JP6204568B2 - タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合複素環化合物 - Google Patents
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Description
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、Tecチロシンキナーゼファミリーに属する(Vetrieら、Nature 361:226−233,1993;Bradshaw,Cell Signal.22:1175−84,2010)。Btkは、B細胞、肥満細胞およびマクロファージなどの殆どの造血細胞で主に発現され(Smithら、J.Immunol.152:557−565,1994)、骨髄、脾臓およびリンパ節組織に局在する。Btkは、B細胞発生、分化に関与する、B細胞受容体(BCR)およびFcRシグナル伝達経路において重要な役割を果たす(Khan,Immunol.Res.23:147,2001)。Btkは上流Src−ファミリーキナーゼにより活性化される。活性化されると、今度はBtkがPLCガンマをリン酸化し、B細胞機能および生存に影響を与える(Humphriesら、J.Biol.Chem.279:37651,2004)。これらのシグナル伝達経路は、的確に制御されなければならない。Btkをコードする遺伝子における突然変異は、ヒトにおいて、X連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)として知られる、遺伝的なB細胞特異的免疫不全疾患を引き起こす(Conleyら、Annu.Rev.Immunol.27:199−227,2009)。異常なBCR介在性のシグナル伝達の結果、B細胞活性化が無制御になり得、多くの自己免疫および炎症性疾患につながる。前臨床試験から、Btk欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎の発症に対して耐性があることが示されている。さらに、成熟B細胞を枯渇させるためのCD20抗体であるリツキサンの臨床試験から、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの多くの炎症性疾患におけるB細胞の重要な役割が明らかとなる(Gurcanら、Int.Immunopharmacol.9:10−25,2009)。したがって、自己免疫および/または炎症性疾患を処置するためにBtk阻害剤を使用し得る。
その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を提供する(式中、
Aは、N、SまたはOの0から3個のヘテロ原子を含む5−または6員の芳香族環であり;
各Wは、独立に−(CH2)−または−C(O)−であり;
Lは、結合、CH2、NR12、OまたはSであり;
S/Dは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、R5およびR7は存在せず;
mは0または1から4の整数であり;
nは0または1から4の整数であり、ここでnが1より大きい場合、各R2は異なり得;
pは0または1から2の整数であり、ここでpが0であり、mが0ではない場合、およびpが1より大きい場合、各R6およびR7は異なり得;
R1、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−NR13SO2NR14R15または−NR13SO2R14であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく、ここで(R4およびR5)または(R4およびR6)または(R6およびR7)または(pが2である場合のR6およびR6)は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R2は、ハロゲン、アルキル、−S−アルキル、−CN、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−NR13SO2NR14R15または−NR13SO2R14であり;
R12は、Hまたは低級アルキルであり;
R13、R14およびR15は、それぞれ独立に、H、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで(R13およびR14)および/または(R14およびR15)は、それらが連結される(1または複数の)原子と一緒になって、それぞれ少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R16は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’または−NR’SO2R’’であり、ここでR’、R’’およびR’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで(R’およびR’’)および/または(R’’およびR’’’)は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。)。
(a)S/Dは二重結合であり、R5およびR7は存在しない;
(b)R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい;
(c)pは1であり、mは0、1または2、好ましくは0または1である;
(d)Aはフェニルである;
(e)各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、
(f)R4およびR6は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
(h)S/Dは単結合である。
(i)S/Dは二重結合であり、R5およびR7は存在せず;R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく;R16は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
(ii)S/Dは二重結合であり、R5およびR7は存在せず;pは1であり、mは0または1(または2)である;
(iii)S/Dは二重結合であり、R5およびR7は存在せず;pは1であり、mは0または1(または2)であり;Aはフェニルであり;各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである(式II参照);
(iv)S/Dは二重結合であり、R5およびR7は存在せず;R4およびR6は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
(vii)S/Dは二重結合であり、R5およびR7は存在せず;R4およびR6は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;pは1であり、mは0または1(または2)であり;Aはフェニルであり;各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;R4−R6環は、式:
(viii)S/Dは単結合であり;pは1であり、mは0、1または2であり;Aはフェニルであり;各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである(式IV参照);
(ix)S/Dは単結合であり;pは1であり、mは0、1または2であり;Aはフェニルであり;各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく;R16は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
(x)S/Dは単結合であり;pは0であり、R6およびR7は存在せず;Aはフェニルであり;各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである(式V参照);
(ix)S/Dは単結合であり;pは0であり、R6およびR7は存在せず;Aはフェニルであり;各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく;R16は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族、単環式環;
N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、ここで少なくとも1個の環が芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する、8から12員の二環式環;
N、OおよびSから選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、ここで少なくとも1個の環が芳香族であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する、11から14員の三環式環。
その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を提供する。
S/Dは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、R5およびR7は存在せず;
mは、0、1、2、3または4、好ましくは0、1、2または3であり、特定の実施形態において、0、1もしくは2または0もしくは1である。
本対象化合物および医薬的に許容可能なその塩は、(a)市販の出発物質、(b)文献の手順に記載のように調製され得る既知の出発物質、(c)本明細書中のスキームおよび実験手順に記載の新規中間体から調製され得る。本発明の化合物を作製することにおいて、合成工程の順序は、所望の生成物の収率を向上させるために変動し得る。本発明における化合物のうちいくつかは、次の反応スキームおよびその説明で示されるような方法によって生成され得る。
下記の実施例は、純粋に代表的であるものとし、何ら限定するものとみなされるべきではない。使用される数(例えば、量、温度など)に関して正確を期するように努めているが、幾分かの実験的エラーおよび逸脱を考慮すべきものである。別段の断りがない限り、温度は℃である。試薬は、Sigma−Aldrich、Alfa AesarまたはTCIなどの市販業者から購入し、別段の断りがない限り、さらなる精製なく使用した。
移動相:A:0.1%ギ酸入りのアセトニトリル、B:0.1%ギ酸入りの水
カラム:Poroshell 120 EC−C18、4.6×50mm、2.7μm
勾配方法:流速:1.8mL/分
工程2:2−(メトキシ(4−フェノキシフェニル)メチレン)マロノニトリル
工程3:5−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
工程4:(E)−N−(3−(3−(ジメチルアミノ)アクリロイル)フェニル)アセトアミド
工程6:7−(3−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
化合物2:7−(3−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:7−(3−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物2を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物2a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間8.94分)および化合物2b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間10.11分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
白色固形物としての2.21mgの副産物7−(3−(3−クロロプロパンアミド)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド。1H NMR(400 MHz,CD3OD)δ 7.57(d,J=8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.8 Hz,2H),7.42−7.30(m,4H),7.16(t,J=7.6 Hz,1H),7.09−7.01(m,4H),6.89(d,J=8.0 Hz,1H),5.53−5.48(m,1H),3.85(t,J=6.4 Hz,2H),3.44−3.37(m,1H),3.26−3.19(m,1H),2.83(t,J=6.4 Hz,2H),2.60−2.44(m,1H),2.33−2.22(m,1H).MS(ESI)m/e[M+1]+516.2.
