR7、NR7R8、COR7、SO2R7、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環
基、芳基和雜芳基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9;R4,R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-OR7和-SR7,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9,條件是R4和R5中至少一個不為氫;RC選自C3-10環烷基、雜環基或雜芳基,各自視情況取代有至少一個取代基R9;R7和R8各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其視情況取代有至少一個取代基R9;或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成雜環基環或雜芳基環,其視情況包含另一個選自氮、氧和硫原子的雜原子,且視情況取代有至少一個取代基R9;R9選自氫、鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4烷基-NR'R"、-CN、-OR'、-NR'R"、-COR'、-CO2R'、-CONR'R"、-C(=NR')NR"R'''、硝基、-NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-SO2R'、-SO2芳基、-NR'SO2NR"R'''、NR'SO2R"和-NR'SO2芳基,其中該C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地被選自以下的一個、兩個或三個取代基視情況取代:鹵素、羥基、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基,其中R'、R"和R'''各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代,或者(R'
和R")和/或(R"和R''')與它們所連接的原子一起形成選自以下的環:被鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代之雜環基環和被鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代之雜芳基環。
本申請還提供了一種醫藥組合物,其包含本申請該至少一種醫藥上可接受之載體和至少一種選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本申請還提供了治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症的方法,包括向需要治療上述癌症的受試者投予對治療該癌症有效量的本申請該至少一種選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本申請還提供了本申請該選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療上述病症或疾病的藥物中之用途。
本申請還提供了本申請該選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在製備用於抑制IDO和/或TDO的藥物中之用途。
本申請還提供了本申請該選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
本申請使用的下列詞語、短語和符號通常意在具有下述含義,除非使用它們的上下文有相反說明。
以下縮寫和術語在全文中具有指定的含義:本申請中術語“烷基”係指選自包含1-18個,諸如1-12個,再諸如1-10個,更再諸如1-8個,或1-6個,或1-4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基的烴基。包含1-6個碳原子的烷基(即,C1-6烷基)的實例包括,但不限於,甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或異丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或異丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")、1,1-二甲基乙基或第三丁基("t-Bu")、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
本申請中術語“烷基氧基”係指與氧鍵合的如上文所定義的烷基,由-O烷基表示。烷基氧基(例如,C1-6烷基氧基或C1-4烷基
氧基)的實例包括,但不限於,甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本申請中術語“鹵代烷基”係指其中一個或多個氫被一個或多個鹵素原子諸如氟、氯、溴和碘替代的烷基。鹵代烷基的實例包括C1-6鹵代烷基或C1-4鹵代烷基,但不限於F3C-、ClCH2-、CF3CH2-、CF3CCl2-等。
本申請中術語“烯基”係指選自包含至少一個C=C雙鍵和2-18個,諸如2-8個,再諸如2-6個碳原子的直鏈及支鏈烴基的烴基。烯基(例如,C2-6烯基)的實例包括,但不限於,乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2)、丙-1-烯基(-CH=CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH=CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本申請中術語“炔基”係指選自包含至少一個C≡C三鍵和2-18個,諸如2-8個,再諸如2-6個碳原子的直鏈及支鏈烴基的烴基。炔基(例如,C2-6炔基)的實例包括,但不限於,乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3)、2-丙炔基(炔丙基,-CH2C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本申請中術語“環烷基”係指選自飽和及部分不飽和的環狀烴基的烴基,該環狀烴基包括單環和多環(例如,二環和三環)基團。舉例而言,環烷基可包含3-12個,諸如3-10個,再諸如3-8個,再諸如3-6個、3-5個或3-4個碳原子。進一步舉例而言,環烷基可選自包
含3-12個,諸如3-10個,再諸如3-8個、3-6個碳原子的單環。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一基和環十二基。具體而言,環烷基(例如,C3-8環烷基)的實例包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。二環環烷基的實例包括具有7-12個碳原子的二環環烷基,其排列成選自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的二環,或排列成選自二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷和二環[3.2.2]壬烷的橋接二環。二環環烷基的其它實例包括排列成選自[5,6]和[6,6]環系統的二環的那些,諸
如和,其中波浪線表示連接點。該環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即,部分不飽和的),但不完全共軛,並且不具有如本申請所定義芳香性那樣的芳香性。
本申請中術語“芳基”係指選自以下的基團:5元或6元碳環芳族環,例如,苯基;二環環系統,諸如7-12元二環環系統,其中至少一個環為碳環和芳族環,例如選自萘和茚滿;以及三環環系統,諸如10-15元三環環系統,其中至少一個環為碳環和芳族環,例如芴。
例如,該芳基選自稠合至5-7元環烷基環或雜環(視情況包含至少一個選自N、O和S的雜原子)的5元和6元碳環芳族環,條件
是當碳環芳族環與雜環稠合時,連接的位點在碳環芳族環,而當碳環芳族環與環烷基稠合時,連接的位點可在碳環芳族環或環烷基。由經取代之苯衍生物形成的且在環原子處具有自由價的二價基團被命名為經取代之亞苯基。藉由從具有自由價的碳原子除去一個氫原子由命名以“-基”結尾的一價多環烴基衍生的二價基團如下命名:向相應的一價基團添加“-亞基”,例如,具有兩個連接的位點的萘基被稱為亞萘基。然而,芳基不以任何方式涵蓋雜芳基或與雜芳基重迭,雜芳基單獨在下文定義。因此,如果一個或多個碳環芳族環與雜環芳族環稠合,所得到的環系統為雜芳基,而非芳基,如本申請定義。
本申請中術語“鹵素”或“鹵代”係指F、Cl、Br或I。
本申請中術語“雜芳基”係指選自以下的基團:5-7元芳族單環,其包含至少一個選自N、O和S的雜原子,例如1-4個,或者在一些實施例中為1-3個,剩餘環原子為碳;8-12元二環,其包含至少一個選自N、O和S的雜原子,例如1-4個,或者在一些實施例中為1-3個,或者在其它實施例中為1個或2個,剩餘環原子為碳,且其中至少一個環為芳族的且芳族環中存在至少一個雜原子;以及11-14元三環,其包含至少一個選自N、O和S的雜原子,例如1-4個,或者在一些實施例中為1-3個,或者在其它實施例中為1個或2個,剩餘環原子為碳,且其中至少一個環為芳族的且芳族環中存在至少一個雜原子。
舉例而言,該雜芳基包括稠合至5-7元環烷基環的5-7元雜環芳族環。對於其中只有一個環包含至少一個雜原子的上述稠合二環雜芳基環系統來說,連接的位元點可在雜芳環或在環烷基環。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時,該雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中,雜芳基中S和O原子的總數至多為2。在一些實施例中,芳族雜環中S和O原子的總數至多為1。
雜芳基的實例包括,但不限於,(從指定為優先次序1的連接位置開始編號),吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異惡唑基、惡唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(諸如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並惡唑基(諸如苯並[d]惡唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(諸如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(諸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉基。
本申請中術語“雜環的”或“雜環”或“雜環基”係指選自4-12元單環、二環和三環飽和及部分不飽和環的環,該環除了至少一個(諸如1-4個、再諸如1-3個或者再諸如1個或2個)選自氧、硫和氮的雜原子之外還包含至少一個碳原子。本申請中“雜環”還指與5-、6-和/或7-元環烷基,碳環芳族環或雜芳族環稠合的5-7-元雜環,其包含至少一個選自N、O和S的雜原子,條件是當雜環與碳環芳族環或雜芳族環稠合時,連接的位點在雜環,而當雜環與環烷基稠合時,連接的位點可在環烷基或雜環。本申請中“雜環”還指包含至少一個選自N、O和S的雜原子的脂族螺環,條件是連接的位點在雜環。該環可為飽和的或具有至少一個雙鍵(即部分不飽和的)。該雜環可取代有側氧基。雜環中連接的位點可為碳或雜原子。雜環不是本申請所定義的雜芳基。
雜環的實例包括,但不限於,(從指定為優先次序1的連接位置開始編號),1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基、2,5-呱嗪基、吡喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、氧雜環丙基、氮雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基、呱嗪基、高呱嗪基、高呱啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基和1,4-二氮雜環庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫雜環己基、氧氮雜基、二氮雜基、硫氮雜基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃
基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二惡烷基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫雜環戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]環庚基和氮雜二環[2.2.2]環己基。經取代之雜環還包括取代有一個或多個側氧基部分的環系統,諸如呱啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-側氧基-1-硫嗎啉基和1,1-二側氧基-1-硫嗎啉基。
本申請中術語“稠合環”係指多環系統,例如,雙環或三環系統,其中兩個環僅共用兩個環原子和一個共同的鍵。稠合環的實例可包括稠合的二環環烷基環,諸如具有7-12個環原子的二環環烷基環,其排列成選自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]環系統的二環;稠合的二環芳基環,諸如上述7-12元二環芳基環系統,稠合的三環芳基環,諸如上述10-15元三環芳基環系統;稠合的二環雜芳基環,諸如上述8-12-元二環雜芳基環;稠合的三環雜芳基環,諸如上述11-14元三環雜芳基環;以及上述稠合的二環或三環雜環基環。
本申請該化合物可含有不對稱中心,並且由此可以對映異構體存在。當本申請該化合物具有兩個或更多個不對稱中心時,它們還可以非對映異構體存在。對映異構體和非對映異構體均落入更寬種類的立體異構體中。本申請意在包括所有可能的立體異構體,諸如基本上純的解析的對映異構體、它們的外消旋混合物以及非對映異構體的混合物。本申請意在包括所有本申請該化合物的立體異構體和/
或其醫藥上可接受之鹽。除非另有具體說明,否則提及一種異構體適用於任意可能的異構體。但凡未指明異構體組成時,均包括所有可能的異構體。
本申請使用的術語“基本上純的”意指目標立體異構體含有至多35重量%,諸如至多30重量%,再諸如至多25重量%,再諸如至多20重量%的任意一種或多種其它立體異構體。在一些實施例中,術語“基本上純的”意指目標立體異構體含有至多10重量%,例如至多5重量%,諸如至多1重量%的任意一種或多種其它立體異構體。
當本申請該化合物含有烯烴雙鍵,除非另有指明,否則這類雙鍵意欲包括E和Z兩種幾何異構體。
某些本申請該化合物可以具有不同的氫的連接位點存在,稱為互變異構體。例如,包括羰基-CH2C(O)-的化合物(酮形式)可經受互變異構,形成羥基-CH=C(OH)-(烯醇形式)。適用時,本申請意欲,單獨地以及它們的混合物,包括酮形式和烯醇形式兩者。
可有利地從彼此和/或從起始物質中分離出反應產物。藉由本領域中之常規技術將每一步或一系列步驟的期望產物分離和/或純化(以下稱為分離)至期望的均質程度。通常上述分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或層析。層析可涉及許多方法,其包括例如:反相和正相層析;尺寸排阻層析;離子交換層析;高、中和低壓液相層析方法和儀器;小規模分析層析;模擬移動床("SMB")層析和製備型薄層或厚層層析以及小規模薄層和快速層析的技術。本領域技術人員應當使用最可能實現期望分離的技術。
藉由本領域技術人員熟知的方法,諸如層析和/或分級結晶,基於非對映異構體的物理化學差異,可將非對映異構的混合物分離成它們的單獨的非對映異構體。對映異構體可藉由以下方式進行分離:藉由與適當光學活性的化合物(例如,對掌性助劑諸如對掌性醇或Mosher's醯氯)進行反應將對映異構的混合物轉化成非對映異構的混合物,分離非對映異構體,然後將單獨的非對映異構體轉化(例如,水解)成對應的純的對映異構體。也可使用對掌性HPLC柱分離對映異構體。
單一的立體異構體,例如,基本上純的對映異構體,可藉由以下方式獲得:使用諸如形成非對映異構體的方法,用光學活性的拆分劑來拆分外消旋混合物(Eliel,E.和Wilen,S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York:John Wiley & Sons,Inc.,1994;Lochmuller,C.H.,等"Chromatographic resolution of enantiomers:Selective review." J.Chromatogr.,113(3)(1975):pp.283-302)。本發明的對掌性化合物的外消旋混合物可藉由任何合適的方法分開和離析,該方法包括:(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構的鹽,然後藉由分級結晶或其它方法分離,(2)與對掌性衍生化試劑形成非對映異構的化合物,分離該非對映異構體,然後轉化為純的立體異構體,(3)在對掌性條件下直接分離基本上純的或富含的立體異構體。參見:Wainer,Irving W.,Ed.Drug Stereochemistry:Analytical Methods and Pharmacology.New York:Marcel Dekker,Inc.,1993。
“醫藥上可接受之鹽”係指那些在合理的醫學判斷範圍內,適用於與人類和低等動物的組織接觸而沒有過度的毒性、刺激、過敏反應等,並且是與合理的利益/風險比相稱的鹽。醫藥上可接受之鹽可在本申請公開的化合物的最終分離和純化期間原位製備,或者藉由使遊離堿官能基與合適的有機酸反應,或藉由使酸性基團與合適的堿反應單獨製備。
此外,如果本申請該化合物以酸加成鹽的形式來獲得,則可藉由鹼化酸式鹽的溶液獲得遊離堿。相反,如果產物為遊離堿,則可藉由以下方式製備加成鹽(諸如醫藥上可接受之加成鹽):將遊離堿溶於合適的有機溶劑中,然後按照用於由堿化合物製備酸加成鹽的常規操作用酸處理該溶液。本領域技術人員無需過多實驗就應當知道可用於製備無毒醫藥上可接受之加成鹽的多種合成方法。
本申請定義的“其醫藥上可接受之鹽”包括至少一種 (IA) 和/或 (IB) 化合物的鹽及至少一種 (IA) 和/或 (IB) 化合物的立體異構體的鹽,諸如對映異構體的鹽和/或非對映異構體的鹽。
“治療”、“處理”或“處置”或“減輕”係指對被認為有此需要的(患有例如癌症)受試者投予本申請該至少一種化合物和/或其至少一種立體異構體和/或其至少一種醫藥上可接受之鹽。
術語“有效量”係指在受試者中有效“治療”(如上文所定義)疾病或病症的本申請該至少一種化合物和/或至少一種其立體異構體和/或至少一種其醫藥上可接受之鹽的量。
本申請公開的術語“至少一個取代基”包括例如1-4個,諸如1-3個,再諸如1個或2個取代基,條件是化合價容許。舉例而言,本申請公開的“至少一個取代基R9”包括1-4個,諸如1-3個,再諸如1個或2個選自本申請該R9列表的取代基。
在第一態樣,本申請了選自式 (IA) 和/或 (IB) 的5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽:
其中:n=0、1、2、3或4;Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基;R1選自氫、鹵素、C1-8烷基和C1-8鹵代烷基;R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、OR7、NR7R8、COR7、SO2R7、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9;
R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基、-CN、-OR7和-SR7,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9,條件是R4和R5中至少一個不為氫;RC選自C3-10環烷基、雜環基或雜芳基,各自視情況取代有至少一個取代基R9;R7和R8各自獨立地選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其視情況取代有至少一個取代基R9;或R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成雜環基環或雜芳基環,其視情況包含另一個選自氮、氧和硫原子的雜原子,且視情況取代有至少一個取代基R9;R9選自氫、鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4烷基-NR'R"、-CN、-OR'、-NR'R"、-COR'、-CO2R'、-CONR'R"、-C(=NR')NR"R'''、硝基、-NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-SO2R'、-SO2芳基、-NR'SO2NR"R'''、NR'SO2R"和-NR'SO2芳基,其中該C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地被選自以下的一個、兩個或三個取代基視情況取代:鹵素、羥基、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基,其中R'、R"和R'''各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、雜環基、
芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代,或者(R'和R")和/或(R"和R''')與它們所連接的原子一起形成選自以下的環:被鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代之雜環基環和被鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代之雜芳基環。
在第二態樣,本申請提供了式 (IA) 的5-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽:
其中:n=0、1、2、3或4;Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基;R1選自氫、鹵素、C1-8烷基和C1-8鹵代烷基;R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9;R4、R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基和-OR7,
其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9,條件是R4和R5中至少一個不為氫;RC為C3-10環烷基,視情況取代有至少一個取代基R9;R7選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其視情況取代有至少一個取代基R9;R9選自氫、鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4烷基-NR'R"、-CN、-OR'、-NR'R"、-COR'、-CO2R'、-CONR'R"、硝基、-NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-SO2R'、-SO2芳基、NR'SO2R"和-NR'SO2芳基,其中該C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地被選自以下的一個、兩個或三個取代基視情況取代:鹵素、羥基、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基,其中R'和R"各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為0。在另一實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為1。在再一個實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為2。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基;較佳各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基;更較佳各自獨立地為氫。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,R1選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基,較佳選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基;更較佳選自氫和C1-6烷基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基,較佳各自獨立地選自氫和C1-6烷基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,R4不為氫,R5為氫,且R6為氫。在另一實施例中,對於式 (IA) 化合物,R4不為氫,R5為氫,且R6不為氫。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,R4為氫,R5不為氫,且R6為氫。在另一實施例中,對於式 (IA) 化合物,R4為氫,R5不為氫,且R6不為氫。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,R4不為氫,R5不為氫,且R6為氫。在另一實施例中,對於式 (IA) 化合物,R4不為氫,R5不為氫,且R6不為氫。
對於式 (IA) 化合物,在R4不為氫的情況下,R4選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R4選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基(諸如氟取代之C1-6烷基)、視情況取代有鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的苯基、視情況取代有鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的雜
芳基(諸如異惡唑基)和-OC1-6烷基;更較佳地,R4選自F、Cl、Br、I、甲基、異丙基、丙烯基(諸如丙-1-烯-2-基)、乙炔基、環丙基、CF3、苯基、二甲基異惡唑基和甲氧基。
對於式 (IA) 化合物,在R5不為氫的情況下,R5選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R5選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基(諸如氟取代之C1-6烷基)和-OC1-6烷基;更較佳地,R5選自F、Cl、Br、I、環丙基、CF3和甲氧基。
對於式 (IA) 化合物,在R6不為氫的情況下,R6選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R6為鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,RC為C3-8環烷基,其視情況取代有至少一個取代基R9。在其它實施例中,對於式 (IA) 化合物,RC為C3-8環烷基,其視情況取代有苯基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,RC為C3-10環烷基,較佳C3-8環烷基,其視情況取代有鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基和-NR'COR",其中該C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代有一個或多個鹵素或羥基;其中R'和R"各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷
基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代;較佳地,RC為C3-8環烷基,其視情況取代有C1-4烷基和-NR'COR",其中該C1-4烷基視情況取代有羥基;其中R'為氫,且R"為芳基,其為視情況取代有鹵素(諸如氟和氯)的苯基。
在其它實施例中,對於式 (IA) 化合物,RC為未經取代之C3-10環烷基;較佳未經取代之C3-8環烷基;更較佳RC為未經取代之環己基。在再一個實施例中,對於式 (IA) 化合物,RC為環丙基、環丁基、環戊基或環庚基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為0,且RC為未經取代之環己基。在其它實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為1,且RC為未經取代之環己基。在另一實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為2,且RC為未經取代之環己基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為0,且RC為未經取代之環戊基。在其它實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為1,且RC為未經取代之環戊基。在另一實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為2,且RC為未經取代之環戊基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為0,且RC為未經取代之二環[2.2.1]庚-2-基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,n為0,且RC為4-苯基取代之環己基。
在一些實施例中,對於式 (IA) 化合物,連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的對掌性α-碳原子呈S-或R-構型。較佳地,對於式 (IA) 化合物,連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的對掌性α-碳原子呈S-構型。
在第三態樣,本申請提供了式 (IB) 的8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽:
其中:n=0、1、2、3或4;Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基;R1選自氫、鹵素、C1-8烷基和C1-8鹵代烷基;R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9;R4,R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基、雜芳基和-OR7,其
中該C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環烷基、C1-8鹵代烷基、芳基、雜環基和雜芳基各自獨立地視情況取代有至少一個取代基R9,條件是R4不為氫;RC為C3-10環烷基,其視情況取代有至少一個取代基R9;R7選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-8環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其視情況取代有至少一個取代基R9;R9選自氫、鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-8烯基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基、雜環基、炔基、側氧基、-C1-4烷基-NR'R"、-CN、-OR'、-NR'R"、-COR'、-CO2R'、-CONR'R"、硝基、-NR'COR"、-NR'CONR'R"、-NR'CO2R"、-SO2R'、-SO2芳基、NR'SO2R"和-NR'SO2芳基,其中該C1-4烷基、C1-4鹵代烷基、C3-6環烷基、芳基、雜芳基或雜環基各自獨立地被選自以下的一個、兩個或三個取代基視情況取代:鹵素、羥基、C1-4烷基和C1-4鹵代烷基,其中R'和R"各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為0。在另一實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為1。在再一個實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為2。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基,較佳各自獨立地選自氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基;更較佳各自獨立地為氫。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,R1選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基,較佳選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基;更較佳選自氫和C1-6烷基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基,較佳各自獨立地選自氫和C1-6烷基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,R4選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基;較佳地,R4選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基(諸如氟取代之C1-6烷基)和-OC1-6烷基;更較佳地,R4選自F、Cl、Br、I、甲基、異丙基和環丙基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,R5為氫,且R6為氫。在另一實施例中,對於式 (IB) 化合物,R5為氫,且R6不為氫。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,R5不為氫,且R6為氫。在另一實施例中,對於式 (IB) 化合物,R5不為氫,且R6不為氫。
對於式 (IB) 化合物,在的情況下R5不為氫,R5選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R5選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6
鹵代烷基(諸如氟取代之C1-6烷基)和-OC1-6烷基;更較佳地,R5選自F、Cl、Br、I、環丙基、CF3和甲氧基。
對於式 (IB) 化合物,在的情況下R6不為氫,R6選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R6為鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基;更較佳地,R6為鹵素。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,RC為C3-8環烷基,其視情況取代有至少一個取代基R9。在其它實施例中,對於式 (IB) 化合物,RC為C3-8環烷基,其視情況取代有苯基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,RC為C3-10環烷基,較佳C3-8環烷基,其視情況取代有鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基和-NR'COR",其中該C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代有一個或多個鹵素或羥基;其中R'和R"各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素視情況取代、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,RC為C3-8環烷基,其視情況取代有C1-4烷基和-NR'COR",其中該C1-4烷基視情況取代有羥基;其中R'為氫,且R"為芳基,其為視情況取代有鹵素(諸如氟和氯)的苯基。
在其它實施例中,對於式 (IB) 化合物,RC為未經取代之C3-10環烷基;較佳地,未經取代之C3-8環烷基;更較佳地,RC為未
經取代之環己基。在再一個實施例中,對於式 (IB) 化合物,RC為環丙基、環丁基、環戊基或環庚基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為0,且RC為未經取代之環己基。在其它實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為1,且RC為未經取代之環己基。在另一實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為2,且RC為未經取代之環己基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為0,且RC為未經取代之環戊基。在其它實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為1,且RC為未經取代之環戊基。在另一實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為2,且RC為未經取代之環戊基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為0,且RC為未經取代之二環[2.2.1]庚-2-基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,n為0,且RC為4-苯基取代之環己基。
在一些實施例中,對於式 (IB) 化合物,連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的對掌性α-碳原子呈S-或R-構型。較佳地,對於式 (IB) 化合物,連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的對掌性α-碳原子呈S-構型。
本申請還提供了選自以下化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽:
本申請還提供了選自顯示以下立體化學的以下化合物的化合物或其醫藥上可接受之鹽:
本說明書的“生物測定”部分的結果表明,在連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的5位元或8位的對掌性α-碳原子上取代羥基和/或與咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的羥基取代之對掌性α碳原子上的鄰位或間位進行取代,為本申請所公開的新穎之5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶意料不到地同時賦予了酶活性和細胞活性。例如,實例A101至A165和實例B101至B143中之每個化合物均展現了同時抑制IDO1和TDO的活性,其中IC50值範圍為0.1nM至10μM,以及抑制基於Hela細胞的IDO1的活性,其中EC50值範圍小於10000nM。
該結果還表明,在5位具有羥基取代之對掌性α-碳原子及進一步在咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的鄰位元元取代之5-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶和在8位具有羥基取代之對掌性α-碳原子及進一步在咪唑並[1,5-a]吡啶結構的吡啶部分上的鄰位元元取代之8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶,展現出IDO1相對於TDO的選擇性抑制作用。例如,實例A119對IDO1的酶IC50值為22nM,而對TDO的酶IC50值為12000nM;實例A117對IDO1的酶IC50值為28nM,而對TDO的酶IC50值為9700nM;以及實例B105對IDO1的酶IC50值為33nM,而對TDO的酶IC50值為4900nM。
在第四態樣,本申請提供了製備本申請該式 (IA) 或 (IB) 化合物的方法。
本申請公開的化合物和/或其醫藥上可接受之鹽,可結合本申請公開的內容,由市售起始物質合成。
式(IA和IB)化合物可藉由實例中該示例性操作,以及使用的有關的公開發表的文獻操作,由本領域技術人員製備。用於這些反應的示例性試劑和操作出現在下文和實例中。下面操作中之保護和脫保護可藉由本領域中公知的方法進行(參見,例如,Greene,T.W.et al.,eds.,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999))。有機合成和官能團轉換的一般方法可在以下文獻中找到:Trost,B.M.et al.,eds.,Comprehensive Organic Synthesis:Selectivity,Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry,Pergamon Press,New York,NY(1991);March,J.,Advanced Organic Reactions,Mechanisms,and Structure.4th Edition,Wiley & Sons,New York,NY(1992);Katritzky,A.R.et al.,eds.,Comprehensive Organic Functional Groups Transformations,1st Edition,Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY(1995);Larock,R.C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,NY(1989),以及其中之文獻。
式 (IA) 化合物可按照以下方案採用有機/藥物化學領域普通技術人員熟悉的化學轉換製備。涉及多種此類轉換的文獻可在March’s Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition,Michael B.Smith和Jerry March編輯,Wiley-Interscience,New York,2001或主題為合成有機化學的其它標準文本中找到。
方案A
其中R在R1為氫時對應於-(CR2R3)n-Rc。
在該方案中,化合物A-1(其中R4、R5和R6如上文所定義)為市售的或可採用有機/藥物化學領域普通技術人員熟悉的化學轉換容易地製備。用還原劑(例如,硼氫化鈉)在醇性溶劑中處理化合物A-1,得到化合物A-2,然後藉由亞硫醯氯將其轉化成氯化物A-3。用保護試劑(諸如鄰苯二甲醯亞胺鉀)在溶劑(諸如THF、DMF、NMR或DMSO)中處理氯化物,得到化合物A-
4。與肼加熱脫除鄰苯二甲醯亞胺保護基,得到遊離堿A-5。化合物A-5的甲醯胺形成藉由用甲酸和乙酸的混合物處理來完成,得到化合物A-6,其藉由與POCl3在惰性溶劑(諸如甲苯)中加熱環化成咪唑並[1,5-a]吡啶酯A-7。使用堿諸如氫氧化鈉在溶劑諸如水或醇或兩者的混合物中化合物A-7經歷水解。藉由與N,O-二甲基羥胺在典型的偶聯反應條件下將所得酸A-8轉化成Weinreb醯胺A-9。Weinreb醯胺A-9的典型格氏試劑得到酮A-10。用還原劑(諸如硼氫化鈉)在醇性溶劑中可進行酮A-10的還原,得到非對映異構體混合物 (IA) 。最終的對掌性HPLC分離得到單一對映異構體(enatiodiastereomer)。應當注意的是,單一對映異構體或非對映異構體還可使用對掌性還原劑製備。旋光純度可藉由各種文獻中所報導的其它典型對掌性拆分方法改善。
其中R在R1為氫時對應於-(CR2R3)n-Rc。
化合物IA(R4、R5、R6、R7和R8如上文該)還可藉由稍微改進的操作製備。首先將市售化合物B-1轉化成2-氯-6-甲酸酯B-2。用氰基置換氯之後,在Boc2O和鉑催化劑同時存在下,將所得2-氰基-6-甲酸酯吡啶B-3氫化成2-Boc-胺基甲基-6-甲酸酯吡啶B-4。隨後脫除Boc,得到遊離胺B-5,將其轉化成甲醯胺B-6。藉由POCl3處理進一步環化成咪唑並[1,5-a]吡啶酯B-7。還原化合物B-7,得到醇B-8,其經歷戴斯馬丁或其它氧化反應,得到醛B-9。向醛中加入格氏試劑,得到最終的醇 (IA) 。可選擇地,藉由在堿(諸如碳酸銫)存在下在回流條件下用腙處理醛,首先製備酮B-10。用還原劑還原酮B-10,得到醇 (IA) 的外消旋混合物。進一步對掌性分離得到單一對映異構體。
其中R在R1為氫時對應於-(CR2R3)n-Rc。
化合物IB(R4、R5和R6如上文該)可藉由類似操作製備。將市售化合物C-1轉化成2-甲基-3-甲酸酯C-2。在α位的自由基催化的溴取代,得到溴甲基吡啶酯C-3。用雙-(Boc)醯胺替代溴原子之後,用TFA處理所得2-雙(Boc)胺基甲基-3-甲酸酯吡啶C-4,得到胺基甲基吡啶TFA鹽C-5。然後製備甲醯胺C-6並藉由POCl3處理進一步將其轉化成咪唑並[1,5-a]吡啶酯C-7。還原化合物C-7,得到醇C-8,其經歷戴斯馬丁或其它氧化反應,得到醛C-9。向
醛中加入格氏試劑,得到最終的醇 (IB) 。進一步對掌性分離得到單一對映異構體。可選擇地,藉由在堿(諸如碳酸銫)存在下在回流條件下用腙處理醛,首先製備酮C-10。用還原劑還原酮C-10,得到醇 (IIA) 的外消旋混合物。進一步對掌性分離得到單一對映異構體。
其中R7為常規胺基保護基;其中R在R1為氫時對應於-(CR2R3)n-Rc。
化合物IC(R4、R5和R6如上文該)可藉由類似操作製備。將市售化合物D-1轉化成羥基-甲基-4-氯-醯胺D-2。酸催化環化內酯D-3。用烷基或環替代氯原子之後,用AlLiH4處理所得內酯D-4,得到二醇D-5。用氯化物置換伯醇,得到D-6,並將其用二甲醯胺基鈉處理,得到N-甲醯基甲醯胺化合物D-7。然後用甲酸和乙酸酐溶劑將甲醯胺D-7環化,得到D-8。用氫氧
化鋰(lithium hydrate)水解酯,得到外消旋的IC,將其用對掌性HPLC或對掌性酸分離,得到單一對映異構體。
具體地,R7a和R8a可連接形成橋接環諸如二環[2.2.1]庚-2-基。
化合物ID(R4、R5和R6如上文該)還可藉由稍微改進的操作製備。首先將市售化合物E-1轉化成2,5-二氯-6-甲酸酯E-2。用氰基置換氯原子之後,在鈀/活性炭催化和用於保護一級胺的Boc2O同時存在下,將所得2-
氰基-5-氯-6-甲酸酯吡啶E-3氫化成2-Boc-胺基甲基-6-甲酸酯吡啶E-4。水解酯,得到酸E-6,其與N,O-二甲基羥胺偶聯,得到E-7。向Weinreb醯胺中加入格氏試劑,得到酮E-8。在ZnBr2催化劑存在下,E-8與1,3-二烯形成新環。在鈀/活性炭催化劑存在下,將化合物E-9氫化,得到E-10,用NaBH4將其還原,得到醇E-11。用HCl在EA溶液中脫除Boc,然後用甲酸和乙酸酐溶劑處理,得到E-13。用氫氧化鋰水解酯,得到外消旋的ID,用對掌性HPLC或對掌性酸將其分離,得到單一對映異構體。
在第五態樣,本申請還提供了治療或預防過度增殖性病症諸如癌症的方法,包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類投予藥學有效量的本申請該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本申請還提供了藉由抑制IDO來治療或預防過度增殖性病症諸如癌症的方法,包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類投予藥學有效量的本申請該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本申請還提供了治療或預防癌症的方法,包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類投予藥學有效量的本申請該選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,該癌症包括但不限於,例如,黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症(hematologic cancer)、膽道癌(cancer of Billary
Tract)、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌(blood cancer)、大腸結腸癌(large intestinal colon carcinoma)、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申請還提供了治療或預防HIV/AIDS的方法,包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類投予藥學有效量的本申請該選自式(IA)和/或(IB)化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本申請還提供了增強抗逆轉錄病毒療法的療效的方法,包括向有此需要的受試者諸如哺乳動物或人類投予抗逆轉錄病毒藥物和藥學有效量的本申請該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
本申請還提供了治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症的方法,包括對需要治療癌症的受試者諸如哺乳動物或人類投予藥學有效量的本申請該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,其中該癌症包括但不限於,例如,黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申請還提供了本申請該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在製備用於治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症的藥物中之用途,其中該癌症包括但不限於,例如,黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液
癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
本申請還提供了本申請該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,其用於治療對抑制IDO和/或TDO回應的癌症,其中該癌症包括但不限於,例如,黑色素瘤、甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可單獨或與至少一種其它治療藥物組合用於治療。在一些實施例中,該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可用於與至少一種其它治療藥物組合。該至少一種其它治療藥物可例如選自抗過度增殖藥物、抗癌藥物和化學治療藥物。本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受之鹽可與至少一種其它治療藥物以單一劑量或以單獨劑型形式投予。當以單獨劑型投予時,該至少一種其它治療藥物可在投予本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受之鹽之前、同時或之後進行投予。
“化學治療藥物”是用於治療癌症的化學化合物,而不論作用機制如何。化學治療藥物包括“靶向療法”和常規化學治療中使用的化合物。合適的化學治療藥物可例如選自:誘導細胞凋亡的藥物;多核苷酸(例如,核酶);多肽(例如,酶);藥物;生物學類比物;生物鹼;烷化劑;抗腫
瘤抗生素;抗代謝物;激素;鉑化合物;與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素軛合的單克隆抗體;生物學回應修飾劑(例如,幹擾素,諸如IFN-α,以及白介素,諸如IL-2);過繼性免疫治療劑;造血生長因數;誘導腫瘤細胞分化的藥物(例如,全反式維甲酸);基因療法試劑;反義療法試劑和核苷酸;腫瘤疫苗;以及血管生成抑制劑。
化學治療藥物的實例包括厄洛替尼(Erlotinib)(TARCEVA®,Genentech/OSI Pharm.);硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE®,Millennium Pharm.);氟維司群(Fulvestrant)(FASLODEX®,AstraZeneca);舒尼替尼(Sunitinib)(SUTENT®,Pfizer);來曲唑(Letrozole)(FEMARA®,Novartis);甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)(GLEEVEC®,Novartis);PTK787/ZK 222584(Novartis);奧沙利鉑(Oxaliplatin)(Eloxatin®,Sanofi);5-FU(5-氟尿嘧啶);甲醯四氫葉酸(Leucovorin);雷帕黴素(Rapamycin)(Sirolimus,RAPAMUNE®,Wyeth);拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®,GSK572016,Glaxo Smith Kline);Lonafarnib(SCH 66336);索拉非尼(Sorafenib)(NEXAVAR,Bayer);Irinotecan (CAMPTOSAR®,Pfizer)和吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA®,AstraZeneca);AG1478、AG1571(SU 5271,Sugen);曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212);司美替尼(Selumetinib)(AZD6244);Binimetinib(MEK162);Pimasertib;烷化劑諸如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN®環磷醯胺;磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和呱泊舒凡(piposulfan);氮丙啶諸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa;乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基胺基吖啶(methylamelamine),諸如六甲蜜胺(altretamine)、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亞乙基磷醯胺
(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine;番荔枝內酯(acetogenin)(諸如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹堿(camptothecin)(諸如合成性類似物托泊替康(topotecan));苔蘚抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065及其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成性類似物;cryptophycins(諸如cryptophycin 1和cryptophycin 8);朵拉司他汀(dolastatin);duocarmycin及其合成性類似物,諸如KW-2189和CB1-TM1;艾榴塞洛素(eleutherobin);pancratistatin;sarcodictyin;spongistatin;氮芥諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);硝基脲諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine);抗生素諸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如,刺抱黴素(calicheamicin),諸如刺孢黴素γ1I和刺孢黴素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183-186);蒽環類抗生素(dynemicin),諸如dynemicin A;二膦酸鹽(bisphosphonate),諸如氯膦酸鹽(clodronate);埃斯培拉黴素(esperamicin);以及新抑癌蛋白生色團(neocarzinostatin chromophore)和相關色蛋白烯二炔抗生素生色團(chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放
線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正亮氨酸(6-diazo-5-側氧基-L-norleucine)、ADRIAMYCIN®(多柔比星)、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)諸如絲裂黴素C、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌羅黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代謝物諸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨喋呤(methotrexate)、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤類似物諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine);嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮鳥苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);以及雄激素(rogen)諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯
(testolactone);抗腎上腺素(anti-adrenal)諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);葉酸補充劑(folic acid replenisher)諸如亞葉酸(frolinic acid);醋葡醛內酯(aceglatone);醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside);胺基乙醯丙酸(aminol evulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);伊達曲殺(edatraxate);地磷醯胺(defofamine);秋水仙胺(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfornithine;依利醋銨(elliptinium acetate);埃坡黴素(epothilone);依託格魯(etoglucid);硝酸鎵(gallium nitrate);羥基脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼達明(lonidainine);美登醇(maytansinoid)諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);mopidanmol;根瘤菌劑(nitraerine);噴司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基肼;丙卡巴肼(procarbazine);PSK®多糖複合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.);雷佐生(razoxane);根黴素(rhizoxin);西佐喃(sizofiran);鍺螺胺(spirogermanium);細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亞胺醌(triaziquone);2,2',2"-三氯三乙胺;單端孢菌毒素(trichothecene)(諸如T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine);烏拉坦(urethan);長春地辛(vindesine);達卡巴嗪(dacarbazine);甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴衛矛醇(mitolactol);呱泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);環磷醯胺(cyclophosphamide);塞替派(thiotepa);紫杉烷(taxoid),例如TAXOL®(紫杉醇(paclitaxel);Bristol-
Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)、ABRAXANE®(Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化納米微粒製劑(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners,Schaumberg,Ill.)和TAXOTERE®(多西他賽(doxetaxel);Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France);chloranmbucil;GEMZAR®(吉西他濱);6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine);巰嘌呤(mercaptopurine);甲氨喋呤(methotrexate);鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin);長春堿(vinblastine);依託泊苷(etoposide)(VP-16);異環磷醯胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitoxantrone);長春新堿(vincristine);NAVELBINE®(長春瑞濱(vinorelbine));諾消靈(novantrone);替尼泊苷(teniposide);伊達曲殺(edatrexate);柔紅黴素(daunomycin);胺基喋呤(aminopterin);卡培他濱(capecitabine)(XELODA®);伊班膦酸鹽(ibandronate);CPT-11;拓撲異構酶抑制劑RFS 2000;二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO);類視黃醇(retinoid)諸如視黃酸(retinoic acid);以及上述任何物質的醫藥上可接受之鹽、酸和衍生物。
“化學治療藥物”還可例如選自:(i)用於調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素藥物,諸如抗雌激素藥物(anti-estrogen)和選擇性雌激素受體調節劑(selective estrogen receptor modulator,SERM),包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®;枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和FARESTON®(枸櫞酸托米芬(toremifine citrate));(ii)抑制芳香酶(調節腎上腺中雌激素產生)的芳香酶抑制劑,例如4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE®(醋酸甲地孕酮
(megestrol acetate))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane);Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR®(伏氯唑(vorozole))、FEMARA®(來曲唑;Novartis)和ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole);AstraZeneca);(iii)抗雄激素藥物(anti-androgen),諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin);以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物);(iv)蛋白激酶抑制劑,諸如MEK1/2抑制劑,例如,曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、pimasertib和GDC-0973;(v)脂類激酶抑制劑;(vi)反義寡核苷酸,諸如抑制異常細胞增殖中所涉及的信號傳導通路中之基因表達的反義寡核苷酸,例如PKC-α、Ralf和H-Ras;(vii)核酶諸如VEGF表達抑制劑(例如,ANGIOZYME®)和HER2表達抑制劑;(viii)抗逆轉錄病毒蛋白酶抑制劑諸如洛匹那韋(lopinavir)、茚地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、安普那韋(amprenavir)、地瑞那韋(darunavir)和阿紮那韋(atazanavir);(ix)疫苗諸如基因治療疫苗,例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®和VAXID®;PROLEUKIN® rIL-2;拓撲異構酶1抑制劑諸如LURTOTECAN®;ABARELIX® rmRH;(x)抗血管生成藥物諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®,Genentech);以及(xi)上述任何物質的醫藥上可接受之鹽、酸和衍生物。
“化學治療藥物”還可例如選自治療性抗體,諸如阿侖珠單抗(alemtuzumab)(Campath)、貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®,Genentech);西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®,Imclone);帕木單抗(panitumumab)(VECTIBIX®,Amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®,
Genentech/Biogen Idec)、培妥珠單抗(pertuzumab)(OMNITARG®,2C4,Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®,Genentech)、托西莫單抗(tositumomab)(Bexxar,Corixia)和抗體藥物軛合物奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®,Wyeth)。
具有作為化學治療藥物的治療潛力且與選自式 (IA) 和/或 (IB) 或(IV)化合物的化合物、其立體異構體及其醫藥上可接受之鹽聯用的人源化單克隆抗體可例如選自:阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、貝伐珠單抗(bevacizumab)、BGB-A317、BGB-A333、莫比伐珠單抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達克珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、elotuzumab、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、mpdl3280A、馬妥珠單抗(matuzumab)、medi4736、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、Pembroluzima、培妥珠單抗(pertuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠單抗
(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、resyuizumab、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、曲司珠單抗(trastuzumab)、tremelizumab、西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗(urtoxazumab)和維西珠單抗(visilizumab)。
在第六態樣,本申請還提供了醫藥組合物,其包含本申請該選自 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載體、稀釋劑或佐劑。
本申請還提供了組合物,其包含選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽以及至少一種醫藥上可接受之載體。
雖然任何給定情況下最合適的途徑應取決於具體主體、活性成分所要投予針對的疾病的性質和嚴重度,但是包含選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的組合物可以用多種已知的方式投予,諸如口服投予、局部投予、直腸投予、胃腸外投予,藉由吸入噴霧投予或經由植入的貯器投予。本申請使用的術語“胃腸外”包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。本申請公開的組合物可方便地以單位劑型存在且可藉由任一種本領域中熟知的方法來製備。
該選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可以下列形式來投予:固體劑型,諸如膠囊、片劑、錠劑(troche)、糖丸(dragée)、顆粒劑和粉劑;或者液體劑型,諸如酏劑、糖漿劑、乳劑、分散劑和混懸劑。本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽還可以下列形式來胃腸外投予:無菌液體劑型,諸如分散劑、混懸劑或溶液劑。還可用於投予本申請公開的至少一種選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的其它劑型如用於表面投予的軟膏劑、乳膏劑、滴劑、透皮貼劑或粉劑;如用於眼部投予的眼用溶液或混懸液製劑,即滴眼劑;如用於吸入或鼻內投予的氣溶膠噴霧劑或粉劑組合物;或者用於直腸或陰道投予的乳膏劑、軟膏劑、噴霧劑或栓劑。
還可使用明膠膠囊,其含有本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種其醫藥上可接受之鹽以及粉狀載體,諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類似的稀釋劑可用於製備壓製片。片劑和膠囊都可製備成為持續釋放產品,以在一段時間內提供藥物的持續釋放。可將壓製片進行糖包衣或薄膜包衣,以掩蔽任何令人不愉快的味道並保護片劑免受大氣的破壞,或者進行腸溶包衣,用於在胃腸道內選擇性崩解。
用於口服投予的液體劑型還可包括至少一種選自用于提高患者接受性的著色劑和矯味劑的試劑。
通常,水、合適的油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)和相關的糖溶液和二醇類諸如丙二醇或聚乙二醇可為用於胃腸外溶液的合適載體的實例。用於胃腸外投予的溶液可包含至少一種本申請該化合物的水溶性鹽、至
少一種合適的穩定劑,並且如有必要,包含至少一種緩衝物質。抗氧化劑諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸,其單獨或組合,可為合適穩定劑的實例。還可將枸櫞酸及其鹽和EDTA鈉用作合適穩定劑的實例。此外,胃腸外溶液還可包含至少一種防腐劑,該防腐劑例如選自苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯以及三氯叔丁醇(chlorobutanol)。
醫藥上可接受之載體例如選自與組合物的活性成分相容(且在一些實施例中,能夠穩定活性成分)且對所要治療的受試者無害的載體。例如,增溶劑,諸如環糊精(其可與本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種醫藥上可接受之鹽形成特定的更易溶解的複合物),可用作用於遞送活性成分的藥物賦形劑。其它載體的實例包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和色素諸如D&C Yellow # 10。合適的醫藥上可接受之載體在本領域的標準參考文本Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol中有述。
藉由體內測定還可考查本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在治療癌症中之效力。舉例而言,可對患有癌症的動物(例如,小鼠模型)投予本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種其醫藥上可接受之鹽並且可得到其治療效果。一項或多項上述測試中之陽性結果足以增加科學的知識寶庫,並由此足以說明所測試化合物和/或鹽的實際效用。基於該結果,還可確定針對動物(諸如人類)的適當劑量範圍和投予途徑。
對於經吸入投予,本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽可方便地以氣溶膠噴霧劑呈現形式從壓力包裝或霧化器中進行遞送。本申請公開的選自式 (IA) 和/或
(IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽還可以粉劑形式進行遞送,可將其進行配製,然後借助吹入式粉末吸入裝置(insufflation powder inhaler device)可吸入粉劑組合物。一種用於吸入的示例性遞送系統可為計量劑量吸入(metered dose inhalation)(MDI)氣溶膠,可將其配製成本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在至少一種合適的拋射劑(例如選自氟碳化合物和烴)中之混懸液或溶劑。
對於眼部投予,眼用製劑可與適當重量百分比的本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽在適當的眼用媒介物中之溶液或混懸液進行配製,由此使得本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物、其立體異構體及至少一種其醫藥上可接受之鹽與眼表面保持接觸足夠的時間段,使化合物滲入眼睛的角膜和內部區域。
用於投予本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽的有用藥物劑型包括,但不限於,硬和軟明膠膠囊、片劑、胃腸外注射劑和口服混懸劑。
投予劑量將取決於多種因素,諸如接受者的年齡、健康狀況和體重,疾病的程度,同步治療的類型,(如果有)治療的頻率和期望效果的性質。通常,活性成分的日劑量可例如從每天0.1至2000mg變化。例如,每天一次或多次10-500mg可有效地獲得期望結果。
在一些實施例中,許多單位膠囊可藉由以下方式來製備:將標準的兩件式硬明膠膠囊每個用例如100mg呈粉末形式的本申請公開的選
自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物、其立體異構體及其醫藥上可接受之鹽、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂進行裝填。
在一些實施例中,可製備本申請公開的至少一種選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽與食用油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)的混合物,然後借助變容真空泵(positive displacement pump)注射至明膠中,形成含有100mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌,然後乾燥。
在一些實施例中,可藉由常規操作製備多種片劑,從而使得該劑量單位包含例如100mg至少一種選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽、0.2mg膠體二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉和98.8mg乳糖。可使用適當的包衣以提高適口性或延遲吸收。
在一些實施例中,適於經注射投予的胃腸外組合物可藉由以下方式來製備:將1.5重量%的本申請公開的至少一種化合物和/或至少一種對映異構體、非對映異構體或其醫藥上可接受之鹽在10體積%的丙二醇中進行攪拌。用注射用水將溶液調至期望體積,然後進行滅菌。
在一些實施例中,可製備用於口服投予的含水混懸液。例如,可使用以下含水混懸液:每5ml含水混懸液包含100mg極細的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽、100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨醇溶液U.S.P.和0.025ml香草醛。
當選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽分步投予或與至少一種其它治療藥物組合投予時,通常使用相同的劑型。當以物理組合投予藥物時,根據所組合藥物的相容性選擇劑型和投予途徑。因此,將術語“共同投予”理解為包括同時或先後或者以至少兩種活性組分的固定劑量組合的形式投予至少兩種藥物。
本申請公開的選自式 (IA) 和/或 (IB) 化合物的化合物、其立體異構體及其醫藥上可接受之鹽可作為唯一活性成分或與至少一種第二活性成分投予,該第二活性成分例如選自已知用於治療患者癌症的其它活性成分。
下文實例意在完全是示例性的,而不應當被視為以任何方式進行限制。雖然已儘量確保所用數字/數量(例如,量、溫度等)的準確性,但是仍應當考慮一些實驗性誤差和偏差。除非另有說明,否則溫度以攝氏度為單位。試劑購自商業供應商諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI,除非另有說明,否則該試劑未經進一步純化即使用。
除非另有說明,否則下文該反應在正壓力的氮氣或氬氣下或者用乾燥管在無水溶劑中進行;反應燒瓶裝配有用於經由注射器引入底物和試劑的橡膠墊片;並且玻璃儀器是經烘箱乾燥和/或加熱乾燥的。
除非另有說明,柱層析純化在具有矽膠柱的Biotage系統(生產商:Dyax Corporation)或在矽膠SepPak管柱(Waters)上進行,或者在使用預裝矽膠管柱的Teledyne Isco Combiflash純化系統上進行。
在400MHz操作的Varian儀器上記錄1H NMR譜。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d 6-DMSO、d 6-丙酮或(CD3)2CO作為溶劑並且使用四甲基矽烷(0.00ppm)或殘餘溶劑(CDCl3:7.25ppm;CD3OD:3.31ppm;D2O:4.79ppm;d 6-DMSO:2.50ppm;d 6-丙酮:2.05;(CD3)2CO:2.05)作為參照標準獲得1H-NMR譜。當報告峰多重性時,使用以下縮寫:s(單峰)、d(雙峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙二重峰)、dt(雙三重峰)。給出時,偶合常數以赫茲(Hz)為單位進行報告。除試劑外的所有化合物命名均由ChemDraw version 12.0生成。
在以下實例中,使用下列縮寫:
實例A:5-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶的合成
實例A001:環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將2,6-吡啶二甲酸二乙酯(27.9g,0.125mol)和NaBH4(3.8g,0.1mol)溶于無水THF(250mL)中並在防潮條件下回流2h。除去溶劑並加入水(50mL)。攪拌10min後,用EA(200mL*2)萃取混合物。合併有機相並以MgSO4乾燥,並減壓蒸發溶劑。藉由用PE/EA=1:1的矽膠快速層析純化殘餘物,得到產物,其為無色固體(28g,41%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)8.00(t,1H,J=7.6Hz),7.91(d,1H,J=7.2Hz),7.71(d,1H,J=7.6Hz),5.56(t,1H,J=6.0Hz),4.62(d,2H,J=6.0Hz),4.34(q,2H,J=7.2Hz),1.33(d,3H,J=7.2Hz)。
步驟2:6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將充分乾燥的6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(28g,154mmol)溶於DCM(400mL)中並在0℃滴加SOCl2(56mL)。90min後,使溶液回至室溫並無需加熱減壓除去過量SOCl2。向油性殘餘物中加入DCM(500mL),並將溶液用飽和NaHCO3水溶液且以Na2SO4乾燥。蒸發溶劑,得到2-(氯甲基)吡啶-6-甲酸乙酯(31g,100%產率),其為橙色油狀物。1H NMR(DMSO-d 6)8.01-8.08(m,2H),7.81(d,1H,J=7.2Hz),4.86(s,2H),4.37(q,2H,J=6.0Hz),1.34(t,3H,J=7.2Hz)。
步驟3:6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向2-(氯甲基)吡啶-6-甲酸乙酯(59g,270mmol)在無水DMF(210mL)中之溶液中慢慢加入鄰苯二甲醯亞胺鈉(54g,320mmol)並將混合物攪拌過夜。然後將反應混合物離心,減壓除去溶劑,將殘餘物混懸在H2O(200mL)和EA(300mL)中,然後過濾,得到粗產物,其為白色固體(74g,88%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 7.88-7.96(m,6H),7.64(dd,1H,J=7.2Hz),4.98(s,2H),4.24(q,2H,J=6.4Hz),1.17(t,3H,J=7.2Hz)。
步驟4:6-(胺基甲基)吡啶-2-甲酶乙酯
在室溫,向6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(80g,258mmol)在EtOH(1000mL)中之溶液中加入水合肼(13mL,98%)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫,過濾除去白色析出物並向濾液中加入HCOOH(400mL),再次過濾除去白色析出物並減壓蒸發濾液,得到粗產物,其為含有HCOOH的油狀物,並且未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。
步驟5:6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將粗的6-(胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(258mmol)在HCOOH(500mL)中之溶液在80℃加熱4小時。然後冷卻至室溫並減壓蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(500mL,1N)。然後用EA(200mL)萃取,用飽和NaOH水溶液調節水層pH=7-8,然後用EA(500mL*2)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,減壓蒸發溶劑,得到粗產物,其為黃色油狀物(23g,最後兩步40%產率)。然後未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。
步驟6:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(23g,110mmol)在甲苯(400mL)中之溶液中加入POCl3(23mL)並將混合物在80℃加熱2小時。然後冷卻至室溫並減壓蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(400mL,1N),用EA(200mL*2)萃取,分離水層,用飽和NaOH水溶液調節pH=7-8,然後用EA(400mL*2)萃取,合併有機層,減壓蒸發溶劑,得到粗固體(13g,62%產率),其為棕色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.13(s,1H),7.98(d,1H,J=8.8Hz),7.67(s,1H),7.64(dd,1H,J=6.8Hz),4.24(q,2H,J=6.4Hz),1.39(t,3H,J=7.2Hz)。
步驟7:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基甲醇
在80℃向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(36g,189mmol)在EtOH(1L)中之溶液中逐份加入NaBH4(14.3g,379mmol)並將混合物在80℃攪拌1h。然後減壓蒸發溶劑並向殘餘物中加入水(100mL),用EA(400mL*2)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去固體,減壓蒸發濾液,得到粗產
物(27.9g)且未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.33(s,1H),7.53(d,1H,J=8.8Hz),7.79-6.83(m,1H),6.68(dd,1H,J=6.4Hz),5.73(s,1H),4.76(s,2H)。
步驟8:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基甲醛
在室溫,向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基甲醇(17g,115mmol)中DCM(1L)的溶液中按份加入Dess-Martin(59g,1.2當量)並將混合物攪拌5小時,然後慢慢加入飽和NaHCO3水溶液調節pH=6-7,分離有機層,加入H2O(500mL),接著加入濃HCl調節pH=2-3,分離水層,加入Na2CO3調節pH=7-8,用EA(500mL*2)萃取,合併有機層,減壓蒸發溶劑,得到粗產物(10g,60%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.95(s,1H),9.32(s,1H),8.11(d,1H,J=9.2Hz),7.78(dd,1H,J=6.4Hz),7.75(s,1H),7.10(dd,1H,J=8.8Hz)。
步驟9:環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在0℃,在N2氣球保護下,向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(1.46g,10mmol)在無水THF(200mL)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(10mL,2M)。然後將混合物慢慢攪拌加熱至室溫且保持2小時。向混合物中加入水(100mL)並用EA(100mL*2)萃取,合併有機層且以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並濃縮濾液,藉由柱層析(PE/EA=3:2作為溶離劑)純化粗產物,得到1.4g,61%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),7.48(d,1H,J=6.8Hz),7.40(s,1H),6.78(dd,1H,J=8.8Hz),6.60(d,1H,J=6.4Hz),5.71(d,1H,J=4.4Hz),4.61(dd,
1H,J=6.8Hz),1.87(m,2H),1.70(m,1H),1.60(m,2H),1.87(m,2H),1.31(m,1H),1.11(m,5H)。
實例A001a和A001b:(S)-環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇化合物和(R)-環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak AD上用25%甲醇/二氧化碳作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A001a和A001b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AD上用25%甲醇/二氧化碳作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為4.8min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為6.9min時溶離。標題化合物的譜學性質與1.1的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A001a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A001a和A001b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
(i.e.,Compounds 1.2 to 1.8)遵循與實例A001中該那些類似的操作,由咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和相應的格氏試劑合成實例A002至A008。
實例A002:環戊基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.52(s,1 H),7.51(d,1 H,J=9.2Hz),7.43(s,1 H),6.82(m,1 H),6.67(d,1 H,J=6.4Hz),5.75(d,1 H,J=5.2Hz),4.64(dd,1H,J=5.2Hz),1.02-1.73(m,9 H)。
實例 A003 :環丙基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.52(s,1 H),7.55(d,1 H,J=8.8Hz),7.44(s,1 H),6.81(m,2 H),5.73(d,1 H,J=5.6Hz),4.33(dd,1H,J=6.0Hz),1.42(m,1 H),0.61(m,1 H),0.48(m,2 H),0.36(m,1H)。
實例A004:1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2,2-二甲基丙-1-醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.68(s,1H),7.46-7.48(m,1H),7.37(s,1H),6.78-6.81(m,1H),6.59-6.61(m,1H),5.73-5.74(m,1H),4.81-4.82(m,1H),0.93(s,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+205。
實例A005:1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.53(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.41(s,1H),6.77-6.79(m,1H),6.63-6.64(m,1H),5.82-5.83(m,1H),4.65-4.68(m,1H),3.75-3.80(m,2H),3.17-3.20(m,1H),2.10-2.12(m,1H),1.68-1.72(m,1H),1.32-1.38(m,1H),1.12-1.16(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+233。
實例 A006 :1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)丙-2-炔-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.45(s,1 H),7.60(d,1 H,J=8.8Hz),7.48(s,1 H),6.88(m,2H),6.59(d,1 H,J=6.0Hz),5.82(m,1 H),3.68(s,1H)。
實例A007:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(苯基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),7.49-7.55(m,3H),7.30-7.39(m,5H),6.85(t,1H,J=7.2Hz),6.69(d,1H,J=6.0Hz),6.48(d,1H,J=4.4Hz),6.08(d,1H,J=4.4Hz)。
實例A008:(4-氟苯基)(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.29(s,1H),7.52-7.56(m,3H),7.41(s,1H),7.19(t,2H,J=8.8Hz),6.84(dd,1H,J=8.8Hz),6.66(d,1H,J=6.4Hz),6.57(m,1H),6.09(d,1H,J=4.4Hz)。
實例A009:環庚基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在N2氣氛下,將Mg(2.4g,10mmol)和I2(100mg)混懸在THF上並滴加溴環庚烷(1.0mmol),當反應引發時,在50℃以下滴加溴環庚烷(9.0mmol),將混合物在室溫(RT)攪拌2小時,得到環庚基溴化鎂。
在0℃,歷時10分鐘,向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(146mg,1mmol)在THF(20mL)中之溶液中滴加環庚基溴化鎂(4mmol)。將混合物用NH4Cl水溶液(50mL)和EA(50mL)淬滅,用鹽水(50mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型-TLC純化殘餘物,得到黃色固體(W=20mg)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.46(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.41(s,1H),6.78-6.82(m,1H),6.63-6.65(m,1H),5.71-5.72(m,1H),4.63-4.66(m,1H),1.98-2.02(m,1H),1.32-1.79(m,13H)。MS(ESI)m/e[M+1]+245。
實例A010:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇
遵循與實例A009中該那些類似的操作由咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和4-溴四氫-2H-吡喃合成實例A010。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(s,1H),7.48-7.50(m,1H),7.41(s,1H),6.78-6.82(m,1H),6.63-6.64(m,1H),5.71-5.72(m,1H),4.59-4.61(m,1H),2.14-2.19(m,1H),0.95(d,3H,J=6.4Hz),0.84(d,3H,J=6.4Hz)。MS(ESI)m/e[M+1]+191。
實例A013:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(呱啶-4-基)甲醇鹽酸鹽
步驟1. 4-(2-對甲苯基磺醯基亞肼基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將4-側氧基呱啶-1-甲酸叔丁酯(3.98g,20mmol)和4-甲基苯磺醯肼(3.92g,20mmol)混懸在MeOH(50mL)上,將混合物在室溫攪拌過夜。然後減壓除去溶劑,得到白色固體,其為未經純化的產物(W=7.4g)。MS(ESI)m/e[M+1]+368
步驟2. 4-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲基丙-1-醇(146mg,1mmol)、4-(2-對甲苯基磺醯基亞肼基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(367mg,1mmol)和Cs2CO3(487.5,1.5mmol)混懸在1,4-二惡烷(10mL)上,將混合物回流5小時,然後用EA(100mL)和鹽水(50mL)淬滅混合物,以Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠層析(用EA/石油醚=1:10至1:0溶離)純化殘餘物,得到實例A011(黃色油狀物,w=80mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.42(s,1H),8.05-8.08(m,2H),7.69(s,1H),6.98-7.01(m,1H),4.00-4.04(m,2H),3.74-3.77(m,1H),2.93(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.38-1.50(m,12H)。MS(ESI)m/e[M+1]+330
步驟3. 4-(羥基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向4-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(75.80mg,0.23mmol)在MeOH(5mL)中之溶液中加入NaBH4(44mg,1.15mmol),將混合物在室溫攪拌3小時。減壓除去溶劑。藉由製備型-TLC純化殘餘物,得到實例A012(W=60mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),7.48-7.50(m,1H),741(s,1H),6.77-6.79(m,1H),6.63-6.64(m,1H),4.66-4.69(m,1H),3.90-4.02(m,2H),2.50-2.51(m,2H),1.99-2.04(m,1H),1.75(m,1H),1.20-1.38(m.,12H)。MS(ESI)m/e[M+1]+332
步驟4. 咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(呱啶-4-基)甲醇鹽酸鹽
將4-(羥基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(50mg)混懸在HCl(氣體)/EtOH上,然後在室溫攪拌3小時,然後減壓除去溶劑,得到實例A013(w=41mg)。1H NMR(CD3OD-d4)δ 9.69(s,1H),8.09(s,1H),7.08(m,1H),7.17-7.29(m,2H)),4.8(m,1H),3.28-3.31(m,2H),2.87-2.95(m,2H),2.18-2.33(m,2H),1.63-1.67(m.,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+232。
實例A014:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(1-甲基呱啶-4-基)甲醇
將咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(呱啶-4-基)甲醇鹽酸鹽(30mg,0.13mmol)和40% HCHO水溶液(0.1mL)混懸在THF/Et3N(5mL/0.1mL)上,將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(49mg,0.26mmol),將
混合物在室溫攪拌3小時。用EA/H2O(50mL/50mL)淬滅混合物,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型-TLC純化殘餘物,得到實例A014(w=6.0mg)。1H NMR(CD3OD-d 4 )δ 8.77(s,1H),7.48-7.49(m,2H),6.73-6.88(m,2H)),4.8(m,1H),3.20-3.35(m,2H),2.73-2.89(m,2H),2.45(s,3H),1.92-2.08(m,2H),0.81-1.75(m.,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+246。
實例A015:5-(環己基甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶
步驟1:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸
在室溫,向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.0g,10.5mmol,實例A001中步驟6的化合物)THF(20mL)和水(5mL)的混合物中之溶液中加入氫氧化鋰水合物(881mg,2當量)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並向殘餘物中加入水(80mL),用HCl(4N)調節pH=6-7並經由過濾收集黃色析出物,得到1.1g,65%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.20(s,1H),7.90(d,1H,J=9.2Hz),7.61(s,1H),7.57(dd,1H,J=6.8Hz),6.90(dd,1H,J=9.2Hz)。
步驟2:N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸(0.5g,3.1mmol)在EA(250mL)中之溶液中加入Et3N(1.26g,4當量)、HATU(2.4g,2當量)並將混合物攪拌15
分鐘,然後加入N,O-二甲基羥胺(302mg,1當量)並將混合物攪拌過夜。加入水(50mL)並分離有機層,用鹽水(50mL*3)洗滌,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物並且未經進一步純化將粗產物用於下一步驟。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.35(s,1H),7.71(d,1H,J=9.2Hz),7.50(s,1H),7.01(dd,1H,J=6.8Hz),6.85(d,1H,J=9.2Hz),3.62(s,3H),3.38(s,3H)。
步驟3:環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
在-70℃,在N2氣球保護下,向N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(150mg,0.73mmol)在無水THF(20mL)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(1.5mL,2M)並將混合物攪拌2小時,然後加入水(20mL)並用EA(20mL*2)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物,藉由製備型-TLC(PE/EA=3:1)進一步純化,得到化合物4(30mg,18%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.44(s,1H),8.00-8.05(m,2H),7.68(s,1H),6.97-7.00(m,1H),3.53(s,1H),1.69-1.86(m,5.5H),1.43-1.51(m,4.5H)。
步驟4:5-(環己基甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶
向環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(30mg,0.13mmol)在乙-1,2-二醇(10mL)中之溶液中加入水合肼(1mL)和KOH(30mg,1.0當量)並將混合物在130℃加熱4小時。然後加入水(20mL)並用EA(20mL*3)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物,藉由製備型-HPLC進一步純化,得到5.06mg,18%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ
8.39(s,1H),7.45(d,1H,J=9.2Hz),7.40(s,1H),6.76(dd,1H,J=9.2Hz),6.46(d,1H,J=6.4Hz),2.82(d,2H,J=7.2Hz),1.62-1.81(m,4H),1.02-1.23(m,5H)。
實例A016:1-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
在-70℃,向環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮(50mg,0.22mmol)在無水THF(15mL)中之溶液中滴加甲基鋰(0.3mL,1.6M)並將混合物攪拌15分鐘。然後加入飽和NH4Cl水溶液(15mL)並用EA(20mL*3)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物,藉由製備型-TLC進一步純化,得到4.36mg,8%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.86(s,1H),7.49(d,1H,J=8.8Hz),7.43(s,1H),6.78(dd,1H,J=8Hz),6.57(d,1H,J=6.8Hz),5.64(s,1H),2.03-2.09(m,1H),1.91-1.94(m,4H),1.72-1.76(m,1H),1.53-1.58(m,5H),0.93-1.23(m,6H)。
(i.e.,Compounds 1.17 to 1.19)遵循與實例A001中該那些類似的操作,由咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和相應的格氏試劑合成實例A017至A019。
實例A017:1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.47(s,1H),7.50(d,1H,J=8.8Hz),7.43(s,1H),6.81(dd,1H,J=8.4Hz),6.67(d,1H,J=6.8Hz),5.85(d,1H,J=5.6Hz),5.08(m,1H),1.52(d,3H,J=6.8Hz)。
實例A018:環丁基(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),7.48(d,1H,J=9.2Hz),7.40(s,1H),6.76(dd,1H,J=8.8Hz),6.55(d,1H,J=6.8Hz),5.79(m,1H),4.80(t,1H,J=6.8Hz),2.87-2.93(m,1H),1.97-2.06(m,2H),1.78-1.87(m,4H)。
實例A019:1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-苯基乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.53(s,1H),7.49(d,1H,J=9.2Hz),7.43(s,1H),7.18-7.23(m,5H),6.75(d,1H,J=8.8Hz),6.59(d,1H,J=6.4Hz),5.94(s,1H),5.11-5.13(m,1H),3.09-3.21(m,2H)。
實例A020:7-氯-5-((4,4-二氟環己基)氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶
在0℃,向4-((7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-酮(30mg,0.1mmol)在DCM(10mL)中之溶液中加入DAST(32mg,2eq)並將混合物攪拌4小時。然後加入飽和NaHCO3水溶液並用DCM(20mL*3)萃取,
合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物,然後藉由製備型-HPLC純化該粗產物,得到4.2mg,14%產率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),7.83(s,1H),7.48(s,1H),6.86(s,1H),5.78-5.91(m,1H),2.00-2.07(m,4H),1.81-1.90(m,2H),1.43-1.51(m,3H)。
實例A021:7-氯-5-(環己基氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.52(s,1H),7.82(s,1H),7.47(s,1H),6.82(s,1H),5.70(dd,1H,J=8.0Hz),1.90-1.92(m,1H),1.73-1.76(m.1H),1.60-1.67(s,2H),1.09-1.34(m,7H)。
實例A022:環己基(8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:6-溴-2-(溴甲基)-3-氟吡啶
向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(1.9g,10mmol)和N-溴琥珀醯亞胺(NBS,1.98g,11.15mmol)在CCl4(40mL)中之混懸液中加入過氧化苯甲醯(BPO,0.12g,0.5mmol)。將所得混合物回流攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫。形成析出物並過濾固體。濃縮濾液,得到棕色固體(3g,100%),未經進一步純化將其直接用於下一步驟。MS:M/e 270(M+2)+
步驟2:2-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)二氫異吲哚-1,3-二酮
向步驟1的產物(3g,10mmol)在DMF(20mL)中之溶液中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(potassium 1,3-dioxoisoindolin-2-ide)(1.85g,10mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。向混合物中加入水(40mL)並形成白色析出物。然後過濾固體,用水(20ml)和PE(20mL)洗滌,乾燥,得到期望產物(2.2g,歷經2步65%),其為白色固體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93-7.88(m,2H),7.78-7.74(m,2H),7.36(dd,J=8.4,3.6Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),5.05(d,J=1.6Hz,2H)。ppm.MS:M/e 335(M+1)+
步驟3:(6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基胺
向步驟2的產物(2.2g,6.59mmol)在EtOH(20mL)中之溶液中加入水合肼的溶液(0.3g,6.59mmol)。將溶液回流攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫。過濾固體並濃縮濾液。向殘餘物中加入EA/PE(20mL/20mL)的溶液。過濾所得殘餘物並濃縮濾液,得到期望產物(1.2g,粗產率89%),其為黃色油狀物。MS:M/e 205(M+1)+
步驟4:N-((6-溴-3-氟吡啶-2-基)甲基)甲醯胺
將步驟3的產物(1.2g,5.88mmol)在甲酸(10mL)中之溶液在100℃攪拌56小時。用水(40mL)淬滅反應混合物,用EA(40mL*2)萃取。先
後用飽和NaHCO3水溶液與飽和鹽水溶液洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到粗產物(0.7g,51%),其為固體,直接用於下一步驟。MS:M/e 233(M+1)+
步驟5:5-溴-8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶
向步驟4的產物(0.7g,3mmol)在甲苯(10mL)中之溶液中加入POCl3(450mg,3mmol)。將混合物在90℃攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫,用飽和NaHCO3水溶液淬滅,用EA(30mL x 2)萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。藉由用PE:EA=3:1溶離的矽膠柱層析純化殘餘物,得到期望產物(0.4g,62%),其為黃色固體。MS:M/e 215(M+1)+
步驟6:8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
向步驟5的產物(0.3g,1.4mmol)在EtOH(8mL)和甲苯(1mL)中之溶液中加入TEA(0.28g,2.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.1g,0.14mmol)。將所得混合物在100℃在CO(約0.5MPa)下攪拌8小時。濃縮所得溶液。藉由用PE:EA=3:1溶離的矽膠柱層析純化殘餘物,得到期望產物(0.2g,69%),其為黃色固體。MS:M/e 209(M+1)+
步驟7:(8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟6的產物(0.2g,1mmol)在EtOH(5mL)中之混合物中加入NaBH4(76mg,2mmol)。將所得混合物在80℃攪拌2小時。用丙酮(2mL)淬滅反應混合物。濃縮所得溶液。用水洗滌殘餘物,用EA(30mL*2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以無水硫酸鈉乾燥,然後濃縮,得到期望產物(160mg,粗品),其為白色固體。MS:M/e 167(M+1)+
步驟8:8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
向步驟7的產物(160mg,粗品)在CH2Cl2(10mL)中加入Dess-Martin試劑(424mg,1mmol)。將溶液在室溫攪拌0.5h。用水洗滌溶液,用CH2Cl2(30mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以無水硫酸鈉乾燥,然後藉由用PE:EA=3:1溶離的矽膠柱層析純化,得到期望產物(150mg,100%),其為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.93(s,1H),9.41(d,J=3.2Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.04(dd,J=10.0,7.6Hz,1H)。ppm.MS:M/e 165(M+1)+
步驟9:環己基(8-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟H的產物(33mg,0.2mmol)在THF(3mL)中之溶液中加入環己基氯化鎂在THF(0.17mL,1.3mol/L)中之溶液。將溶液在室溫攪拌0.5h。用水洗滌溶液,用EA(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層,以無水硫酸鈉乾燥,然後濃縮並藉由製備型TLC(EA:PE=1:1)純化,得到期望產物(1.7mg),其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(d,J=3.2Hz,1H),7.56(s,1H),6.70-6.55(m,2H),5.75(d,J=4.0Hz,1H),4.62(dd,J=7.2,3.6Hz,1H),1.91-1.58(m,5H),1.35-1.03(m,6H)ppm。MS:M/e 249(M+1)+
實例A023:(8-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
按照針對實例A118該類似的操作,使用5-溴-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(合成實例A118中步驟4的副產物)作為起始物質,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A023。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.96(s,1H),7.68(s,1H),7.26(d,J=7.2Hz,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),4.66(d,J=6.8Hz,1H),1.86(m,2H),1.65(m,4H),1.32(d,J=8.8Hz,1H),1.11(m,6H)ppm。MS:M/e 309/311(M+1)+。
實例A024:(8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲腈
向3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯(6g,28.6mmol)在EtOH:THF=2:1(30mL)中之經攪拌溶液中加入NaBH4(1.13g,30mmol)並在室溫在防潮條件下攪拌1.5h。除去溶劑並加入水(50mL)。攪拌10min後,用EA(20ml×3)萃取混合物。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1-4:1)純化粗品,得到產物(2g,20%),其為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.20(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),4.67(s,2H)。LC-MS(M+H)+=169
步驟2:5-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲腈
在0℃,向5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲腈(4.5g,26.6mmol)在DCM(40mL)中之經攪拌溶液中滴加SOCl2(6.37g)。90min後,使溶液達到室溫並未經加熱減壓除去過量SOCl2。向油性殘餘物中加入DCM(50mL),並用飽和NaHCO3水溶液洗滌溶液且以Na2SO4乾燥。蒸發溶劑,得到產物(5.1g,98%),其為橙色油狀物。LC-MS(M+H)+=187。
步驟3:5-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲腈
在室溫,向5-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲腈(4.3g,23mmol)在無水DMF(40mL)中之混合物中慢慢加入鄰苯二甲醯亞胺鈉(4.04g,21.85mmol)並將混合物攪拌過夜。然後將反應混合物離心,減壓除去溶劑,並將殘餘物混懸在H2O(20mL)和EA(30mL)中,然後過濾,得到產物(6.8g,86%),其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.30(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.98-7.88(m,4H),5.06(s,2H)。LC-MS(M+H)+=298
步驟4:6-(胺基甲基)-5-氯吡啶-2-甲腈
在室溫,向5-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲腈(6.8g,23mmol)在EtOH(40mL)中之溶液中加入水合肼(4.04g,98%)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫,過濾除去白色析出物並向濾液中加入HCOOH(100mL),再次過濾除去白色析出物並蒸發濾液,得到粗產物,其為含有HCOOH的油狀物,然後未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=168。
步驟5:N-((3-氯-6-氰基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺
將6-(胺基甲基)-5-氯吡啶-2-甲腈(3.0g,17.86mmol)在HCOOH(40mL)中之混合物在80℃加熱4小時。冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(50mL,1N)。用飽和NaOH水溶液調節水層pH=7-8,用EA(20ml×3)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,然後過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,得到粗產物,其為黃色油狀物(1.5g)。然後未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=196。
步驟6:8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲腈
在室溫,向N-((3-氯-6-氰基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺(1.8g,9.2mmol)在甲苯(20mL)中之經攪拌溶液中加入POCl3(28g)並將混合物在80℃加熱2小時。然後冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(40mL,1N),用EA(20ml×3)萃取,分離水層,用飽和NaOH水溶液調節pH=7-8,然後用EA(20ml×3)萃取,合併有機層,蒸發溶劑,得到產物(1.1g,67.9%),其為棕色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.72(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.16(d,J=7.4Hz,1H)。LC-MS(M+H)+=178。
步驟7:8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸
將化合物6(0.2g,1.13mmol)和KOH(0.19g,3.39mmol)在EtOH(20ml)中之混合物在90℃攪拌2h。TLC(DCM:MeOH=5:1,R f =0.2)顯示反應完成。冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(20mL,1N)。調節水層pH=7-8,減壓除去溶劑,得到粗化合物7(0.3g,90%),其為黃色固體。然後未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=197
