JP2018514518A - インドールアミンとしての新規5又は8−置換イミダゾ[1,5−a]ピリジン類、及び/又はトリプトファン2,3−ジオキシゲナーゼ - Google Patents
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Abstract
Description
n=0,1,2,3,又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、OR7、NR7R8、COR7、SO2R7、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CN、−OR7、及び−SR7から選択され、ここで前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールはそれぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
ただし、R4及びR5の少なくとも1が水素ではないとき;
RCは、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、これらはそれぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
R7及びR8は、それぞれ独立に水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、それぞれ少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;又はR7及びR8はそれらが結合する窒素原子とともにヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、これらの環は更に、窒素、酸素、及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、及び少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール,又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1、2、又は3の置換基で置換されていてもよく、ここで、R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよく、又は(R’及びR’’)、及び/又は(R’’及びR’’’)は、それが結合する原子とともに、ハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルによって置換されていてもよいヘテロシクリル、及びハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルによって置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される環を形成する。
5−及び6−員の、炭素環式芳香族環、例えば、フェニル;
2環式系、例えば、少なくとも1つの環が炭素環であり芳香族である、7から12員の2環式系、例えば、ナフタレン及びインダンから選択される;及び
3環式系、例えば、少なくとも1つの環が炭素環式であり芳香族である、10から15員の3環式系、例えば、フルオレン。
N、O、及びSから選択される、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4、又は一部の態様においては、1から3のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素である、5−から 7−員の芳香族の単環;
N、O、及びSから選択される、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4、又は一部の態様においては、1から3のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素であり、少なくとも1つの環が芳香族であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、8−から12−員の2環;及び
N、O、及びSから選択される、少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4、又は一部の態様においては、1から3、又は他の態様においては、1又は2のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素であり、少なくとも1つの環が芳香族であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香族環に存在する、11−から14−員の3環。
ここで:
n=0、1、2、3、又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は水素、ハロゲン、C1−8アルキル、及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、OR7、NR7R8、COR7、SO2R7、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CN、−OR7、及び−SR7から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
ここで、R4及びR5の少なくとも一方が水素ではないとき;
RCはC3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、これらは、それぞれ、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、これらはさらに、窒素、酸素及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1、2、又は3の置換基で置換されていてもよく、ここで、R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルで置換されていてもよく、又は(R’及びR’’)、及び/又は(R’’及びR’’’)は、それらが結合する原子と共に、ハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル及びハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよいヘテロアリール環から選択される環を形成する。
ここで:
n=0、1、2、3、又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は水素、ハロゲン、C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び−OR7から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
ここで、R4及びR5の少なくとも一方が水素ではないとき;
RCは、C3−10シクロアルキルであり、これらは、それぞれ、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R7は水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは、それぞれ、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1、2、又は3の置換基で置換されていてもよく、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよい。
ここで:
n=0、1、2、3、又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は水素、ハロゲン、C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び−OR7から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく、
ここで、R4が水素ではないとき;
RCは、C3−10シクロアルキルであり、これらは少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1、2、又は3の置換基で置換されていてもよく、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよい。
発明(IA)の化合物は、有機/医薬品化学の当業者によく知られている化学的変換を利用する以下のスキームに従って調製することができる。これらの変換の多くに対する言及は、Marchの、Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms,and Structure,Fifth Edition by Michael B.Smith and Jerry March,Wiley−Interscience,New York,2001又は、合成有機化学のトピックについての、他の標準的な教科書において見出すことができる。
このスキームにおいて、化合物A−1(ここで、R4、R5及びR6は、上記で定義されたとおりである)は商業的に入手可能であるか、有機/医薬品化学における当業者によく知られた化学的変換を利用して容易に調製することができる。化合物A−1を、アルコール性溶媒中、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、化合物A−2が生成し、これは、次いで、塩化チオニルにより塩化物A−3に変換される。塩化物を、THF、DMF、NMP又はDMSO等の溶媒中で、例えば、フタルイミドカリウム等の保護剤で処理することにより、化合物A−4が入手可能になる。ヒドラジンと共に加熱することにより、フタルイミド保護基の脱保護をすることにより、遊離塩基A−5が生じる。化合物A−5のホルムアミド形成は、ギ酸及び酢酸の混合物による処理により達成され、化合物A−6が生じ、これを、トルエン等の不活性溶媒中で、POCl3と加熱することにより、イミダゾ[1,5−a]ピリジンエステルA−7に環状化される。化合物A−7は、水又はアルコール又は両者の混合物のような溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基を使用することにより、加水分解される。結果として得られる酸A−8は、これを、典型的なカップリング反応条件の下、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、ワインレブアミドA−9に変換される。ワインレブアミドA−9の典型的なグリニャール反応により、ケトンA−10が生成する。アルコール性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を使用して、ケトンA−10の還元を実施することができ、これによりジアステレオマー混合物(IA)が生じる。最終的なキラルHPLC分離により、単一のエナンチオジアステレオマーが提供される。キラルな還元剤を使用することにより、単一のエナンチオマー又はジアステレオマーが生成しうることも注記される。様々な文献で報告されている、他の典型的なキラル分割の方法により、光学純度が改善されうる。
R7は、慣用のアミノ保護基であり;
R1が水素のとき、Rは、−(CR2R3)n−Rcに対応する。
AcOH 酢酸
Aq 水溶液
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
Bn ベンジル
BnBr ベンジルブロマイド
CH2Cl2 ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1”−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIEA又はDIPEA N、N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2O又はエーテル ジエチルエーテル
g グラム
h又はhr 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HCl 塩酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA 2−プロパノール
i−PrOH イソプロピルアルコール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
Mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノル
Min 分
ms又はMS 質量スペクトル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PE 石油エーテル
PPA ポリリン酸
Rt 保持時間
Rt又はrt 室温
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBSCl tert−ブチルジメチルシリルクロライド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
μL マイクロリットル
2,6−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル(27.9g、0.125mol)及びNaBH4(3.8g、0.1mol)を乾燥THF(250mL)に溶解し、湿気から保護しつつ2時間還流した。溶媒を除去し、水(50mL)を加えた。10分間撹拌した後、混合物をEA(200mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をPE/EA=1:1のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色固体として得た(収率41%で28g)。1H NMR(DMSO−d6)8.00(t,1H,J=7.6Hz),7.91(d,1H,J=7.2Hz),7.71(d,1H,J=7.6Hz),5.56(t,1H,J=6.0Hz),4.62(d,2H,J=6.0Hz),4.34(q,2H,J=7.2Hz),1.33(d,3H,J=7.2Hz)。
十分に乾燥した6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(28g、154mmol)をDCM(400mL)に溶解し、これに0℃でSOCl2(56mL)を滴下して加えた。90分後、溶液を室温にし、過剰のSOCl2を加熱せずに減圧下で除去した。油状残渣にDCM(500mL)を加え、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、橙色の油状物として2−(クロロメチル)ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(収率100%で31g)が得られた。1H NMR(DMSO−d6)8.01−8.08(m,2H),7.81(d,1H,J=7.2Hz),4.86(s,2H),4.37(q,2H,J=6.0Hz),1.34(t,3H,J=7.2Hz)。
無水DMF(210mL)中の2−(クロロメチル)ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(59g、270mmol)に、室温でナトリウムフタルイミド(54g、320mmol)をゆっくりと加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を遠心分離し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2O(200mL)及びEA(300mL)に懸濁し、次いで濾過して粗生成物を白色固体として得た。(収率88%で74g)。1H NMR(DMSO−d6)δ7.88−7.96(m,6H),7.64(dd,1H,J=7.2Hz),4.98(s,2H),4.24(q,2H,J=6.4Hz),1.17(t,3H,J=7.2Hz)。
EtOH(1000mL)中の6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピコリン酸エチル(80g、258mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(13mL、98%)を室温で添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色の沈殿物を除去し、濾液にHCOOH(400mL)を加え、再度濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を、HCOOHを含有する油として得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
HCOOH(500mL)中の粗6−(アミノメチル)ピコリン酸エチル(258mmol)の溶液を80℃で4時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、HCl(500mL、1N)を残渣に添加した。次いでEA(200mL)で抽出し、水層をNaOHの飽和水溶液でpH=7から8に調整し、次いでEA(500mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を黄色油状物として得た(最後の2工程で収率40%で23g)。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
トルエン(400mL)中の6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(23g、110mmol)の溶液にPOCl3(23mL)を室温で加え、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣にHCl(400mL、1N)を加え、EA(200mL×2)で抽出し、水層を単離し、NaOHの飽和水溶液でpHを7から8に調整した後、EA(400mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗固体(13g、収率62%)を褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.13(s,1H),7.98(d,1H,J=8.8Hz),7.67(s,1H),7.64(dd,1H,J=6.8Hz),4.24(q,2H,J=6.4Hz),1.39(t,3H,J=7.2Hz)。
EtOH(1L)中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(36g、189mmol)の溶液に、80℃でNaBH4(14.3g、379mmol)をバッチ方式で添加し、混合物を80℃で1時間攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣に水(100mL)を加え、EA(400mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して固体を除去し、粗生成物(27.9g)を得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.33(s,1H),7.53(d,1H,J=8.8Hz),7.79−6.83(m,1H),6.68(dd,1H,J=6.4Hz),5.73(s,1H),4.76(s,2H)。
DCM(1L)中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルメタノール(17g、115mmol)の溶液に、Dess−Martin(59g、1.2当量)を一度に室温で加え、混合物を5時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えてpH=6から7に調整し、有機層を単離し、H2O(500mL)を加え、次いで濃HClを添加してpH=2から3に調整し、水層を単離し、Na2CO3を加えてpH=7から8に調整し、EA(500mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を10g収率60%で得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.95(s,1H),9.32(s,1H),8.11(d,1H,J=9.2Hz),7.78(dd,1H,J=6.4Hz),7.75(s,1H),7.10(dd,1H,J=8.8Hz)。
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.98g、20mmol)及び4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(3.92g、20mmol)をMeOH(50mL)に懸濁し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで減圧下で溶媒を除去して、精製せずに生成物として白色固体を得た(W=7.4g)。MS(ESI)m/e[M+1]+368
1−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(146mg、1mmol)、4−(2−トシルヒドラゾノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(367mg、1mmol)及びCs2CO3(487.5,1.5mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁し、混合物を5時間還流した後、混合物をEA(100mL)及びブライン(50mL)でクエンチし、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/石油エーテル=1:10から1:0で溶出)で精製して、実施例A011(黄色油状物、w=80mg)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.42(s,1H),8.05−8.08(m,2H),7.69(s,1H),6.98−7.01(m,1H),4.00−4.04(m,2H),3.74−3.77(m,1H),2.93(m,2H),1.81−1.84(m,2H),1.38−1.50(m,12H)。MS(ESI)m/e[M+1]+330。
MeOH(5mL)中の4−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(75.80mg、0.23mmol)の溶液に、NaBH4(44mg、1.15mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をPre−TLCにより精製して、実施例A012(W=60mg)を得た。1HNMR(DMSO−d6)δ8.51(s,1H),7.48−7.50(m,1H),741(s,1H),6.77−6.79(m,1H),6.63−6.64(m,1H),4.66−4.69(m,1H),3.90−4.02(m,2H),2.50−2.51(m,2H),1.99−2.04(m,1H),1.75(m,1H),1.20−1.38(m.,12H)。MS(ESI)m/e[M+1]+332。
4−(ヒドロキシ(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50mg)をHCl(気体)/EtOHに懸濁し、室温で3時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去して、実施例A013(w=41mg)を得た。1H NMR(CD3OD−d4)δ 9.69(s,1H),8.09(s,1H),7.08(m,1H),7.17−7.29(m,2H)),4.8(m,1H),3.28−3.31(m,2H),2.87−2.95(m,2H),2.18−2.33(m,2H),1.63−1.67(m.,3H)。MS(ESI)m/e[M+1]+232。