化合物3に対するものと同様の手順に従い、化合物3a(ピーク1、RまたはS、保持時間4.45分)および3b(ピーク2、RまたはS、保持時間7.41分)を2aおよび2bから調製した。
キラルprep−HPLCによって化合物5を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物5a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間7.30分)および化合物5b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間9.68分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
化合物3に対するものと同様の手順に従い、化合物6a(ピーク1、RまたはS、保持時間4.02分)および6b(ピーク2、RまたはS、保持時間6.68分)を5aおよび5bから調製した。
化合物8:7−(3−アクリルアミドフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例3]
化合物9−10の合成
化合物9:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程4、5:2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−7−(2−ニトロフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程7:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程8:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物10:7−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(4−(ベンジルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物10を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物10a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間3.15分)および化合物10b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間3.91分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
化合物11−12の合成
化合物11:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:ベンジル2−(3−シアノ−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェニルカルバマート
工程3:ベンジル2−(3−カルバモイル−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェニルカルバマート
工程4:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物12:7−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例5]
化合物13−14の合成
化合物13:7−(2−(メチルアミノ)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程3:7−(2−(メチルアミノ)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程4:7−(2−(メチルアミノ)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物14:7−(2−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例6]
化合物15−16の合成
化合物15:2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−7−(2−(メチルアミノ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:N−(2−(3−シアノ−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド
工程3:N−(2−(3−シアノ−2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)フェニル)−2,2,2−トリフルオロ−N−メチルアセトアミド
工程4:2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−7−(2−(メチルアミノ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物16:2−(4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)−7−(2−(N−メチルアクリルアミド)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例7]
化合物17−18の合成
化合物17:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物18:7−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(4−(シクロペンチルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例8]
化合物19−20の合成
化合物19:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物20:7−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物20を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物20a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間3.03分)および化合物20b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間3.82分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
化合物21−22の合成
化合物21:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物22:7−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(4−(2−メトキシエトキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例10]
化合物23−24の合成
化合物23:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:7−(2−アミノフェニル)−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物24:7−(2−アクリルアミドフェニル)−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)フェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例11]
化合物25−27の合成
化合物25:7−(1−(Tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物26:7−(ピペリジン−4−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物27:7−(1−アクリロイルピぺリジン−4−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物27を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物27a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間6.49分)および化合物27b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間8.03分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
工程2:Tert−ブチル3−アセチルアゼチジン−1−カルボキシラート
化合物28:7−(アゼチジン−3−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物29:7−(1−アクリロイルアゼチジン−3−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物29を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物29a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間10.54分)および化合物29b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間13.98分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
化合物30−31の合成
化合物30:シス−7−アクリロイル−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,5a,6,7,8,9,9a−オクタヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[3,4−e]ピリミジン−3−カルボキサミドおよびシス−7−アクリロイル−2−(4−フェノキシフェニル)−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリド[4,3−d]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物30を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物30a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間10.64分)および化合物30b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間15.18分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
[実施例14]
化合物32−33の合成
化合物32:7−(アミノメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:7−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−2−(4−フェノキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程3:7−(アミノメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程4:7−(アミノメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程5:7−(アミノメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物33:7−(アクリルアミドメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
