KR20220110260A - 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체 - Google Patents

브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20220110260A
KR20220110260A KR1020227022619A KR20227022619A KR20220110260A KR 20220110260 A KR20220110260 A KR 20220110260A KR 1020227022619 A KR1020227022619 A KR 1020227022619A KR 20227022619 A KR20227022619 A KR 20227022619A KR 20220110260 A KR20220110260 A KR 20220110260A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pyridazine
carboxamide
tetrahydroimidazo
phenoxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1020227022619A
Other languages
English (en)
Inventor
유친 지앙
칭지에 딩
춘화 마
구에이칭 수
단단 장
양 리
펑페이 리
웨이 리
쇼우닝 양
신 쉬
페이페이 쉬
Original Assignee
허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디. filed Critical 허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디.
Publication of KR20220110260A publication Critical patent/KR20220110260A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 출원은 BTK 억제제로서 작용할 수 있는 식 I의 화합물을 개시한다. 본 출원은 식 I 의 화합물을 제조하고 이용하여 자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 잠재적인 알레르기를 치료하는 방법을 더 개시한다.

Description

브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체
본 출원은 BTK (브루톤 티로신 키나제, Bruton's Tyrosine Kinase) 억제제인 일련의 식 I의 이미다졸 카복사마이드 화합물 그리고 이를 제조하고 이용하여 자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 잠재적인 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
BTK (브루톤 티로신 키나제)는 Tec패밀리의 비수용체 티로신 키나제(Bradshaw et al, Cell Signal, 2010, 22, 1175-1184)이다. 이는 B세포의 성숙 및 비만세포의 활성화에서 중요한 역할을 한다. 이는 주로 B세포, 비만세포 및 대식세포와 같은 조혈세포에서 발현되며, 골수, 림프절 및 비장 등 조직에 존재한다. 이들은 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, G-단백질 결합 수용체, 항원-수용체 및 인테그린에 의해 전달되는 거의 모든 유형의 세포 외 자극에 반응하는 신호 전달에 관여한다 (Qiu et al, Oncogene, 2000, 19, 5651-5661). 이는 구조적으로 플렉스트린 (pleckstrin) 상동성 도메인, Src상동성3 도메인, Src상동성2 도메인 및 Src상동성1 도메인 (키나아제 도메인)을 특징으로 한다. 플렉스트린 상동성 도메인은 (3,4,5)-포스파티딜이노시톨 트리포스페이트 (PIP3)를 결합하고, BTK를 유도하여 포스포라이페이스 Cγ를 인산화시킨 후, 4,5-포스파티딜이노시톨 비스포스페이트 (PIP2)를 2개의 2차 전달자인 이노시톨 트리포스페이트 (IP3)와 디아실글리세롤 (DAG)로 가수분해되며, 이들은 반대로 하류 B세포 신호 전달을 조절한다. 기능 장애 BTK 활성화는 류마티스 관절염, 골다공증, 루푸스 등과 같은 자가면역질환의 주요 원인이며, 많은 암과 관련된다. BTK 유전자의 돌연변이는 면역결핍질환 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)과 직접적으로 관련된다. 이러한 질환에 걸린 환자는 골수에 미성숙한 B세포가 있으며, 이들은 결코 성숙하여 혈액 순환에 들어가지 못한다.
이브루티닙 (Ibrutinib) (구조 A, Panet al, Chem Med Chem., 2007, 2, 58-61; Lee A. Honigberg et al, PNAS, 2010, 107, 13075-13080), 아칼라브루티닙 (Acalabrutinib) (구조 B, Barf et al, J Pharmacol Exp Ther., 2017, 363, 240-252; Robert B. Kargbo, ACS Med Chem Lett., 2017, 8, 911-913)과 같은 BTK 억제제는 다양한 암을 효과적으로 치료할 수 있다.
Figure pct00002
여러 다른 후보물 (Bradshawet al, Nat Chem Biol., 2015, 11, 525-531; US9447106 B2; CN103848810 A1)들은 임상 시험의 다양한 단계에 있으며, 암과 자가면역질환을 포함한 여러 가지 질환에 대한 시험이 진행되고 있다. 이 모든 것은 암, 알레르기 및 자가면역질환 등 분야에서의 BTK 억제제의 응용 전망을 보여주고 있다.
본 출원은 자가면역질환, 염증성 질환, 암 및 알레르기의 치료에 사용될 수 있는 단백질 키나아제 BTK 억제제인 화합물에 관한 것이다.
일 형태에 있어서, 본 출원은 식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure pct00003
여기서,
R1은 아릴기; C1-6알킬기; 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C3-6사이클로알킬기; 독립적으로 할로젠, 사이아노기, C1-6알콕시기 및 (C1-4)플루오로알킬기로 치환된 아릴기로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3의 정수로부터 선택되고;
R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-4플루오로알킬기, 사이아노기, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
X는 질소 원자가 Y로 치환된 4-8원 질소 함유 단환 헤테로고리기; -NR6Y로 치환된 아릴기; 또는 독립적으로 할로젠, 사이아노기, C1-6알콕시기, (C1-4)플루오로알킬기 및 -NR6Y로 치환된 아릴기; -NR6Y로 치환된 헤테로아릴기; 또는 독립적으로 할로젠, 사이아노기, C1-6알콕시기, (C1-4)플루오로알킬기 및 -NR6Y로 치환된 헤테로아릴기; m이 1-3의 정수로부터 선택되는 -(CH2)mNR6Y기; 질소가 Y로 치환된 질소 함유 스피로 헤테로고리기로부터 선택되고; 상기 R6은 수소; C1-6알킬기; 및 할로젠 또는 C1-6알콕시기로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
Y는 -CN, -C(=O)P, -S(=O)P 및 -S(=O)2P로부터 선택되고;
여기서, P는
Figure pct00004
로부터 선택되고, 또한
Rx는 H, 사이아노기, 할로젠, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6사이클로알킬기, 페닐기, -(CH2)mNR10R11, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, 하이드록시기로부터 선택되고;
R7은 수소; 할로젠; 사이아노기; C1-6알킬기; F, 하이드록시기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; F로 치환된 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소; 할로젠; 사이아노기; CF3; 아릴기; 할로젠, 사이아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 치환된 아릴기; 헤테로아릴기; 할로젠, 사이아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 치환된 헤테로아릴기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기, -NR10R11, 할로젠, 하이드록시기, C6아릴기, C10아릴기 및 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; 할로젠으로 치환된 C3-6사이클로알킬기; C2-6알케닐기; C1-6알콕시기, -NR10R11, 할로젠, 하이드록시기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 치환된 C2-6알케닐기로부터 선택되고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고; 또는 이들로 치환된 질소와 함께 4-6원 헤테로 사이클로알킬기를 형성하고;
m은 1, 2 또는 3의 정수로부터 선택되고; 또한
Z는 NH 또는 CH2로부터 선택되고;
상기 아릴기는 예를 들어 C6아릴기 또는 C10아릴기일 수 있고; 헤테로아릴기는 예를 들어 적어도 하나의 고리 형성 원자가 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자 (2개의 O 또는 S원자가 인접한 경우 제외)인 5-10개, 5-8개 또는 5-6개의 고리 형성 원자를 가진 단환 헤테로아릴기일 수 있고; 스피로 헤테로고리기는 예를 들어 2개의 고리를 가질 수 있고, 그 중 하나의 고리가 4-8원 질소 함유 헤테로고리기이거나 2개의 고리가 모두 4-8원 질소 함유 헤테로고리기이다.
식 I의 일 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00005
여기서, R12는 H, F, C1-6알킬기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기로부터 선택되고; 또한 R12는 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있고, 또는 R12는, 헤테로고리의 경우, 연결된 고리에서 이중 결합을 형성하거나 연결된 고리와 축합 또는 스피로하는 3-6원환을 형성할 수 있다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, R6, R12, R2, R3, R4, R5, n에 대한 정의는 다음과 같다. R6은 수소이고, R12는 수소이고, 또한 R2, R3, R4, R5는 H이며, 또한 n은 0, 1로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00006
여기서, Y는 -C(=O)P 또는 CN이고;
P 는
Figure pct00007
로부터 선택되고; 또한
Rx 는 H, C1-6알킬기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고;
R7은 수소, 할로젠, 사이아노기, C1-6알킬기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 또한
R8 및 R9는 독립적으로 수소; 할로젠; C1-6알킬기; 할로젠 또는 -NR10R11로 치환된C1-6알킬기; 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고;
R10 및 R11은 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00008
여기서, Y는 -C(=O)P 또는 CN이고;
P 는
Figure pct00009
로부터 선택되고; 또한
Rx는 H, CH3, CF3 또는 사이클로프로필기로부터 선택되고;
R7은 수소, 메틸기, 할로젠 또는 사이아노기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, C2H5, 아이소뷰틸기, 사이클로프로필기 또는 -(CH2)mN(CH3)2로부터 선택되고, m은 1-3의 정수로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00010
Y는 -C(=O)P이고;
P 는
Figure pct00011
로부터 선택되고; 또한
Rx는 H 또는 CH3으로부터 선택되고;
R7은 수소, F 또는 사이아노기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 CF3으로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, R1은 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6사이클로알킬기 및
Figure pct00012
로부터 선택되고,
여기서,
R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 H; 사이아노기; C1-6알킬기; 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, 특히 F로 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로젠; C6아릴기 또는 C10아릴기; 독립적으로 할로젠, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 사이아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 C6아릴기 또는 C10아릴기; 헤테로아릴기, 특히 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나 바이사이클 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서 5원 또는 6원환은 서로 축합한다.
식 I의 또 다른 실시형태에 있어서, R1은
Figure pct00013
일 수 있고, 여기서, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, 할로젠, C1-6알콕시기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기 또는 CN로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, R1은
Figure pct00014
일 수 있고, 여기서, R15는 H, 할로젠, C1-6알콕시기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기 또는 CN로부터 선택되고, 또한 R13, R14, R16 및 R17은 H이다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, R15는 H, CH3, CH2CH3, OCH3, F, Cl, Br, CN 및 CF3으로부터 선택되고; 또한 R13, R14, R16 및 R17은 H이다. 예를 들어, R13, R14, R15, R16 및 R17은 모두 H이다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, R15는 H, CH3, CH2CH3, OCH3, F, Cl, Br, CN 및 CF3으로부터 선택되고; R2 또는 R3은 C1-6알콕시기이고; 또한 R13, R14, R16 및 R17은 H이다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00015
여기서, Y는 -C(=O)P이고, 여기서
P 는
Figure pct00016
로부터 선택되고; 또한
Rx는 H, CH3, CF3 및 사이클로프로필기, -(CH2)mNR10R11로부터 선택되고, 여기서, m은 1, 2, 3의 정수로부터 선택되고;
n은 0이고;
Z는 CH2이고;
R1은
Figure pct00017
이고, 여기서, R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, OCH3, F, Cl, Br, CF3 및 CN로부터 선택되고;
R2는 H 또는 메톡시기이고; R3, R4, R5는 H이고;
R7은 수소, 사이아노기 및 할로젠으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, 사이클로프로필기 및 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 또한
R10 및 R11은 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00018
여기서, Y는 -C(=O)P이고, 여기서 P는
Figure pct00019
이고;
n은 0이고;
Z는 CH2이고;
R1은 페닐기이고;
R2는 H 또는 메톡시기이고; R3, R4, R5는 H이고;
R7은 수소, 사이아노기 및 할로젠이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, CF3, CH3, 사이클로프로필기로부터 선택된다.
식 I의 다른 실시형태에 있어서, X는 하기의 기로부터 선택될 수 있다.
Figure pct00020
여기서, Y는 -C(=O)P이고, 여기서 P는
Figure pct00021
로부터 선택되고;
n은 1이고;
Z는 NH이고;
R1은 페닐기이고;
R2는 H 또는 메톡시기이고; R3, R4, R5는 H이고;
R7은 수소, 사이아노기 및 할로젠으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, 사이클로프로필기로부터 선택된다.
일부 실시형태에 따르면, 상기 식 I의 화합물에 있어서, 일부 구체적인 화합물은 다음과 같다.
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-(3-메틸뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-메타크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-8-(1-(뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-8-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-8-(1-(2-사이아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
2-(4-페녹시페닐)-8-(1-프로피올로일피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-8-(1-(2-사이아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-2-(4-페녹시페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
2-(4-페녹시페닐)-8-(1-프로피올로일피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-(뷰트-2-이노일)아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-2-(4-페녹시페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)아제티딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
8-(1-사이아노피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
(E)-8-(1-(4-(디메틸아미노)뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
다른 측면에서, 본 출원은 본 출원에 따른 화합물의 유효량 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 약학적 조성물은 투여에 적합한 형태이며, 이에 한정되는 것은 아니나, 경구 투여, 비경구 투여, 국소 투여 및 직장 투여를 포함한다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 서방성 제제, 액제 및 현탁제; 비경구 주사용의 멸균용액, 현탁액 또는 에멀젼; 국소 투여용의 연고 또는 크림; 또는 직장 투여용 좌제이다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 정확한 용량의 단일 투여에 적합한 단위 제형이다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.001mg/kg체중/일 내지 약 1000mg/kg체중/일의 범위 내에 있다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물의 양은 약 0.001g/일 내지 약 7g/일이다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상술한 범위의 하한보다 낮은 용량 수준에서 이미 충분할 수 있다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상술한 범위의 상한보다 높은 용량 수준이 필요할 수 있다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물은 1일 1회 단일 용량으로 투여된다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 식 I의 화합물은 1일 1회 초과의 다중 용량으로 투여된다. 추가 또는 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 적어도 하나의 치료제를 더 포함한다.
다른 측면에서, 본 출원은 BTK에 매개되는 질환 또는 병증을 앓고 있거나 BTK에 매개되는 질환 또는 병증의 위험이 있는 피험자를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량의 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 또는 본 출원의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 출원은 다른 측면에서, 본 출원은 하기 질환 또는 병증을 앓고 있거나 하기 질환 또는 병증의 위험이 있는 피험자를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하고, 상기 질환 또는 병증은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 알레르기, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 거대 B세포 림프종, 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등으로부터 선택되고, 상기 방법은 상기 피험자에게 유효량의 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 또는 본 출원의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 출원은 BTK의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 출원은 BTK의 억제로부터 이점을 얻을 수 있는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 출원은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 알레르기, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 거대 B세포 림프종, 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등으로부터 선택되는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 출원은 BTK를 억제하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 출원은 BTK의 억제로부터 이점을 얻을 수 있는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 출원은 자가면역질환, 염증성 질환, 암, 알레르기, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 거대 B세포 림프종, 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등으로부터 선택되는 질환 또는 병증을 치료하기 위한 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물을 제공한다.
일부 실시형태에 있어서, 상기 피험자는 포유동물, 예를 들어 인간이다.
일부 실시형태에 있어서, BTK에 매개되는 질환 또는 상황과 같은 상술한 질환 또는 병증은, 이에 한정되는 것은 아니나, 암, 자가면역질환, 염증성 질환 및 알레르기를 포함한다. 이러한 질환은, 이에 한정되는 것은 아니나, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 거대 B세포 림프종, 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증, 천식 등을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 사용되는 장절의 제목은 문장을 정리하기 위한 것일 뿐, 상기 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본원 출원에 인용된 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 조작 매뉴얼 및 논문을 포함하나 이에 한정되지 않는 문헌의 전부 또는 그 일부는 어떤 목적을 위해서든 그 전체가 모두 참조로 본 명세서에 명확하게 병합된다.
일부 화학 용어
본 출원은 동위원소로 표지된 화합물을 더 포함하고자 한다. 일반적인 동위원소는, 이에 한정되는 것은 아니나, 2H, 3H, 13C, 14C, 17O, 18O, 15N 등을 포함한다. 이러한 원자들은 자연계에서 가장 풍부한 원자와 같지만 다른 질량수를 가진다. 약물 발견에서 동위원소 표지의 응용이 이미 보고되었다 (Elmore, Charles S., Annu Rep Med Chem., 2009, 44, 515-534).
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어가 갖는 의미는 청구항 주제에 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 의미와 동일하다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 개시 재료는 인용방식으로 전체로 본 명세서에 병합된다. 본 명세서에 다수의 정의가 존재하는 경우, 해당 장절의 정의에 의해 결정된다.
상기의 간략한 설명 및 하기의 상세한 설명은 예시적이며 보호하고자 하는 주제를 제한하는 것이 아니라 설명하고자 한다는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 달리 명시적으로 설명되지 않는 한, 단수가 사용될 때 복수도 포함된다. 달리 명백하게 설명되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 단수 형태의 "하나", "한가지", "해당" 및 "상기" 는 복수 형태를 포함한다는 것을 유의해야 한다. 달리 설명되지 않는 한, 사용되는 "또는", "혹은"은 "및/또는"을 나타내는 것도 유의해야 한다. 게다가, 사용되는 용어 "포괄" 및 기타 형태, 예를 들어 "포함", "함", "함유"는 비제한적인 것이다.
표준화학용어의 정의는 참고문헌 (Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED". Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York를 포함)에서 찾아볼 수 있다. 달리 설명되지 않는 한, 본 분야의 기술적 범위 내의 통상적인 방법, 예를 들어 질량 스펙트럼, NMR, IR과 UV/Vis 분광법 및 약리학적 방법이 사용된다. 구체적인 정의가 제출되지 않는 한, 본 명세서에서 분석 화학, 유기 합성 화학 및 의약 및 의약 화학에 사용되는 용어 및 그 실험 절차와 기술은 당업계에 공지되어 있다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 의약품 제조, 조제, 투여 및 환자의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들면, 제조자가 제공하는 키트의 사용에 대한 설명을 이용하거나, 당업계에 공지된 방식 또는 본 명세서의 설명에 따라 반응 및 정제 기술을 실시할 수 있다. 상기 기술 및 방법은 당업계에 공지된 방법에 따라 통상적으로 본 명세서에서 인용되고 검토된 다양한 개략적 및 구체적인 문헌의 기재에 의해 실시될 수 있다.
좌측으로부터 우측으로 기재되는 통상적인 화학식으로 치환기를 설명할 경우, 해당 치환기는 마찬가지로 우측으로부터 좌측으로 구조식을 기재하여 얻는 화학적으로 동등한 치환기도 포함한다. 하나의 비제한적인 예로서, CH2O는 OCH2와 동등하다.
달리 명시되지 않는 한, 사용되는 일반적인 화학 용어, 이에 한정되는 것은 아니나, "알킬기", "아릴기" 등은 이들의 임의로 치환된 형태와 동등하다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 "알킬기"는 임의로 치환된 알킬기를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 또는 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있고, 각각의 중심은 R 또는 S 배열 또는 이들의 조합으로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 본 명세서에 기재된 화합물은 하나 또는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고, 각각의 이중 결합은 E (트랜스형) 또는 Z (시스형) 배열 또는 조합된 형태로 존재할 수 있다. 기술된 하나의 특정 입체이성질체는 위치이성질체, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체 또는 에피머 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 화합물은 배열이 다른 모든 입체이성질체, 위치이성질체, 부분입체이성질체, 거울상 이성질체, 에피머 및 이들의 해당 혼합물을 포함한다. 라세미체 (S 및 R형의 혼합물), 부분입체이성질체 및 단일 S 또는 R형 이성질체가 존재할 수 있다. 본 명세서는 본 출원에서 보호하고자 하는 화합물이 부분입체이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 단일 S 또는 R형 이성질체일 수 있음을 설명하고자 한다.
용어 "선택적/임의" 또는 "선택적으로/임의로"는 후술하는 사건 또는 병증이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 상기 기재는 상기 사건 또는 병증이 발생하는 경우와 상기 사건 또는 병증이 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, 이하의 정의에 의하면, "임의로 ......로 치환된 알킬기"는 "알킬기" 또는 "......로 치환된 알킬기"를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-6"이란 기는 이 부분에 1 내지 6개의 탄소원자, 즉 1개의 탄소원자, 2개의 탄소원자, 3개의 탄소원자, 4개의 탄소원자, 5개의 탄소원자 및 6개의 탄소원자를 포함하는 기를 의미한다. 따라서 예를 들자면, "C1-6알킬기"는 알킬기에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 것을 의미한다. 즉, 상기 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, n-뷰틸기, 아이소뷰틸기, sec-뷰틸기 및 tert-뷰틸기, n-펜틸기, 아이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기 및 이의 이성질체로부터 선택된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "고리", "고리형" 및 "......원환"은 임의의 공유결합으로 폐쇄된 구조를 의미하며, 본 명세서에 기재된 것과 같은 지방고리, 헤테로고리, 방향족고리, 헤테로방향족고리 및 다환 축합고리 시스템 또는 다환 비축합고리 시스템을 포함한다. 고리는 임의로 치환될 수 있다. 고리는 축합고리 시스템의 일부를 형성할 수 있다. 용어 "원"은 고리를 구성하는 골격 원자의 개수를 의미한다. 따라서 예를 들어 사이클로헥산, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6원환이다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "축합"은 2개 또는 다수개의 고리가 하나 또는 하나 이상의 결합을 공유하는 고리형 구조를 의미한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로고리기"는 단환 지방헤테로고리기를 의미한다. 본 명세서에서 헤테로고리의 탄소원자 개수가 표시된 경우 (예를 들어, C3-6헤테로고리), 상기 고리에는 적어도 하나의 비탄소원자 (헤테로원자)가 존재해야 한다. "C3-6헤테로고리"와 같이 명명된 것은 고리의 총 원자수와는 관련없이 고리의 탄소원자 수와만 관련된다. "4-8원 헤테로고리"와 같이 명명된 것은 고리에 포함된 총 원자수 (즉, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원환에 있어서, 그 중 적어도 하나의 원자가 탄소원자이고, 적어도 하나의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 2개 내지 6개의 원자가 탄소원자 또는 헤테로원자임)를 의미한다. 2개 또는 다수개의 헤테로원자를 갖는 헤테로고리에 있어서, 상기 2개 또는 다수개의 헤테로원자는 서로 동일하거나 상이하다. 헤테로고리는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 헤테로고리와 결합 (즉, 모분자와 결합되거나 추가로 치환)될 수 있다. "헤테로고리"는 헤테로사이클로 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "스피로 헤테로고리기"는 2개의 고리가 하나의 탄소원자를 공유하고 적어도 하나의 고리 형성 원자가 헤테로원자인 다원환기를 의미한다. 스피로 헤테로고리기는 2개 또는 다수개의 고리를 가질 수 있으며, 각각의 고리는 모두 4-8원환일 수 있다. 스피로 헤테로고리기는 임의로 치환될 수 있다. 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 스피로 헤테로고리와 결합 (즉, 모분자에 결합되거나 추가로 치환)될 수 있다. "스피로 헤테로고리"는 헤테로사이클로 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬기"는 임의로 치환된 1가 포화 탄화수소고리를 의미하고, 치환기로서의 다른 비고리탄소원자 (예를 들어, 메틸 사이클로프로필기)를 포함할 수 있다. 사이클로알킬기는 3개 내지 약 10개, 3개 내지 약 8개, 3개 내지 약 6개 또는 3개 내지 약 5개의 고리 형성 원자를 가질 수 있다. 예로서 이에 한정되는 것은 아니나, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기 및 사이클로헥실기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴기"는 6개 내지 약 20개의 고리 형성 탄소원자를 가지고 있는 임의로 치환된 방향족 탄화수소기를 의미하며, 축합 방향족고리 및 비축합 방향족고리를 포함한다. 축합 방향족고리기는 2개 내지 4개의 축합 고리를 함유하며, 여기서 결합된 고리는 방향족고리이고, 기타 각 고리는 지방고리, 헤테로고리, 방향족고리, 헤테로방향족고리 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 나아가, 용어 "아릴기"는 축합 고리 및 비축합 고리를 포함한다. 그리고, 용어 "아릴기"는 단환, 이환, 삼환 또는 삼환 이상의 다환을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기 (예를 들어, 단환 아릴기)에는 예를 들어 6개 내지 약 12개, 6개 내지 약 10개 또는 6개 내지 약 8개의 고리 형성 탄소원자를 포함한다. 단환 아릴기의 비제한적인 예로서 페닐기를 포함하고, 축합 고리아릴기는 나프틸기, 펜안트릴기, 안트라세닐기, 아즐레닐를 포함하며, 비축합된 비아릴기는 비페닐기를 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴기"는 약 5 내지 약 20개, 예를 들어 5 내지 12개 또는 5 내지 10개의 골격 고리 형성 원자를 포함하는, 임의로 치환된 헤테로아릴기를 의미하고, 그 중에서 적어도 하나 (예를 들어, 1-4개, 1-3개, 1-2개)의 고리 형성 원자는 헤테로원자이고, 상기 헤테로원자는 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀레늄 및 주석의 헤테로원자로부터 선택되나 이들에 한정되지 않는다. 상기 기의 고리가 인접한 2개의 O 또는 S원자를 포함하지 않는다. 헤테로아릴기는 단환 헤테로아릴기 (하나의 고리를 가짐), 바이사이클릭 헤테로아릴기 (2개의 고리를 가짐) 또는 다환 헤테로아릴기 (2개 이상의 고리를 가짐)를 포함한다. 고리에 2개 또는 2개 이상의 헤테로원자가 있는 실시형태에서, 상기 2개 또는 2개 이상의 헤테로원자는 서로 동일할 수 있거나, 또는 상기 2개 또는 2개 이상의 헤테로원자의 일부 또는 모두는 서로 다를 수 있다. 단환 헤테로아릴기의 비제한적인 실시예는 5 내지 약 12개, 5 내지 약 10개, 5 내지 약 7개 또는 6개의 골격 고리 형성 원자인 단환 헤테로아릴기를 포함하고, 예를 들어, 그의 비제한적인 실시예는 피리딜기를 포함하고; 축합 고리 헤테로아릴기는 벤조 이미다졸기, 퀴놀릴기, 아크리딘일기를 포함한다. 비축합된 헤테로아릴기는 비피리딜기를 포함한다. 헤테로아릴기의 기타 실시예는 퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 아크리딘일기, 페나지닐기, 벤조 이미다졸기, 벤조 퓨릴기, 벤조 옥사졸릴기, 벤조 티아질기, 벤조 티아디아졸릴기, 벤조 티에닐기, 벤조 디아졸릴기, 벤조 트리아졸릴기, 이미다졸기, 인돌릴기, 이속사졸릴기, 이소퀴놀릴기, 인돌라지닐기, 이소티아질기, 이소인돌릴옥사디아졸릴기, 인다졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미딜기, 피라지닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 퓨린기, 프탈라지닐기, 프테리딜기, 퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살린기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아질기, 트리아지닐기, 티아디아졸릴기 등 및 그의 산화물, 예를 들어 피리딜-N-옥사이드 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬기"는 예를 들어 1개 내지 약 18개, 1개 내지 약 10개 탄소원자 또는 1개 내지 6개의 탄소원자를 가지고 있는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄의 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 2-메틸-1-뷰틸기, 3-메틸-1-뷰틸기, 2-메틸-3-뷰틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2,2-디메틸-1-뷰틸기, 3,3-디메틸-1-뷰틸기, 2-에틸-1-뷰틸기, n-뷰틸기, 아이소뷰틸기, sec-뷰틸기, tert-뷰틸기, n-펜틸기, 아이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 및 헥실기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 조합하여 사용되는 "알킬기"는 "알콕시기"에 포함되는 "알킬기"를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알콕시기"는 알킬에테르기 (O-알킬기)를 의미한다. 알콕시기의 비한정적인 예로서, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 아이소프로폭시기, n-뷰톡시기, 아이소뷰톡시기, sec-뷰톡시기 및 tert-뷰톡시기 등을 포함한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알케닐기"는 하나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 예를 들어 2개 내지 약 18개, 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 2개 내지 약 6개의 탄소원자 또는 2개 내지 약 4개의 탄소원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄의 1가 탄화수소기를 의미한다. 이러한 기에서의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 형태일 수 있으며, 상기 두 종류의 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예로서, 비닐기 (-CH=CH2), 1-프로페닐기 (-CH2CH=CH2), 아이소프로페닐기[-C(CH3)=CH2], 부테닐기 및 1,3-뷰타디에닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐기"에도 적용된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로젠", "할로젠화" 또는 "할로젠화물"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 치환된 것을 의미한다.
하이드록시기는 -OH기를 의미한다.
사이아노기는 -CN기를 의미한다.
본 출원에 나타내는 분자 구조에 있어서, 비대칭 중심이 나타나는 경우, 쐐기 상 실선은 종이의 상면을 향하는 결합을 나타내지만, 쐐기형 파선은 종이의 배면을 향하는 결합을 나타낸다. 결합의 실선은 일반적으로 모든 가능한 이성질체를 나타낸다.
일부 약학 용어
