CN114761399B - 作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的咪唑甲酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了式I化合物，式I化合物可作为BTK抑制剂。本申请还公开了制备和使用式I化合物治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏的方法。
Description
技术领域
本申请涉及一系列作为BTK(布鲁顿酪氨酸激酶，Bruton’s Tyrosine Kinase)抑制剂的式I的咪唑甲酰胺化合物以及制备和使用其来治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏的方法。
背景技术
BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)是Tec家族的一种非受体酪氨酸激酶(Bradshaw et al,Cell Signal,2010,22,1175-1184)。其在B细胞的成熟和肥大细胞的激活中起重要作用。其主要在造血细胞如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达，并且存在于骨髓、淋巴结和脾脏等组织中。它们参与响应由生长因子受体、细胞因子受体、G-蛋白偶联受体、抗原-受体和整合素传递的几乎所有类型的细胞外刺激的信号转导(Qiu et al,Oncogene,2000,19,5651-5661)。在结构上，其特征在于普列克底物蛋白(pleckstrin)同源结构域、Src同源3结构域、Src同源2结构域和Src同源1结构域(激酶结构域)。普列克底物蛋白同源结构域结合(3,4,5)-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)并诱导BTK磷酸化磷脂酶Cγ，其然后将4,5二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成两个第二信使：三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)，它们反过来调节下游B细胞信号传导。功能失调的BTK激活是自身免疫性疾病的首要原因，如类风湿性关节炎、骨质疏松症、红斑狼疮等，并且与许多癌症有关。BTK基因的突变与免疫缺陷性疾病X-连锁无丙种球蛋白血症(XLA)直接相关。患有该疾病的患者在其骨髓中具有不成熟的B细胞，并且它们永远不会成熟并进入血液循环。
BTK抑制剂如依鲁替尼(Ibrutinib)(结构A，Panet al,Chem Med Chem.,2007,2,58-61；Lee A.Honigberg et al,PNAS,2010,107,13075-13080)、阿卡替尼(Acalabrutinib)(结构B，Barf et al,J Pharmacol Exp Ther.,2017,363,240-252；Robert B.Kargbo,ACS Med Chem Lett.,2017,8,911-913)能有效治疗多种癌症。
几种其他候选物(Bradshawet al,Nat Chem Biol.,2015,11,525-531；US9447106B2；CN103848810A1)在不同的临床试验阶段，正在对包括癌症和自身免疫疾病在内的各种疾病进行试验。所有这些表明BTK抑制剂在癌症、过敏和自身免疫性疾病等领域的应用前景。
发明概述
本申请涉及作为蛋白质激酶BTK抑制剂的化合物，其可以用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症和过敏。
在一个方面，本申请提供式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或其前药：
其中：
R1选自芳基、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基；独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基和(C1-4)氟代烷基取代的芳基；
n是选自0、1、2、3的整数；
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、C1-4氟代烷基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基；
X选自4-8元含氮单环杂环基，其中所述氮原子被Y取代；被-NR6Y取代的芳基；或独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基、(C1-4)氟代烷基以及-NR6Y取代的芳基；被-NR6Y取代的杂芳基；或独立地被卤素、氰基、C1-6烷氧基、(C1-4)氟代烷基以及-NR6Y取代的杂芳基；-(CH2)mNR6Y基团，m选自1-3的整数；含氮的螺杂环基，其中所述氮被Y取代；上述R6选自氢、C1-6烷基和被卤素或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
Y选自-CN、-C(＝O)P、-S(＝O)P和-S(＝O)2P；
其中，P选自并且
Rx选自H、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、苯基、-(CH2)mNR10R11、被卤素取代的C1-6烷基、羟基；
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、被选自F、羟基和C1-6烷氧基的基团取代的C1-6烷基；C3-6环烷基、被F取代的C3-6环烷基；
R8和R9独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基；被卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的芳基；杂芳基；被卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基取代的杂芳基；C1-6烷基；被C1-6烷氧基、-NR10R11、卤素、羟基、C6或C10芳基、和杂芳基取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；被卤素取代的C3-6环烷基；C2-6烯基；被C1-6烷氧基、-NR10R11、卤素、羟基、芳基和杂芳基取代的C2-6烯基；
R10和R11各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基；或者与它们所取代的氮一起形成4-6元杂环烷基；
m是选自1、2或3的整数；并且
Z选自NH或CH2；
上述芳基可以是例如C6或C10芳基；杂芳基可以是例如具有5-10个或5-8个或5-6个成环原子，其中至少一个成环原子为选自氧、氮和硫的杂原子(不包含两个O或S原子相邻的情形)的单环杂芳基；螺杂环基可以是例如具有两个环且其中一个环是4-8元含氮杂环基或两个环都是4-8元含氮杂环基。
在式I的一个实施方案中，X可选自：
其中R12选自H、F、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；并且R12可以取代多于一个位置；或者在杂环的情况下，R12可在其相连的环上形成双键，或与其相连的环形成稠合或螺合的3-6元环。
在式I的另一些实施方案中，R6、R12、R2、R3、R4、R5、n的定义可以如下：R6是氢；R12是氢；并且R2、R3、R4、R5是H；并且n选自0、1。
在式I的另一些实施方案中，X可以选自：
其中Y是-C(＝O)P或CN；
P选自并且
Rx选自H、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基、和C3-6环烷基；
R7选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、被卤素取代的C1-6烷基；并且
R8和R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、被卤素或-NR10R11取代的C1-6烷基；和C3-6环烷基；且
R10和R11独立地选自C1-6烷基。
在式I的另一些实施方案中，X可以选自：
其中Y是-C(＝O)P或CN；
P选自并且
Rx选自H、CH3、CF3或环丙基；
R7选自氢、甲基、卤素或氰基；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、C2H5、异丁基、环丙基或-(CH2)mN(CH3)2，m选自1-3的整数。
在式I的另一些实施方案中，X可以选自：
Y是-C(＝O)P；
P选自并且
Rx选自H或CH3；
R7选自氢、F或氰基；
R8和R9独立地选自氢或CF3。
在式I的另一些实施方案中，其中R1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和下式
其中
R13、R14、R15、R16、R17独立地选自H；氰基；C1-6烷基；被卤素取代的C1-6烷基，特别是被F取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；C6或C10芳基；独立地被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基或三氟甲基取代的C6或C10芳基；杂芳基，特别是五元或六元杂芳基，或双环杂芳基，其中五元或六元环彼此稠合。
在式I的另一个实施方案中，R1可以是其中：R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H、卤素、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基，或CN。
在式I的另一些实施方案中，R1可以是其中：R15选自H、卤素、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基、或CN，并且R13、R14、R16和R17是H。
在式I的另一些实施方案中，R15可以选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN和CF3；并且R13、R14、R16和R17是H。例如，R13、R14、R15、R16和R17都是H。
在式I的另一些实施方案中，R15可以选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN和CF3；R2或R3是C1-6烷氧基；并且R13、R14、R16和R17是H。
在式I的另一些实施方案中，X可以选自：
其中Y是-C(＝O)P，其中
P选自并且
Rx选自H、CH3、CF3和环丙基、-(CH2)mNR10R11，其中m是选自1、2、3的整数；
n是0；
Z是CH2；
R1是其中，R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H、OCH3、F、Cl、Br、CF3和CN；
R2是H或甲氧基；R3、R4、R5是H；
R7选自氢、氰基和卤素；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、环丙基和被-NR10R11取代的C1-6烷基；且
R10和R11独立地选自C1-6烷基。
在式I的另一些实施方案中，X可以选自：
其中Y是-C(＝O)P，其中P是
n是0；
Z是CH2；
R1是苯基；
R2是H或甲氧基；R3、R4、R5是H；
R7选自氢、氰基和卤素；
R8和R9独立地选自H、CF3、CH3、环丙基。
在式I的另一些实施方案中，X可以选自：
其中Y是-C(＝O)P，其中，P选自
n是1；
Z是NH；
R1是苯基；
R2是H或甲氧基；R3、R4、R5是H；
R7选自氢、氰基和卤素；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、环丙基。
根据一些实施方式，在上述式I的化合物中，一些具体的化合物是：
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(2-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
在另一方面，本申请提供一种药物组合物，其包括本申请的化合物的有效量或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，以及药学上可接受的载体。
在一些实施方式中，所述药物组合物为适合于给药的形式，包括但不限于口服给药、胃肠外给药、局部给药和直肠给药。在进一步的或另外的实施方式中，所述药物组合物为以下形式：片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于局部给药的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在进一步的或另外的实施方式中，所述药物组合物为适合单次施用精确剂量的单位剂型。在进一步的或另外的实施方式中，式I化合物的量在约0.001mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的范围内。在进一步的或另外的实施方式中，式I化合物的量在约0.001g/天至约7g/天。在进一步的或其他实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在进一步的或另外的实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在进一步的或另外的实施方式中，以每天一次单剂量施用式I化合物。在进一步的或另外的实施方式中，以每天多于一次的多剂量施用式I化合物。在进一步的或另外的实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。
在另一方面，本申请提供了一种预防或治疗患有BTK介导的疾病或状况或处于BTK介导的疾病或状况的风险中的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药或者本申请的药物组合物。
在另一方面，本申请提供了一种预防或治疗患有以下疾病或病症或处于患有以下疾病或病症的风险中的受试者的方法，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、过敏、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药或者本申请的药物组合物。
在又一方面，本申请提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于抑制BTK活性的药物中的用途。
在另一方面，本申请提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于治疗可以从抑制BTK受益的疾病或病症的药物中的用途。
在另一方面，本申请提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药在制备用于治疗以下疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、过敏、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等。
在另一方面，本申请提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，用于抑制BTK。
在另一方面，本申请提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，用于治疗可以从抑制BTK受益的疾病或病症。
在另一方面，本申请提供了本申请化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药，用于治疗选自以下的疾病或病症：自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症、过敏、弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等。
在一些实施方式中，所述受试者为哺乳动物，如人。
在一些实施方式中，前述的疾病或病症如BTK介导的疾病或状况包括但不限于癌症、自身免疫性疾病、炎症性疾病和过敏。这样的疾病包括但不限于弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症、哮喘等。
发明详述
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，不论出于任何目的均通过引用方式以其整体明确并入本文。
某些化学术语
本申请还旨在包括同位素标记的化合物。常见的同位素原子包括但不限于2H、3H、13C、14C、17O、18O、15N等。这些原子与其在自然界最丰富的原子相同但具有不同的质量数。已报道了同位素标记在药物发现中的应用(Elmore,Charles S.,Annu Rep Med Chem.,2009,44,515-534)。
除非另有定义，否则本文所用的所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常所理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式以其整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应当理解，上文的概述和下文的详述均为示例性且仅用于解释，而不对所要求保护的主题作任何限制。在本申请中，除非另有明确说明，否则使用单数时也包括复数。还必须注意，除非上下文另有明确规定，否则如本申请说明书和随附的权利要求书中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”、“所述”包括复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其他形式，如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可以在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED".Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则关于本文描述的分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学所采用的术语以及其实验程序和技术是本领域已知的。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制、给药和病人治疗。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本文的说明来实施反应和纯化技术。通常可按照本领域熟知的常规方法以及根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，实施上述技术和方法。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。作为一个非限制性实例，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，如但不限于，“烷基”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
本文所述化合物可以具有一个或多个立体中心，并且每个中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。同样地，本文所述化合物可以具有一个或多个双键，并且每个双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。描述的一个特定的立体异构体应被理解为包括所有可能的立体异构体，包括位置异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、位置异构体、非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其相应的混合物。可以存在外消旋物(S和R型的混合物)、非对映异构体和单个S或R型异构体。本文旨在说明本申请所要求保护的化合物可以是非对映异构体的混合物、外消旋物或单个S或R型异构体。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况的情形以及不发生所述事件或情况的情形。例如，根据下文的定义，“任选被…取代的烷基”是指“烷基”或“被……取代的烷基”。
本文所用的称为“C1-6”的基团是指在该部分中具有1至6个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子和6个碳原子的基团。因此，仅举例而言，“C1-6烷基”是指在该烷基中有1至6个碳原子，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体。
本文单独或组合使用的术语“环”、“环状”和“……元环”是指任何共价闭合的结构，包括如本文所述的脂环、杂环、芳环、杂芳环和多环稠合环系或多环非稠合环系。环可以被任选取代。环可以形成稠合环系的一部分。术语“元”意指表示组成环的骨架原子的数目。因此，仅举例而言，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环。
本文单独或组合使用的术语“稠合”是指其中两个或更多个环共同具有一个或多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”是指单环脂肪杂环基团。本文中指出杂环中的碳原子数目(例如，C3-6杂环)时，所述环中必然存在至少一个非碳原子(杂原子)。诸如“C3-6杂环”的命名仅涉及环中碳原子的数目，而不涉及环中原子的总数。诸如“4-8元杂环”是指该环中所含的原子总数(即，四元、五元、六元、七元或八元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，且剩余的2个至6个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多个杂原子的杂环而言，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可以被任选取代。可以经由杂原子或碳原子与杂环键合(即与母分子连接或进一步取代)。“杂环”包括杂环烷基。
本文单独或组合使用的术语“螺杂环基”是指其中两个环共同具有一个碳原子并且至少一个成环原子是杂原子的多元环基。螺杂环基可以具有两个或更多个环，其每一个都可以是4-8元环。螺杂环基可以被任选取代。可以经由杂原子或碳原子与螺杂环键合(即与母分子连接或进一步取代)。“螺杂环”包括杂环烷基。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指任选取代的一价饱和烃环，其可以包括作为取代基的其他非成环碳原子(例如，甲基环丙基)。环烷基可以具有3个至约10个或3个至约8个或3个至约6个或3个至约5个成环原子。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文单独或组合使用的术语“芳基”是指具有6个至约20个成环碳原子的任选取代的芳香烃基，并且包括稠合芳环和非稠合芳环。稠合芳环基团含有2个至4个稠合环，其中连接的环是芳环，并且其他各个环可以是脂环、杂环、芳环、杂芳环或其任意组合。进一步地，术语芳基包括稠合环和非稠合环。而且，术语芳基包括但不限于单环、二环、三环或更多环。芳基(例如单环芳基)含有例如6个至约12个、或6个至约10个、或6个至约8个成环碳原子。单环芳基的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的联芳基包括联苯基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的杂芳基，其包含约5至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中至少一个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。单环杂芳基的非限定性实施例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或是6个骨架成环原子的单环杂芳基，例如其非限定性实施例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基。非稠合的杂芳基包括联吡啶基。杂芳基的其它实施例包括但不限于：呋喃基，噻吩基，噁唑基，吖啶基，吩嗪基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻吩基，苯并二唑基，苯并三唑基，咪唑基，吲哚基，异噁唑基，异喹啉基，吲哚嗪基，异噻唑基，异吲哚基噁二唑基，吲唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，嘌呤基，酞嗪基，蝶啶基，喹啉基，喹唑啉基，喹噁啉基，三唑基，四唑基，噻唑基，三嗪基，噻二唑基等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物等。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指具有例如1个至约18个或1个至约10个碳原子或1个至6个碳原子的任选取代的直链或任选取代的支链的饱和烃基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基等。
本文组合使用的“烷基”包括但不限于“烷氧基”中包括的“烷基”。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团(O-烷基)。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基团，其具有一个或多个碳碳双键，并且具有例如2个至约18个、或2个至约10个碳原子、或2个至约6个碳原子或2个至约4个碳原子。该基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包括所述两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本定义还涵盖未指定数字范围的术语“烯基”。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
羟基是指-OH基团。
氰基是指-CN基团。
在本申请所示的分子结构中，当出现不对称中心时，实楔线表示指向纸上面的键，而虚楔线表示指向纸背面的键。实键线一般表示所有可能的异构体。
某些药学术语
本文在提及患有疾病、病症或状况等的个体时使用的术语“受试者”、“患者”或“个体”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人的灵长类动物(如黑猩猩和其他猿和猴种类)；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文使用的术语“治疗”和其他语法同义词包括缓解、减轻或改善疾病或状况的症状，预防其他症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或状况，例如阻止疾病或状况的发展，缓解疾病或状况，使疾病或状况消退，缓解由该疾病或状况导致的状况，或者中止该疾病或状况的症状，并且旨在包括预防。该术语还包括获得治疗益处和/或预防益处。所述治疗益处是指根治或改善所治疗的潜在病症。而且，治疗益处还通过根治或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状而实现，从而使得尽管患者可能仍然受到潜在病症的影响，但观察到患者情况改善。就预防益处而言，可以向具有出现特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向报告出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指施用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或状况的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为疾病的迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是在临床上提供显著的疾病缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可以使用诸如剂量递增研究的技术来测定任何个体病例中的适当“有效”量。