キラルprep−HPLCによって化合物33を2つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物33a(ピーク1、RまたはS、キラル分析において保持時間6.04分)および化合物33b(ピーク2、SまたはR、キラル分析において保持時間8.87分)に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
工程3:7−((メチルアミノ)メチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程4:7−((メチルアミノ)メチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物35:7−((N−メチル(アクリルアミド)メチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例16]
化合物36−37の合成
化合物36:7−(アミノメチル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
工程2:1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−カルボン酸
工程3:2−((1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)(ヒドロキシ)メチレン)マロノニトリル
工程4:2−((1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)(メトキシ)メチレン)マロノニトリル
工程5:5−アミノ−2’−ベンジル−3,4’−ビ(1H−ピラゾール)−4−カルボニトリル
化合物36:7−(アミノメチル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物37:7−(アクリルアミドメチル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例17]
化合物38−40の合成
化合物38 1’−ベンジル−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
工程2:エチル1−ベンジル−4−ヒドラジニルピぺリジン−4−カルボキシラート塩酸塩
工程3:エチル4−(5−アミノ−4−シアノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−ベンジルピペリジン−4−カルボキシラート
工程4:5−アミノ−1−(1−ベンジル−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
工程5:(4−(5−アミノ−4−シアノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−ベンジルピペリジン−4−イル)メチルメタンスルホナート
工程6:1’−ベンジル−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボニトリル
工程7:1’−ベンジル−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
化合物39:6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
化合物40:1’−アクリロイル−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
[実施例18]
化合物41−43の合成
化合物41:1−ベンジル−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,6’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,7’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
工程2:1−ベンジル−5’−オキソ−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,6’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,7’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボニトリル
工程3:1−ベンジル−5’−オキソ−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,6’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,7’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
工程4:1−ベンジル−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,6’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,7’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
化合物42:2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,6’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,7’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物43:1−アクリロイル−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,6’−ジヒドロ−4’H−スピロ[ピペリジン−4,7’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
[実施例19]
化合物44−46の合成
化合物44:1−ベンジル−6’−(4−フェノキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール]−7’−カルボキサミド
工程2:ジ−tert−ブチル1−(1−ベンジル−3−(メトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル)ヒドラジン−1,2−ジカルボキシラート
工程3から5:5−アミノ−1−(1−ベンジル−3−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−3−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
工程6:(3−(5−アミノ−4−シアノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−ベンジルアゼチジン−3−イル)メチルメタンスルホナート
工程7、8:1−ベンジル−6’−(4−フェノキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール]−7’−カルボキサミド
化合物45:6’−(4−フェノキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール]−7’−カルボキサミド
化合物46:1−アクリロイル−6’−(4−フェノキシフェニル)−1’,2’−ジヒドロスピロ[アゼチジン−3,3’−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール]−7’−カルボキサミド
[実施例20]
化合物47−50の合成
化合物47:2−(3−アミノフェニル)−6−(4−フェノキシフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボキサミド
工程2:2−(3−ニトロフェニル)−6−(4−フェノキシフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボキサミド
工程3:2−(3−アミノフェニル)−6−(4−フェノキシフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボキサミド
化合物48:2−(3−アクリルアミドフェニル)−6−(4−フェノキシフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボキサミド
化合物49:3−(3−アミノフェニル)−6−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[1,5−a]イミダゾール−7−カルボキサミド
化合物50:3−(3−アクリルアミドフェニル)−6−(4−フェノキシフェニル)−1H−イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−7−カルボキサミド
[実施例21]
化合物51から60の合成
化合物51:2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
工程2:tert−ブチル3−シアノ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−7(8H)−カルボキシラート
工程3:2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物52:7−アクリロイル−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
化合物53:7−(3−クロロプロパノイル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
化合物54および55:(E)−7−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドおよび7−アセチル−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
最終工程での幾分かのHOAc残渣ゆえの副産物として7−アセチル−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドを調製した。1H NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ 11.77−11.73(m,1H),7.70−7.66(m,2H),7.43(d,J=7.6 Hz,1H),7.41(d,J=7.6 Hz,1H),7.18(t,J=7.6 Hz,1H),7.13−6.94(m,4H),4.68(s,2H),3.83−3.76(m,2H),2.82−2.77(m,2H),2.14(s,3H).MS(ESI)m/e[M+1]+416.
化合物56:7−(2−シアノアセチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
化合物57:7−(3−(ジメチルアミノ)プロパノイル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物58:7−(ブト−2−エノイル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
化合物59および60:(E)−7−(3−シアノアリル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドおよび(Z)−7−(3−シアノアリル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
淡黄色固形物として4mg(3.4%)の(Z)−7−(3−シアノアリル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[5’,1’:2,3]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 10.22(s,1H),7.60(d,J=8.4 Hz,2H),7.41−7.33(m,2H),7.16(t,J=7.6 Hz,1H),7.10(d,J=8.4 Hz,2H),7.06(d,J=7.6 Hz,2H),6.70−6.59(m,1H),5.58(s,2H),5.53(d,J=11.2 Hz,1H),3.85(s,2H),3.64(d,J=6.4 Hz,2H),2.99−2.80(m,4H).MS(ESI)m/e[M+1]+439.9.