步驟8:8-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
將化合物7(0.2g,1.02mmol)、HOBT(0.165g,1.22mmol)、EDCI(0.234g,1.22mmol)、Et3N(0.2g,2.04mmol)和N,O-二甲基羥胺(0.12g,1.22mmol)的經攪拌溶液在室溫反應4h。TLC(PE:EA=1:1,R f =0.2)顯示反應完成。減壓蒸發溶劑。向混合物中加入飽和NH4Cl(20ml)並用EA(20ml×3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到化合物8(0.29g,90%),其為灰色固體。LC-MS(M+H)+=240。
步驟9:8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在防潮條件下,向化合物8(0.29g,1.2mmol)在EtOH(10mL)中之經攪拌溶液中加入NaBH4(68mg,1.8mmol)並在室溫攪拌2h。除去溶劑並加入水(10mL)。攪拌10min後,用EA(20ml×3)萃取混合物。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到化合物9(92mg,42%),其為黃色固體。LC-MS(M+H)+=183。
步驟10:8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向化合物9(92mg,0.52mmol)在DCM(10ml)中之溶液中按份加入Dess-Martin(424mg,1mmol)並將混合物攪拌2小時,然後慢慢加入飽和NaHCO3水溶液調節pH=6-7,分離有機層,加入H2O(50mL),接
著加入濃HCl調節pH=2-3,分離水層,加入Na2CO3調節pH=7-8,用EA(10mL×2)萃取,合併有機層,蒸發溶劑,得到產物(50mg,50%),其為黃色固體。LC-MS(M+H)+=181。
步驟11:(8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
在0℃,在N2氣球保護下,向8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(146mg,1.0mmol)在無水THF(15mL)中之溶液中滴加苯基氯化鎂(1.0mL,2M)。將混合物慢慢攪拌溫熱至室溫且保持2小時。向混合物中加入水(20mL)並用EA(20mL×3)萃取,合併有機層且以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並濃縮濾液,藉由製備型-TLC(DCM/MeOH=9:1作為溶離劑)純化粗產物,得到5.25mg,4%產率。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),7.42(s,2H),6.80(d,J=7.2Hz,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),4.51(d,J=7.8Hz,1H),1.96(d,J=12.8Hz,1H),1.90-1.78(m,1H),1.69(dd,J=12.9,2.4Hz,1H),1.60-1.49(m,3H),1.29-1.01(m,4H),0.86-0.68(m,2H)。
實例A025:1-(8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
根據針對實例A024該操作,使用8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和(環己基甲基)氯化鎂作為起始物質,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A025。1H NMR(400MHz,CD3OD-d 4 )δ 8.45(d,J
=0.8Hz,1H),7.43(d,J=0.8Hz,1H),6.32(d,J=7.2Hz,1H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),4.95(dd,J=8.8,4.8Hz,1H),1.38-1.62(m,7H),1.09-1.21(m,4H),0.89-0.96(m,2H)。MS:M/e 309/311(M+1)+。
實例A026:7-氯-5-(環己基甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶
步驟1:7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸
在室溫,向7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(0.5g,2.2mmol)在THF(15mL)和水(5mL)的混合物中之溶液中加入氫氧化鋰水合物(370mg,4當量)並將混合物攪拌過夜。減壓蒸發溶劑並向殘餘物中加入水(10mL)且用HCl(4N)調節pH=6-7並經由過濾收集黃色析出物,得到256mg,59%產率。[M+H]+=197。
步驟2:7-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺
向7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸(256mg,1.3mmol)在DMF(15mL)中之溶液中加入Et3N(265mg,2當量)、HATU(494mg,1當量)並將混合物攪拌15分鐘,然後加入N,O-二甲基羥胺(127mg,1當量)並將混合物攪拌過夜。加入水(35mL)並分離有機層,用鹽水(20mL*3)洗滌,以Na2SO4乾
燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物且未經進一步純化將粗產物用於下一步驟。[M+H]+=240。
步驟3:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲酮
在-70℃,在N2氣球保護下,向7-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醯胺(311mg,1.3mmol)在無水THF(20mL)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(2.6mL,2M)並將混合物攪拌2小時,然後加入水(20mL)並用EA(20mL*2)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物,藉由製備型-TLC(PE/EA=1:1)進一步純化,得到30mg,18%產率。[M+H]+=263。
步驟4:7-氯-5-(環己基甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶
向(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲酮(30mg,0.13mmol)在乙-1,2-二醇(10mL)中之溶液中加入水合肼(1mL)和KOH(30mg,1.0當量)並將混合物在130℃加熱4小時。然後加入水(20mL)並用EA(20mL*3)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並減壓蒸發濾液,得到粗產物,藉由製備型-HPLC進一步純化,得到4.6mg,18%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.46(s,1H),7.64(d,1H,J=2.0Hz),7.39(s,1H),6.55(d,1H,J=2.0Hz),2.84(d,2H,J=7.2Hz),1.78-1.79(m,1H),1.62-1.81(m,5H),1.02-1.23(m,5H)。
實例A101:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向4-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(32g,123mmol)和NaBH4(2.4g,62mmol)中加入EtOH(100mL)並在防潮條件下回流2h。除去溶劑並加入水(100mL)。攪拌10min後,用EA(100mL*3)萃取混合物。合併有機相並以Na2SO4乾燥,並減壓蒸發溶劑。藉由用PE/EA=1:1的矽膠快速層析純化殘餘物,得到產物,其為白色固體(11g,41%產率)。
步驟2:4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向4-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(11g,51mmol)在DCM(80mL)中之溶液中滴加SOCl2(11mL)。3h後,使溶液達到室
溫並未加熱經減壓除去過量SOCl2。用飽和NaHCO3水溶液調節pH>7並用EtOAc(100mL X 2)萃取。用Na2SO4乾燥有機層。蒸發溶劑,得到2-(氯甲基)吡啶-6-甲酸乙酯(12.3g),其為棕色油狀物,其未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+234。
步驟3:4-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向4-氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(12.3g,53mmol)在DMF(80mL)中之溶液中慢慢加入鄰苯二甲醯亞胺鈉(12g,63.6mmol)並將混合物攪拌過夜。過濾固體並用H2O(200mL)洗滌。將殘餘物固體混懸在Et2O中,過濾並真空乾燥,得到產物(10g,56%),其為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.9-7.94(m,2 H),7.76-7.81(m,2H),7.34(d,J=1.6Hz),5.11(s,2 H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+345。
步驟4:6-(胺基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向4-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(10g,29mmol)在EtOH(60mL)中之溶液中加入水合肼(1.5g,29mmol)並將混合物在90℃加熱2h。然後冷卻至室溫,過濾除去白色析出物並向濾液中加入HCOOH(70mL),再次過濾除去白色析出物並蒸發濾液,得到含有HCOOH的粗產物(9g),其為棕色油狀物,並且未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+215。
步驟5:4-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將6-(胺基甲基)-4-氯吡啶-2-甲酸乙酯(9g,42mmol)在HCOOH(100mL)中之溶液在90℃加熱2小時。冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(500mL,1mmol/mL)。然後用EA(80mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到固體和液體的混合物。向混合物中加入EtOAc(30ml),過濾固體並濃縮濾液,得到產物(4.7g,47%),其為棕色液體,未經進一步純化用於下一步驟。
步驟6:7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向4-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(4.7g,19.3mmol)在甲苯(30mL)中之溶液中加入POCl3(4.7mL)並將混合物在80℃加熱2小時。然後冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(10mL,con.)和H2O(20ml),用EA(50mL*2)萃取,分離水層,用飽和NaOH水溶液調節pH=7-8,然後用EA(100*2)萃取,合併有機層,蒸發溶劑,得到粗固體,藉由用EtOAc(500mL)溶離的矽膠(100g)柱層析進一步純化,得到產物(2.25g,52%),其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+225。
步驟7:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.25g,10mmol)在EtOH(50mL)中之溶液中分批加入NaBH4(0.5g,12mmol)並將混合物在90℃攪拌2h。然後蒸發溶劑並向殘餘物中加入H2O(100mL)。過濾固體並乾燥,得到產物(2.1g,117%),其為黃色固體,未經進一步純化將其用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+183。
步驟8:7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基甲醇(2g,11mmol)在DCM(60mL)和THF(40mL)中之溶液中按份加入Dess-Martin(9.3g,22mmol)並將混合物攪拌過夜。向所得混合物中加入H2O(30mL)和HCl(6mL)。用EtOAc(20ml*2)萃取水層並用Na2CO3調節pH>8。用EtOAc(50mL*3)萃取水層。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到產物(770mg,39%),其為棕色固體,未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+181。
步驟9:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
在0℃,在N2氣球保護下,向7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛在無水THF(15mL)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(1.3mL,1.3M)。然後將混合物慢慢溫熱至室溫且保持30分鐘。向混合物中加入水(10mL)並用EA(20mL*2)萃取,合併有機層且以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並濃縮濾液,藉由製備型-HPLC(PE/EA=1:1作為溶離劑)純化粗產物,得到實例A101的化合物(化合物2.1)(18mg,12%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.53(s,1 H),7.67(s,1H),7.40(s,1 H),6.64(s,1H),5.85(d,1H,J=4.0Hz),4.65-4.68(m,1H),3.07-3.10(m,3H),1.57-1.83(m,5H)和1.11-1.40(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+265。
實例A101a和A101b:(S)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇化合物和(R)-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
使用在Chiralpak IC上用25%甲醇/二氧化碳作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A101a和A101b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AD上用25%甲醇/二氧化碳作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為4.1min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為6.2min時溶離。標題化合物的譜學性質與A101的譜學性質相同。
基於其與IDO1酶的共晶結構,在酶和細胞測定中更有效的異構體A101a的絕對立體化學被歸屬為在對掌性α-碳上的(S)-構型。
A101a/IDO1共晶(解析度=50.00-2.90Å)
實例A102:1-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
如實例A101中該,由7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和(環己基甲基)溴化鎂合成實例A012。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.42(s,1 H),7.68(d,1 H,J=2.0Hz),7.41(s,1 H),6.67(s,1 H),5.96(d,1 H,J=3.2Hz),4.97-5.02(m,1 H),1.87-1.90(m,1 H),1.55-1.73(m,7 H),1.11-1.23(m,3 H),0.91-0.99(m,2 H)。
實例A102a和A102b:(S)-1-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇化合物和(R)-1-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
使用在Chiralpak AD上用100%甲醇作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A102a和A102b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AD上用100%甲醇作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為3.15min時溶離,而另一對映異構體在
滯留時間為4.85min時溶離。標題化合物的譜學性質與A102的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A102a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A102a和A102b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例 A103 :(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環戊基)甲醇
如實例A101中該,由7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和環戊基溴化鎂合成實例A103。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.55(s,1 H),7.67(s,1H),7.40(s,1 H),6.68(s,1H),5.88(d,1H,J=5.2Hz),4.68-4.72(m,1H),3.30(s,1H),2.45-2.51(m,1H)和1.15-1.68(m,7H)。MS(ESI)m/e[M+1]+251。
實例A104:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-甲基環己基)甲醇
步驟1:4-甲基-N'-(4-甲基亞環己基)苯磺醯肼
在室溫,向4-甲基環己-1-酮(2.0g,17.85mmol)在MeOH(10mL)中之溶液中加入4-甲基苯磺醯肼(3.32g,17.85mmol)並將混合物攪拌過夜。濃縮至幹後,向粗品中加入MeOH 5mL並超聲5分鐘,分出一些白色固體,過濾並濃縮至幹,得到白色固體2.99g,60.69%產率。1H NMR(CDCl3)
δ 7.85(d,2 H,J=8.0Hz),7.44(s,1 H,NH),7.30(d,2 H,J=8.0Hz),2.64(m,1 H),2.42(m,4 H),2.11(m,1 H),1.83(m,3 H),1.62(m,1 H),1.12(m,1 H),0.92(d,2 H,J=8.0Hz)。
步驟2:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-甲基環己基)甲酮
在室溫,向(E)-N'-(二氫-2H-吡喃-3(4H)-亞基)-4-甲基苯磺醯肼(181mg,1.00mmol)在1,4-二惡烷(15mL)中之溶液中加入4-甲基-N'-(4-甲基亞環己基)苯磺醯肼(276mg,1.00mmol)和Cs2CO3(487mg,1.50mmol)並將混合物在110℃在N2氣球保護下攪拌過夜。濃縮至幹後,向粗品中加入水20mL並用EA(20mL*3)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,藉由製備型-TLC(DCM/MeOH=15:1作為溶離劑)純化粗產物,得到56mg,20.2%產率。ESI-MS m/z 277.1([M+H]+)。
步驟3:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-甲基環己基)甲醇
在室溫,向(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(4-甲基環己基)甲酮(56mg,0.2mmol)在MeOH(5mL)中之溶液中加入NaBH4(15mg,0.4mmol)並將混合物超聲處理5分鐘。用水0.5mL淬滅並濃縮至幹後,藉由製備型-TLC(EA/PE=1:1作為溶離劑)純化粗產物,得到淡黃色固體9.78mg,17.6%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.53(s,1 H),7.67(d,1 H,J=1.6Hz),7.40(s,1 H),6.63(d,1 H,J=1.6Hz),5.85(d,1 H,J=1.6Hz),4.67(m,1 H),1.59-1.84(m,4 H),1.12-1.34(m,4 H),0.81-0.94(m,5 H)。
實例A105:3-氯-N-(3-((7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己基)苯甲醯胺
步驟1:(E)-(3-(2-對甲苯基磺醯基亞肼基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的合成
向(3-側氧基環己基)胺基甲酸叔丁酯(8.4g,39mmol)在MeOH(50mL)中之溶液中加入4-甲基苯磺醯肼(7.3g,39mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。反應完成後,真空除去溶劑,得到產物(15.7g,100%),其為白色固體,未經進一步純化用於下一步驟。
步驟2:(3-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)胺基甲酸叔丁酯的合成
向7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(1.5g,8.2mmol)在1,4-二惡烷(50mL)中之溶液中加入Cs2CO3(5.3g,16.4mmol)和(E)-(3-(2-對甲苯基磺醯基亞肼基)環己基)胺基甲酸叔丁酯(6.2g,16.4mmol)。將混合物在110℃在N2下攪拌過夜。過濾固體並將濾液濃縮至幹,得到粗產物,藉由用EA:PE=1:1
溶離的矽膠(100g)柱層析將其進一步純化,得到產物(1.2g,39%),其為棕色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+378。
步驟3:3-氯-N-(3-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-苯甲醯胺的合成
向(3-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-胺基甲酸叔丁酯(500mg,1.3mmol)在DCM(50ml)中之溶液中加入CF3COOH(3ml)。將混合物在室溫攪拌過夜。反應完成後,將混合物濃縮,得到(3-胺基環己基)(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮,其未經進一步純化用於下一步驟。
向(3-胺基環己基)(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮在THF(30ml)中之溶液中加入Et3N(3ml)和3-氯苯甲醯氯(0.2ml)。將混合物在室溫攪拌5h。反應完成後,向混合物中加入NaHCO3(飽和的,20ml)並用EtOAc(50ml x 3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到產物(500mg,92%),其為棕色油狀物,未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+416。
步驟4:3-氯-N-(3-((7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)-環己基)苯甲醯胺的合成
向3-氯-N-(3-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)環己基)-苯甲醯胺(500mg,1.2mmol)在EtOH(30ml)中之溶液中加入NaBH4(91mg,2.4mmol)。將混合物在室溫攪拌30min。將混合物濃縮並向殘餘物中加入
H2O(30ml)並用EA(30ml x 3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,with,過濾並濃縮,得到粗產物,藉由製備型-HPLC進一步將其純化,得到產物(3mg,0.6%),其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.71(s,1 H),8.37-8.42(m,1H),7.71-7.88(m,3H),7.46-7.60(m,3H),6.72(s,1H),5.98(s,1 H),4.74-4.84(m,2H),3.76-3.79(m,2H),1.94-2.03(m,3H),和1.31-1.78(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+418。
實例A106:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(1-(羥基甲基)環己基)甲醇
向1-((7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸乙酯(50mg,0.15mmol)在乙醚(5mL)中之溶液中加入氫化鋁鋰(11mg,0.3mmol)並將混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物濃縮至幹後,向粗品中加入水20mL,並用EA(20mL*3)萃取,將水層濃縮至幹,藉由製備型-TLC(EA/PE=1:1作為溶離劑)純化粗產物,得到5mg,11.3%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.68(s,1 H),7.54(d,1 H,J=1.6Hz),7.36(d,1 H,J=0.4Hz),6.68(d,1 H,J=1.6Hz),5.10(s,1 H),4.84(s,1 H),3.83(d,1 H,J=11.2Hz),3.58(d,1 H,J=11.2Hz),1.0-1.71(m,10 H)。
實例A107:環己基(7-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽
1H NMR(DMSO-d6)δ 9.08(s,1H),8.17(s,1H),7.71(s,1H),7.04(s,1H),4.67(m,1H),4.40(s,1H),1.60-1.82(m,5H),1.10-1.31(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+357。
實例A108:環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽
步驟1:7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
將7-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(948mg,3mmol)、環丙基硼酸(387mg,5mmol)、4,5-雙-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫噸(174mg,0.3mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(275mg,0.3mmol)和K2CO3(1251mg,9.0mmol)混懸在甲苯(50mL)上,在N2氣氛下將混合物加熱至110℃且保持5小時。用H2O(150mL)和EA(150mL)淬滅混合物,用鹽水(150mL)洗滌,以
Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(用EA/石油醚=1:5-1:1溶離)純化殘餘物,得到黃色固體(w=600mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+231。
步驟2:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,將7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(400mg,1.74mmol)混懸在EtOH(20mL)上,然後加入NaBH4(198mg,5.22mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時。用EA(100mL)和H2O(100mL)淬滅混合物,用鹽水(100mL)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(用EA/石油醚=1:5-1:0溶離)純化殘餘物,得到黃色油狀物(w=280mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+189
步驟3:7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(140mg,0.76mmol)在DCM(10mL)中之溶液中加入Dess-Martin試劑(647mg,1.53mmol)。將混合物在室溫攪拌4小時。用EA(100mL)和H2O(50mL)淬滅混合物,用鹽水(100mL)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(用EA/石油醚=1:10-1:1溶離)純化殘餘物,得到黃色固體(w=60mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+187。
步驟4:環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸鹽
在N2氣氛下,在室溫,歷時0.5小時,向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(60mg,0.32mmol)在THF(6mL)中之溶液中滴加環己基氯
化鎂(0.5mmol,1.3N在甲苯中之溶液)。將混合物在室溫攪拌0.5小時。用NH4Cl水溶液(50mL)和EA(50mL)淬滅混合物,用鹽水(50mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到白色固體(W=3.0mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.50(s,1H),7.81(s,1H),7.42(s,1H),6.80(s,1H),4.67(m,1H),4.40(s,1H),1.67-2.01(m,5H),0.81-0.88(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+1]+271。
實例A109:環己基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:4-碘吡啶-2,6-二甲酸二乙酯的合成
在室溫,向4-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(70g,266mmol)在CH3CN(570mL)中之溶液中加入乙醯氯(56mL)和NaI(280g,1862mmol)。然後將混合物在65℃攪拌過夜。過濾過濾並真空濃縮濾液。向殘餘物中加入Na2CO3(水溶液)調節pH>7並用EtOAc(500mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到粗產物,藉由用EA:PE=1:1溶離的柱層析將其進一步
純化,得到產物(59.5g,64%),其為棕色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.56(s,2H),4.40(q,4 H,J=7.2Hz),1.35(t,6 H,J=7.2Hz)。MS(ESI)m/e[M+1]+350。
步驟2:4-(三氟甲基)吡啶-2,6-二甲酸二乙酯的合成
向4-碘吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(6.5g,19mmol)在DMF(50mL)中之溶液中加入Cu(7.3g,38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.7g,0.95mmol)和FSO2CF2CO2CH3(9.1g,47.5mmol)。將混合物在100℃在N2下攪拌過夜。過濾固體並將濾液傾入H2O(150mL)中並用EtOAc(50mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到粗產物,藉由用EA:PE=1:1溶離的柱層析將其進一步純化,得到產物(2.8g,51%),其為棕色固體。
步驟3:6-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯的合成
向4-(三氟甲基)吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(2.8g,9.6mmol)在EtOH(20mL)中之溶液中加入NaBH4(182mg,4.8mmol)。將混合物在90℃攪拌1h。真空除去溶劑。向殘餘物中加入H2O(50mL)並用EtOAc(50mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到產物(1.6g,67%),其為棕色固體,未經進一步純化用於下一步驟。
步驟4:6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯的合成
在室溫,向6-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.6g,6.4mmol)在DCM(20mL)中之溶液中滴加SOCl2(2mL)。在室溫3h後,未經加熱減壓除去過量SOCl2。用飽和NaHCO3水溶液調節殘餘物pH>7並用EtOAc(30mL*2)萃取。以Na2SO4乾燥有機層。蒸發溶劑,得到6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.8g),其未經進一步純化用於下一步驟。
步驟5:6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向6-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.8g,6.7mmol)在DMF(30mL)中之溶液中加入鄰苯二甲醯亞胺鈉(1.5g,8.04mmol)並將混合物在室溫攪拌過夜。然後過濾固體並將濾液傾入水(50mL)中且用EtOAc(50mL*3)萃取。藉由用EA:PE=1:1溶離的矽膠柱層析純化有機層,得到產物(1.4g)。MS(ESI)m/e[M+1]+379。
步驟6和7:6-(甲醯胺基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.4g,3.7mmol)在EtOH(80mL)中之溶液加入水合肼(222mg)。將混合物在90℃攪拌3.5h。然後冷卻至室溫,過濾除去白色析出物並向濾液中加入HCOOH(20mL),再次過濾並蒸發濾液,得到含有HCOOH的粗產物,其為棕色油狀物,然後未經進一步純化將該粗產物6-(胺基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯用於下一步驟。將粗產物6-(胺基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯溶於HCOOH(60mL)、Ac2O(20mL)中並在50℃攪拌2h。冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(30mL,0.5N)。然後用EA(30mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到產物(880mg,86%(藉由兩步)),其未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+277。
步驟8:7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向6-(甲醯胺基甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(0.88g,3.2mmol)在甲苯(30mL)中之溶液中加入POCl3(1.5mL)並將混合物在
80℃加熱2小時。然後冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(5mL,con.)和H2O(20ml),用EA(20mL*2)萃取,分離水層,用飽和NaOH水溶液調節pH=7-8,然後用EA(100mL*2)萃取,合併有機層,蒸發溶劑,得到產物(480mg,58%),其為棕色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+259。
步驟9:(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(480mg,1.9mmol)在EtOH(50mL)中之溶液中分批加入NaBH4(144mg,3.8mmol)並將混合物在90℃攪拌2h。真空除去溶劑。向殘餘物中加入H2O(20mL)和HCl(37%,5mL),然後用EtOAc(30mL*2)萃取。用Na2CO3(固體)調節水層至pH>8並用EtOAc(30mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到產物(230mg,56%),其為棕色固體。
步驟10:7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(230mg,1.1mmol)在DCM(50mL)中之溶液中按份加入Dess-Martin(932mg,2.2mmol)並將混合物攪拌過夜。向所得混合物中加入H2O(20mL)和HCl(5mL)。用DCM(20ml*2)萃取水層並用Na2CO3調節pH>8。用EtOAc(50mL*3)萃取水層。以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到產物(130mg,55%),其為棕色固體,未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+215。
步驟11:環己基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在0℃,在N2氣球保護下,向7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(50mg,0.23mmol)在無水THF(20mL)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(0.29mL,1.6M)。然後將混合物慢慢攪拌溫熱至室溫且保持30min。向混合物中加入水(20mL)並用EA(30mL*3)萃取,合併有機層且以Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4並濃縮濾液,藉由製備型-TLC(PE/EA=1:1作為溶離劑)純化粗產物,得到20mg,28%產率。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.70(s,1 H),8.08(s,1H),7.73(s,1 H),6.80(s,1H),5.89(d,1H,J=4.0Hz),4.76(q,1H,J=4.8Hz),1.59-1.81(m,5H),1.23-1.32(m,1H)和1.11-1.16(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+299。
實例A109a和A109b:(S)-環己基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-環己基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak IC上用溶離試劑:己烷/IPA=90/10(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A109a和A109b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak IC上用己烷/IPA=90/10(V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min
的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為4.17min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為5.84min時溶離。標題化合物的譜學性質與A109的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A109a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A109a和A109b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A110:環戊基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
藉由遵循與實例A109中該那些類似的操作,由7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和環戊基氯化鎂合成實例A110。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.72(s,1 H),8.09(s,1H),7.73(s,1 H),6.84(s,1H),5.92(d,1H,J=6.0Hz),4.80(q,1H,J=4.8Hz)和1.44-1.63(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+285。
在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,遵循類似操作合成實例A111和A112 。
實例 A111 :(7-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.64(t,J=3.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.76(s,1H),6.98(s,2H),4.75(d,J=2.0Hz,1H),2.31-1.65(m,5H),1.41-1.02(m,6H)ppm。MS:M/e 309(M+1)+
實例A112:(7-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環戊基)甲醇
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(s,1H),7.74(s,1H),7.45(s,1H),6.80(s,1H),4.63(d,J=8.4Hz,1H),2.60-2.40(m,1H),2.16-1.75(m,2H),1.71-1.40(m,6H)ppm。MS:M/e 295(M+1)+
遵循與實例A109中該那些類似的操作,用相應的醛和格氏試劑合成實例A113和A114。
實例A113:1-(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-3-環己基丙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),7.41(s,1H),6.66(d,J=2.0Hz,1H),5.83(d,J=4.2Hz,1H),4.86-4.90(m,1H),2.49-2.51(m,2H),1.74-1.75(m,5H),1.12-1.20(m,6H),0.81-0.85(m,2H)。
實例A114:2-環己基-1-(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.56(s,1 H),8.10(s,1H),7.74(s,1 H),6.84(s,1H),5.86(d,1H,J=5.6Hz),5.05-5.10(m,1H),1.59-1.91(m,7H),0.89-1.23(m,6H)。
實例A114a和A114b:(R)-2-環己基-1-(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇和(S)-2-環己基-1-(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
使用在Chiralpak AD上用溶離試劑(己烷/IPA=90/10(V/V))作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A114a和A114b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AD上用己烷/IPA=90/10(V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為3.81min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.56(s,1 H),8.10(s,1H),7.74(s,1 H),6.84(s,1H),5.86(d,1H,J=5.6Hz),5.05-5.10(m,1H),1.59-1.91(m,7H),0.89-1.23
(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+313;而另一對映異構體在滯留時間為4.54min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.56(s,1 H),8.10(s,1H),7.74(s,1 H),6.84(s,1H),5.86(d,1H,J=5.6Hz),5.05-5.10(m,1H),1.59-1.91(m,7H),0.89-1.23(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+313。基於這樣的假設:更有效的異構體A114b的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A114a和A114b的絕對構型暫且分別歸屬為(R)和(S)。
實例A115:環庚基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
遵循與實例A109中該那些類似的操作,用相應的醛和格氏試劑合成實例A115。1H NMR(DMSO-d 6)8.67(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),6.82(s,1H),5.90(d,J=4.8Hz,1H),4.68(dd,J=4.8,10.2Hz,1H),1.99-2.01(m,1H),1.02-1.67(m,12H)。LC-MS(M+H)+=313。
實例A116:(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:3,6-二氯吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃,向化合物1(100g,520.8mmol)在EtOH(400mL)中之溶液中滴加SOCl2(155g,1.3mol)。然後將混合物在90℃攪拌2h。TLC(PE:EA=3:1,Rf=0.5)顯示反應完成。減壓蒸發溶劑。向混合物中加入飽和NaHCO3調節PH=7並用EA(200ml*3)萃取。用Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到化合物(120g,100%),其為黃色油狀物。LC-MS(M+H)+=220。
步驟2:3-氯-6-氰基吡啶-2-甲酸乙酯
向化合物2(50g,90.816mmol)在DMF(300mL)中之混合物中加入ZnCN(20g,170.45mmol)和Pd(pph3)4(26g,227.3mol),然後將混合物在95℃在N2下攪拌2小時。TLC(PE:EA=3:1,Rf=0.5)顯示反應完成。向溶液中加入H2O(100ml),過濾除去白色析出物並用EA(200ml*3)萃取。以Na2SO4
乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到粗產物.藉由矽膠層析(PE:EA=20:1-8:1)純化粗品,得到化合物3(22g,47%),其為黃色油狀物。
步驟3:6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯
向化合物3(3.6g,17.1mmol)和(Boc)2O(5.95g,34.2mmol)在EtOH(30mL)中之溶液中加入Raney-Ni(3.6g)並在室溫在60psi H2下攪拌16h。然後過濾,真空除去溶劑。藉由矽膠層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物,得到化合物4(4.6g,85.4%),其為無色固體。LC-MS(M+H)+=259,315。
步驟4:6-(胺基甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯
向化合物4(5.35g,16.98mmol)在DCM(30mL)中之經攪拌溶液中加入CF3COOH(15mL)並在室溫攪拌3h。然後減壓真空除去溶劑,得到產物,未經進一步純化將其用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=215。
步驟5:3-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將化合物5(4.3g)在HCOOH(30mL)中之混合物在50℃攪拌30min。然後加入(AcO)2O(10mL)並在50℃再攪拌2h。冷卻至室溫後,真空除去溶劑,得到粗產物(3.5g),未經進一步純化經其用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=243.1
步驟6:6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
向化合物6(3.5g,14.5mmol)在甲苯(20mL)中之混合物中加入POCl3(2mL)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫,真空除去溶劑,向殘餘物中加入飽和NaHCO3水溶液(100mL),用DCM(100mL*2)萃取,用Na2SO4乾燥,真空蒸發。藉由矽膠(PE:EA=1:5然後DCM:MEOH=100:1)純化殘餘物,得到產物,其為黃色固體(2.0g,62%)。1H NMR(400
MHz,DMSO-d 6 )δ 8.63(s,1H),7.84-7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.91-6.93(d,J=9.2Hz,1H),4.49-4.55(m,1H),1.37-1.41(m,3H)。LC-MS(M+H)+=225。
步驟7:(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向化合物7(2.0g,8.93mmol)在EtOH(60mL)中之溶液中加入LiBH4(0.45g,22.3mmol)並在室溫攪拌4小時。然後加入水(100mL),用DCM(100mL*2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,得到粗產物,其為黃色油狀物(1.9g)。然後未經進一步純化將該粗產物用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=183.0。
步驟8:6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向化合物8(1.9g,10.43mmol)在DCM(50mL)中之溶液中加入Dess-Martin(6.64g,15.65mmol)並將混合物在室溫攪拌12小時。然後加入水(80mL),用DCM(75mL*2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,藉由矽膠(PE:EA=1:5然後至=1:1)純化殘餘物,得到產物,其為黃色固體(1.5g,83%)。LC-MS(M+H)+=181。
步驟9:(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇(實例A116)
在-60℃,向化合物9(0.1g,0.56mmol)在THF(10mL)中之溶液中加入環己基-溴化鎂(0.6mL,1.12mmol)並將混合物在-60℃攪拌2小時。然後加入水(20mL),用DCM(20mLx2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去
Na2SO4,蒸發溶劑,藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到產物,其為白色固體(25mg,21%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.58(s,1H),7.93(s,1H),7.65(d,J=10Hz,1H),7.11(d,J=10Hz,1H),5.19(d,J=9.6Hz,1H),2.16-2.19(m,1H),1.98-2.03(m,1H),1.72-1.76(m,1H)。1.57-1.61(m,2H),1.03-1.24(m,7H)。LC-MS(M+H)+=265.1。
實例A116a和A116b:(S)-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇化合物和(R)-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
使用在Chiralpak OD上用己烷/IPA/TEA=70/30/0.1作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A116a和A116b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak OD上用己烷/IPA/TEA=70/30/0.1作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為3.42min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為4.65min時溶離。標題化合物的譜學性質與A116的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A116a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A116a和A116b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
遵循與實例A116中該那些類似的操作,由6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和相應的Grant試劑合成實例A117。
實例A117:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71(s,1H),7.54(d,J=10Hz,1H),7.47(s,1H),6.79(d,J=10Hz,1H),6.03(d,J=4Hz,1H),5.48-5.52(m,1H),1.96-2.01(m,1H),1.47-1.77(m,7H),0.88-1.25(m,5H)。LC-MS(M+H)+=279.1。
實例A117a和A117b:(S)-1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇和(R)-1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
使用在Chiralpak AS上用己烷/EtOH/TEA=90/10/0.1作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A117a和A117b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AS上用己烷/EtOH/TEA=90/10/0.1作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為5.15min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為7.99min時溶離。標題化合物的譜學性質與A117的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A117a的結合
模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A117a和A117b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A118:(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:3-溴吡啶-2,6-二甲酸
向3-溴-2,6-二甲基吡啶(20g,0.107mol)在H2O(300mL)中之溶液中分十份加入KMnO4(85g,0.537mol)。歷時5小時在70℃加入前五份且歷時5小時在90℃加入後五份。完成加入後,將混合物在90℃攪拌12小時。熱過濾反應混合物並用熱H2O(100mL)洗滌殘餘物。濃縮濾液並加入濃HCl(60mL),加熱至100℃溶解析出的白色固體。使混合物冷卻至室溫並過濾。收集濾餅且乾燥,得到目標化合物(12g,45.6%),其為白色固體。1H NMR(400
MHz,DMSO-d 6 )δ 13.82(s,2H),8.36(t,J=18.8Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H)ppm。MS:M/e 246(M+1)+。
步驟2:3-溴吡啶-2,6-二甲醯氯
將步驟1的產物(12g,48.8mmol)在SOCl2(20mL)中之混合物在100℃攪拌2小時,直至完全溶劑,然後濃縮得到目標化合物,未經進一步純化將其用於下一步驟。
步驟3:3-溴吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
將步驟2的產物(48.8mmol)在EtOH(50mL)中之混合物回流4小時。然後濃縮反應混合物,得到目標化合物(14.7g,100%),其為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),4.58-4.43(m,4H),1.44(m,6H)。MS:M/e 302(M+1)+。
步驟4:3-溴-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向步驟3的產物(14.7g,48.8mmol)在EtOH(100mL)中之經攪拌混合物中按份加入NaBH4(0.92g,24.4mmol)。加入後,將反應混合物在50℃攪拌4小時。然後分4份再加入NaBH4(0.2g),直至步驟3的產物消耗。用丙酮淬滅反應混合物並濃縮,得到殘餘物,將其用EtOAc/H2O(100mL/100mL)處理。分離有機層,濃縮並藉由柱層析(石油醚/EtOAc=6:1~2:1)純化,得到目標化合物(4g,31.5%)和副產物(2g,15.7%),其為無色油狀物。目標化合物(5b):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 260/262(M+1)+。5a(副產物):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=
8.2Hz,1H),7.96-7.91(d,J=8.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.48~4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.32(s,1H),1.45~1.41(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 260/262(M+1)+。