本文使用的术语“施用”、“给药”等是指可以能够将化合物或组合物递送到期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟知可供本文所述的化合物和方法使用的给药技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文所述的化合物和组合物通过口服给药。
本文针对制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对正接受治疗的受试者的一般健康情况没有持续的有害影响。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指不影响本文所述化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可以施用于个体而不引起不良的生物效应或以有害方式与组合物中包含的任何组分相互作用。
本文使用的术语“药物组合物”是指任选地与至少一种药学上可接受的化学组分混合的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学组分例如但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文使用的术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其他方面上没有不良作用的盐。本文所述的化合物可以具有酸性或碱性基团，并因此可以与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任何一种反应以形成药学上可接受的盐。这些盐可以通过以下方法制备：在本申请化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使纯化的化合物以其游离碱形式与合适的有机酸或无机酸单独反应，并分离因此形成的盐。药学上可接受的盐的实例包括通过使本文所述化合物与无机或有机酸或无机或有机碱反应制备的那些盐。
本文使用的术语“互变异构体”是指通过例如氢原子或质子的迁移而很容易由本申请化合物相互转化得到的异构体。
本文使用的术语“前药”是指本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在向接受者施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别有利的衍生物或前药是在向患者施用本申请化合物时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，通过使口服给药的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物区划(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
本文使用的术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的该化合物的具有生物活性的衍生物。
本文使用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的所有过程(包括但不限于水解反应或酶催化反应)。
IC50意指具体化合物将特定测量活性抑制50％的浓度。
具体实施方式
在随附的权利要求书具体阐述了本申请的新特征。在下文的发明详述中阐述了利用本申请原理的示例性实施方式，通过参考该发明详述可更好地理解本申请的特征和优点。
本文仅以举例的方式示出和描述了本申请的一些实施方式。应理解本文所述的本申请实施方式的各种替代方式也可以用于实施本申请。本领域普通技术人员将理解，在不背离本申请的情况下多种变体、变化和替换是可能的。本申请旨在由以下权利要求限定本申请各个方面的范围，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等同方案均在本申请权利要求书涵盖的范围之内。
方案I的描述
在方案I中，m或n是选自0、1的数。
实施例：
实施例1：8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；565.3g，14.13mol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(3L)混悬液中逐滴加入1-(4-苯氧基苯基)乙酮(2.0kg，9.42mol)的N,N-二甲基甲酰胺(2L)溶液。30分钟后，0℃下逐滴加入碳酸二甲酯(4.2kg，47.11mol)。2小时内体系温度升温至室温，然后将反应液倒入1:1水/饱和碳酸氢钠混合溶液中。逐滴加入1mol/L冷却的冰醋酸直至pH 6-7，并用乙酸乙酯(3×2000mL)萃取。合并有机层，并用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(20:1)纯化，得到黄色油状液体(2.3kg，90％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.96(m,2H),7.47(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.16(s,2H),3.65(s,3H)。MS(ESI,m/z):271.1[M+H]+。
步骤B：制备2-溴-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯
向步骤A的产物(1.0kg，3.70mol)的氯仿(5L)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(231.5g，4.07mol)和偶氮二异丁腈(AIBN)(303.7g，1.85mol)。将反应混合物回流6小时。然后蒸除氯仿。将残留物用1500mL乙酸乙酯稀释，然后将混合物分别用5％盐酸水溶液(2×1000mL)和500mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到油状粗产物，该粗残留物经快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:10)纯化，得到目标产物，为黄色油状物(1.1kg，85％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-8.03(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.11-7.06(m,2H),6.63(s,1H),3.75(s,3H)。MS(ESI,m/z):349.9[M+H]+。
步骤C：制备(2-氧代四氢呋喃-3-基)膦酸二乙酯
将亚磷酸三乙酯(3.3kg，20.01mol)和a-溴-γ-丁内酯(3.0kg，18.21mol)的混合物加热至回流。4h后，使混合物冷却至室温，然后旋转蒸发以除去溴乙烷。将得到的混合物通过快速色谱法用乙酸乙酯和二氯甲烷(1:1)纯化，得到无色油状产物(3.5kg，86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.45-4.37(m,1H),4.35-4.27(m,1H),4.25-4.11(m,4H),3.11-2.96(m,1H),2.62-2.49(m,2H),1.32(td,J＝7.1,3.4Hz,6H)。MS(ESI,m/z):233.1[M+H]+。
步骤D：制备4-(2-氧代二氢呋喃-3(2H)-亚基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
10℃下，70min内向氢化钠(60％的矿物油分散液；602.2g，15.06mol)的干燥四氢呋喃(3L)溶液中逐滴加入(2-氧代四氢呋喃-3-基)膦酸二乙酯(3.3kg，15.06mol)。将混合物搅拌30min，然后加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0kg，10.01mol)的四氢呋喃(2L)溶液，将混合物搅拌2小时，然后依次加入二氯甲烷(2L)和水(5L)。减压下蒸除四氢呋喃，将含水残留物用二氯甲烷(3×1000ml)萃取，然后用水(2×1000ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥后将残留物蒸干，并通过柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:2)纯化，得到白色固体产物(1.5kg，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.33(t,J＝7.5Hz,2H),3.54(t,J＝5.9Hz,2H),3.47(t,J＝5.9Hz,2H),3.12-3.05(m,2H),2.91(t,J＝7.5Hz,2H),2.33(t,J＝5.8Hz,2H),1.48(s,9H)。MS(ESI,m/z):268.1[M+H]+。
步骤E：制备4-(2-氧代四氢呋喃-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
室温下向步骤D的产物(1.5kg，5.61mol)的乙酸乙酯(4L)溶液中加入10％ Pd/C(300.0g，20％)，将混合物在氢气环境下搅拌3小时。然后用硅藻土过滤，并将滤饼用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩滤液，得到目标产物(1.5kg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.37-4.29(m,1H),4.25-4.08(m,3H),2.79-2.64(m,2H),2.59-2.44(m,1H),2.33-2.19(m,1H),2.12-2.02(m,1H),2.01-1.84(m,2H),1.59-1.51(m,1H),1.46(s,9H),1.37-1.21(m,2H)。MS(ESI,m/z):270.1[M+H]+。
步骤F：制备2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-4-羟基丁酸
将步骤E的产物(1.0kg，3.71mmol)、水(2L)和氢氧化钠(297.1g，7.4mol)加入圆底烧瓶中。在室温下搅拌该混合物过夜反应。然后将澄清的反应混合物用乙酸乙酯萃取。分离出水层，并用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用3×1000mL的二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。减压浓缩有机相，得到白色固体产物(1.0kg，93％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),4.45(s,1H),3.94(s,2H),3.40(s,1H),3.30(s,1H),2.65(s,2H),2.20(s,1H),1.69-1.56(m,4H),1.55-1.48(m,1H),1.38(s,9H),1.14-0.99(m,2H)。MS(ESI,m/z):288.2[M+H]+。
步骤G：制备2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)
丁酸
将叔丁基二甲基氯硅烷(597.9g，3.97mol)加入至步骤F的产物(950.1g，3.31mmol)和咪唑(450.0g，6.6mol)的N,N-二甲基甲酰胺(3L)混合物中。在氩气氛围下将反应混合物于30℃搅拌5小时，然后倒入到含有1000mL盐水的分液漏斗中，并用2L二氯甲烷萃取4次。合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到粗产物，粗产物经快速色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(20:1)洗脱，得到澄清无色油状产物(4.4g，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.58-3.69(m,2H),2.66(t,J＝12.0Hz,2H),2.39-2.41(m,1H),1.81-1.90(m,1H),1.68-1.77(m,3H),1.61(d,J＝16.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.16-1.35(m,3H),0.87(s,9H),0.03(s,6H)。MS(ESI,m/z):402.2[M+H]+。
步骤H：制备4-(11,11,12,12-四甲基-3,6-二氧代-4-(4-苯氧基苯甲酰基)-2,5,
10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向步骤G的产物(138.0g，343.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(55.5g，429.61mmol)的乙腈(500ml)溶液中加入步骤B的产物(100.0g，286.41mmol)。将混合物在30℃下搅拌3小时。然后旋转蒸发除去溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到粗产物，粗产物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗脱，得到澄清无色油状产物(150g，78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝12.0,4.0Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.25(s,1H),4.12(s,2H),3.78(s,3H),3.65(dt,J＝12.0,8.0,4.0Hz,1H),3.51-3.60(m,1H),2.56-2.65(m,3H),1.73-1.87(m,3H),1.60-1.69(m,2H),1.44(d,J＝1.3Hz,9H),1.12-1.36(m,3H),0.85(d,J＝12.0Hz,9H),0.02(s,3H),-0.02(d,J＝8.0Hz,3H)。MS(ESI,m/z):670.3[M+H]+。
步骤I：制备4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(甲氧羰基)-4-(4-苯氧
基苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向乙酸铵(132.6g，1.72mol)的二甲苯(400mL)浆液中加入步骤H的产物(96.0g，143.31mmol)。将混合物在140℃下搅拌4小时。使溶液冷却至室温并蒸除溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清无色油状产物(37g，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),7.02-7.06(m,4H),4.12(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),3.84(s,3H),3.65(dt,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.44-3.49(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.67-2.63(m,2H),1.90-2.09(m,3H),1.85(d,J＝12.0Hz,1H),1.44(s,9H),1.26(t,J＝8.0Hz,1H),1.20(dt,J＝8.0,4.0Hz,2H),0.89(s,9H),0.03(d,J＝4.0Hz,6H)。MS(ESI,m/z):650.3[M+H]+。
步骤J：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-
((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(85mL，1M四氢呋喃溶液，85.31mmol)缓慢加入至步骤I的产物(37.0g，56.91mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺溶液(500mL)中。将混合物搅拌30min后，加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(26.5g，113.86mmol)，接着在室温下搅拌4小时(在反应混合物变得太粘稠的情况下，需补加N,N-二甲基甲酰胺)。将反应混合物用水淬灭，直到形成澄清的溶液，然后减压浓缩蒸干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次，合并有机相，真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(29g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.58(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.06-6.98(m,4H),5.58(s,2H),4.18-3.97(m,2H),3.77(s,3H),3.66-3.57(m,1H),3.38-3.28(m,2H),2.75-2.57(m,2H),2.03-1.98(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.43(s,9H),1.28-1.18(m,3H),0.85(s,9H),0.01-(-0.04)(m,6H)。MS(ESI,m/z):665.3[M+H]+。
步骤K：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-
羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向步骤J的产物(29.0g，43.61mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(66mL，65.41mmol)。将溶液搅拌2小时。然后用100mL乙酸乙酯溶液稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，合并有机层，经无水Na2SO4干燥。真空下蒸发溶剂，并通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到澄清无色油状产物(22g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.59(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-6.99(m,4H),5.52(s,2H),4.24-3.95(m,2H),3.79(s,3H),3.69-3.59(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.38-3.28(m,1H),2.76-2.56(m,2H),2.12-1.98(m,3H),1.96-1.86(m,1H),1.44(s,9H),1.38-1.29(m,1H),1.26-1.14(m,2H)。MS(ESI,m/z):551.2[M+H]+。
步骤L：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-
((甲磺酰基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
搅拌下，将甲基磺酰氯(6.0g，51.94mmol)经由注射器加入到维持在0℃的步骤K的产物(22.1g，39.95mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.8g，59.93mmol)的二氯甲烷(100ml)混合物中。将混合物在室温下搅拌3h(TLC监测)，然后用二氯甲烷和水萃取。干燥有机相，蒸发得到白色固体，粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(20:1)洗脱，得到目标产物，为无色油状物(21g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.61(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.12(s,1H),7.06-7.01(m,4H),5.36(s,2H),4.25-4.14(m,2H),4.01(td,J＝9.8,3.9Hz,2H),3.79(s,3H),3.47(dd,J＝13.7,5.9Hz,1H),2.94(s,3H),2.66(s,1H),2.45-2.32(m,1H),2.25(dt,J＝14.6,4.9Hz,1H),1.89(d,J＝12.3Hz,2H),1.44(s,9H),1.35-1.25(m,4H)。MS(ESI,m/z):629.3[M+H]+。
步骤M：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
将N,N-二异丙基乙胺(8.2g，63.61mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(32mL，31.81mmol)加入至步骤L的产物(20.0g，31.81mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中，将混合物加热至50℃反应2小时，然后冷却至室温，浓缩，并通过快速柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到目标产物(11g，64％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.9Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.02(m,4H),7.01(s,1H),4.17(s,2H),3.78(s,3H),3.50-3.44(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.09(s,1H),2.71(s,2H),2.41(s,1H),2.12-2.02(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.61(s,1H),1.45(s,9H),1.42-1.32(m,2H)。MS(ESI,m/z):533.2[M+H]+。
步骤N：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向步骤M的产物(10.0g，18.77mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液中加入氢氧化锂(2.25g，93.87mmol)的水(10mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用3×100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。真空下浓缩有机相，得到11g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):519.3[M+H]+。
步骤O：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]
哒嗪-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向步骤N的产物(11.0g，21.21mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(11.0g，84.84mmol)。5min后，加入氯化铵(4.54g，84.84mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(12.1g，31.82mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。然后加入二氯甲烷和水，分层，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤3次(3×100mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(7g，64％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63-7.55(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.15-7.07(m,1H),7.00(dt,J＝16.0,8.0Hz,4H),6.88(dd,J＝13.0,6.2Hz,1H),6.26(s,1H),5.70(s,1H),4.14(s,2H),3.66-3.57(m,2H),3.47-3.39(m,1H),3.34-3.24(m,1H),3.11(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),2.73(d,J＝57.5Hz,2H),2.38-2.34(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.71(d,J＝12.3Hz,1H),1.43(s,9H)。MS(ESI,m/z):518.3[M+H]+。
步骤P：制备2-(4-苯氧基苯基)-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
在室温下向步骤O的产物(5.0g，粗品)的乙醇(2mL)溶液中加入33％盐酸/乙醇(20mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩，得到6.5g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.51(s,1H),7.40(dd,J＝8.2,7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,1H),3.38-3.30(m,1H),3.27-3.16(m,2H),3.12(s,1H),3.04-2.97(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.76-2.68(m,1H),2.26-2.17(m,1H),1.96-1.86(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.62-1.47(m,2H)。MS(ESI,m/z):418.2[M+H]+。
步骤Q：制备8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)和三乙胺(TEA)(290.88mg，2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物冷却至-60℃，然后缓慢加入丙烯酰氯(52.1mg，0.57mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，并在真空下浓缩混合物得到粗产物。残留物通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(38mg，19％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.48(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.16-7.04(m,4H),6.81-6.73(m,1H),6.23-6.14(m,1H),5.77-5.70(m,1H),4.75-4.60(m,1H),4.35-4.13(m,3H),3.79(d,J＝4.2Hz,1H),3.32-3.13(m,1H),2.86-2.68(m,2H),2.66-2.58(m,2H),1.95-1.82(m,1H),1.58-1.31(m,3H)。MS(ESI,m/z):418.2[M+H]+。