본 명세서에서 질환, 병증 또는 병상 등이 걸려 있는 개체를 언급할 때 사용된 용어 "피험자", "환자" 또는 "개체"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 인간, 비인간 영장류 동물 (예를 들면, 침팬지, 기타 유인원 및 원숭이 종류); 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가정 동물; 쥐, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류 동물을 포함하는 실험실 동물 등 포유동물강의 모든 구성원을 포함한다. 비포유동물의 예로는 이에 한정되는 것은 아니나, 조류와 어류 등을 포함한다. 본 명세서에서 제공되는 방법 및 조성물의 일 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"와 다른 어법 동의어는 질환 또는 병증의 증상을 완화, 경감 또는 개선하는 것, 다른 증상을 예방하는 것, 증상을 유발하는 잠재적인 대사요인을 개선 또는 예방하는 것 및 질환 또는 병증을 억제하는 것을 포함하고, 예를 들어, 질환 또는 병증의 발전을 차단하고, 질환 또는 병증을 완화하고, 질환 또는 병증이 사라지도록 하고, 상기 질환 또는 병증에 의한 증상을 완화하거나 상기 질환 또는 병증의 증상을 중단하며, 또한 예방의 목적을 포함한다. 상기 용어는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 얻는 것을 추가로 포함한다. 상기 치료 효과는 치료되는 잠재적인 질병을 완치하거나 개선하는 것을 의미한다. 또한, 치료 효과는 잠재적인 병증과 관련된 1종 또는 1종 이상의 생리적 증상을 완치 또는 개선함으로써도 실현되어, 환자가 여전히 잠재적인 병증의 영향을 받더라도 환자의 병증이 개선되는 것이 관찰되도록 하였다. 예방 효과에 대하여 특정 질병을 앓는 위험이 있는 환자에게 상기 조성물을 시용하거나 질환이 아직 진단되지 않았지만, 상기 질병 중의 1종 또는 1종 이상의 생리적 증상이 나타난 환자에게 상기 조성물을 시용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학 유효량"은 시용 후 치료되는 질환 또는 병증의 하나 또는 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화하는데 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 양을 의미한다. 그 결과는 질환의 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화일 수 있거나, 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변화일 수도 있다. 예를 들면, 치료를 위한 용도의 "유효량"은 임상적으로 현저한 질환 완화 효과를 제공하는 데 필요한 본원에 공개된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 임의의 개별 사례에서의 최적의 "유효"양을 측정할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시용", "투여" 등은 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용이 원하는 부위에 전달할 수 있는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 이에 한정되는 것이 아니나, 경구 투여, 십이지장내 투여, 장관외 주사 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입 포함), 국소 투여 및 직장 투여를 포함한다. 본 명세서에서 설명된 바와 같은 화합물 및 방법에 사용될 수 있는 투여 기술, 예를 들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에서 검토된 것들은 당업자에게 잘 알려져있다. 바람직한 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물과 조성물은 경구 투여된다.
제형, 조성물 또는 성분에 대해 본 명세서에서 사용된 용어 "허용가능한"은 치료를 받고 있는 피험자의 일반적인 건강 상태에 지속적으로 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한"은 본 명세서에 기재된 화합물의 생물학적 활성 또는 성질에 영향을 미치지 않는 물질 (예를 들어, 담체 또는 희석제)을 의미하고, 또한 상기 물질은 상대적으로 독성이 없으며, 즉 상기 물질은 불량한 생물학적 효과를 일으키지 않거나 해로운 방식으로 조성물에 함유된 임의의 성분과 상호 작용이 없이 개체에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 화학 성분과 혼합된 생물학적 활성 화합물을 의미하며, 상기 약학적으로 허용가능한 화학 성분은 예를 들어 담체, 안정제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제 및/또는 부형제이나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는 화합물을 세포 또는 조직 내로의 도입에 도움을 주는 상대적으로 독성이 없는 화학적 화합물 또는 시약을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 지정된 화합물의 유리산 및 유리염기의 생물학적 효능을 보유하며, 생물학 또는 기타 측면에서 부작용이 없는 염을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가질 수 있으므로, 일부 무기 또는 유기 염기 및 무기와 유기산 중의 어느 하나와 반응하여, 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은, 최종 본 출원의 화합물을 분리하고 정제하는 동안 그대로 제조되거나, 정제된 화합물을 유기 염기로 적합한 유기산 또는 무기산과 단독으로 반응시켜 이로 인해 형성된 염을 분리하는 방법으로 제조된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 본 명세서에 기재된 화합물을 무기 또는 유기산 또는 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조된 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "호변이성질체"는 예를 들어 수소 원자 또는 양성자의 이동에 의해 본 출원의 화합물로부터 용이하게 상호변환되어 얻어지는 이성질체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "전구약물"은 본 출원의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 에스터의 염 또는 다른 유도체를 의미하고, 수용자에게 시용된 후 직접 또는 간접적으로 본 출원의 화합물 또는 이의 약학적 활성을 갖는 대사물 또는 잔기를 제공할 수 있다. 특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 환자에게 본 출원의 화합물을 투여할 때 본 출원의 화합물의 생체이용률을 향상할 수 있는 화합물 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 쉽게 혈액 내로 흡수되도록 함), 또는 모 화합물의 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌부 또는 림프계)으로의 전달을 촉진하는 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "활성 대사물"은 화합물이 대사될 때 형성된 화합물의 생리학적 활성을 갖는 유도체를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대사"는 특정 물질이 생물체에 의해 변화되는 모든 과정 (가수분해 반응 및 효소 촉매 반응을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 의미한다.
IC50은 특정 화합물이 특정 측정 활성을 50% 억제하는 농도를 의미한다.
본 출원의 신규 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 설명된다. 이하의 발명에 대한 상세한 설명에서 본 출원의 원리를 이용한 예시적인 실시예를 설명하였고, 본 출원에 대한 상세한 설명을 참조함으로써 본 발명의 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.
본 출원의 일부 실시예는 단지 예시로서 본 명세서에서 도시되고 설명되었다. 본 명세서에 기술된 본 출원의 실시예들의 다양한 대안도 본 출원을 실시하기 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 당업자들은 본 출원을 벗어나지 않고 다양한 수정, 변경 및 대체가 가능함을 이해할 것이다. 본 출원은 이하의 특허청구범위에 의해 본 출원의 각 측면의 범위를 한정하고자 하고, 이러한 특허청구범위 내의 방법, 구조 및 그 균등 방법은 모두 본 출원의 청구범위 내에 포함되어 있음을 이해해야 한다.
방안 I에 대한 설명
Figure pct00022
Figure pct00023
방안 I에 있어서, m 또는 n은 0, 1로부터 선택되는 수이다.
실시예:
실시예 1: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00024
단계 A: 3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00025
0℃에서 교반하면서 NaH (60%의 미네랄오일 분산액; 565.3g, 14.13mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (DMF) (3L) 현탁액에 1-(4-페녹시페닐)에타논 (2.0kg, 9.42mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (2L) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 30분 후, 0℃에서 디메틸카보네이트 (4.2kg, 47.11mol)를 한 방울씩 첨가하였다. 2시간 이내에 체계 온도를 실온까지 승온시킨 후, 반응액을 물/포화 탄산수소나트륨 1:1 혼합용액에 부어 넣었다. pH가 6-7이 될 때까지 1mol/L의 냉각된 빙초산을 한 방울씩 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×2000mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (20:1)로 정제하여 황색의 유상 액체 (2.3kg, 90%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.00-7.96 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.65 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 271.1 [M+H]+.
단계 B: 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00026
단계 A에서 얻은 생성물 (1.0kg, 3.70mol)의 클로로폼 (5L) 용액에 N-브로모숙신이미드 (NBS) (231.5g, 4.07mol) 및 아조비스아이소부티로나이트릴 (AIBN) (303.7g, 1.85mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 다음 클로로폼을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 1500mL의 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 각각 5%의 염산 수용액 (2×1000mL) 및 500mL의 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 증발하여 건조하여 유상 조생성물을 얻고, 이 조잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 정제하여 목표 생성물로서 황색의 유상체 (1.1kg, 85%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.03 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.75 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 349.9 [M+H]+.
단계 C: (2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)포스폰산 디에틸의 제조
Figure pct00027
트리에틸 포스페이트 (3.3kg, 20.01mol) 및 a-브로모-γ-부티로락톤 (3.0kg, 18.21mol)의 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 4h 후, 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 회전 증발에 의해 에틸브로마이드를 제거하였다. 생성된 혼합물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 다이클로로메테인 (1:1)로 정제하여 무색의 유상 생성물 (3.5kg, 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 4H), 3.11-2.96 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 2H), 1.32 (td, J = 7.1, 3.4 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 233.1 [M+H]+.
단계 D: 4-(2-옥소디하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00028
10℃에서, 70min내에 수소화나트륨 (60%의 미네랄오일 분산액; 602.2g, 15.06mol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (3L) 용액에 (2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)포스폰산 디에틸 (3.3kg, 15.06mol)를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후 4-옥소피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸 (2.0kg, 10.01mol)의 테트라하이드로퓨란 (2L) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 다이클로로메테인 (2L) 및 물 (5L)을 차례로 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압하에 증발시켜 제거하고, 물을 함유한 잔류물을 다이클로로메테인 (3×1000ml)으로 추출한 다음, 물 (2×1000ml)로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조한 후, 잔류물을 증발하여 건조하고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:2)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (1.5kg, 56%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 268.1 [M+H]+.
단계 E: 4-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00029
실온에서 단계 D에서 얻은 생성물 (1.5kg, 5.61mol)의 에틸 아세테이트 (4L) 용액에 10%의 Pd/C (300.0g, 20%)를 첨가하고, 수소 분위기에서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음 규조토로 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 감압 농축하여 목표 생성물 (1.5kg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37-4.29 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 3H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.37-1.21 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 270.1 [M+H]+.
단계 F: 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-하이드록시뷰탄산의 제조
Figure pct00030
단계 E에서 얻은 생성물 (1.0kg, 3.71mmol), 물 (2L) 및 수산화나트륨 (297.1g, 7.4mol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 교반하여 밤새 반응시켰다. 다음 맑은 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 분리하고 농염산으로 pH가 3-4로 될 때까지 산성화시킨 후, 3×1000mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 유기상을 감압 농축하여 백색의 고체 생성물 (1.0kg, 93%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.20 (s, 1H), 1.69-1.56 (m, 4H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.14-0.99 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 288.2 [M+H]+.
단계 G: 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)뷰탄산의 제조
Figure pct00031
tert-뷰틸디메틸실릴 클로라이드 (597.9g, 3.97mol)를 단계 F에서 얻은 생성물 (950.1g, 3.31mmol) 및 이미다졸 (450.0g, 6.6mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (3L) 혼합물에 첨가하였다. 아르곤 분위기에서 반응 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 1000mL의 염수를 함유하는 분별깔때기에 부어 넣고, 2L의 다이클로로메테인으로 4번 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 조생성물을 얻고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 다이클로로메테인 및 메탄올 (20:1)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (4.4g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.66 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.39-2.41 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 3H), 1.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.16-1.35 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.03 (s, 6H). MS (ESI, m/z): 402.2 [M+H]+.
단계 H: 4-(11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-4-(4-페녹시벤조일)-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00032
단계 G에서 얻은 생성물 (138.0g, 343.71mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (DIEA) (55.5g, 429.61mmol)의 아세토나이트릴 (500ml) 용액에 단계 B에서 얻은 생성물 (100.0g, 286.41mmol)을 첨가하였다. 30℃에서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 다음 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (150g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (dt, J = 12.0, 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.51-3.60 (m, 1H), 2.56-2.65 (m, 3H), 1.73-1.87 (m, 3H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.44 (d, J = 1.3 Hz, 9H), 1.12-1.36 (m, 3H), 0.85 (d, J = 12.0 Hz, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.02 (d, J = 8.0 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 670.3 [M+H]+.
단계 I: 4-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-(메톡시카보닐)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00033
암모늄 아세테이트 (132.6g, 1.72mol)의 크실렌 (400mL) 슬러리에 단계 H에서 얻은 생성물 (96.0g, 143.31mmol)을 첨가하였다. 140℃에서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (37g, 39%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 4H), 4.12 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 2H), 1.90-2.09 (m, 3H), 1.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.20 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.03 (d, J = 4.0 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 650.3 [M+H]+.
단계 J: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00034
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (85mL, 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 85.31mmol)을 단계 I에서 얻은 생성물 (37.0g, 56.91mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 용액 (500mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (26.5g, 113.86mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면, N,N-다이메틸폼아마이드를 별도로 첨가할 필요가 있다). 맑은 용액이 형성될 때까지 반응 혼합물을 물로 켄칭한 다음, 감압 농축시켜 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하고, 유기상을 합하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (29g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.58 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 4H), 5.58 (s, 2H), 4.18-3.97 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.18 (m, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01-(-0.04) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 665.3 [M+H]+.
단계 K: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00035
실온에서 단계 J에서 얻은 생성물 (29.0g, 43.61mmol)의 테트라하이드로퓨란 (150mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (66mL, 65.41mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하였다. 다음 100mL의 에틸 아세테이트 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물 (3×200mL)로 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트 (2×150mL)로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (22g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.59 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 4.24-3.95 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69-3.59 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.29 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 2H) -. MS (ESI, m/z): 551.2 [M+H]+.
단계 L: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00036
교반하면서 메틸설포닐 클로라이드 (6.0g, 51.94 mmol)를 주사기에 의해 0℃로 유지하는 단계 K에서 얻은 생성물 (22.1g, 39.95mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (7.8g, 59.93mmol)의 다이클로로메테인 (100ml) 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인 및 물로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켜 백색의 고체를 얻고, 조생성물을 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (20:1)로 용리하여 목표 생성물로서 무색의 유상체 (21g, 83%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.61 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 4H), 5.36 (s, 2H), 4.25-4.14 (m, 2H), 4.01 (td, J = 9.8, 3.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (dd, J = 13.7, 5.9 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 14.6, 4.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.25 (m, 4H). MS (ESI, m/z): 629.3 [M+H]+.
단계 M: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00037
N,N-디아이소프로필에틸아민 (8.2g, 63.61mmol) 및 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (32mL, 31.81mmol)을 단계 L에서 얻은 생성물 (20.0g, 31.81mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (100mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 가열하고 2시간 동안 반응시킨 후 실온까지 냉각시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (10:1)로 정제하여 목표 생성물 (11g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 533.2 [M+H]+.
단계 N: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
단계 M에서 얻은 생성물 (10.0g, 18.77mmol)의 테트라하이드로퓨란 (60mL) 용액에 수산화리튬 (2.25g, 93.87mmol)의 물 (10mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 농염산으로 pH가 3-4로 될 때까지 산성화시킨 후, 3×100mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시겼다. 진공에서 유기상을 농축하여 11g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 519.3 [M+H]+.
단계 O: 4-(3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00038
단계 N에서 얻은 생성물 (11.0g, 21.21mmol)의 다이클로로메테인 (60mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (11.0g, 84.84mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (4.54g, 84.84mmol) 및 2-(7-아자벤조트리아졸릴)-N,N,N',N'-테트라메틸우레이드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (12.1g, 31.82mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다음 다이클로로메테인 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 3회 (3×100mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (7g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.55 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 4H), 6.88 (dd, J = 13.0, 6.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 2.38-2.34 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+.
단계 P: 2-(4-페녹시페닐)-8-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00039
실온에서 단계 O에서 얻은 생성물 (5.0g, 조제품)의 에탄올 (2mL) 용액에 33% 염산/에탄올 (20mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 6.5g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.12 (s, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 418.2 [M+H]+.
단계 Q: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00040
단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol) 및 트리에틸아민 (TEA) (290.88mg, 2.88mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 혼합물을 -60℃까지 냉각시킨 후, 아크릴로일 클로라이드 (52.1mg, 0.57mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (38mg, 19%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.16-7.04 (m, 4H), 6.81-6.73 (m, 1H), 6.23-6.14 (m, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 4.75-4.60 (m, 1H), 4.35-4.13 (m, 3H), 3.79 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.32-3.13 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.58-1.31 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 418.2 [M+H]+.
Figure pct00041
1a 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.04 (m, 4H), 6.60-6.54 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.79-4.72 (dd, J = 32.3, 12.8 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.15 -3.05 (m, 2H), 2.67-2.50 (m ,2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 1H), 1.50-1.46 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H).
Figure pct00042
1b 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56 (s, 2H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 4H), 6.63-6.52 (m, 1H), 6.26 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.67 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 33.1, 12.1 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.35 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.68-2.45 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.53 (s, 1H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H).
카이랄 제조용 HPLC에 의해 화합물 실시예 1을 2개의 거울상 입체이성질체인 화합물 1a (피크 1, 좌회전성 이성질체, 카이랄 분석에서 머무른 시간은 7.9min임) 및 화합물 1b (피크 2, 우회전성 이성질체, 카이랄 분석에서 머무른 시간은 9.12min임)로 분리시켰다.
카이랄 분리 조건은 다음과 같다.
Figure pct00043
카이랄 분석 조건은 다음과 같다.
Figure pct00044
선광계를 통해 화합물 1a 및 화합물 1b의 비선광도를 측정하였다.
비선광도의 측정 조건은 다음과 같다.
Figure pct00045
비선광도의 결과는 다음과 같다.
Figure pct00046
실시예 2:
8-[1-(1-옥소-부탄-2-이일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00047
8-[1-(1-옥소-부탄-2-이일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00048
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 테트롤산 (47.8mg, 0.57mmol) 및 HATU (273.1mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다음 다이클로로메테인 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (54mg, 23%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.63-6.55 (m, 1H), 4.51-4.27 (m, 2H), 3.81-3.60 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 3H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.07 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 484.2 [M+H]+.
실시예 3:
8-(1-(3-메틸뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00049
8-(1-(3-메틸뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00050
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol) 및 TEA (290.88mg, 2.88mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 혼합물을 -60℃까지 냉각시킨 후, 3-메틸-2-부테노일 클로라이드 (62.47mg, 0.53mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (43mg, 18%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 4H), 5.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 24.3, 13.1 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 24.1, 13.0 Hz, 1H), 3.34 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.65-2.47 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 10.1, 3.7 Hz, 1H), 1.77-1.67 (m, 8H), 1.43-1.26 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 500.3 [M+H]+.
실시예 4:
8-[1-(2-메틸-아크릴로일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00051
8-[1-(2-메틸-아크릴로일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00052
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol) 및 TEA (290.8mg, 2.88mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 혼합물을 -60℃까지 냉각시킨 후, 메타크릴로일 클로라이드 (55mg, 0.53mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 420mg의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (38mg, 16%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.57-7.51 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.95-6.84 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.44 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 22.7, 13.7 Hz, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.39-1.28 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 486.3 [M+H]+.
실시예 5:
8-(1-뷰트-2-에노일-피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00053
(E)-8-(1-(뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00054
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol) 및 트리에틸아민 (290.8mg, 2.88mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 혼합물을 -60℃까지 냉각시킨 후, (E)-2-부테노일 클로라이드 (55mg, 0.53mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (41mg, 17.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.49 (m, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.86 (m, 4H), 6.73-6.64 (m, 1H), 6.42-6.31 (m, 1H), 4.59-4.49 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.14 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.0-2.94 (m, 2H), 2.68-2.49 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 1.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 5H), 1.44-1.27 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 486.3 [M+H]+.
실시예 6:
(E)-8-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00055
(E)-8-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00056