步驟5:3-溴-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在0℃,向步驟4的產物(4g,15.4mmol)在CH2Cl2(4mL)中之經攪拌溶液中滴加SOCl2(3.6g,30.8mmol)。加入後,將反應混合物在室溫攪拌4小時。用H2O(20mL)洗滌反應混合物。分離有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到目標化合物(3.75g,87.7%),其為黃色油狀物。MS:M/e 278/280(M+1)+。
步驟6:3-溴-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向步驟5的產物(3.75g,13.5mmol)在DMF(10mL)中之經攪拌溶液中加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(2.5g,13.5mmol)。加入後,將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物傾入H2O(50mL)中並攪拌30分鐘,然後過濾。收集濾餅,乾燥,得到目標化合物(4.59g,87.6%),其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.91(m,4H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),4.91(s,2H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 389/391(M+1)+。
步驟7:6-(胺基甲基)-3-溴吡啶-2-甲酸乙酯
向步驟6的產物(4.59g,11.82mmol)在EtOH(100mL)中之經攪拌混懸液中加入N2H4.H2O(0.59g,11.82mmol)。加入後,將反應混合物在90℃攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫,並加入HCOOH(1mL)且攪拌30min並過濾。濃縮濾液,得到殘餘物,將其用EtOAc(100mL)處理並過濾。濃
縮濾液,得到目標化合物(3g,100%),其為黃色油狀物,直接用於下一步驟。MS:M/e 259/261(M+1)+。
步驟8:3-溴-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將步驟7的產物(3g,11.82mmol)在HCOOH(10mL)中之溶液在100℃攪拌過夜。將反應混合物傾入H2O(60mL)中並用EtOAc(30mL*3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥並真空濃縮,得到目標化合物(3.1g,91.3%),將其用於下一步驟。MS:M/e 287/289(M+1)+。
步驟9:6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
向步驟8的產物(3.1g,10.8mmol)在甲苯(20mL)中之經攪拌溶液中加入POCl3(3mL),然後將反應混合物在90℃攪拌3小時。將反應混合物傾入H2O(20mL)中並用K2CO3水溶液鹼化至pH=9~11,然後用EtOAc(20mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到目標化合物(1.95g,67.1%),其為黃色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.55(s,1H),7.74(d,J=9.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.02(d,J=9.6Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,4H)ppm。MS:M/e 269/271(M+1)+。
步驟10:(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟9的產物(1.95g,7.5mmol)在EtOH(20mL)中之經攪拌溶液中加入NaBH4(0.285g,7.5mmol)。然後將反應混合物在60℃攪拌2小時。用丙酮(2mL)淬滅反應混合物並濃縮,得到殘餘物,將其用EtOAc/H2O(50mL/50mL)處理。分離有機層,用鹽水洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到目標化合物(1.2g,70.4%),其為黃色油狀物。MS:M/e 227/229(M+1)+。
步驟11:6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
向步驟10的產物(1.2g,5.28mmol)在CH2Cl2(10mL)中之經攪拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(2.2g,5.28mmol)。加入後,將反應混合物攪拌2小時。用K2CO3水溶液、鹽水洗滌反應混合物,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由柱層析(石油醚/EtOAc=4:1~2:1)純化,得到目標化合物(500mg,42%),其為黃色固體。MS:M/e 225/257(M+1)+。
步驟12:(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
在0℃,向步驟11的產物(200mg,0.89mmol)在無水THF(10mL)中之經攪拌溶液中滴加環己基氯化鎂(0.67mL,1.34mmol)。加入後,將反應混合物在室溫攪拌2小時。用H2O淬滅反應混合物,用EtOAc(20mL x 2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由製備型-HPLC純化,得到目標化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.16(s,1H),7.81(s,1H),7.61(d,J=9.6Hz,1H),7.11(d,J=9.6Hz,1H),6.23(s,1H),5.10(d,J=9.6Hz,1H),2.14(m,2H),1.76(d,J=13.6Hz,1H),1.59(d,J=8.2Hz,2H),1.32~0.91(m,6H)ppm。MS:M/e 309/311(M+1)+。
實例A118a和A118b:(S)-(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇和(R)-(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH=80/20作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A118a和A118b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH=80/20作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為2.32min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為3.15min時溶離。標題化合物的譜學性質與A118的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A118a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A118a和A118b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A119:1-(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
在0℃,向6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(化合物A118的合成中步驟11的產物,200mg,0.89mmol)在無水THF(10mL)中之經攪拌溶液中滴加(環己基甲基)溴化鎂(7mL,3.56mmol)。加入後,將反應混合物在室溫攪拌2小時。用H2O淬滅反應混合物,用EtOAc(30mL x 2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由製備型-HPLC純化,得到目標化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.13(s,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J=9.6Hz,1H),7.06(d,J=9.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.51(dd,J=9.6,4.4Hz,1H),1.98
(m 1H),1.79(t,J=12.8Hz,2H),1.67(m,2H),1.52-1.43(m,2H),1.30-1.08(m,4H),0.94(m,2H)ppm。MS:M/e 323/325(M+1)+。
實例A119a和A119b:(S)-1-(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇化合物和(R)-1-(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH=80/20(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A119a和A119b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak OD上用己烷/EtOH=80/20(V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為2.28min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為3.28min時溶離。標題化合物的譜學性質與實例A119的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A119a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A119a和A119b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A120:(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環戊基)甲醇
遵循與實例A118中該那些類似的操作,由6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛和環戊基氯化鎂合成實例A120。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )
δ 9.18(s,1H),7.80(s,1H),7.60(d,J=9.6Hz,1H),7.11(d,J=9.6Hz,1H),6.28(br.s,1H),5.15(d,J=10.4Hz,1H),2.69-2.66(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.63-1.56(m,6H),1.30-1.22(m,2H)ppm。MS:M/e 295/297(M+1)+。
實例A121:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基丙-1-醇
步驟1:(E)-N'-(1-環己基亞乙基)-4-甲基苯磺醯肼
將4-甲基苯磺醯肼(化合物1,2.95g,15.85mmol)和1-環己基乙-1-酮(化合物2,2.0g,15.85mmol)在30mL MeOH中之溶液在室溫攪拌4h。LC-MS顯示反應完成。濃縮溶劑,得到粗產物,將其過濾並用PE/EA=(2:1)洗滌,得到化合物3(4.5g,96.5%),其為白色固體。LC-MS(M+H)+=295.1。
步驟2:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基丙-1-酮
將化合物3(0.3g,1.68mmol)、6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.49g,1.68mmol)和Cs2CO3(0.81g,2.50mmol)在二惡烷(30mL)中之混合物在110℃在N2下攪拌4h,真空除去溶劑。藉由矽膠層析(PE:EA=5:1)純化殘餘物,得到化合物4(20mg,4.7%),其為黃色固體。LC-MS(M+H)+=291.1。
步驟3:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基丙-1-醇
向化合物4(20mg,0.07mmol)在EtOH(10mL)中之溶液中加入LiBH4(4.0mg,0.18mmol)並在室溫攪拌4小時。然後加入水(20mL),用DCM(20mL*2)萃取,用Na2SO4乾燥,然後過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,得到粗產物,其為黃色油狀物(1.9g)。然後藉由製備型-HPLC純化粗產物,得到產物(5mg,25%),其為白色固體。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),7.38(d,J=9.6Hz,1H),7.35(s,1H),6.68-6.70(d,J=9.6Hz,1H),5.34-5.37(d,J=10.4Hz,1H),1.92-2.21(m,2H),1.61-1.75(m,4H),1.01-1.26(m,6H),0.47-0.49(d,J=7.2Hz,3H)。LC-MS(M+H)+=293.1。
實例A122:環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲酮
向(6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇(225mg,0.75mmol)在CH2Cl2(10mL)中之經攪拌溶液中加入Dess-Martin高碘烷(636mg,1.5mmol)。加入後,將反應混合物攪拌2小時。用K2CO3水溶液(30mL)淬滅反應混合物並將有機層分出且濃縮,得到殘餘物,藉由柱層析(石油醚/EtOAc=5:1)將其純化,得到目標化合物(120mg),為黃色油狀物。MS:M/e 307/309(M+1)+。
步驟2:環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲酮
向步驟1的產物(120mg,0.39mmol)在無水THF(10mL)中之經攪拌溶液中加入MeMgBr(1mL,1.6mmol)。加入後,將反應混合物在45℃攪拌2小時。用H2O(10mL)萃取反應混合物並用EtOAc(5mL x 2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到殘餘物,將其直接用於下一步驟。MS:M/e 243(M+1)+。
步驟3:環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟2產物(0.39mmol)在MeOH(2mL)中之經攪拌溶液中加入NaBH4(15mg,0.39mmol)。10分鐘後,用丙酮(2mL)淬滅反應混合物並濃縮,得到殘餘物,藉由製備型-HPLC將其純化,得到目標化合物,其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48(s,1H),7.99(s,1H),7.65(d,J=9.6Hz,1H),7.01(d,J=9.6Hz,1H),4.88(d,J=9.6Hz,1H),2.30(s,3H),2.19(d,J=11.6Hz,1H),2.02-1.99(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.57-1.51(m,2H),1.21-0.94(m,7H)ppm。MS:M/e 245(M+1)+。
實例A123:環己基(6-乙炔基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
向6-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(100mg,0.44mmol)和乙炔基三甲基矽烷(52mg,0.53mmol)在DMF(5mL)中之經攪拌溶液中加入CuI(8.4mg,0.044mmol)、Pd(PPh)2Cl2(31mg,0.044mmol)和Et3N(90mg,0.88mmol)。加入後,將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物傾入H2O(20mL)中並用EtOAc(15mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由柱層析(石油醚/EtOAc=5:1~2:1)純化,得到目標化合物(60mg,56.3%),其為黃色固體。MS:M/e 243(M+1)+。
步驟2:環己基(6-((三甲基甲矽烷基)乙炔基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向步驟1的產物(60mg,0.248mmol)在THF(10mL)中之經攪拌溶液中加入環己基溴化鎂(2M,0.25mL)。攪拌半小時後,用H2O(10mL)淬滅反應混合物並用EtOAc(10mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮,未經進一步純化得到目標化合物。MS:M/e 327(M+1)+。
步驟3:環己基(6-乙炔基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟2的產物(0.248mmol)在DMF(5mL)中之經攪拌溶液中加入CsF(38mg,0.248mmol)。加入後,將反應混合物攪拌過夜。將反應混
合物傾入H2O(15mL)中並用EtOAc(10mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由製備型-HPLC純化,得到目標化合物(32mg,50%),其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.26(s,1H),7.82(s,1H),7.68(d,J=9.2Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),5.14(d,J=9.6Hz,1H),4.64(s,1H),2.23(d,J=12.4Hz,1H),2.05(s,1H),1.76(d,J=12.6Hz,1H),1.58(s,2H),1.11(m,7H)ppm。MS:M/e 255(M+1)+。
實例 A124 :2-環己基-1-(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
步驟1:6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(2.0g,11.1mmol)在NMP(25mL)中之經攪拌溶液中加入NaI(12.0g,80.0mmol)並將所得混合物在130℃攪拌10小時。向混合物中加入50mL EA並將所得混合物經矽藻土墊(celite pad)過濾且用鹽水(50mL X 3)洗滌濾液,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由柱層析純化所得殘餘物,得到標題化合物(320mg,11%),其為橙色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.09(s,1H),9.43(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H)。MS:M/e 273(M+1)+。
步驟2:2-環己基-1-(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
在N2下,在室溫,向6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(100mg,0.37mmol)在THF(5mL)中之經攪拌溶液中滴加(環己基甲基)溴化鎂在THF(0.5M,1.5mL)中之溶液。將所得混合物攪拌2小時。加入5mL H2O,並用EA(5mL*3)萃取混合物。用鹽水(10mL*2)洗滌合併的萃取物,以Na2SO4乾燥,濃縮。藉由製備型-HPLC純化所得殘餘物,得到標題化合物(35mg,11%),其為淺黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,1H),7.78(s,1H),7.40(d,J=9.6Hz,1H),7.24(d,J=9.6Hz,1H),6.24(s,1H),5.43(dd,J=10.0,4.0Hz,1H),1.91-1.74(m,2H),1.74-1.55(m,5H),1.32-1.11(m,4H),1.06-0.87(m,2H)。MS:M/e 371(M+1)+。
實例A124a和A124b:(S)-2-環己基-1-(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇和(R)-2-環己基-1-(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
使用在Chiralpak OD上用CO2/MeOH=80/20(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A124a和A124b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak OD上用CO2/MeOH=80/20(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為6.94min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為8.62min時溶離。標題化合物的譜學性質與化合物A124的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A124a
的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A124a和A124b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A125:環己基(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
根據針對實例A124該操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例125。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.23(s,1H),7.85(s,1H),7.45(d,J=9.6Hz,1H),7.31(d,J=9.6Hz,1H),6.30(br s,1H),5.07(d,J=9.2Hz,1H),2.28-2.08(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.67-1.57(m,2H),1.35-1.00(m,6H)。MS:M/e 357(M+1)+
實例A125a和125b:(S)-環己基(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-環己基(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak IC上用ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A125a和A125b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak IC上用ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為3.07min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為4.16min時溶離。
標題化合物的譜學性質與化合物A125的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A125a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A125a和A125b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A126:環己基(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(3.8g,20mmol)在EtOH(50mL)中之溶液中加入濃H2SO4(3mL)。將所得混合物回流過夜。濃縮混合物,傾入水(40mL)中並用1N NaOH處理至pH=8。用EA(40mL x 3)萃取混合物,用飽和鹽水溶液洗滌,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到期望產物(2.5g,57%)。其為油狀物。MS:M/e 220(M+1)+
步驟2:2-(乙氧基羰基)-3-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
向步驟1的產物(2.5g,11.4mmol)在DCM(30mL)中之溶液中加入m-CPBA(3.9g,22.8mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。過濾混懸液並用DCM(30ml)洗滌固體。用飽和NaHCO3溶液稀釋濾液,用DCM(40
mL x 2)萃取。用10% NaHSO3溶液、鹽水洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。藉由用PE:EA=1:1溶離的矽膠柱層析純化殘餘物,得到期望產物(1.6g,59%),其為油狀物。MS:M/e 236(M+1)
步驟3:6-氰基-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向步驟2的產物(1.6g,6.77mmol)和TEA(2.7g,27mmol)在CH3CN(40mL)中之溶液中加入TMSCN(0.8g,8.12mmol)和二甲基胺基甲醯氯(0.8g,7.45mmol)。將溶液回流攪拌過夜。加入另一份TMSCN(0.8g,8.12mmol)和二甲基胺基甲醯氯(0.8g,7.45mmol)。然後將溶液再回流攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫,用水(50mL)淬滅,用EA萃取(40mL x 3),用鹽水洗滌,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。藉由用PE:EA=10:1溶離的矽膠柱層析純化殘餘物,得到期望產物(1.3g,78%),其為油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),4.51(q,J=14.4,7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H)。ppm.MS:M/e 245(M+1)+
步驟4:6-(胺基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向步驟3的產物(1.3g,5.32mmol)在EtOH(20mL)和甲酸(3mL)中之溶液中加入Pd/C(0.13g,10%)。將反應混合物在室溫在H2氣氛(氣球)下攪拌過夜。將溶液過濾,用EtOH(20ml)洗滌,並濃縮濾液,得到期望產物,其為黑色油狀物。MS:M/e 249(M+1)
步驟5:6-(甲醯胺基甲基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將步驟4的產物(粗品)在甲酸(12mL)和乙酸酐(4mL)中之溶液在50℃攪拌5小時。用水(30mL)淬滅反應混合物,用EA(40mL x 3)萃取。先後用飽和NaHCO3水溶液與飽和鹽水溶液洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,過
濾並濃縮,得到粗產物(0.6g),其為油狀物,將其直接用於下一步驟。MS:M/e 277(M+1)+
步驟6:6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
向步驟5的產物(0.6g,粗品)在甲苯(10mL)中之溶液中加入POCl3(0.8g,5.32mmol)。將混合物在90℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫,用飽和NaHCO3水溶液淬滅,用EA(40mL x 2)萃取。用飽和鹽水溶液洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。藉由用PE:EA=3:1溶離的矽膠柱層析純化殘餘物,得到期望產物(0.24g,歷經3步17.5%),其為黃色固體。MS:M/e 259
步驟7:(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟6的產物(0.24g,0.93mmol)在EtOH(10mL)中之混合物中加入NaBH4(70mg,1.86mmol)。將所得混合物在80℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫,減壓除去2/3 EtOH。向殘餘物中加入水(20mL)並形成混懸液。經由過濾收集固體,得到期望產物(120mg,60%),其為淺黃色固體。MS:M/e 217(M+1)+
步驟8:6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
向步驟7的產物(120mg,0.55mmol)在CH2Cl2(20mL)中之溶液中加入Dess-Martin試劑(280mg,0.66mmol)。將溶液在室溫攪拌0.5h。然後加入另一份Dess-Martin試劑(100mg,0.23mmol)並將反應混合物在室溫攪拌20mim。用水洗滌溶液,用CH2Cl2(50mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以無水硫酸鈉乾燥,然後濃縮並藉由用PE:EA=2:1溶離的矽膠柱層析純化,得到期望產物(90mg,75%),其為黃色固體。MS:M/e 215(M+1)+
步驟9:環己基(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向步驟8的產物(45mg,0.2mmol)在THF(4mL)中之溶液中加入環己基氯化鎂在THF中之溶液(0.15mL,2mol/L)。將溶液在室溫攪拌0.5h。用水洗滌溶液,用EA(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層,以無水硫酸鈉乾燥,然後濃縮並藉由製備型TLC(EA:PE=1:1)純化,得到期望產物(15mg),其為白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.84(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.55(s,1H),6.97(d,J=9.2Hz,1H),6.34(d,J=4.0Hz,1H),4.83(dd,J=9.2,4.0Hz,1H),2.36-2.26(m,1H),2.24-2.12(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.65-1.45(m,2H),1.32-0.74(m,6H)ppm。MS:M/e 299(M+1)+
實例126a和126b:(S)-環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak IC上用ACN(0.1%DEA)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A126a和A126b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak IC上用ACN(0.1%DEA)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異
構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為4.76min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為7.33min時溶離。標題化合物的譜學性質與實例A126的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A126a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A126a和A126b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A127:2-環己基-1-(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
根據針對實例A126該操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A127。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.03(d,J=4.8Hz,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=4.0Hz,1H),7.02(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),6.35(br.s,1H),5.38(d,J=10.0Hz,1H),2.25-2.14(m,1H),1.95-1.80(m,1H),1.75-1.55(m,5H),1.40-0.78(m,6H)ppm。MS:M/e 313(M+1)+
實例A127a和A127b:(S)-2-環己基-1-(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇和(R)-2-環己基-1-(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
使用在Chiralpak OD上用CO2/MeOH=85/15(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A127a和A127b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak OD上用CO2/MeOH=85/15(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為4.86min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為5.53min時溶離。標題化合物的譜學性質與化合物A127的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A127a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A127a和A127b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A128:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-3-環己基丙-1-醇
按照針對實例A116該類似的操作,使用6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(實例A116的合成中步驟8的中間體)作為起始物質,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A128。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ):δH 8.69(s,1H),7.47-7.57(m,2H),6.78-6.80(m,1H),6.05-6.06(m,1H),5.35-5.40(m,1H),1.83-1.86(m,2H),1.58-1.59(m,5H),1.03-1.18(m,7H),0.77-0.83(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 293。
實例 A129 :環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
將6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(50mg,0.29mmol)、三環己基膦(24.5mg,0.087mmol)、Pd(OAc)2(6.5mg,0.029mmol)和環丙基硼酸(74.7mg,0.87mmol)在甲苯/H2O(5mL)/(2mL)中之經攪拌溶液在100℃在N2下攪拌4小時。將反應混合物濃縮,得到殘餘物,將其用EtOAc/H2O(10mL/5mL)處理。分離有機層,用鹽水洗滌,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由柱層析(石油醚/EtOAc=4:1~1:1)純化,得到目標化合物(40mg,74.1%),其為黃色固體。MS:M/e 187(M+1)+。
步驟2:環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向步驟1的產物(40mg,0.215mmol)在THF(5mL)中之經攪拌溶液中加入環己基溴化鎂在THF中之溶液(2M,0.2mL)。攪拌半小時後,用H2O(10mL)淬滅反應混合物並用EtOAc(10mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,並濃縮且藉由製備型-HPLC純化,得到目標化合物(15mg),其為TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.56(s,1H),8.02(s,1H),7.68(d,J=9.6Hz,1H),6.81(d,J=9.6Hz,1H),6.12(s,1H),
5.27(d,J=9.6Hz,1H),2.26(d,J=11.2Hz,1H),2.18-2.00(m,2H),1.78(m,1H),1.61(m,2H),1.31-0.94(m,8H),0.89-0.66(m,2H)ppm。MS:M/e 271(M+1)+。
實例A129a和A129b:(S)-環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak IC上用ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A129a和A129b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak IC上用ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為3.02min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為4.33min時溶離。標題化合物的譜學性質與實例A129的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A129a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A129a和A129b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A130:環己基(6-苯基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.48(s,1H),8.03(s,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.59-7.41(m,5H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),6.18(s,1H),4.68(d,J=10.0Hz,1H),2.09(m,2H),1.78-1.57(m,2H),1.42(m,2H),1.27-1.10(m,1H),0.94(m,2H),0.71(m,1H),0.41(m,1H)ppm。MS:M/e 307(M+1)+。
實例131:環己基(6-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:6-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
向6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(50mg,0.29mmol)在MeOH(5mL)中之經攪拌溶液中加入MeONa(5.4M,0.5mL)。在70℃ 4小時後,用HCl水溶液(2.0M,5mL)淬滅反應混合物。除去大部分MeOH,得到殘餘物,將其用EtOAc(10mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮,得到目標化合物(50mg,100%),將其直接用於下一步驟。MS:M/e 177(M+1)+。
步驟2:環己基(6-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向步驟1的產物(50mg,0.29mmol)在THF(5mL)中之經攪拌溶液中加入環己基溴化鎂在THF中之溶液(2M,0.3mL)。攪拌半小
時後,用H2O(10mL)淬滅反應混合物並用EtOAc(10mL x 3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,並濃縮且藉由製備型-HPLC純化,得到目標化合物(12mg),其為TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.35(s,1H),7.98(s,1H),7.80(d,J=10.0Hz,1H),7.36(d,J=10.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.05(d,J=9.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.18(d,J=12.4Hz,1H),2.00(m,1H),1.75(m,1H),1.57(m,2H),1.22-0.86(m,6H)ppm。MS:M/e 261(M+1)+。
根據針對A126該操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A132至A142。
實例A132:環丙基(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1H),7.77(d,J=9.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.05(d,J=9.6Hz,1H),4.58(d,J=8.4Hz,1H),1.66-1.54(m,1H),0.80-0.60(m,2H),0.51-0.38(m,1H),0.32-0.18(m,1H)ppm。MS:M/e 257(M+1)+
實例A133:環戊基(6-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,1H),7.74(d,J=10.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.02(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),6.42(br.s,1H),4.94(d,J=10.0Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.08-1.98(m,1H),1.70-1.35(m,5H),1.12-0.94(m,2H)ppm。MS:M/e 285(M+1)+。
實例A134:環丙基(6-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.22(s,1H),7.78(s,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),4.76(d,J=10.0Hz,1H),1.57-1.60(m,1H),0.41-0.67(m,4H)ppm。
實例A135:環己基(6-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(s,1H),7.66(s,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),5.91(s,1H),4.99(d,J=6.0Hz,1H),2.22-2.23(m,1H),2.02-2.04(m,1H),1.58-1.75(m,3H),1.01-1.19(m,13H)ppm。MS:M/e 273(M+1)+。
實例A136:環己基(6-(丙-1-烯-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.31(s,1H),7.88(s,1H),7.67(d,J=9.2Hz,1H),6.90(d,J=9.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.35(s,1H),5.05(s,1H),4.82(d,J=9.6Hz,1H),2.22-2.23(m,1H),2.05(s,3H),1.58-1.75(m,3H),0.78-1.19(m,7H)ppm。MS:M/e 271(M+1)+。
實例A137:環丙基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J=9.6Hz,1H),6.76(d,J=9.6Hz,1H),6.07(s,1H),4.95(d,J=8.4Hz,1H),2.08(m,1H),1.69-1.49(m,1H),0.98(m,2H),0.80(m,1H),0.68(m,3H),0.39(m,2H)ppm。MS:M/e 229(M+1)+。
實例A138:環戊基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.52(s,1H),7.95(s,1H),7.65(d,J=9.6Hz,1H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.32(d,J=10.4Hz,1H),2.67(m,1H),2.14(m,1H),1.99(m,1H),1.78-1.52(m,4H),1.44(m,
1H),1.19(m,2H),1.10-0.94(m,2H),0.85(m,1H),0.73(m,1H)ppm。MS:M/e 257(M+1)+。
實例A139:2-環己基-1-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.37(s,1H),7.86(s,1H),7.61(d,J=9.6Hz,1H),6.80(d,J=9.6Hz,1H),5.98(s,1H),5.82-5.66(m,1H),2.06-1.94(m,2H),1.78(m,2H),1.65(m,3H),1.56-1.47(m,2H),1.25(m,8H),0.81(m,1H),0.69(m,1H)ppm。MS:M/e 285(M+1)+。
實例A139a和A139b:(S)-環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-環己基(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak AD-H上用ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A139a和A139b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AD-H上用ACN/MeOH/DEA=90/10/0.1(V/V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC
確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為3.02min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為4.33min時溶離。標題化合物的譜學性質與化合物A139的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A139a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A139a和A139b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例A140:環己基(6-(3,5-二甲基異惡唑-4-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.24(d,J=14.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),6.82(dd,J=20.8,9.2Hz,1H),6.24(s,1H),4.38(dd,J=52.0,9.6Hz,1H),2.39-2.23(d,J=36Hz,3H),2.12(d,J=14.4Hz,3H),2.00(m,1H),1.69(m,1H),1.48(m,2H),1.24-0.77(m,6H),0.50(m,1H)ppm。MS:M/e 326(M+1)+。
實例A141:2-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.64(s,1H),7.42(d,1H,J=9.6Hz),7.32(s,1H)6.44(d,1H,J=9.6Hz),6.35(s,1H),5.65(d,1H,J=8.0Hz),5.52(d,
1H,J=3.2Hz),3.70-3.74(m,1H),2.17-2.20(m,1H),1.99-2.07(m,1H),1.88-1.91(m,1H),1.59-1.62(m,1H),1.42-1.45(m,1H),1.17-1.33(m,2H),0.88-1.04(m,5H),0.73-0.77(m,1H),0.61-0.65(m,1H)。
實例A142:4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
步驟1:((4-溴環己基)氧基)三甲基矽烷
在室溫,向7-氧雜二環[2.2.1]庚烷(32.8g,334mmol)在無水DCM(500mL)中之溶液滴加TMSBr(54g,1.2當量)。滴畢後,將所得混合物在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑並蒸餾殘餘物,得到期望產物50g,60%產率。
步驟2和3:4-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
向Mg(1.0g)在無水THF(20mL)中之混懸液中加入((4-溴環己基)氧基)三甲基矽烷(1.0g)和催化量的I2,並將混合物在50℃加熱0.5小時。然後向混合物中加入((4-溴環己基)氧基)三甲基矽烷(6.0g),並反應0.5h,直至形成格氏試劑,冷卻至室溫並在0℃滴至6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(1.0g)在無水THF(10mL)中之溶液中且將混合物攪拌0.5h,然後加入飽和NH4Cl水溶液,用EA(20mL*3)萃取,以Na2SO4乾燥,過濾並蒸發濾液且藉由CC(D:M=10:1)純化,得到期望產物1.0g,70%產率。1H NMR(DMSO-d 6)8.57(s,1H),7.39(d,1H,J=9.6Hz),7.29(s,1H),6.46(d,1H,J=9.6Hz),5.73(d,
1H,J=4.0Hz),5.26(dd,1H,J=9.6,3.6Hz),4.26(d,1H,J=3.2Hz),3.74(s,1H),2.08-2.13(m,1H),1.91-1.95(m,2H),1.62-1.71(m,5H),1.18-1.24(m,1H),0.89-0.98(m,2H),0.73-0.81(m,2H),0.62-0.67(m,1H)。
實例A142a、A142b、A142c和A142d:(1R,4s)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇、(1S,4r)-4-((S)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇、(1R.4s)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇和(1S,4r)-4-((R)-(6-環丙基咪唑並[1.5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇。
使用在Chiralpak AD-H上用30%丙-2-醇/二氧化碳作為溶離劑的製備型HPLC分離每個對映異構體。使用在Chiralpak AD-H上用30%丙-2-醇/二氧化碳作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為9.137min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)8.57(s,1H),7.39(d,1H,J=9.6Hz),7.29(s,1H),6.46(d,1H,J=9.6Hz),5.73(d,1H,J=4.0Hz),5.26(dd,1H,J=9.6,3.6Hz),4.26(d,1H,J=3.2Hz),3.74(s,1H),2.09-
2.13(m,1H),1.91-1.95(m,2H),1.62-1.71(m,5H),1.18-1.24(m,1H),0.89-0.98(m,2H),0.73-0.81(m,2H),0.63-0.67(m,1H);第二個對映異構體在滯留時間為12.750min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)8.57(s,1H),7.39(d,1H,J=9.6Hz),7.29(s,1H),6.45(d,1H,J=9.6Hz),5.74(d,1H,J=4.0Hz),5.17(dd,1H,J=9.6,3.6Hz),4.45(d,1H,J=3.2Hz),2.25-2.27(m,1H),1.89-2.03(m,3H),1.66-1.69(m,1H),0.89-0.98(m,2H),0.73-0.81(m,7H),0.63-0.73(m,3H);第三個對映異構體在滯留時間為15.375min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)8.57(s,1H),7.38(d,1H,J=9.6Hz),7.29(s,1H),6.45(d,1H,J=9.6Hz),5.72(d,1H,J=4.0Hz),5.27(dd,1H,J=9.6,4.0Hz),4.26(d,1H,J=4.0Hz),3.74(s,1H),2.10-2.13(m,1H),1.91-1.95(m,2H),1.21-1.70(m,7H),0.91-0.98(m,2H),0.74-0.81(m,2H),0.63-0.65(m,1H);且第四個對映異構體在滯留時間為17.955min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)8.57(s,1H),7.38(d,1H,J=9.6Hz),7.30(s,1H),6.45(d,1H,J=9.6Hz),5.75(d,1H,J=4.0Hz),5.17(dd,1H,J=9.6,4.0Hz),4.46(d,1H,J=4.0Hz),2.25-2.27(m,1H),1.89-2.03(m,3H),1.6-1.70(m,1H),0.89-1.23(m,2H),0.74-0.81(m,5H),0.63-0.75(m,2H)。基於這樣的假設:更有效的異構體A142a和A142b的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A142a、A142b、A142c和A142d的絕對構型暫且分別歸屬為(S)、(S)、(R)和(R),但是環己烷中之相對構型不確定。
實例A143:環己基(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:4-羥基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
在室溫,向4-羥基吡啶-2,6-二甲酸(183g,1.0mol)在EtOH(1500ml)中之溶液中加入亞硫醯氯(200ml,2.0mol)並將混合物在90℃加熱3h。將混合物冷卻至室溫,濃縮至幹。向粗品中加入水1L並在室溫攪拌且用碳酸鈉中和,過濾並用水(200ml*3)洗滌後,得到白色固體(201g,產率:83.92%)。1H NMR(CD3OD-d4)δ 7.45(s,1 H),4.40(dd,4 H,J=7.2Hz),1.40(t,3H,J=6.8Hz)。
步驟2:3,4-二氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
向4-羥基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(140g,0.585mol)在DCM(1400ml)中之溶液中加入三乙胺(47ml,0.703mol)和N-氯代琥珀醯亞胺(N-氯吡咯啶-2,5-二酮)(86.3g,0.644mol)。然後將反應混合物在室溫攪拌1h,濃縮至幹。將粗品溶於中EA 500mL並用6N HCl(500ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。將粗品溶於乙腈800ml中,加入三氯氧磷(phosphorus oxychloride)(80ml),並將混合物在75℃攪拌1h,然後濃縮至幹。藉由使用PE:EA=20:1作為溶離劑的矽膠(400g)柱層析純化粗產物,得到白色固體(30.0g,17.56%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.40(s,1 H),4.42(m,4 H),1.35(m,6H)。
步驟3:3,4-二氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4,5-二氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向3,4-二氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(30g,103.09mmol)在乙醇(1000ml)中之溶液中加入硼氫化鈉(1.96g,51.55mmol),並將混合物在50℃攪拌2h,冷卻至室溫,用水5ml淬滅並濃縮至幹。向粗品中加入水500ml,用EA(500ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。藉由矽膠(50g)柱層析(PE:EA=1:1)純化粗品,得到淡黃色油狀物(混合物,9.00g,35.06%產率)。ESI-MS m/z 250.0([M+H]+)。
步驟4:3,4-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4,5-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向3,4-二氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4,5-二氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(9.00g,36.14mmol)在二氯甲烷(100ml)中之溶液中滴加亞硫醯氯(6.6ml,90.36mmol),並將混合物在45℃攪拌2h,冷卻至室溫,用水2ml淬滅且濃縮至幹。向粗品中加入飽和碳酸氫鈉水溶液50ml,用EA(50ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。未經進一步純化將該粗產物(11.19g)用於下一步驟。
步驟5:3,4-二氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4,5-二氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯。
將3,4-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4,5-二氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(11.19g,41.95mmol)溶于無水DMF(100ml)中,並在室溫慢慢加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(9.26g,50.10mmol)且將混合物攪拌過夜。然後向反應混合物中加入水100ml,用EA(150ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。將粗品用PE:EA=10:1(50ml)重結晶,得到淡黃色固體(混合物,9.50g,59.91%產率)。一種異構體:1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.11
(s,1 H),7.86-7.97(m,4 H),5.11(s,2 H),4.08(dd,3H,J=7.2Hz),0.93(t,2H,J=7.2Hz)。另一種異構體:1H NMR(DMSO-d 6 )8.08(s,1 H),7.86-7.97(m,4 H),4.92(s,2 H),4.34(dd,3H,J=7.2Hz),1.19(t,2 H,J=7.2Hz)。