1a 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(s,2H),7.42(s,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.04(m,4H),6.60-6.54(m,1H),6.26(d,J＝16.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.67(d,J＝10.5Hz,1H),5.30(s,1H),4.79-4.72(dd,J＝32.3,12.8Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.15 -3.05(m,2H),2.67-2.50(m,2H),2.08-2.05(m,1H),1.91-1.78(m,2H),1.55-1.53(m,1H),1.50-1.46(m,1H),1.42-1.40(m,1H)。
1b 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(s,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(dd,J＝11.6,8.3Hz,4H),6.63-6.52(m,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),5.99(s,1H),5.67(d,J＝10.5Hz,1H),5.30(s,1H),4.75(dd,J＝33.1,12.1Hz,1H),4.08-4.00(m,1H),3.44(s,1H),3.35(t,J＝11.4Hz,1H),3.15-3.05(m,2H),2.68-2.45(m,2H),2.06(s,1H),1.96-1.75(m,2H),1.53(s,1H),1.49(d,J＝6.7Hz,1H),1.41(d,J＝14.1Hz,1H)。
通过手性制备HPLC将化合物实施例1分离成两个对映立体异构体化合物1a(峰1，左旋旋光异构体，在手性分析中保留时间为7.9min)和化合物1b(峰2，右旋旋光异构体，在手性分析中保留时间为9.12min)。
手性分离条件如下所示。
手性分析条件如下所示。
通过旋光仪测定化合物1a和化合物1b的比旋光度。
比旋光度测定条件如下所示。
比旋光度结果如下所示。
实施例2：
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-
b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1的步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。5min后，加入2-丁炔酸(47.8mg，0.57mmol)和HATU(273.1mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。然后加入二氯甲烷和水，分层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(54mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.87(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),7.52(s,1H),7.46(dd,J＝8.4,7.6Hz,2H),7.20(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,2H),7.07-7.01(m,2H),6.63-6.55(m,1H),4.51-4.27(m,2H),3.81-3.60(m,2H),3.20(dd,J＝12.9,5.7Hz,3H),3.12-3.00(m,1H),2.34(s,1H),2.07(t,J＝6.1Hz,3H),1.98-1.95(m,2H),1.86-1.70(m,1H),1.63-1.46(m,2H)。MS(ESI,m/z):484.2[M+H]+。
实施例3：
8-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)和TEA(290.88mg，2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物冷却至-60℃，然后缓慢加入3-甲基-2-丁烯酰氯(62.47mg，0.53mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS进行追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物。残留物通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到白色固体产物(43mg，18％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(dd,J＝8.7,1.9Hz,2H),7.30-7.21(m,2H),7.02(dd,J＝10.6,4.2Hz,1H),6.95-6.85(m,4H),5.75(d,J＝8.1Hz,1H),4.51(dd,J＝24.3,13.1Hz,1H),3.94(dd,J＝24.1,13.0Hz,1H),3.34(dt,J＝13.6,4.0Hz,1H),3.13(t,J＝11.2Hz,1H),3.05(t,J＝9.6Hz,1H),3.02-2.88(m,1H),2.65-2.47(m,1H),2.44-2.26(m,1H),1.92(dd,J＝10.1,3.7Hz,1H),1.77-1.67(m,8H),1.43-1.26(m,3H)。MS(ESI,m/z):500.3[M+H]+。
实施例4：
8-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-
b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)和TEA(290.8mg，2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物冷却至-60℃，然后缓慢加入甲基丙烯酰氯(55mg，0.53mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS进行追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到420mg粗产物。粗产物通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到白色固体产物(38mg，16％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57-7.51(m,2H),7.28-7.21(m,2H),7.05-6.98(m,1H),6.95-6.84(m,4H),5.09(s,1H),4.92(s,1H),4.44(d,J＝12.3Hz,1H),3.95(dd,J＝22.7,13.7Hz,1H),3.35-3.30(m,1H),3.15-3.09(m,1H),3.03(d,J＝11.5Hz,2H),2.63-2.61(m,1H),2.41-2.34(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.82(s,3H),1.76-1.66(m,2H),1.39-1.28(m,3H)。MS(ESI,m/z):486.3[M+H]+。
实施例5：
(E)-8-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备(E)-8-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)和三乙胺(290.8mg，2.88mmol)的二氯甲烷(10mL)混合物冷却至-60℃，然后缓慢加入(E)-2-丁烯酰氯(55mg，0.53mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS进行追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物。残留物通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到白色固体产物(41mg，17.6％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60-7.49(m,2H),7.32-7.22(m,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.86(m,4H),6.73-6.64(m,1H),6.42-6.31(m,1H),4.59-4.49(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.36-3.33(m,1H),3.14(t,J＝11.3Hz,1H),3.0-2.94(m,2H),2.68-2.49(m,1H),2.40(s,1H),1.92(d,J＝4.6Hz,1H),1.82-1.72(m,5H),1.44-1.27(m,3H)。MS(ESI,m/z):486.3[M+H]+。
实施例6：
(E)-8-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备(E)-8-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。5min后，加入(E)-2-戊烯酸(34mg，0.34mmol)和HATU(273mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(32mg，22％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.30-7.22(m,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.97-6.85(m,4H),6.74-6.67(m,1H),6.35-6.28(m,1H),4.60-4.50(m,1H),4.14-4.01(m,1H),3.37-3.32(m,1H),3.19-3.11(m,1H),3.10-2.93(m,2H),2.70-2.49(m,1H),2.40(s,1H),2.15(dd,J＝12.3,6.5Hz,2H),1.92(d,J＝5.3Hz,1H),1.76(d,J＝11.5Hz,2H),1.45-1.27(m,3H),0.98(dd,J＝11.1,7.2Hz,3H)。MS(ESI,m/z):500.3[M+H]+。
实施例7：
(E)-8-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备8-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(1.0g，2.41mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.8g，14.41mmol)。5min后，加入2-氰基乙酸(244.5mg，2.87mmol)和HATU(1.4g，3.61mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(950mg，粗品)。
步骤B：制备(E)-8-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯
基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
0℃下，向异丁醛(29.7mg，0.41mmol)的干燥的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡咯烷(180μL，2.01mmol)，然后加入三甲基氯硅烷(TMS-Cl)(280μL，2.01mmol)。移除冰浴，并将反应混合物搅拌10min，接着加入实施例7步骤A的产物(200mg，0.41mmol)。将反应溶液搅拌1h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(27:1)纯化，得到白色固体产物(45mg，20％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60-7.50(m,2H),7.31-7.21(m,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.85(m,4H),6.70(d,J＝10.2Hz,1H),4.41(s,1H),3.99(dd,J＝19.5,12.4Hz,1H),3.38-3.32(m,1H),3.19-3.02(m,3H),2.41(d,J＝3.5Hz,1H),2.00-1.89(m,1H),1.76(dd,J＝10.1,3.5Hz,2H),1.42(d,J＝7.3Hz,3H),1.30-1.24(m,1H),1.04(d,J＝6.6Hz,6H)。MS(ESI,m/z):539.3[M+H]+。
实施例8：
8-[1-(2-氰基-3-环丙基-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-5,6,7,8-
四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-[1-(2-氰基-3-环丙基-丙烯酰基)-哌啶-4-基]-2-(4-苯氧基-苯基)-5,6,
7,8-四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
0℃下，向环丙甲醛(29.1mg，0.41mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡咯烷(180μL，2.01mmol)，然后加入TMS-Cl(280μL，2.01mmol)。移除冰浴，并将反应混合物搅拌10min，接着加入实施例7步骤A的产物(200mg，0.41mmol)。将反应溶液搅拌1h。加入乙酸乙酯和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(27:1)纯化，得到白色固体产物(42mg，19％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58-7.50(m,2H),7.26(dd,J＝10.7,5.3Hz,2H),7.05-6.98(m,1H),6.96-6.85(m,4H),6.39(d,J＝11.0Hz,1H),4.49-4.47(m,1H),4.19-3.85(m,1H),3.33(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.19-2.96(m,3H),2.80-2.59(m,1H),2.40(s,1H),2.03-1.86(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.50-1.30(m,3H),1.11(dd,J＝7.7,2.3Hz,2H),0.85-0.72(m,2H)。MS(ESI,m/z):537.3[M+H]+。
实施例9：
8-(1-(2-氟丙烯酰基)-哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-(2-氟丙烯酰基)-哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢-咪唑
并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。5min后，加入2-氟丙烯酸(51.8mg，0.57mmol)和HATU(273.1mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(37mg，16％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59-7.49(m,2H),7.30-7.20(m,2H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.84(m,4H),5.09(s,1H),5.05(d,J＝3.7Hz,1H),4.97(d,J＝3.8Hz,1H),4.40(s,1H),3.99(dd,J＝14.3,7.1Hz,1H),3.32(s,1H),3.13(s,3H),2.80-2.55(m,1H),2.45-2.38(M,1H),1.93-1.90(M,1H),1.82-1.66(m,2H),1.52-1.25(m,4H)。MS(ESI,m/z):490.2[M+H]+。
实施例10：
2-(4-苯氧基-苯基)-8-[1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基]-5,6,7,8-四
氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备2-(4-苯氧基-苯基)-8-[1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基]-5,6,7,
8-四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。5min后，加入(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(80.5mg，0.57mmol)和HATU(273.1mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(54mg，21％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58-7.50(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.20-7.11(m,1H),7.05-6.97(m,1H),6.94-6.84(m,4H),6.62-6.51(m,1H),4.53(dd,J＝25.1,13.2Hz,1H),3.98(dd,J＝24.9,13.6Hz,1H),3.34-3.29(M,1H),3.14-2.88(m,3H),2.71-2.53(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.47-1.26(m,3H)。MS(ESI,m/z):540.2[M+H]+。
10a 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝22.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(dd,J＝11.1,8.3Hz,4H),6.97(t,J＝14.1Hz,1H),6.72-6.66(m,1H),5.98(s,1H),5.36(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.47(dd,J＝15.7,8.2Hz,2H),3.35(t,J＝11.2Hz,1H),3.23-3.07(m,2H),2.68(q,J＝13.2Hz,1H),2.54(dd,J＝26.3,13.5Hz,1H),2.07(s,1H),1.97-1.83(m,2H),1.55-1.38(m,2H)。
10b 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝8.4Hz,2H),7.45(d,J＝21.4Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.06(dd,J＝11.6,8.5Hz,4H),6.96(d,J＝13.8Hz,1H),6.74-6.65(m,1H),5.97(s,1H),5.35(s,1H),4.77-4.70(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.47(dd,J＝16.4,8.2Hz,2H),3.35(t,J＝11.2Hz,1H),3.19-3.10(m,2H),2.68(q,J＝13.1Hz,1H),2.63-2.45(m,1H),2.07(s,1H),1.99-1.79(m,2H),1.56-1.39(m,2H)。
通过手性制备HPLC将化合物实施例10分离成两个对映立体异构体化合物10a(峰1，左旋旋光异构体，在手性分析中保留时间为7.8min)和化合物10b(峰2，右旋旋光异构体，在手性分析中保留时间为8.9min)。
手性分离条件如下所示。
手性分析条件如下所示。
通过旋光仪测定化合物10a和化合物10b的比旋光度。
比旋光度测定条件如下所示。
比旋光度结果如下所示。
实施例11：
2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
制备2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-
b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。5min后，加入丙炔酸(167.3mg，0.57mmol)和HATU(273mg，0.72mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(54mg，23％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(dd,J＝17.4,8.1Hz,4H),4.62-4.42(m,2H),3.97(d,J＝10.9Hz,1H),3.46(d,J＝13.8Hz,1H),3.28-3.14(m,3H),2.79-2.67(m,1H),2.50(s,1H),2.04(d,J＝10.5Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.55(d,J＝12.0Hz,1H),1.52-1.31(m,2H)。MS(ESI,m/z):470.2[M+H]+。
实施例12：
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
0℃搅拌下，向NaH(60％的矿物油分散液；469.0g，11.73mol)的N,N-二甲基甲酰胺(3L)混悬液中逐滴加入溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2L)中的1-(4-(4-氟苯氧基)苯基)乙-1-酮(1.8kg，7.82mol)。保温反应30分钟后，0℃下，继续加入碳酸二甲酯(3.5kg，39.01mol)。混合物在2小时内逐渐升温至室温，然后倒入到水/饱和碳酸氢钠(1:1)溶液中。水层用乙酸乙酯萃取，并逐滴加入1mol/L冷却的冰乙酸直至pH 6-7。用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取。合并有机相，用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(12:1)纯化，得到黄色油状产物(2.1kg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.9Hz,2H),7.34-7.28(m,2H),7.24-7.18(m,2H),7.07-7.02(m,2H),4.17(s,2H),3.66(s,3H)。MS(ESI,m/z):289.1[M+H]+。
步骤B：制备2-溴-3-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
向实施例12步骤A的产物(1.0kg，3.47mol)的氯仿(5L)溶液中加入NBS(217.0g，3.82mol)和AIBN(284.8g，1.73mol)。将反应混合物回流6小时。然后蒸除氯仿。将残留物用100mL乙酸乙酯稀释。混合物用5％盐酸水溶液(2×1000mL)和500mL水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂得到油状粗产物，对粗残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗脱，得到黄色油状产物(1.0kg，78％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝7.8Hz,2H),7.13-7.09(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,2H),5.63(s,1H),3.83(s,3H)。MS(ESI,m/z):367.9[M+H]+。
步骤C：制备4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯甲酰基)-11,11,12,12-四甲基-3,6-二氧
代-2,5,10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例1步骤G的产物(39.4g，98.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(15.8g，122.56mmol)的乙腈(500ml)溶液中加入实施例12步骤B的产物(30.0g，81.71mmol)。将混合物在30℃下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残留物溶解于乙酸乙酯中，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到粗产物，其经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗脱，得到澄清无色油状产物(46g，81.8％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00-7.91(m,2H),7.12-7.02(m,4H),6.95(d,J＝8.9Hz,2H),6.23(s,1H),4.16-4.02(m,2H),3.76(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.58-3.48(m,1H),2.70-2.51(m,3H),1.90-1.78(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.61(d,J＝8.5Hz,2H),1.43(d,J＝1.4Hz,9H),1.28-1.21(m,2H),0.83(d,J＝13.4Hz,9H),0-(-0.05)(m,6H)。MS(ESI,m/z):574.2[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯
基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪唑-2-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向乙酸铵(49.7g，1.72mol)的二甲苯(150mL)浆液中加入实施例12步骤C的产物(36.0g，52.33mmol)。将混合物在140℃下搅拌4小时。使溶液冷却至室温，并蒸干溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清无色油状产物(14g，33％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),7.88(d,J＝6.7Hz,2H),7.02-6.97(m,6H),4.11-4.04(m,2H),3.81(s,3H),3.64-3.60(m,1H),2.80(s,1H),2.64(s,2H),2.02-1.95(m,4H),1.83(d,J＝12.0Hz,1H),1.66(s,1H),1.42(s,9H),1.16(d,J＝9.3Hz,2H),0.86(s,9H),0.00(s,6H)。MS(ESI,m/z):668.4[M+H]+。