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. 5min 후, (E)-2-펜텐산 (34mg, 0.34mmol) 및 HATU (273mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (32mg, 22%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 4H), 6.74-6.67 (m, 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.15 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.45-1.27 (m, 3H), 0.98 (dd, J = 11.1, 7.2 Hz, 3H). MS (ESI, m/z): 500.3 [M+H]+.
실시예 7:
8-[1-(2-사이아노-4-메틸-펜트-2-에노일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00057
단계 A: 8-(1-(2-사이아노아세틸)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00058
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (1.0g, 2.41mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (20mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (1.8g, 14.41mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 2-사이아노아세트산 (244.5mg, 2.87mmol) 및 HATU (1.4g, 3.61mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (950mg, 조제품)을 얻었다.
단계 B: 8-[1-(2-사이아노-4-메틸-펜트-2-에노일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00059
0℃에서, 아이소뷰틸알데하이드 (29.7mg, 0.41mmol)의 건조한 다이클로로메테인 (10mL) 용액에 피롤리딘 (180μL, 2.01mmol)을 첨가한 후, 트리메틸클로로실란 (TMS-Cl) (280μL, 2.01mmol)을 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10min 동안 교반하고, 이어서 실시예 7의 단계 A에서 얻은 생성물 (200mg, 0.41mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (27:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (45mg, 20%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60-7.50 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 4H), 6.70 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 19.5, 12.4 Hz, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 539.3 [M+H]+.
실시예 8:
8-[1-(2-사이아노-3-사이클로프로필-아크릴로일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00060
8-[1-(2-사이아노-3-사이클로프로필-아크릴로일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00061
0℃에서, 사이클로프로필 폼알데하이드 (29.1mg, 0.41mmol)의 건조 다이클로로메테인 (10mL) 용액에 피롤리딘 (180μL, 2.01mmol)을 첨가한 후, TMS-Cl (280μL, 2.01mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 10min 동안 교반하고, 이어서 실시예 7의 단계 A에서 얻은 생성물 (200mg, 0.41mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 1h 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (27:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (42mg, 19%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 4H), 6.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.49-4.47 (m, 1H), 4.19-3.85 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.19-2.96 (m, 3H), 2.80-2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.11 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 2H), 0.85-0.72 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 537.3 [M+H]+.
실시예 9:
8-[1-(2-플루오로-아크릴로일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00062
8-[1-(2-플루오로-아크릴로일)-피페리딘-4-일]-2-(4-페녹시-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00063
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 2-플루오로아크릴산 (51.8mg, 0.57mmol) 및 HATU (273.1mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (37mg, 16%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.49 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 5.05 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.80-2.55 (m, 1H), 2.45-2.38 (M, 1H), 1.93-1.90 (M, 1H), 1.82-1.66 (m, 2H), 1.52-1.25 (m, 4H). MS (ESI, m/z): 490.2 [M+H]+.
실시예 10:
2-(4-페녹시-페닐)-8-[1-(4,4,4-트리플루오로-뷰트-2-에노일)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00064
2-(4-페녹시-페닐)-8-[1-(4,4,4-트리플루오로-뷰트-2-에노일)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00065
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. 5min 후, (E)-4,4,4-트리플루오로-2-부텐산 (80.5mg, 0.57mmol) 및 HATU (273.1mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (54mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.58-7.50 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.94-6.84 (m, 4H), 6.62-6.51 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 25.1, 13.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 24.9, 13.6 Hz, 1H), 3.34-3.29 (M, 1H), 3.14-2.88 (m, 3H), 2.71-2.53 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.83-1.66 (m, 2H), 1.47-1.26 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 540.2 [M+H]+.
Figure pct00066
10a 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 4H), 6.97 (t, J = 14.1 Hz, 1H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.23-3.07 (m, 2H), 2.68 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 26.3, 13.5 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H).
Figure pct00067
10b 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 4H), 6.96 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 16.4, 8.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.68 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 2.63-2.45 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.56-1.39 (m, 2H).
카이랄 제조용 HPLC에 의해 화합물 실시예 10을 2개의 거울상 입체이성질체인 화합물 10a (피크 1, 좌회전성 이성질체, 카이랄 분석에서 머무른 시간은 7.8min임) 및 화합물 10b (피크 2, 우회전성 이성질체, 카이랄 분석에서 머무른 시간은 8.9min임)로 분리시켰다.
카이랄 분리 조건은 다음과 같다.
Figure pct00068
카이랄 분석 조건은 다음과 같다.
Figure pct00069
선광계를 통해 화합물 10a 및 화합물 10b의 비선광도를 측정하였다.
비선광도의 측정 조건은 다음과 같다.
Figure pct00070
비선광도의 결과는 다음과 같다.
Figure pct00071
실시예 11:
2-(4-페녹시페닐)-8-(1-프로피올로일피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00072
2-(4-페녹시페닐)-8-(1-프로피올로일피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00073
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 프로피올산 (167.3mg, 0.57mmol) 및 HATU (273mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (54mg, 23%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 17.4, 8.1 Hz, 4H), 4.62-4.42 (m, 2H), 3.97 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.28-3.14 (m, 3H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.55 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.52-1.31 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 470.2 [M+H]+.
실시예 12:
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00074
단계 A: 3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-옥소프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00075
0℃에서 교반하면서 NaH (60%의 미네랄오일 분산액; 469.0g, 11.73mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (3L) 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드 (2L)에 용해된 1-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)에틸-1-온 (1.8kg, 7.82mol)을 한 방울씩 첨가하였다. 보온하면서 30분간 반응시킨 후, 0℃에서 디메틸카보네이트 (3.5kg, 39.01mol)를 계속 첨가하였다. 혼합물을 2시간 이내에 점차 실온까지 승온시킨 후, 물/포화 탄산수소나트륨 (1:1) 용액에 부어 넣었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, pH가 6-7이 될 때까지 1mol/L의 냉각된 빙초산을 한 방울씩 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (3×1500mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (12:1)로 정제하여 황색의 유상 생성물 (2.1kg, 93%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.66 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 289.1 [M+H]+.
단계 B: 2-브로모-3-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-옥소프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00076
실시예 12의 단계 A에서 얻은 생성물 (1.0kg, 3.47mol)의 클로로폼 (5L) 용액에 NBS (217.0g, 3.82mol) 및 AIBN (284.8g, 1.73mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 다음 클로로폼을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 5%의 염산 수용액 (2×1000mL) 및 500mL의 물로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발하여 건고시켜 유상 조생성물을 얻고, 조잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 용리하여 황색의 유상 생성물 (1.0kg, 78%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 367.9 [M+H]+.
단계 C: 4-(4-(4-(4-플루오로페녹시)벤조일)-11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00077
실시예 1의 단계 G에서 얻은 생성물 (39.4g, 98.05mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (15.8g, 122.56mmol)의 아세토나이트릴 (500ml) 용액에 실시예 12의 단계 B에서 얻은 생성물 (30.0g, 81.71mmol)을 첨가하였다. 30℃에서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10) 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (46g, 81.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.58-3.48 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.28-1.21 (m, 2H), 0.83 (d, J = 13.4 Hz, 9H), 0-(-0.05) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 574.2 [M+H]+.
단계 D: 4-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00078
암모늄 아세테이트 (49.7g, 1.72mol)의 크실렌 (150mL) 슬러리에 실시예 12의 단계 C에서 얻은 생성물 (36.0g, 52.33mmol)을 첨가하였다. 140℃에서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (14g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 7.88 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.02-6.97 (m, 6H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.02-1.95 (m, 4H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). MS (ESI, m/z): 668.4 [M+H]+.
단계 E: 4-(1-(1-아미노-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00079
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (18mL의 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 17.97mmol)을 실시예 12의 단계 D에서 얻은 생성물 (8.0g, 11.98mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (100mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (5.6g, 23.96mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면, N,N-다이메틸폼아마이드를 별도로 첨가한다), 맑은 용액이 형성될 때까지 반응액을 물로 켄칭하고, 감압하에 농축시켜 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기 부분을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (6.4g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.18-3.95 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.34 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.72-2.57 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.34 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), -0.01 (d, J = 17.7 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 683.4 [M+H]+.
단계 F: 4-(1-(1-아미노-4-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00080
실온에서 실시예 12의 단계 E에서 얻은 생성물 (6.4g, 9.37mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (14mL, 14.05mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 100mL의 에틸 아세테이트 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 용액 (2×150mL)으로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발하여 건조하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (35:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (5.1g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06-6.99 (m, 4H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.20-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.63 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.26-1.16 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 569.3 [M+H]+.
단계 G: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00081
주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (1.3g, 11.43mmol)을 0℃로 유지한 실시예 12의 단계 F에서 얻은 생성물 (5.0g, 8.79mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.4g, 26.38mmol)의 다이클로로메테인 (100ml)을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 다음 실온에서 혼합물을 밤새 교반한 (TLC로 모니터링) 다음 다이클로로메테인 및 물로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발하여 건조하여 백색의 고체를 얻었다. 해당 중간체를 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, 혼합물에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (11mL, 11.48mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.0g, 15.31mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반한 후, 다이클로로메테인과 물 사이에서 추출하였다. 유기상을 건조하고 용매를 증발하여 건조하여 백색의 고체를 얻은 후, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 목표 생성물로서 무색의 유상체 (3.5g, 72%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.61 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 4H), 6.99-6.95 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.24 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 551.3 [M+H]+.
단계 H: 4-(3-카르바모일-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00082
실시예 12의 단계 G에서 얻은 생성물 (3.4g, 6.17mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 수산화리튬 (739.3mg, 30.87mmol)의 물 (5mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시켰다. pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 혼합물을 산성화시킨 후, 다이클로로메테인 (3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 3.7g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 I: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00083
실시예 12의 단계 H에서 얻은 생성물 (3.5g, 6.52mmol)의 다이클로로메테인 (30mL)용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.4g, 26.09mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (1.4g, 26.09mmol) 및 HATU (3.72g, 9.78mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다.잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (2.3g, 65%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.55 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07-7.00 (m, 6H), 6.09 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.76-2.64 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.42-1.25 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 536.3 [M+H]+.
단계 J: 2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-8-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00084
실온에서 실시예 12의 단계 I에서 얻은 생성물 (2.3g, 4.29mmol)의 에탄올 (15mL) 용액에 33%의 염산/에탄올 (10mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 3.5g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 436.2 [M+H]+.
단계 K: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00085
실시예 12의 단계 J에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.46mmol) 및 트리에틸아민 (278.7mg, 2.76mmol)의 다이클로로메테인 (5mL) 혼합물을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (45.0mg, 0.51mmol)의 다이클로로메테인 (3mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 700mg의 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (41mg, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.92 (m, 4H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.71-6.61 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.60-4.51 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.19-2.97 (m, 3H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.91 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.78-1.72 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 490.2 [M+H]+.
실시예 13:
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00086
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00087
실시예 12의 단계 J에서 얻은 생성물 (200mg, 0.46mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (5mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (356.0mg, 2.76mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 테트롤산 (46.3mg, 0.55mmol) 및 HATU (262.2mg, 0.69mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (56mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 3.03 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.70-2.56 (m, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.01 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.34-1.21 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예 14:
(E)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00088
(E)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00089
실시예 12의 단계 J에서 얻은 생성물 (200mg, 0.46mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (5mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (356.0mg, 2.76mmol)을 첨가하였다. 5min 후, (E)-4,4,4-트리플루오로-2-부텐산 (83.6mg, 0.60mmol) 및 HATU (262.2mg, 0.69mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (56mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.06-6.96 (m, 6H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.82-4.65 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 558.2 [M+H]+.
실시예 15:
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00090
단계 A: 3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00091
0℃에서 교반하면서 NaH (60%의 미네랄오일 분산액; 495.3g, 12.38mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (3L) 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드1-(4-페녹시페닐)에타논 (2.0kg, 8.26mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (2L)를 한 방울씩 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 디메틸카보네이트 (3.7kg, 41.28mol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 이내에 실온까지 승온시킨 후, 물/포화 탄산수소나트륨 (1:1)에 부어 넣었다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공에서 용매를 증발시켜 제거하고, 조잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 정제하여 황색의 유상 생성물 (2.2kg, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 301.1 [M+H]+.
단계 B: 2-브로모-3-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-옥소프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00092
실시예 15의 단계 A에서 얻은 생성물 (1.0kg, 3.33mol)의 클로로폼 (5L) 용액에 NBS (651.9g, 3.66mol) 및 AIBN (273.4g, 1.66mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 다음 클로로폼을 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 5%의 염산 수용액 (2×1000mL) 및 500mL의 물로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발하여 건조하여 유상 조제품을 얻고, 조잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 정제하여 황색의 유상 생성물 (980g, 77%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.91 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 3.82 (d, J = 1.3 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 380.0 [M+H]+.
단계 C: 4-(4-(4-(4-메톡시페녹시)벤조일)-11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00093
실시예 1의 단계 G에서 얻은 생성물 (38.1g, 94.94mmol) 및 실시예 15의 단계 B에서 얻은 생성물 (30.0g, 79.11mmol)을 아세토나이트릴 (250mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (15.3g, 118.66mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기부분을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피를 토해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (48g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 10.1, 5.2 Hz, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.09 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.87-3.72 (m, 6H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 9H), -0.01 (dd, J = 17.6, 6.6 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 700.3 [M+H]+.
단계 D: 4-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-(메톡시카보닐)-4-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00094
암모늄 아세테이트 (37.9g, 491.76mmol)의 크실렌 (150mL) 슬러리에 실시예 15의 단계 C에서 얻은 생성물 (24.0g, 40.98mmol)을 첨가하였다. 140℃에서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 무색의 유상 생성물 (8g, 28%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01-6.95 (m, 4H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21-1.12 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.00 (t, J = 4.2 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 650.3 [M+H]+.
단계 E: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00095
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (1M 테트라하이드로퓨란 용액, 17mL, 16.98mmol)을 실시예 15의 단계 D에서 얻은 생성물 (7.7g, 11.32mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (150mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (5.3g, 22.65mmol)을 첨가하고, 이어서 실온까지 승온시키고 4-6h 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 맑은 용액이 형성될 때까지 반응을 물로 켄칭하고, 감압하에 농축시켜 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기 부분을 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (7g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.57 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.24-3.96 (m, 2H), 3.86-3.78 (m, 6H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42-1.35 (m, 1H), 1.31-1.18 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.04-(-0.01) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 695.4 [M+H]+.
단계 F: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00096
실온에서 실시예 15의 단계 E에서 얻은 생성물 (6.0g, 8.63mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (13mL, 12.94mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반한 후, 100mL의 에틸 아세테이트 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 용액 (2×150mL)으로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발하여 건조하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (4.5g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92-6.87 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 6H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.49-3.41 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.34-1.19 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+.
단계 G: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00097
0℃에서 교반하면서, 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (1.2g, 10.33mmol)를 실시예 15의 단계 F에서 얻은 생성물 (4.0g, 6.89mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.5g, 27.55mmol)의 다이클로로메테인 (30ml) 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3시간 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음 다이클로로메테인 및 물로 추출하고, 유기상을 건조하고 증발하여 건조하여 유상체를 얻었다. 해당 조제품을 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, 혼합물에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (10mL, 10.33mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.5g, 27.55mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반한 다음 다이클로로메테인 및 물로 추출하였다. 유기상을 건조하고 증발하여 건조하여 백색의 고체를 얻고, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 용리하여 목표 생성물로서 무색의 유상체 (2.3g, 59%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.41 (s, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36-1.23 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 563.3 [M+H]+.
단계 H: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00098
실시예 15의 단계 G에서 얻은 생성물 (2.3g, 4.09mmol)의 테트라하이드로퓨란 (10mL) 용액에 수산화리튬 (489.4mg, 20.44mmol)의 물 (5mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 동안 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 혼합물을 산성화시킨 후, 3×100mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 2.5g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 549.3 [M+H]+.
단계 I: 4-(3-카르바모일-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00099
실시예 15의 단계 H에서 얻은 생성물 (2.5g, 4.56mmol)의 다이클로로메테인 (30mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.4g, 18.23mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (975.0mg, 18.23mmol) 및 HATU (2.6g, 6.84mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 계속하여 실온에서 2h 동안 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하고, 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (2.1g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.49 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.02-6.97 (m, 4H), 6.93-6.87 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.40-1.32 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 548.3 [M+H]+.