步驟6和7:6-(胺基甲基)-3,4-二氯吡啶-2-甲酸乙酯和6-(胺基甲基)-4,5-二氯-吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向3,4-二氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4,5-二氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(9.50g,25.13mmol)在EtOH(100ml)中之溶液中加入水合肼(1.25ml,98%),並將混合物加熱至80℃且保持2h。然後冷卻至室溫,加入HCOOH(5ml),過濾並用EtOH洗滌,然後蒸發濾液,得到粗產物,其為油狀物。將該粗產物溶於HCOOH(40ml)和乙酸酐(8ml)中,並將混合物在90℃攪拌2h,然後冷卻至室溫,濃縮至幹。向粗品中加入飽和碳酸氫鈉(100ml),用EA(80ml*3)萃取,合併有機層,用飽和NaHCO3(200ml*2)洗滌,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮under vacuum to give yellow oil(mixture,6.84g)。ESI-MS m/z 277.0([M+H]+)。
步驟7:6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯和7,8-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向6-(胺基甲基)-3,4-二氯吡啶-2-甲酸乙酯和6-(胺基甲基)-4,5-二氯吡啶-2-甲酸乙酯(6.84g,24.78mmol)在乙腈(50ml)中之溶液中加入POCl3(4.54ml,49.56mmol)並將混合物在80℃加熱2h,然後冷卻至室溫並真空濃縮,得到粗產物,將其溶於HCl(400ml,1N)中,用EA(200ml*3)萃取,分離水層,用碳酸鈉調節pH=7-8,用EA(400ml*3)萃取,合併有機層,蒸發溶劑,得到粗產物,藉由使用PE:EA=1:1作為溶離劑的矽膠(50g)柱層析將其純化,得到淡黃色固體(2.8g,6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯):1H NMR(DMSO-d 6 )δ 9.15(d,1 H,J=6.4Hz),7.75(d,1 H,J=0.8Hz),7.66(s,1 H),4.44(q,2H,J=7.2Hz),1.39(t,3 H,J=7.2Hz)。以及另一種異構體(7,8-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯):1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.44(s,1 H),7.72(s,1 H),7.52(s,1 H),4.59(m,2H,J=7.2Hz),1.49(m,3 H,J=7.2Hz)。
步驟8:(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(2.80g,10.85mmol)在EtOH(100ml)中之溶液中加入NaBH4(1.23g,32.56mmol),並將混合物在室溫攪拌2h,然後用H2O(5ml)淬滅。濃縮至幹後,向殘餘物中加入水100ml,過濾並濃縮至幹,得到白色固體(1.85g,78.62%產率)。1H
NMR(DMSO-d 6 )δ 8.49(s,1 H),8.02(s,1 H),7.49(s,1 H),5.84(t,1 H,J=5.6Hz),5.03(d,2 H,J=5.6Hz)。
步驟9:6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(1.85g,8.53mmol)在DCM(15ml)中之溶液中加入Dess-Martin(5.42g,12.79mmol)試劑,並將混合物攪拌過夜,然後加入水(40ml),並用DCM(100ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。藉由使用PE:EA=1:1作為溶離劑的矽膠(50g)柱色純化粗品,得到淡黃色固體(1.01g,55.07%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 10.62(s,1 H),9.64(s,1 H),7.99(s,1 H),7.70(s,1 H)。
步驟10:環己基(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在0℃,在N2下,向6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(500mg,2.32mmol)在無水THF(10ml)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(5.35ml,1.3mmol/ml)。然後將混合物在室溫攪拌1h。向混合物中加入水(30ml)並用EA(30ml*3)萃取,合併有機層且以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮至幹,藉由製備型-TLC(PE:EA=1:1作為溶離劑)純化粗產物,得到產物,其為固體(52mg,7.23%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1 H),7.55(s,1 H),7.41(s,1 H),5.40(d,1 H,J=9.6Hz),3.06(s,1 H),1.67-2.27(m,5 H),1.07-1.33(m,6 H)。
實例A143a和A143b:(S)-環己基(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(R)-環己基(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
使用在Chiralpak OZ-H上用己烷/IPA=80/20(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A143a和A143b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak OZ-H上用己烷/IPA=80/20(V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為5.98min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為7.68min時溶離。標題化合物的譜學性質與實例A143的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A143a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A143a和A143b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
(i.e.,Compounds 6.2 to 6.4)遵循與實例A143中該那些類似的操作,由相應的醛和格氏試劑合成實例A144至A146。
實例A144:2-環己基-1-(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.87(s,1 H),7.57(s,1 H),7.53(s,1 H),5.83(dd,1 H,J=4.0Hz),1.59-2.14(m,7 H),0.97-1.35(m,6 H)。
實例A144a和A144b:(R)-2-環己基-1-(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇和(S)-2-環己基-1-(6,7-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
使用在Chiralpak AS-H上用己烷/EtOH=90/10(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的A144a和A144b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AS-H上用己烷/EtOH=90/10(V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為4.45min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為7.21min時溶離。標題化合物的譜學性質與實例A144的譜學性質相同。基於這樣的假設:更有效的異構體A144b的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A144a和A144b的絕對構型暫且分別歸屬為(R)和(S)。
實例A145:咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基(苯基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.45(s,1 H),7.52(s,1 H),6.70(s,1 H),5.02(dd,2 H,J=3.2Hz),1.59-1.91(m,8 H),0.96-1.30(m,6 H)。
實例A146:環己基(7,8-二氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.94(s,1 H),7.62(s,1 H),6.70(s,1 H),4.68(d,2 H,J=7.6Hz),1.70-2.05(m,5 H),1.10-1.40(m,6 H)。
實例A147:1-(7-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
步驟1:4-溴-3-氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
將4-羥基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(200g,0.837mol)在DCM(1400ml)中之溶液在室溫攪拌,並向其中分批加入三乙胺(101g,1mol)、N-氯代琥珀醯亞胺(N-氯吡咯啶-2,5-二酮)(65.13g,0.488mol)。然後將反應混合物在室溫攪拌1h,濃縮至幹。向粗品中加入EA 500L並用6N HCl(500ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。將粗品溶於乙腈800ml中,並加入POBr3(219g,0.7664mol)且將混合物在75℃攪拌1h,然後濃縮至幹。藉由矽膠柱層析(PE:EA=20:1)純化粗品,得到白色固體(50.0g,32%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),4.40-4.42(m,4H),1.28-1.34(m,6H)。
步驟2:4-溴-3-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向化合物2(21g,62.7mmol)在乙醇(200ml)中之溶液中加入NaBH4(1.54g,40.47mmol),並將混合物在50℃攪拌2h,冷卻至室溫,用水5ml淬滅並濃縮至幹。向粗品中加入水500ml,用EA(100ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。藉由矽膠(50g)柱層析(PE:EA=1:1)純化粗品,得到淡黃色油狀物(7g,38%)。一種異構體:1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.21(dd,J=11.6,6.7Hz,1H),7.93-7.75(m,1H),7.73-7.58(m,1H),4.76-4.32(m,3H),1.57-1.32(m,4H)。另一種異構體:1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.71-8.47(m,1H),8.45-8.32(m,0H),8.32-8.18(m,1H),7.58(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),4.68-4.41(m,3H),1.50-1.28(m,4H)。
步驟3:4-溴-3-氯-6-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向化合物3a和3b(14g,48mmol)、Et3N(9.7g,96mol)和DMAP(0.58,4.8mol)在二氯甲烷(150ml)中之溶液中加入TosCl(11g,57.6mmol)並在室溫攪拌2h,LCMS顯示反應完成。向粗品中加入NHCl4水溶液並用EA(100ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。未經進一步純化將該粗產物(23g,>99.9%)用於下一步驟。
步驟4:4-溴-3-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將化合物4a和4b(23g,51.54mmol)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(9.54g,51.54mmol)在無水DMF(200ml)中之混合物在室溫攪拌2h。然後向反應混合物中加入水100ml,用EA(150ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。將粗品用PE:EA=10:1,50ml重結晶,得到淡黃色油狀物(兩種化合物17g,78.3%產率)
步驟5和6:4-溴-3-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯和4-溴-5-氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向化合物5a和5b(17g,40.28mmol)在EtOH(100ml)中之溶液中加入水合肼(2g,98%)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫,加入HCOOH(10ml),過濾並用洗滌除去白色析出物並蒸發濾液,得到粗產物,其為油狀物。向該粗產物中加入HCOOH 100ml和乙酸酐8ml並將混合物在90℃攪拌2h,冷卻至室溫後,濃縮至幹。向粗品中加入飽和碳酸氫鈉100ml,用(80ml*3)EA萃取,用飽和鹽水(200ml*2)洗滌有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹,得到黃色油狀物(11.5g,不純,91.3%)。
步驟7:7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯和7-溴-8-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向化合物7a和7b(11.5g,36mmol)在甲苯(150ml)中之溶液中加入POBr3(15.4g,54mmol)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫並蒸發溶劑,然後向殘餘物中加入HCl(400ml,1N),用EA(200ml*3)萃取,分離水層,用碳酸鈉調節pH=7-8,然後用EA(200ml*3)萃取,合併有
機層,蒸發溶劑,得到粗品。藉由矽膠柱層析(PE:EA=1:1)純化粗品,得到化合物8a(3.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.57(s,1H),8.39(d,J=0.4Hz,1H),7.59(s,1H),4.56(q,J=7.1Hz,2H),1.40(t,J=7.1Hz,4H)。
步驟8:(7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向化合物9(3.6g,12mmol)在EtOH(10ml)中之溶液中分批加入NaBH4(0.67g,18mmol)並將混合物在室溫攪拌2h,然後用H2O(1ml)淬滅。濃縮至幹後,向殘餘物中加入水10ml,過濾並濃縮至幹,得到黃色油狀物(3.1g,99.3%產率)。
步驟9:7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向化合物10(3.1g,11.9mmol)在DCM(30ml)中之溶液中按份加入Dess-Martin(7.58g,17.88mmol)並將混合物攪拌5h,然後加入水20ml並用DCM(20ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。藉由矽膠柱層析(PE:EA=1:1)純化粗品,得到化合物11(1.8g,58%),其為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 10.53-10.38(m,1H),9.41(d,J=26.4Hz,1H),8.65(d,J=18.0Hz,1H),7.83-7.67(m,2H)。
步驟10:1-(7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
在0℃,在N2氣球保護下,向化合物11(1g,3.78mmol)在無水THF(20ml)中之溶液中滴加環己基氯化鎂(5ml,1.3mmol/ml,1.50mmol)。然後將混合物慢慢攪拌溫熱至室溫且保持1h。向混合物中加入水(10ml)並用EA(10ml*3)萃取,合併有機層且以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮至幹,藉由製備型-TLC(PE:EA=1:2作為溶離劑)純化粗產物,得到5mg,4%產率。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ 8.81(s,1H),7.71(s,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J=26.9Hz,2H),5.81(dd,J=9.6,3.9Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),1.70-1.53(m,1H),1.31-1.17(m,8H),0.93-0.78(m,2H)。
遵循與實例A147中該那些類似的操作,由相應的醛和格氏試劑合成實例A148至A150。
實例A148:(7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(獨己基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.70(s,1H),8.13(s,1H),7.45(s,1H),6.19(d,J=4.4Hz,1H),5.17(dd,J=9.6,4.4Hz,1H),2.07-2.19(m,2H),1.61-1.72(m,3H),1.04-1.25(m,6H)。
實例A149:(7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環戊基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.74(s,1H),8.14(s,1H),7.46(s,1H),6.21(d,J=4.0Hz,1H),5.22(dd,J=9.6,4.0Hz,1H),1.93-1.95(m,1H),1.45-1.58(m,5H),1.20-1.23(m,3H)。
實例A150:(7-溴-6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環丙基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.82(s,1H),8.14(s,1H),7.47(s,1H),6.25(d,J=4.0Hz,1H),4.87(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),1.51-1.59(m,1H),0.51-0.68(m,2H),0.39-0.43(m,2H)。
實例A151:(6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:3-氯-4-氟-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將3,4-二氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(4.3g,15.5mmol,1.0當量)和CsF(6.1g,40.1mmol,2.6eq)在DMSO(100mL)中之混合物
加熱至120℃過夜,冷卻下來之後,將混合物傾入水中,用EA萃取,用鹽水洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠純化,得到粗產物(2.5g)。ESI-MS m/z 261([M+H]+)。
步驟2:6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
將3-氯-4-氟-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.5g,<9.6mmol)和POCl3(1mL)在ACN(100mL)中之溶液加熱至70℃且保持2h,冷卻下來之後,將混合物濃縮,加入飽和NaHCO3水溶液,用EA萃取,用鹽水洗滌EA層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠純化,得到產物(1.6g)。ESI-MS m/z 243([M+H]+)。
步驟3:(6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
將6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(1.6g,6.6mmol,1.0eq)和NaBH4(500mg,13.2mmol,2.0eq)在EtOH(50mL)中之加熱至80℃且保持2小時,冷卻下來之後,加入100mL水,濃縮混合物除去EtOH,收集黃色固體並風乾,得到產物(780mg)。ESI-MS m/z 201([M+H]+)。
步驟4:6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向化合物1(0.3g,1.5mmol)在DCM(20mL)中之溶液中加入Dess-Martin(1.23g,3.0mmol)並將混合物在室溫攪拌12小時。然後加入水(80mL),用DCM(75mLx2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,藉由矽膠(PE:EA=1:5然後至=1:1)純化殘餘物,得到產物,其為黃色固體(0.21g,70%)。LC-MS(M+H)+=199.1
步驟5:(6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
在0℃,向化合物2(0.1g,0.51mmol)在THF(10mL)中之溶液中加入環己基溴化鎂(0.6mL,0.77mmol)並將混合物在0℃攪拌2小時。然後加入水(20mL),用DCM(20mLx2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到產物,其為白色固體(25mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.70(s,1H),7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.02(s,1H),5.07-5.10(d,J=9.2Hz,1H),2.18-2.22(m,1H),2.07-2.10(m,1H),1.74-1.77(m,1H),1.58-1.60(m,1H),1.02-1.26(m,7H)。
實例A152:1-(6-氯-7-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-2-環己基乙-1-醇
遵循與實例A151中該那些類似的操作由相應的醛和格氏試劑合成實例A152。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),7.61-7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.44(s,1H),6.19(s,1H),5.50-5.53(d,J=8.8Hz,1H),0.83-2.0(m,13H)。LC-MS(M+H)+=297.1。
實例A153:(8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:3-氯-4-甲氧基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
將3-氯-4-羥基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(11g,40mmol,1.0eq)、MeI(10g,70mmol,1.75eq)和K2CO3(11g,80mmol,2.0eq)在DMF(100mL)中之混合物在室溫攪拌過夜,將反應混合物傾入水中,用EA萃取,用水和鹽水洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠純化,得到6.6g(57%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.83(s,1H),4.35-4.44(m,4H),4.09(s,3H),1.31-1.36(m,6H)。ESI-MS m/z 288([M+H]+)。
步驟2:5-氯-6-(羥基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯
在50℃,向3-氯-4-甲氧基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(6.6g,23mmol,1.0eq)在EtOH(100mL)中之溶液中慢慢加入NaBH4(400mg,10.5mmol,0.46eq),然後加熱至80℃且保持1h,冷卻下來後,濃縮混合物,加入水,用EA萃取,用鹽水洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠純化,得到750mg白色固體(13%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.69(s,1H),4.64(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),4.04(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟3:5-氯-6-(氯甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯
將5-氯-6-(羥基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(750mg,3.05mmol,1.0eq)和SOCl2(0.3mL)在DCM(10mL)中之溶液在室溫攪拌1h,真空濃縮,加入EA,用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,以Na2SO4乾燥,濃縮,得到粗產物(700mg),其未經進一步純化用於下一步驟。
步驟4:5-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯
將5-氯-6-(氯甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(700mg,2.65mmol,1.0eq)和鄰苯二甲醯亞胺鉀(740mg,4.0mmol,1.3eq)在DMF(15mL)中之混合物攪拌過夜。將混合物傾入冰中,收集白色固體並風乾,得到960mg(歷經2步84%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.88-7.96(m,4H),7.64(s,1H),5.01(s,1H),4.03-4.09(m,5H),0.87-0.91(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS m/z 375([M+H]+)。
步驟5:6-(胺基甲基)-5-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯
將5-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(960mg,2.56mmol,1.0eq)和N2H4.H2O(128mg,2.56mmol,1.0eq)
在EtOH(30mL)中之溶液加熱至90℃且保持2小時,冷卻下來之後,過濾混合物,向濾液中加入5mL HCOOH,濃縮,得到粗產物(1.3g),其未經進一步純化用於下一步驟。
步驟6:5-氯-6-(甲醯胺基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯
將6-(胺基甲基)-5-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(1.3g,5.3mmol,1.0eq)在HCOOH(30mL)和Ac2O(10mL)中之溶液加熱至50℃且保持2小時,加入EA,用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌,以Na2SO4乾燥,濃縮,得到粗產物(605mg),其未經進一步純化用於下一步驟。
步驟7:8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
向5-氯-6-(甲醯胺基甲基)-4-甲氧基吡啶-2-甲酸乙酯(600mg,2.2mmol,1.0eq)在ACN中之溶液中加入POCl3(0.3mL),將反應混合物加熱至70℃且保持2小時,冷卻下來之後,濃縮混合物,加入飽和NaHCO3水溶液,用EA萃取,用鹽水洗滌EA層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠純化,得到產物,其為黃色固體(350mg,歷經3步54%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 9.02(d,J=0.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J=0.8Hz,1H),4.43-4.49(q,J=7.2Hz,2H),3.99(s,3H),1.38-1.42(t,J=7.2Hz,3H)。ESI-MS m/z 255([M+H]+)。
步驟8:(8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向化合物8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(0.5g,1.98mmol)在EtOH(30mL)中之溶液中加入LiBH4(0.15g,6.25mmol)並在室溫攪拌4小時。然後加入水(100mL),用DCM(50mL*2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,得到粗產物,其為白色固體(1.9g),未經進一步純化用於下一步驟。LC-MS(M+H)+=213.1
步驟9:8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向化合物(8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.31g,1.46mmol)在DCM(20mL)中之溶液中加入Dess-Martin(1.24g,2.92mmol)並將混合物在室溫攪拌12小時。然後加入水(40mL),用DCM(30mLx2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,藉由矽膠(PE:EA=1:5然後至=1:1)純化殘餘物,得到產物,其為黃色固體(0.11g,35.6%)。LC-MS(M+H)+=211.1
步驟10:(8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
在0℃,向化合物8-氯-7-甲氧基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(0.05g,0.24mmol)在THF(10mL)中之溶液中加入環己基溴化鎂(0.3mL,0.36mmol)並將混合物在0℃攪拌2小時。然後加入水(20mL),用DCM(20mLx2)萃取,用Na2SO4乾燥,過濾除去Na2SO4,蒸發溶劑,藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到產物,其為白色固體(6.5mg,10.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.44(s,1H),7.78(s,1H),7.16(s,1H),3.96(s,3H),1.97-1.99(m,1H),1.82-1.89(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.58-1.60(m,3H),1.03-1.29(m,5H)。LC-MS(M+H)+=295.1
實例A154:環己基(6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:4-羥基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
在室溫,向4-羥基吡啶-2,6-二甲酸(183g,1.0mol)在EtOH(1500ml)中之溶液中加入亞硫醯氯(200ml,2.0mol)並將混合物在90℃加熱3h。將混合物冷卻至室溫,濃縮至幹。向粗品中加入水1L並在室溫攪拌且用碳酸鈉中和,過濾並用水(200ml*3)洗滌後,得到白色固體(201g,83.92%產率)。1H NMR(CD3OD-d 4 )δ 7.45(s,1 H),4.40(d,J=7.2Hz,4 H),1.40(t,J=7.2Hz,6H)。
步驟2:3,4,5-三氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯
向4-羥基吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(24g,100mmol)在乙腈中之溶液中加入N-氯代琥珀醯亞胺(N-氯吡咯啶-2,5-二酮)(33g,250mmol)。然
後將反應混合物在70℃攪拌過夜。向混合物中加入水100ml,用EA(200ml*3)萃取,然後合併有機層,用飽和鹽水500ml洗滌,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。將粗品(14.1g)溶於中乙腈200ml中,加入三氯氧磷25ml,並將混合物在70℃攪拌2h。濃縮至幹後,向粗品中加入EA 500ml,用飽和鹽水(500ml*3)萃取,以硫酸鈉乾燥有機層,過濾並濃縮至幹。藉由用PE作為溶離劑矽膠(200g)柱層析純化粗品,得到透明黃色油狀物(28g,63.62%)。1H NMR(DMSO-d6)δ 4.42(m,4 H),1.34(m,6H)。
步驟3:3,4,5-三氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向3,4,5-三氯吡啶-2,6-二甲酸二乙酯(28g,85.89mmol)在乙醇(200ml)中之溶液中加入硼氫化鈉(1.66g,42.95mmol),並將混合物在70℃攪拌2h,冷卻至室溫,用水5ml淬滅並濃縮至幹。向粗品中加入水200ml,用EA(200ml*3)萃取,合併有機層,以硫酸鈉乾燥,過濾並濃縮至幹。藉由矽膠(80g)柱層析(PE:EA=2:1)純化粗品,得到淡黃色油狀物(3.31g,13.57%產率)。1H NMR(DMSO-d6)δ 4.67(s,2 H),4.42(q,J=8.8Hz,4 H),1.34(t,J=8.8Hz,3H)。
步驟4:3,4,5-三氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
向3,4,5-三氯-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(3.31g,11.65mmol)在DMF(40ml)中之溶液中加入對甲苯磺醯氯(2.66g,14.00mmol)、三乙胺(2.35g,23.30mmol)和二甲基胺基吡啶(141mg,1.16mmol)。然後將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入水(80ml)並分出一些淡黃色固體,過濾,用水5ml洗滌並濃縮至幹,得到淡黃色固體(2.50g,71.05%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 4.92(s,2 H),4.43(q,J=8.0Hz,2 H),1.34(t,J=8.0Hz,3 H)。
步驟5:3,4,5-三氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向3,4,5-三氯-6-(氯甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(11.19g,8.28mmol)在無水DMF(20ml)中之溶液中慢慢加入鄰苯二甲醯亞胺鉀(5.21g,28.16mmol)並將混合物攪拌過夜。然後向反應混合物中加入水30ml,過濾並用水10ml洗滌,得到黃色固體(3.97g,116.37%產率)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 7.96-7.89(m,4 H),5.07(s,2 H),4.16(q,J=7.2Hz,2 H),0.95(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟6:3,4,5-三氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向3,4,5-三氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(3.93g,8.28mmol)在EtOH(20ml)中之溶液中加入水合肼(0.5ml,9.94ml)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫,加入HCOOH(5ml),過濾並洗滌,除去白色析出物,然後蒸發,得到粗產物,其為油狀物(2.41g)。向該粗產物中加入HCOOH 25ml和乙酸酐5ml並將混合物在50℃攪拌3h,冷卻至室溫後,濃縮至幹。未經進一步純化將粗品(2.30g,89.31%)用於下一步驟。ESI-MS m/z 312.8([M+H]+)。
步驟7:6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向3,4,5-三氯-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.30g,7.39mmol)在乙腈(20ml)中之溶液中加入POCl3(4.0ml)並將混合物在80℃加熱2h。然後冷卻至室溫並蒸發溶劑,之後向殘餘物中加入HCl(400ml,1N),用EA(200ml*3)萃取,分離水層,用碳酸鈉調節pH=7-8,然後用EA(400ml*3)萃取,合併有機層,蒸發溶劑,得到粗品。藉由矽膠(50g)柱層
析(PE:EA=1:1)純化粗品,得到淡黃色固體(1.03g,47.73%)。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.69(s,1 H),7.72(s,1 H),7.66(s,1 H),4.54(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3 H)。
步驟8:(6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在室溫,向6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(1.03g,3.53mmol)在EtOH/THF=2/1(14ml)中之溶液中分批加入NaBH4(268mg,7.05mmol)並經混合物在40℃攪拌1h,然後用水(1ml)淬滅。濃縮至幹後,向殘餘物中加入水10ml,過濾並濃縮至幹,得到淡黃色固體(0.70g,78.69%產率)。ESI-MS m/z 250.8([M+H]+)。
步驟9:6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
在室溫,向(6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(0.70g,2.78mmol)在DCM(20ml)中之溶液中按份加入Dess-Martin(2.35g,5.56mmol)並將混合物攪拌過濾,濃縮至幹。藉由矽膠(50g)柱層析(PE:EA=1:1)純化粗品,得到淡黃色固體593mg,87.55%產率。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 10.42(s,1 H),9.49(s,1 H),7.89(s,1 H)。
步驟10:環己基(6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在0℃,向6,7,8-三氯咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(100mg,0.4mmol)在無水THF(10ml)中之溶液中慢慢滴加環己基氯化鎂(1.54ml,1.3mmol/ml,2.0mmol)並將混合物攪拌溫熱至室溫且保持1h。向混合物中加入
水(10ml)並用EA(10ml*3)萃取,合併有機層且以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮至幹,藉由HPLC純化粗產物,得到產物(27.50mg),15.38%產率。1H NMR(DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1 H),7.63(s,1 H),6.29(s,1 H),5.13(d,J=7.6Hz,1 H),1.07-2.08(m,11 H)。
實例A155:(6-氯-7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
遵循與實例A151中該那些類似的操作,由相應的醛和格氏試劑合成實例A155。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.85(s,1 H),8.30(s,1H),7.79(s,1H),5.90(d,1H,J=4.0Hz),4.80(m,1H),2.10-2.21(m,2H),1.72-1.77(m,1H)和1.03-1.26(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+333。
實例A156:(7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
步驟1:2-羧基-5-氟吡啶1-氧化物
在室溫,向5-氟吡啶-2-甲酸(42.3g,0.3mol)在DCM(500mL)中之溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(77.85g,0.45mol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/EA=100:1-5:1)純化殘餘物,得到白色固體,其為2-羧基-5-氟吡啶1-氧化物(w=38.0g,產率=81%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 158。
步驟2:6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸
在室溫,將2-羧基-5-氟吡啶1-氧化物(37.5g,238.8mmol)慢慢加至POCl3(300mL)中,將混合物加熱至60℃且保持6小時,減壓除去溶劑。用冰/H2O和EA(500g/1000mL)淬滅殘餘物,用鹽水(500mL*2)洗滌有機
層,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到粗6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(w=30g,71%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 176。
步驟3:2-氯-3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物
在80℃,向6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(25.0g,141.3mmol)在TFA(200mL)中之溶液中加入H2O2(35mL,30%在水中之溶液)。將混合物在80℃攪拌4小時。除去溶劑。殘餘物為粗6-羧基-2-氯-3-氟吡啶1-氧化物。將粗6-羧基-2-氯-3-氟吡啶1-氧化物混懸在MeOH(500mL)上,然後在0℃加入SOCl2(33.5g,282mmol)且保持5小時。減壓除去溶劑。用鹽水(200mL*2)和EA(500mL)淬滅殘餘物,以Na2SO4乾燥有機層並濃縮,得到粗2-氯-3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(w=24g,83%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 206。
步驟4:(4,6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇
在室溫,將2-氯-3-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(24.0g,117mmol)慢慢加至POCl3(150mL)中,將混合物加熱至60℃且保持6小時,減壓除去溶劑。用鹽水和EA(500g/500mL)淬滅殘餘物,以Na2SO4乾燥有機層並濃縮,得到粗(4,6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇。將(4,6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇混懸在MeOH(150mL)上,然後歷時2小時慢慢加入NaBH4(13.3g,351mmol)。用H2O(500mL)和EA(500mL)淬滅殘餘物,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EA=100:1-5:1)純化殘餘物,得到白色固體,其為(4,6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(w=13.0g產率=56%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 197。
步驟5:4-氯-3-氟-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將(4,6-二氯-5-氟吡啶-2-基)甲醇(12.0g,61mmol)、Et3N(18.5g,183mmol)和Pd(dppf)2Cl2(2.23g,3.05mmol)混懸在EtOH(150mL)上,在60Psi CO氣氛下,將混合物加熱至80℃且保持6小時,減壓除去溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/EA=100:1-1:1)純化殘餘物,得到黃色固體,其為4-氯-3-氟-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(w=8.0g產率=56%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 234。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.88(d,1H,J=5.2Hz),5.73(s,1H),4.57(s,2H),4.35-4.41(m,2H),1.30-1.35(m,3H)。
步驟6:4-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯
在室溫,向4-氯-3-氟-6-(羥基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(7.5g,32mmol)在DCM(200mL)中之溶液中加入SOCl2(10mL),將混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑,得到粗4-氯-6-(氯甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯。將粗4-氯-6-(氯甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯和鄰苯二甲醯亞胺鉀(8.88g,48mmol)混懸在DMF(100mL)上,將混合物在室溫攪拌過夜。用H2O(500mL)和EA(500mL)淬滅混合物,以Na2SO4乾燥有機層並濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EA=100:1-1:2)純化殘餘物,得到白色固體,其為4-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(w=6.3g產率=54%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 363。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.1(d,1H,J=4.8Hz),7.86-7.94(m,4H),4.93(s,2H),4.25-4.30(m,2H),1.15-1.18(m,3H)。
步驟7:6-(胺基甲基)-4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯
在80℃,歷時0.5小時,向4-氯-6-((1,3-二側氧基二氫異吲哚-2-基)甲基)-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(2.1g,5.7mmol)在EtOH(50mL)中之溶液中
加入水合肼(570mg,11.4mmol)。將混合物在80℃攪拌4小時,在室溫用10mL HCOOH淬滅,然後除去溶劑約80% EtOH,過濾析出物,濃縮濾液,得到粗6-(胺基甲基)-4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(w=1.28g)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 233。
步驟8:4-氯-3-氟-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯
將6-(胺基甲基)-4-氯-3-氟吡啶-2-甲酸乙酯(1.28g,5.4mmol)混懸在HCOOH/CH3CN(12mL/4mL)上,然後將混合物加熱至60℃且保持4小時,減壓除去溶劑。用H2O(150mL)和EA(150mL)淬滅混合物,用鹽水(150mL)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到4-氯-3-氟-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(w=800mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+261
步驟9:7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯
在室溫,向4-氯-3-氟-6-(甲醯胺基甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(800mg,3.07mmol)在CH3CN(50mL)中之溶液中加入POCl3(939mg,6.14mmol)。將混合物在80℃攪拌2小時,減壓除去溶劑。用H2O(100mL)和EA(100mL)淬滅混合物,以Na2SO4乾燥有機層並濃縮,得到7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(w=650mg)。
步驟10:(7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
向7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲酸乙酯(650mg,2.67mmol)在EtOH/THF(8mL/4mL)中之溶液中加入NaBH4(203mg,5.34mmol),將混合物在室溫攪拌4小時,用H2O(100mL)和EA(100mL)淬滅混合物,用鹽水(50mL)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到黃色固體,其為粗(7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(w=400mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+201。
步驟11:7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛
將(7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(400mg,2mmol)和Dess-Martin高碘烷(1.27g,3mmol)混懸在DCM(50mL)上,將混合物在室溫攪拌4小時,然後除去溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/EA=100:1-1:2)純化殘餘物,得到黃色固體,其為7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(w=240mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 199。
步驟12:(7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(環己基)甲醇
在0℃,歷時10分鐘,向7-氯-6-氟咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(60mg,0.3mmol)在THF(20mL)中之溶液中滴加環己基溴化鎂(3mmol)。用NH4Cl水溶液(50mL)和EA(50mL)淬滅混合物,用鹽水(50mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型-TLC純化殘餘物,得到黃色固體(W=20mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.61(s,1H),7.94(d,J=6.8Hz,1H),7.47(s,1H),6.05(d,J=4.4Hz,1H),4.87-4.89(m,1H),1.98-2.20(m,3H),1.57-1.59(m,2H),0.97-1.19(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+283。
根據針對A126該操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A157至A158。
實例A157:環己基(6-(環戊-1-烯-1-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6).δ 8.58(s,1H),7.34-7.44(m,2H),6.58-6.61(m,1H),5.73-5.77(m,2H),4.77-4.81(m,1H),2.67-2.71(m,1H),1.93-24(m,4H),1.48-1.57(m,4H),0.76-1.17(m,7H)MS(ESI)m/e[M+1]+ 297.0。
實例A158:環己基(6-環戊基咪唑並[1,5-8]吡啶-5-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6).δ 8.58(s,1H),8.13(s,1H),7.27-7.47(m,2H),6.73-6.75(m,1H),5.70-5.71(m,2H),4.95(m,1H),1.56-1.77(m,10H),0.97-1.10(m,8H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 299.0。
實例A159:3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)苯甲酸
步驟1:3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)苯甲酸甲酯
將3-碘苯甲酸甲酯(1.15g,4.4mmol,1.0eq)在無水THF(20mL)中之溶液冷卻至-30℃並滴加i-PrMgCl(1.3M的THF溶液,3.7mL,4.8mmol,1.1eq),保持內溫為-20℃~-30℃,攪拌30min,滴加6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛在無水THF(20mL)中之溶液,將反應混合物在-20℃~-30℃攪拌30並使其溫熱至室溫,用MeOH(10mL)淬滅,傾入水中,用EA萃取,用水和鹽水洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮,藉由矽膠純化,得到220mg,產率63%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.08-8.10(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.45-7.51(m,2H),7.28(s,1H),6.86-6.87(d,1H,J=4.4Hz),6.74-6.75(d,1H,J=4.0Hz),6.61-6.63(d,1H,J=9.2Hz),3.84(s,3H),2.21-2.29(m,1H),0.97-1.03(m,2H),0.86-0.93(m,1H),0.73-0.78(m,1H)。
步驟2:N-環丙基-3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)-苯甲醯胺
將3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)-甲基)苯甲酸甲酯和LiOH.H2O在MeOH/THF/H2O中之混合物在室溫攪拌過夜,濃縮,用1N HCl水溶液調節殘餘物的pH至6,收集白色固體並風乾,得到130mg,產率62%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s,1H),8.05(s,1H),7.84-7.86(d,1H,J=7.6Hz),7.59-7.63(m,3H),7.45-7.50(t,1H,J=7.6Hz),6.90(s,2H),6.78-6.81
(d,1H,J=9.6Hz),2.26-2.36(m,1H),1.00-1.09(m,2H),0.90-0.96(m,1H),0.77-0.85(m,1H)。
實例A160:N-環丙基-3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)苯甲醯胺
將3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)-苯甲酸、環丙胺、HATU和Et3N在DMF中之混合物在室溫攪拌2小時,將反應混合物傾入水中,用EA萃取,用水和鹽水洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮並藉由矽膠純化,得到實例A160(40mg),其為白色固體,產率59%。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.51(d,1H,J=3.6Hz),8.15(s,1H),7.98(s,1H),7.71(d,1H,J=7.6Hz),7.35-7.50(m,3H),7.28(s,1H),6.83(d,1H,J=3.6Hz),6.60-6.65(m,2H),2.76-2.85(m,1H),2.20-2.28(m,1H),0.98-1.02(m,2H),0.73-0.93(m,3H),0.65-0.70(m,2H),0.53-0.58(m,2H)。
實例A161:3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-酮
在-70℃,在N2氣氛下,向(1S,4R)-二環[2.2.1]庚-2-酮(440mg 4mmol)在THF中之溶液中加入LDA(1.0M在THF中之溶液)。將混合物在該溫度攪拌0.5小時。然後向混合物中滴加6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-甲醛(362mg 2mmol)在THF中之溶液。將混合物在該溫度攪拌0.5小時。用EA(50mL)與飽和NH4Cl溶液(50mL)淬滅反應混合物,用鹽水(50mL*2)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型-TLC純化殘餘物,得到3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-酮,其為黃色固體。1HNMR(DMSO-d6)δH 7.30-7.32(m,2H),6.22-6.24(m,1H),5.73-5.76(m,1H),5.53(s,1H),5.13-5.17(m,1H),2.96-2.98(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.04-2.09(m,2H),1.41-1.52(m,3H),0.85-0.86(m,3H),0.58-0.84(m,2H),0.38-0.41(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 297.0。