THF(20mL)及び水(5mL)の混合物中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(2.0g、10.5mmol、実施例A001の工程6の化合物)に、室温で水酸化リチウム水和物(881mg、2当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水(80mL)を残渣に加え、HCl(4N)でpH=6から7に調整し、黄色の沈殿物を濾過により集めて1.1gを収率65%で得た。1H NMR(DMSO−d6)δ9.20(s,1H),7.90(d,1H,J=9.2Hz),7.61(s,1H),7.57(dd,1H,J=6.8Hz),6.90(dd,1H,J=9.2Hz)。
EA(250mL)中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(0.5g、3.1mmol)の溶液に、Et3N(1.26g、4当量)、HATU(2.4g、2当量)を加え、混合物を15分間撹拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(302mg、1当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。水(50mL)を加え、有機層を単離し、ブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR(DMSO−d6)δ8.35(s,1H),7.71(d,1H,J=9.2Hz),7.50(s,1H),7.01(dd,1H,J=6.8Hz),6.85(d,1H,J=9.2Hz),3.62(s,3H),3.38(s,3H)。
乾燥THF(20mL)中のN−メトキシ−N−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(150mg、0.73mmol)の溶液に、−70℃、N2気球保護下で、シクロヘキシルマグネシウムクロライド(1.5mL、2M)を滴下し、混合物を2時間撹拌した後、水(20mL)を添加して、EA(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過してNa2SO4を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、Pre−TLC(PE/EA=3:1)によりさらに精製して化合物4を得た(収率18%で30mg)。1H NMR(DMSO−d6)δ9.44(s,1H),8.00−8.05(m,2H),7.68(s,1H),6.97−7.00(m,1H),3.53(s,1H),1.69−1.86(m,5.5H),1.43−1.51(m,4.5H)。
CCl4(40mL)中の6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジン(1.9g、10mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(NBS、1.98g、11.15mmol)の懸濁液に過酸化ベンゾイル(BPO、0.12g、0.5mmol)を添加した。得られた混合物を還流下で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。沈殿物が形成され、固体が濾過された。濾液を濃縮して、褐色固体(3g、100%)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。MS:M/e 270(M+2)+
DMF(20mL)中の工程1の生成物(3g、10mmol)の溶液に、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル(1.85g、10mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。 この混合物に水(40mL)を添加し、白色沈殿物を形成させた。固体を濾過し、水(20ml)及びPE(20ml)で洗浄し、乾燥して、所望の生成物(2.2g、2工程で65%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93−7.88(m,2H),7.78−7.74(m,2H),7.36(dd,J=8.4,3.6Hz,1H),7.29−7.23(m,1H),5.05(d,J=1.6Hz,2H)。ppm.MS:M/e 335(M+1)+
EtOH(20mL)中の工程2の生成物(2.2g、6.59mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.3g、6.59mmol)の溶液を添加した。溶液を還流下で3時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にEA/PE(20mL/20mL)の溶液を加えた。得られた残渣を濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物(1.2g、粗収率として89%)を黄色油状物として得た。MS:M/e 205(M+1)+
ギ酸(10mL)中の工程3の生成物(1.2g、5.88mmol)の溶液を100℃で56時間撹拌した。反応物を水(40mL)でクエンチし、EA(40mL×2)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(0.7g、51%)を固体として得て、これを次の工程で直接使用した。MS:M/e 233(M+1)+
トルエン(10mL)中の工程4の生成物(0.7g、3mmol)の溶液に、POCl3(450mg、3mmol)を加えた。混合物を90℃で30分間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、(30mL×2)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をPE:EA=3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.4g、62%)を黄色固体として得た。MS:M/e 215(M+1)+
EtOH(8mL)及びトルエン(1mL)中の工程5の生成物(0.3g、1.4mmol)の溶液にTEA(0.28g、2.8mmol)及びPd(dppf)Cl2(0.1g、0.14mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で8時間、CO(約0.5MPa)下で撹拌した。得られた溶液を濃縮した。残渣をPE:EA=3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(0.2g、69%)を黄色固体として得た。MS:M/e 209(M+1)+
EtOH(5mL)中の工程6の生成物(0.2g、1mmol)の混合物に、NaBH4(76mg、2mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応をアセトン(2mL)でクエンチした。得られた溶液を濃縮した。残渣を水で洗浄し、EA(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して、所望の生成物(160mg、粗製物)を白色固体として得た。MS:M/e 167(M+1)+
Dess−Martin試薬(424mg、1mmol)をCH2Cl2(10mL)中の工程7の生成物(160mg、粗製物)の溶液に加えた。溶液を室温で0.5時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、CH2Cl2(30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、PE:EA=3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(150mg、100%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.93(s,1H),9.41(d,J=3.2Hz,1H),7.90−7.85(m,2H),7.04(dd,J=10.0,7.6Hz,1H)。ppm.MS:M/e 165(M+1)+
EtOH:THF=2:1(30mL)中の3−クロロ−6−シアノピコリン酸エチル(6g、28.6mmol)の撹拌した溶液に、NaBH4(1.13g、30mmol)を加え、室温で湿気から保護しつつ、1.5時間撹拌した。溶媒を除去し、水(50mL)を加えた。10分間撹拌した後、混合物をEA(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から4:1)で精製して、生成物(2g、20%)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J=8.2Hz,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),4.67(s,2H)。LC−MS(M+H)+=169
DCM(40mL)中の5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピコリノニトリル(4.5g、26.6mmol)の撹拌した溶液に、0℃でSOCl2(6.37g)を滴下した。90分後、溶液を室温にし、過剰のSOCl2を加熱せずに減圧下で除去した。油状残渣にDCM(50mL)を加え、溶液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、生成物(5.1g、98%)をオレンジ色の油状物として得た。LC−MS(M+H)+=187。
無水DMF(40mL)中の5−クロロ−6−(クロロメチル)ピコリノニトリル(4.3g、23mmol)の混合物に、室温でフタルイミドナトリウム(4.04g、21.85mmol)をゆっくり加え、混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を遠心分離し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をH2O(20mL)及びEA(30mL)に懸濁し、次いで濾過して、生成物(6.8g、86%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.30(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.98−7.88(m,4H),5.06(s,2H)。LC−MS(M+H)+=298
EtOH(40mL)中の5−クロロ−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピコリノニトリル(6.8g、23mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.04g、98%)を室温で添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色沈殿物を除去し、濾液にHCOOH(100mL)を添加し、再度濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて粗生成物をHCOOH含有油として得て、この粗生成物をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。LC−MS(M+H)+=168。
HCOOH(40mL)中の6−(アミノメチル)−5−クロロピコリノニトリル(3.0g、17.86mmol)の混合物を80℃で4時間加熱した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(50mL、1N)を残渣に添加した。水層を飽和NaOH水溶液でpH=7から8に調整し、EA(20ml×3)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を 黄色油状物(1.5g)として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC−MS(M+H)+=196。
トルエン(20mL)中のN−((3−クロロ−6−シアノピリジン−2−イル)メチル)ホルムアミド(1.8g、9.2mmol)の撹拌溶液に、POCl3(28g)を室温で添加した混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(40mL、1N)を残渣に加え、EA(20mL×3)で抽出し、水層を単離し、飽和NaOH水溶液でpH=7から8に調整した後、EA(20ml×3)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物(1.1g、67.9%)を褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),7.78(s,1H),7.67(d,J=7.4Hz,1H),7.16(d,J=7.4Hz,1H)。LC−MS(M+H)+=178。
EtOH(20ml)中の化合物9(0.2g、1.13mmol)及びKOH(0.19g、3.39mmol)の混合物を90℃で2時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH=5:1、Rf=0.2)は、反応が完了したことを示した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(20mL、1N)を残渣に添加した。水層をpH=7から8に調整し、溶媒を減圧下で除去して、粗化合物7(0.3g、90%)を黄色固体として得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。LC−MS(M+H)+=197
化合物10(0.2g、1.02mmol)、HOBT(0.165g、1.22mmol)、EDCI(0.234g、1.22mmol)、Et3N(0.2g、2.04mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン(0.12g、1.22mmol)を室温で4時間撹拌した。TLC(PE:EA=1:1、Rf=0.2)は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物に飽和NH4Cl(20ml)を加え、EA(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、濃縮して化合物8(0.29g、90%)を灰色固体として得た。LC−MS(M+H)+=240。
EtOH(10mL)中の化合物8(0.29g、1.2mmol)の攪拌溶液に、NaBH4(68mg、1.8mmol)を加え、室温で2時間、湿気から保護しつつ撹拌した。溶媒を除去し、水(10mL)を添加した。10分間撹拌した後、混合物をEA(20ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物9(92mg、42%)を黄色固体として得た。LC−MS(M+H)+=183。
DCM(10ml)中の化合物9(92mg、0.52mmol)の溶液に、Dess−Martin(424mg、1mmol)を一度に室温で加え、混合物を2時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液をゆっくり加えてpH=6から7に調整し、有機層を単離し、H2O(50mL)を添加し、続いて濃塩酸を加えて、pH=2から3に調整し、水層を単離し、Na2CO3を加えてpH=7から8に調整し、EA(10mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物(50mg、50%)を黄色固体として得た。LC−MS(M+H)+=181。
THF(15mL)及び水(5mL)の混合物中の7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(0.5g、2.2mmol)の溶液に、水酸化リチウム(370mg、4当量)を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水(10mL)を残渣に加え、HCl(4N)でpH=6から7に調整し、黄色の沈殿物を濾過により回収して、収率59%で256mgを得た。[M+H]+=197。
DMF(15mL)中の7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸(256mg、1.3mmol)の溶液に、Et3N(265mg、2当量)、HATU(494mg、1当量)を加え、混合物を15分間撹拌した後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(127mg、1当量)を加え、混合物を一晩撹拌した。水(35mL)を加え、有機層を単離し、ブライン(20mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に移した。[M+H]+=240。
乾燥THF(20mL)中の7−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボキサミド(311mg、1.3mmol)の溶液に、N2気球を保護した状態で、−70℃でシクロヘキシルマグネシウムクロライド(2.6mL、2M)を滴下し、混合物を2時間撹拌した後、水(20mL)を加え、EA(20mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、Pre−TLC(PE/EA=1:1)によりさらに精製して18mgを収率で30mgを得た。[M+H]+=263。
4−クロロピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(32g、123mol)及びNaBH4(2.4g、62mmol)をEtOH(100mL)に溶解し、湿気から保護した状態で2時間還流した。溶媒を除去し、水(100mL)を添加した。10分間撹拌した後、混合物をEA(100mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をPE/EA=1:1のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た(収率41%で11g)。
DCM(80mL)中の4−クロロ−6−(ヒドロキシシル)ピコリン酸エチル(11g、51mmol)の溶液に、室温でSOCl2(11mL)を滴下した。3時間後、溶液を室温に到達させ、過剰のSOCl2を加熱せずに減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でpH>7に調整し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、2−(クロロメチル)ピリジン−6−カルボン酸エチルエステル(12.3g)が褐色の油状物として得られ、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+234。
DMF(80mL)中の4−クロロ−6−(クロロメチル)ピコリン酸エチル(12.3g、53mmol)の溶液に、室温でナトリウムフタルイミド(12g、63.6mmol)をゆっくりと加え、混合物を一晩撹拌した。固体を濾過し、H2O(200mL)で洗浄した。残渣の固体をEt2Oに懸濁し、濾過し、濾過し、真空下で乾燥して、生成物(10g、56%)を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ 7.99(d,J=1.6Hz,1H),7.9−7.94(m,2H),7.76−7.81(m,2H),7.34(d,J=1.6Hz),5.11(s,2H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/e [M+1]+345。
EtOH(60mL)中の4−クロロ−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピコリン酸エチル(10g、29mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(1.5g、29mmol)を室温で添加し、混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色沈殿物を除去し、濾液にHCOOH(70mL)を加え、再び濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて、HCOOH(9g)を含む粗生成物を褐色油として得て、この粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+215。
HCOOH(100mL)中の粗6−(アミノメチル)−4−クロロピコリン酸エチル(9g、42mmol)の溶液を90℃で2時間加熱した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(500mL、1mmol/mL)を残渣に添加した。次いで、EA(80mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して固体と液体の混合物を得た。混合物にEtOAc(30ml)を添加し、固体を濾過し、濾液を濃縮して生成物(4.7g、47%)を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
トルエン(30mL)中の4−クロロ−6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(4.7g、19.3mmol)の溶液にPOCl3(4.7mL)を室温で加え、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(10mL、濃)及びH2O(20mL)を残渣に加え、EA(50mL×2)で抽出し、水層を単離し、飽和NaOH水溶液でpH=7.8に調整した後、EA(100×2)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて粗固体を得て、これをシリカ(100g)上、カラムクロマトグラフィーでさらに精製し、EtOAc(500mL)で溶出して生成物(2.25g、52%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+225。
EtOH(50mL)中の7−クロロイダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(2.25g、10mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.5g、12mmol)をバッチ式で加え、混合物を90℃で2時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、H2O(100mL)を残渣に添加した。固体を濾過し、乾燥して、生成物(2.1g、117%)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+183。
DCM(60mL)及びTHF(40mL)中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イルメタノール(2g、11mmol)の溶液に、Dess−Martin(9.3g、22mmol)を室温で加え、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物にH2O(30mL)及びHCl(6mL)を加えた。水層をEtOAc(20ml×2)で抽出し、Na2CO3でpH>8に調整した。水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(770mg、39%)を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+181。