단계 J: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00100
실온에서 실시예 15의 단계 I에서 얻은 생성물 (5.0g, 조제품)의 에탄올 (2mL) 용액에 33%의 염산/에탄올 (10mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 6.5g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
단계 K: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00101
실시예 15의 단계 J에서 얻은 생성물 (200mg, 0.45mmol) 및 트리에틸아민 (271.3mg, 2.68mmol)의 (5mL)혼합물을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (40.4mg, 0.45mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 (53mg, 23%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.00-6.94 (m, 4H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.0-6.51 (m, 1H), 6.27-6.19 (m, 1H), 5.68-5.62 (m, 1H), 4.79-4.63 (m, 1H), 4.10-3.94 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.42-1.35 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
실시예 16:
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00102
8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00103
실시예 15의 단계 J에서 얻은 생성물 (200mg, 0.45mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (5mL)의 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (346.5mg, 2.68mmol)을 첨가하였다. 5 min 후, 테트롤산 (45.0mg, 0.54mmol) 및 HATU (256.5mg, 0.67mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (58mg, 25%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 1H), 4.50-4.36 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 4H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.51 (s, 1H), 1.45-1.39 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 514.2 [M+H]+.
실시예 17:
(E)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00104
(E)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00105
실시예 15의 단계 J에서 얻은 생성물 (200mg, 0.45mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL)의 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (346.5mg, 2.68mmol)을 첨가하였다. 5 min 후, (E)-4,4,4-트리플루오로-2-부텐산 (75.1mg, 0.54 mmol) 및 HATU (256.5mg, 0.67mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (63mg, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.48 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.76-4.62 (m, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.17-3.12 (m, 3H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 570.2 [M+H]+.
실시예 18:
8-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00106
단계 A: 3-(2-옥소디하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)아제티딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00107
10℃에서 70min 이내에 NaH (60%의 미네랄오일 분산액; 385.5g, 9.64mol)의 무수 테트라하이드로퓨란 슬러리에 (2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)포스폰산 디에틸 (2.2kg, 9.64mol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (3L) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 1-Boc-3-아제티디논 (1.1kg, 6.43mol)의 테트라하이드로퓨란 (2L) 용액을 첨가하였다. 다음 혼합물을 2h 동안 교반한 후, 다이클로로메테인 (2L) 및 물 (5L)을 첨가하였다. 다음 감압하에 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 물을 함유한 잔류물을 다이클로로메테인 (3×1000ml)으로 추출한 후, 물 (2×1000ml)로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조한 후, 건조될 때까지 농축시켜 황색의 유상체를 얻고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:2)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (920g, 59%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91-4.82 (m, 2H), 4.59-4.56 (m, 2H), 4.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 240.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)아제티딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00108
실온에서 실시예 18의 단계 A에서 얻은 생성물 (800g, 3.34mol)의 에틸 아세테이트 (4L) 용액에 10%의 Pd/C (160.3g, 20%)를 첨가하였다. 수소 분위기에서 혼합물을 3h 동안 교반하였다. 규조토로 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 여과액을 농축시켜 생성물 (800g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34-4.27 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.07 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.87-3.75 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 2.84-2.67 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 242.1 [M+H]+.
단계 C: 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-4-하이드록시뷰탄산의 제조
Figure pct00109
둥근 바닥 플라스크에 실시예 18의 단계 B에서 얻은 생성물 (350g, 1.45mmol), 물 (500mL) 및 수산화나트륨 (116.1g, 2.90mol)을 첨가하였다. 실온에서 반응액을 밤새 교반하였다. 다음 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수층을 분리하고, pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 산성화시킨 후 100mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 백색의 고체 생성물 (345g, 91%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 260.2 [M+H]+.
단계 D: 2-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)뷰탄산의 제조
Figure pct00110
tert-뷰틸디메틸실릴 클로라이드 (273.2g, 1.57mol)를 실시예 18의 단계 C에서 얻은 생성물 (340g, 1.31mmol) 및 이미다졸 (178.5g, 2.62mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (3L) 용액에 첨가하였다. 아르곤 분위기에서 반응액을 30℃에서 5h 동안 교반한 후, 400mL의 염수가 담긴 분별깔때기에 부어 넣고, 2L의 다이클로로메테인으로 4회 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 얻고, 조생성물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:2)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (조제품 400g)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 374.2 [M+H]+.
단계 E: 3-(11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-4-(4-페녹시벤조일)-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)아제티딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00111
실시예 1의 단계 B에서 얻은 생성물 (30.0g, 85.92mmol) 및 실시예 18의 단계 D에서 얻은 생성물 (38.5g, 103.10mmol)을 아세토나이트릴 (250mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (16.7g, 128.87mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 다음 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:20)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (46.3g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 0.83 (d, J = 7.3 Hz, 9H), 0.01-(-0.04) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 642.3 [M+H]+.
단계 F: 2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00112
암모늄 아세테이트 (57.6g, 747.86mmol)를 실시예 18의 단계 E에서 얻은 생성물 (40.0g, 62.32mmol)의 크실렌 (400mL) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 다음 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (18g, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 4H), 4.14-3.97 (m, 2H), 3.84 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.77-3.65 (m, 3H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.98-0.82 (m, 9H), 0.19-0.05 (m, 7H). MS (ESI, m/z): 622.3 [M+H]+.
단계 G: 1-아미노-2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00113
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (20mL, 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 19.29mmol)을 실시예 18의 단계 F에서 얻은 생성물 (8.0g, 12.86mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (60mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (6.0g, 25.73mmol)을 첨가한 후, 실온에서 4-6h 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 반응액을 물로 켄칭하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 유기상을 합하고, 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (6.4g, 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.54 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 4H), 5.66 (s, 2H), 4.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.73-3.64 (m, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.88-0.75 (m, 9H), 0.03-(-0.05) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 637.3 [M+H]+.
단계 H: 1-아미노-2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-3-하이드록시프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00114
실온에서 실시예 18의 단계 G에서 얻은 생성물 (6.0g, 9.24mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (11mL, 11.08mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 (2×150mL)로 세척하고, 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시켜 제거하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (4g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.56 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 5.75 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 523.2 [M+H]+.
단계 I: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00115
0℃에서, 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (1.3g, 11.48mmol)를 실시예 18의 단계 H에서 얻은 생성물 (4.0g, 7.65mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.0g, 15.31mmol)의 다이클로로메테인 (70ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 반응액을 3시간 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 농축시켜 백색의 유상 중간체를 얻었다. 해당 조제품 중간체를 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (11mL, 11.48mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.0g, 15.31mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반한 후, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 용매를 증발하여 제거시켜 백색의 고체를 얻은 다음, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 무색의 유상 생성물 (3.4g, 88%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 505.2 [M+H]+.
단계 J: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00116
실시예 18의 단계 I에서 얻은 생성물 (2.0g, 3.96mmol)의 테트라하이드로퓨란 (10mL) 용액에 수산화리튬 (474.6mg, 19.82mmol)의 물 (5mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 반응액을 3시간 동안 가열하였다. 다음 실온까지 냉각시켰다. 농염산으로 혼합물을 pH가 3-4로 될 때까지 산성화시킨 후, 다이클로로메테인 (3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 2.4g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 505.2 [M+H]+.
단계 K: 3-(3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아제티딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00117
실시예 18의 단계 J에서 얻은 생성물 (2.4g, 4.89mmol)의 다이클로로메테인 (30mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.5g, 19.57mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (1.1g, 19.57mmol) 및 HATU (2.8g, 7.34mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (1.7g, 71%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70-7.63 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 2H), 4.09 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.30-3.17 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 288.2 [M+H]+.
단계 L: 2-(4-페녹시페닐)-8-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00118
실온에서 실시예 18의 단계 K에서 얻은 생성물 (1.5g, 3.06mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 2.3g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 390.2 [M+H]+.
단계 M: 8-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00119
실시예 18의 단계 L에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.51mmol) 및 트리에틸아민 (207.8mg, 2.05mmol)의 다이클로로메테인 (5mL) 용액을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (46.5mg, 0.51mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 칼럼 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (48mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.39-6.31 (m, 1H), 6.13-6.08 (m, 1H), 5.69-5.62 (m, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.32-4,21 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.04-3.84 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 444.2 [M+H]+.
실시예 19:
8-(1-(뷰트-2-이노일)아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00120
8-(1-(뷰트-2-이노일)아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00121
실시예 18의 단계 L에서 얻은 생성물 (350.1mg, 0.89mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (5mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (464.6mg, 3.59mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 테트롤산 (83.1mg, 0.98mmol) 및 HATU (512.5mg, 1.35mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (64mg, 15%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.56 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 5.83 (s, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.22 (m, 3H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.26-2.10 (m, 1H), 1.96 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.79-1.64 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 514.2 [M+H]+.
실시예 20:
(E)-2-(4-페녹시페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)아제티딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00122
(E)-2-(4-페녹시페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)아제티딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00123
실시예 18의 단계 L에서 얻은 생성물 (350mg, 0.89mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (5mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (464.5mg, 3.59mmol)을 첨가하였다. 5min 후, (E)-4,4,4-트리플루오로2-부텐산 (138.5mg, 0.98mmol) 및 HATU (512.5mg, 1.35mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (67mg, 14%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.46 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 5H), 6.70-6.59 (m, 2H), 6.55-6.49 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 9.4, 5.9 Hz, 1H), 4.47-4.39 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 13.7, 6.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.40-3.29 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.99 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 2.93-2.75 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 570.2 [M+H]+.
실시예 21:
8-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00124
단계 A: (E)-3-(2-옥소디하이드로퓨란-3(2H)-일리덴)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00125
10℃에서 70min 이내에 NaH (60%의 미네랄오일 분산액; 32.4g, 809.83mmol)의 테트라하이드로퓨란 슬러리에 (2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)포스폰산 디에틸 (180g, 809.83mmol)의 건조 테트라하이드로퓨란 (3L) 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 1-tert-부톡시카보닐-3-피롤리돈 (100g, 539.89mol)의 테트라하이드로퓨란 (2L) 용액을 첨가하였다. 다음 혼합물을 2h 동안 교반한 후, 다이클로로메테인 (2L)을 첨가하고, 이어서 물 (5L)을 첨가하였다. 다음 감압하에 테트라하이드로퓨란을 제거하고, 물을 함유한 잔류물을 다이클로로메테인 (3×1000ml)으로 추출한 후, 물 (2×1000ml)로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조한 후, 건조될 때까지 증발시켜 황색의 유상체를 얻고, 칼럼 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:2)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (34g, 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.49 (s, 2H), 4.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 254.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(2-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00126
실온에서 실시예 21의 단계 A에서 얻은 생성물 (34g, 3.34mol)의 에틸 아세테이트 (4L) 용액에 10%의 Pd/C (3.4g, 10%)를 첨가하였다. 수소 분위기에서 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 규조토로 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 생성물 (32.5g, 94%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.26 (s, 1H), 4.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.50-3.36 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.93 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.47-2.34 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 1H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 256.1 [M+H]+.
단계 C: 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-4-하이드록시뷰탄산의 제조
Figure pct00127
둥근 바닥 플라스크에 실시예 21의 단계 B에서 얻은 생성물 (16.5g, 64.63mmol), 물 (100mL) 및 수산화나트륨 (5.7g, 129.25mol)을 첨가하였다. 실온에서 반응액을 밤새 교반하였다. 다음 맑은 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 수층을 분리하고, pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 산성화시킨 후, 100mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 유상 생성물 (17.5g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 274.2 [M+H]+.
단계 D: 2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)뷰탄산의 제조
Figure pct00128
tert-뷰틸디메틸실릴 클로라이드 (17.5g, 76.83mol)를 실시예 21의 단계 C에서 얻은 생성물 (17.5g, 64.03mmol) 및 이미다졸 (8.7g, 128.05mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (300mL) 용액에 첨가하였다. 아르곤 분위기에서 반응 혼합물을 30℃에서 5시간 동안 교반한 후, 400mL의 염수가 담겨진 분별깔때기에 부어 넣고, 200mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (조제품, 14g)를 얻었다. MS (ESI, m/z): 388.3 [M+H]+.
단계 E: 3-(11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-4-(4-페녹시벤조일)-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00129
실시예 1의 단계 B에서 얻은 생성물 (7.4g, 21.08mmol) 및 실시예 21의 단계 D에서 얻은 생성물 (12.3g, 31.62mmol)을 아세토나이트릴 (250mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (5.5g, 42.16mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:20)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (6g, 43%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73-3.56 (m, 3H), 3.52-3.43(m, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.09-2.89 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.52-2.35 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.87-1.71 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (s, 1H), 0.87-0.84 (m, 6H), 0.04-(-0.03) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 666.3 [M+H]+.
단계 F: 2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00130
암모늄 아세테이트 (6g, 9.15mmol)를 실시예 21의 단계 E에서 얻은 생성물 (8.5g, 109.78mmol)의 크실렌 (40mL) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:20)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (2.5g, 43%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.46-3.32 (m, 3H), 3.17 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 2.99-2.83 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.42 (d, J = 11.9 Hz, 9H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (d, J = 4.7 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 636.3 [M+H]+.
단계 G: 1-아미노-2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00131
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (6mL의 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 5.89mmol)을 실시예 21의 단계 F에서 얻은 생성물 (2.5g, 3.93mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (30mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (1.8g, 7.86mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면, 별도로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 반응액을 물로 켄칭하고, 감압하에 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기상을 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (1.5g, 58%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.59 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 4H), 5.69-5.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.83-1.69 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.01-(-0.04) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 651.3 [M+H]+.
단계 H: 1-아미노-2-(1-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-3-하이드록시프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00132
실온에서 실시예 21의 단계 G에서 얻은 생성물 (1.5g, 2.30mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (2.5mL, 2.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 2h 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하여다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 (2×150mL)로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (1.0g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 4H), 5.74-5.60 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70-3.53 (m, 2H), 3.49-3.23 (m, 4H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.88-2.69 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 537.3 [M+H]+.
단계 I: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00133
0℃에서, 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (320.2mg, 2.80mmol)를 실시예 21의 단계 H에서 얻은 생성물 (1.0g, 1.86mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (481.7mg, 3.37mmol)의 다이클로로메테인 (10ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3시간 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 용매를 증발하여 제거시켜 황색의 유상 중간체를 얻었다. 해당 조제품 중간체를 테트라하이드로퓨란 (10mL)에 용해시키고, 혼합물에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (2mL, 2mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (481.7g, 3.37mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 다음 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 백색의 고체를 얻은 후, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 용리하여 생성물로서 무색의 유상체 (650mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.60 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.65-3.50 (m, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.49-2.30 (m, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.07-1.75 (m, 3H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 519.3 [M+H]+.
단계 J: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00134
실시예 21의 단계 I에서 얻은 생성물 (650mg, 1.25mmol)의 테트라하이드로퓨란 (10mL)/물 (3mL) 용액에 수산화리튬 (150.1mg, 6.27mmol)의 물 (1mL) 용액을 첨가하였다. 50℃에서 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 다음 실온까지 냉각시켰다. pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 혼합물을 산성화시킨 후, 3×100mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조시키겼다. 진공에서 유기상을 농축시켜 600mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물은 다음 단계에 사용된다. MS (ESI, m/z): 505.2 [M+H]+.
단계 K: 3-(3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피롤리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00135
실시예 21의 단계 J에서 얻은 생성물 (600mg, 1.19mmol)의 다이클로로메테인 (10mL)용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (614.7mg, 4.76mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (254.4mg, 4.76mmol) 및 HATU (678.2mg, 1.78mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응액을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 생성물로서 무색의 유상체 (280mg, 46%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.87 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 1H), 2.34 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 1H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.43 (s, 11H). MS (ESI, m/z): 504.3 [M+H]+.
단계 L: 2-(4-페녹시페닐)-8-(피롤리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00136
실온에서 실시예 21의 단계 K에서 얻은 생성물 (280mg, 0.55mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반하고, 진공에서 농축시켜 540mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 404.2 [M+H]+.
단계 M: 8-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00137