實例A162:(二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
步驟1:6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯
將6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氯吡啶-2-甲酸乙酯(37.8g,120mmol)、Pd(dppi)Cl2(13.16g,18mmol)、環丙基硼酸(12.38g,144mmol)和Cs2CO3(46.8g,144mmol)混懸在甲苯(750mL)上。將所得混合物在90℃在N2氣氛下攪拌4小時。冷卻至室溫後,向殘餘物中加入EA(200mL)並經矽藻土過濾且濃縮,得到6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯(26.0g),其為黃色固體。1H NMR(DMSO-d1)。δH 7.45-7.47(m,2H),7.28-7.31(m,1H),4.34-4.38(m,2H),4.17-4.19(m,2H),2.09-2.14(m,1H),1.23-1.40(m,12H),0.95(m,2H),0.67-0.70(m,2H)。
步驟2:6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸
將6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸乙酯(28.0g,87.5mmol)和LiOH(7.0g,1750mmol)混懸在MeOH/H2O(200mL/20mL)上,將所得混合物在室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑,用1N HCl酸化至PH=6-7,用EA(500mL)萃取,用鹽水(200mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到粗6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸(25.0g),其為黃色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+ 293.0。
步驟3:((5-環丙基-6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將6-(((叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲酸(25.0g,87mmol)、HATU(33.0g,87mmol)、Et3N(26.0g,262mmol)和N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(9.8g,100mmol)混懸在DCM(350mL)中。將所得混合物在室溫在N2氣氛下攪拌4小時。向混合物中加入DCM(200mL),用鹽水(200mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析純化殘餘物,得到((5-環丙基-6-(甲氧基-(甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(27g),其為黃色油狀物。1H NMR(DMSO-d6).δH 7.35-7.43(m,2H),7.18-7.21(m,1H),4.21-4.22(m,2H),3.53(s,3H),3.29(s,1H),1.79(m,1H),1.19(s,9H),0.93(m,2H),和0.67-0.70(m,2H)。
步驟4:((6-丙烯醯基-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在0℃,在N2氣氛下,向((5-環丙基-6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(26.0g,77mmol)在無水THF(500mL)中之溶液中滴加乙烯基溴化鎂(194mL,1.0M在THF中之溶液)。將所得混合物在0
℃在N2氣氛下攪拌1小時。用0.5N HCl(50mL)淬滅反應混合物並用EA(200mL*2)萃取,用鹽水(200mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析純化殘餘物,得到((6-丙烯醯基-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(15.2g),其為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.44-7.49(m,2H),7.27-7.34(m,2H),6.23-6.27(m,1H),6.03-6.06(m,1H),4.21-4.22(m,1H),2.39-2.43(m,1H),1.40(s,9H),0.94-0.98(m,2H),和0.68-0.71(m,2H)。
步驟5:((6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在-78℃,在N2氣氛下,向ZnBr2(2.0g)在DCM中之溶液中加入環戊-1,3-二烯(3mL)。將所得混合物在-78℃在N2氣氛下攪拌0.5小時,然後在-78℃在N2氣氛下滴加((6-丙烯醯基-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(2.1g,7mmol)在DCM中之溶液,將混合物在-78℃在N2氣氛下再攪拌0.5小時。然後用飽和NaHCO3溶液(150mL)和DCM(200mL)淬滅反應混合物,用鹽水(200mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析純化殘餘物,得到((6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(2.2g),其為油狀物。1HNMR(DMSO-d6)δH 7.26-7.46(m,3H),6.15-6.18(m,1H),5.75-5.78(m,1H),4.13-4.24(m,3H),3.10(s,1H),2.91(s,1H),2.18-2.21(m,1H),1.81-1.85(m,1H),1.15-1.30(m,12H),0.91-0.96(m,2H),和0.61-0.66(m.2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 369.0。
步驟6:((6-(二環[2.2.1]庚-2-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
將((6-(二環[2.2.1]庚-5-烯-2-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(9.2g,25mmol)和Pd/碳(920mg)在MeOH(100mL)中之反應混合物在環境溫度在H2(4atm)下攪拌2小時。經矽藻土過濾所得溶液並濃縮,得到((6-(二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(W=9.2g),其為黃色油狀物。
步驟7:((6-((二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在室溫,向((6-(二環[2.2.1]庚-2-羰基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(9.2g,25mmol)在無水THF(100mL)中之溶液中按份加入(S)-3,3-二苯基-1-甲基吡咯啶並[1,2-c]-1,3,2-氧雜氮雜硼雜環戊烷(5mL,1.0M在甲苯中之溶液)和硼烷-二甲基硫醚絡合物(25mL,2.0M在THF中之溶液)。將所得混合物在該溫度攪拌5小時,然後用6N HCl(5mL)淬滅2小時,用EA(200mL*2)萃取,用鹽水(200mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析純化殘餘物,得到((6-((二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(4.2g,45%),其為油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δH 7.26-7.35(m,2H),6.99-7.01(m,1H),4.80-4.86(m,2H),4.14-4.16(m,2H),2.51-2.53(m,1H),2.43(m,1H),2.21-2.25(m,1H),2.07(m,1H),1.77-1.82(m,1H),1.05-1.50(m,14H),0.90-0.97(m,2H),0.70-0.73(m,2H),和0.38-0.43(m,2H)。
步驟8:(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)((1R,4S)-二環[2.2.1]庚-2-基)甲醇鹽酸鹽:
將((6-((二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-5-環丙基-吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(1.2g,3.2mmol)混懸在HCl(氣體)/EA(20mL,4.0M在EA
中之溶液)上,將所得混合物在該溫度攪拌5小時。減壓除去溶劑,得到(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)((1R,4S)-二環[2.2.1]庚-2-基)甲醇鹽酸鹽(0.96g,97%),其為白色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 273.0。
步驟9:(二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
將HCOOH/Ac2O(6mL/20mL)加熱至55℃且保持2小時。然後將(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-基)(二環[2.2.1]庚-2-基)甲醇鹽酸鹽(0.95g,3.0mmol)加至HCOOH/Ac2O溶液中。將所得混合物在55℃攪拌過夜。減壓除去溶劑,用飽和NaHCO3溶液(100mL)和EA(150mL)淬滅殘餘物,用鹽水(200mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物溶於MeOH(15mL)中,然後加入LiOH.H2O(0.95g,24mmol),將混合物在室溫攪拌1小時。用飽和NaHCO3溶液(50mL)與EA(50mL)淬滅殘餘物,用鹽水(20mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。用MTBE/石油醚純化殘餘物,重結晶得到((二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇,其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 283.0。
實例A162a和A162b:(1S)-(二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇和(1R)-(二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇
在85℃,將二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(1.9g,6.7mmol)溶於CH3CN(90ml)中,然後加入L-(-)-二苯甲醯基-L-酒石酸(2.78g,7.38mmol)在10mL CH3CN中之溶液。將混合物慢慢冷卻至室溫並在室溫攪拌過夜。經由過濾獲得白色固體。將白色固體溶於EA(100mL)中,用飽和NaHCO3溶液(100mL)洗滌,用鹽水(50mL*2)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥並濃縮。用EA/石油醚重結晶殘餘物,得到二環[2.2.1]庚-2-基)(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)甲醇(590mg),其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.62(s,1H),7.38(d,1H,J=9.6Hz),7.30(s,1H),6.48(d,1H,J=9.6Hz),5.63(d,1H,J=3.2Hz),5.41-5.45(m,1H),2.67-2.74(m,1H),2.51-2.53(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.80-1.82(m,1H),1.45-1.50(m,2H),1.32(m,2H),1.09-1.16(m,2H),0.95-0.99(m,1H),0.85-0.86(m,1H),0.61-0.64(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 283.0。使用與實例A162a相同的操作,用(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸處理母液,得到A162b,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6).δH 8.61(s,1H),7.38(d,1H,J=9.6Hz),7.30(s,1H),6.48(d,1H,J=9.6Hz),5.63(d,1H,J=3.2Hz),5.43(dd,1H,J=11.2,3.2Hz),2.68-2.74(m,1H),2.51-2.53(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.80-1.82(m,1H),1.45-1.50(m,2H),
1.32(m,2H),1.09-1.16(m,2H),0.95-0.99(m,1H),0.85-0.86(m,1H),0.61-0.65(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 283.0。基於這樣的假設:更有效的異構體A162a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,A162a的絕對構型暫且歸屬為(S)。
根據針對A129該操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,製備實例A163和A164。
實例A163:2-(金剛烷-1-基)-1-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.65(s,1 H),7.38(d,J=9.2Hz,1 H),7.32(s,1 H),6.51(d,J=9.2Hz,1 H),5.83-5.77(m,1 H),5.55(d,J=3.6Hz,1 H),2.08-1.88(m,4 H),1.70-1.33(m,14 H),1.00-0.90(m,2 H),0.88-0.75(m,1 H),0.65-0.57(m,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 337.2。
實例A164:3-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
遵循與實例 A126中該那些類似的操作,製備期望產物。藉由製備型-HPLC分離,得到A164a(35mg,包括兩種外消旋異構體),其為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δH 8.59(s,1 H),7.41(d,J=9.4Hz,1 H),7.32(s,1 H),6.59(d,J=9.4Hz,1 H),5.79(d,J=3.6Hz,1 H),5.23(dd,J=3.6,9.6Hz,1 H),4.42(br s,1 H),3.20-3.08(m,1 H),2.24-2.10(m,2 H),2.04-1.92(m,1 H),1.90-1.70(m,2 H),1.30-1.12(m,3 H),1.06-0.82(m,4 H),0.77-0.62(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.2。A164b(135mg,包括四種異構體),其為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s,1 H),7.39(d,J=9.2Hz,1 H),7.30(s,1 H),6.45(d,J=9.2Hz,1 H),5.79(d,J=4.0Hz,0.65 H),5.70(d,J=3.6Hz,0.35 H),5.25-5.17(m,1 H),4.63-4.53(m,0.65 H),4.20-4.14(m,0.35 H),3.80-3.73(m,0.35),2.48-2.38(m,1 H),2.20-2.10(m,1 H),2.04-1.90(m,1 H),1.80-1.70(m,1 H),1.65-1.42(m,2 H),1.20-0.80(m,6 H),0.79-0.69(m,1 H),0.68-0.58(m,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.2。A164c(40mg,包括兩種外消旋異構體),其為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(s,1 H),7.39(d,J=9.6Hz,1 H),7.30(s,1 H),6.45(d,J=9.6Hz,1 H),5.70(d,J=2.6Hz,1 H),5.20(dd,J=2.6,9.2Hz,1 H),4.35(br s,1 H),3.97(br s,1 H),2.24-2.14(m,1 H),2.24-1.92(m,1 H),1.85-1.20(m,6 H),1.10-0.85(m,4 H),0.80-0.70(m,1 H),0.68-0.58(m,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.2。
實例A165:5-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-醇
步驟1:(環戊-1,4-二烯-1-基氧基)三甲基矽烷
在0℃,向環戊-2-烯-1-酮(2g,24.4mmol)和Et3N(3.7g,36.6mmol)中之溶液中加入三氟甲磺酸三乙基甲矽烷基酯(5.42g,24.4mmol)。15min後,經由注射器用三氟甲磺酸酸酯化反應混合物,並減壓濃縮。未經進一步純化將殘餘物用於下一步驟。
步驟2:((5-環丙基-6-(5-側氧基二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯
在-78℃,在N2氣氛下,向ZnBr2(1.3g)在DCM中之溶液中加入(環戊-1,4-二烯-1-基氧基)三甲基矽烷(1.3g,4.3mmol)。將所得混合物在-78℃在N2氣氛下攪拌0.5小時。在-78℃,在N2氣氛下,滴加((6-丙烯醯基-5-環丙基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(0.99g,6.45mmol)在DCM中之溶液,將混合物在-78℃攪拌0.5小時。用飽和NaHCO3溶液(150mL)和DCM(200mL)淬
滅反應混合物,並用鹽水(20mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並濃縮。藉由層析純化殘餘物,得到產物(80mg),其為黃色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+ 384.7。
步驟3:5-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)二環[2.2.1]庚-2-酮
向((5-環丙基-6-(5-側氧基二環[2.2.1]庚烷-2-羰基)吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸叔丁酯(80mg,0.2mmol)在DCM(10ml)中之混合物中滴加TFA(1ml),將混合物在室溫攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。然後真空除去溶劑,得到粗產物(60mg,99%,黃色油狀物),其未經進一步純化用於下一步驟。
步驟4:5-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)二環[2.2.1]庚-2-酮
將HCOOH/Ac2O(6mL/20mL)加熱至55℃且保持2小時,然後向混合物中加入5-(6-(胺基甲基)-3-環丙基吡啶-2-甲醯基)二環[2.2.1]庚-2-酮(60mg,0.2mmol),將混合物在55℃攪拌過夜。減壓除去溶劑,用飽和NaHCO3溶液(100mL)與EA(20mL)淬滅殘餘物,用鹽水(20mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到粗產物。藉由矽膠層析(PE:EA=20:1-1:1)純化粗品,得到產物(40mg,68%),其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 294.7。
步驟5:5-((6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-醇
向5-(6-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-5-羰基)二環[2.2.1]庚-2-酮(20mg,0.068mmol)在MeOH(10ml)中之溶液中滴加NaBH4(5.2mg,0.136mmol),並在室溫攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。真空除去溶劑並藉由製備型-HPLC純化粗產物,得到產物(15mg,75%),其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 9.70(s,1H),8.07(s,1H),7.71(d,J=9.6Hz,1H),6.86(d,J=9.6Hz,1H),5.23(d,J=10.4Hz,1H),4.01(d,J=10.4Hz,1H),2.51(m,3H),2.31(dd,J=13.8,9.6Hz,1H),2.10(d,J=16.3Hz,2H),2.03-1.86(m,1H),1.50(d,J=5.8Hz,2H),1.28(d,J=9.8Hz,1H),1.05(d,J=8.4Hz,2H),0.95-0.82(m,2H),0.72(d,J=5.0Hz,1H)。[M+1]+ 298.7。
實例B:8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶的合成
實例B001:環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
步驟1:N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺
向咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸(50mg,0.31mmol)在DMF(5mL)中之溶液中加入TEA(94mg,0.37mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(36mg,0.37mmol)和HATU(140mg,0.37mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約2
小時。減壓濃縮除去溶劑,向殘餘物中加入水(5mL)。用CH2Cl2(3*10mL)萃取混合物,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾,濃縮並藉由矽膠柱層析純化,得到產物約100mg(>95%,粗品),其為淡黃色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+ 206.1。
步驟2:環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
向N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺(100mg,0.30mmol)在THF(10mL)中之溶液中加入環己基氯化鎂(2M,0.45mL,0.9mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約2小時。加入飽和NH4Cl(5mL)淬滅反應混合物。然後用EA(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到粗產物(約100mg),其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 229.1。
步驟3:環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
向環己基(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(100mg,0.30mmol)在EtOH(5mL)中之溶液中加入NaBH4(23mg,0.60mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約3小時。向反應混合物中加入飽和NH4Cl(3mL),然後減壓濃縮除去有機溶劑,用CH2Cl2(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化粗產物,得到產物(5.0mg,7.2%),其為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.34(s,1 H),8.21(d,J=6.8Hz,1 H),7.39(s,1 H),6.68(d,J=6.8Hz,1 H),6.62(dd,J=6.8,6.8Hz,1 H),5.24(d,J=4.4Hz,1 H),4.47(dd,J=
4.4,6.0Hz,1 H),1.82-1.52(m,5 H),1.40-1.00(m,6 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 231.1。
實例B002:環戊基(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用針對實例B001類似的操作(步驟2至步驟3),在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺和環戊基溴化鎂製備期望產物。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.40(s,1 H),8.23(d,J=6.8Hz,1 H),7.44(s,1 H),6.73(d,J=6.4Hz,1 H),6.63(dd,J=6.4,6.8Hz,1 H),5.33(d,J=3.6Hz,1 H),4.51(dd,J=3.6,4.8Hz,1 H),2.37-2.28(m,1 H),1.65-1.20(m,8 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 217.1。
實例B003:咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基(苯基)甲酮
使用針對實例B001類似的操作(步驟2),在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺和苯基溴化鎂製備期望產物。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.67-8.63(m,1 H),8.54(d,J=0.8Hz,1 H),8.78-8.74(m,2 H),7.72-7.66(m,2H),7.61-7.55(m,2 H),7.23(dd,J=0.8,6.8Hz,1 H),6.82(dd,J=6.8,6.8Hz,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 223.1。
實例B004:咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基(苯基)甲醇
使用針對實例B001類似的操作(步驟3),在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由實例B003製備期望產物。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.43(s,1 H),8.23(d,J=6.8Hz,1 H),7.47(d,J=7.6Hz,2 H),7.32-7.27(m,3 H),7.24-7.18(m,1 H),6.93(d,J=6.8Hz,1 H),6.68(dd,J=6.8,6.8Hz,1 H),6.05(d,J=4.2Hz,1 H),5.85(d,J=4.2Hz,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 225.1。
實例B005:環庚基(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用針對實例B001類似的操作(步驟2至3),在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺和環庚基溴化鎂製備期望產物。得到產物(20mg,15%),其為灰白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.37(s,1 H),8.22(d,J=7.2Hz,1 H),7.38(s,1 H),6.72(d,J=6.4Hz,1 H),6.63(dd,J=6.4,7.2Hz,1 H),5.28(d,J=4.0Hz,1 H),4.53(dd,J=4.0,5.2Hz,1 H),2.00-1.20(m,13 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 245.2。
實例B006:2-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
步驟1:咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛
在室溫,向N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺(4.2g,20.5mmol)在60mL無水THF中之溶液中按份加入LiAlH4(3.9g,102.5mmol)。將混合物在室溫攪拌0.5h。加入50mL飽和NH4Cl水溶液和150mL飽和鹽水。然後加入300mL乙酸乙酯。從水層分出有機層。用飽和鹽水(200mL*2)洗滌,以硫酸鈉乾燥。藉由矽膠層析(用DCM/MeOH溶離)純化,得到0.9g(30%)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛,其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+147.1。
步驟2:2-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
向咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(50mg,0.34mmol)在THF(5mL)中之溶液中加入(環己基甲基)氯化鎂(2.0mL,0.5M,1.0mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約1小時。加入飽和NH4Cl(5mL)淬滅反應混合物,然後用EA(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化粗產物,得到產物(45mg,53.6%),其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.42(s,1 H),8.24(d,J=7.0Hz,1 H),7.34(s,1 H),6.77(d,J=6.8Hz,1 H),6.66(dd,J=6.8,7.0
Hz,1 H),5.31(d,J=4.4Hz,1 H),4.84-4.80(m,1 H),1.99-0.79(m,13 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 245.2。
實例B007:2-環丙基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
使用針對實例B006類似的操作(步驟2),在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛和(環丙基甲基)溴化鎂製備期望產物。得到產物(50mg,60.2%)其為棕色油狀物。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.40(s,1 H),8.24(d,J=6.8Hz,1 H),7.39(s,1 H),6.76(d,J=6.6Hz,1 H),6.65(dd,J=6.6,6.8Hz,1 H),5.89-5.78(m,1 H),5.41(d,J=4.4Hz,1 H),5.03-4.92(m,2 H),4.79-4.74(m,1 H),2.15-2.07(m,2 H),1.88-1.70(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 203.1。
實例B008:3-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-1-醇
使用針對實例B006類似的操作(步驟2),在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛和(2-環己基乙基)溴化鎂製備期望產物。得到產物(45mg,42.4%),其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.42(s,1 H),8.24(d,J=6.8Hz,1 H),7.34(s,1 H),6.75(d,J=6.6Hz,1 H),6.66(dd,J=6.6,6.8Hz,1 H),5.33(d,J=4.0Hz,1 H),4.72-4.68(m,1 H),1.77-1.53(m,8 H),1.38-1.00(m,7 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 259.2。
實例B009:1-環己基-2-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
步驟1:2-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-酮
向2-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(40mg,0.16mmol)在CH2Cl2(5mL)中之溶液中加入Dess-Martin(204mg,0.48mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約3小時。向反應混合物中加入飽和NH4Cl(5mL),然後用CH2Cl2(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化粗產物,得到產物(30mg,75.6%),其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 243.2。
步驟2:1-環己基-2-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-醇
向2-環己基-1-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-酮(30mg,0.12mmol)在THF(5mL)中之溶液中加入甲基溴化鎂(0.5mL,2.0M,1.0mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約1小時。向反應混合物中加入飽和NH4Cl(5mL),然後用EA(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水乾燥,Na2SO4,過濾,濃縮,藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化粗產物,得到產物(15mg,46.9%),其為棕色油狀物。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.33(s,1 H),8.20(d,J=6.8Hz,1 H),7.43(s,1 H),6.81(d,J=6.8Hz,1 H),
6.63(dd,J=6.8,6.8Hz,1 H),5.03(s,1 H),1.73-1.63(m,2 H),1.53(s,3 H),1.52-0.80(m,11 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 259.2。
實例B010:1-環己基-3-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-1-醇
步驟1:(E)-1-環己基-3-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-酮
向咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(60mg,0.41mmol)在H2O(10mL)中之溶液中加入1-環己基乙-1-酮(52mg,0.41mmol)和NaHCO3(18mg,0.21mmol),將反應混合物溫熱至回流並攪拌約40小時。用CH2Cl2(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化粗產物,得到產物(10mg,9.6%),其為淡黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 255.1。
步驟2:(E)-1-環己基-3-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇
向(E)-1-環己基-3-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-酮(10mg,0.039mmol)在EtOH(5mL)中之溶液中加入NaBH4(4.5mg,0.12mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約3小時。向反應混合物中加入飽和NH4Cl(3mL),然後減壓濃縮除去溶劑,用CH2Cl2(3*10mL)萃取,用飽和NaCl(5mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾,濃縮,藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化粗產物,得到產物(5.0mg,49.6%),其為淡黃色固體。1H NMR(CDCl3-d)δ 8.59(s,1 H),7.97(d,J=6.8Hz,1 H),7.75(s,1 H),
6.90(d,J=6.8Hz,1 H),6.76(dd,J=6.8,6.8Hz,1 H),6.70(d,J=16.0Hz,1 H),6.48(dd,J=6.2,16.0Hz,1 H),4.14(dd,J=5.8,6.2Hz,1 H),2.20-1.00(m,11 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 257.2。
步驟3:1-環己基-3-(咪唑並[1-5-a]吡啶-8-基)丙-1-醇
向(E)-1-環己基-3-(咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇(3.0mg,0.012mmol)在EtOH(5mL)中之溶液中加入Pd/C(3mg),將反應混合物用H2置換3次,然後在環境溫度在H2氣氛下攪拌約3小時。過濾,用EtOH(5mL)洗滌,濃縮濾液並藉由製備型-TLC(DCM:MeOH=15:1)純化,得到產物(1.0mg,33.1%),其為灰白色固體。1H NMR(CDCl3-d)δ 8.42(s,1 H),7.92(d,J=4.8Hz,1 H),7.56(s,1 H),6.65-6.61(m,2 H),5.39-5.30(m,2 H),2.00-1.00(m,15 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 259.2。
實例B011:環己基(6-甲基咪唑並[1-5-a]吡啶-8-基)甲醇
步驟1:2,5-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯
將2-氯-3-側氧基丁酸乙酯(10.0g,61.0mmol)、甲基丙烯醛(5.12g,73.2mmol)和NH4OAc(11.74g,152.5mmol)在AcOH(150mL)中之混合物加熱至回流且保持1.0小時,然後將混合物在室溫攪拌16小時。過濾混合物並濃縮濾液,得到殘餘物。將殘餘物在DCM(200mL)和H2O(200mL)中分配。用NaHCO3水溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮,得到2,5-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.2g,56.8%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 179.9。
步驟2:2-(氯甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
將2,5-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.0g,33.52mmol)、1,3,5-三氯-1,3,5-六氫三嗪-2,4,6-三酮(11.3g,50.3mmol)在DCM(200mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。將混合物傾入NaHCO3水溶液(100mL)中,以Na2SO4乾燥有機層,濃縮並藉由使用20% EA/PE作為溶離劑的矽膠柱層析純化,得到2-(氯甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(4.5g,63.0%),其為黃色油狀物。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 214.0。
步驟3:2-((雙(叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
向亞胺基一縮二碳酸二叔丁酯(6.87g,31.6mmol)在DMF(40mL)中之溶液中加入t-BuOK(3.54g,31.6mmol)。2小時後,向混合物中加入2-(氯甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(4.5g,21.1mmol)在DMF(10ml)中之溶液,然後在50℃攪拌16小時。將混合物傾入H2O(200mL)中並用EA(100mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,濃縮並藉由使用10% EA/PE作為
溶離劑的矽膠柱層析純化,得到2-((雙(叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.5g,78.3%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 394.9。
步驟4:2-(胺基甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯TFA鹽
將2-((雙(叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(6.5g,16.50mmol)在DCM/TFA(50mL/5mL)中之溶液在室溫攪拌16h。濃縮混合物,得到2-(胺基甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.6g,81.3%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 194.9。
步驟5:6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯
將Ac2O(2.0mL)和HCOOH(4mL)的混合物加熱至60℃且保持3.0小時。然後將混合物冷卻至室溫並向混合物中加入2-(胺基甲基)-5-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g,10.3mmol)。將混合物溶液在室溫攪拌16小時,但是LCMS顯示沒有反應,因此將混合物加熱至回流且保持16h。濃縮混合物得到殘餘物並藉由使用10% MeOH/DCM作為溶離劑的矽膠柱層析純化,得到6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(1.0g,47.7%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 204.9。
步驟6:6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸
將6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(800mg,3.92mmol)、LiOH(330mg,7.84mmol)在THF(15mL)和H2O(2.0mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。調節混合物pH約1-2並濃縮,得到6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸(1.2g,粗品)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 176.9。
步驟7:N-甲氧基-N,6-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺
將6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸(1.2g,6.8mmol)、O,N-二甲基羥胺HCl鹽(6.6mg,6.8mmol)、HATU(2.58g,6.80mmol)、Et3N(1.38g,13.6mmol)在DMF(10mL)中之混合物在室溫攪拌16小時。將混合物傾入H2O(50mL)中並用EA(50mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,濃縮並藉由使用5% MeOH/DCM作為溶離劑的矽膠柱層析純化,得到N-甲氧基-N,6-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺(320mg,20%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 219.9。
步驟8:環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
在室溫,向N-甲氧基-N,6-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺(100mg,0.46mmol)在THF(5mL)中之溶液中加入環己基氯化鎂(2.0M在Et2O中之溶液,0.35mL)。5min後,用NH4Cl水溶液(5mL)淬滅反應混合物並用EA(5mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,濃縮,得到環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(60mg,54.0%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 242.9。
步驟9:環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在室溫,向環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(60mg,0.25mmol)在MeOH(5mL)中之溶液中加入NaBH4(38mg,1.0mmol)。5min後,用H2O(5mL)淬滅反應混合物,用EA(5mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,濃縮並藉由製備型-TLC(MeOH/DCM=1/10)純化,得到環己基(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(5.0mg,8.2%),其為黃色固體。1H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.28(s,1H),8.22(s,1H),8.01(s,1H),6.91(s,1H),5.50(br s,1H),4.51(d,J=6.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.8-1.08(m,13H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 244.9。
實例B012:2-環己基-1-(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙醇
步驟1:6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛
在室溫,向N-甲氧基-N,6-二甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺(200mg,0.91mmol)在THF(5mL)中之溶液中加入LiAlH4(64mg,1.82mmol)。5min後,用H2O(5mL)淬滅反應混合物,用EA(10mL*3)萃取。用鹽水(10mL*3)洗滌合併的有機層,以Na2SO4乾燥,濃縮,得到6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(40mg,27.4%),其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 160.9。
步驟2:2-環己基-1-(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙醇
在室溫,向6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(40mg,0.25mmol)在THF(10ml)中之溶液中加入(環己基甲基)溴化鎂(1.0M在THF中之溶液,0.5mL)。5min後,用NH4Cl水溶液(5ml)淬滅,用EA(10mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,濃縮並藉由製備型-TLC(MeOH/DCM=1/10)純
化,得到2-環己基-1-(6-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙醇(25mg,38.5%),其為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.26(s,1H),6.63(s,1H),5.30(d,J=4.6Hz,1H),4.81(m,1H),2.20(s,3H),1.89-0.95(m,13H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 258.9。
實例B013:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-2-環己基乙-1-醇
步驟1:5-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
將3-側氧基丁酸乙酯(6.5g,50mmol)和t-BuOK(5.85g,52.5mmol)在THF(100mL)中之溶液在0~5℃攪拌1h。然後加入DABCO(5.85g,52.5mmol)和2-氯-1,3-雙(二甲基胺基)三亞甲鎓六氟磷酸鹽(16.2g,53mmol)並在室溫攪拌3h,加入NH4OAc(10.8g,140mmol)並在室溫攪拌16h。然後濃縮混合物並藉由矽膠柱層析(EA/PE=1/5)純化殘餘物,得到產物(7.85g,78.9%),其為白色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 200.0,202.0。
步驟2:2-(溴甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯
將5-氯-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(4.6g,23mmol)、NBS(4.52g,25mmol)和BPO(556mg,2.3mmol)在CCl4(100mL)中之混合物在65℃攪拌24h。然後將混合物冷卻至室溫,並傾入水(200mL)中,用DCM(100mL*3)
萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到產物(6.4g,99.2%),其為黃色油狀物。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 277.9,279.9。
步驟3:2-((雙(叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯
將t-BuOK(5.13g,45.8mmol)和亞胺基二羧酸二叔丁酯(7.4g,34.4mmol)在THF(100mL)中之溶液在室溫攪拌1h。然後加入2-(溴甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯(6.4g,22.9mmol)並加熱至65℃且保持16h。將混合物加至鹽水(200mL)中,用EA(200mL*2)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到粗產物(9.47g,100%),其未經進一步純化用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 415.1,417.1。
步驟4:6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯
將2-((雙(叔丁氧基羰基)胺基)甲基)-5-氯吡啶-3-甲酸乙酯(9.0g,21.7mmol)在TFA(5mL)和三甲氧基甲烷(100mL)的混合物中之溶液在100℃攪拌5h。然後濃縮所得溶液並藉由矽膠層析(用EA/PE=1/5梯度至MeOH/DCM=1/10溶離)純化殘餘物,得到產物,其為黃色固體(2.82g,57.7%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 225.1,227.1。
步驟5:6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸
向6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(2.82g,12.5mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中之溶液中加入LiOH(1.05g,25mmol)。將混合物在室溫攪拌16h。然後真空除去THF,調節殘餘物至pH=5,濃縮。未經進一步純化將殘餘物(2.4g,100%)用於下一步驟。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 197.1,199.0。
步驟6:6-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺
將6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸(2.4g,12.5mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.46g,15mmol)、HATU(5.7g,25mmol)和TEA(2.5g,25mmol)在DMF(30mL)中之混合物在室溫攪拌16h。然後用水(150mL)淬滅混合物,用EA(70mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到期望化合物,其為油狀物(2.4g,81.6%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 240.1,242.0。
步驟7:6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛
將6-氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醯胺(367mg,1.6mmol)在THF(20mL)中之溶液冷卻至-78℃。加入DIBAL-H(1.2M,1.5mL,1.8mmol)並在-78℃攪拌1h。然後用MeOH(2mL)淬滅混合物並濃縮。將殘餘物溶於EA(100mL)中,用鹽水(50mL*2)洗滌,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到粗產物,其為黃色固體(115mg,40.5%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 181.1,183.0。
步驟8:1-(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)-2-環己基乙-1-醇
在0℃,將(環己基甲基)溴化鎂(1M,1.5mL)加至6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(115mg,0.64mmol)在THF(10mL)中之溶液中並攪拌1h。然後用飽和NH4Cl淬滅反應混合物,用EA(10mL*3)萃取。以Na2SO4乾燥合併的有機層,過濾並濃縮,得到粗產物,藉由製備型-HPLC將其純化,得到產物,其為黃色固體(7mg,3.9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.15(s,1H),
8.43(s,1H),7.90(s,1H),7.06(s,1H),4.90(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),1.84(d,J=12.4Hz,1H),1.71-1.42(m,6H),1.27-1.06(m,4H),0.99-0.84(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 279.1,281.1。
實例B014:(6-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(環己基)甲醇
遵循與實例B012中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B014。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.09(s,1H),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.00(s,1H),4.52(d,J=6.6Hz,1H),1.85-1.77(m,1H),1.74-1.51(m,4H),1.40-1.31(m,1H),1.17-0.99(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 265.1,267.1。
實例B101:2-環己基-1-(7-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
遵循與實例B006中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B101。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),8.11(d,J=7.1Hz,1H),7.41(s,1H),6.42(d,J=7.1Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),5.08-5.01(m,1H),2.20(s,3H),1.83-1.71(m,2H),1.67-1.59(m,4H),1.48-1.42(m,1H),1.36-1.32(m,1H),1.23-1.11(m,3H),0.97-0.86(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 259.1。
遵循與實例B012中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B102至B105。
實例B102:環己基(7-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.37(s,1H),6.42(d,J=7.2Hz,1H),5.18(d,J=3.6Hz,1H),4.62(dd,J=8.4,3.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.59-1.54(m,2H),1.19-0.92(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 245.1。