[実施例22]
化合物61から64の合成
化合物61:2−(4−フェノキシフェニル)−4H−ピラゾロ[1’,5’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
工程2:5−アミノ−1−(3−ブロモピリジン−4−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
工程3:5−アミノ−1−(3−ブロモピリジン−4−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程4:2−(4−フェノキシフェニル)−4H−ピラゾロ[1’,5’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
化合物62:2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1’,5’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
工程2:2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1’,5’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミド
化合物63:6−アクリロイル−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1’,5’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物64:(E)−6−(4−(ジメチルアミノ)ブト−2−エノイル)−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−ピラゾロ[1’,5’:1,2]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
[実施例23]
化合物65−67の合成
化合物65:7−ニトロ−2−(4−フェノキシフェニル)−4H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボキサミド
工程2:5−アミノ−1−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
工程3:5−アミノ−1−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程4:7−ニトロ−2−(4−フェノキシフェニル)−4H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボキサミド
化合物66:7−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボキサミド
化合物67:7−アクリルアミド−2−(4−フェノキシフェニル)−4H−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3−カルボキサミド
[実施例24]
化合物68−69の合成
化合物68:8−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
工程2:2−(2−フルオロ−4−ニトロベンジルオキシ)−テトラヒドロ−2H−ピラン
工程3:5−アミノ−1−(5−ニトロ−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)フェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程4:5−アミノ−1−(2−(ヒドロキシメチル)−5−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
工程7:8−ニトロ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
工程8:8−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミドおよび8−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
工程9:8−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
化合物69:8−アクリルアミド−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
[実施例25]
化合物70−72の合成
化合物70:8−ニトロ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
工程2:8−ニトロ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
化合物71:8−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
化合物72:8−アクリルアミド−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
[実施例26]
化合物73−75の合成
化合物73:8−ニトロ−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
工程2:8−ニトロ−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
化合物74:8−アミノ−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
化合物75:8−アクリルアミド−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[f]ピラゾロ[1,5−a][1,3]ジアゼピン−3−カルボキサミド
[実施例27]
化合物76−79の合成
化合物76:7−ニトロ−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
化合物77:7−アミノ−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
化合物78:7−アクリルアミド−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
化合物79:8−アミノ−5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]キナゾリン−3−カルボキサミド
[実施例28]
化合物80−81の合成
化合物80:5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:tert−ブチル4−(3−エトキシ−3−オキソプロパノイル)ピペリジン−1−カルボキシラート
工程3:5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物81:5−オキソ−2−(4−フェノキシフェニル)−7−(1−プロピオニルピぺリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例29]
化合物82−83の合成
化合物82:2−オキソ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
工程2:1’−ベンジル−2−オキソ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
工程3:2−オキソ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミド
化合物83:1’−アクリロイル−2−オキソ−6−(4−フェノキシフェニル)−1,2−ジヒドロスピロ[イミダゾ[1,2−b]ピラゾール−3,4’−ピペリジン]−7−カルボキサミ
[実施例30]
化合物84−85の合成
化合物84:6−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:6−ニトロ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程3:6−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程4:6−アミノ−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物85:6−アクリルアミド−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例31]
化合物86の合成
化合物86:6−(アクリルアミドメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:6−(ヒドロキシメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程3:6−(ヒドロキシメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程4:6−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程5:6−(アミノメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程6:6−(アクリルアミドメチル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例32]
化合物87−88の合成
化合物87:2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[アゼチジン−3,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
工程2:(1−ベンジルアゼチジン−3,3−ジイル)ジメタノール
工程3:(1−ベンジルアゼチジン−3,3−ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート
工程4:1−ベンジル−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[アゼチジン−3,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボニトリル
工程5:1−ベンジル−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[アゼチジン−3,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
工程6:2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[アゼチジン−3,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
化合物88:1−アクリロイル−2’−(4−フェノキシフェニル)−5’,7’−ジヒドロ−4’H−スピロ[アゼチジン−3,6’−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン]−3’−カルボキサミド
[実施例33]
化合物89−90の合成