步骤E：制备4-(1-(1-氨基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪唑-2-
基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(18mL 1M四氢呋喃溶液，17.97mmol)缓慢加入到实施例12步骤D的产物(8.0g，11.98mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(5.6g，23.96mmol)，接着在室温下搅拌4小时(在反应混合物变得太粘稠的情况下，补加N,N-二甲基甲酰胺)。将反应液用水淬灭直到形成澄清的溶液，并在减压下浓缩蒸干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。将合并的有机部分在真空中浓缩，并通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，给出澄清无色油状产物(6.4g，78％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.04-6.98(m,4H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),5.58(s,2H),4.18-3.95(m,2H),3.77(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.34(d,J＝6.3Hz,2H),2.72-2.57(m,2H),2.04-1.99(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.43(s,9H),1.38-1.34(m,1H),1.27-1.16(m,2H),0.85(s,9H),-0.01(d,J＝17.7Hz,6H)。MS(ESI,m/z):683.4[M+H]+。
步骤F：制备4-(1-(1-氨基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪唑-2-
基)-3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例12步骤E的产物(6.4g，9.37mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(14mL，14.05mmol)。将溶液搅拌2小时，然后用100mL乙酸乙酯溶液稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯溶液(2×150mL)洗涤，合并有机层，并经无水Na2SO4干燥。真空下蒸干溶剂，并通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(35:1)纯化，得到澄清无色油状产物(5.1g，95％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.9Hz,2H),7.06-6.99(m,4H),6.97(d,J＝7.8Hz,2H),5.52(s,2H),4.20-3.98(m,2H),3.79(s,3H),3.68-3.60(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.36-3.30(m,1H),2.76-2.58(m,2H),2.11-1.98(m,3H),1.94-1.86(m,1H),1.63(s,1H),1.44(s,9H),1.35-1.30(m,1H),1.26-1.16(m,2H)。MS(ESI,m/z):569.3[M+H]+。
步骤G：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
经由注射器将甲磺酰氯(1.3g，11.43mmol)加入到维持在0℃下的实施例12步骤F的产物(5.0g，8.79mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.4g，26.38mmol)的二氯甲烷(100ml)搅拌混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜(TLC监测)，然后用在二氯甲烷和水萃取。干燥有机相并蒸干，得到白色固体。将该中间体溶解于四氢呋喃(20mL)中，并向该混合物加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(11mL，11.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.31mmol)，将其搅拌3小时，然后在二氯甲烷和水之间萃取。干燥有机相并蒸干溶剂，得到白色固体，然后通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到目标产物，为无色油状物(3.5g，72％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65-7.61(m,2H),7.06-7.01(m,4H),6.99-6.95(m,2H),4.17(s,2H),3.78(s,3H),3.51-3.43(m,1H),3.38-3.32(m,1H),3.11(s,1H),2.71(s,2H),2.42(s,1H),2.10-2.02(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.77-1.71(m,1H),1.45(s,9H),1.42-1.24(m,3H)。MS(ESI,m/z):551.3[M+H]+。
步骤H：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例12步骤G的产物(3.4g，6.17mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢氧化锂(739.3mg，30.87mmol)的水(5mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时，然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到3.7g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤I：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向实施例12步骤H的产物(3.5g，6.52mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.4g，26.09mmol)。5min后，加入氯化铵(1.4g，26.09mmol)和HATU(3.72g，9.78mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(2.3g，65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.55(m,2H),7.26(s,1H),7.07-7.00(m,6H),6.09(s,1H),5.42(s,1H),4.17(s,2H),3.50-3.41(m,1H),3.39-3.29(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.76-2.64(m,2H),2.44-2.34(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.45(s,9H),1.42-1.25(m,2H)。MS(ESI,m/z):536.3[M+H]+。
步骤J：制备2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲酰胺
室温下向实施例12步骤I的产物(2.3g，4.29mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入33％盐酸/乙醇(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时。在真空下浓缩混合物得到3.5g粗产物。残留物不经进一步纯化直接用于下一步。MS(ESI,m/z):436.2[M+H]+。
步骤K：制备8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例12步骤J的产物(200.0mg，0.46mmol)和三乙胺(278.7mg，2.76mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(45.0mg，0.51mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物，得到700mg粗产物，并通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(41mg，30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.05-6.92(m,4H),6.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.71-6.61(m,1H),6.10-6.03(m,1H),5.65-5.58(m,1H),4.60-4.51(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.37-3.31(m,1H),3.19-2.97(m,3H),2.70-2.52(m,1H),2.46-2.34(m,1H),1.91(d,J＝4.4Hz,1H),1.78-1.72(m,2H),1.42-1.30(m,3H)。MS(ESI,m/z):490.2[M+H]+。
实施例13：
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例12步骤J的产物(200mg，0.46mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(356.0mg，2.76mmol)。5min后，加入2-丁炔酸(46.3mg，0.55mmol)和HATU(262.2mg，0.69mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(56mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.27-7.21(m,2H),7.12-7.06(m,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.42-4.25(m,2H),3.16-3.08(m,2H),3.03(d,J＝9.3Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.27(s,1H),2.01(d,J＝4.6Hz,3H),1.97-1.84(m,2H),1.75-1.64(m,1H),1.51-1.43(m,1H),1.34-1.21(m,3H)。MS(ESI,m/z):502.2[M+H]+。
实施例14：
(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,
6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-
基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例12步骤J的产物(200mg，0.46mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(356.0mg，2.76mmol)。5min后，加入(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(83.6mg，0.60mmol)和HATU(262.2mg，0.69mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，给出灰白色固体产物(56mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.55(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.06-6.96(m,6H),6.72-6.64(m,1H),6.16(s,1H),5.58(s,1H),4.82-4.65(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.40(s,1H),3.39-3.29(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.74-2.61(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.98-1.76(m,3H),1.65-1.57(m,1H),1.55-1.41(m,2H)。MS(ESI,m/z):558.2[M+H]+。
实施例15：
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
0℃搅拌下向NaH(60％的矿物油分散液；495.3g，12.38mol)的N,N-二甲基甲酰胺(3L)混悬液中逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺1-(4-苯氧基苯基)乙酮(2.0kg，8.26mol)的N,N-二甲基甲酰胺(2L)。30分钟后，将混合物冷却至0℃，接着加入碳酸二甲酯(3.7kg，41.28mol)。将混合物在2小时内升温至室温，然后倒入到水/饱和碳酸氢钠(1:1)中。水层用乙酸乙酯萃取，并在真空下蒸除溶剂，粗残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:10)纯化，得到黄色油状产物(2.2kg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.14-7.07(m,2H),7.05-6.93(m,4H),4.15(s,2H),3.78(s,3H),3.64(s,3H)。MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+。
步骤B：制备2-溴-3-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯
向实施例15步骤A的产物(1.0kg，3.33mol)的氯仿(5L)溶液中加入NBS(651.9g，3.66mol)和AIBN(273.4g，1.66mol)。将反应混合物回流6小时。然后蒸除氯仿。将残留物用100mL乙酸乙酯稀释。混合物用5％盐酸水溶液(2×1000mL)和500mL水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂得到油状粗品，粗残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:10)纯化，得到黄色油状产物(980g，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.91(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.97-6.92(m,4H),5.64(s,1H),3.82(d,J＝1.3Hz,6H)。MS(ESI,m/z):380.0[M+H]+。
步骤C：制备4-(4-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰基)-11,11,12,12-四甲基-3,6-二
氧代-2,5,10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将实施例1步骤G的产物(38.1g，94.94mmol)和实施例15步骤B的产物(30.0g，79.11mmol)溶解于乙腈(250mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(15.3g，118.66mmol)，并将溶液在30℃下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残留物溶解在乙酸乙酯中，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到粗产物，该粗产物经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗脱得到澄清无色油状产物(48g，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(dd,J＝10.1,5.2Hz,4H),6.23(s,1H),4.09(d,J＝4.9Hz,2H),3.87-3.72(m,6H),3.65-3.60(m,1H),3.58-3.46(m,1H),2.62(d,J＝11.0Hz,1H),2.59-2.48(m,1H),1.92-1.77(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.68-1.55(m,2H),1.42(s,9H),1.34-1.18(m,2H),0.86-0.80(m,9H),-0.01(dd,J＝17.6,6.6Hz,6H)。MS(ESI,m/z):700.3[M+H]+。
步骤D：制备4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(甲氧羰基)-4-(4-(4-
甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向乙酸铵(37.9g，491.76mmol)的二甲苯(150mL)浆液中加入实施例15步骤C的产物(24.0g，40.98mmol)。将混合物在140℃下搅拌4小时。使溶液冷却至室温，并蒸干溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到无色油状产物(8g，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.09(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.01-6.95(m,4H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),4.14-4.00(m,2H),3.80(d,J＝5.2Hz,6H),3.64-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.08-1.89(m,4H),1.87-1.80(m,1H),1.42(s,9H),1.21-1.12(m,2H),0.87(s,9H),-0.00(t,J＝4.2Hz,6H)。MS(ESI,m/z):650.3[M+H]+。
步骤E：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪
唑-2-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(1M四氢呋喃溶液，17mL，16.98mmol)缓慢加入到实施例15步骤D的产物(7.7g，11.32mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(5.3g，22.65mmol)，接着升至室温搅拌4-6h(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外的N,N-二甲基甲酰胺)。将反应用水淬灭直到形成澄清的溶液，并在减压下浓缩蒸干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。将合并的有机部分在真空中浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(7g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,2H),7.06-7.01(m,2H),7.00-6.95(m,2H),6.94-6.88(m,2H),5.60(s,2H),4.24-3.96(m,2H),3.86-3.78(m,6H),3.68-3.60(m,1H),3.41-3.31(m,2H),2.78-2.58(m,2H),2.08-2.01(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.46(s,9H),1.42-1.35(m,1H),1.31-1.18(m,2H),0.88(s,9H),0.04-(-0.01)(m,6H)。MS(ESI,m/z):695.4[M+H]+。
步骤F：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-1H-咪
唑-2-基)-3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例15步骤E的产物(6.0g，8.63mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(13mL，12.94mmol)。溶液搅拌2小时后，用100mL乙酸乙酯溶液稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯溶液(2×150mL)洗涤，合并有机层并经无水Na2SO4干燥。真空下蒸干溶剂，并通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到澄清无色油状产物(4.5g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.04-6.98(m,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),6.92-6.87(m,2H),5.52(s,2H),4.20-4.09(m,1H),4.08-3.96(m,1H),3.83-3.76(m,6H),3.66-3.60(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.35-3.29(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.09-1.99(m,3H),1.94-1.87(m,1H),1.44(s,9H),1.34-1.19(m,3H)。MS(ESI,m/z):581.3[M+H]+。
步骤G：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
0℃搅拌下，用注射器将甲磺酰氯(1.2g，10.33mmol)加入到实施例15步骤F的产物(4.0g，6.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5g，27.55mmol)的二氯甲烷(30ml)混合物中。混合物在室温下搅拌3小时(TLC监测)，然后用二氯甲烷和水萃取，干燥有机相并蒸干得到油状物。将该粗品溶解于四氢呋喃(20mL)，向该混合物种加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10mL，10.33mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.5g，27.55mmol)，搅拌3小时，然后用二氯甲烷和水萃取。干燥有机相并蒸干得到白色固体，通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(25:1)洗脱，得到目标产物，为无色油状物(2.3g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.03-6.99(m,2H),6.96-6.93(m,2H),6.91-6.87(m,2H),4.16(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.51-3.42(m,1H),3.38-3.29(m,1H),3.10(d,J＝3.8Hz,1H),2.78-2.62(m,2H),2.41(s,1H),2.08-2.02(m,1H),1.99-1.90(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.45(s,9H),1.36-1.23(m,3H)。MS(ESI,m/z):563.3[M+H]+。
步骤H：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向实施例15步骤G的产物(2.3g，4.09mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢氧化锂(489.4mg，20.44mmol)的水(5mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时，然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用3×100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相得到2.5g粗产物。残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI,m/z):549.3[M+H]+。
步骤I：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-b]哒嗪-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例15步骤H的产物(2.5g，4.56mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.4g，18.23mmol)。5min后，加入氯化铵(975.0mg，18.23mmol)和HATU(2.6g，6.84mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入二氯甲烷和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(2.1g，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.49(m,2H),7.38(s,1H),7.02-6.97(m,4H),6.93-6.87(m,2H),5.99(s,1H),5.38(s,1H),4.16(s,2H),3.82(s,3H),3.48-3.40(m,1H),3.39-3.29(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.76-2.62(m,2H),2.46-2.32(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.75-1.64(m,2H),1.45(s,9H),1.44-1.41(m,1H),1.40-1.32(m,1H)。MS(ESI,m/z):548.3[M+H]+。
步骤J：制备8-(哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
室温下向实施例15步骤I的产物(5.0g，粗品)的乙醇(2mL)溶液中加入33％盐酸/乙醇(10mL)溶液。将混合物搅拌3小时。在真空下浓缩混合物得到6.5g粗产物。残留物不经进一步纯化直接用于下一步骤。MS(ESI,m/z):448.2[M+H]+。