實例B102a和B102b:(S)-環己基(7-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-環己基(7-甲基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用在Chiralpak AS上用溶離試劑(CO2/MeOH0.1%DEA=80/20(/V/V))作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的B102a和B102b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AS上用CO2/MeOH0.1%DEA=80/20(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為6.73min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.21(s,1 H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),7.36(s,1 H),6.41(d,J
=6.8Hz,1H),5.18(d,J=3.2Hz,1H),4.60(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),2.20(s,3H),2.13-2.16(m,1H),1.54-1.91(m,4H),0.91-1.19(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+245;而另一對映異構體在滯留時間為9.31min時溶離,1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.21(s,1 H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),7.36(s,1 H),6.41(d,J=6.8Hz,1H),5.18(d,J=3.2Hz,1H),4.60(dd,J=8.4,3.2Hz,1H),2.20(s,3H),2.13-2.16(m,1H),1.54-1.91(m,4H),0.91-1.19(m,6H)。MS(ESI)m/e[M+1]+245。基於這樣的假設:更有效的異構體B102a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,B102a和B102b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例B103:環己基(7-碘咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ 9.36(s,1H),8.09(d,J=7.2Hz,2H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),4.82(d,J=7.2,1H),1.64-1.99(m,5H),1.16-1.37(m,5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 357.1。
實例B104:(7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(環己基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.34(s,1H),8.25(d,J=7.2Hz,1H),7.54(s,1H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),5.53(d,J=3.6Hz,1H),4.62(dd,J
=8.4,3.6Hz,1H),2.06-2.09(m,1H),1.57-1.87(m,4H),1.03-1.23(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 265.1。
實例B105:1-(7-氯咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)-2-環己基乙-1-醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),8.25(d,J=7.2Hz,1H),7.59(s,1H),6.62(d,J=7.2Hz,1H),5.55(d,J=4.0Hz,1H),5.18(dd,J=7.2,4.0Hz,1H),1.40-1.82(m,9H),0.87-1.23(m,4H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 279.1。
實例B106:環己基(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
步驟1:環己基(7-(丙-1-烯-2-基)咪唑並[1-5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用針對實例A136類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,由7-(丙-1-烯-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛製備期望產物,得到產物(150mg粗品),其為淡黃色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+ 271.0。
步驟2:環己基(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
向環己基(7-(丙-1-烯-2-基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(100mg,0.37mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中加入濕的Pd/C(50mg,50%m/m)。將混合物用H2交換3次,在H2氣氛下攪拌約16小時。過濾並用MeOH(20mL)洗滌,減壓濃縮濾液,得到粗產物約150mg,藉由矽膠柱層析(200~300目,DCM/MeOH=50/1)將其純化,得到產物約40mg,藉由製備型-TLC(DCM/MeOH=15/1)將其進一步純化,得到產物,其為淡黃色固體(15mg,14.9%)。1H NMR(CD3OD-d 4)δ 8.18(s,1 H),8.01(d,J=7.6Hz,1 H),7.44(s,1 H),6.61(d,J=7.6Hz,1 H),4.73(d,J=9.2Hz,1 H),3.37-3.27(m,1 H),2.20-0.80(m,17 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 273.0。
實例B106a和B106b:(S)-環己基(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-環己基(7-異丙基咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用在Chiralpak AS-H上用溶離試劑:CO2/MeOH 0.1%DEA=80/20(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的B106a和B106b中之每
個對映異構體。使用在Chiralpak AS-H上用CO2/MeOH 0.1%DEA=80/20(/V/V))作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為6.45min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為10.76min時溶離。基於這樣的假設:更有效的異構體B106a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,B106a和B106b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例B107:環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
步驟1:7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯
向7-氯咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯(7.0g,33.3mmol)在1,4-二惡烷(250mL)中之溶液中加入環丙基硼酸(5.72g,66.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.34g,3.33mol)和K3PO4(17.65g,83.3mmol)。將混合物用N2交換3次,然後溫熱至100℃且保持約16小時。冷卻至環境溫度,減壓濃縮除去溶劑,用CH2Cl2(200mL)和水(100mL)分配殘餘物,用CH2Cl2(3*100mL)萃取水相,用飽和NaCl(20mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並減壓濃縮,得到粗產物約9.0g,藉由矽膠柱層析(200~300目,DCM/MeOH
=50/1)將其純化,得到產物(5.1g,71.5%),其為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.38(d,J=7.4Hz,1 H),8.34(s,1 H),7.35(s,1 H),6.21(d,J=7.4Hz,1 H),3.93(s,3 H),2.69-2.60(m,1 H),1.07-0.98(m,2 H),0.86-0.79(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 217.0。
步驟2:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在-40℃,向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲酸甲酯(1.1g,5.09mmol)在THF(40mL)中之溶液中加入LiAlH4(580mg,15.28mmol),然後慢慢溫熱至0℃,攪拌約30min。冷卻至-40℃,加入Na2SO4.10 H2O,溫熱至環境溫度,過濾並濃縮,得到粗產物(850mg),其為淡黃色固體,其未經純化且直接用於下一步驟。MS(ESI)m/e[M+1]+ 189.0。
步驟3:7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛
在環境溫度,向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(850mg,4.52mmol)在CH2Cl2(40mL)中之溶液中加入Dess-Martin(2.30g,5.43mmol),將反應混合物攪拌約30min。加入飽和Na2S2O3(10mL),用CH2Cl2(3*100mL)萃取水相,用飽和NaCl(10mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並減壓濃縮,得到粗產物(1.0g),藉由矽膠柱層析(200~300目,DCM/MeOH=50/1)將其純化,得到產物(500mg,59.4%),其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 187.0。
步驟4:環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(500mg,2.69mmol)在THF(40mL)中之溶液中加入環己基氯化鎂(6.2mL,1.3M,8.07mmol),將反應混合物在0℃攪拌約30min。向反應混合物中加入飽和NH4Cl(10mL),用EA(3*100mL)萃取水相,用飽和NaCl(10mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並減壓濃縮,得到粗產物(約600mg),藉由矽膠柱層析(100~200目,DCM/MeOH=50/1)將其純化,得到產物(300mg,41.1%),其為淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.19(s,1 H),8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.38(s,1 H),6.14(d,J=7.2Hz,1 H),5.24(d,J=3.6Hz,1 H),4.91(dd,J=3.6,8.4Hz,1 H),2.23-2.08(m,2 H),1.98-1.85(m,1 H),1.77-1.68(m,1 H),1.62-1.51(m,2 H),1.25-0.85(m,8 H),0.75-0.60(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 271.0。
實例B107a和B107b:(S)-環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用在Chiralpak AY上用溶離試劑:CO2/EtOH 0.1%DEA=75/25(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的B107a和B107b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AY上用CO2/EtOH 0.1%DEA=75/25(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為5.01min時溶離,而另一對映異構
體在滯留時間為7.35min時溶離。基於這樣的假設:更有效的異構體B107a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,B107a和B107b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
遵循與實例B107中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B108至B114。
實例B108:2-環己基-1-(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
1H NMR(CD3OD-d 4)δ 9.25(s,1 H),8.26(d,J=7.6Hz,1 H),7.99(s,1 H),7.06(d,J=7.6Hz,1 H),5.30(dd,J=4.4,9.6Hz,1 H),3.30-3.20(m,1 H),1.90-0.70(m,19 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.0。
實例B109:2-環己基-1-(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.19(s,1 H),8.09(d,J=7.6Hz,1 H),7.41(s,1 H),6.13(d,J=7.6Hz,1 H),5.29(d,J=3.6Hz,1 H),4.97(dd,J=3.6,9.2Hz,1 H),2.50-2.51(m,1 H),1.90-0.64(m,13 H)。
實例B110:2-環己基-1-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.21(s,1 H),8.09(d,J=7.2Hz,1 H),7.43(s,1 H),6.18(d,J=7.2Hz,1 H),5.24-5.40(m,1 H),5.25(d,J=3.6Hz,1 H),1.98-2.09(m,1 H),1.85-0.64(m,17 H)。
實例B110a和B110b
:(S)-環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇和(R)-環己基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用在Chiralpak AS-H上用溶離試劑:CO2/MeOH=80/20(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離外消旋的B110a和B110b中之每個對映異構體。使用在Chiralpak AS-H上用CO2/MeOH=80/20(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體在滯留時間為5.04min時溶離,而另一對映異構體在滯留時間為8.87min時溶離。基於這樣的假設:更有效的異構體B110a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,B110a和B110b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(R)。
實例B111:環己基(7-(三氟甲基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.38(d,J=7.4Hz,1H),7.85(s,1H),6.80(d,J=7.4Hz,1H),5.77-5.75(m,1H),4.66(d,J=8.6Hz,1H),2.25-2.22(m,1H),1.97-1.94(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.61-1.55(m,2H),1.28-0.84(m,6H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 298.9。
實例B112:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(四氫-2H-吡喃-4-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.21(s,1H),8.12(d,J=7.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.15(d,J=7.2Hz,1H),5.38(d,J=3.6Hz,1H),4.96(dd,J=8.7,3.6Hz,1H),3.93-3.87(dd,J=11.2,3.0Hz,1H),3.73(dd,J=11.2,3.0Hz,1H),3.29-3.24(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.23-2.08(m,2H),2.01-1.96(m,1H),1.44-1.24(m,2H),0.97-0.88(m,3H),0.73-0.63(m,2H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 273.1。
實例B113:(7-(第三丁基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(環己基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.48(s,1H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),5.19(d,J=4.0Hz,1H),5.02(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),2.34(br d,J=10.8Hz,1H),2.12(m,1H),1.76(m,1H),1.64-1.53(m,1H),1.49(m,1H),1.38(s,9H),1.31-1.14(m,2H),1.14-0.72(m,4H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.2。
實例B114:(7-環丁基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(環己基)甲醇
1H NMR(CD3OD)δ 9.30(s,1H),8.36(d,J=7.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),4.01-3.84(m,1H),2.37-0.99(m,18H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 285.2。
實例B115:1-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇
在-78℃,向7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(500mg,2,74mmol)在THF(20mL)中之溶液中加入乙烯基溴化鎂(1.0M在THF中之溶液,4.12mL,4.12mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌45min,然後用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅。用DCM(50mL)稀釋混合物並分出有機相且用鹽水(20mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並在矽膠層析(DCM/MeOH=30:1)上純化,得到1-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)丙-2-烯-1-醇(301mg,51%),其為黃色固
體。1H NMR(CDCl3)δ 7.93(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.51(s,1H),6.27-6.14(m,2H),5.96(m,1H),5.43(d,J=11.2Hz,1H),5.20(d,J=10.4Hz,1H),2.12-1.98(m,1H),1.01-0.91(m,2H),0.74-0.62(m,2H)。MS(ESI)m/e 215.1。
實例B116:(7-氯咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)(環己-3-烯-1-基)甲醇
遵循與實例B115中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B116。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.36(s,1H),8.27(d,J=7.2Hz,1H),7.56(s,1H),6.64(d,J=7.2Hz,1H),5.67(dd,J=17.9,4.0Hz,1H),5.65(dd,J=17.9,4.0Hz,1H),5.58-53(m,1H),4.92-4.87(m,1H),2.32-1.24(m,7H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 263.1,265.1。
實例B117:(金剛烷-2-基)(7-環丙基咪唑並[1-5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.23(s,1 H),8.10(d,J=6.6Hz,1 H),7.38(s,1 H),6.14(d,J=6.6Hz,1 H),5.51(br s,1 H),5.14(br s,1 H),2.45-2.30(m,2 H),2.15-1.15(m,15 H),1.00-0.80(m,2 H),0.65-0.50(m,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 323.2。
實例B118:2-(金剛烷-1-基)-1-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.31(s,1 H),8.11(d,J=7.6Hz,1 H),7.47(s,1 H),6.22(d,J=7.6Hz,1 H),5.50(d,J=8.8Hz,1 H),5.15-5.05(m,1 H),2.13-2.03(m,1 H),1.96-1.82(m,3 H),1.71-1.55(m 12 H),1.34-1.20(m,2 H),0.97-0.90(m 2 H),0.75-0.62(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 337.2。
實例B119:4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
步驟1:4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己-1-醇
向環己烷-1,4-二醇(100g,862mol)在THF(1000mL)中之溶液中加入咪唑(58.6g,862mmol)和TBSCl(130g,862mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約16小時。將固體過濾,用THF(100mL)洗滌,減壓濃縮濾液。藉由Al2O3柱純化粗產物(約60g),得到產物,其為無色油狀物(172g,86.7%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 231.0。
步驟2:((4-溴環己基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷
在0℃,向4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己-1-醇(80g,348mmol)在THF(800mL)中之溶液中加入CBr4(138g,417mmol)和PPh3(108g,417mmol),將反應混合物在0℃攪拌約6小時。向反應混合物中加入水(200mL),用EA(3*200mL)萃取水相,用飽和NaCl(10mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,用PE(3*500mL)萃取粗產物,藉由矽膠柱層析(200-300目,PE)純化合並的有機相,得到產物,其為無色油狀物(73.0g,71.6%)。
步驟3:(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)溴化鎂
在環境溫度,在N2氣氛下,向((4-溴環己基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(2.5g,8.53mmol)在THF(5.0mL)中之溶液中加入Mg(1.03g,43.0mmol)和I2(10mg),溫熱反應混合物直至反應發生,向反應混合物中滴加((4-溴環己基)氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8.0g,27.3mmol)在THF(35mL)中之溶液。加入後,將反應混合物溫熱至50℃,攪拌約3小時,冷卻至環境溫度且直接用於下一步驟。
步驟4:(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在環境溫度,向(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)溴化鎂(40mL,35.8mmol在THF中之溶液)溶液中加入7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1.2g,6.45mmol)在THF(30mL)中之溶液,將反應混合物在環境溫度攪拌約1小時。向反應混合物中加入飽和NH4Cl(10mL),用EA(15mL*3)萃取水相,用飽和洗滌合併的有機相NaCl(10mL),以無水Na2SO4乾
燥,過濾並濃縮。藉由矽膠柱層析(200-300目,溶離劑:DCM:MeOH=50:1)純化粗產物,得到產物,其為白色固體(1.5g,58.1%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 401.2。
步驟5:4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
將(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(2.5g,6.25mmol)加至HCl(在二惡烷中之氣體,30mL)中,將反應混合物在環境溫度攪拌約1小時。減壓濃縮除去溶劑,得到粗產物約2.0g。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.1。
步驟6:(反式)-4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己-1-醇和(順式)-4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己-1-醇
藉由製備型-HPLC分離4-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己-1-醇(2.0g,6.25mmol),得到反式異構體750mg,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s,1 H),8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.38(s,1 H),6.14(d,J=7.2Hz,1 H),5.27(d,J=3.2Hz,1 H),4.88(dd,J=3.2,8.8Hz,1 H),4.43(d,J=4.0Hz,1 H),3.34-3.24(m,1 H),2.20-2.08(m,2 H),1.90-1.78(m,2 H),1.75-1.65(m,1 H),1.20-0.85(m,7 H),0.72-0.62(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.1,300mg順式異構體,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s,1 H),8.10(d,J=7.2Hz,1 H),7.38(s,1H),6.14(d,J=7.6Hz,1 H),5.24(d,J=3.6Hz,1 H),4.97(dd,J=3.6,9.0Hz,1 H),4.22(d,J=2.8Hz,1 H),2.20-2.08(m,1 H),2.00-1.90(m,1 H),1.88-1.80(m,1 H),1.70-1.45(m,3 H),1.45-1.29(m,2 H),1.25-1.15(m,2 H),0.96-0.85(m,3 H),0.75-0.62(m,2 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 287.1。
然後使用在CHIRALCEL OJ-H柱上用溶離試劑:EtOH(100%)作為溶離劑的製備型HPLC分離反式異構體。使用在CHIRALCEL OJ-H柱上用EtOH(100%)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體(B119a)在滯留時間為7.02min時溶離;而另一對映異構體(B119b)在滯留時間為9.45min時溶離。然後使用在CHIRALCEL AD-H柱上用溶離試劑:EtOH/DEA=100/0.1(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離順式異構體。使用在CHIRALCEL AD-H柱上用EtOH/DEA=100/0.1(V/V)作為溶離劑、流速為0.4mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體(B119c)在滯留時間為5.27min時溶離;而另一對映異構體(B119d)在滯留時間為6.85min時溶離。基於這樣的假設:更有效的異構體
B119a和B119d的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,B119a、B119b、B119c和B119d的絕對構型暫且分別歸屬為(S)、(R)、(R)和(S)。
實例B120:(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己基)(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
遵循與實例B119中該那些類似的操作,製備期望產物,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24(s,1 H),8.18(d,J=7.4Hz,1 H),7.40(s,1 H),6.62(d,J=7.4Hz,1 H),5.35-5.25(m,1 H),4.73-4.63(m,1 H),3.60-3.45(m,1 H),2.20-2.12(m,1 H),1.90-1.40(m,4 H),1.30-1.10(m,11 H),0.90-0.78(m,9 H),0.06-0.04(m,6 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 403.3。
實例B121(反式)-4-(羥基(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基)環己-1-醇(實例B121a和B121b)和(順式)-4-(羥基(7-異丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基)環己-1-醇(兩種異構體:實例B121c和B121d)
遵循與實例B119中該那些類似的操作製備期望產物。反式為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.21(s,1 H),8.17(d,J=7.2Hz,1 H),7.38(s,1 H),6.60(d,J=7.4Hz,1 H),5.30(br s,1 H),4.65(d,J=7.2Hz,1 H),4.45(br s,1 H),3.50-3.30(m,1 H),2.21-2.14(m,1 H),1.90-1.84(m,1 H),1.78-1.55(m,2 H),1.17-0.85(m,12 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+289.2。順式也為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.20(s,1 H),8.17(d,J=7.2Hz,1 H),7.37(s,1 H),6.61(d,J=7.2Hz,1 H),5.23(d,J=3.2Hz,1 H),4.73(dd,J=3.2,8.8Hz,1 H),4.22(d,J=3.6Hz,1 H),1.92-1.82(m,2 H),1.72-1.66(m,1 H),1.60-1.33(m,3 H),1.30-1.10(m,9 H),0.88-0.78(m,1 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.2。然後使用在CHIRALCEL AD-H柱上用溶離試劑:CO2/MeOH=80/20(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離反式異構體。使用在CHIRALCEL AD-H柱上用CO2/MeOH=80/20(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體(B121a)在滯留時間為6.68min時溶離;而另一對映異構體(B121b)在滯留時間為7.60min時溶離。然後使用在CHIRALCEL AS-H柱上用溶離試劑:CO2/MeOH 0.1%DEA=75/25(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離順式異構體。使用在CHIRALCEL AS-H柱上用CO2/MeOH 0.1%DEA=75/25(V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一個對映異構體(B121c)在滯留時間為6.93min時溶離;而另一對映異構體(B121d)在滯留時間為11.18min時溶離。基於這樣的假設:更有效的異構體B121a和B121c的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,
B121a、B121b、B121c和B121d的絕對構型暫且分別歸屬為(S)、(R)、(S)和(R)。
實例B122:二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
步驟1:二環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛
在-70℃,向ZnBr2(83g,0.37mol)在無水DCM(1.5L)中之混懸液中加入丙烯醛(208g,3.7mol),接著在-70℃,慢慢加入環戊-1,3-二烯(320g,3.7mol)。然後當加入完成時將混合物攪拌0.5h。過濾除去固體,蒸發濾液,得到粗產物。1H NMR(DMSO-d 6)9.42(m,1H),6.21-6.23(m,1H),5.99-6.01(m,1H),3.26(s,1H),2.99(s,1H),2.91-2.95(m,1H),1.89-1.95(m,1H),1.42-1.50(m,2H),1.31-1.33(m,1H)。
步驟2:二環[2.2.1]庚烷-2-甲醛
在室溫,向(1S,2S,4S)-二環[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(300g,2.5mol)在MeOH(1.1L)和EA(1.1L)的混合物中之混懸液中加入Pd/C(25g)並將混合物在H2(0.4MPa)下攪拌過夜。過濾除去Pd/C並蒸發濾液,得到粗產物。1H NMR(DMSO-d 6)9.78(s,1H),2.71-2.75(m,2H),2.33(m,1H),1.34-1.70(m,11H)。
步驟3:N-苄基-3-((-二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲醯胺
在-70℃,向nBu-Li(0.3L,2.4M)在無水THF(1.1L)中之溶液中慢慢加入N-苄基-4-氯吡啶-2-甲醯胺(70g,0.28mol)在無水THF(0.4L)中之溶液。接著在-70℃慢慢加入二環[2.2.1]庚烷-2-甲醛(174g,1.4mol)並將混合物攪拌2小時,然後加入EA(0.3L)和水(0.3L),分離有機層,蒸發溶劑並伴隨劇烈攪拌將殘餘物傾入PE(3.0L)中,過濾,得到粗產物。首先用EtOH重結晶粗產物,然後用EA重結晶,得到38g,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)8.41-8.43(dd,1H,J=5.2Hz),8.29(s,1H),8.24-8.25(dd,1H,J=2.0Hz),7.42-7.11(m,1H),7.28-7.36(m,5H),4.67(d,2H,J=6.0Hz)。
步驟4:5-(二環[2.2.1]庚-2-基)-4-氯呋喃並[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮
N-苄基-3-((二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-4-氯吡啶-2-甲醯胺(38g,0.1mol)在AcOH(0.5L)中之混合物在50℃加熱過夜。蒸發溶劑,然後加入EA(0.5L)並用飽和NaHCO3水溶液洗滌,分離有機層並蒸發溶劑,得到27g,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)8.88(d,1H,J=5.2Hz),7.98(d,
1H,J=5.2Hz),5.90(d,1H,J=8.0Hz),2.49-2.50(m,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.89-1.95(m,1H),1.54-1.58(m,2H),1.26-1.42(m,5H)。
步驟5:5-((二環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基呋喃並[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮
向5-(二環[2.2.1]庚-2-基)-4-氯呋喃並[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮(27g,102mmol)在1,4-二惡烷(0.6L)中之溶液中加入環丙基硼酸(17.5g,204mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.5g,10.2mmol)和K2CO3(56g,408mmol)並將混合物在90℃加熱3小時。冷卻至室溫並過濾除去固體,蒸發濾液,然後加入EA(1.0L),並藉由矽樹脂墊(silicone pad)過濾,蒸發濾液,得到24g粗品,其為棕色固體。1H NMR(DMSO-d 6)8.65(s,1H),7.22(d,1H,J=5.2Hz),5.96(d,1H,J=6.8Hz),2.45-2.48(m,2H),2.26-2.28(m,1H),2.02-2.13(m,2H),1.80-1.88(m,1H),1.45-1.52(m,2H),1.07-1.34(m,8H),0.78-0.84(m,1H)。
步驟6:(二環[2.2.1]庚-2-基)(4-環丙基-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃,向LAH(5.1g,135mmol)在無水THF(0.5L)中之混懸液中滴加5-(二環[2.2.1]庚-2-基)-4-環丙基呋喃並[3,4-b]吡啶-7(5H)-酮(12g,45mmol)在無水THF(120mL)中之溶液並當加入完成後將混合物攪拌2h。然後慢慢加入水(5.1mL),接著加入NaOH(10.2mL,10%)和水(15.3mL)並將混合物攪拌1h,然後過濾並蒸發濾液,得到12g,其為粗產物。
步驟7:(二環[2.2.1]庚-2-基)(2-(氯甲基)-4-環丙基吡啶-3-基)甲醇
在室溫,向(二環[2.2.1]庚-2-基)(4-環丙基-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)甲醇(32g,117mmol)在無水DCM(1.4L)中之溶液中加入Et3N(36.5g,351mmol)、TsCl(44.8g,234mmol)和4-DMAP(1.5g,11.7mmol)並將混合物攪拌過濾。用水洗滌混合物並藉由柱層析(DCM:MeOH=95:5)純化,得到27g,其為棕色固體。
步驟8:N-((3-((二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺
在室溫,向(二環[2.2.1]庚-2-基)(2-(氯甲基)-4-環丙基吡啶-3-基)甲醇(27g,93mmol)在無水DMF(0.5L)中之溶液中加入二甲醯胺基鈉(17.7g,186mmol)並將混合物在80℃加熱2小時。蒸發溶劑,然後加入EA(0.5L)並用鹽水洗滌,分離有機層並蒸發,得到粗產物,其為棕色固體。
步驟9:甲酸(二環[2.2.1]庚-2-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基酯
在室溫,向粗N-((3-((二環[2.2.1]庚-2-基)(羥基)甲基)-4-環丙基吡啶-2-基)甲基)-N-甲醯基甲醯胺(93mmol)在Ac2O(0.4L)中之溶液中加入HCOOH(0.2L)並將混合物在60℃加熱3小時。蒸發溶劑,然後加入EA(0.6L)並用飽和NaHCO3水溶液洗滌,分離有機層,蒸發溶劑並藉由柱層析(PE:EA=1:1至EA)純化,得到15g,其為淺棕色固體。
步驟10:(二環[2.2.1]庚-2-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在室溫,向甲酸(二環[2.2.1]庚-2-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基酯(15g,48mmol)在THF(0.4L)和水(0.1L)的混合物中之溶液中加入LiOH H2O(4.0g,96mmol)並將混合物攪拌1小時。加入EA(0.2L)並分離有機層,蒸發溶劑並用EA/PE=1:1洗滌,得到13g白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24-8.21(m,1 H),8.13-8.08(m,1 H),7.44-7.38(m,1 H),6.20-6.13(m,1 H),5.35-5.15(m,1 H),5.10-4.80(m,1 H),2.70-2.50(m,1 H),2.30-2.00(m,3 H),1.72-0.60(m,12 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 283.2。
實例B122a:(S)-((1R,2S,4S)-二環[2.2.1]庚-2-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在60℃,向(二環[2.2.1]庚-2-基)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(0.9g,3.2mmol)在CH3CN(100mL)中之混懸液中滴加L-DBTA(1.26g,1.1當量)在CH3CN(36mL)中之溶液直至混合物完全溶解。然後慢慢冷卻至室溫並過濾,得到0.7g,其為白色固體。接著用CH3CN(70mL)重結
晶,得到490mg,其為白色固體。隨後將固體分散在DCM(50mL)中,伴隨攪拌加入K2CO3水溶液(5mL)。分離有機層並蒸發溶劑,得到230mg,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)8.20(s,1H),8.09(d,1H,J=7.2Hz),7.40(s,1H),6.14(d,1H,J=7.2Hz),5.13-5.19(m,2H),2.59(s,1H),2.06-2.17(m,2H),1.81-1.85(m,1H),1.38-1.54(m,2H),0.58-1.29(m,10H)。
基於其與IDO1酶的共晶結構,在酶和細胞測定中更有效的實例B122a的化合物的絕對立體化學被歸屬為在對掌性α-碳上的(S),(S)-構型。
實例B122b:(1S)-二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(外型對映異構體)
步驟1:二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮
向二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(2.0g,7.09mol)在EA(150mL)中之溶液中加入IBX(6.0g,21.3mmol),將反應混合物溫熱至60℃並攪拌約6小時。冷卻至環境溫度,過濾並用EA(20mL)洗滌固體,濃縮濾液,藉由矽膠柱層析(200-300目,溶離劑:DCM:MeOH=100:1)純化粗產物,得到產物,其為黃色油狀物(1.8g,90.6%)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 281.1。
步驟2:(1S)-二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
向二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲酮(1.8g,6.43mol)早THF(100mL)中之溶液中加入(S)-ME CBS(CAS:112022-81-8,1M,1.65mL,0.064mmol)。攪拌約15min後,向反應混合物中滴加硼烷-甲基硫醚絡合物(2.0M,6.5mL,13.0mmol),將反應混合物在環境溫度攪拌約16小時。向反應混合物中加入濃HCl(5.0mL),過濾固體,用THF(10mL)洗滌,溶於CH2Cl2(20mL)中,向溶液中加入飽和Na2CO3調節pH值至8-9,用CH2Cl2(20mL*3)萃取水溶液。用飽和NaCl(10mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到產物,其為淡棕色固體(1.3g,71.7%)。
將固體(1.3g,4.61mmol)加至CH3CN(65mL)中,溫熱至56℃,攪拌直至全部固體溶解。向溶液中加入L-DBTA(1.65g,4.61mmol),將反應混合物慢慢冷卻至環境溫度,攪拌約16h。過濾固體,用CH3CN(15mL)洗滌,將固體加至CH2Cl2(20mL)中,向溶液中加入飽和Na2CO3調節pH值至
8-9,用CH2Cl2(3*10mL)萃取水相,用飽和NaCl(10mL)洗滌合併的有機相,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到產物,其為淡黃色固體(900mg,69.2%)。
步驟3:(IS)-二環[2.2.1]庚-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇(外型對映異構體)
使用在CHIRALCEL IC-H柱上用溶離試劑:CO2/IPA=50/50(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離淡黃色固體(100mg)。使用在CHIRALCEL AC-H柱上用己烷/EtOH 0.1%DEA=70/30(/V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。對映異構體(20mg,20%)在滯留時間為4.59min時溶離。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.30(s,1 H),8.12(d,J=7.4Hz,1 H),7.46(s,1 H),6.19(d,J=7.4Hz,1 H),5.34(br s,1 H),4.85(d,J=8.8Hz,1 H),2.57-2.52(m,1 H),2.22-2.07(m,3 H),1.59-1.37(m,3 H),1.27-0.60(m,9 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 283.2。
實例B123:二環[2.2.2]辛-5-烯-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
遵循與實例B122中該那些類似的操作製備期望產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(s,1H),8.00(s,1H),7.97(s,1H),6.51-6.27(m,
4H),4.98(d,J=9.7Hz,1H),3.04-3.02(m,1H),2.49-2.30(m,2H),2.03-1.98(m,1H),1.58-1.55(m,1H),1.41-1.36(m,2H),1.29-1.23(m,2H),1.11-1.08(m,2H),0.77-0.74(m,3H)。
實例B124:二環[2.2.2]辛-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
遵循與實例B122中該那些類似的操作還原期望產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.08(s,1H),8.02(d,J=7.4Hz,1H),7.95(s,1H),6.51(d,J=7.4Hz,1H),5.44(d,J=10.3Hz,1H),2.30-0.75(m,18H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 297.2。
實例B125:N-環丙基-3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)苯甲醯胺
步驟1:3-((2-(苄基胺甲醯基)-4-氯吡啶-3-基)(羥基)甲基)-苯甲酸叔丁酯
在-70℃,在氮氣下,向nBu-Li(40mL,2.4M)在無水THF(40mL)中之溶液中慢慢加入N-苄基-4-氯吡啶-2-甲醯胺(12g,48mmol)在無水THF(50mL)中之溶液並將混合物攪拌30min,然後在-70℃滴加3-甲醯基苯甲酸叔丁酯(20g,120mmol)並將混合物攪拌1h,然後用水(0.2L)淬滅,用
EA(40mL*3)萃取,合並且以Na2SO4乾燥,過濾除去固體並蒸發濾液,得到粗產物,然後該粗品未經進一步純化用於下一步驟。
步驟2:3-(4-氯-7-側氧基-5,7-二氫呋喃並[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯
3-((2-(苄基胺甲醯基)-4-氯吡啶-3-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品,48mmol)在AcOH(0.2L)中之混合物在室溫攪拌過夜。蒸發溶劑,然後加入EA(0.4L),用水、飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,蒸發有機層,得到粗產物,藉由柱層析(PE:EA=5:1 to PE:EA=1:1)進一步純化,得到11g淺色固體。
步驟3:3-(4-環丙基-7-側氧基-5,7-二氫呋喃並[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯
向3-(4-氯-7-側氧基-5,7-二氫呋喃並[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯(3.5g,10mmol)在1,4-二惡烷(0.1L)中之溶液中加入環丙基硼酸(1.7g,20mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.8g,1.0mmol)和K2CO3(5.5g,40mmol)並將混合物在90℃加熱6小時。冷卻至室溫並過濾除去固體,蒸發濾液,然後加入EA(1.0L),藉由矽樹脂墊過濾,蒸發濾液並藉由柱層析(PE:EA=1:1)純化,得到3.3g棕色固體。
步驟4:3-((4-環丙基-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在室溫,向3-(4-環丙基-7-側氧基-5,7-二氫呋喃並[3,4-b]吡啶-5-基)苯甲酸叔丁酯(12g,34mmol)在EtOH(0.3L)中之溶液中分批加入NaBH4(2.6g,68mmol)並將混合物在50℃加熱2小時。蒸發溶劑並加入水(0.1
L),用EA(0.2 L*3)萃取,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並蒸發濾液,得到粗產物,然後該產物未經進一步純化用於下一步驟。
步驟5:3-((4-環丙基-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在室溫,向3-((4-環丙基-2-(羥基甲基)吡啶-3-基)(羥基)-甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品,34mmol)在無水DCM(0.3L)中之溶液中加入Et3N(7.0g,68mmol)和TsCl(7.8g,41mmol)並將混合物攪拌4小時。加入水(0.2L),分離有機層並以Na2SO4乾燥,過濾並蒸發濾液,得到粗產物。然後該粗產物未經進一步純化用於下一步驟。
步驟6:3-((4-環丙基-2-((N-甲醯基甲醯胺基)甲基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在室溫,向3-((4-環丙基-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品,34mmol)在無水DMF(0.3L)中之溶液中加入二甲醯胺基鈉(6.4g,68mmol)並將混合物在80℃加熱2小時。蒸發溶劑,然後加入EA(0.5L)並用鹽水洗滌,分離有機層並蒸發,得到粗產物,其為棕色固體。然後該粗產物未經進一步純化用於下一步驟。
步驟7:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(甲醯基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在室溫,向3-((4-環丙基-2-((N-甲醯基甲醯胺基)甲基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品,34mmol)在Ac2O(0.2L)中之溶液中加入HCOOH(0.1L)並將混合物在50℃加熱4小時。蒸發溶劑並加入EA(0.2L),
用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,蒸發溶劑,得到粗產物,然後該粗產物未經進一步純化用於下一步驟。
步驟8:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯
在室溫,向3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(甲醯基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(粗品,34mmol)在MeOH(60mL)中之溶液中加入LiOHH2O(3.0g,68mmol)並將混合物攪拌4小時。蒸發溶劑,加入水(0.1L),用EA(40mL*3)萃取,合併有機層,蒸發溶劑並藉由柱層析(EA/PE=1:1to EA)純化,得到2.0g,其為白色固體。1H NMR(DMSO-d 6)8.18(s,1H),8.14(d,1H,J=7.2Hz),8.00(s,1H),7.67-7.72(m,2H),7.40(t,1H,J=7.6Hz),7.20(s,1H),6.18-6.23(m,2H),2.30-2.31(m,1H),1.50(s,9H),0.90-0.98(m,2H),0.70-0.80(m,2H)。
步驟9:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)苯甲酸
在室溫,向3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)苯甲酸叔丁酯(2.0g,5.5mmol)在無水DCM(50mL)中之溶液中加入TFA(10mL)並將混合物攪拌過夜。蒸發溶劑,得到粗產物,然後該粗產物未經進一步純化用於下一步驟。
步驟10:N-環丙基-3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)苯甲醯胺(實例B125)
在室溫,向3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)苯甲酸(0.1g,0.32mmol)在無水DMF(10mL)中之溶液中加入HATU(243mg,0.64mmol)、DIEA(165mg,1.28mmol)並將混合物攪拌0.5h,然後加入環丙胺(37mg,0.64mmol)並將混合物攪拌6小時。加入水(20mL)並用EA(20mL*3)萃取,合並且用鹽水洗滌,蒸發溶劑,得到粗產物,藉由製備型-HPLC進一步純化,得到15mg,14%產率。1H NMR(DMSO-d 6)8.43(d,1H,J=4.0Hz),8.21(s,1H),8.16(d,1H,J=6.8Hz),7.95(s,1H),7.63(d,1H,J=7.6Hz),7.53(d,1H,J=7.6Hz),7.33(t,1H,J=7.6Hz),7.23(s,1H),6.49(d,1H,J=3.2Hz),6.25(d,1H,J=7.2Hz),6.15(s,1H),2.79-2.81(m,1H),2.29-2.32(m,1H),0.92-0.96(m,2H),0.74-0.76(m,2H),0.65-0.69(m,2H),0.55-0.57(m,2H)。
實例B126:環己基(7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)甲醇
步驟1:(順式-2-氟環丙基)乙-1-酮
在-78℃,歷時1.5h,將MeLi(1.6M在Et2O中之溶液,44mL,70mmol)慢慢加至順式-2-氟環丙烷-1-甲酸(3.63g,35mmol)在無水Et2O(60mL)中之經冷卻溶液中。所得混合物在-78℃攪拌15min並慢慢溫熱至0℃且攪拌2h。用水(100mL)小心處理反應混合物,用MeOt-Bu(100mL*2)萃取,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到(順式-2-氟環丙基)乙-1-酮(2.8g,77%),其為無色油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ 5.01-4.82(m,1H),2.27(m,1H),2.23(s,3H),1.69-1.59(m,1H),1.12-1.06(m,1H)。
步驟2和3:4-((順式-2-氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-甲腈
伴隨攪拌向用冰浴冷卻的β-胺基丁烯腈(3.4g,42mmol)和NEt3(10.7mL,77mmol)在DCM(50mL)中之溶液中慢慢加入TiCl4的溶液(1M在DCM中之溶液,21mL,21mmol)。隨後,按一份加入(順式-2-氟環丙基)乙-1-酮(2.8g,27.5mmol)在DCM(20mL)中之溶液。4h後,濃縮反應混合物並加入MeOt-Bu(300mL)。將所得漿液在室溫攪拌1h,然後過濾並用MeOt-Bu(200mL)洗滌。蒸發溶劑,得到粗產物,其直接用於下一步驟。
向β-烯胺腈(enaminonitrile)在DCM(200mL)中之溶液中按一份加入亞胺鹽(11g,52.5mmol)。將反應混合物在室溫攪拌20h並加入2N NaOH(200mL)。攪拌15min後,分離有機相並用DCM(100mL*2)萃取水相。用鹽水(200mL)洗滌合併的有機相,以Na2SO4乾燥並在矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)上純化,得到4-((順式-2-氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-甲腈(1.92g,40%),其為無色油狀物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.58(d,J=5.2Hz,1H),7.26(d,J=5.2Hz,1H),5.16(m,1H),2.68(s,3H),2.46-2.34(m,1H),1.69(dtd,J=23.2,7.7,3.0Hz,1H),1.51-1.38(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 177.1。