化合物89:6−(2−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:6−(2−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程3:6−(2−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程4:6−(2−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程5:6−(2−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物90:6−(3−アミノフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
[実施例34]
化合物91の合成
化合物91:6−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程2:6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリルおよび6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程3:6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
工程4:6−(3−ヒドロキシフェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程5:6−(3−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物178:N1−(2−(4−((E)−4−(4−((S)−3−カルバモイル−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブト−2−エン−1−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノンアデシル)グルタールアミドトリフルオロアセタート
工程2:(S)−2−(4−フェノキシフェニル)−7−(ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
工程4:(S,E)−7−(1−(4−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)ブト−2−エノイル)ピペリジン−4−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドトリフルオロアセタート
化合物178:N1−(2−(4−((E)−4−(4−((S)−3−カルバモイル−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)ピペリジン−1−イル)−4−オキソブト−2−エン−1−イル)ピペラジン−1−イル)エチル)−N5−(15−オキソ−19−((3aR,4R,6aS)−2−オキソヘキサヒドロ−1H−チエノ[3,4−d]イミダゾール−4−イル)−4,7,10−トリオキサ−14−アザノンアデシル)グルタールアミドトリフルオロアセタート
化合物181:(S)−7−(1−(2−シアノ−3−シクロプロピルアクリロイル)ピペリジン−4−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
化合物182:(S)−7−(1−シアノピぺリジン−4−イル)−2−(4−フェノキシフェニル)−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
上記実施例のものと実質的に同様の方法によって、様々な他の化合物を調製した。これらの化合物のうち一部に対する特徴評価データを下記表1でまとめ、この表はLC/MS(実測)、キラルHPLCおよび1H NMR data.を含む。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法に基づくアッセイにおいて、Btkキナーゼ活性の阻害について本明細書中で開示される化合物を試験した。50mM Tris pH7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、20nM SEB、0.1%BSA、0.005%tween−20を含有するアッセイ緩衝液中で、室温で1時間、本明細書中で開示される化合物とともに組み換えBtkを予め温置した。(ATP Km濃度での)ATPおよびペプチド基質(ビオチン−AVLESEEELYSSARQ−NH2)の添加によって、反応を開始させた。室温で1時間温置した後、50mM HEPES pH7.0、800mM KF、20mM EDTA、0.1%BSA、Euクリプタート結合p−Tyr66抗体およびストレプトアビジン標識XL665を含有する等体積の停止溶液を添加して、反応を停止させた。プレートを室温で1時間さらに温置し、次いでTR−FRETシグナル(ex337nm、em620nm/665nm)をBMG PHERAstar FS機器上で読み取った。615nmの蛍光と665nmの蛍光との比率に基づき、漸増濃度の化合物の存在下での残存酵素活性を計算した。Graphpad Prismソフトウェアにより4−パラメーターロジスティック方程式にデータをフィットさせることによって、各化合物に対するIC50を求めた。
Btk pY223細胞アッセイは、Tyr223でリン酸化されたBtkの内在レベルを決定するために意図されるHTRFに基づくアッセイである。リン酸化Tyr223はBtkの完全活性化に必要である。Btk pY223アッセイキット(63IDC000、Cisbio)を用いてRamos細胞(CRL−1596、ATCC)においてアッセイを行った。
Claims (20)
- 式:
の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩(式中、
Aは、N、SまたはOの0から3個のヘテロ原子を含む5または6員の芳香族環であり;
各Wは、独立に−(CH2)−または−C(O)−であり;
Lは、結合、CH2、NR12、OまたはSであり;
S/Dは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、R5およびR7は存在せず;
mは0または1から4の整数であり;
nは0または1から4の整数であり、ここでnが1より大きい場合、各R2は異なり得;
pは0または1から2の整数であり、ここでpが0であり、mが0ではない場合、およびpが1より大きい場合、各R6およびR7は異なり得;
R1、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−NR13SO2NR14R15または−NR13SO2R14であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく、ここで(R4およびR5)または(R4およびR6)または(R6およびR7)または(pが2である場合のR6およびR6)は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R2は、ハロゲン、アルキル、−S−アルキル、−CN、−NR13R14、−OR13、−COR13、−CO2R13、−CONR13R14、−C(=NR13)NR14R15、−NR13COR14、−NR13CONR14R15、−NR13CO2R14、−SO2R13、−NR13SO2NR14R15または−NR13SO2R14
であり;
R12は、Hまたは低級アルキルであり;
R13、R14およびR15は、それぞれ独立に、H、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;ここで(R13およびR14)および/または(R14およびR15)は、それらが連結される(1または複数の)原子と一緒になって、それぞれ少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得;
R16は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’または−NR’SO2R’’であり、ここでR’、R’’およびR’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで(R’およびR’’)および/または(R’’およびR’’’)は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。)。 - 次の1以上の実施形態を含む、請求項1に記載の化合物:
(a)S/Dは、二重結合であり、R5およびR7は存在しない;
(b)R1は、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい;
(c)pは1であり、mは0、1または2である;
(d)Aはフェニルである;
(e)各R2は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである;
(f)R4およびR6は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する;
(g)R4およびR6は、それらが連結される原子と一緒になって、式:
の環(式中、Qは−CH2−であり;Jは−CH2−であり;dおよびbは、それぞれ独立に、0または1から4の整数である。)を形成する;
(h)S/Dは単結合である;および/または
(i)pは0であり、R6およびR7は存在しない。 - (i)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;R1が、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく;R16が、ハロ
ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか;または
(ii)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;pが1であり、mが0、1または2であるか;または
(iii)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;pが1であり、mが0、1または2であり;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか;または
(iv)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;R4およびR6が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成するか;または
(v)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;R4およびR6が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか;または
(vi)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;R4およびR6が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;pが1であり;mが0、1または2であり;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;R4−R6環が、式:
の環(式中、Qは−CH2−であり;Jは−CH2−であり;dおよびbは、それぞれ独立に、0または1から4の整数である。)であるか;または