1,4−ジオキサン(15mL)中の(E)−N’−(ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−イリデン)−4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(181mg、1.00mmol)の溶液に、室温で、4−メチル−N’−(4−メチルシクロヘキシリデン)ベンゼンスルホヒドラジド(276mg、1.00mmol)及びCs2CO3(487mg、1.50mmol)を加え、混合物を110℃でN2気球を保護しつつ、一晩撹拌した。濃縮して乾燥させた後、粗生成物に水20mLを加え、EA(20mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物をPre−TLC(溶出液DCM/MOH=15:1)で精製して、20.2%の収率で56mgを得た。ESI−MS m/z 277.1([M+H]+)。
MeOH(50mL)中の(3−オキソシクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(8.4g、39mmol)の溶液に、4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(7.3g、39mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空下で除去して、生成物(15.7g、100%)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
1,4−ジオキサン(50mL)中の7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(1.5g、8.2mmol)の溶液に、Cs2CO3(5.3g、16.4mmol)及び(E)−(3−(2−トシルヒドラゾノ)シクロヘキシル)カルバミン酸tert−ブチル(6.2g、16.4mmol)を加えた。混合物をN2下で110℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをEA:PE=1:1で溶出するシリカ(100g)上のカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、生成物(1.2g、39%)を褐色油として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+378。
DCM(50ml)中の(3−(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボニル)シクロヘキシル)−カルバミン酸tert−ブチル(500mg、1.3mmol)の溶液に、CF3COOH(3ml)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮して、(3−アミノシクロヘキシル)(7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノンを得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
7−ヨードイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(948mg、3mmol)、シクロプロピルボロン酸(387mg、5mmol)、4,5−ビス−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−9H−キサンテン(174mg、0.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(275mg、0.3mmol)、及びK 2 CO 3(1251mg、9.0mmol)をトルエン(50mL)に懸濁し、混合物を窒素雰囲気下、5時間かけて、110℃に加熱した。混合物をH2O(150mL)及びEA(150mL)でクエンチし、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/石油エーテル=1:5−1:1で溶出)で精製して、黄色固体(w=600mg)を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+231。
EtOH(20mL)に7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(400mg、1.74mmol)を懸濁し、室温でNaBH4(198mg、5.22mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEA(100mL)及びH2O(100mL)でクエンチし、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/石油エーテル=1:5−1:0で溶出)で精製して、黄色油状物を得た(w=280mg)。MS(ESI)m/e[M+1]+189。
DCM(10mL)中の(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノール(140mg、0.76mmol)の溶液に、Dess−Martin試薬(647mg、1.53mmol)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をEA(100mL)及びH2O(50mL)でクエンチし、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/石油エーテル=1:10−1:1で溶出)で精製して、黄色固体(w=60mg)を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+187。
CH3CN(570mL)中の4−クロロピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(70g、266mmol)の溶液に、塩化アセチル(56mL)及びNaI(280g、1862mmol)を室温で添加した。次いで、混合物を65℃で一晩攪拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣にNa2CO3(水溶液)を加えてpH>7に調整し、EtOAc(500mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをEA:PE=1:1で溶出するカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、生成物(59.5g、64%)を褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.56(s,2H),4.40(q,4H,J=7.2Hz),1.35(t,6H,J=7.2Hz)。MS(ESI)m/e[M+1]+350。
DMF(50mL)中の4−ヨウ化ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(6.5g、19mmol)の溶液に、Cu(7.3g、38mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.7g、0.95mmol)及びFSO2CF2CO2CH3(9.1g、47.5mmol)を加えた。混合物をN2下100℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液をH2O(150mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをEA:PE=1:1で溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、生成物(2.8g、51%)を褐色固体として得た。
EtOH(20mL)中の4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(2.8g、9.6mmol)の溶液に、NaBH4(182mg、4.8mmol)を添加した。混合物を90℃で1時間撹拌した。溶液を真空下で除去した。残渣にH2O(50mL)を加え、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(1.6g、67%)を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
DCM(20mL)中の6−(ヒドロキシメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチル(1.6g、6.4mmol)の溶液に、室温でSOCl2(2mL)を滴下した。室温で3時間置いた後に、過剰のSOCl2を加熱せずに減圧下で除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でpH>7に調整し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、6−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチル(1.8g)が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
DMF(30mL)中の6−(クロロメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチル(1.8g、6.7mmol)の溶液に、室温でフタルイミドナトリウム(1.5g、8.04mmol)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を水(50mL)に注ぎ、EtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層を、EA:PE=1:1で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物(1.4g)を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+379。
EtOH(80mL)中の6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチル(1.4g、3.7mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(222mg)を添加した。混合物を90℃で3.5時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、濾過して白色沈殿物を除去し、濾液にHCOOH(20mL)を加え、再び濾過して白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて、HCOOHを含む粗生成物を褐色油として得て、さらに、この粗生成物6−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチルを更に精製することなく次の工程に使用した。粗生成物の6−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリン酸エチルをHCOOH(60mL)Ac2O(20mL)に溶解し、50℃で2時間撹拌した。室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(30mL、0.5N)を残渣に添加した。EA(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た(880mg、86%(2段階で))。MS(ESI)m/e[M+1]+277。
トルエン(30mL)中の6−(ホルムアミドメチル)−4−(トリフルオロメチル)ピコリネート(0.88g、3.2mmol)の溶液にPOCl3(1.5mL)を室温で加え、混合物を80℃2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた後、HCl(5mL、濃)を加え、残渣にH2O(20mL)を加え、EA(20mL×2)で抽出し、水相を分離して、飽和NaOH水溶液でpH=7−8に調整した後、EA(100mL×2)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて、生成物(480mg、58%)を褐色の油状物として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+259。
EtOH(50mL)中の7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(480mg、1.9mmol)の溶液に、NaBH4(144mg、3.8mmol)を室温でバッチ方式で添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣にH2O(20mL)及びHCl(37%、5mL)を添加し、次いでEtOAc(30mL×2)で抽出した。水層をNa2CO3(固体)でpH>8に調整し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(230mg、56%)を褐色固体として得た。
DCM(50mL)中の(7−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノール(230mg、1.1mmol)の溶液にDess−Martin(932mg、2.2mmol)を一度に室温で加え、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物にH2O(20mL)及びHCl(5mL)を添加した。水層をDCM(20ml×2)で抽出し、Na2CO3でpH>8に調整した。水層をEtOAc(50mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(130mg、55%)を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+215。
EtOH(400mL)中の化合物1(100g、520.8mmol)の溶液に、0℃でSOCl2(155g、1.3mol)を滴下した。次いで、混合物を90℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1、Rf=0.5)は反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。混合物に飽和NaHCO3を加えpH=7に調整し、EA(200ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物(120g、100%)を黄色の油状物として得た。LC−MS(M+H)+=220。
DMF(300mL)中の化合物2(50g、90.816mmol)の混合物(20g、170.45mmol)及びPd(pph3)4(26g、227.3mol)を添加し、N2下で95℃で2時間撹拌した。TLC(PE:EA=3:1、Rf=0.5)は反応が完了したことを示した。溶媒にH2O(100ml)を添加して濾過して白色沈殿物を除去し、EA(200ml×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から8:1)により精製して、化合物3(22g、47%)を黄色油状物として得た。
EtOH(30mL)中の化合物3(3.6g、17.1mmol)及び(Boc)2O(5.95g、34.2mmol)の溶液に、Raney−Ni(3.6g)を添加し、室温で16時間60psiのH2下で攪拌した。次いで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して化合物4(4.6g、85.4%)を無色固体として得た。LC−MS(M+H)+=259,315。
DCM(30mL)中の化合物4(5.35g、16.98mmol)の撹拌溶液に、CF3COOH(15mL)を加え、室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して生成物を得て、それを更に精製することなく次の工程に使用した。LC−MS(M+H)+=215。
HCOOH(30mL)中の化合物5(4.3g)の混合物を50℃で30分間撹拌した。次に(AcO)2O(10mL)を加え、更に50℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(3.5g)を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC−MS(M+H)+=243.1。
トルエン(20mL)中の化合物6(3.5g、14.5mmol)の混合物にPOCl3(2mL)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣に飽和NaHCO3水溶液を添加し、DCM(100mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル(PE:EA=1:5、次いでDCM:MEOH=100:1)で精製して、生成物を黄色固体として得た(2.0g、62%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.63(s,1H),7.84−7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.91−6.93(d,J=9.2Hz,1H),4.49−4.55(m,1H),1.37−1.41(m,3H)。LC−MS(M+H)+=225。
EtOH(60mL)中の化合物7(2.0g、8.93mmol)の溶液にLiBH4(0.45g、22.3mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。次に水(100mL)を加え、DCM(100mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を黄色油状物として得た(1.9g)。この粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。LC−MS(M+H)+=183.0。
DCM(50mL)中の化合物8(1.9g、10.43mmol)の溶液に、Dess−Martin(6.64g、15.65mmol)を室温で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、水(80mL)を添加し、DCM(75mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル(PE:EA=1:5ついで1:1)で精製し、黄色固体として生成物を得た(1.5g、83%)。LC−MS(M+H)+=181。
H2O(300mL)中の3−ブロモ−2,6−ジメチルピリジン(20g、0.107mol)の溶液にKMnO4(85g、0.537mol)を10回に分けて加えた。最初の5回は70℃で5時間かけて加え、次の5回を90℃で5時間かけて加えた。添加が完了した後、混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を熱時濾過し、残渣を熱H2O(100mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、濃HCl(60mL)を添加し、100℃に加熱して沈殿した白色固体を溶解した。混合物を室温に冷却し、濾過した。ケーキを集め、乾燥させて、白色固体として目的化合物(12g、45.6%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 13.82(s,2H),8.36(t,J=18.8Hz,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H)ppm。MS:M/e246(M+1)+。
SOCl2(20mL)中の工程1の生成物(12g、48.8mmol)の混合物を完全に溶解するまで100℃で2時間撹拌し、次いで濃縮して標的化合物を得て、これを更に精製することなく直接次の工程に使用した。
EtOH(50mL)中の工程2の生成物(48.8mmol)の混合物を4時間還流した。その後、反応混合物を濃縮して、黄色油状物として目的化合物(14.7g、100%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=8.4Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),4.58−4.43(m,4H),1.44(m,6H)。MS:M/e302(M+1)+。
EtOH(100mL)中の工程3の生成物(14.7g、48.8mmol)の撹拌混合物に、NaBH4(0.92g、24.4mmol)を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を50℃で4時間撹拌した。次いで、工程Cの生成物が消費されるまで、さらにNaBH4(0.2g)を4回に分けて添加した。反応をアセトンでクエンチし、濃縮して残渣を得て、これをEtOAc/H2O(100mL/100mL)で処理した。有機層を分離し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=6:1から2:1)により精製して、目的化合物(4g、31.5%)及び副生成物(2g、15.7%)を 無色油状物として得た。目的化合物(5b):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.48(q,J=7.2Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 260/262(M+1)+。5a(副生成物):1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.96−7.91(d,J=8.2Hz,1H),4.81(s,2H),4.48から4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.32(s,1H),1.45から1.41(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 260/262(M+1)+。
CH2Cl2(4mL)中の工程4の生成物(4g、15.4mmol)の撹拌溶液に、0℃でSOCl2(3.6g、30.8mmol)を滴下した。添加後、反応物を室温で4時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色油状物として目的化合物(3.75g、87.7%)を得た。MS:M/e 278/280(M+1)+。
DMF(10mL)中の工程5の生成物(3.75g、13.5mmol)の撹拌溶液に、カリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(2.5g、13.5mmol)を添加した。添加後、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)に注ぎ、30分間撹拌し、次いで濾過した。ケーキを集め、乾燥して、白色固体として目的化合物(4.59g、87.6%)を得た。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.91(m,4H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),4.91(s,2H),4.29(q,J=7.2Hz,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 389/391(M+1)+.