步驟4:4-(順式-2-氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-甲醛
在-78℃,向4-((順式-2-氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-甲腈(1.76g,10mmol)在DCM(25mL)中之經攪拌溶液中滴加DIBAL-H(1.0M在PhMe中之溶液,25mL,25mmol)並在相同溫度攪拌1h。在0℃,將反應混合物傾入2N HCl(100mL)中,然後用NaOH中和。然後用EA(100mL*3)萃取,用鹽水(100mL)洗滌,以Na2SO4乾燥,並在矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=10:1)上純
化,得到4-(順式-2-氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-甲醛(1.42g,79%),其為淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.67(s,1H),8.55(d,J=5.2Hz,1H),7.33(d,J=5.2Hz,1H),5.17-4.96(m,1H),2.72(s,3H),2.69(m,1H),1.54-1.47(m,1H),1.40-1.27(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 180.1。
步驟5:2-(氯甲基)-4-(順式-2-氟環丙基)吡啶-3-甲醛
在室溫,向4-(順式-2-氟環丙基)-2-甲基吡啶-3-甲醛(1.42g,7.9mmol)在DCM(40mL)中之經攪拌溶液中加入1,3,5-三氯-1,3,5-六氫三嗪-2,4,6-三酮(2.21g,9.5mmol)。攪拌20h後,過濾混合物並用NaHCO3水溶液(50mL)洗滌濾液。以Na2SO4乾燥並濃縮,得到2-(氯甲基)-4-(順式-2-氟環丙基)吡啶-3-甲醛(1.7g,定量),其為白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.69(s,1H),8.66(d,J=5.2Hz,1H),7.51(d,J=5.2Hz,1H),5.17-5.00(m,3H),2.73(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.40-1.34(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 214.0。
步驟6和7:7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛
將二甲醯胺基鈉(1.5g,15.8mmol)加至2-(氯甲基)-4-(順式-2-氟環丙基)吡啶-3-甲醛(1.69g,7.9mmol)在DMF(30mL)中之經攪拌溶液中。將反應混合物在室溫攪拌5.5h。然後濃縮混合物並加入EA/水(100mL/100
mL)。分離有機相並用EA(100mL*3)萃取水相。用鹽水(100mL)洗滌合併的有機相,以Na2SO4乾燥並濃縮,得到N-((4-(順式-2-氟環丙基)-3-甲醯基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺。MS(ESI)m/e[M+1]+ 223.1;將HCOOH和Ac2O的1:1混合物(20mL)在50℃攪拌1.5h。冷卻至室溫後,在相同溫度將混合物加至N-((4-(順式-2-氟環丙基)-3-甲醯基吡啶-2-基)甲基)甲醯胺中。20h後,濃縮反應混合物並小心地加入飽和NaHCO3水溶液(50mL)。然後加入2N NaOH保持pH>12。用EA(3*50mL)萃取水相,以Na2SO4乾燥並在矽膠層析(DCM/MeOH=50:1)上純化,得到7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1.32g,82%),其為蠟狀固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 10.62(s,1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),8.43(s,1H),7.84(s,1H),6.79(d,J=7.2Hz,1H),5.25-4.98(m,1H),2.80-2.73(m,1H),1.55-1.37(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 205.1。
步驟8:環己基(7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
在0℃,向7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(114mg,0.56mmol)在THF(2mL)中之溶液中加入環己基氯化鎂(1.3M在PhMe/THF中之溶液,0.64mL,0.84mmol)。將反應混合物在0℃攪拌40min,然後用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅。用DCM(50mL)稀釋混合物並分出有
機相且用鹽水(20mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並在矽膠層析(DCM/MeOH=100:3)上純化,得到環己基(7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇,其為兩種非對映異構體(95mg,59%)。主要的(實例B126a):淺黃色固體,1H NMR(CDCl3)δ 8.09(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.67(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),5.02-4.82(m,1H),4.94(d,J=9.2Hz,1H),2.37(br d,J=12.4Hz,1H),2.20-2.06(m,2H),1.83(br d,J=12.4Hz,1H),1.65-1.58(m,2H),1.28-1.06(m,7H),0.95-0.86(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.1;次要的(實例B126b):淺黃色固體,1H NMR(CDCl3)δ 8.05(s,1H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.63(s,1H),6.46(d,J=7.2Hz,1H),5.04(d,J=9.0Hz,1H),4.94-4.74(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.14-2.05(m,1H),1.89-1.60(m,3H),1.38-1.06(m,7H),0.97-0.88(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.1。
實例B127a和B127b:2-環己基-1-(7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇
在0℃,向7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(52mg,0.25mmol)在THF(2mL)中之溶液中慢慢加入甲基溴化鎂(0.5M在THF中之溶液,0.76mL,0.38mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1.5h,然後用飽和NH4Cl水溶液(10mL)淬滅。用DCM(50mL)稀釋混合物並分出有機相且用鹽
水(20mL)洗滌,以Na2SO4乾燥並在製備型TLC(DCM/MeOH=100:5)上純化,得到2-環己基-1-(7-(順式-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙-1-醇(12mg,16%),其為兩種非對映異構體。主要的(實例B127a:淺黃色固體,1H NMR(DMSO-d6)δ 8.30(s,1H),8.15(d,J=7.2Hz,1H),7.51(s,1H),6.51(d,J=7.2Hz,1H),5.31(br d,J=3.6Hz,1H),5.27-5.24(m,1H),5.10-4.91(m,1H),2.16-2.08(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.77-1.49(m,4H),1.45-1.03(m,7H),0.96-0.85(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 303.2;次要的(實例B127b:淺黃色固體,1H NMR(DMSO-d6)δ 8.29(s,1H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.50(s,1H),6.49(d,J=7.2Hz,1H),5.46-5.33(m,1H),5.26(d,J=3.2Hz,1H),5.06-4.71(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.93-1.82(m,2H),1.76-1.45(m,5H),1.45-1.05(m,6H),0.96-0.87(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 303.1。
實例B128:環己基(7-((反式)-2-氟環丙基)咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)甲醇
遵循與實例B126類似的操作製備該化合物,其包括四種異構體。1H NMR(CDCl3)δ 8.04(s,1 H),7.76(d,J=7.2Hz,1 H),7.62(s,1 H),6.11(d,J=7.2Hz,0.5 H),6.06(d,J=7.2Hz,0.5 H),5.08(d,J=8.8Hz,0.5 H),5.02(d,J=7.2Hz,0.5 H),4.79-4.71(m,0.5 H),4.63-4.55(m,0.5 H),3.75-3.62(m,0.5 H),3.43-3.35(m,0.5 H),2.60-2.42(m,1 H),2.35-1.95(m,2 H),1.90-0.80(m,11 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.1。
實例B128a、B128b和B128c:環己基(7-((反式)-2-氟環丙基)咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
使用在CHIRALCEL AS-H柱上用溶離試劑:CO2/EtOH 0.1%DEA=60/40(/V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離該化合物,其包括四種異構體。使用在CHIRALCEL AS-H柱上用CO2/EtOH 0.1%DEA=60/40(/V/V)作為溶離劑、流速為2.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。包括兩種異構體的峰1(B128a)在滯留時間為4.60min時溶離,其為灰白色固體(20mg,兩種異構體)。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.35(s,1 H),8.13(d,J=7.2Hz,1 H),7.43(s,1 H),5.38-5.28(m,1 H),5.04-4.80(m,2 H),2.25-2.13(m,1 H),2.04-1.85(m,2 H),1.81-1.41(m,3 H),1.30-0.80(m,8 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.1;作為單一異構體的峰2(B128b)在滯留時間為5.60min時溶離,其為灰白色固體(6.0mg,單一異構體)。1H NMR(CDCl3-d1)δ 8.06(s,1 H),7.76(d,J=7.0Hz,1 H),7.62(s,1 H),6.06(d,J=7.0Hz,1 H),5.08(d,J=8.8Hz,1 H),4.77-4.55(m,1 H),3.10-2.90(m,1 H),2.62-2.48(m,1 H),2.38-1.96(m,3 H),1.90-
1.45(m,4 H),1.40-0.80(m,6 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.1.;而作為單一異構體的峰3(B128c)在滯留時間為7.14min時溶離,其為灰白色固體(6.0mg,單一異構體)。1H NMR(CDCl3-d1)δ 8.07(s,1 H),7.77(d,J=7.0Hz,1 H),7.63(s,1 H),6.11(d,J=7.0Hz,1 H),5.03(d,J=8.8Hz,1 H),4.90-4.57(m,1 H),3.10-2.95(m,1 H),2.62-2.48(m,1 H),2.38-1.96(m,3 H),1.90-1.50(m,4 H),1.40-0.80(m,6 H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 289.1。
實例B129:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-甲酸苄酯
遵循與實例B107中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B129。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.27-8.25(m,1H),8.20-8.10(m,1H),7.42-7.29(m,5H),6.17(d,J=7.4Hz,1H),5.52-5.49(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.99-4.93(m,1H),4.49-4.47(m,0.5H),3.94-3.91(m,1H),3.60-3.57(m,0.5H),2.88-2.62(m,2H),2.28-1.98(m,2H),1.71-0.68(m,8H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 406.2。
實例B130a和B130b:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(甲基磺醯基)呱啶-3-基)甲醇
步驟1:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(呱啶-3-基)甲醇
將3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-甲酸苄酯(1.0g,2.47mmol)、Pd/C(50mg)在EtOH(10ml)中之混合物在室溫攪拌16小時,然後過濾混合物並濃縮濾液,得到500mg(74.6%)(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(呱啶-3-基)甲醇,其為黃色固體。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 272.2。
步驟2:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(甲基磺醯基)呱啶-3-基)甲醇
向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(呱啶-3-基)甲醇(100mg,0.37mmol)、Et3N(56mg,0.56mmol)在DCM(10mL)中之溶液中加入甲磺醯氯(42mg,0.37mmol)。將混合物在室溫攪拌30min,然後用NH4Cl水溶液(10ml)淬滅並用EA(10mL*3)萃取。濃縮有機層,得到粗產物並藉由製備
型-HPLC純化,得到兩種非對映異構體:2.6mg(2.0%),其為灰白色固體(B130a)。1H NMR(CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.94(d,J=7.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.18(d,J=7.4Hz,1H),5.18(d,J=8.4Hz,1H),3.49-3.36(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.60(s,3H),2.57-0.60(m,11H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 350.2,和3.5mg(2.7%),其為灰白色固體(B130b)。1H NMR(CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.95(d,J=7.4Hz,1H),7.42(s,1H),6.17(d,J=7.4Hz,1H),5.12(d,J=9.4Hz,1H),4.10-3.99(m,1H),3.53-3.49(m,1H),2.76(s,3H),2.69-0.60(m,12H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 350.2。
實例B131:(2-(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)-2-側氫基乙基)胺基甲酸叔丁酯
將(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(呱啶-3-基)甲醇(150mg,0.55mmol)、(叔丁氧基羰基)甘氨酸(96mg,0.55mmol)、HATU(210mg,0.55mmol)、Et3N(56mg,0.56mmol)在DMF(5mL)中之溶液在室溫攪拌16小時,然後用H2O(10ml)淬滅混合物並用EA(10mL*3)萃取。濃縮有機層,得到粗產物,然後藉由製備型-TLC純化,得到120mg(51.1%)(2-(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸叔丁酯,其為黃色固體。1H NMR(CDCl3)δ 8.29-8.16(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.55-7.54(m,1H),6.19-6.16(m,1H),5.56-5.43(m,1 H),5.20-5.17(m,1 H),4.43-0.72(m,25H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 429.2。
實例B132:2-胺基-1-(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)乙-1-酮
將(2-(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)、TFA(1mL)在DCM(5mL)中之溶液在室溫攪拌2小時,然後用NaHCO3水溶液淬滅混合物並用DCM(10mL*3)萃取。濃縮有機層,得到粗產物,然後藉由製備型-TLC純化,得到35mg(46.7%)(2-(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)-2-側氧基乙基)胺基甲酸叔丁酯,其為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.24-8.22(m,1H),8.15-8.13(m,1H),7.47(s,1H),7.37-7.35(m,1H),7.20(br s,2H),6.18-6.15(m,1H),5.58-4.85(m,1 H),4.14-0.73(m,16H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 329.2。
實例B133a和B133b:1-(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)乙-1-酮
遵循與實例B107中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成期望化合物,並藉由製備型-HPLC純化,得到兩種非對映異構體。(B133a為旋轉異構體):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,0.4H),8.22(s,0.5H),8.15(d,J=7.2Hz,0.4H),8.13(d,J=7.2Hz,0.5H),7.44(s,0.4H),7.37(s,0.5H),6.17(d,J=7.2Hz,1H),5.52(d,J=3.7Hz,0.4H),5.43(d,J=3.7Hz,0.5H),5.11-5.02(m,0.4H),5.02-4.94(m,0.5H),4.21-0.64(m,14H),1.89(s,1.7),1.59(s,1.3H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 314.2;(B133b為旋轉異構體):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,0.5H),8.22(s,0.5H),8.14(d,J=7.2Hz,0.5H),8.12(d,J=7.2Hz,0.5H),7.43(s,0.5H),7.37(s,0.5H),6.17(d,J=7.2Hz,0.5H),6.15(d,J=7.2Hz,0.5H),5.54(d,J=3.0Hz,0.5H),5.46(d,J=3.0Hz,0.5H),5.08-4.75(m,1H),4.17-3.99(m,1H),3.71-0.64(m,14H),2.05(s,1.5H),1.98(s,1.5H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 314.2。
實例B134:(3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)(苯基)甲酮
遵循與實例B107中該那些類似的操作,在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成期望化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.43-8.39(m,1H),8.15(s,1H),7.40-7.33(m,6H),6.21(s,1H),5.61-3.98(m,3H),2.92-0.70(m,14H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 376.2。
實例B135a和B135b:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-磺醯胺
步驟1:((3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)磺醯基)胺基甲酸叔丁酯
(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(呱啶-3-基)甲醇(50mg,0.19mmol)、氯磺醯異氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(26mg,0.19mmol)、t-BuOH(14mg,0.19mmol)、Et3N(37mg,0.37mmol)在DCM(5mL)中之溶液在室溫攪拌2小時,然後用H2O(5ml)淬滅並用DCM(5mL*3)萃取。濃縮有機層,得到粗產物並,然後藉由使用5% MeOH/DCM的柱層析純化,得到45mg(54.2%)((3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)磺醯基)胺基甲酸叔丁酯,其為黃色固體。MS(ESI)m/e[M+1]+ 450.2。
步驟2:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-磺醯胺
將((3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)呱啶-1-基)磺醯基)胺基甲酸叔丁酯(45mg,0.10mmol)、TFA(2mL)在DCM(10mL)中之溶液在室溫攪拌16小時,然後用NaHCO3水溶液淬滅混合物並用DCM(10mL*3)萃取。濃縮有機層,得到粗產物,然後藉由製備型-HPLC純化,得到兩種非對映異構體。(5.5mg,15.7%,B135a):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22(s,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.40(s,1H),6.61(s,2H),6.22(d,J=7.2Hz,1H),5.46(d,J=3.4Hz,1H),5.11-4.99(m,1H),3.06-2.97(m,1H),2.55-0.63(m,13H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 351.1;(9.0mg,25.7%,B135b):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.23(s,1H),8.13(d,J=7.2Hz,1H),7.40(s,1H),6.72(s,2H),6.17(d,J=7.2Hz,1H),5.52(d,J=2.8Hz,1H),5.07-4.91(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.28-2.09(m,2H),1.70-1.55(m,1H),1.37-0.64(m,9H)。MS(ESI,m/e)[M+1]+ 351.1。
實例B137:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)環己基)甲醇
步驟1:1-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己-1-甲酸甲酯
在-30℃,在N2下,向(i-Pr)2NH(518mg,5.13mmol)在THF(20mL)中之溶液中加入n-BuLi(3.2mL,1.6mol/L)。將混合物攪拌30min。在-70℃加入環己烷甲酸甲酯(767mg,5.4mmol)在THF(5mL)中之溶液並攪拌1h。然後在-70℃加入7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(500mg,2.7mmol)在THF(10mL)中之溶液。然後慢慢溫熱至室溫並攪拌過夜。用水(30mL)淬滅反應混合物並用DCM(50mL*2)萃取。用鹽水(80mL*3)洗滌合併的有機層,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到期望產物,其為淺綠色固體(61mg,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.33(s,1H),8.37(d,J=7.4Hz,1H),7.82(s,1H),6.53(d,J=7.4Hz,1H),6.13(br s,1H),5.39(s,1H),3.47(s,3H),2.28-0.75(m,15H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 329.2。
步驟2:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(羥基甲基)環己基)甲醇(實例B136)
在5℃,向LiAlH4(13mg,0.33mmol)在THF(5mL)中之混合物中滴加1-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(36mg,mmol)在THF(1mL)中之溶液。然後將混合物攪拌3h並用4N NaOH(5mL)淬滅。用DCM(15mL*2)萃取所得混合物。用鹽水(20mL*2)洗滌合併的有機層,以Na2SO4無水乾燥,過濾並濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到期望產物,其為白色固體(61mg,7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.14(s,1H),8.10(d,J=7.2Hz,1H),7.46(s,1H),6.05(d,J=7.2Hz,1H),
5.47(d,J=8.8Hz,1H),5.24(d,J=8.8Hz,1H),4.52-4.49(m,1H),3.85-3.55(m,2H),2.08-0.76(m,13H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 301.2。
步驟3:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-((2,2-二乙氧基乙氧基)甲基)環己基)甲醇(實例B137)
向具有冰-水浴的(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(1-(羥基甲基)環己基)甲醇(300mL,1mmol)在DMF(1mL)中之溶液中加入60% NaH(120mg)。然後將其在室溫攪拌30min。加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.18g,6mmol)並加熱至60℃且攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並加入水(10mL)。用EA(20mL*2)萃取所得混合物。用鹽水(20mL*2)洗滌合併的有機層,以無水Na2SO4乾燥,過濾並濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到期望產物(81mg,19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.19(s,1H),8.10(d,J=7.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.04(d,J=7.3Hz,1H),5.39(s,1H),5.19(s,1H),4.52(t,J=5.1Hz,1H),3.62-3.32(m,8H),2.06-1.99(m,1H),1.74-0.73(m,20H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 417.3。
實例B138:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸
步驟1:環己烷-1,3-二甲酸二甲酯
向環己烷-1,3-二甲酸(10.32g,60mmol)在MeOH(130mL)中之溶液中加入濃H2SO4(2.5mL)並回流攪拌16小時。濃縮混合物並用飽和NaHCO3水溶液調節殘餘物pH至7,用EA(200mL*3)萃取,合併有機層且以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到期望化合物,其為無色油狀物(12g,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.61(s,6H),2.69-1.13(m,10H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 201.1。
步驟2:3-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸
歷時20min,在0℃,向環己烷-1,3-二甲酸二甲酯(2g,10mmol)在MeOH(20mL)中之溶液中滴加1N NaOH(10mL)。將所得混合物在0℃攪拌30min並在室溫攪拌2小時。減壓濃縮混合物,並在EA與水之間分配殘餘物。分出水相,用濃HCl酸化,用NaCl飽和,然後用EA萃取。以Na2SO4乾燥萃取物,過濾並濃縮,得到期望化合物,其為無色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(br s,1H),3.60(s,3H),2.40-1.15(m,10H)。
步驟3:3-(羥基甲基)環己-1-甲酸甲酯
將3-(甲氧基羰基)環己烷-1-甲酸(30g,160mmol)在THF(300mL)中之溶液中冷卻至-78℃。然後歷時2h滴加BH3.S(CH3)2(81mL,2.0M)。然後在-78℃攪拌2小時並在室溫攪拌16小時,並用2N HCl(20mL)和水(200mL)淬滅,用EA(200mL*3)萃取。合併有機層,用飽和NaCO3(200mL*2)洗
滌,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,得到期望化合物,其為無色油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+ 173.1。
步驟4:3-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯
向3-(羥基甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(8.7g,50.6mmol)和三乙胺(30.3g,300mmol)在DMSO(100mL)中之溶液中加入吡啶三氧化硫(24.1g,150mmol)並在室溫攪拌16小時。然後將溶液傾入水(300mL)和EA(300mL)中並分離。用EA(200mL*2)萃取水相,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,藉由矽膠柱層析(用EA/PE=1/10溶離)純化殘餘物,得到期望化合物,其為油狀物。MS(ESI)m/e[M+1]+ 171.1。
步驟5:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯
遵循與實例B122中該那些類似的操作製備3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯。
步驟6:3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸
向3-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(126mg,0.38mmol)在THF(1mL)和H2O(1mL)中之溶液中加入
LiOH(18mg,0.76mmol)並在室溫攪拌16小時。然後真空除去THF,用DCM(2mL*3)萃取殘餘物,合併有機層,以Na2SO4乾燥,過濾並濃縮,藉由製備型-HPLC純化殘餘物,得到期望化合物(混合的異構體),其為黃色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.30(s,1H),8.34(d,J=7.4Hz,1H),7.96(s,1H),6.57(d,J=7.4Hz,1H),5.58-5.55(m,1H),5.01(d,J=8.1Hz,1H),2.46-2.19(m,3H),1.91-1.65(m,3H),1.24-1.15(m,3H),1.10-1.00(m,4H),0.80-0.77(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+ 315.1。
(i.e.,compounds 5.54 to 5.56)遵循與實例B107中該那些類似的操作在本領域普通技術人員能夠認識到的適當條件下,合成實例B139至B141。
實例B139:二環[3.1.0]己-3-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(CDCl3-d1)δ 9.08(s,1 H),7.96(s,2H),6.52-6.40(m,1 H),5.33-5.12(m,1H),2.20-1.99(m,3H),1.80-1.76(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.40-0.80(m,10H)和0.31-0.07(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+269。
實例B140:二環[4.1.0]庚-3-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 9.22(s,1 H),8.31(d,1H,J=7.6Hz),7.90(d,1 H,J=7.6Hz),6.51-6.55(m,1H),5.57-5.59(m,1H),4.81-4.98(m,1H),1.15-2.37(m,7H)和0.42-0.89(m,9H)。MS(ESI)m/e[M+1]+283。
實例B141:環己-2-烯-1-基(7-環丙基咪唑並[1-5-a]吡啶-8-基)甲醇
1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.14(d,1 H,J=7.6Hz),7.40(s,1H),6.81-6.85(m,1 H),6.36-6.43(m,1H),6.25(d,1H,J=7.6Hz),4.77-4.79(m,1H),3.87-3.89(m,1H),1.45-2.05(m,7H),0.96-0.97(m,2H),0.79-0.85(m,1H)和0.68-0.70(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+269。
實例B142:5-((7-環丙基咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-醇
步驟1:乙酸5-(乙醯氧基(7-環丙基咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-基酯
在室溫,向乙酸二環[2.2.1]庚-5-烯-2-基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基酯(化合物1按照與實例B122中該相同的操作合成,140
mg,0.43mmol)在AcOH(10mL)中之溶液中慢慢加入BF3.Et2O(5滴)。然後將混合物在80℃在N2下攪拌2h。用Na2CO3溶液淬滅反應混合物,並用EtOAc(30ml*3)萃取,以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到粗產物,藉由製備型-HPLC進一步將其純化,得到產物乙酸5-(乙醯氧基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-基酯(20mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+382.7。
步驟2:5-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-醇
在室溫,在N2下,向乙酸5-(乙醯氧基(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-基酯(20mg,0.052mmol)在MeOH(10mL)和H2O(2ml)中之溶液中加入LiOH(6.24mg,0.26mmol)並攪拌0.5h。真空除去溶劑,向混合物中加入H2O(20mL),並用EtOAc(25ml x 3)萃取,以Na2SO4乾燥有機層,過濾並濃縮,得到粗產物,藉由製備型-HPLC進一步將其純化,得到產物5-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-醇(5mg)。1H NMR(CD3OD)δ 8.11(s,1 H),7.96-7.91(m,1H),7.41-7.35(m,1H),7.26-7.23(m,1H),6.23-6.18(m,1H),3.63-3.52(m,2H),2.50-2.47(m,1H),2.11-2.01(m,3H),1.64-1.21(m,4H),0.95-0.92(m,3H),0.64-0.60(m,1H)和0.45-0.35(m,1H)。MS(ESI)m/e[M+1]+299。
實例B143:5-((7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(羥基)甲基)二環[2.2.1]庚-2-醇
步驟1:4-甲基-N'-(4-苯基亞環己基)苯磺醯肼的合成
向4-苯基環己-1-酮(5.00g,28.74mmol)在甲醇(50mL)中之溶液中加入對甲苯磺醯肼(5.34g,28.74mmol)。然後將混合物在70℃攪拌3小時,冷卻至室溫後,加入水(50mL)並超聲處理3分鐘,過濾並用甲醇洗滌濾餅,得到白色固體(4.81g,產率:48.94%)。1H NMR(DMSO-d 6)δ 10.17(s,1 H),7.73(d,J=8.0Hz,2 H),7.39(d,J=8.0Hz,2 H),7.15-7.29(m,5 H),3.77(s,1 H),2.92(m,1 H),2.78(m,1 H),2.38(s,3 H),2.25(m,2 H),19.3(m,2 H),1.51(m,2H)。
步驟2:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲酮的合成
向4-甲基-N'-(4-苯基亞環己基)苯磺醯肼(3.40g,10mmol)和7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-甲醛(1.90g,10mmol)在1,4-二惡烷(200mL)中之溶液中加入碳酸銫(4.90g,15mmol)。然後將混合物在110℃攪拌8小時,冷卻至室溫後,濃縮至幹。藉由矽膠(150g)柱層析(PE/EA=1:2作為溶離劑)純化粗
產物,得到1.01g,29.07%產率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.29(m,2 H),7.20(m,6H),6.24(m,1 H),3.18(m,1 H),2.64(m,1 H),2.36(m,1 H),2.01(m,1 H),1.79(m,4 H),1.53(m,2 H),0.91(m,2 H),0.78(m,2H)。
步驟3:(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲醇的合成
向(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(4-苯基環己基)甲酮(1.01g,2.9mmol)在乙醇(100mL)中之溶液中加入硼氫化鈉(220mg,5.8mmol)。然後將混合物在室溫攪拌過夜,用水(5mL)淬滅,並將混合物濃縮至幹。藉由矽膠(150g)柱層析(DCM/MeOH=40:1作為溶離劑)純化粗產物,得到0.88g,87.70%產率。1H NMR(DMSO-d6)δ 8.14(m,2 H),7.20(m,6 H),6.15(m,1 H),5.32(m,1H),4.96(m,1 H),6.15(m,1 H),1.15-2.67(m,11H),0.92(m,2 H),0.70(m,2 H)。
實例B143a和B143b:(S)-(7-環丙基咪唑並[1,5-a]吡啶-8-基)(反式或順式-4-苯基環己基)甲醇和(S)-(7-環丙基咪唑並[1.5-a]吡啶-8-基)(順式或反式-4-苯基環己基)甲醇
使用在Chiralpak OD-H上用CO2/EtOH(0.1% DEA)=70/30(V/V)作為溶離劑的製備型HPLC分離B143(4種非對映異構體混合物)。使用在Chiralpak OD-H上用CO2/IPA(0.1% DEA)=60/40(V/V)作為溶離劑、流速為1.0mL/min的HPLC確定對映異構體過量。第一對映異構體(第一峰)在滯留時間為7.077min時溶離(B143a),1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.20(s,1 H),8.12(d,1 H,J=7.2Hz),7.43(s,1 H),7.11-7.26(m,5H),6.15(d,1 H,J=7.2Hz),5.30(m,1 H),4.96(d,1 H,J=8.4Hz),1.15-2.45(m,11H),0.92(m,2 H),0.70(m,2 H);兩種異構體的可能混合物(第二峰)在滯留時間為9.332min時共溶離,但當真空濃縮溶液時該混合物分解;第三對映異構體(第三峰)在滯留時間為12.13min時溶離(B143b),1H NMR(DMSO-d 6)δ 8.20(m,1 H),8.12(m,1 H),7.55(s,1 H),7.16-7.29(m,5H),6.15(m,1 H),4.60(m,1 H),4.24(d,2 H,J=5.6Hz),1.65-2.81(m,11H),0.94(m,2 H),0.77(m,2 H)。基於這樣的假設:更有效的異構體B143a的結合模型與A101a對IDO1酶的結合模型相同,B143a和B143b的絕對構型暫且分別歸屬為(S)和(S)。
實例C:生物學測定
IDO1
酶測定
過表達重組IDO1並從大腸桿菌細胞用N-末端His標籤純化。使用與文獻(J.Biol.Chem.(1980),255,1339-1345)中該類似的方法進行IDO1酶測定。反應混合物在含有50mM磷酸鉀pH 7.5和0.1% BSA的緩衝液中
含有50nM IDO1、1.3mM D-色氨酸、5mM L-抗壞血酸、6.25μM亞甲基藍、0.4mg/mL過氧化氫(catalase)和化合物(或DMSO)。在24℃溫育1.5小時後,藉由FULOstar OMEGA酶標儀(BMG LABTECH)在321nm持續讀取反應混合物的吸收度1小時以監測N’-甲醯基犬尿氨酸的形成。藉由測量作為時間的函數的線性吸收增加的斜率確定酶活性。在增加濃度的化合物存在下,基於剩餘的酶活性計算IC50。
TDO酶測定
過表達重組TDO並從大腸桿菌細胞用C-末端His標籤純化。使用與IDO1酶測定相同的方法進行TDO酶測定,除了在TDO測定中使用100nM TDO和0.5mM L-色氨酸(Km濃度)。
基於Hela細胞的IDO1 Kyn(犬尿氨酸)產生測定:
使用比色反應確定IDO1抑制劑之抑制活性,該比色反應測量經IFN-γ誘導IDO1後藉由HeLa細胞中之細胞IDO1由L-Trp(L-色氨酸)氧化產生的Kyn。
Hela細胞從American Type Tissue Culture Collection獲得,並在補充有0.4mM L-Trp的含10% FBS的無酚紅DMEM培養基中回收。細胞以每孔8000個細胞接種在96孔板(100μl/孔)。將人重組IFN-γ(8901SC,CST)加至細胞中(終濃度100ng/mL)以刺激內源性IDO1。在二甲基亞碸(DMSO)中稀釋的不同濃度的化合物與IFN-γ同時加入。細胞在補充有5% CO2的加濕溫育器中保持在37℃。溫育48小時後,從每孔取出100μl上清液至新板。加入8μl 6N三氯乙酸使培養基中之蛋白質析出。將板在60℃溫育45min,然後以2500rpm離心10min以除去沉澱物(sediment)。小心地取出80μl上清液至新的清潔
板並加入溶解在冰醋酸中之等體積2% 4-(二甲基胺基)苯甲醛(D2004,sigma)。使用FULOstar OMEGA酶標儀(BMG LABTECH)測量源自Kyn的480nm的吸收度。使用Graphpad Prism軟體,使劑量-響應資料擬合至四參數邏輯模型得出每個化合物的IC50。
蛋白質純化和共結晶(A101a)
遵循與文獻(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947-1954)中該類似的實驗方案表達並純化IDO1蛋白。在含有10mM MES pH6.5、25mM NaCl和0.5mM TCEP的緩衝液中,將IDO1蛋白濃縮至40mg/ml。蛋白質溶液與A101a以摩爾比1:5在20℃溫育1h,然後與含有0.1M HEPES pH6.5和10% PEG6000的儲備溶液混合。藉由在20℃坐滴蒸汽擴散法獲得IDO1與A101a的共晶。
X-射線資料收集和結構確定(A101a)
尼龍環用於收穫IDO1晶體,然後將晶體浸入補充有30%木糖醇的母液中1min。在上海光源(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)的ADSC Q315 CCD檢測器上收集同步資料。用程式HKL2000處理衍射圖像。藉由使用程式PHASER的分子置換解析IDO1的初步結構。將IDO1晶體結構(PDB編碼2D0T)用作搜索模型。REFMAC5用於進行剛體(rigid body),TLS,針對X-射線資料的限制性精修,隨後在COOT程式中手動調整並在REFMAC5程式進一步精修。
資料收集和精修統計資料(A101a)。
蛋白純化和共結晶(B122a)
遵循與文獻(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947-1954)中該類似的實驗方案表達並純化IDO1蛋白。在含有10mM MES pH6.5、25mM NaCl和0.5mM TCEP的緩衝液中,將IDO1蛋白濃縮至40mg/ml。蛋白質溶液與B122a以摩爾比1:4在20℃溫育1h,然後與含有0.1M HEPES pH7.5和
10% PEG8000的儲備溶液混合。藉由在20℃坐滴蒸汽擴散法獲得IDO1與B122a的共晶。
X-射線資料收集和結構確定(B122a)
尼龍環用於收穫IDO1晶體,然後將晶體浸入補充有20%乙二醇的母液中1min。在上海光源(Shanghai Synchrotron Radiation Facility)的ADSC Q315 CCD檢測器上收集同步資料。用程式HKL2000處理衍射圖像。藉由使用程式PHASER的分子置換解析IDO1的初步結構。將IDO1晶體結構(PDB編碼2D0T)用作搜索模型。REFMAC5用於進行剛體(rigid body),TLS,針對X-射線資料的限制性精修,隨後在COOT程式中手動調整並在REFMAC5程式進一步精修。
資料收集和精修統計資料(B122a)。
實例A101至A165和實例B101至B143展現出同時抑制IDO1和TDO兩者的活性,其中IC50值範圍為0.1nM至10μM,以及抑制基於Hela細胞的IDO1的活性,其中EC50值範圍小於10000nM。
[02]應當理解的是,如果在本文中引用任何現有技術出版物,該引用不構成對該出版物在任何國家中形成本領域公知常識的一部分的承認。
在後面的請求項中且在本發明的前述說明書中,除了上下文需要,否則由於語言表達或必要暗示,詞語“包括”或變體諸如“包含”或“含有”以範圍廣泛的意義使用,即,具體說明存在所陳述的特徵,但不排除在本發明的各種實施例存在或添加進一步的特徵。
藉由確認引文以引用的方式將本文中提及的所有出版物、專利、專利申請和公開的專利申請整體併入本文。
儘管為了清楚理解的目的已藉由例證和實例的方式相當詳細地描述了前述發明,但對本領域技術人員顯而易見的是,某些小的變化和修改將被實施。因此,說明書和實例不應被解釋為限制本發明的範圍。
Claims (32)
- 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,該化合物選自式 (IA) 和/或 (IB) 的5或8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶:
- 如請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,該化合物為式(IA)的5-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶:
- 如請求項1的化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,該化合物為式(IB)的8-取代之咪唑並[1,5-a]吡啶:
- 如請求項2或3的化合物,其中n為0或1或2。
- 如請求項2或3的化合物,其中Ra和Rb為氫。
- 如請求項2或3的化合物,其中R1選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。
- 如請求項2或3的化合物,其中R2和R3各自獨立地選自氫、鹵素、C1-6烷基和C1-6鹵代烷基。
- 如請求項1至7中任一項之化合物,其中,在R4不為氫的情況下,R4選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基。
- 如請求項8的化合物,其中R4選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、視情況取代有鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的苯基、視情況取代有鹵素、C1-4烷基或C1-4鹵代烷基的雜芳基和-OC1-6烷基。
- 如請求項8的化合物,其中R4選自F、Cl、Br、I、甲基、異丙基、丙烯基、乙炔基、環丙基、CF3、苯基、二甲基異惡唑基和甲氧基。
- 如請求項1至7中任一項之化合物,其中,在R4不為氫的情況下,R5選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷 基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基。
- 如請求項11的化合物,其中R5選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基和-OC1-6烷基。
- 如請求項8的化合物,其中R6選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R6為鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
- 如請求項11的化合物,其中R6選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C1-6鹵代烷基、雜環基、芳基、雜芳基和-OC1-6烷基,其中該芳基或雜芳基獨立地視情況取代有至少一個R9,其獨立地選自鹵素、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基;較佳地,R6為鹵素、C1-6烷基或C1-6鹵代烷基。
- 如請求項2或3的化合物,其中RC為C3-8環烷基,其視情況取代有至少一個取代基R9。
- 如請求項2或3的化合物,其中RC為C3-8環烷基,其視情況取代有苯基。
- 如請求項2或3的化合物,其中RC為C3-8環烷基,其視情況取代有鹵素、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基和-NR'COR",其中該C1-4鹵代烷基和C1-4烷基視情況取代有一個或多個鹵素或羥基;其中R'和 R"各自獨立地選自H、C1-4鹵代烷基、C1-4烷基、C3-6環烷基、雜環基、芳基和雜芳基,其各自被一個或多個鹵素視情況取代、C1-4鹵代烷基和C1-4烷基。
- 如請求項2或3的化合物,其中RC為未經取代之環己基。
- 如請求項2或3的化合物,其中n為0,且RC為未經取代之環己基或未經取代之環戊基。
- 如請求項2或3的化合物,其中n為1,且RC為未經取代之環己基或未經取代之環戊基。
- 如請求項2或3的化合物,其中n為2,且RC為未經取代之環己基或未經取代之環戊基。
- 如請求項2或3的化合物,其中n為0,且RC為未經取代之二環[2.2.1]庚-2-基。
- 如請求項2或3的化合物,其中n為0,且RC為4-苯基取代之環己基。
- 如請求項2或3的化合物,其中連接至咪唑並[1,5-a]吡啶結構的對掌性α-碳原子呈S-構型。
- 一種化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽,該化合物選自:
- 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽,該化合物選自顯示以下立體化學的以下化合物:
- 一種醫藥組合物,其包含至少一種醫藥上可接受之載體和作為活性成分的治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種治療或預防對抑制IDO和/或TDO回應的過度增殖性病症的方法,包括向被認為有此需要的受試者投予對抑制IDO和/或TDO有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項28的方法,其中該過度增殖性病症為癌症。
- 如請求項28的方法,其中該過度增殖性病症選自黑色素瘤和甲狀腺癌、Barret腺癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、血液癌症、膽道癌、非小細胞肺癌、子宮內膜癌、血癌、大腸結腸癌、組織細胞性淋巴瘤、肺腺癌。
- 一種治療或預防HIV/AIDS的方法,包括向被認為有此需要的受試者投予治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種增強抗逆轉錄病毒療法的療效的方法,包括向被認為有此需要的受試者投予治療有效量的如請求項1至26中任一項之化合物或其立體異構體或其醫藥上可接受之鹽。
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US11046649B2 (en) | 2018-07-17 | 2021-06-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan dioxygenase |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
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CN109293588B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-02-01 | 四川大学 | 一种具有ido1/tdo双靶点的小分子化合物及其制备方法与应用 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
CA3146406A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and/or tryptophan 2,3-dioxygenase |
US11839659B2 (en) | 2020-07-02 | 2023-12-12 | Northwestern University | Proteolysis-targeting chimeric molecules (PROTACs) that induce degradation of indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) protein |
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BR112023017582A2 (pt) | 2021-03-05 | 2023-12-05 | Univ Basel | Composições para o tratamento de doenças ou condições associadas ao ebv |
EP4052705A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Universität Basel Vizerektorat Forschung | Compositions for the treatment of ebv associated diseases or conditions |
WO2023133524A1 (en) * | 2022-01-06 | 2023-07-13 | Terran Biosciences, Inc. | A process for synthesizing ketanserin |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2004002960A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted quinoline ccr5 receptor antagonists |
CA2501539A1 (en) | 2002-10-17 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as vanilloid receptor ligands |
GB0226724D0 (en) * | 2002-11-15 | 2002-12-24 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
CN1930159A (zh) | 2004-03-08 | 2007-03-14 | 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 | 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2-a]吡啶和5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡啶化合物 |
FR2906250B1 (fr) | 2006-09-22 | 2008-10-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP5612860B2 (ja) * | 2007-03-09 | 2014-10-22 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼ阻害剤としてのイミダゾ[1,5−a]ピリジン誘導体 |
NO2694640T3 (zh) * | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
CN102532144B (zh) * | 2012-01-20 | 2014-09-10 | 辽宁思百得医药科技有限公司 | 一种新型吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途 |
EP3366678A1 (en) * | 2013-03-14 | 2018-08-29 | Newlink Genetics Corporation | Tricyclic compounds as inhibitors of immunosuppression mediated by tryptophan metabolization |
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