步骤K：制备8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例15步骤J的产物(200mg，0.45mmol)和三乙胺(271.3mg，2.68mmol)的(5mL)混合物冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(40.4mg，0.45mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体(53mg，23％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝6.1Hz,2H),7.00-6.94(m,4H),6.92-6.86(m,2H),6.0-6.51(m,1H),6.27-6.19(m,1H),5.68-5.62(m,1H),4.79-4.63(m,1H),4.10-3.94(m,1H),3.80(s,3H),3.40(s,1H),3.36-3.26(m,1H),3.14-3.01(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.53-2.41(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.48-1.42(m,1H),1.42-1.35(m,2H)。MS(ESI,m/z):502.2[M+H]+。
实施例16：
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例15步骤J的产物(200mg，0.45mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(346.5mg，2.68mmol)。5min后，加入2-丁炔酸(45.0mg，0.54mmol)和HATU(256.5mg，0.67mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(58mg，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(m,2H),7.40-7.30(m,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,4H),6.94-6.87(m,2H),6.09(s,1H),5.49(s,1H),4.70-4.55(m,1H),4.50-4.36(m,1H),3.82(s,3H),3.44(s,1H),3.38-3.28(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.66-2.58(m,1H),2.55-2.46(m,1H),2.05-1.97(m,4H),1.96-1.84(m,2H),1.51(s,1H),1.45-1.39(m,2H)。MS(ESI,m/z):514.2[M+H]+。
实施例17：
(E)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-
基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备(E)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-
4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例15步骤J的产物(200mg，0.45mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(346.5mg，2.68mmol)。5min后，加入(E)-4,4,4-三氟-2-丁烯酸(75.1mg，0.54mmol)和HATU(256.5mg，0.67mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，给出灰白色固体产物(63mg，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.48(m,2H),6.99-6.94(m,4H),6.91-6.87(m,2H),6.68-6.60(m,2H),6.34(s,1H),5.61(s,1H),4.76-4.62(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.80(s,3H),3.69-3.63(m,2H),3.44(s,1H),3.31(s,1H),3.17-3.12(m,3H),2.70-2.63(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.62-1.56(m,1H)。MS(ESI,m/z):570.2[M+H]+。
实施例18：
8-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备3-(2-氧代二氢呋喃-3(2H)-亚基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在10℃下70min内向NaH(60％的矿物油分散液；385.5g，9.64mol)的无水四氢呋喃浆液中逐滴加入(2-氧代四氢呋喃-3-基)膦酸二乙酯(2.2kg，9.64mol)的干燥四氢呋喃(3L)溶液。将混合物搅拌30min，然后加入1-Boc-3-氮杂环丁酮(1.1kg，6.43mol)的四氢呋喃(2L)溶液。然后将混合物搅拌2h，然后加入二氯甲烷(2L)和水(5L)。然后在减压下除去四氢呋喃，含水残留物用二氯甲烷(3×1000ml)萃取，然后用水(2×1000ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，然后浓缩至干，得到黄色油状物，通过柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:2)纯化，得到白色固体产物(920g，59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.91-4.82(m,2H),4.59-4.56(m,2H),4.40(t,J＝7.4Hz,2H),2.85-2.80(m,2H),1.45(s,9H)。MS(ESI,m/z):240.1[M+H]+。
步骤B：制备3-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例18步骤A的产物(800g，3.34mol)的乙酸乙酯(4L)溶液中加入10％Pd/C(160.3g，20％)。将混合物在氢气氛围下搅拌3h。用硅藻土过滤，将固体用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到产物(800g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34-4.27(m,1H),4.20-4.13(m,1H),4.07(t,J＝8.6Hz,1H),3.98(t,J＝8.4Hz,1H),3.87-3.75(m,1H),3.64-3.57(m,1H),2.84-2.67(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.35(s,9H)。MS(ESI,m/z):242.1[M+H]+。
步骤C：制备2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-羟基丁酸
在圆底烧瓶中加入实施例18步骤B的产物(350g，1.45mmol)、水(500mL)和氢氧化钠(116.1g，2.90mol)。将反应液在室温下搅拌过夜。然后将反应液用乙酸乙酯萃取，分离出水层，并用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。真空下浓缩有机相，得到白色固体产物(345g，91％)。MS(ESI,m/z):260.2[M+H]+。
步骤D：制备2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)
氧基)丁酸
将叔丁基二甲基氯硅烷(273.2g，1.57mol)加入到实施例18步骤C的产物(340g，1.31mmol)和咪唑(178.5g，2.62mol)的N,N-二甲基甲酰胺(3L)溶液中。在氩气气氛下于30℃将反应液搅拌5h，然后倒入装有400mL盐水的分液漏斗中，并用2L二氯甲烷萃取4次。合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，将粗产物经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:2)洗脱，得到澄清无色油状产物(粗品400g)。MS(ESI,m/z):374.2[M+H]+。
步骤E：制备3-(11,11,12,12-四甲基-3,6-二氧代-4-(4-苯氧基苯甲酰基)-2,5,
10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将实施例1步骤B的产物(30.0g，85.92mmol)和实施例18步骤D的产物(38.5g，103.10mmol)溶解于乙腈(250mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(16.7g，128.87mmol)，并将该溶液在30℃下搅拌3小时。然后通过旋转蒸发除去溶剂，并将残留物溶解于乙酸乙酯，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，其经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:20)洗脱，得到澄清无色油状产物(46.3g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.22(s,1H),4.03-3.94(m,2H),3.68-3.59(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.83-2.75(m,1H),1.93-1.80(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.39(s,9H),0.83(d,J＝7.3Hz,9H),0.01-(-0.04)(m,6H)。MS(ESI,m/z):642.3[M+H]+。
步骤F：制备2-(1-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷
基)氧基)丙基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
把乙酸铵(57.6g，747.86mmol)加入实施例18步骤E的产物(40.0g，62.32mmol)的二甲苯(400mL)溶液中。将反应液在140℃下搅拌4小时。然后冷却至室温，蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清无色油状产物(18g，46％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),7.98-7.91(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.16-7.08(m,1H),7.07-7.01(m,4H),4.14-3.97(m,2H),3.84(d,J＝5.2Hz,3H),3.77-3.65(m,3H),3.63-3.54(m,1H),3.27-3.16(m,1H),3.14-3.01(m,1H),1.96-1.74(m,2H),1.43(s,9H),0.98-0.82(m,9H),0.19-0.05(m,7H)。MS(ESI,m/z):622.3[M+H]+。
步骤G：制备1-氨基-2-(1-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-((叔丁基二甲
基甲硅烷基)氧基)丙基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(20mL，1M四氢呋喃溶液，19.29mmol)缓慢加入到实施例18步骤F的产物(8.0g，12.86mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中。将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(6.0g，25.73mmol)，然后在室温下搅拌4-6h(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外N,N-二甲基甲酰胺)。将反应液用水淬灭，浓缩。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。合并有机相，真空浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(6.4g，78％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.54(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.06-6.97(m,4H),5.66(s,2H),4.07(t,J＝7.7Hz,1H),3.88(t,J＝8.5Hz,1H),3.82-3.75(m,3H),3.73-3.64(m,3H),3.58-3.53(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.12(s,1H),1.87-1.80(m,2H),1.42(s,9H),0.88-0.75(m,9H),0.03-(-0.05)(m,6H)。MS(ESI,m/z):637.3[M+H]+。
步骤H：制备1-氨基-2-(1-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-3-羟基丙基)-4-
(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
在室温下向实施例18步骤G的产物(6.0g，9.24mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(11mL，11.08mmol)。将溶液搅拌2小时，并用100mL乙酸乙酯稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，合并有机相，经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸除溶剂，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到澄清无色油状产物(4g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.56(m,2H),7.38-7.31(m,2H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-6.96(m,4H),5.75(s,2H),4.08(t,J＝8.4Hz,1H),3.90(t,J＝8.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.75-3.66(m,2H),3.64-3.58(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.19-3.12(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.41(s,9H)。MS(ESI,m/z):523.2[M+H]+。
步骤I：制备8-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
在0℃下，经由注射器将甲磺酰氯(1.3g，11.48mmol)加入实施例18步骤H的产物(4.0g，7.65mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.31mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中。反应液在室温下搅拌3小时(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并浓缩，得到白色油状中间体。将该粗品中间体溶于四氢呋喃(20mL)，向该溶液加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(11mL，11.48mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0g，15.31mmol)，并将其搅拌3小时，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸除溶剂得到白色固体，然后通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到无色油状产物(3.4g，88％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝7.8Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(d,J＝7.8Hz,2H),4.23(s,1H),4.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.02(t,J＝8.4Hz,1H),3.82(t,J＝6.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.47(s,1H),3.42-3.36(m,1H),3.31-3.24(m,1H),2.90(s,1H),2.21(d,J＝6.7Hz,1H),1.78(s,1H),1.44(s,9H)。MS(ESI,m/z):505.2[M+H]+。
步骤J：制备8-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向实施例18步骤I的产物(2.0g，3.96mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢氧化锂(474.6mg，19.82mmol)的水(5mL)溶液，将反应液在50℃下加热3小时，然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到2.4g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):505.2[M+H]+。
步骤K：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]
哒嗪-8-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向实施例18步骤J的产物(2.4g，4.89mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.5g，19.57mmol)。5min后，加入氯化铵(1.1g，19.57mmol)和HATU(2.8g，7.34mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(1.7g，71％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70-7.63(m,2H),7.39-7.31(m,2H),7.15-7.07(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.99-6.94(m,2H),4.09(d,J＝6.5Hz,2H),4.00(t,J＝8.5Hz,1H),3.89(s,1H),3.46-3.40(m,1H),3.30-3.17(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.22-2.15(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.42(s,9H)。MS(ESI,m/z):288.2[M+H]+。
步骤L：制备2-(4-苯氧基苯基)-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
在室温下向实施例18步骤K的产物(1.5g，3.06mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌30min，并在真空下浓缩，得到2.3g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(600MHz,MeOD)δ8.58(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝8.1Hz,2H),4.37(t,J＝9.3Hz,1H),4.22(t,J＝7.9Hz,2H),4.13(t,J＝9.2Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.31-3.25(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.71-1.63(m,1H)。MS(ESI,m/z):390.2[M+H]+。
步骤M：制备8-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例18步骤L的产物(200.0mg，0.51mmol)和三乙胺(207.8mg，2.05mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(46.5mg，0.51mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物。将残留物通过快速色谱法在硅胶柱上用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到白色固体产物(48mg，21％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.80(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.39-6.31(m,1H),6.13-6.08(m,1H),5.69-5.62(m,1H),4.48-4.40(m,1H),4.32-4,21(m,1H),4.19-4.06(m,1H),4.06(s,1H),4.04-3.84(m,1H),3.32-3.28(m,1H),3.21-3.15(m,1H),2.92(s,1H),2.14-2.01(m,1H),1.61-1.50(m,1H)。MS(ESI,m/z):444.2[M+H]+。
实施例19：
8-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备8-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例18步骤L的产物(350.1mg，0.89mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(464.6mg，3.59mmol)。5min后，加入2-丁炔酸(83.1mg，0.98mmol)和HATU(512.5mg，1.35mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(64mg，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.56(m,2H),7.40-7.32(m,2H),7.17-7.10(m,1H),7.08-7.01(m,4H),5.83(s,1H),4.53-4.35(m,1H),4.33-4.21(m,1H),4.18-4.07(m,2H),3.88(dd,J＝10.4,6.0Hz,1H),3.47-3.22(m,3H),3.10-2.87(m,1H),2.26-2.10(m,1H),1.96(d,J＝1.7Hz,3H),1.79-1.64(m,1H)。MS(ESI,m/z):514.2[M+H]+。
实施例20：
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,
6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备(E)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-
基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例18步骤L的产物(350mg，0.89mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(464.5mg，3.59mmol)。5min后，加入(E)-4,4,4-三氟2-丁烯酸(138.5mg，0.98mmol)和HATU(512.5mg，1.35mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入乙酸乙酯和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(67mg，14％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.46(m,2H),7.32-7.24(m,2H),7.10-7.03(m,1H),7.00-6.89(m,5H),6.70-6.59(m,2H),6.55-6.49(m,1H),5.82(s,1H),4.57(dd,J＝9.4,5.9Hz,1H),4.47-4.39(m,1H),4.30(t,J＝8.6Hz,1H),4.14(dd,J＝13.7,6.0Hz,1H),3.91(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),3.40-3.29(m,1H),3.25-3.19(m,1H),2.99(p,J＝7.5Hz,1H),2.93-2.75(m,1H),2.16-2.08(m,1H),1.69-1.58(m,1H)。MS(ESI,m/z):570.2[M+H]+。
实施例21：
8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备(E)-3-(2-氧代二氢呋喃-3(2H)-亚基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在10℃下70min内向NaH(60％的矿物油分散液；32.4g，809.83mmol)的四氢呋喃浆液中逐滴加入(2-氧代四氢呋喃-3-基)膦酸二乙酯(180g，809.83mmol)的干燥四氢呋喃(3L)溶液。将混合物搅拌30min，然后加入1-叔丁氧碳基-3-吡咯烷酮(100g，539.89mol)的四氢呋喃(2L)溶液。然后将混合物搅拌2h，然后加入二氯甲烷(2L)，接着加入水(5L)。然后在减压下除去四氢呋喃，含水残留物用二氯甲烷(3×1000ml)萃取，然后用水(2×1000ml)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，然后蒸发至干，得到黄色油状物，通过柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:2)纯化，得到白色固体产物(34g，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(s,2H),4.41(t,J＝7.5Hz,2H),3.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.89-2.85(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.48(s,9H)。MS(ESI,m/z):254.1[M+H]+。
步骤B：制备3-(2-氧代四氢呋喃-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