(vii)S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;R4およびR6が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;pが1であり;mが0、1または2であり;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり;R4−R6環が、式:
の環(式中、Qは−CH2−であり;Jは−CH2−であり;dおよびbは、それぞれ独立に、0または1から4の整数である。)であり;R1が、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよいか;または
(viii)S/Dが単結合であり;pが1であり、mが0、1または2であり;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか;または
(ix)S/Dが単結合であり;pが1であり、mが0、1または2であり;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
R1が、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよく;R16が、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか;または
(x)S/Dが単結合であり;pが0であり、R6およびR7が存在せず;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか;
または
(xi)S/Dが単結合であり;pが0であり、R6およびR7が存在せず;Aがフェニルであり;各R2が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、
R1が、H、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも1個の置換基R16で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。 - S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;pが1であり、mが、0、1または2であり;Aがフェニルであるか;または
S/Dが二重結合であり、R5およびR7が存在せず;pが1であり、mが0、1または2であり;Aがフェニルであり;R4およびR6が、それらが連結される原子と一緒になって、式:
の環(式中、Qは−CH2−であり;Jは−CH2−であり;dおよびbは、それぞれ独立に、0または1から4の整数である。)を形成するか;または
S/Dが単結合であり;pが1であり、mが0、1または2であり;Aがフェニルであるか;または
S/Dが単結合であり;pが0であり、R6およびR7が存在せず;Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - R4が、N−含有C1−C8アルキル、N−含有C3−C8シクロアルキルおよびフェニルであり、それぞれ置換されていてもよい、請求項5に記載の化合物。
- R4が、メチルアミン、アニリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプテニルであり、それぞれ、ベンジル、アシル、アクリロイル、置換アクリロイル、プロピオリルおよび置換プロピオリルから選択される部分でN−置換されている、請求項5に記載の化合物。
- Btkキナーゼアッセイでの10μM以下のIC50に対応するBtk−阻害活性を有する、請求項1から15の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩。
- 単位剤形中の治療的有効量の、請求項1から15の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩と、1以上の医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 治療的有効量の、請求項1から15の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩と、自己免疫および/または炎症性疾患または癌に対して治療的に活性がある異なる薬剤と、を含む組み合わせ医薬。
- 望ましくないBtk活性に関連する疾患の処置のための、請求項1から15の何れかに記載の化合物、その立体異性体または医薬的に許容可能なその塩、またはそのN−オキシドを含有する医薬組成物であって、前記疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患または癌である、前記医薬組成物。
- 前記疾患が、慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択されるB細胞増殖性障害である、請求項19に記載の医薬組成物。
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US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
JP7331843B2 (ja) | 2018-04-27 | 2023-08-23 | 小野薬品工業株式会社 | Btk阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および/または治療剤 |
WO2019220155A1 (en) | 2018-05-17 | 2019-11-21 | Avidin Kft. | Imidazo-pyrazole carboxamide derivatives as anticancer agents and the synthesis thereof |
CN108467397A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-08-31 | 陈海鹏 | 一种含有氰基的三环类化合物及其在抗肿瘤药物中的用途 |
CN108558886A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-09-21 | 陈海鹏 | 一种含有氰基的三环类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
CN108484615A (zh) * | 2018-05-25 | 2018-09-04 | 陈海鹏 | 一种化合物、合成方法及其在制备抗肿瘤药物中的用途 |
PE20210406A1 (es) | 2018-07-25 | 2021-03-02 | Novartis Ag | Inhibidores de inflamasoma nlrp3 |
US20220362357A1 (en) | 2018-08-31 | 2022-11-17 | Stichting Radboud Universitair Medisch Centrum | Synergistic Combinations of Amino Acid Depletion Agent Sensitizers (AADAS) and Amino Acid Depletion Agents (AADA), and Therapeutic Methods of Use Thereof |
CN117820311A (zh) * | 2019-05-08 | 2024-04-05 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
JP7475370B2 (ja) | 2019-05-10 | 2024-04-26 | 河南知微生物医薬有限公司 | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている1-アミノ-1h-イミダゾール-5-カルボキサミド |
AR119731A1 (es) | 2019-05-17 | 2022-01-05 | Novartis Ag | Inhibidores del inflamasoma nlrp3 |
TW202112376A (zh) | 2019-06-10 | 2021-04-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法 |
TW202112369A (zh) * | 2019-06-10 | 2021-04-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 口服膠囊劑及其製備方法 |
WO2021018018A1 (en) * | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Beigene, Ltd. | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use |
US20230025892A1 (en) * | 2019-10-30 | 2023-01-26 | Biogen Ma Inc. | Condensed bi-heterocycles as inhibiting agents for bruton's tyrosine kinase |
KR20220110260A (ko) * | 2019-12-04 | 2022-08-05 | 허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디. | 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체 |
CN110845504A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-02-28 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成赞布替尼的新方法 |
US20230089557A1 (en) * | 2020-02-27 | 2023-03-23 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating dlbcl using btk inhibitors and combinations thereof |
WO2021259732A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Sandoz Ag | Multi-component compounds comprising zanubrutinib and a benzoic acid derivative |
WO2022012550A1 (en) * | 2020-07-13 | 2022-01-20 | Henan Normal University | Substituted 1h-imidazo [1, 2-b] pyrazole-3-carboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors |
CN113943293A (zh) * | 2020-07-16 | 2022-01-18 | 百济神州(北京)生物科技有限公司 | 用于制备作为protac btk降解剂的双官能化合物的方法 |
BR112023002031A2 (pt) | 2020-08-14 | 2023-03-07 | Novartis Ag | Derivados de espiropiperidinila substituídos por heteroarila e usos farmacêuticos dos mesmos |