EtOH(100mL)中の工程6の生成物(4.59g、11.82mmol)の撹拌懸濁液に、N2H4H2O(0.59g、11.82mmol)を添加した。添加後、反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、HCOOH(1mL)を加え、30分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得て、これをEtOAc(100mL)で処理し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色油状物としての目的化合物(3g、100%)を得て、これを直接次の工程に使用した。MS:M/e 259/261(M+1)+。
HCOOH(10mL)中の工程7の生成物(3g、11.82mmol)の溶液を100℃で一晩撹拌した。反応混合物をH2O(60mL)に注ぎ、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、目的化合物(3.1g、91.3%)を得て、これを次の工程に使用した。MS:M/e 287/289(M+1)+。
トルエン(20mL)中の8の生成物(3.1g、10.8mmol)の撹拌溶液にPOCl3(3mL)を加え、次いで反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ、K2CO3水溶液でpH=9から11に塩基性化し、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物として目的化合物(1.95g、67.1%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 8.55(s,1H),7.74(d,J=9.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.02(d,J=9.6Hz,1H),4.52(q,J=7.2Hz,3H),1.39(t,J=7.2Hz,4H)ppm。MS:M/e 269/271(M+1)+。
EtOH(20mL)中の工程9の生成物(1.95g、7.5mmol)の撹拌溶液に、NaBH4(0.285g、7.5mmol)を添加した。次いで、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応をアセトン(2mL)でクエンチし、濃縮して残渣を得、これをEtOAc/H2O(50mL/50mL)で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物として目的化合物(1.2g、70.4%)を得た。MS:M/e 227/229(M+1)+。
Dess−Martinペルヨージナン(2.2g、5.28mmol)をCH2Cl2(10mL)中の工程10の生成物(1.2g、5.28mmol)の撹拌溶液に添加した。添加後、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をK2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1から2:1)で精製して、黄色個体として目的化合物(500mg、42%)を得た。MS:M/e 225/225(M+1)+。
30mLのMeOH中の4−メチルベンゼンスルホノヒドラジド(化合物1、2.95g、15.85mmol)及び1−シクロヘキシルエタン−1−オン(化合物2、2.0g、15.85mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。LC−MSは反応が完了したことを示した。溶媒を濃縮して粗生成物を得て、これを濾過し、PE/EA=(2:1)で洗浄して化合物3(4.5g、96.5%)を白色固体として得た。LC−MS(M+H)+=295.1。
ジオキサン(30mL)中の化合物3(0.3g、1.68mmol)、6−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(0.49g、1.68mmol)、及びCs2CO3(0.81g、2.50mmol)の混合物を、110℃で4時間、N2下で撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=5:1)で精製して化合物4(20mg、4.7%)を黄色固体として得た。LC−MS(M+H)+=291.1。
CH2Cl2(10mL)中の(6−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)(シクロヘキシル)メタノール(225mg、0.75mmol)の撹拌溶液に、Dess−Martinペルヨージナン(636mg、1.5mmol)を加えた。添加後、反応物を2時間撹拌した。反応をK2CO3水溶液(30mL)でクエンチし、有機層を分離し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1)で精製して、目的化合物(120mg)を黄色油状物として得た。MS:M/e 307/309(M+1)+。
乾燥THF(10mL)中の工程Aの生成物(120mg、0.39mmol)の撹拌溶液に、MeMgBr(1mL、1.6mmol)を加えた。添加後、反応物を45℃で2時間攪拌した。反応をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをそのまま次の工程に使用した。MS:M/e 243(M+1)+。
DMF(5mL)中の6−ブロモイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(100mg、0.44mmol)及びエチニルトリメチルシラン(52mg、0.53mmol)の撹拌溶液に、CuI(8.4mg、0.044mmol)、Pd(PPh)2Cl2(31mg、0.044mmol)及びEt3N(90mg、0.88mmol)を加えた。添加後、反応物を2時間撹拌した。反応物をH2O(20mL)に注ぎ、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1から2:1)で精製して、黄色固体として目的化合物(60mg、56.3%)を得た。MS:M/e 243(M+1)+。
THF(10mL)中の工程Aの生成物(60mg、0.248mmol)の撹拌溶液に、室温で臭化シクロヘキシルマグネシウム(2M、0.25mL)を添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、更に精製することなく目的化合物を得た。MS:M/e 327(M+1)+。
NMP(25mL)中の6−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(2.0g、11.1mmol)の撹拌溶液に、NaI(12.0g、80.0mmol)を室温で加え、得られた混合物を130℃で10時間撹拌した。混合物に50mLのEAを加え、得られた混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をブライン(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(320mg、11%)をオレンジ色の固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 10.09(s,1H),9.43(s,1H),7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.37(d,J=9.2Hz,1H)。MS:M/e 273(M+1)+。
EtOH(50mL)中の3−(トリフルオロメチル)ピコリン酸(3.8g、20mmol)の溶液に、濃H2SO4(3mL)を加えた。得られた混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、水(40mL)に注ぎ、1N NaOHで処理してpH=8とした。混合物をEA(40mL×3)で抽出し、飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の生成物(2.5g、57%)を油状物として得た。MS:M/e 220(M+1)+
DCM(30mL)中の工程1の生成物(2.5g、11.4mmol)の溶液に、m−CPBA(3.9g、22.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をDCM(30ml)で洗浄した。濾液を飽和NaHCO3溶液で希釈し、DCM(40mL×2)で抽出した。有機層を10%NaHSO3溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をPE:EA=1:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.6g、59%)を油状物として得た。MS:M/e 236(M+1)
CH3CN(40mL)中の工程2の生成物(1.6g、6.77mmol)及びTEA(2.7g、27mmol)の溶液に、TMSCN(0.8g、8.12mmol)及びジメチルカルバミン酸塩化物(0.8g、7.45mmol)を加えた。溶液を還流下で一晩撹拌した。TMSCN(0.8g、8.12mmol)及びジメチルカルバミン酸塩化物(0.8g、7.45mmol)をもう一度を加えた。次いで、溶液を還流下でさらに16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、EA(40mL×3)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をPE:EA=10:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(1.3g、78%)を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),4.51(q,J=14.4,7.2Hz,2H),1.43(t,J=7.2Hz,3H).ppm。MS:M/e 245(M+1)+
EtOH(20mL)及びギ酸(3mL)中の工程3の生成物(1.3g、5.32mmol)の溶液に、Pd/C(0.13g、10%)を加えた。反応混合物を室温で、H2雰囲気(バルーン)下で一晩撹拌した。溶液を濾過し、EtOH(20ml)で洗浄し、濾液を濃縮して、所望の生成物を黒色油状物として得た。MS:M/e 249(M+1)
ギ酸(12mL)及び無水酢酸(4mL)中の工程4の生成物(粗生成物)の溶液を50℃で5時間撹拌した。反応物を水(30mL)でクエンチし、EA(40mL×3)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物(0.6g)を油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。MS:M/e 277(M+1)+
トルエン(10mL)中の工程5の生成物(0.6g、粗生成物)の溶液に、POCl3(0.8g、5.32mmol)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EA(40mL×2)で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をPE:EA=3:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として所望の生成物(0.24g、3工程で17.5%)を得た。MS:M/e 259
EtOH(10mL)中の工程6の生成物(0.24g、0.93mmol)の混合物にNaBH4(70mg、1.86mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、EtOHの2/3を減圧下で除去した。残渣に水(20mL)を加え、懸濁液を形成した。固体を濾過により回収して、所望の生成物(120mg、60%)を淡黄色固体として得た。MS:M/e 217(M+1)+
CH2Cl2(20mL)中の工程7の生成物(120mg、0.55mmol)の溶液にDess−Martin試薬(280mg、0.66mmol)を加えた。溶液を室温で0.5時間撹拌した。次にDess−Martin試薬(100mg、0.23mmol)をもう一度加え、反応物を室温で20分間撹拌した。溶液を水で洗浄し、CH2Cl2(50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、PE:EA=2:1で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(90mg、75%)を黄色固体として得た。MS:M/e 215(M+1)+
トルエン/H2O(5mL)/(2mL)中の6−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(50mg、0.29mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(24.5mg、0.087mmol)、Pd(OAc)2(6.5mg,0.029mmol)、及びシクロプロピルボロン酸(74.7mg、0.87mmol)の撹拌溶液を、N2雰囲気下、100℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをEtOAc/H2O(10mL/5mL)で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=4:1から1:1)で精製して、黄色固体として目的化合物(40mg、74.1%)を得た。MS:M/e 187(M+1)+。
MeOH(5mL)中の6−クロロイダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(50mg、0.29mmol)の撹拌溶液に、MeONa(5.4M、0.5mL)を加えた。70℃で4時間後、反応物をHCl水溶液(2.0M、5mL)でクエンチした。MeOHの大部分を除去して残渣を得て、これをEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、目的化合物(50mg、100%)を得て、これを次の工程に直接使用した。MS:M/e 177(M+1)+。
乾燥DCM(500mL)中の7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン(32.8g、334mmol)の溶液に、室温でTMSBr(54g、1.2当量)を滴下した。完全に滴下した後、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を蒸留して、所望の生成物50gを収率60%で得た。
乾燥THF(20mL)中のMg(1.0g)の懸濁液に、((4−ブロモシクロヘキシル)オキシ)トリメチルシラン(1.0g)及び触媒量のI2を加え、混合物を50℃で0.5時間加熱した。次いで、混合物に((4−ブロモシクロヘキシル)オキシ)トリメチルシラン(6.0g)を添加し、グリニャール試薬が形成されるまで0.5時間反応させ、室温に冷却し、6−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(1.0g)の乾燥THF(10mL)溶液に0℃で滴下し、混合物を0.5時間撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加え、EA(20mL×3)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させ、CC(D:M=10:1)で精製して、所望の生成物1.0gを収率70%で得た。1H NMR(DMSO−d6)8.57(s,1H),7.39(d,1H,J=9.6Hz),7.29(s,1H),6.46(d,1H,J=9.6Hz),5.73(d,1H,J=4.0Hz),5.26(dd,1H,J=9.6,3.6Hz),4.26(d,1H,J=3.2Hz),3.74(s,1H),2.08−2.13(m,1H),1.91−1.95(m,2H),1.62−1.71(m,5H),1.18−1.24(m,1H),0.89−0.98(m,2H),0.73−0.81(m,2H),0.62−0.67(m,1H)。
EtOH(1500ml)中の4−ヒドロキシピリン−2,6−ジカルボン酸(183g、1.0mol)の溶液に、塩化チオニル(200ml、2.0mol)を室温で加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物に1Lの水を加え、室温で撹拌し、ろ過した後、炭酸ナトリウムで中和し、水(200ml×3)で洗浄して白色固体(201g、収率:83.92%)を得た。1H NMR(CD3OD−d4)δ 7.45(s,1H),4.40(dd,4H,J=7.2Hz),1.40(t,3H,J=6.8Hz)。
DCM(1400ml)中の4−ヒドロキシピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(140g、0.585mol)の溶液に、トリエチルアミン(47ml、0.703mol)及びN−クロロコハク酸イミド(N−クロロピロリジン−2,5−ジオン)(86.3g、0.644mol)を添加した。 反応混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮乾固した。粗生成物をEA500mLに溶解し、6N HCl(500mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をアセトニトリル800mlに溶解し、オキシ塩化リン(80ml)を加え、75℃で1時間撹拌した後、濃縮乾固した。粗生成物を、溶出液としてPE:EA=20:1を使用したシリカゲル(400g)上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体(収率17.56%で30.0g)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.40(s,1H),4.42(m,4H),1.35(m,6H)。
DMSO(100mL)中の3,4−ジクロロ−6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(4.3g、15.5mmol、1.0当量)及びCsF(6.1g、40.1mmol、2.6当量)の混合物を、一晩かけて120℃まで加熱し、冷却した後、混合物を水に注ぎ、EAで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルで精製して、粗生成物(2.5g)を得た。ESI−MS m/z 261([M+H]+)。
ACN(100mL)中の3−クロロ−4−フルオロ−6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(2.5g、<9.6mmol)及びPOCl3(1mL)の溶液を70℃に2時間加熱し、冷却した後、混合物を濃縮し、NaHCO3飽和水溶液を加え、EAで抽出し、EA層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製して、生成物(1.6g)を得た。ESI−MS m/z 243([M+H]+)。
EtOH(50mL)中の6−クロロ−7−フルオロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(1.6g、6.6mmol、1.0当量)およびNaBH4(500mg、13.2mmol、2.0当量)を80℃で2時間加熱し、冷却した後、水100mLを加え、混合物を濃縮して、EtOHを除去し、黄色固体を回収し、空気中で乾燥させて生成物(780mg)を得た。ESI−MSm/z201([M+H]+)。
DCM(20mL)中の化合物1(0.3g、1.5mmol)の溶液に、Dess−Martin(1.23g、3.0mmol)を室温で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、水(80mL)を添加し、DCM(75mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル(PE:EA=1:5、次いで=1:1)で精製し、黄色固体(0.21g、70%)として生成物を得た。LC−MS(M+H)+=199.1
DMF中の3−クロロ−4−ヒドロキシピシンジ−2,6−ジカルボン酸ジエチル(11g、40mmol、1.0当量)、MeI(10g、70mmol、1.75当量)及びK2CO3(11g、80mmol、20当量)の混合物を室温で一晩撹拌し、反応混合物を水に注ぎ、EAで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカで精製して6.6g(収率57%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.83(s,1H),4.35−4.44(m,4H),4.09(s,3H),1.31−1.36(m,6H)。ESI−MS m/z 288([M+H]+)。
50℃で、EtOH(100mL)中の3−クロロ−4−メトキシピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(6.6g、23mmol、1.0当量)の溶液に、NaBH4(400mg、10.5mmol、0.46当量)をゆっくりと添加し、80℃に加熱して、冷却した後、混合物を濃縮し、水を加え、EAで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製し、750mgの白色固体を得た(収率13%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.69(s,1H),4.64(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),4.04(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。
DCM(10mL)中の5−クロロ−6−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシピコリン酸エチル(750mg、3.05mmol、1.0当量)及びSOCl2(0.3mL)の溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、EAを添加し、NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗生成物(700mg)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DMF(15mL)中の5−クロロ−6−(クロロメチル)−4−メトキシピコリン酸エチル(700mg、2.65mmol、1.0当量)及びカリウム1,3−ジオキソイソインドリン−2−イド(740mg、4.0mmol、1.3当量)の溶液を一晩攪拌した。混合物を氷中に注ぎ、白色固体を集め、空気中で乾燥して960mg(2工程の収率84%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.88−7.96(m,4H),7.64(s,1H),5.01(s,1H),4.03−4.09(m,5H),0.87−0.91(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS m/z 375([M+H]+)。
EtOH(30mL)中の5−クロロ−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−4−メトキシピコリン酸エチル(960mg、2.56mmol、1.0当量)及びN2H4・H2O(128mg、2.56mmol、1.0当量)の溶液を2時間かけて90℃まで加熱し、冷却した後、混合物を濾過し、5mLのHCOOHを濾液に添加し、濃縮して、粗生成物(1.3g)を得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