室温下向实施例21步骤A的产物(34g，3.34mol)的乙酸乙酯(4L)溶液中加入10％Pd/C(3.4g，10％)。将混合物在氢气氛围下搅拌3小时。使硅藻土过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并将滤液在真空下浓缩，得到产物(32.5g，94％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.26(s,1H),4.12(d,J＝7.9Hz,1H),3.50-3.36(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.93(t,J＝9.3Hz,1H),2.47-2.34(m,1H),2.27(d,J＝6.1Hz,2H),2.20(s,1H),2.00-1.90(m,1H),1.77-1.61(m,1H),1.35(s,9H)。MS(ESI,m/z):256.1[M+H]+。
步骤C：制备2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-羟基丁酸
在圆底烧瓶中加入实施例21步骤B的产物(16.5g，64.63mmol)、水(100mL)和氢氧化钠(5.7g，129.25mol)。将反应液在室温下搅拌过夜。然后将澄清的反应混合物用乙酸乙酯萃取，分离出水层，并用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到油状产物(17.5g，91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.36(d,J＝5.2Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.86-3.70(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.29(d,J＝8.6Hz,1H),3.04(d,J＝8.0Hz,1H),2.53-2.49(m,1H),2.44-2.37(m,2H),1.90-1.83(m,1H),1.46(s,9H)。MS(ESI,m/z):274.2[M+H]+。
步骤D：制备2-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧
基)丁酸
将叔丁基二甲基氯硅烷(17.5g，76.83mol)加入到实施例21步骤C的产物(17.5g，64.03mmol)和咪唑(8.7g，128.05mol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中。在氩气气氛下于30℃将反应混合物搅拌5小时，然后倒入到装有400mL盐水的分液漏斗中，并用200mL二氯甲烷萃取。合并有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得粗产物，其经由快速色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(30:1)洗脱，得到澄清无色油状产物(粗品，14g)。MS(ESI,m/z):388.3[M+H]+。
步骤E：制备3-(11,11,12,12-四甲基-3,6-二氧代-4-(4-苯氧基苯甲酰基)-2,5,
10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将实施例1步骤B的产物(7.4g，21.08mmol)和实施例21步骤D的产物(12.3g，31.62mmol)溶于乙腈(250mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.5g，42.16mmol)，并将溶液在30℃下搅拌3小时。蒸除溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得粗产物，其经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:20)洗脱，得到澄清无色油状产物(6g，43％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H),6.25(d,J＝7.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.73-3.56(m,3H),3.52-3.43(m,1H),3.24(s,1H),3.09-2.89(m,1H),2.63(s,1H),2.52-2.35(m,1H),2.05(s,1H),1.93(s,1H),1.87-1.71(m,1H),1.45(s,9H),1.26(s,1H),0.87-0.84(m,6H),0.04-(-0.03)(m,6H)。MS(ESI,m/z):666.3[M+H]+。
步骤F：制备2-(1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)
氧基)丙基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将乙酸铵(6g，9.15mmol)加入实施例21步骤E的产物(8.5g，109.78mmol)的二甲苯(40mL)溶液中。将反应液在140℃下搅拌4小时。溶液冷却至室温并蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:20)纯化，得到澄清无色油状产物(2.5g，43％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,2H),7.06(t,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝6.7Hz,4H),3.79(s,3H),3.68-3.57(m,2H),3.46-3.32(m,3H),3.17(t,J＝15.7Hz,1H),2.99-2.83(m,3H),2.64(s,1H),1.90(s,3H),1.75(s,2H),1.42(d,J＝11.9Hz,9H),1.38(d,J＝6.5Hz,2H),0.86(s,9H),0.00(d,J＝4.7Hz,6H)。MS(ESI,m/z):636.3[M+H]+。
步骤G：制备1-氨基-2-(1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-((叔丁基二甲基甲
硅烷基)氧基)丙基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(6mL1 M四氢呋喃溶液，5.89mmol)缓慢加入到实施例21步骤F的产物(2.5g，3.93mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。将混合物搅拌30min后，加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(1.8g，7.86mmol)，接着在室温下搅拌5小时(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外的N,N-二甲基甲酰胺)。将反应液用水淬灭，并减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。将合并的有机相在真空中浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(1.5g，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.59(m,2H),7.33(t,J＝7.0Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.05-6.99(m,4H),5.69-5.52(m,2H),3.77(s,3H),3.71-3.58(m,2H),3.50-3.44(m,1H),3.43-3.32(m,2H),3.26-3.14(m,1H),3.12-2.98(m,1H),2.77-2.65(m,1H),2.04(s,2H),1.97-1.85(m,1H),1.83-1.69(m,1H),1.47-1.41(m,9H),0.85(s,9H),0.01-(-0.04)(m,6H)。MS(ESI,m/z):651.3[M+H]+。
步骤H：制备1-氨基-2-(1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-3-羟基丙基)-4-(4-苯
氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
在室温下向实施例21步骤G的产物(1.5g，2.30mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.5mL，2.5mmol)。将溶液搅拌2h，并用100mL乙酸乙酯溶液稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，合并有机层，并经无水Na2SO4干燥。真空下蒸发溶剂，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到澄清无色油状产物(1.0g，80％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.64-7.55(m,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,2H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),7.05-6.96(m,4H),5.74-5.60(m,2H),3.76(s,3H),3.70-3.53(m,2H),3.49-3.23(m,4H),3.19-3.13(m,1H),3.07-3.01(m,1H),2.88-2.69(m,1H),2.06-1.90(m,2H),1.80-1.69(m,1H)。MS(ESI,m/z):537.3[M+H]+。
步骤I：制备8-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
在0℃下，经由注射器将甲磺酰氯(320.2mg，2.80mmol)加入到实施例21步骤H的产物(1.0g，1.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(481.7mg，3.37mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸除溶剂得到黄色油状中间体。将该粗品中间体溶于四氢呋喃(10mL)，向该混合物加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2mL，2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(481.7g，3.37mmol)，将其搅拌3小时，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸发得到白色固体，然后通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(30:1)洗脱，得到产物，为无色油状物(650mg，56％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.74-7.60(m,2H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.10(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),7.08-7.00(m,4H),3.78(s,3H),3.65-3.50(m,3H),3.42-3.32(m,1H),3.32-3.22(m,1H),3.10(t,J＝10.0Hz,1H),2.50(d,J＝4.8Hz,1H),2.49-2.30(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.07-1.75(m,3H),1.45(s,9H)。MS(ESI,m/z):519.3[M+H]+。
步骤J：制备8-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢
咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向实施例21步骤I的产物(650mg，1.25mmol)的四氢呋喃(10mL)/水(3mL)溶液中加入氢氧化锂(150.1mg，6.27mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在50℃下加热3小时，然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用3×100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到600mg粗产物。将残留物用于下一步骤。MS(ESI,m/z):505.2[M+H]+。
步骤K：制备3-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]
哒嗪-8-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向实施例21步骤J的产物(600mg，1.19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(614.7mg，4.76mmol)。5min后，加入氯化铵(254.4mg，4.76mmol)和HATU(678.2mg，1.78mmol)。反应液在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到产物，为无色油状物(280mg，46％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,4H),6.87(s,1H),5.80(s,1H),3.59(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),3.54-3.48(m,1H),3.42(d,J＝6.0Hz,1H),3.32-3.22(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.71-2.52(m,1H),2.34(d,J＝5.7Hz,2H),2.13(s,1H),1.95-1.80(m,2H),1.43(s,11H)。MS(ESI,m/z):504.3[M+H]+。
步骤L：制备2-(4-苯氧基苯基)-8-(吡咯烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]
哒嗪-3-甲酰胺
在室温下向实施例21步骤K的产物(280mg，0.55mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌30min，并在真空下浓缩，得到540mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):404.2[M+H]+。
步骤M：制备8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例21步骤L的产物(220.0mg，0.55mmol)和三乙胺(220.7mg，2.18mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(49.5mg，0.55mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪。在反应结束时，加入1mL甲醇。在真空下浓缩混合物，得到320mg粗产物，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(48mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.55(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.12(ddd,J＝7.2,5.1,1.8Hz,1H),7.03(dt,J＝5.0,4.6Hz,4H),6.42-6.28(m,2H),5.93(s,1H),5.69-5.61(m,1H),3.89-3.66(m,2H),3.49-3.28(m,3H),3.27-3.15(m,1H),3.13-2.96(m,1H),2.86-2.63(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.23-2.02(m,2H),1.92-1.83(m,1H)。MS(ESI,m/z):458.2[M+H]+。
方案II
实施例22：
制备8-(2-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备2-(2-硝基苯基)乙酸甲酯
将2-硝基苯基乙酸(300g，1.66mol)溶于500mL甲醇中。加入二氯亚砜(591.3g，4.97mol)，并将加热回流4h，将反应液冷却并在减压下蒸除溶剂，得澄清黄色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂得到澄清橙色液体产物(320g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.07(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.34(m,1H),4.03(s,2H),3.70(s,3H)。MS(ESI,m/z):196.1[M+H]+。
步骤B：制备4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-硝基苯基)丁酸甲酯
将实施例22步骤A的产物(100.0g，512.36mmol)和t-BuOK(115.0g，1.02mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1500mL)溶液在室温下搅拌1小时。然后在0℃下向该溶液中缓慢加入(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(196.1g，819.78mmol)。将反应液在室温下搅拌过夜，然后倒入水(500mL)中。水相用乙酸乙酯(500mLx3)萃取，有机层用饱和氯化铵(500mL)、水(500mLx3)、盐水(500mL)洗涤，有机相用无水Na2SO4干燥，并蒸发得到粗产物。将其通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:20)纯化，得到产物，为澄清橙色液体(103g，56％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91-7.87(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.44-7.38(m,1H),4.39(t,J＝7.2Hz,1H),3.68-3.64(m,4H),3.54-3.50(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.06-1.95(m,1H),0.86(s,9H),-0.00(d,J＝7.0Hz,6H)。MS(ESI,m/z):354.2[M+H]+。
步骤C：制备4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-硝基苯基)丁酸
向实施例22步骤B的酯产物(50g，5.7mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入10％KOH水溶液(250mL)。搅拌反应混合物直到酯被完全消耗掉。加入水，并将反应混合物用1M盐酸酸化至pH 5-6。混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩得到无色油状产物(41g，85％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96-7.92(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.40(m,1H),4.42(t,J＝6.9Hz,1H),3.73-3.67(m,1H),3.54-3.51(m,1H),2.52-2.43(m,1H),2.07-1.97(m,1H),0.86(s,9H),0.00(d,J＝9.2Hz,6H)。MS(ESI,m/z):340.2[M+H]+。
步骤D：制备1-甲氧基-1,3-二氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙-2-基4-((叔丁基二甲基
甲硅烷基)氧基)-2-(2-硝基苯基)丁酸酯
将实施例1步骤B的产物(20.0g，57.28mmol)和实施例22步骤C的产物(21.39g，63.00mmol)溶于乙腈(250mL)中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(11.1mL，85.92mmol)，并将溶液在30℃下搅拌3小时。通过旋转蒸除溶剂并将残留物溶于乙酸乙酯，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到粗产物，其经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:20)洗脱得到澄清橙色油状产物(23g，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97-7.81(m,3H),7.63-7.49(m,2H),7.45-7.38(m,3H),7.26-7.20(m,1H),7.11-7.06(m,2H),6.96-6.88(m,2H),6.19(d,J＝1.9Hz,1H),4.57(t,J＝7.1Hz,1H),3.79-3.72(m,3H),3.72-3.66(m,1H),3.54-3.48(m,1H),2.58-2.45(m,1H),2.13-1.97(m,1H),0.84(t,J＝2.1Hz,9H),-0.01-(-0.04)(m,6H)。MS(ESI,m/z):608.2[M+H]+。
步骤E：制备2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-硝基苯基)丙基)-4-(4-
苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将乙酸铵(18.26g，236.95mmol)加入实施例22步骤D的产物(12g，19.75mmol)的二甲苯(50mL)溶液中。将混合物在140℃下搅拌4小时。使溶液冷却至室温并蒸干溶剂。将残留物溶解于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清黄色油状产物(2.5g，21％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.06-6.99(m,3H),4.96(t,J＝7.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.68-3.63(m,1H),3.58-3.54(m,1H),2.67-3.64(m,1H),2.35-2.30(m,1H),0.87(s,9H),0.01-(-0.03)(m,6H)。MS(ESI,m/z):588.3[M+H]+。
步骤F：制备1-氨基-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2-硝基苯基)丙
基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(6.3mL1 M四氢呋喃溶液，2.77mmol)缓慢加入到实施例22步骤E的产物(2.5g，4.25mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(1.98g，8.51mmol)，接着在室温下搅拌4h(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外的N,N-二甲基甲酰胺)。将反应液用水淬灭，并在减压下浓缩至干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。将合并的有机相在真空中浓缩并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(2.3g，89％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79-7.76(m,1H),7.70-7.65(m,3H),7.51-7.44(m,1H),7.37-7.31(m,3H),7.13-7.09(m,1H),7.06-7.00(m,4H),5.33-5.29(m,1H),5.13(s,2H),3.78-3.72(m,4H),3.71-3.66(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.32-2.27(m,1H),0.85(s,9H),0.00-(-0.04)(m,6H)。MS(ESI,m/z):603.3[M+H]+。
步骤G：制备1-氨基-2-(3-羟基-1-(2-硝基苯基)丙基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪
唑-5-羧酸甲酯
在室温下向实施例22步骤F的产物(2.3g，3.82mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10mL，10mmol)。将溶液搅拌2h，并用100mL乙酸乙酯稀释。分离出有机层，并用水(3×100mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，合并有机相并经无水Na2SO4干燥。真空下蒸发溶剂，残留物经快速色谱法纯化用乙酸乙酯和石油醚(1:1)洗脱，得到澄清橙色油状产物(1.3g，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.40-7.30(m,3H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.08-6.98(m,4H),5.30(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),5.15(s,2H),3.76(s,3H),3.74-3.63(m,2H),2.64-2.53(m,1H),2.50-2.37(m,1H)。MS(ESI,m/z):489.2[M+H]+。
步骤H：制备1-氨基-2-(3-((甲磺酰基)氧基)-1-(2-硝基苯基)丙基)-4-(4-苯氧
基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
0℃下经由注射器将甲磺酰氯(365.7mg，3.19mmol)加入实施例22步骤G的产物(1.3g，2.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(687.9mg，5.32mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分层。干燥有机相并蒸除溶剂得到白色固体，使其通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到产物，为无色油状物(1.2g，79％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.08-7.02(m,4H),5.37-5.31(m,1H),5.10(s,2H),4.43-4.34(m,2H),3.75(s,3H),3.03(s,3H),2.92-2.83(m,1H),2.60-2.50(m,1H)。MS(ESI,m/z):567.2[M+H]+。
步骤I：制备8-(2-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-羧酸甲酯