CN114573586B (zh) * | 2020-11-28 | 2023-11-03 | 杭州和正医药有限公司 | 一种抑制布鲁顿酪氨酸激酶活性的多环化合物、药物组合物及其应用 |
WO2022125862A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of zanubrutinib and intermediates thereof |
US20240100172A1 (en) | 2020-12-21 | 2024-03-28 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
WO2022143856A1 (en) * | 2020-12-31 | 2022-07-07 | Beigene, Ltd. | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
CN116782946A (zh) * | 2021-01-30 | 2023-09-19 | 百济神州有限公司 | 使用btk抑制剂治疗慢性活动性抗体介导的排斥的方法 |
CN116348453A (zh) * | 2021-04-25 | 2023-06-27 | 烨辉医药科技(上海)有限公司 | 杂芳族甲酰胺化合物及其用途 |
EP4359403A1 (en) * | 2021-06-21 | 2024-05-01 | BeiGene Switzerland GmbH | (r) -glutarimide crbn ligands and methods of use |
WO2023014817A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor |
IT202100025997A1 (it) * | 2021-10-11 | 2023-04-11 | Olon Spa | Processo per la preparazione di zanubrutinib |
US11786531B1 (en) | 2022-06-08 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Methods of treating B-cell proliferative disorder |
US20240067627A1 (en) | 2022-08-03 | 2024-02-29 | Novartis Ag | Nlrp3 inflammasome inhibitors |
Family Cites Families (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE792533A (fr) | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
JP2778921B2 (ja) | 1994-11-18 | 1998-07-23 | 三共株式会社 | イミダゾピラゾール誘導体 |
ES2222919T3 (es) | 1999-08-27 | 2005-02-16 | Abbott Laboratories | Compuestos sulfonilfenilpirazoles utiles como inhibidores de cox-2. |
CN1390219A (zh) | 1999-09-17 | 2003-01-08 | 艾博特股份有限两合公司 | 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类 |
AU3113902A (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
DE60207390T2 (de) | 2001-03-09 | 2006-07-20 | Pfizer Products Inc., Groton | Entzündungshemmende benzimidazolverbindungen |
JPWO2003004497A1 (ja) * | 2001-07-05 | 2004-10-28 | 住友製薬株式会社 | 新規複素環化合物 |
CN1771231B (zh) * | 2002-08-26 | 2011-05-25 | 武田药品工业株式会社 | 钙受体调节性化合物及其用途 |
EP1572113B1 (en) * | 2002-08-26 | 2017-05-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
US7405295B2 (en) | 2003-06-04 | 2008-07-29 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
US20060183746A1 (en) | 2003-06-04 | 2006-08-17 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
WO2005005429A1 (en) | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Cellular Genomics, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
US7371750B2 (en) | 2003-07-29 | 2008-05-13 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
US20050288295A1 (en) | 2003-11-11 | 2005-12-29 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof |
MX2007005643A (es) | 2004-11-10 | 2008-03-13 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Ciertas imidazo [1,2-a] pirazin-8-ilaminas, metodo para su elaboracion y metodo de uso de las mismas. |
MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
ES2543607T3 (es) | 2005-03-10 | 2015-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Ciertas amidas sustituidas, método de obtención, y método de su uso |
EP1919906B1 (en) | 2005-08-29 | 2011-10-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
ATE548363T1 (de) | 2005-08-29 | 2012-03-15 | Vertex Pharma | 3,5-disubstituierte pyrid-2-one, die sich als inhibitoren der tec-familie von nicht-rezeptor- tyrosinkinasen eignen |
WO2007026720A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環ピラゾール誘導体 |
AU2006285599A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain |
US7625880B2 (en) | 2006-01-13 | 2009-12-01 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
AU2007254179B2 (en) | 2006-05-18 | 2013-03-21 | Pharmacyclics Llc | Intracellular kinase inhibitors |
JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
JP2010502751A (ja) | 2006-09-11 | 2010-01-28 | シージーアイ ファーマシューティカルズ,インコーポレイティド | キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法 |
PE20081370A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-11-28 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
AR063946A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
SI2526771T1 (sl) | 2006-09-22 | 2017-06-30 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
BRPI0717805A2 (pt) | 2006-10-06 | 2013-10-29 | Irm Llc | Inibidores de proteína quinase e métodos de uso dos mesmos |
WO2008054827A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
US8188272B2 (en) | 2007-03-21 | 2012-05-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2214486A4 (en) | 2007-10-19 | 2011-03-09 | Avila Therapeutics Inc | HETEROARYL COMPOUNDS AND ITS USES |
ES2499017T3 (es) | 2007-10-23 | 2014-09-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevos inhibidores de quinasa |
WO2009077334A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel imidazo[1,2-a]pyridine and imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives |
MX2010008197A (es) | 2008-02-05 | 2010-08-23 | Hoffmann La Roche | Nuevas piridinonas y piridazinonas. |
AU2009244291B2 (en) | 2008-05-06 | 2014-02-13 | Genentech, Inc. | Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors |
KR101892989B1 (ko) | 2008-06-27 | 2018-08-30 | 셀젠 카르 엘엘씨 | 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