실시예 21의 단계 L에서 얻은 생성물 (220.0mg, 0.55mmol) 및 트리에틸아민 (220.7mg, 2.18mmol)의 다이클로로메테인 (5mL) 용액을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (49.5mg, 0.55mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하였다. 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 320mg의 조생성물 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (48mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.55 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.12 (ddd, J = 7.2, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 5.0, 4.6 Hz, 4H), 6.42-6.28 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.69-5.61 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 2H), 3.49-3.28 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 1H), 3.13-2.96 (m, 1H), 2.86-2.63 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 458.2 [M+H]+.
방안 II
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 22:
8-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00140
단계 A: 2-(2-니트로페닐)아세트산 메틸의 제조
Figure pct00141
2-니트로페닐아세트산 (300g, 1.66mol)을 500mL의 메탄올에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (591.3g, 4.97mol)를 첨가하고, 4h 가열 환류하고, 반응액을 냉각시키고 감압하에 용매를 증발시켜 제거하여 맑은 황색의 유상체를 얻었다. 해당 유상체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 증발하여 건조하여 맑고 주황색의 액체 생성물 (320g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13-8.07 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 196.1 [M+H]+.
단계 B: 4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-니트로페닐)뷰탄산 메틸의 제조
Figure pct00142
실시예 22의 단계 A에서 얻은 생성물 (100.0g, 512.36mmol) 및 t-BuOK (115.0g, 1.02mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (1500mL) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 0℃에서 해당 용액에 (2-브로모-에톡시)-tert-뷰틸-디메틸-실란 (196.1g, 819.78mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 반응액을 밤새 교반한 후, 물 (500mL)에 부어 넣었다. 수상을 에틸 아세테이트 (500mL×3)로 추출하고, 유기층을 포화 염화암모늄 (500mL), 물 (500mL×3), 염수 (500mL)로 세척하고, 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:20)로 정제하여 생성물로서 맑고 주황색의 액체 (103g, 56%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.87 (m, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 4.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), -0.00 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 354.2 [M+H]+.
단계 C: 4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-니트로페닐)뷰탄산의 제조
Figure pct00143
실시예 22의 단계 B에서 얻은 에스터 생성물 (50g, 5.7mmol)의 테트라하이드로퓨란 (500mL) 용액에 10% KOH 수용액 (250mL)을 첨가하였다. 에스케르가 완전히 소모될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 1M 염산으로 pH가 5-6이 될 때까지 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축시켜 무색의 유상 생성물 (41g, 85%)을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.92 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.54-3.51 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (d, J = 9.2 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 340.2 [M+H]+.
단계 D: 1-메톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로필-2-일4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-2-(2-니트로페닐)부티레이트의 제조
Figure pct00144
실시예 1의 단계 B에서 얻은 생성물 (20.0g, 57.28mmol) 및 실시예 22의 단계 C에서 얻은 생성물 (21.39g, 63.00mmol)을 아세토나이트릴 (250mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (11.1mL, 85.92mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:20)로 용리하여 맑고 주황색의 유상 생성물 (23g, 66%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.81 (m, 3H), 7.63-7.49 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 6.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 3H), 3.72-3.66 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.13-1.97 (m, 1H), 0.84 (t, J = 2.1 Hz, 9H), -0.01-(-0.04) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 608.2 [M+H]+.
단계 E: 2-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00145
암모늄 아세테이트 (18.26g, 236.95mmol)를 실시예 22의 단계 D에서 얻은 생성물 (12g, 19.75mmol)의 크실렌 (50mL) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 용매를 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑은 황색의 유상 생성물 (2.5g, 21%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 3H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.67-3.64 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.01-(-0.03) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 588.3 [M+H]+.
단계 F: 1-아미노-2-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(2-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00146
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (6.3mL의 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 2.77mmol)을 실시예 22의 단계 E에서 얻은 생성물 (2.5g, 4.25mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (1.98g, 8.51mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 4h 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면 추가로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 반응액을 물로 켄칭하고, 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기상을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (2.3g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.76 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 5.33-5.29 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.32-2.27 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.00-(-0.04) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 603.3 [M+H]+.
단계 G: 1-아미노-2-(3-하이드록시-1-(2-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00147
실온에서 실시예 22의 단계 F에서 얻은 생성물 (2.3g, 3.82mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (10mL, 10mmol)을 첨가하였다. 용액을 2h 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×100mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 (2×50mL)로 세척하고, 유기상을 합하고 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:1)로 용리하여 맑고 주황색의 유상 생성물 (1.3g, 69%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 4H), 5.30 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.63 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.50-2.37 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 489.2 [M+H]+.
단계 H: 1-아미노-2-(3-((메틸설포닐)옥시)-1-(2-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00148
0℃에서 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (365.7mg, 3.19mmol)를 실시예 22의 단계 G에서 얻은 생성물 (1.3g, 2.66mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (687.9mg, 5.32mmol)의 다이클로로메테인 (3ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 층분리하였다. 유기상을 하고 용매를 증발시켜 제거하여 백색의 고체를 얻고, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 생성물로서 무색의 유상체 (1.2g, 79%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 5.37-5.31 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.43-4.34 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 567.2 [M+H]+.
단계 I: 8-(2-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00149
실시예 22의 단계 H에서 얻은 조생성물 (1.0g, 1.76mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, N,N-디아이소프로필에틸아민 (456.2mg, 3.5mmol) 및 테트라뷰틸불화암모늄 (4mL, 1mol/L테트라하이드로퓨란 용액)을 첨가한 후, 30℃까지 가열하고 3시간 반응시키고, 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 생성물 (300mg, 36%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.22 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 4H), 5.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62-3.44 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 471.2 [M+H]+.
단계 J: 8-(2-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00150
실시예 22의 단계 I에서 얻은 생성물 (300mg, 0.64mmol)의 테트라하이드로퓨란 (10mL) 용액에 수산화리튬 (76.6mg, 3.19mmol)의 물 (1mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 가열한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 농염산으로 혼합물을 pH가 3-4로 될 때까지 산성화시킨 후, 3×100mL 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 340mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]+.
단계 K: 8-(2-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00151
실시예 22의 단계 J에서 얻은 생성물 (340mg, 0.74mmol)의 다이클로로메테인 (10mL)용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (385.1mg, 2.98mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (159.4mg, 2.98mmol) 및 HATU (424.8mg, 1.12mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응액을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하고, 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (290mg, 85%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 6.78 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 456.2 [M+H]+.
단계 L: 8-(2-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00152
실온에서 실시예 22의 단계 K에서 얻은 생성물 (330mg, 조제품)의 메탄올 (10mL) 용액에 10% Pd/C (100mg, 30%)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기에서 3시간 동안 교반하여 반응시켰다. 다음 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 규조토로 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 여과액을 농축시켜 300mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+.
단계 M: 8-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00153
실시예 22의 단계 L에서 얻은 생성물 (70mg, 0.16mmol) 및 트리에틸아민 (33.36mg, 0.33mmol)의 다이클로로메테인 (2mL) 용액을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (19.36mg, 0.21mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (11mg, 14%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.51-6.43 (m, 1H), 6.39-6.33 (m, 1H), 5.83-5.77 (m, 1H), 4.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H]+.
실시예 23:
8-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00154
단계 A: 2-(4-니트로페닐)아세트산 메틸의 제조
Figure pct00155
4-니트로페닐아세트산 (240g, 1.33mol)의 메탄올 (400mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (472.8g, 3.98mol)를 첨가하고, 4h 가열 환류하고, 용매를 감압하에 증발하여 제거시켜 맑은 황색의 유상체를 얻었다. 해당 유상체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 증발하여 건조한 후 맑고 주황색의 액체 생성물 (256g, 99%)을 얻었다. MS (ESI, m/z): 196.1 [M+H]+.
단계 B: 4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-니트로페닐)뷰탄산 메틸의 제조
Figure pct00156
실시예 23의 단계 A에서 얻은 생성물 (100.0g, 512.36mmol) 및 t-BuOK (115.0g, 1.02mol)의 N,N-다이메틸폼아마이드 (1500mL) 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 다음 0℃에서 해당 용액에 (2-브로모-에톡시)-tert-뷰틸-디메틸-실란 (196.1g, 819.78mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 밤새 교반한 후, 반응액을 물 (500mL)에 부어 넣었다. 수상을 에틸 아세테이트 (3×500mL)로 추출하고, 유기상을 각각 포화 염화암모늄 (500mL), 물 (3×500mL) 및 염수 (500mL)로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 증발시켜 조생성물을 얻었다. 이를 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 생성물로서 맑고 주황색의 액체 (96g, 53%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), -0.01 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 354.2 [M+H]+.
단계 C: 4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-니트로페닐)뷰탄산의 제조
Figure pct00157
실시예 23의 단계 B에서 얻은 생성물 (75g, 8.55mmol)의 테트라하이드로퓨란 (500mL) 용액에 10% KOH수용액 (250mL)을 첨가하였다. 에스터가 완전히 소모될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 1M 염산으로 pH가 5-6이 될 때까지 상성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 진공에서 농축시켜 무색의 유상 생성물 (60g, 81%)을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), -0.01 (d, J = 7.5 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 340.2 [M+H]+.
단계 D: 1-메톡시-1,3-디옥소-3-(4-페녹시페닐)프로필-2-일4-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-2-(4-니트로페닐)부티레이트의 제조
Figure pct00158
실시예 1의 단계 B에서 얻은 생성물 (37.7g, 105.96mmol) 및 실시예 23의 단계 C에서 얻은 생성물 (40.2g, 127.16mmol)을 아세토나이트릴 (250mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (20.5g, 158.94mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:20)로 용리하여 맑고 주황색의 유상 생성물 (33.1g, 51%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 0.87 (d, J = 9.6 Hz, 9H), 0.06-0.03 (m, 6H). MS (ESI, m/z): 608.2 [M+H]+.
단계 E: 2-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00159
암모늄 아세테이트 (50.2g, 651.60mmol)를 실시예 23의 단계 D에서 얻은 생성물 (33.0g, 54.30mmol)의 크실렌 (350mL) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑은 황색의 유상 생성물 (9.6g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 4.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.57-3.53 (m, 1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (d, J = 7.1 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 588.3 [M+H]+.
단계 F: 1-아미노-2-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00160
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (1M 테트라하이드로퓨란 용액, 24.5mL, 24.49mmol)을 실시예 23의 단계 E에서 얻은 생성물 (9.6g, 16.33mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (100mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (7.3g, 32.67mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면 별도로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 반응액을 물로 켄칭하고, 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기 부분을 진공에서 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (3.5g, 35%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 4H), 5.20 (s, 2H), 4.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 603.3 [M+H]+.
단계 G: 1-아미노-2-(3-하이드록시-1-(4-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00161
실온에서 실시예 23의 단계 F에서 얻은 생성물 (3.0g, 4.98mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (5mL, 5mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트 용액으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×100mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 용액 (2×50mL)으로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:1)로 용리하여, 맑고 주황색의 유상 생성물 (2.3g, 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 4H), 4.92-4.83 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 489.2 [M+H]+.
단계 H: 1-아미노-2-(3-((메틸설포닐)옥시)-1-(4-니트로페닐)프로필)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-5-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00162
0℃에서 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (809.0mg, 7.06mmol)를 실시예 23의 단계 G에서 얻은 생성물 (2.3g, 4.71mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (1.22g, 9.42mmol)의 다이클로로메테인 (3ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3시간 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 용매를 증발하여 제거시켜 백색의 고체를 얻고, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 용리하여 생성물로서 무색의 유상체 (2.1g, 78%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 567.2 [M+H]+.
단계 I: 8-(4-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00163
실시예 23의 단계 H에서 얻은 조생성물 (2.0g, 3.53mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, N,N-디아이소프로필에틸아민 (912.5mg, 7.06mmol) 및 테트라뷰틸불화암모늄 (4mL, 1mol/L 테트라하이드로퓨란 용액)을 첨가한 후, 30℃까지 가열하고 3시간 동안 유지하고, 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 생성물 (0.56g, 37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.10 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.17-7.09 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 4H), 5.51 (dd, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 471.2 [M+H]+.
단계 J: 8-(4-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00164
실시예 23의 단계 I에서 얻은 생성물 (560mg, 1.19mmol)의 테트라하이드로퓨란 (10mL) 용액에 수산화리튬 (142.5mg, 5.95mmol) 물 (2mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 동안 가열하였다. 다음 실온까지 냉각시켰다. pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 혼합물을 산상화시킨 후, 3×100mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 300mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]+.
단계 K: 8-(4-니트로페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00165
실시예 23의 단계 J에서 얻은 생성물 (260mg, 0.57mmol)의 다이클로로메테인 (10mL)용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (294.5mg, 2.28mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (121.5mg, 2.28mmol) 및 HATU (324.8mg, 0.85mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하고, 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (200mg, 77%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 1.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI, m/z): 456.2 [M+H]+.
단계 L: 8-(4-아미노페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00166
실온에서 실시예 23의 단계 K에서 얻은 생성물 (200mg, 조제품)의 메탄올 (10mL) 용액에 10% Pd/C (100mg, 30%)를 첨가하였다. 수소 분위기에서 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 규조토로 여과하고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공에서 여과액을 농축시켜 65mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 426.2 [M+H]+.
단계 M: 8-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00167
실시예 23의 단계 L에서 얻은 생성물 (65mg, 0.15mmol) 및 트리에틸아민 (23.2mg, 0.23mmol)의 다이클로로메테인 (5mL)의 반응액을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (13.8mg, 0.15mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (23mg, 23%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, MeOD) δ 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 480.2 [M+H]+.
실시예 24:
8-(1-사이아노피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00168
8-(1-사이아노피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00169
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. BrCN (76.1mg, 0.72mmol)을 첨가한 후, 실온에서 반응 혼합물을 8시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하고, 층분리하고, 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (45mg, 21%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.53 (m, 2H), 7.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.03 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.50-3.42 (m, 3H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 3H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.52-1.49 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 443.2 [M+H]+.
실시예 25:
(E)-8-(1-(4-(디메틸아미노)뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00170
(E)-8-(1-(4-(디메틸아미노)뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00171
실시예 1의 단계 P에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.48mmol)의 건조 N,N-다이메틸폼아마이드 (10mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (371.5mg, 2.88mmol)을 첨가하였다. 5min 후, (E)-4-(디메틸아미노)뷰트-2-에노산 (68.1mg, 0.52mmol) 및 HATU (273.1mg, 0.72mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물 2시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (10:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (31mg, 12%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 4H), 6.59-6.57 (m, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 2H), 3.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.03 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.54 (s, 6H), 2.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 2H). MS (ESI, m/z): 529.3 [M+H]+.
방안 III
Figure pct00172
실시예 26:
7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드
Figure pct00173
단계 A: 4-(3-하이드록시-1-(5-(메톡시카보닐)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00174
실온에서 실시예 1의 단계 I에서 얻은 생성물 (3.4g, 5.23mmol)의 테트라하이드로퓨란 (150mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (8mL, 7.84mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 (2×150mL)로 세척하고, 유기층을 합하고 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (2.5g, 89%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 4H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19-1.08 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 536.3 [M+H]+.
단계 B: 4-(1-(5-(메톡시카보닐)-4-(4-페녹시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00175
0℃에서 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (801.9mg, 7.00mmol)를 실시예 26의단계 A에서 얻은 생성물 (2.5g, 4.67mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (1.2g, 9.33mmol)의 다이클로로메테인 (100ml) 용액에 첨가하고, 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조한 후, 증발시켜 백색의 고체를 얻고, 조생성물을 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (20:1)로 용리하여 생성물로서 무색의 유상체 (1.6g, 56%)를 얻었다. MS (ESI, m/z): 614.2 [M+H]+.
단계 C: 7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00176
N,N-디아이소프로필에틸아민 (505.0mg, 3.91mmol) 및 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (2.6mL, 2.61mmol)을 실시예 26의 단계 B에서 얻은 생성물 (1.6g, 2.61mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 가열하고 2시간 동안 유지한 후, 실온까지 냉각시키고, 농축하고 플래시 칼럼 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (10:1)로 정제하여 생성물 (1.1g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 4H), 4.30-4.26 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.75-2.63 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.27 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 518.3 [M+H]+.
단계 D: 7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복실산의 제조
Figure pct00177
실시예 26의 단계 C에서 얻은 생성물 (1.1g, 2.13mmol)의 테트라하이드로퓨란 (30mL) 용액에 수산화리튬 (254.5mg, 10.63mmol) 물 (5mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 농염산으로 pH가 3-4로 될 때까지 혼합물을 상성화시킨 후, 다이클로로메테인 (3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 1g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 504.2 [M+H]+.
단계 E: 4-(3-카르바모일-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00178
실시예 26의 단계 D에서 얻은 생성물 (300.0mg, 0.59mmol)의 다이클로로메테인 (20mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (308.0mg, 2.38mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (127.5mg, 2.38mmol) 및 HATU (339.8mg, 0.89mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×100mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (165mg, 55%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 4.41-4.28 (m, 1H), 4.27-4.03 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.75-2.57 (m, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H). MS (ESI, m/z): 503.3 [M+H]+.
단계 F: 2-(4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00179
실온에서 실시예 26의 단계 E에서 얻은 생성물 (165mg, 조제품)의 에탄올 (10mL)용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 116mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]+.
단계 G: 7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00180
실시예 26의 단계 F에서 얻은 생성물 (116.0mg, 0.28mmol) 및 트리에틸아민 (116.7mg, 1.15mmol)의 다이클로로메테인 (10mL) 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 아크릴로일 클로라이드 (28.7mg, 0.32mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하였다. LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 칼럼 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (69mg, 52%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 4H), 6.59-6.54 (m, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 5.67-5.66 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]+.
방안 IV
Figure pct00181
Figure pct00182
실시예 27:
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00183
단계 A: 2-브로모-3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00184