将实施例22步骤H的粗产物(1.0g，1.76mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(456.2mg，3.5mmol)和四丁基氟化铵(4mL，1mol/L四氢呋喃溶液)，然后加热至30℃反应3小时，浓缩并通过快速柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到产物(300mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.22(t,J＝3.4Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),7.04-6.95(m,4H),5.05(t,J＝7.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.62-3.44(m,2H),2.75-2.68(m,1H),2.29-2.18(m,1H)。MS(ESI,m/z):471.2[M+H]+。
步骤J：制备8-(2-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-羧酸
向实施例22步骤I的产物(300mg，0.64mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢氧化锂(76.6mg，3.19mmol)的水(1mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时，然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用3×100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到340mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):457.2[M+H]+。
步骤K：制备8-(2-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
向实施例22步骤J的产物(340mg，0.74mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(385.1mg，2.98mmol)。5min后，加入氯化铵(159.4mg，2.98mmol)和HATU(424.8mg，1.12mmol)。反应液在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(290mg，85％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.04(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,4H),6.78(s,1H),5.65(s,1H),4.97(t,J＝7.7Hz,1H),3.56(d,J＝12.7Hz,1H),3.47(d,J＝4.5Hz,1H),2.74-2.62(m,1H),2.28-2.21(m,1H)。MS(ESI,m/z):456.2[M+H]+。
步骤L：制备8-(2-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
室温下向实施例22步骤K的产物(330mg，粗品)的甲醇(10mL)溶液中加入10％ Pd/C(100mg，30％)。将混合物在氢气氛围下搅拌反应3小时。然后将混合物冷却至室温。通过硅藻土过滤，固体用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩滤液，得到300mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):426.2[M+H]+。
步骤M：制备8-(2-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例22步骤L的产物(70mg，0.16mmol)和三乙胺(33.36mg，0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(19.36mg，0.21mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇。在真空下浓缩混合物得到粗产物，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(11mg，14％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.37-7.30(m,3H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.51-6.43(m,1H),6.39-6.33(m,1H),5.83-5.77(m,1H),4.65(t,J＝7.4Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.40-3.33(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.10-1.99(m,1H)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H]+。
实施例23：
8-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-
3-甲酰胺
步骤A：制备2-(4-硝基苯基)乙酸甲酯
向4-硝基苯基乙酸(240g，1.33mol)的甲醇(400mL)溶液中加入二氯亚砜(472.8g，3.98mol)，并加热回流4h，将溶剂在减压下蒸除，得到澄清黄色油状物。将该油状物溶于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂后得到澄清橙色液体产物(256g，99％)。MS(ESI,m/z):196.1[M+H]+。
步骤B：制备4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-硝基苯基)丁酸甲酯
将实施例23步骤A的产物(100.0g，512.36mmol)和t-BuOK(115.0g，1.02mol)的N,N-二甲基甲酰胺(1500mL)溶液在室温下搅拌1h。然后在0℃下向该溶液中缓慢加入(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(196.1g，819.78mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应液倒入水(500mL)中。水相用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，有机相分别用饱和氯化铵(500mL)、水(3×500mL)和盐水(500mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，并蒸发得到粗产物。将其通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到产物，为澄清橙色液体(96g，53％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),3.97(t,J＝7.5Hz,1H),3.66(s,3H),3.64-3.59(m,1H),3.47-3.43(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.96-1.90(m,1H),0.88(s,9H),-0.01(d,J＝7.0Hz,6H)。MS(ESI,m/z):354.2[M+H]+。
步骤C：制备4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(4-硝基苯基)丁酸
向实施例23步骤B的产物(75g，8.55mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入10％KOH水溶液(250mL)。搅拌反应混合物直到酯被完全消耗掉。加入水，并将反应混合物用1M盐酸酸化至pH 5-6。混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到无色油状产物(60g，81％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.66(s,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),3.86(t,J＝7.5Hz,1H),3.60-3.56(m,1H),3.50-3.46(m,1H),2.30-2.19(m,1H),1.94-1.84(m,1H),0.86(s,9H),-0.01(d,J＝7.5Hz,6H)。MS(ESI,m/z):340.2[M+H]+。
步骤D：制备1-甲氧基-1,3-二氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙-2-基4-((叔丁基二甲基
甲硅烷基)氧基)-2-(4-硝基苯基)丁酸酯
将实施例1步骤B的产物(37.7g，105.96mmol)和实施例23步骤C的产物(40.2g，127.16mmol)溶于乙腈中(250mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(20.5g，158.94mmol)，并将溶液在30℃下搅拌3小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机部分经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得粗产物，其经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:20)洗脱，得到澄清橙色油状产物(33.1g，51％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(d,J＝5.5Hz,1H),4.18-4.15(m,1H),3.79-3.76(m,3H),3.69-3.64(m,1H),3.49-3.44(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.06-1.96(m,1H),0.87(d,J＝9.6Hz,9H),0.06-0.03(m,6H)。MS(ESI,m/z):608.2[M+H]+。
步骤E：制备2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-硝基苯基)丙基)-4-(4-
苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
将乙酸铵(50.2g，651.60mmol)加入实施例23步骤D的产物(33.0g，54.30mmol)的二甲苯(350mL)溶液中。将混合物在140℃下搅拌4小时。使溶液冷却至室温，并蒸除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清黄色油状产物(9.6g，30％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.81(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(t,J＝7.3Hz,4H),4.47(t,J＝7.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.64-3.58(m,1H),3.57-3.53(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.25-2.16(m,1H),0.88(s,9H),0.01(d,J＝7.1Hz,6H)。MS(ESI,m/z):588.3[M+H]+。
步骤F：制备1-氨基-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-硝基苯基)丙
基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(1M四氢呋喃溶液，24.5mL，24.49mmol)缓慢加入到实施例23步骤E的产物(9.6g，16.33mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中。将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(7.3g，32.67mmol)，接着在室温下搅拌3小时(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外的N,N-二甲基甲酰胺)。将反应液用水淬灭，并在减压下浓缩至干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。将合并的有机部分在真空中浓缩，并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(3.5g，35％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.08-7.03(m,4H),5.20(s,2H),4.90(t,J＝7.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.70-3.62(m,1H),3.58-3.55(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.26-2.21(m,1H),0.90(s,9H),0.01(d,J＝6.8Hz,6H)。MS(ESI,m/z):603.3[M+H]+。
步骤G：制备1-氨基-2-(3-羟基-1-(4-硝基苯基)丙基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪
唑-5-羧酸甲酯
在室温下向实施例23步骤F的产物(3.0g，4.98mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5mL，5mmol)。将溶液搅拌2小时，并用100mL乙酸乙酯溶液稀释。分离出有机层，并用水(3×100mL)洗涤。将水萃取物用乙酸乙酯溶液(2×50mL)洗涤，合并有机层并经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，并将残留物经快速色谱法纯化用乙酸乙酯和石油醚(1:1)洗脱，得到澄清橙色油状产物(2.3g，76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.8Hz,2H),7.38-7.30(m,2H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-6.99(m,4H),4.92-4.83(m,1H),3.75(s,3H),3.60(t,J＝5.4Hz,2H),2.56-2.48(m,1H),2.36-2.22(m,1H)。MS(ESI,m/z):489.2[M+H]+。
步骤H：制备1-氨基-2-(3-((甲磺酰基)氧基)-1-(4-硝基苯基)丙基)-4-(4-苯氧
基苯基)-1H-咪唑-5-羧酸甲酯
0℃下经由注射器将甲磺酰氯(809.0mg，7.06mmol)加入到实施例23步骤G的产物(2.3g，4.71mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.22g，9.42mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸除溶剂得到白色固体，使其通过硅胶柱，用二氯甲烷和甲醇(40:1)洗脱，得到产物，为无色油状物(2.1g，78％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.08-7.02(m,4H),5.25(s,2H),4.93-4.86(m,1H),4.34-4.28(m,1H),4.26-4.23(m,1H),3.77(s,3H),2.99(s,3H),2.90-2.82(m,1H),2.48-2.39(m,1H)。MS(ESI,m/z):567.2[M+H]+。
步骤I：制备8-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-羧酸甲酯
将实施例23步骤H的粗产物(2.0g，3.53mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(912.5mg，7.06mmol)和四丁基氟化铵(4mL，1mol/L四氢呋喃溶液)，然后加热至30℃持续3小时，浓缩并通过快速柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到产物(0.56g，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.10(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.39-7.31(m,4H),7.17-7.09(m,1H),7.08-7.01(m,4H),5.51(dd,J＝4.5,1.4Hz,1H),4.06-3.99(m,1H),3.87-3.80(m,1H),3.78(s,3H),1.96-1.86(m,2H)。MS(ESI,m/z):471.2[M+H]+。
步骤J：制备8-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-羧酸
向实施例23步骤I的产物(560mg，1.19mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢氧化锂(142.5mg，5.95mmol)水(2mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时。然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用3×100mL二氯甲烷萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相得到300mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):457.2[M+H]+。
步骤K：制备8-(4-硝基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
向实施例23步骤J的产物(260mg，0.57mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(294.5mg，2.28mmol)。5min后，加入氯化铵(121.5mg，2.28mmol)和HATU(324.8mg，0.85mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(200mg，77％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.40-7.30(m,4H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),5.85(s,1H),5.60(s,1H),5.45(s,1H),1.73(t,J＝6.0Hz,2H),1.49(t,J＝6.0Hz,2H)。MS(ESI,m/z):456.2[M+H]+。
步骤L：制备8-(4-氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
在室温下向实施例23步骤K的产物(200mg，粗品)的甲醇(10mL)溶液中加入10％Pd/C(100mg，30％)。将混合物在氢气氛围下搅拌3小时，然后冷却至室温。通过硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，并在真空下浓缩滤液得到65mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):426.2[M+H]+。
步骤M：制备8-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,
2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例23步骤L的产物(65mg，0.15mmol)和三乙胺(23.2mg，0.23mmol)的二氯甲烷(5mL)的反应液冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(13.8mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇。在真空下浓缩混合物得到粗产物，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(23mg，23％)。1H NMR(600MHz,MeOD)δ7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.31(m,3H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),6.36(d,J＝17.0Hz,1H),5.80(d,J＝10.2Hz,1H),4.65(t,J＝7.4Hz,1H),3.48(dd,J＝13.6,3.6Hz,1H),3.40-3.33(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.10-1.99(m,1H)。MS(ESI,m/z):480.2[M+H]+。
实施例24：
8-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
甲酰胺
制备8-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。在加入BrCN(76.1mg，0.72mmol)后，将反应混合物在室温下继续搅拌8小时。加入二氯甲烷和水，分层，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到灰白色固体产物(45mg，21％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.58-7.53(m,2H),7.39(d,J＝6.3Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.03(m,4H),6.05(s,1H),5.57(s,1H),3.50-3.42(m,3H),3.38-3.31(m,1H),3.13-3.03(m,3H),2.38-2.33(m,1H),2.11-2.07(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.79(d,J＝13.1Hz,1H),1.69-1.60(m,2H),1.52-1.49(m,1H)。MS(ESI,m/z):443.2[M+H]+。
实施例25：
(E)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
制备(E)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-
5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向实施例1步骤P的产物(200.0mg，0.48mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(371.5mg，2.88mmol)。5min后，加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(68.1mg，0.52mmol)和HATU(273.1mg，0.72mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入乙酸乙酯和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到灰白色固体产物(31mg，12％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.04-6.97(m,4H),6.59-6.57(m,2H),4.54-4.45(m,2H),4.15-3.99(m,2H),3.31(d,J＝9.5Hz,1H),3.17(d,J＝4.8Hz,3H),3.03(s,2H),2.87(s,2H),2.54(s,6H),2.51(d,J＝1.6Hz,2H),2.24(s,2H)。MS(ESI,m/z):529.3[M+H]+。
方案III
实施例26：
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪
唑-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(3-羟基-1-(5-(甲氧羰基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)丙
基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例1步骤I的产物(3.4g，5.23mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(8mL，7.84mmol)。将溶液搅拌2小时，并用100mL乙酸乙酯稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，合并有机层并经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到澄清无色油状产物(2.5g，89％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.1Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝6.6Hz,1H),7.03-7.00(m,4H),4.02(s,1H),3.80(s,3H),3.67-3.60(m,1H),3.52-3.45(m,1H),2.82(s,1H),2.62(s,2H),2.24-2.08(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.85-1.80(m,1H),1.42(s,9H),1.19-1.08(m,2H)。MS(ESI,m/z):536.3[M+H]+。
步骤B：制备4-(1-(5-(甲氧羰基)-4-(4-苯氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-((甲磺
酰基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃下经由注射器将甲磺酰氯(801.9mg，7.00mmol)加入到实施例26步骤A的产物(2.5g，4.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.33mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，将混合物在室温下搅拌3h(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相，然后蒸发得到白色固体，粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(20:1)洗脱，得到产物，为无色油状物(1.6g，56％)。MS(ESI,m/z):614.2[M+H]+。
步骤C：制备7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡
咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸甲酯