HCOOH(30mL)及びAc2O(10mL)中の6−(アミノメチル)−5−クロロ−4−メトキシピコリン酸エチル(1.3g、5.3mmol、1.0当量)の溶液を、50℃に2時間加熱し、濃縮し、EAを加え、飽和NaHCO3水溶液、水、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物(605mg)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ACN中の5−クロロ−6−(ホルムアミドメチル)−4−メトキシピコリン酸エチル(600mg、2.2mmol、1.0eq)の溶液にPOCl3(0.3mL)を加え、反応混合物を2時間かけて70℃に加熱し、冷却した後、混合物を濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加え、EAで抽出し、EA層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製して生成物を黄色固体(350mg、3工程の収率54%)として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 9.02(d,J=0.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.48(d,J=0.8Hz,1H),4.43−4.49(q,J=7.2Hz,2H),3.99(s,3H),1.38−1.42(t,J=7.2Hz,3H)。ESI−MS m/z 255([M+H]+)。
EtOH(30mL)中の化合物8−クロロ−7−メトキシミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(0.5g、1.98mmol)の溶液に、LiBH4(0.15g、6.25mmol)を添加し、室温で4時間撹拌した。次いで、水(100mL)を添加し、DCM(50mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を蒸発させて粗生成物を白色固体(1.9g)として得て、これを精製することなく精製した。LC−MS(M+H)+=213.1。
DCM(20mL)中の化合物(8−クロロ−7−メトシキイミシダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノル(0.31g、1.46mmol)の溶液にDess−Martin(1.24g、2.92mmol)を室温で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、水(40mL)を添加し、DCM(30mL×2)で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過してNa2SO4を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル(PE:EA=1:5、次いで1:1)で精製し、黄色固体として生成物を得た(0.11g、35.6%)。LC−MS(M+H)+=211.1
EtOH(1500ml)中の4−ヒドロキシピリジン−2,6−ジカルボン酸(183g、1.0mol)の溶液に、塩化チオニル(200ml、2.0mol)を室温で加え、混合物を90℃で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗生成物に水1Lを加え、室温で撹拌し、炭酸ナトリウムで中和し、濾過し、水(200mL×3)で洗浄して白色固体(収率83.92%で201g)を得た。1H NMR(CD3OD−d4)δ 7.45(s,1H),4.40(d,J=7.2Hz,4H),1.40(t,J=7.2Hz,6H)。
4−ヒドロキシピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(24g、100mmol)及びN−塩化コハク酸イミド(N−クロロピロリジン−2,5−ジオン(33g、250mmol))をアセトニトリルに溶解した。反応混合物を70℃で一晩攪拌した。混合物に水100mlを加え、EA(200ml×3)で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水500mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮乾固した。粗生成物(14.1g)をアセトニトリル200mlに溶解し、オキシ塩化リン25mlを加え、混合物を70℃で2時間撹拌した。濃縮乾固した後、EA500mlを加え、飽和食塩水(500ml×3)で抽出し、有機層を炭酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(200g)、PEを溶出液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明な黄色油状物(28g、63.62%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 4.42(m,4H),1.34(m,6H)。
エチルアルコール(200ml)中の3,4,5−トリクロロピリジン−2,6−ジカルボン酸ジエチル(28g、85.89mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.66g、42.95mmol)を加え、混合物を70℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水5mlでクエンチし、濃縮乾固させた。粗生成物に水200mlを加え、EA(200ml×3)で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(80g)のPE:EA=2:1でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物(3.31g、収率13.57%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 4.67(s,2H),4.42(q,J=8.8Hz,4H),1.34(t,J=8.8Hz,3H)。
DMF(40ml)中の3,4,5−トリクロロ−6−(ヒドロキシメチル)ピコリン酸エチル(3.31g、11.65mmol)の溶液に、パラトルエンスルホニルクロライド(2.66g、14.00mmol)、トリエチルアミン(2.35g、23.30mmol)及びジメチルアミノピリジン(141mg、1.16mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水(80ml)を加えた後、淡黄色固体を少量分離し、濾過し、水5mlで洗浄し、濃縮乾固して淡黄色固体(2.50g、収率71.05%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 4.92(s,2H),4.43(q,J=8.0Hz,2H),1.34(t,J=8.0Hz,3H)。
無水DMF(20ml)中の3,4,5−トリクロロ−6−(クロロメチル)ピコリン酸エチル(11.19g、8.28mmol)の溶液に、室温で、フタル酸イミドカリウム(5.21g、28.16mmol)をゆっくりと加え、混合物を一晩攪拌した。 次いで、反応混合物に水30mlを加え、濾過し、水10mlで洗浄し、黄色固体(3.97g、収率116.37%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.96−7.89(m,4H),5.07(s,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H)。
EtOH(20ml)中の3,4,5−トリクロロ−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)ピコリン酸エチル(3.93g、8.28mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(0.5ml、9.94ml)を室温で加え、混合物を80℃で2時間加熱した。その後、室温に冷却し、HCOOH(5ml)を加え、濾過し、洗浄して、白色沈殿物を除去し、濾液を蒸発させて粗生成物を油状物として得た(2.41g)。この粗生成物にHCOOH 25ml及び酢酸オキサイド5mlを加え、混合物を50℃で3時間撹拌し、室温まで冷却した後、濃縮乾固した。粗生成物は、さらなる精製なしに次の工程に使用した(2.30g、89.31%)。ESI−MS m/z 312.8([M+H]+)。
アセトニトリル(20ml)中の3,4,5−トリクロロ−6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(2.30g、7.39mmol)の溶液に、POCl3(4.0ml)を室温で添加し、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温に冷却し、混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた後、残渣にHCl(400ml、1N)を加え、EA(200ml×3)で抽出し、水層を単離し、炭酸ナトリウムでpH=7から8に調整した後、EA(400ml×3)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(50g)上、PE:EA=1:1でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体(1.03g、47.73%)を得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.69(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),4.54(q,J=7.2Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
EtOH/THF=2/1(14ml)中の6,7,8−トリクロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(1.03g、3.53mmol)の溶液に、NaBH4(268mg、7.05mmol)をバッチ方式で、室温で加え、混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで水(1ml)でクエンチした。濃縮乾固した後、残渣に水10mlを加え、ろ過し、濃縮乾固して淡黄色固体を得た(0.70g、収率78.69%)。ESI−MS m/z 250.8([M+H]+)。
DCM(20ml)中の(6,7,8−トリクロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノール(0.70g、2.78mmol)の溶液に、Dess−Martin(2.35g、5.56mmol)を室温で一度に加え、混合物を一晩撹拌して濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲル(50g)のPE:EA=1:1でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体593mgを収率87.55%で得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.42(s,1H),9.49(s,1H),7.89(s,1H)。
DCM(500mL)中の5−フルオロピコリン酸(42.3g、0.3mol)の溶液に、室温で3−クロロ過安息香酸(77.85g、0.45mol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=100:1から5:1)により精製して、2−カルボキシ−5−フルオロピリン1−オキシドとして白色固体を得た(w=38.0g、収率=81%)。MS(ESI) m/e [M+1]+158。
室温でPOCl3(300mL)に2−カルボキシ−5−フルオロピリジン−1−オキシド(37.5g、238.8mmol)をゆっくり加え、混合物を60℃で6時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を氷/H2O及びEA(500g/1000mL)でクエンチし、有機層をブライン(500mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗6−クロロ−5−フルオロピコリン酸(w=30g、71%)を得た。MS(ESI)m/e [M+1]+176。
TFA(200mL)中の6−クロロ−5−フルオロピコリン酸(25.0g、141.3mmol)の溶液に、80℃でH2O2(35mL、水中30%)を加えた。混合物を80℃で4時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣は粗6−カルボキシ−2−クロロ−3−フルオロピリジン1−オキシドであった。粗6−カルボキシ−2−クロロ−3−フルオロピリジン1−オキシドをMeOH(500mL)に懸濁し、次いでSOCl2(33.5g、282mmol)を0℃で5時間かけて添加した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をブライン(200mL×2)及びEA(500mL)でクエンチし、有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、粗2−クロロ−3−フルオロ−6−(メトキシカルボニル)ピリジン1−オキシド(w=24g、83%)を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+206。
室温でPOCl3(150mL)に2−クロロ−3−フルオロ−6−(メトキカルボニル)ピリジン1−オキシド(24.0g、117mmol)をゆっくり加え、混合物を60℃で6時間加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をブライン及びEA(500g/500mL)でクエンチし、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して、粗(4,6−ジクロロ−5フルオロピリジン−2−イル)メタノールを得た。(4,6−ジクロロ−5フルオロピリジン−2−イル)メタノールをMeOH(150mL)に懸濁し、NaBH4(13.3g、351mmol)を2時間かけてゆっくりと加えた。残留物をH2O(500mL)及びEA(500mL)でクエンチし、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(石油エーテル/EA=100:1−5:1)上でのクロマトグラフィーで精製し、白色の固体を(4,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(w=13.0g、収率=56%)として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+197。
(4,6−ジクロロ−5−フルオロピリジン−2−イル)メタノール(12.0g、61mmol)、Et3N(18.5g、183mmol)及びPd(dppf)2Cl2(2.23g、3.05mmol)をEtOH(150mL)に懸濁し、この混合物をCO雰囲気下で、6時間、60psiで80℃に加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲル(石油エーテル/EA=100:1から1:1)上のクロマトグラフィーで精製して、4−クロロ−3−フルオロ−6−(ヒドロキシシリル)ピコリン酸エチルとしての黄色固体を得た(w=8.0g、収率=56%)。MS(ESI)m/e [M+1]+234。1H NMR(DMSO−d6)δ 7.88(d,1H,J=5.2Hz),5.73(s,1H),4.57(s,2H),4.35−4.41(m,2H),1.30−1.35(m,3H)。
DCM(200mL)中の4−クロロ−3−フルオロ−6−(ヒドロキシシル)ピコリン酸エチル(7.5g、32mmol)の溶液に、室温でSOCl 2(10mL)を加えた。混合物を室温で一晩インキュベートした。溶媒を除去して、粗4−クロロ−6−(クロロメチル)−3−フルオロピコリン酸エチルを得た。粗4−クロロ−6−(クロロメチル)−3−フルオロピコリン酸エチル及び1,3−ジオキソイソインドリン−2−イドカリウム(8.88g、48mmol)をDMF(100mL)に懸濁し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をH2O(500mL)及びEA(500mL)でクエンチし、有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル(石油エーテル/EA=100:1から1:2)上のクロマトグラフィーで精製して、白色の固体を4−クロロ−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3−フルオロピコリン酸エチル(w=6.3g、収率=54%)として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+363。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.1(d,1H,J=4.8Hz),7.86−7.94(m,4H),4.93(s,2H),4.25−4.30(m,2H),1.15−1.18(m,3H)。
EtOH(50mL)中の4−クロロ−6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−3−フルオロピコリン酸エチル(2.1g、5.7mmol)の溶液に、80℃で0.5時間かけて、ヒドラジン水和物(570mg、11.4mmol)添加した。混合物を80℃で4時間撹拌し、室温で10mLのHCOOHでクエンチした後、溶媒を約80%EtOHで除去し、沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して粗6−(アミノメチル)−4−クロロ−3−フルオロピコリン酸エチル(w=1.28g)を得た。MS(ESI)m/e [M+1]+233。
6−(アミノメチル)−4−クロロ−3−フルオロピコリン酸エチル(1.28g、5.4mmol)をHCOOH/CH3CN(12mL/4mL)に懸濁し、次いで混合物を60℃で4時間加熱し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をH2O(150mL)及びEA(150mL)でクエンチし、有機層をブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、4−クロロ−3−フルオロ−6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(w=800mg)を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+261。
CH3CN(50mL)中の4−クロロ−3−フルオロ−6−(ホルムアミドメチル)ピコリン酸エチル(800mg、3.07mmol)の溶液にPOCl3(939mg、6.14mmol)を室温で添加した。混合物を80℃で2時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。混合物をH2O(100mL)及びEA(100mL)でクエンチし、有機層をNa2SO4で乾燥し、乾燥し、濃縮して、7−クロロ−6−フルオロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(w=650mg)を得た。
EtOH/THF(8mL/4mL)中の7−クロロ−6−フルオロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルボン酸エチル(650mg、2.67mmol)の溶液に、NaBH4(203mg、5.34mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)及びEA(100mL)でクエンチし、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色の固体を粗生成物(7−クロロ−6−フルオロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノール(w=400mg)として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+201。
DCM(10mL)中に、(7−クロロ−6−フルオロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−イル)メタノール(400mg、2mmol)及びDess−Martinペルヨージナン(1.27g、3mmol)混合物を懸濁させ、混合物を室温で4時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=100:1から1:2)により精製して、黄色個体を7−クロロ−6−フルオロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒド(w=240mg)として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+199。
乾燥THF(20mL)中の3−ヨード安息香酸メチル(1.15g、4.4mmol、1.0当量)の溶液を−30℃に冷却し、i−PrMgCl(THF中1.3M、3.7mL、4.8mmol、1.1当量)を、内部温度を−20℃から−30℃に保ちながら滴下し、30分間撹拌し、乾燥THF(20mL)中の6−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−5−カルバルデヒドの溶液を滴下し、反応混合物を−20℃から−30℃で30分間撹拌し、室温に温め、MeOH(10mL)でクエンチし、水に注ぎ、EAで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルで精製して220mgを得た。収率63%。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.08−8.10(m,1H),7.60−7.64(m,1H),7.45−7.51(m,2H),7.28(s,1H),6.86−6.87(d,1H,J=4.4Hz),6.74−6.75(d,1H,J=4.0Hz),6.61−6.63(d,1H,J=9.2Hz),3.84(s,3H),2.21−2.29(m,1H),0.97−1.03(m,2H),0.86−0.93(m,1H),0.73−0.78(m,1H)。
6−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−3−クロロピコリン酸エチル(37.8g、120mmol)、Pd(dppf)Cl2(13.16g、18mmol)、シクロプロピルボロン酸(12.38g、144mmol)、及びCs2CO3(46.8g,144mmol)をトルエン(750mL)に懸濁した。得られた混合物をN2雰囲気下で、90℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣にEA(200mL)を添加し、濾過し、セライトで濾過し、濃縮して、6−((((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−3−シクロプロピルピコリン酸エチル(26.0g)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d1).δH 7.45−7.47(m,2H),7.28−7.31(m,1H),4.34−4.38(m,2H),4.17−4.19(m,2H),2.09−2.14(m,1H),1.23−1.40(m,12H),0.95(m,2H),0.67−0.70(m,2H)。
6−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−3−シクロプロピルピコリン酸エチル(28.0g、87.5mmol)及びLiOH(7.0g、1750mmol)をMeOH/H2O(200mL/20mL)に懸濁し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、1N HClでpH=6から7に酸性化し、EA(500mL)で抽出し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、粗6−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−3−シクロプロピルピコリン酸(25.0g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+293.0。