3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로피온산 메틸 (40.0g, 192.11mmol)의 메틸tert-뷰틸 에테르 (500mL) 용액에 NBS (41.0g, 230.53mmol) 및 아세트산암모늄 (2.9g, 38.42mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (3×500mL)로 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발하여 건조하여 유상체의 조생성물을 얻고, 조잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 정제하여 황색의 유상 생성물 (48g, 87%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.65 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 287.9 [M+H]+.
단계 B: 4-(4-(4-메톡시벤조일)-11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00185
실시예 1의 단계 G에서 얻은 생성물 (52.5g, 130.61mmol) 및 실시예 27의 단계 A에서 얻은 생성물 (25.0g, 87.07mmol)을 아세토나이트릴 (400mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (22.5g, 174.15mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.1N 염산 및 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (43g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 1H), 2.75-2.51 (m, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.62-1.60 (m, 1H), 1.43 (d, J = 3.4 Hz, 9H), 1.33-1.17 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 9H), 0.01-(-0.04) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 608.3 [M+H]+.
단계 C: 4-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(5-(메톡시카보닐)-4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00186
암모늄 아세테이트 (65.5g, 848.94mmol)를 실시예 27의 단계 B에서 얻은 생성물 (43.0g, 70.75mmol)의 크실렌 (400mL) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 반응액을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 용매를 증발하여 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (9g, 21%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.55 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.22-3.95 (m, 2H), 3.83-3.81 (m, 6H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.63-2.41 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 3H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21-1.09 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). MS (ESI, m/z): 588.3 [M+H]+.
단계 D: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00187
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (1M 테트라하이드로퓨란 용액, 23mL, 22.96mmol)을 실시예 27의 단계 C에서 얻은 생성물 (9.1g, 15.31mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (150mL)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (7.1g, 30.62mmol)을 첨가하고, 이어서 실온에서 4-6h 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면 별도로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 반응액을 물로 켄칭하고, 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러 번 세척하였다. 합한 유기상을 진공에서 농축하고 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (7.5g, 81%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.78-2.53 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), -0.01 (d, J = 11.5 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 603.3 [M+H]+.
단계 E: 4-(1-(1-아미노-5-(메톡시카보닐)-4-(4-메톡시페닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00188
실온에서 실시예 27의 단계 D에서 얻은 생성물 (7.5g, 12.44mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (13mL, 12.44mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 (2×150mL)로 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (5g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.29 (td, J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 2.78-2.54 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 9.5, 5.3 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.28-1.17 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 489.3 [M+H]+.
단계 F: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00189
0℃에서 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (2.3g, 20.47mmol)를 실시예 27의 단계 E에서 얻은 생성물 (5.0g, 10.23mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.3g, 25.58mmol)의 다이클로로메테인 (50mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3시간 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 유상 중간체를 얻었다. 해당 조제품 중간체를 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, 해당 혼합물에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (10mL, 10.23mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (3.3g, 25.58mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반한 후, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 증발시켜 백색의 고체를 얻은 후, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 용리하여 생성물로서 무색의 유상체 (2.0g, 41%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.34-3.31 (m, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.95-1.88 (m, 1H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 1H), 1.28 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 471.3 [M+H]+.
단계 G: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00190
실시예 27의 단계 F에서 얻은 생성물 (2.0g, 4.25mmol)의 테트라하이드로퓨란 (30mL) 용액에 수산화리튬 (1.1g, 42.50mmol) 물 (10mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 가열하였다. 다음 실온까지 냉각시켰다. pH가 3-4로 될 때까지 농염산으로 혼합물을 산성화시킨 후, 다이클로로메테인 (3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 2.1g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 457.2 [M+H]+.
단계 H: 4-(3-카르바모일-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00191
실시예 27의 단계 G에서 얻은 생성물 (1.0g, 2.19mmol)의 다이클로로메테인 (30mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (1.4g, 10.95mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (468.6mg, 8.76mmol) 및 HATU (1.3g, 3.29mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물 2h 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하였다. 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (630mg, 63%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.11 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.32 (s, 1H). MS(ESI, m/z): 456.3 [M+H]+.
단계 I: 2-(4-메톡시페닐)-8-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00192
실온에서 실시예 27의 단계 H에서 얻은 생성물 (630mg, 조제품)의 에탄올 (5mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 6.5g의 조제품을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 356.2 [M+H]+.
단계 J: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00193
실시예 27의 단계 I에서 얻은 생성물 (150.0mg, 0.42mmol) 및 트리에틸아민 (213.5mg, 2.11mmol)의 다이클로로메테인 (30mL) 용액을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (30.5mg, 0.33mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하였다. LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 (34mg, 17%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.48 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.60-6.51 (m, 1H), 6.26-6.23 (m, 1H), 5.65 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.67-2.43 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.33-1.30 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 410.2 [M+H]+.
방안 V
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 28:
7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드
Figure pct00196
단계 A: 1-(3-메톡시-4-페녹시페닐)에틸-1-온의 제조
Figure pct00197
실온에서 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에틸-1-온 (100.0g, 601.77mmol), 벤젠보론산 (183.5g, 1.5mol), 무수 Cu(OAc)2 (218.6g, 1.2mol) 및 피리딘 (95.2g, 1.2mol)의 다이클로로메테인 (2000mL) 용액을 72h 교반하였다. 물을 첨가하고, 다이클로로메테인으로 혼합물을 추출하였다. 유기층을 합하고 무수 Na2SO4으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (40:1)로 정제하여 생성물 (53g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 243.1 [M+H]+.
단계 B: 3-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-3-옥소프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00198
0℃에서 NaH(60%의 미네랄오일 분산액; 17.5g, 437.52mmol)의 톨루엔 (100mL) 현탁액에 실시예 28의 단계 A에서 얻은 생성물 (53.0g, 218.76mmol)의 톨루엔 (100mL) 용액을 한 반울씩 첨가하였다. 30분 후, 카복실산디메틸 (98.53g, 1.09mol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 물에 넣었다. pH가 6-7이 될 때까지 1mol/L의 냉각된 빙초산을 한 방울씩 첨가하였다. 용매인 테트라하이드로퓨란를 증발하여 제거하고, 잔류물을 포화 식염수로 희석하고 에틸 아세테이트 (3×2000mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 (20:1)로 정제하여 황색의 고체 생성물 (35g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 301.1 [M+H]+.
단계 C: 2-브로모-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)프로피온산 메틸의 제조
Figure pct00199
실시예 28의 단계 B에서 얻은 생성물 (30.0g, 99.90mmol)의 메틸tert-뷰틸 에테르 (500mL) 용액에 NBS (21.3g, 119.88mmol) 및 아세트산암모늄 (3.8g, 49.95mmol)을 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 다음 메틸tert-뷰틸 에테르를 증발하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (1500mL)로 희석하였다. 5% 염산 수용액 (2×1000mL) 및 물 (500mL)로 혼합물을 세척한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발하여 건조하여 유상 조생성물을 얻고, 조잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 정제하여 생성물로서 황색의 유상체 (29g, 76%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI, m/z): 380.0 [M+H]+.
단계 D: 4-(4-(3-메톡시-4-페녹시벤조일)-11,11,12,12-테트라메틸-3,6-디옥소-2,5,10-트리옥사-11-실라트리데칸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00200
실시예 1의 단계 G에서 얻은 생성물 (39.9g, 99.42mmol) 및 실시예 28의 단계 C에서 얻은 생성물 (29.0g, 76.48mmol)을 아세토나이트릴 (400mL)에 용해시킨 후, N,N-디아이소프로필에틸아민 (14.8g, 114.71mmol)을 첨가하고, 30℃에서 용액을 3시간 동안 교반하였다. 회전 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하고, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:10)로 용리하여 맑고 무색의 유상 생성물 (49g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.5, 6.5, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.22-3.97 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.69-2.52 (m, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.32-1.17 (m, 2H), 0.81 (d, J = 18.8 Hz, 9H), 0.00-(-0.07) (m, 6H). MS (ESI, m/z): 700.3 [M+H]+.
단계 E: 4-(3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)-1-(4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00201
암모늄 아세테이트 (64.8g, 840.10mmol)를 실시예 28의 단계 D에서 얻은 생성물 (49.0g, 70.01mmol)의 크실렌 (500mL) 용액에 첨가하였다. 140℃에서 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 용매를 증방하여 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 식염수로 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:5)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (17.8g, 37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 4.18-4.03 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22-1.14 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.02 (d, J = 3.8 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 680.4 [M+H]+.
단계 F: 4-(3-하이드록시-1-(4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00202
실온에서 실시예 28의 단계 E에서 얻은 생성물 (5.0g, 7.35mmol)의 테트라하이드로퓨란 (150mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (15mL, 14.70mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트로 세척 (2×150mL)하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발시키고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 칼럼 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (30:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (3.8g, 91%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.59 (s, 2H), 1.99-1.85 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.11-1.02 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 566.3 [M+H]+.
단계 G: 4-(1-(4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((메틸설포닐)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00203
0℃에서 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (1.54g, 13.44mmol)를 실시예 28의 단계 F에서 얻은 생성물 (3.8g, 6.72mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.2g, 16.79mmol)의 다이클로로메테인 (100ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3h 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조한 후, 용매를 증발하여 건조하여 백색의 고체를 얻고, 조생성물을 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (20:1)로 용리하여 생성물로서 무색의 유상체 (4.3g, 조제품)를 얻었다. MS (ESI, m/z): 644.3 [M+H]+.
단계 H: 7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00204
N,N-디아이소프로필에틸아민 (2.2g, 16.79mmol) 및 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (6mL, 6.72mmol)을 실시예 28의 단계 G에서 얻은 생성물 (4.3g, 조제품)의 무수 테트라하이드로퓨란 (20mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃까지 가열하고 2시간 동안 유지한 후, 실온까지 냉각시키고, 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (10:1)로 정제하여 생성물 (1.6g, 43%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 3H), 4.32-4.09 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 3H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.38-1.28 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 548.3 [M+H]+.
단계 I: 7-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복실산의 제조
Figure pct00205
실시예 28의 단계 H에서 얻은 생성물 (1.6g, 2.92mmol)의 테트라하이드로퓨란 (30mL) 용액에 수산화리튬 (349.8mg, 14.61mmol)의 물 (5mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, pH가 3-4로 될 때까지 혼합물을 농염산으로 산성화시킨 후, 다이클로로메테인 (3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 1.5g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 534.2 [M+H]+.
단계 J: 4-(3-카르바모일-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00206
실시예 28의 단계 I에서 얻은 생성물 (1.5g, 2.81mmol)의 다이클로로메테인 (20mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (1.5g, 11.24mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (601.4mg, 11.24mmol) 및 HATU (1.6g, 4.22mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하고, 층분리한 후, 수상을 다이클로로메테인으로 추출하고, 합한 유기상을 염수 용액으로 세척 (3×100mL)하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (0.45g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 5.82-5.61 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.21-4.03 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.69-2.57 (m, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.87 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 533.3 [M+H]+.
단계 K: 2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-7-(피페리딘-4-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00207
실온에서 실시예 28의 단계 J에서 얻은 생성물 (450mg, 0.84mmol)의 에탄올 (10mL) 용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켜 116mg의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 433.2 [M+H]+.
단계 L: 7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00208
실시예 28의 단계 K에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.46mmol) 및 트리에틸아민 (233.4mg, 2.30mmol)의 다이클로로메테인 (10mL)의 용액을 0℃까지 냉각시킨 후, 아크릴로일 클로라이드 (41.8mg, 0.46mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하고, 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻었다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 생성물 (43mg, 19%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.27-6.22 (m, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.15-1.93 (m, 2H), 1.68 (s, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H). MS (ESI, m/z): 487.2 [M+H]+.
방안 VI
Figure pct00209
실시예 29:
8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
Figure pct00210
단계 A: 4-(1-(1-아미노-4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-((tert-뷰틸디메틸실릴)옥시)프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00211
0℃에서 헥사메틸디실라잔 리튬염 (1M 테트라하이드로퓨란 용액, 11mL, 11.03mmol)을 실시예 28의 단계 D에서 얻은 생성물 (5.0g, 7.35mmol)의 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 (150mL) 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반한 후, 0℃에서 O-(디페닐포스피닐)하이드록실아민 (3.4g, 14.71mmol)을 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다 (반응 혼합물이 너무 끈적해지면 별도로 N,N-다이메틸폼아마이드를 첨가한다). 맑은 용액이 형성될 때까지 반응액을 물로 켄칭하고 감압하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 또는 다이클로로메테인으로 여러변 세척하였다. 진공에서 합한 유기 부분을 농축하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 (1:3)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (3.2g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 4.23-3.98 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 2H), 2.75-2.58 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.19 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (d, J = 11.1 Hz, 6H). MS (ESI, m/z): 695.4 [M+H]+.
단계 B: 4-(1-(1-아미노-4-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5-(메톡시카보닐)-1H-이미다졸-2-일)-3-하이드록시프로필)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00212
실온에서 실시예 29의 단계 A에서 얻은 생성물 (3.2g, 4.60mmol)의 테트라하이드로퓨란 (50mL) 용액에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (5mL, 4.60mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 교반하고, 100mL의 에틸 아세테이트로 용액을 희석하였다. 유기층을 분리하고, 물 (3×200mL)로 세척하였다. 물 추출물을 에틸 아세테이트 용액으로 세척 (2×150mL) 세척하고, 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 용매를 증발하고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 정제하여 맑고 무색의 유상 생성물 (2g, 74%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.19 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 2H), 2.00-1.94 (m, 3H), 1.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.22-1.07 (m, 3H). MS (ESI, m/z): 581.3 [M+H]+.
단계 C: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실산 메틸의 제조
Figure pct00213
0℃에서 주사기로 메탄설포닐 클로라이드 (789.0mg, 6.98mmol)를 실시예 29의 단계 B에서 얻은 생성물 (2.0g, 3.44mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (890.3mg, 6.98mmol)의 다이클로로메테인 (50ml) 용액에 첨가하였다. 실온에서 혼합물을 3시간 동안 교반한 (TLC로 모니터링) 다음, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고 용매를 증발하여 건조하여 유상 중간체를 얻었다. 해당 조제품 중간체를 테트라하이드로퓨란 (20mL)에 용해시키고, 혼합물에 1M 테트라뷰틸불화암모늄의 테트라하이드로퓨란 용액 (4mL, 3.44mmol) 및 N,N-디아이소프로필에틸아민 (890.3mg, 6.98mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반한 후, 다이클로로메테인과 물 사이에서 상분리하였다. 유기상을 건조하고, 증발시켜 백색의 고체를 얻은 후, 실리카 겔 칼럼을 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (25:1)로 용리하여 생성물로서 무색의 유상체 (1.54g, 79%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 1H), 1.33 (s, 1H). MS (ESI, m/z): 563.3 [M+H]+.
단계 D: 8-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00214
실시예 29의 단계 C에서 얻은 생성물 (1.5g, 2.67mmol)의 테트라하이드로퓨란 (30mL) 용액에 수산화리튬 (319.2mg, 13.33mmol)의 물 (10mL) 용액을 첨가하고, 50℃에서 혼합물을 3시간 가열하였다. 다음 실온까지 냉각시켰다. pH가 3-4로 될 때까지 혼합물을 농염산으로 산성화시킨 후, 다이클로로메테인 (3×100mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척한 후, 무수 Na2SO4으로 건조하였다. 진공에서 유기상을 농축시켜 1.8g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 549.3 [M+H]+.
단계 E: 4-(3-카르바모일-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-1-카복실산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00215
실시예 29의 단계 D에서 얻은 생성물 (1.0g, 2.19mmol)의 다이클로로메테인 (30mL) 용액에 N,N-디아이소프로필에틸아민 (1.4g, 10.95mmol)을 첨가하였다. 5min 후, 염화암모늄 (468.6mg, 8.76mmol) 및 HATU (1.3g, 3.29mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 2h 동안 계속 교반하였다. 다이클로로메테인 및 물을 첨가하고, 층분리하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 염수 용액으로 3회 (3×50mL) 세척하였다. 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피를 통해 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 회백색의 고체 생성물 (1.4g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 548.3 [M+H]+.
단계 F: 2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-8-(피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00216
실온에서 실시예 29의 단계 E에서 얻은 생성물 (1.4g, 2.55mmol)의 에탄올 (5mL)용액에 트리플루오로아세트산 (2mL)을 첨가하였다. 혼합물을 30min 동안 교반하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 1.8g의 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI, m/z): 448.2 [M+H]+.
단계 G: 8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드의 제조
Figure pct00217
실시예 29의 단계 F에서 얻은 생성물 (200.0mg, 0.45mmol) 및 트리에틸아민 (180.9mg, 1.79mmol)의 다이클로로메테인 (30mL) 용액을 -60℃까지 냉각시켰다. 다음 아크릴로일 클로라이드 (40.5mg, 0.45mmol)의 다이클로로메테인 (1mL) 용액을 서서히 첨가하고, LC-MS로 추적하고, 반응이 종료될 때, 1mL의 메탄올을 첨가하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 조생성물을 얻고, 플래시 크로마토그래피를 통해 실리카 겔 상에서 다이클로로메테인 및 메탄올 (40:1)로 정제하여 백색의 고체 (34mg, 15%)를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.29 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.60-6.53 (m, 1H), 6.28-6.22 (m, 1H), 5.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.35-3.31 (m, 1H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.50-1.44 (m, 1H). MS (ESI, m/z): 502.2 [M+H]+.
표 I: 대표적인 화합물의 구조
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
생물시험
1. BTK, BMX, EGFR 및 ITK에 대한 억제 활성 측정:
효소 결합 면역흡착 측정법 (ELISA)를 이용하여 화합물의 키나아제 억제 활성을 평가하였다. BTK, BMX, EGFR 및 ITK 키나아제는 Carna Bioscience (Kobe, 일본)에서 구입하였다. 총 10ng/mL의 항포스포티로신 (PY713) 항체 (abcam, Cambridge Science Park, UK)를 96-웰 ELISA플레이트에 미리 코팅하였다. 각각의 반응웰에서 키나아제는 BTK (101.25ng/mL), BMX (90ng/mL), EGFR (90ng/mL) 또는 ITK (120ng/mL)로 설정되고, 25℃에서 테스트되는 화합물과 20μmol/L의 기질 (NH2-ETVYSEVRK-비오틴) (ITK반응시 30μmol/L인 기질)을 포함하는 1×반응 완충액 (50mmol/L HEPES pH 7.4, 20mmol/L MgCl2, 0.1mmol/L MnCl2, 1mmol/L DTT)에서 1h 동안 인큐베이션하였다. 다음, 총 3μmol/L의 ATP를 첨가하고, 계속하여 2h 동안 반응시켰다. 반응 생성물을 항체를 포함하는 96-웰 ELISA플레이트에 옮기고, 25℃에서 30min 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, PBS로 웰을 세척한 후, 고추냉이 퍼옥시다아제 (HRP)로 표지된 스트렙타비딘과 함께 인큐베이션하였다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB)으로 웰을 가시화하고, 2mol/L H2SO4로 발색 반응을 정지시켰다. 다중 모드 플레이트 판독기 (PerkinElmer, USA)를 이용하여 450nm에서 흡광도를 판독하였다. Prism (GraphPad Software)에 의해 IC50값과 커브 피팅을 얻었다.
표 II: 대표적인 화합물의 BTK억제
Figure pct00221
표 III: BTK 및 BMX에 대한 대표적인 화합물의 선택성
Figure pct00222
표 IV: BTK 및 EGFR에 대한 대표적인 화합물의 선택성
Figure pct00223
표 V: BTK 및 ITK에 대한 대표적인 화합물의 선택성
Figure pct00224
2. 항세포 증식 활성의 측정
CellTiter-Glo (Promega, USA)측정에 의해 항세포 증식 활성을 평가하였다. DMSO에 1000×화합물 용액을 제조하였다. 49μl의 성장배지에 1μl 1000×화합물을 첨가하여, 20×화합물을 제조하였다. 성장배지 중의 세포 현탁액을 원하는 밀도로 희석하고, 95μl를 96-웰 플레이트에 위치시켰다. 미세다공 플레이트의 배치도에 따라 5μl 20×화합물을 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 각 웰의 최종 DMSO 농도는 0.1%이다. 그 후, 세포를 37℃, 5% CO2에서 72h 동안 인큐베이션하였다. 측정하기 전에 측정 플레이트를 실온으로 평셩시켰다. 각 웰에 20μl CellTiter-Glo® 시약을 첨가하였다. 오비탈 셰이커에서 내용물을 2분 동안 혼합하여 세포의 용해를 유도하였다. 실온에서 10분간 인큐베이션하여 발광 신호를 안정시켰다. EnVision Multilabel Reader (PerkinElmer)를 사용하여 발광을 기록하였다. 하기 공식을 이용하여 용매 (DMSO)로 처리한 대조 웰에 대한 세포의 활력 (CV%)을 계산하였다: 세포의 활력 (%) = (RLU화합물-RLU블랭크)/(RLU대조-RLU블랭크)×100%. GraphPad Prism 6.0 소프트웨어를 사용하여 IC50값을 계산하고, 4개 매개변수 방정식을 적합하여 농도 응답곡선을 생성하였다. 모든 측정은 3개의 병렬 샘플을 사용하고 3회 반복하였다.
표 VI: 세포 성장에 대한 대표적인 화합물의 억제
Figure pct00225
3. 약동학 측정
6마리의 SD쥐를 두 그룹으로 나누어 각각 위내 및 꼬리 정맥 주사로 화합물을 투여하고, 정맥 주사 그룹은 투여 2min, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h 후; 위내 그룹은 투여 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h, 24h 후에 안와 후정맥총으로부터 약 0.25mL의 혈액 샘플을 수집하였다. LC-MS/MS 방법에 의해 SD 쥐의 혈장 샘플에서의 화합물의 농도를 측정하고, WinNolin 소프트웨어로 약동학 파라미터를 계산하였다.
표 VII: 대표적인 화합물의 약동학 파라미터
Figure pct00226