MX2010013478A (es) | 2008-07-02 | 2010-12-20 | Hoffmann La Roche | Nuevas fenilpirazinonas como inhibidores de cinasa. |
CN102066370B (zh) | 2008-07-15 | 2014-05-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 苯基-咪唑并吡啶类和哒嗪类 |
CA2730930C (en) | 2008-07-16 | 2015-01-13 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase for the treatment of solid tumors |
KR101358532B1 (ko) | 2008-07-18 | 2014-02-05 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 페닐이미다조피라진 |
EP2323665B1 (en) | 2008-07-24 | 2013-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
NZ621143A (en) | 2008-09-05 | 2016-08-26 | Celgene Avilomics Res Inc | Algorithm for designing irreversible inhibitors |
PE20110828A1 (es) | 2008-10-31 | 2011-11-22 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak |
US20120028981A1 (en) | 2008-11-05 | 2012-02-02 | Principia Biopharma Inc. | Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors |
EP2365970B1 (en) | 2008-11-12 | 2018-03-21 | Gilead Connecticut, Inc. | Pyridazinones and their use as btk inhibitors |
US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
WO2010068810A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
WO2010068788A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amides as btk inhibitors |
WO2010068806A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer |
CA2747670A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
JP5908728B2 (ja) | 2009-01-06 | 2016-04-26 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法 |
US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
SG175287A1 (en) | 2009-04-24 | 2011-11-28 | Hoffmann La Roche | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
JP5656976B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-01-21 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
US8586751B2 (en) | 2009-06-12 | 2013-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Nicotinamide compounds useful as kinase modulators |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
EP2789615B1 (en) | 2009-08-11 | 2017-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof |
WO2011029043A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Biogen Idec Ma Inc. | Heteroaryl btk inhibitors |
EP3461824B1 (en) | 2009-09-04 | 2021-08-25 | Biogen MA Inc. | Bruton's tyrosine kinase inhibitors |
US7718662B1 (en) | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
AR085683A1 (es) | 2010-05-07 | 2013-10-23 | Gilead Connecticut Inc | Compuestos de piridona y aza-piridona y metodos de uso |
PT2578585T (pt) | 2010-05-31 | 2016-09-23 | Ono Pharmaceutical Co | Derivado de purinona como inibidor da quinase btk |
CA3154024C (en) | 2010-06-03 | 2024-02-27 | Pharmacyclics Llc | Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma |
WO2011159857A1 (en) | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
US8957065B2 (en) | 2010-06-23 | 2015-02-17 | Hanmi Science Co., Ltd | Fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
US20120053189A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-03-01 | Pharmacyclics, Inc. | Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions |
JP6068340B2 (ja) | 2010-08-10 | 2017-01-25 | セルジーン アヴィロミクス リサーチ, インコーポレイテッド | Btk阻害剤のベシル酸塩 |
AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
KR20180031823A (ko) | 2010-09-01 | 2018-03-28 | 질레드 코네티컷 인코포레이티드 | 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법 |
CN106220614B (zh) | 2010-09-01 | 2019-07-16 | 吉利德康涅狄格有限公司 | 吡啶酮/吡嗪酮、其制备方法及使用方法 |
JP6147727B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼbtk阻害剤としての置換n−(3−(ピリミジン−4−イル)フェニル)アクリルアミド類似体 |
CA2760174A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-01 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
EP2699577A1 (en) * | 2011-04-20 | 2014-02-26 | Glaxo Group Limited | Tetrahydropyrazolo [1,5 -a]pyrimidine as anti -tuberculosis compounds |
JP5859640B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-02-10 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ブルトンチロシンキナーゼ阻害剤 |
US20140107151A1 (en) | 2011-05-17 | 2014-04-17 | Principia Biophama Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
EP2710005B1 (en) | 2011-05-17 | 2016-10-05 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU2012267491B2 (en) | 2011-06-10 | 2017-07-06 | Merck Patent Gmbh | Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with BTK inhibitory activity |
EP2729466B1 (en) | 2011-07-08 | 2015-08-19 | Novartis AG | Novel pyrrolo pyrimidine derivatives |
CN104884458B (zh) | 2013-04-25 | 2017-04-12 | 百济神州有限公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
CN112552401B (zh) | 2013-09-13 | 2023-08-25 | 广州百济神州生物制药有限公司 | 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途 |
BR112016009200A8 (pt) | 2013-10-25 | 2020-03-24 | Pharmacyclics Llc | uso de um inibidor de btk e um inibidor imune do ponto de verificação |
WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
EA036269B1 (ru) | 2014-12-18 | 2020-10-21 | Принсипиа Биофарма Инк. | Лечение пузырчатки |
HRP20230305T1 (hr) | 2014-12-24 | 2023-05-26 | Principia Biopharma Inc. | Pripravci za ileo-jejunalnu dostavu lijeka |
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