6−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−3−シクロプロピルピコリン酸(25.0g、87mmol)、HATU(33.0g、87mmol)、Et3N(26.0g、262mmol)及びN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(9.8g、100mmol)をDCM(350mL)に懸濁させた。得られた混合物を室温で4時間、N2雰囲気下で撹拌した。混合物にDCM(200mL)を加え、ブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、((5−シクロプロピル−6−(メトキシ−(メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(27g)を黄色油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6).δH 7.35−7.43(m,2H),7.18−7.21(m,1H),4.21−4.22(m,2H),3.53(s,3H),3.29(s,1H),1.79(m,1H),1.19(s,9H),0.93(m,2H),及び0.67−0.70(m,2H)。
乾燥THF(500mL)中の((5−シクロプロピル−6−(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(26.0g、77mmol)の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で、臭化ビニルマグネシウム(194mL、THF中1.0M)を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間、N2雰囲気下で撹拌した。反応混合物を0.5N HCl(50mL)でクエンチし、EA(200mL×2)で抽出し、ブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、((6−アクリロイル−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(15.2g)を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δH 7.44−7.49(m,2H),7.27−7.34(m,2H),6.23−6.27(m,1H),6.03−6.06(m,1H),4.21−4.22(m,1H),2.39−2.43(m,1H),1.40(s,9H),0.94−0.98(m,2H),及び0.68−0.71(m,2H)。
DCM中のZnBr2(2.0g)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃でシクロペンタ−1,3−ジエン(3mL)を添加した。得られた混合物を−78℃で0.5時間N2雰囲気下で撹拌し、次いでDCM中の((6−アクリロイル−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(2.1g、7mmol)を、−78℃でN2雰囲気下で滴下して、混合物を−78℃で、更に0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(150mL)及びDCM(200mL)でクエンチし、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、((6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボニル)−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(2. 2g)を油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6)δH 7.26−7.46(m,3H),6.15−6.18(m,1H),5.75−5.78(m, 1H),4.13−4.24(m,3H),3.10(s,1H),2.91(s,1H),2.18−2.21(m,1H),1.81−1.85(m,1H),1.15−1.30(m,12H),0.91−0.96(m,2H),及び0.61−0.66(m.2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+369.0。
MeOH(100mL)中の((6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−カルボニル)−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カーバミン酸tert−ブチルの反応混合物(9.2g、25mmol)及びPd/炭素(920mg)の反応混合物を周囲温度でH2(4気圧)下で2時間撹拌した。得られた溶液をセライトで濾過し、濃縮して((6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(W=9.2g)を黄色油状物として得た。
乾燥THF中の((6−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(9.2g、25mmol)の溶液に、(S)−3,3−ジフェニル−1−メチルピロリジノ[1,2−c]−1,3,2−オキサザバロール(5mL、トルエン中1.0M)及びボラン−ジメチルスルフィド複合体(25mL,THF中2.0M)を、室温で一度に加えた。得られた混合物をこの温度で5時間撹拌し、次いで6N HCl(5mL)で2時間クエンチし、EA(200mL×2)で抽出し、ブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーで精製して、((6−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(4.2g、45%)を油状物として得た。1H NMR(DMSO−d6)δH 7.26−7.35(m,2H),6.99−7.01(m,1H),4.80−4.86(m,2H),4.14−4.16(m,2H),2.51−2.53(m,1H),2.43(m,1H),2.21−2.25(m,1H),2.07(m,1H),1.77−1.82(m,1H),1.05−1.50(m,14H),0.90−0.97(m,2H),0.70−0.73(m,2H),及び0.38−0.43(m, 2H)。
((6−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−5−シクロプロピル−ピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(1.2g、3.2mmol)を、HCl(ガス)/EA(20mL、EA中4.0M)上に懸濁させた。得られた混合物をこの温度で5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(6−(アミノメチル)−3−シロプロピルピリジン−2−イル)((1R、4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)メタノール塩酸塩(0.96g、97%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+273.0。
シクロペンタ−2−エン−1−オン(2g、24.4mmol)及びEt3N(3.7g、36.6mmol)の0℃の溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(5.42g、24.4mmol)を加えた。15分後、反応混合物を、シリンジを介してトリフルオロメタンスルホネートで酸性化し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
DCM中のZnBr2(1.3g)の溶液に、N2雰囲気下、−78℃で(シクロペンタ−1,4−ジエン−1−イルオキシ)トリメチルシラン(1.3g、4.3mmol)を添加した。得られた混合物を、−78℃で0.5時間N2雰囲気下で攪拌した。DCM中の((6−アクリロイル−5−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(0.99g、6.45mmol)をN2雰囲気下、−78℃で滴下して、混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(150mL)及びDCM(200mL)でクエンチし、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーで精製して、生成物(80mg)を黄色油状物として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+384.7。
DCM(10ml)中の((5−シクロプロピル−6−(5−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルボニル)ピリジン−2−イル)メチル)カルバミン酸tert−ブチル(80mg、0.2mmol)の溶液に、TFA(1ml)を滴下して、混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことが示された。次に溶媒を減圧下で除去して粗生成物(60mg、99%、黄色油状物)を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
HCOOH/Ac2O(6mL/20mL)を55℃で2時間加熱した後、5−(6−(アミノメチル)−3−シクロプロピルピコリノイル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−オン(60mg、0.2mmol)を混合物に添加し、混合物を55℃で一晩撹拌した。 溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(100mL)及びEA(20mL)でクエンチし、ブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1から1:1)により精製して、生成物(40mg、68%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+294.7。
DMF(5mL)中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸(50mg、0.31mmol)の溶液に、TEA(94mg、0.37mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(36mg、0.37mmol)及びHATU(140mg、0.37mmol)を加え、反応物を周囲温度で約2時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣に水(5mL)を加えた。混合物をCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、約100mg(>95%、粗)を淡黄色の油状物として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+206.1。
THF(10mL)中のN−メトキシ−N−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボキサミド(100mg、0.30mmol)の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド(2M、0.45mmol、0.9mmol)を添加し、反応物を周囲温度で約2時間撹拌した。飽和NH4Cl(5mL)を添加して反応をクエンチした。EA(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(約100mg)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+229.1。
60mLの乾燥THF中のN−メトキシ−N−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボキサミド(4.2g、20.5mmol)の溶液に、LiAlH 4(3.9g、102.5mmol)を、室温で少しずつ加た。混合物を室温で0.5時間撹拌した。50mLの飽和NH4Cl水溶液及び150mLの飽和ブラインを添加した。次いで、300mLの酢酸エチルを加えた。有機層を水層から分離した。飽和ブライン(200mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル(DCM/MeOHで溶出)上のクロマトグラフィーカラムで精製して、0.9g(30%)のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルバルデヒドを黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+147.1。
CH2Cl2(5mL)中の2−シクロヘキシル−1−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)エタン−1−オール(40mg、0.16mmol)の溶液にDess−Martin(204mg、0.48mmol)を加え、反応物を周囲温度で約3時間撹拌した。反応物に飽和NH4Cl(5mL)を加え、次いでCH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をPre−TLC(DCM:MeOH=15:1)で精製し、生成物(30mg、75.6%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+243.2。
H2O(10mL)中のイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルバルデヒド(60mg、0.41mmol)の溶液に1−シクロヘキシルエタン−1−オン(52mg、0.41mmol)及びNaHCO3(18mg、0.21mmol)を加え、反応物を加温して還流させ、約40時間撹拌した。CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をPre−TLC(DCM:MeOH=15:1)で精製し、生成物(10mg、9.6%)を淡黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+255.1。
EtOH(5mL)中の(E)−1−シクロヘキシル−3−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)プロプ−2−エン−1−オン(10mg、0.039mmol)の溶液に、NaBH4(4.5mg、0.12mmol)を添加し、反応物を周囲温度で約3時間撹拌した。飽和NH4Cl(3mL)を反応物に加え、次いで減圧下で濃縮して溶媒を除去し、CH2Cl2(3×10mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaClで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をPre−TLC(DCM:MeOH=15:1)で精製し、生成物(5.0mg、49.6%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3−d)δ 8.59(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),7.75(s,1H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),6.76(dd,J=6.8,6.8Hz,1H),6.70(d,J=16.0Hz,1H),6.48(dd,J=6.2,16.0Hz,1H),4.14(dd,J=5.8,6.2Hz,1H),2.20−1.00(m,11H)。MS(ESI)m/e[M+1]+257.2。
AcOH(150mL)中の2−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(10.0g、61.0mmol)、メタクリルアルデヒド(5.12g、73.2mmol)及びNH4OAc(11.74g、152.5mmol)の混合物を加熱して1.0時間還流し、次いで混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得た。残渣をDCM(200mL)及びH2O(200mL)に分配した。有機層をNaHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して黄色固体の2,5−ジメチルニコチン酸エチル(6.2g、56.8%)を得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+179.9。
DCM(200mL)中の2,5−ジメチルニコチン酸エチル(6.0g、33.52mmol)、1,3,5−トリクロロ−1,3,5−トリアジナン−2,4,6−トリオン(11.3g、50.3mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をNaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、PE中の20%EAを溶出液として用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、2−(クロロメチル)−5−メチルニコチン酸エチル(4.5g、63.0%)を黄色油状物として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+214.0。
DMF(40mL)中のジ−tert−ブチルイミノジカーボネート(6.87g、31.6mmol)の溶液に、t−BuOK(3.54g、31.6mmol)を加えた。2時間後、DMF(10ml)中の2−(クロロメチル)−5−メチルニコチン酸エチル(4.5g、21.1mmol)の溶液を混合物に加え、次いで50℃で16時間撹拌した。混合物をH2O(200mL)に注ぎ、EA(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてPE中10%のEAを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムにより精製して、2−((ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−メチルニコチン酸エチル(6.5g,78.3%)を黄色個体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+394.9。
DCM/TFA(50mL/5mL)中の2−((ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−メチルニコチン酸エチル(6.5g、16.50mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮して、2−(アミノメチル)−5−メチルニコチン酸エチル(2.6g、81.3%)を黄色の固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+194.9。
Ac2O(2.0mL)及びHCOOH(4mL)の混合物を60℃まで3.0時間かけて加熱した。次いで混合物を室温に冷却し、2−(アミノメチル)−5−メチルニコチン酸エチル(2.0g、10.3mmol)を混合物に添加した。混合溶液を室温で16時間撹拌したが、LCMSにより反応はなかったため、混合物を加熱して16時間還流した。混合物を濃縮して残渣を得て、DCM中の10%MeOHを溶出液として用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムにより精製して、6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸エチル(1.0g、47.7%)を黄色固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+204.9。
THF(15mL)及びH2O(2.0mL)中の6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸エチル(800mg、3.92mmol)、LiOH(330mg、7.84mmol)を室温で16時間撹拌した。混合物のpHを約1から2に調整し、濃縮して、6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸(1.2g、粗)を得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+176.9。
DMF(10mL)中の6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸(1.2g、6.8mmol)、O,N−ジメチルヒドロキシルアミンHCl塩(6.6mg、6.8mmol)、HATU(2.58g、6.80mmol)、Et3N(1.38g、13.6mmol)の溶液を室温で16時間撹拌した。混合物をH2O(50mL)に注ぎ、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてDCM中の5%MeOHを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムにより精製して、N−メトキシ−N,6−ジメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボキサミド(320mg、20%)を黄色固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+219.9。
THF(5mL)中のN−メトキシ−N,6−ジメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボキサミド(100mg、0.46mmol)の溶液に、シクロヘキシルマグネシウムクロライド(Et2O中2.0M、0.35mL)を室温で加えた。5分後、反応物をNH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし、EA(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、シロヘキシル(6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メタノン(60mg、54.0%)を黄色固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+242.9。
THF(5mL)中のN−メトキシ−N,6−ジメチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボキサミド(200mg、0.91mmol)の溶液に、LiAlH4(64mg、1.82mmol)を室温で添加した。5分後、反応物をH2O(5mL)でクエンチし、EA(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して6−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルバルデヒド(40mg、27.4%)を黄色固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+160.9。
THF(100mL)中の3−オキソブタン酸エチル(6.5g、50mmol)及びt−BuOK(5.85g、52.5mmol)を0℃から5℃で1時間撹拌した。次いで、DABCO(5.85g、52.5mmol)及び2−クロロ−1,3−ビス(ジメチルアミノ)トリメチニウムヘキサフルオロホスフェート(16.2g、53mmol)を加え、室温で3時間撹拌し、NH4OAc(10.8g、140mmol)を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカ(EA/PE=1/5)上のクロマトグラフィーカラムで精製して、生成物(7.85g、78.9%)を白色固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+200.0,202.0。