Claims (23)

  1. 식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물,호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
    Figure pct00227

    여기서,
    R1은 아릴기; C1-6알킬기; 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C3-6사이클로알킬기; 독립적으로 할로젠, 사이아노기, C1-6알콕시기 및 C1-4플루오로알킬기로 치환된 아릴기로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3의 정수로부터 선택되고;
    R2, R3, R4, R5는 독립적으로 수소, 할로젠, C1-4플루오로알킬기, 사이아노기, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기 및 C1-6알콕시기로부터 선택되고;
    X는 질소 원자가 Y로 치환된 4-8원 질소 함유 헤테로고리기; -NR6Y로 치환된 아릴기; 또는 독립적으로 할로젠, 사이아노기, C1-6알콕시기, C1-4플루오로알킬기 중의 하나 또는 임의의 조합 및 -NR6Y로 치환된 아릴기; -NR6Y로 치환된 헤테로아릴기; 또는 독립적으로 할로젠, 사이아노기, C1-6알콕시기, C1-4플루오로알킬기 중의 하나 또는 임의의 조합 및 -NR6Y로 치환된 아릴기 또는 헤테로아릴기; 질소가 Y로 치환된 질소 함유 스피로 헤테로고리기; -(CH2)mNR6Y기로부터 선택되고; 여기서, 상기 R6은 수소; C1-6알킬기; 및 할로젠 또는 C1-6알콕시기로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; Y는 -CN, -C(=O)P, -S(=O)P 및 -S(=O)2P로부터 선택되고;
    여기서, P는
    Figure pct00228
    로부터 선택되고, 또한
    Rx는 H; 사이아노기; 할로젠; C1-6알킬기; C1-6알콕시기; C3-6사이클로알킬기; 페닐기; (CH2)mNR10R11; 할로젠 또는 하이드록시기로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R7은 수소; 할로젠; 사이아노기; C1-6알킬기; F, 하이드록시기 및 C1-6알콕시기로부터 선택된 기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; F로 치환된 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소; 할로젠; 사이아노기; CF3; 아릴기; 할로젠, 사이아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 치환된 아릴기; 헤테로아릴기; 할로젠, 사이아노기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기로 치환된 헤테로아릴기; C1-6알킬기; C1-6알콕시기, -NR10R11, 할로젠, 하이드록시기, C6아릴기, C10아릴기, 및 헤테로아릴기로 치환된 C1-6알킬기; C3-6사이클로알킬기; 할로젠으로 치환된 C3-6사이클로알킬기; C2-6알케닐기; C1-6알콕시기, -NR10R11, 할로젠, 하이드록시기, 아릴기 및 헤테로아릴기로 치환된 C2-6알케닐기로부터 선택되고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬기, C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고; 또는 이들로 치환된 질소와 함께 4-6원 헤테로 사이클로알킬기를 형성하고;
    m은 1, 2 또는 3의 정수로부터 선택되고; 또한
    Z는 NH 또는 CH2로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Z는 NH로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Z는 CH2로부터 선택되는 화합물.
  4. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    n은 0 또는 1로부터 선택되는 화합물.
  5. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00229