CCl4(100mL)中の5−クロロ−2−メチルニコチン酸エチル(4.6g、23mmol)、NBS(4.52g、25mmol)及びBPO(556mg、2.3mmol)の混合物を65℃で24時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物(6.4g、99.2%)を黄色の油状物として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+277.9,279.9。
THF(100mL)中のt−BuOK(5.13g、45.8mmol)及びイミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル(7.4g、34.4mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。次に、2−(ブロモメチル)−5−クロロニコチン酸エチル(6.4g、22.9mmol)を加え、65℃で16時間加熱した。混合物をブライン(200mL)に加え、EA(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した(9.47g、100%).MS(ESI,m/e)[M+1]+415.1,417.1。
TFA(5mL)とトリメトキシメタン(100mL)の混合物中の2−((ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−クロロニコチン酸エチル(9.0g、21.7mmol)の溶液を100℃で5時間撹拌した。次いで、得られた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィーシリカゲル(EA/PE=1/5からMeOH/DCM=1/10の勾配で溶出)で精製して、生成物を黄色固体(2.82g、57.7%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+225.1,227.1。
THF(20mL)及び水(20mL)中の6−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸エチル(2.82g、12.5mmol)の溶液に、LiOH(1.05g、25ミリモル)を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、THFを減圧下で除去し、残渣をpH=5に調整し、濃縮した。残留物をさらに精製することなく次の工程で使用した(2.4g、100%)。MS(ESI、m/e)[M+1]+197.1,199.0。
DM(30mL)中の6−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸(2.4g、12.5mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.46g、15mmol)、HATU(5.7g、25mmol)及びTEA(2.5g、25mmol)の混合物をRTで16時間撹拌した。次いで、混合物を水(150mL)でクエンチし、EA(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物を油状物として得た(2.4g、81.6%)。MS(ESI,m/e)[M+1]+240.1,242.0。
THF(20mL)中の6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボキサミド(367mg、1.6mmol)の溶液を−78℃に冷却した。DIBAL−H(1.2M、1.5mL、1.8mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌した。次いで、混合物をMeOH(2mL)でクエンチし、濃縮した。残渣をEA(100mL)に溶解し、ブライン(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を黄色固体として得た(115mg、40.5%)。MS(ESI、m/e)[M+1]+181.1,183.0。
実施例B014は、実施例B012と同様の手順に従って、当業者によって認識される適切な条件下で合成された。
1,4−ジオキサン(250mL)中の7−クロロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸メチル(7.0g、33.3mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(5.72g、66.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.34g、3.33mol)及びK3PO4(17.65g、83.3mmol)を加えた。混合物をN2で3回交換し、次いで約16時間かけて100℃に温めた。周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物をCH2Cl2(200mL)及び水(100mL)で分け、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して約9.0gの粗生成物を得て、これをシリカゲル(200メッシュから300メッシュ、DCM/MeOH=50/1)上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(5.1g、71.5%)を淡黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ 8.38(d,J=7.4Hz,1H),8.34(s,1H),7.35(s,1H),6.21(d,J=7.4Hz,1H),3.93(s,3H),2.69−2.60(m,1H),1.07−0.98(m,2H),0.86−0.79(m,2H)。MS(ESI)m/e[M+1]+217.0。
THF(40mL)中の7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルボン酸メチル(1.1g、5.09mmol)の溶液に、LiAlH4(580mg、15.28mmol)を−40℃で添加し、次いで0℃にゆっくりと加温し、約30分間撹拌した。−40℃に冷却し、Na2SO4・10H2Oを加え、周囲温度まで温め、濾過し、濃縮して、粗生成物(850mg)を淡黄色固体として得て、これを精製せずに直接次の工程に使用した。MS(ESI)m/e[M+1]+189.0。
CH2Cl2(40mL)中の(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メタノール(850mg、4.52mmol)の溶液にDess−Martin(2.30g、5.43mmol)を周囲温度で添加し、反応物を約30分間撹拌した。飽和Na2S2O3(10mL)を添加し、水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(1.0g)を得て、これをシリカゲル(200メッシュから300メッシュ、DCM/MeOH=50/1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物(500mg、59.4%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+187.0。
THF(1000mL)中のシクロヘキサン−1,4−ジオール(100g、862mol)の溶液に、イミダゾール(58.6g、862mmol)及びTBSCl(130g、862mmol)を添加し、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。固体を濾過し、THF(100mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物(約60g)をAl2O3のカラムで精製して、生成物を無色油状物として得た(172g、86.7%)。MS(ESI)m/e[M+1]+231.0。
THF(800mL)中の4−((tert−ブチルメチルシリル)オキシ)シクロヘキサン−1−オール(80g、348mmol)の溶液に、CBr4(138g、417mmol)及びPPh3(108g、417mmol)を0℃で添加し、反応物を0℃で約6時間撹拌した。水(200mL)を反応物に加え、水性物をEA(3×200mL)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物をPE(3×500mL)で抽出し、合わせた有機相をシリカゲル(200メッシュから300メッシュ、PE)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た(73.0g、71.6%)。
THF(5.0mL)中の((4−ブロモシクロヘキシル)オキシ)(tert−ブチル)ジエチルシラン(2.5g、8.53mmol)の溶液に、Mg(1.03g、43.0mmol)及びI2を周囲温度で、N2雰囲気下に添加し、反応が起こるまで加温し、THF(35mL)中の((4−ブロモシクロヘキシル)オキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(8.0g、27.3mmol)の溶液を、反応物に滴下した。添加後約3時間撹拌して、反応物を50℃に加温し、周囲温度に冷却し、次の工程に直接使用した。
(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)マグネシウムブロミド(40mL、35.8mmol、THF中)の溶液に、THF(30mL)中の7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−カルバルデヒド(1.2g、6.45mmol)の溶液を周囲温度で添加し、反応物を周囲温度で約1時間撹拌した。飽和NH4Cl(10mL)を反応物に加え、水性物をEA(15mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(200メッシュから300メッシュ、溶出液:DCM:MeOH=50:1)上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を白色固体として得た(1.5g、58.1%)。MS(ESI)m/e[M+1]+401.2。
(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキシル)(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メタノール(2.5g、6.25mmol)をHCl(ジオキサン中のガス、30mL)に添加し、反応物を周囲温度で約1時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、約2.0gの粗生成物を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+287.1。
乾燥DCM(1.5L)中のZnBr2(83g、0.37mol)の懸濁液に、−70℃でアクリルアルデヒド(208g、3.7mol)を添加し、続いてシクロペンタ−1,3−ジエン(320g、3.7mol)を−70℃でゆっくりと添加した。そして、混合物を、添加が完了したときまでに0.5時間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)9.42(m,1H),6.21−6.23(m,1H),5.99−6.01(m,1H),3.26(s,1H),2.99(s,1H),2.91−2.95(m,1H),1.89−1.95(m,1H),1.42−1.50(m,2H),1.31−1.33(m,1H)。
MeOH(1.1L)及びEA(1.1L)の混合物中の(1S、2S、4S)−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルバルデヒド(300g、2.5mol)の懸濁液に、室温でPd/C(25g)を加え、混合物をH2(0.4MPa)下で一晩撹拌した。濾過してPd/Cを除去し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。1H NMR(DMSO−d6)9.78(s,1H),2.71−2.75(m,2H),2.33(m,1H),1.34−1.70(m,11H)。
乾燥THF(0.4L)中のN−ベンジル−4−クロロピコリンアミド(70g、0.28mol)の溶液を乾燥THF(1.1L)中のnBu−Li(0.3L、2.4M)の溶液に、−70℃でゆっくりと添加した。 次いで、−70℃でビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−カルバルデヒド(174g、1.4mol)をゆっくり添加し、EA(0.3L)及び水(0.3L)を添加する前に混合物を2時間撹拌し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させ、残渣を激しく撹拌しながらPE(3.0L)に注ぎ、濾過して粗生成物を得た。粗生成物を最初にEtOHで再結晶化し、次いでEAで再結晶化して38gを白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)8.41−8.43(dd,1H,J=5.2Hz),8.29(s,1H),8.24−8.25(dd,1H,J=2.0Hz),7.42−7.11(m,1H),7.28−7.36(m,5H),4.67(d,2H,J=6.0Hz)。
AcOH(0.5L)中のN−ベンジル−3−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−4−クロロピコリンアミド(38g、0.1mol)の混合物を50℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させた後、EA(0.5L)を添加して飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させて27gを白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)8.88(d,1H,J=5.2Hz),7.98(d,1H,J=5.2Hz),5.90(d,1H,J=8.0Hz),2.49−2.50(m,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.89−1.95(m,1H),1.54−1.58(m,2H),1.26−1.42(m,5H)。
1,4−ジオキサン(0.6L)中の5−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−クロロフロ[3,4−b]ピリジン−7(5H)−オン(27g、102mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(17.5g、204mmol)、Pd(dppf)Cl2(7.5g、10.2mmol)及びK2CO3(56g、408mmol)を加え、混合物を90℃で3時間加熱した。室温に冷却し、固体を除去するために濾過し、濾液を蒸発させてからEA(1.0L)を添加し、シリコーンパッドで濾過し、濾液を蒸発させて24gの粗生成物を褐色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)8.65(s,1H),7.22(d,1H,J=5.2Hz),5.96(d,1H,J=6.8Hz),2.45−2.48(m,2H),2.26−2.28(m,1H),2.02−2.13(m,2H),1.80−1.88(m,1H),1.45−1.52(m,2H),1.07−1.34(m,8H),0.78−0.84(m,1H)。
乾燥THF(0.5L)中のLAH(5.1g、135mmol)の懸濁液に、0℃で、5−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)−4−シクロプロピルフロ[3,4−b]ピリジン−7(5H)−オン(12g、45mmol)を添加し、混合物を2時間撹拌して添加を完了させた。次いで、水(5.1mL)をゆっくり加え、続いてNaOH(10.2mL、10%)及び水(15.3mL)を添加し、混合物を1時間撹拌した後、濾過し、濾液を蒸発させて、12gを粗生成物を得た。
乾燥DCM(1.4L)中の(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(4−シクロプロピル−2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メタノール(32g、117mmol)の溶液に、室温でEt3N(36.5g、351mmol)、TsCl(44.8g、234mmol)及び4−DMAP(1.5g、11.7mmol)を加え、混合物を一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=95:5)で精製して、27gを褐色固体として得た。
乾燥DMF(0.5L)中の(ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(2−(クロロメチル)−4−シクロプロピルピリジン−3−イル)メタノール(27g、93mmol)の溶液に、ジホルムアミドナトリウム(17.7g、186mmol)を室温で加え、混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、EA(0.5L)を添加してブラインで洗浄し、有機層を単離し、蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。
Ac2O(0.4L)中の粗N−((3−((ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル)(ヒドロキシ)メチル)−4−シクロプロピルピリジン−2−イル)メチル)−N−ホルミルホルムアミド(93mmol)の溶液に、室温でHCOOH(0.2L)を加え、混合物を60℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、EA(0.6L)を加え、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機層を単離し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1からEA)により精製して15gを明褐色固体として得た。
EA(150mL)中のビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メタノール(2.0g、7.09mol)の溶液にIBX(6.0g、21.3mmol)を添加し、反応物を60℃に加温し、約6時間撹拌した。周囲温度に冷却し、濾過し、固体をEA(20mL)で洗浄し、濾液を濃縮して、粗生成物をシリカゲル(200メッシュから300メッシュ、溶出液:DCM:MeOH=100:1)上のカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色油状物として得た(1.8g、90.6%)。MS(ESI)m/e[M+1]+281.1。
THF(100mL)中のビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メタノン(1.8g、6.43mol)の溶液に、(S)−ME CBS(CAS:112022−81−8、1M、1.65mL、0.064mmol)を添加した。約15分間撹拌した後、ボラン−メチルスルフィド錯体(2.0M、6.5mL、13.0mmol)を反応物に滴加し、反応物を周囲温度で約16時間撹拌した。反応物に濃HCl(5.0mL)を加え、固体を濾過し、THF(10mL)で洗浄し、CH2Cl2(20mL)に溶解し、この溶液に飽和Na2CO3を添加してpH値を8から9に調整し、水溶液をCH2Cl2(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を淡褐色固体として得た(1.3g、71.7%)。
乾燥THF(40mL)中のnBu−Li(40mL、2.4M)の溶液に、乾燥THF(50mL)中のN−ベンジル−4−クロロピコリンアミド(12g、48mmol)を窒素下、−70℃でゆっくり添加し、混合物を30分間撹拌した後、を−70℃で滴下し、混合物を1時間撹拌した後、3−ホルミル安息香酸tert−ブチル(20g、120mmol)を−70℃で滴下し、混合物を1時間撹拌した後、水(0.2L)でクエンチし、EA(40mL×3)で抽出し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して固体を除去し、ろ液を蒸発させて粗生成物を得て、この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
AcOH(0.2L)中の3−((2−(ベンジルカルバモイル)−4−クロロピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)安息香酸tert−ブチル(粗、48mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させてEA(0.4L)を加え、水、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を蒸発させて粗生成物を得て、さらにカラムクロマトグラフィー(PE:EA=5:1からPE:EA=1:1)で精製して、11gの淡色の固体を得た。
1,4−ジオキサン(0.1L)中の3−(4−クロロ−7−オキソ−5,7−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)安息香酸tert−ブチル(3.5g、10mmol)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(1.7g、20mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.8g、1.0mmol)及びK2CO3(5.5g、40mmol)を加え、混合物を90℃で6時間加熱した。室温に冷却し、固体を除去するために濾過し、濾液を蒸発させてからEA(1.0L)を加え、シリコーンパッドで濾過し、濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製して、3.3gを褐色固体として得た。
EtOH(0.3L)中の3−(4−シクロプロピル−7−オキソ−5,7−ジヒドロフロ[3,4−b]ピリジン−5−イル)安息香酸tert−ブチル(12g、34mmol)の溶液に、NaBH4(2.6g、68mmol)を室温でバッチ式で加え、混合物を50℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水(0.1L)を加え、EA(0.2L×3)で抽出し、有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
乾燥DCM(0.3L)中の3−((4−シクロプロピル)−2−(ヒドロキメチル)ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)−メチル)安息香酸tert−ブチル(粗、34ミリモル)の溶液に、Et3N(7.0g、68mmol)及びTsCl(7.8g、41mmol)を室温で加え、混合物を4時間撹拌した。水(0.2L)を添加し、有機層を単離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。そして、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
乾燥DMF(0.3mL)中の3−((4−シクロプロピル−2−((トシルオキシ)メチル)ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)安息香酸tert−ブチル(粗、34mmol)の溶液に室温でジホルムアミドナトリウム(6.4g、68mmol)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、EA(0.5L)を加えてブラインで洗浄し、有機層を単離し、蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。そして、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
Ac2O(0.2L)中の3−((4−シクロプロピル−2−((N−ホルミルホルムアミド)メチル)ピリジン−3−イル)(ヒドロキシ)メチル)安息香酸tert−ブチル(粗、34mmol)に、室温でHCOOH(0.1L)を加え、混合物を50℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、EA(0.2L)を添加し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
MeOH(60mL)中の3−((7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)(ホルミルオキシ)メチル)安息香酸tert−ブチル(粗、34mmol)に、室温でLiOH・H2O(3.0g、68mmol)を加え、混合物を4時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水(0.1L)を加え、EA(40mL×3)で抽出し、有機層を合わせ、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(EA/PE=1:1からEA)により精製して2.0gを白色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)8.18(s,1H),8.14(d,1H,J=7.2Hz),8.00(s,1H),7.67−7.72(m,2H),7.40(t,1H,J=7.6Hz),7.20(s,1H),6.18−6.23(m,2H),2.30−2.31(m,1H),1.50(s,9H),0.90−0.98(m,2H),0.70−0.80(m,2H)。
乾燥DCM(50mL)中の3−((7−シクロピロイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)(ヒドロキシ)メチル)安息香酸tert−ブチル(2.0g、5.5mmol)の溶液に、室温でTFA(10mL)を加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
EtOH(10ml)中の3 − ((7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル(1.0g、2.47mmol)、Pd/C(50mg)の溶液を室温で16時間撹拌し、次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮して、500mg(74.6%)の(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノールを黄色固体として得た。MS(ESI,m/e)[M+1]+272.2。
DCM(5mL)中の(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)(ピペリジン−3−イル)メタノール(50mg、0.19mmol)、硫黄イソシアナチジククロリド(26mg、0.19mmol)t−BuOH(14mg、0.19mmol)、Et3N(37mg、0.37mmol)の溶液を室温で2時間撹拌し、次いでH2O(5mL)でクエンチし、DCM(5mL×3)で抽出した。有機層を濃縮して粗生成物を得て、DCM中の5%MeOHを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、45mg(54.2%)の((3−((7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)(ヒドロキシ)メチル)ピペリジン−1−イル)スルホニル)カルバミン酸tert−ブチルを黄色固体として得た。MS(ESI)m/e[M+1]+450.2。
AcOH(10mL)中のビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イル(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メチルアセテート(化合物1は、実施例B122に記載されたものと同様の手法に従って合成された、140mg、0.43mmol)の溶液に、室温でBF3・Et2O(5滴)をゆっくりと添加した。次に、混合物をN2下、80℃で2時間撹拌した。反応物をNa2CO3溶液でクエンチし、EtOAc(30ml×3)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらにpre−HPLCで精製して、5−(アセトキシ(7−シクロプロピルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−8−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルアセテート(20mg)を得た。MS(ESI)m/e[M+1]+382.7。
メタノール(50mL)中の4−フェニルシクロヘキサン−1−オン(5.00g、28.74mmol)の溶液に、p−トルエンスルホニルヒドラジド(5.34g、28.74mmol)を加えた。 この混合物を70℃で3時間撹拌し、室温に冷却した後、水(50mL)を加え、3分間超音波処理し、濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄して、白色固体を得た(4.81g、収率:48.94%)。1H NMR(DMSO−d6)δ 10.17(s,1H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.15−7.29(m,5H),3.77(s,1H),2.92(m,1H),2.78(m,1H),2.38(s,3H),2.25(m,2H),19.3(m,2H),1.51(m,2H)。
IDO1酵素アッセイ
組換えIDO1を、N末端Hisタグとともに、大腸菌細胞から過剰発現させ、精製した。文献(J.Biol.Chem.(1980),255,1339−1345)に記載されているものと同様の方法を用いてIDO1酵素アッセイを実施した。反応混合物は、50mMリン酸カリウムpH7.5及び0.1%BSAを含む緩衝液中に50nMのIDO1、1.3mMのD−トリプトファン、5mMのL−アスコルビン酸、6.25μMのメチレンブルー、0.4mg/mLのカタラーゼ及び化合物(又はDMSO)を含む。24℃で1.5時間インキュベートした後、反応混合物の吸光度を321nmで連続的に読み取って、FULOstar OMEGAプレートリーダー(BMG LABTECH)によりN’−ホルミルキヌレニンの形成を1時間モニターした。酵素活性は、線形吸光度の増加の傾きを時間の関数として測定することによって決定した。IC50は、増加する濃度の化合物の存在下での残存する酵素活性に基づいて計算される。
組換えTDOを、C末端Hisタグとともに、E.coli細胞から過剰発現させ、精製した。TDOアッセイにおいて100nMのTDO及び0.5mMのL−トリプトファン(Km濃度)を使用したことを除いて、TDO酵素アッセイをIDO1酵素アッセイと同じ方法を用いて行った。
IDO1阻害剤の阻害活性は、IFN−γによるIDO1誘導後のHeLa細胞における細胞IDO1によるL−Trp(L−トリプトファン)酸化から生じるKynを測定するための比色反応を用いることによって決定される。
IDO1タンパク質は、文献(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947−1954)に記載されたプロトコルと同様のプロトコルに従って発現され、精製された。IDO1タンパク質を、10mM MES pH6.5,25mM NaCl、及び0.5mM TCEPを含有する緩衝液中で40mg/mlに濃縮した。タンパク質溶液をA101aと1:5のモル比で20℃で1時間インキュベートし、次いで0.1M HEPES pH6.5及び10%PEG6000を含有する貯蔵溶液と混合した。IDO1とA101aとの共結晶は、20℃の液滴からの蒸気拡散によって得られた。
IDO1結晶を採取するためにナイロンループを使用し、次いで結晶を30%キシリトールを補充した母液に1分間浸漬した。シンクロトロンデータは、上海シンクロトロン放射施設のADSC Q315 CCD検出器で収集した。回折像をプログラムHKL2000で処理した.IDO1の予備構造は、プログラムPHASERを用いた分子置換によって解決した。IDO1結晶構造(PDBコード2D0T)を検索モデルとして用いた。REFMAC5を使用して剛体、TLS、X線データに対する適度な精密化を行い、続いてCOOTプログラムでの手動調整、及びREFMAC5プログラムでのさらに精密化を実行した。
IDO1タンパク質は、文献(Biochimica et Biophysica Acta 1814(2011)1947−1954)に記載されたプロトコルと同様のプロトコルに従って発現され、精製された。IDO1タンパク質を、10mM MES pH6.5、25mM NaCl、及び0.5mM TCEPを含有する緩衝液中で40mg/mlに濃縮した。タンパク質溶液をB122aと1:4のモル比で20℃で1時間インキュベートし、次いで0.1M HEPES pH7.5及び10%PEG8000を含有する貯蔵溶液と混合した。IDO1とB122aとの共結晶は、20℃の液滴からの蒸気拡散によって得られた。
ナイロンループを使用してIDO1結晶を採取し、次いで結晶を20%エチレングリコールを補充した母液に1分間浸漬した。シンクロトロンデータは、上海シンクロトロン放射施設のADSC Q315 CCD検出器で収集した。回折像をプログラムHKL2000で処理した。IDO1の予備構造は、プログラムPHASERを用いた分子置換によって解決した。IDO1結晶構造(PDBコード2D0T)を検索モデルとして用いた。REFMAC5を使用して剛体、TLS、X線データに対する適度な精密化、続いてCOOTプログラムでの手動調整、およびREFMAC5プログラムでのさらなる精密化を実行した。
Claims (32)
- 式(IA)及び/又は(IB)の5又は8−置換イミダゾ[1,5−a]ピリジン類ら選択される化合物:
ここで:
n=0,1,2,3,又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、OR7、NR7R8、COR7、SO2R7、C(=O)OR7、C(=O)NR7R8、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−CN、−OR7、及び−SR7から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく、
R4及びR5の少なくとも1つが水素ではないとき;
RCは、C3−10シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールから選択され、それぞれ、少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく;又はR7及びR8は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成し、これらは窒素、酸素、及び硫黄から選択される1つのヘテロ原子を更に有していてもよく、及び少なくとも1つの置換基R9で置換されていてもよく;
R9は、水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1つ、2つ、又は3つの置換基により置換されていてもよく、ここで、R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルで置換されていてもよく、又は(R’及びR’’)、及び/又は(R’’及びR’’’)は、それらが結合する原子とともに、ハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよいヘテロシクリル、及びハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよいヘテロアリールから選択される環を形成する。 - 式(IA)の5−置換イミダゾ[1,5−a]ピリジンである請求項1に記載の化合物:
ここで:
n=0,1,2,3,又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び−OR7から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく、
ここで、R4及びR5の少なくとも一方が水素ではないとき;
RCは少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよいC3−10シクロアルキルであり;
R7は、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよい水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R9は、水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで、前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1、2、又は3の置換基により置換されていてもよく、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上の、ハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルで置換されていてもよい。 - 式(IB)の8−置換イミダゾ[1,5−a]ピリジンである、請求項1に記載の化合物:
ここで:
n=0,1,2,3,又は4;
Ra及びRbは、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され;
R1は、水素、ハロゲン、C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルから選択され;
R2及びR3は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、ここで前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく;
R4、R5及びR6は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び−OR7から選択され、ここで、前記C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C3−8シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、それぞれ独立に、少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく、
R4が水素ではないとき;
RCは、C3−10シクロアルキル少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく;
R7は、水素、C1−8アルキル、C1−8ハロアルキル、C3−8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらは少なくとも1つの置換基R9により置換されていてもよく;
R9は、水素、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−8アルケニル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−C1−4アルキル−NR’R’’、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、ニトロ、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、NR’SO2R’’、及び−NR’SO2アリールから選択され、ここで前記C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立に、ハロ、ヒドロキシル、C1−4アルキル及びC1−4ハロアルキルから選択される1、2、又は3の置換基により置換されていてもよく、ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよい。 - nが0又は1又は2である、請求項2又は3に記載の化合物。
- Ra及びRbが水素である、請求項2又は3に記載の化合物。
- R1が、水素、ハロゲン、C1−6アルキル及びC1−6ハロアルキルから選択される、請求項2又は3に記載の化合物。
- R2及びR3が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1−6アルキル、及びC1−6ハロアルキルから選択される、請求項2又は3に記載の化合物。
- R4が水素ではないとき、R4が、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−OC1−6アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルキルから独立に選択される、少なくとも1つの置換基R9で、独立に置換されていてもよい、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R4がハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、ハロゲン、C1−4アルキル又はC1−4ハロアルキルによって置換されていてもよいフェニル、ハロゲン、C1−4アルキル又はC1−4ハロアルキルによって置換されていてもよいヘテロアリール、及び−OC1−6アルキルから選択される、請求項8に記載の化合物。
- R4が、F、Cl、Br、I、メチル、イソプロピル、プロぺニル、エチニル、シクロプロピル、CF3、フェニル、ジメチルイソオキサゾリル及びメトキシから選択される、請求項8に記載の化合物。
- R4が水素がではないとき、R5がハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−OC1−6アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルキルから独立に選択される少なくとも1つのR9により、独立に置換されていてもよい、請求項1から7のいずれかに記載の化合物。
- R5がハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル及び−OC1−6アルキルから選択される、請求項11に記載の化合物。
- R6がハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−OC1−6アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルキルから独立に選択される少なくとも1つのR9により独立に置換されていてもよく;好ましくは、R6は、ハロゲン、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである、請求項8に記載の化合物。
- R6が、ハロゲン、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、C1−6ハロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、及び−OC1−6アルキルから選択され、ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、C1−4ハロアルキル、及びC1−4アルキルから独立に選択される少なくとも1つのR9により置換されていてもよく;好ましくは、R6は、ハロゲン、C1−6アルキル、又はC1−6ハロアルキルである、請求項11に記載の化合物。
- RCが置換基R9により置換されていてもよいC3−8シクロアルキルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- RCがフェニル基により置換されていてもよいC3−8シクロアルキルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- RCがハロゲン、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル及び−NR’COR’’により置換されていてもよいC3−8シクロアルキルであり、ここで前記C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルは、1以上のハロ又はヒドロキシルで置換されていてもよく;ここで、R’及びR’’は、それぞれ独立に、H、C1−4ハロアルキル、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれは、1以上のハロゲン、C1−4ハロアルキル及びC1−4アルキルにより置換されていてもよい、請求項2又は3に記載の化合物。
- RCは未置換のシクロヘキシルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- nがゼロであり、及びRCが未置換のシクロヘキシル又は未置換のシクロペンチルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- nが1であり、及びRCが未置換のシクロヘキシル又は未置換のシクロペンチルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- nが2であり、及びRCが、未置換のシクロヘキシル又は未置換のシクロペンチルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- nがゼロであり、及びRCが未置換のビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- nがゼロであり、及びRCが4−フェニル置換シクロヘキシルである、請求項2又は3に記載の化合物。
- イミダゾ[1,5−a]ピリジン構造に結合しているキラルα−炭素原子が、S−配置である、請求項2又は3に記載の化合物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される担体、及び有効成分として、治療有効量の請求項1から26のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- IDO及び/又はTDOの阻害に応答する過剰増殖性の疾患を治療又は予防するための方法であって、それを必要とすると認識されている対象に、請求項1から26のいずれかに記載の化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を前記IDO及び/又はTDOを阻害するのに有効な量、投与することを含む、方法。
- 過剰増殖性の疾患が癌である、請求項28に記載の方法。
- 過剰増殖性の疾患が、メラノーマ、甲状腺癌、バレット腺癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、肺癌、腎癌、頭頚部癌、肝臓癌、胃癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、血液癌、肝臓−胆嚢−胆管の癌、非小細胞肺癌、子宮内膜癌、血液癌、大腸結腸癌、組織球性リンパ腫、肺腺癌から選択される、請求項28に記載の方法。
- HIV/AIDSを治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項1から26のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその医薬的に許容される塩を、それを必要とすると認識されている対象に投与することを含む方法。
- 抗レトロウイルス療法の有効性を増強するための方法であって、治療有効量の請求項1から26のいずれかに記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とすると認識されている対象に投与することを含む方法。
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