    여기서, R12는 H, F, C1-6알킬기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, C1-6알콕시기로부터 선택되고; 또한 R12는 복수개의 위치를 치환할 수 있고; 또는 R12가 상기 헤테로고리기인 경우, 연결된 고리에서 이중 결합을 형성하거나 연결된 고리와 축합 또는 스피로하는 3-6원환을 형성할 수 있고;
    Y, m 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  6. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R6은 수소이고;
    R12는 수소이며; 또한
    R2, R3, R4, R5는 H인 화합물.
  7. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00230

    여기서, Y는 -C(=O)P 또는 CN이고;
    P는
    Figure pct00231
    또는
    Figure pct00232
    로부터 선택되고; 또한
    Rx는 H, C1-6알킬기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고;
    R7은 수소, 할로젠, 사이아노기, C1-6알킬기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 또한
    R8 및 R9는 독립적으로 수소; 할로젠; C1-6알킬기; 할로젠 또는 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬기; 및 C3-6사이클로알킬기로부터 선택되고; 또한
    R10 및 R11은 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다.
  8. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00233

    여기서, Y는 -C(=O)P 또는 CN이고;
    P는
    Figure pct00234
    또는
    Figure pct00235
    로부터 선택되고; 또한
    Rx는 H, CH3, CF3 또는 사이클로프로필기로부터 선택되고;
    R7은 수소, 메틸기, 할로젠 또는 사이아노기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, C2H5, 아이소뷰틸기, 사이클로프로필기 또는 -(CH2)mN(CH3)2로부터 선택되고, m은 1-3의 정수로부터 선택된다.
  9. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00236

    Y는 -C(=O)P이고;
    P는
    Figure pct00237
    또는
    Figure pct00238
    로부터 선택되고; 또한
    Rx는 H 또는 CH3으로부터 선택되고;
    R7은 수소, F 또는 사이아노기로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소 또는 CF3으로부터 선택된다.
  10. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, C3-6사이클로알킬기 또는
    Figure pct00239
    로부터 선택되는 화합물.
    여기서,
    R13, R14, R15, R16, R17은 독립적으로 H; 사이아노기; C1-6알킬기; 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기, 특히 F로 치환된 C1-6알킬기; C1-6알콕시기; 할로젠; C6아릴기 또는 C10아릴기; 할로젠, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 사이아노기 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 C6아릴기 또는 C10아릴기; 헤테로아릴기, 특히 5원 또는 6원 헤테로아릴기이거나 바이사이클 헤테로아릴기로부터 선택되고, 여기서 5원 또는 6원환은 서로 축합한다.
  11. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00240
    인 화합물.
    여기서,
    R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, 할로젠, C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 할로젠으로 치환된 C1-6알킬기 또는 CN로부터 선택된다.
  12. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R15는 H, CH3, CH2CH3, OCH3, F, Cl, Br, CN 또는 CF3으로부터 선택되고; 또한 R13, R14, R16 및 R17은 H인 화합물.
  13. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R15는 H, CH3, CH2CH3, OCH3, F, Cl, Br, CN 또는 CF3으로부터 선택되고; 또한
    R13, R14, R16 및 R17은 H인 화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    R13, R14, R15, R16 및 R17은 H인 화합물.
  15. 상기 청구항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R2 또는 R3은 C1-6알콕시기인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00241

    여기서, Y는 -C(=O)P이고, 여기서,
    P는
    Figure pct00242
    또는
    Figure pct00243
    로부터 선택되고; 또한
    Rx는 H, CH3, CF3, 사이클로프로필기 또는 -(CH2)mNR10R11로부터 선택되고, 여기서 m은 1, 2, 3의 정수로부터 선택되고;
    n은 0이고;
    Z는 CH2이고;
    R1은
    Figure pct00244
    이고;
    여기서,
    R13, R14, R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, OCH3, F, Cl, Br, CF3 및 CN로부터 선택되고;
    R2는 H 또는 메톡시기이고; R3, R4, R5는 H이고;
    R7은 수소, 사이아노기 및 할로젠으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, 사이클로프로필기 및 -NR10R11로 치환된 C1-6알킬기로부터 선택되고; 또한
    R10 및 R11은 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다.
  17. 제1항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00245

    여기서, Y는 -C(=O)P이고, 여기서,
    P는
    Figure pct00246
    이고;
    n은 0이고;
    Z는 CH2이고;
    R1은 페닐기이고;
    R2는 H 또는 메톡시기이고; R3, R4, R5는 H이고;
    R7은 수소, 사이아노기 및 할로젠으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, 사이클로프로필기로부터 선택된다.
  18. 제1항에 있어서,
    X는 하기의 기로부터 선택되는 화합물.
    Figure pct00247

    여기서, Y는 -C(=O)P이고, 여기서,
    P는
    Figure pct00248
    로부터 선택되고;
    n은 1이고;
    Z는 NH이고;
    R1은 페닐기이고;
    R2는 H 또는 메톡시기이고; R3, R4, R5는 H이고;
    R7은 수소, 사이아노기 및 할로젠으로부터 선택되고; 또한
    R8 및 R9는 독립적으로 수소, CF3, CH3, 사이클로프로필기로부터 선택된다.
  19. 하기 화합물인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물.
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드, 라세미체
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드, 좌회전성 이성질체
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드, 우회전성 이성질체
    8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-(3-메틸뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-메타크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-8-(1-(뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-8-(1-(펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-8-(1-(2-사이아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    2-(4-페녹시페닐)-8-(1-프로피올로일피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-8-(1-(2-사이아노-3-사이클로프로필아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-2-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-(뷰트-2-이노일)피페리딘-4-일)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-2-(4-(4-메톡시페녹시)페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-(2-플루오로아크릴로일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-2-(4-페녹시-페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로-뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드, 라세미체
    2-(4-페녹시-페닐)-8-[1-(4,4,4-트리플루오로-뷰트-2-에노일)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드, 좌회전성 이성질체
    2-(4-페녹시-페닐)-8-[1-(4,4,4-트리플루오로-뷰트-2-에노일)-피페리딘-4-일]-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드, 우회전성 이성질체
    2-(4-페녹시페닐)-8-(1-프로피올로일피페리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(2-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-(뷰트-2-이노일)아제티딘-3-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-2-(4-페녹시페닐)-8-(1-(4,4,4-트리플루오로뷰트-2-에노일)아제티딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(4-아크릴아미도페닐)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    8-(1-사이아노피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    (E)-8-(1-(4-(디메틸아미노)뷰트-2-에노일)피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
    7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[1,2-a]이미다졸-3-카복사마이드
    8-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(3-메톡시-4-페녹시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복사마이드
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  21. BTK의 활성을 억제하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도.
  22. 자가면역질환, 염증성 질환, 암 또는 알레르기로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도.
  23. 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구 백혈병, 맨틀세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 거대 B세포 림프종, 홍반성 낭창, 류마티스 관절염, 크론병, 건선, 다발성 경화증 또는 천식으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 활성 대사물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 전구약물의 용도.


KR1020227022619A 2019-12-04 2020-12-04 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체 KR20220110260A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911229830 2019-12-04
CN201911229830.0 2019-12-04
CN202010504361 2020-06-05
CN202010504361.5 2020-06-05
PCT/CN2020/133938 WO2021110142A1 (en) 2019-12-04 2020-12-04 Substituted imidazolecarboxamide as bruton's tyrosine kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220110260A true KR20220110260A (ko) 2022-08-05

Family

ID=76221500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227022619A KR20220110260A (ko) 2019-12-04 2020-12-04 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220411430A1 (ko)
EP (1) EP4069689A4 (ko)
JP (1) JP7389905B2 (ko)
KR (1) KR20220110260A (ko)
CN (1) CN114761399B (ko)
AU (1) AU2020395741C1 (ko)
CA (1) CA3160368A1 (ko)
WO (1) WO2021110142A1 (ko)

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
AR082590A1 (es) * 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
HUE031980T2 (en) * 2013-04-25 2017-08-28 Beigene Ltd Condensed heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20150005277A1 (en) * 2013-06-28 2015-01-01 Beigene, Ltd. Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
GB201410430D0 (en) * 2014-06-11 2014-07-23 Redx Pharma Ltd Compounds
EP3221318B1 (en) * 2014-11-21 2021-08-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Fused imidazole derivatives as tgf-beta inhibitors
WO2016161248A1 (en) * 2015-04-02 2016-10-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Targeting pim kinases in combination with btk inhibition
CN106317057B (zh) 2015-07-02 2019-02-01 北京桦冠医药科技有限公司 具有咪唑并吡嗪类衍生物，其制备及其在医药上的应用
CN106588914B (zh) * 2015-10-16 2018-11-02 陈剑 具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用
CN109563099B (zh) * 2016-08-16 2023-02-03 百济神州有限公司 一种化合物的晶型、其制备和用途
CN106831787B (zh) * 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
CN110461847B (zh) 2017-01-25 2022-06-07 百济神州有限公司 (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途
CN107056789B (zh) * 2017-04-21 2019-03-29 陈剑 具有取代吡嗪并咪唑类衍生物,其制备及其在医药上的应用
CN110997677A (zh) * 2017-08-12 2020-04-10 百济神州有限公司 具有改进的双重选择性的Btk抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023504862A (ja) 2023-02-07
EP4069689A1 (en) 2022-10-12
US20220411430A1 (en) 2022-12-29
AU2020395741C1 (en) 2023-11-16
AU2020395741B2 (en) 2023-08-10
WO2021110142A1 (en) 2021-06-10
CN114761399B (zh) 2024-03-26
JP7389905B2 (ja) 2023-11-30
CA3160368A1 (en) 2021-06-10
CN114761399A (zh) 2022-07-15
EP4069689A4 (en) 2023-12-20
AU2020395741A1 (en) 2022-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11453683B1 (en) KRas G12D inhibitors
KR102659741B1 (ko) 융합된 고리 헤테로아릴 화합물 및 trk 억제제로서의 이들의 용도
CN111153901A (zh) 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP3538525B1 (en) 3-substituted propionic acids as alpha v integrin inhibitors
TWI412525B (zh) 喹啉醯胺ｍ１受體之正向異位調節劑
JP2022505987A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
JP2021513555A (ja) ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 本出願は、出願日が２０１８年０２月１３日である中国特許出願ｃｎ２０１８１０１４４１３５．３の優先権、及び出願日が２０１８年０６月２９日である中国特許出願ｃｎ２０１８１０６９２２１１．４の優先権を主張する。本出願は上記中国出願の内容のすべてを引用する。
CN109890820B (zh) 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物
US20230212170A1 (en) Inhibitors of kras g12c protein and uses thereof
TWI672304B (zh) 作爲酪胺酸激酶抑制劑之經取代的乙炔基雜雙環化合物
BR112016008593B1 (pt) Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso de um composto
BR112016011024B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos
JP2022517901A (ja) 環状尿素
CN111712499A (zh) 一种atr抑制剂及其应用
BR112021011147A2 (pt) Benzamidas de derivados de pirazolil-amino-pirimidinila e composições e métodos das mesmas
TW202315870A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
KR20220110260A (ko) 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체
CN116018138A (zh) 作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺
AU730345B2 (en) Naphthyridine derivatives
CN115043836B (zh) 一种咪唑并吡啶衍生物的p2x3受体选择性调节剂及其药物用途
KR102668958B1 (ko) 브루톤 티로신 키나아제 억제제인 치환된 1-아미노-1h-이미다졸-5-카르복사미드
CN115873000A (zh) 异喹啉酮类及喹唑啉酮类化合物及其组合物和用途
CN116375701A (zh) 一类双环杂环化合物、其制备方法及其应用
CN117003756A (zh) 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