将N,N-二异丙基乙胺(505.0mg，3.91mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(2.6mL，2.61mmol)加入到实施例26步骤B的产物(1.6g，2.61mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，将混合物加热至50℃持续2小时，然后冷却至室温，浓缩并通过快速柱色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到产物(1.1g，81％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.9Hz,2H),7.10(t,J＝7.3Hz,1H),7.07-6.98(m,4H),4.30-4.26(m,1H),4.21-4.16(m,2H),3.80(s,3H),3.08(s,1H),2.75-2.63(m,3H),2.39-2.33(m,1H),2.08(s,1H),1.93(s,1H),1.55(s,1H),1.45(s,9H),1.40-1.27(m,3H)。MS(ESI,m/z):518.3[M+H]+。
步骤D：制备7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡
咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸
向实施例26步骤C的产物(1.1g，2.13mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入氢氧化锂(254.5mg，10.63mmol)水(5mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相得到1g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):504.2[M+H]+。
步骤E：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]
咪唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例26步骤D的产物(300.0mg，0.59mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(308.0mg，2.38mmol)。5min后，加入氯化铵(127.5mg，2.38mmol)和HATU(339.8mg，0.89mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水。分层，将水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×100mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(165mg，55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.14(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,4H),4.41-4.28(m,1H),4.27-4.03(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.06(d,J＝6.7Hz,1H),2.75-2.57(m,3H),2.41-2.32(m,1H),2.04(s,1H),1.91(s,1H),1.56(d,J＝12.5Hz,1H),1.44(s,9H)。MS(ESI,m/z):503.3[M+H]+。
步骤F：制备2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪
唑-3-甲酰胺
在室温下向实施例26步骤E的产物(165mg，粗品)的乙醇(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩得到116mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):403.2[M+H]+。
步骤G：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并
[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
将实施例26步骤F的产物(116.0mg，0.28mmol)和三乙胺(116.7mg，1.15mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，然后缓慢加入丙烯酰氯(28.7mg，0.32mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物。残留物通过快速色谱法在硅胶柱上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(69mg，52％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.35(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.08-7.04(m,4H),6.59-6.54(m,1H),6.27-6.24(m,1H),5.67-5.66(m,1H),4.74(s,1H),4.35(s,1H),4.22(s,1H),4.04(s,1H),3.07-3.03(m,2H),2.72-2.66(m,1H),2.62(s,1H),2.39-2.33(m,1H),2.32-2.18(m,1H),2.09-2.07(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.86(s,1H),1.71-1.65(m,1H)。MS(ESI,m/z):457.2[M+H]+。
方案IV
实施例27：
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备2-溴-3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯
向3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯(40.0g，192.11mmol)的甲基叔丁基醚(500mL)溶液中加入NBS(41.0g，230.53mmol)和醋酸铵(2.9g，38.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。混合物用水(3×500mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂给出为油状物的粗产物，粗残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:10)纯化，得到黄色油状产物(48g，87％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),5.65(s,1H),3.84(s,3H),3.77(s,3H)。MS(ESI,m/z):287.9[M+H]+。
步骤B：制备4-(4-(4-甲氧基苯甲酰基)-11,11,12,12-四甲基-3,6-二氧代-2,5,
10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将实施例1步骤G的产物(52.5g，130.61mmol)和实施例27步骤A的产物(25.0g，87.07mmol)溶于乙腈(400mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(22.5g，174.15mmol)，并将溶液在30℃下搅拌3小时。通过旋转蒸除溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯，用0.1N盐酸和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩得到粗产物，其经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗脱，得到澄清无色油状产物(43g，81％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(s,1H),4.22-3.97(m,2H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.72(s,2H),3.65-3.61(m,1H),3.58-3.50(m,1H),2.75-2.51(m,3H),1.83(s,2H),1.62-1.60(m,1H),1.43(d,J＝3.4Hz,9H),1.33-1.17(m,2H),0.85-0.82(m,9H),0.01-(-0.04)(m,6H)。MS(ESI,m/z):608.3[M+H]+。
步骤C：制备4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(5-(甲氧羰基)-4-(4-甲氧
基苯基)-1H-咪唑-2-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将乙酸铵(65.5g，848.94mmol)加入到实施例27步骤B的产物(43.0g，70.75mmol)的二甲苯(400mL)溶液中。将反应液在140℃下搅拌4小时。使溶液冷却至室温并蒸除溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清无色油状产物(9g，21％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.86-7.55(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,2H),4.22-3.95(m,2H),3.83-3.81(m,6H),3.63-3.59(m,1H),3.50-3.42(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.63-2.41(m,3H),2.03-1.93(m,3H),1.84-1.82(m,1H),1.42(s,9H),1.21-1.09(m,2H),0.87(s,9H),0.00(s,6H)。MS(ESI,m/z):588.3[M+H]+。
步骤D：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-
((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(1M四氢呋喃溶液，23mL，22.96mmol)缓慢加入到实施例27步骤C的产物(9.1g，15.31mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中。在将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(7.1g，30.62mmol)，接着在室温下搅拌4-6h(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外的N,N-二甲基甲酰胺)。将反应液用水淬灭，并在减压下浓缩至干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。将合并的有机相在真空中浓缩并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(7.5g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),5.57(s,2H),4.11(s,1H),4.00(s,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.36-3.30(m,2H),2.78-2.53(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.43(s,9H),1.38-1.33(m,1H),1.29-1.19(m,2H),0.85(s,9H),-0.01(d,J＝11.5Hz,6H)。MS(ESI,m/z):603.3[M+H]+。
步骤E：制备4-(1-(1-氨基-5-(甲氧羰基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基)-3-
羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例27步骤D的产物(7.5g，12.44mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(13mL，12.44mmol)。将溶液搅拌2小时，并用100mL乙酸乙酯稀释。分离出有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯(2×150mL)洗涤，合并有机层，并经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到澄清无色油状产物(5g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),5.53(s,2H),4.11(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),4.00(s,1H),3.82(s,3H),3.76(s,3H),3.57(s,1H),3.40(s,1H),3.29(td,J＝9.1,5.2Hz,1H),2.78-2.54(m,2H),2.01(dd,J＝9.5,5.3Hz,3H),1.90(s,1H),1.43(s,9H),1.31(d,J＝11.8Hz,1H),1.28-1.17(m,2H)。MS(ESI,m/z):489.3[M+H]+。
步骤F：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
0℃下经由注射器将甲磺酰氯(2.3g，20.47mmol)加入实施例27步骤E的产物(5.0g，10.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.3g，25.58mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸发得到油状中间体。将该粗品中间体溶于四氢呋喃(20mL)，并向该混合物加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(10mL，10.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.3g，25.58mmol)，将其搅拌3小时，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸发得到白色固体，然后通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(25:1)洗脱，得到产物，为无色油状物(2.0g，41％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H),4.16(s,2H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.49-3.42(m,1H),3.34-3.31(m,1H),3.08(s,1H),2.68(s,2H),2.39(s,1H),2.08-2.01(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.73(d,J＝12.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.41(d,J＝9.4Hz,1H),1.32(s,1H),1.28(s,1H)。MS(ESI,m/z):471.3[M+H]+。
步骤G：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪
唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向实施例27步骤F的产物(2.0g，4.25mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入氢氧化锂(1.1g，42.50mmol)水(10mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时。然后冷却至室温。用浓盐酸将混合物酸化至pH 3-4，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相得到2.1g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):457.2[M+H]+。
步骤H：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]
哒嗪-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例27步骤G的产物(1.0g，2.19mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g，10.95mmol)。5min后，加入氯化铵(468.6mg，8.76mmol)和HATU(1.3g，3.29mmol)。反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入二氯甲烷和水。分层，并将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水溶液洗涤三次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(630mg，63％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),4.16(s,2H),3.83(s,3H),3.45-3.37(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.11(d,J＝3.7Hz,1H),2.69(s,2H),2.39(s,1H),2.07-2.01(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.71-1.69(m,1H),1.44(s,9H),1.43-1.41(m,1H),1.36(s,1H),1.32(s,1H)。MS(ESI,m/z):456.3[M+H]+。
步骤I：制备2-(4-甲氧基苯基)-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒
嗪-3-甲酰胺
室温下向实施例27步骤H的产物(630mg，粗品)的乙醇(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌30min。在真空下浓缩混合物以得到6.5g粗品。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):356.2[M+H]+。
步骤J：制备8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例27步骤I的产物(150.0mg，0.42mmol)和三乙胺(213.5mg，2.11mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(30.5mg，0.33mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体(34mg，17％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.62-7.48(m,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),6.60-6.51(m,1H),6.26-6.23(m,1H),5.65(d,J＝10.5Hz,1H),4.76-4.69(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.83(s,3H),3.41-3.30(m,1H),3.09-3.06(m,2H),2.67-2.43(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.40(s,1H),1.36(s,1H),1.33-1.30(m,1H)。MS(ESI,m/z):410.2[M+H]+。
方案V
实施例28：
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并
[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
步骤A：制备1-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)乙-1-酮
在室温下将1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙-1-酮(100.0g，601.77mmol)、苯硼酸(183.5g，1.5mol)、无水Cu(OAc)2(218.6g，1.2mol)和吡啶(95.2g，1.2mol)的二氯甲烷(2000mL)溶液搅拌72h。加入水，并用二氯甲烷萃取混合物。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，除去溶剂。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(40:1)纯化得到产物(53g，36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.18-7.11(m,1H),7.06-7.00(m,2H),6.87(d,J＝8.3Hz,1H),3.93(s,3H),2.58(s,3H)。MS(ESI,m/z):243.1[M+H]+。
步骤B：制备3-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-3-氧代丙酸甲酯
在0℃下向NaH(60％的矿物油分散液；17.5g，437.52mmol)的甲苯(100mL)混悬液中逐滴加入实施例28步骤A的产物(53.0g，218.76mmol)的甲苯(100mL)溶液。30分钟后，接着加入羧酸二甲酯(98.53g，1.09mol)。使混合物回流3小时，然后倒入到水中。逐滴加入1mol/L冷却的冰醋酸直到pH 6-7。蒸除溶剂四氢呋喃，将残留物用饱和盐水稀释并用乙酸乙酯(3×2000mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用石油醚和乙酸乙酯(20:1)纯化，得到黄色固体产物(35g，53％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.16(t,J＝7.4Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(s,3H)。MS(ESI,m/z):301.1[M+H]+。
步骤C：制备2-溴-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯
向实施例28步骤B的产物(30.0g，99.90mmol)的甲基叔丁基醚(500mL)溶液中加入NBS(21.3g，119.88mmol)和醋酸铵(3.8g，49.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后蒸干甲基叔丁基醚。残留物用乙酸乙酯(1500mL)稀释。混合物用5％盐酸水溶液(2×1000mL)和水(500mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂得到油状粗产物，将该粗残留物通过快速色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:10)纯化，得到产物，为黄色油状物(29g，76％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.66(s,1H),3.93(s,3H),3.81(s,3H).MS(ESI,m/z):380.0[M+H]+.
步骤D：制备4-(4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯甲酰基)-11,11,12,12-四甲基-3,6-二
氧代-2,5,10-三氧杂-11-硅杂十三烷-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将实施例1步骤G的产物(39.9g，99.42mmol)和实施例28步骤C的产物(29.0g，76.48mmol)溶于乙腈(400mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(14.8g,114.71mmol)，并将溶液在30℃下搅拌3小时。通过旋转蒸发除溶剂，并将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，给出粗产物，其经由快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(1:10)洗脱，得到澄清无色油状产物(49g，91％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(t,J＝2.3Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.5,6.5,1.9Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,2H),7.15(td,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.25(d,J＝5.4Hz,1H),4.22-3.97(m,2H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),3.66-3.59(m,1H),3.57-3.49(m,1H),2.69-2.52(m,3H),1.88-1.78(m,2H),1.77-1.63(m,2H),1.62-1.59(m,1H),1.42(s,9H),1.32-1.17(m,2H),0.81(d,J＝18.8Hz,9H),0.00-(-0.07)(m,6H)。MS(ESI,m/z):700.3[M+H]+。
步骤E：制备4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯
基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪唑-2-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将乙酸铵(64.8g，840.10mmol)加入到实施例28步骤D的产物(49.0g，70.01mmol)的二甲苯(500mL)溶液中。将混合物在140℃下搅拌4小时。将溶液冷却至室温并蒸除溶剂。残留物溶于乙酸乙酯，并用饱和盐水洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯和石油醚(1:5)纯化，得到澄清无色油状产物(17.8g，37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,2H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,3H),4.18-4.03(m,2H),3.90(s,3H),3.84(s,3H),3.66-3.61(m,1H),3.49-3.43(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.66(d,J＝12.6Hz,2H),2.08-1.93(m,4H),1.85(d,J＝12.8Hz,1H),1.43(s,9H),1.22-1.14(m,2H),0.88(s,9H),0.02(d,J＝3.8Hz,6H)。MS(ESI,m/z):680.4[M+H]+。
步骤F：制备4-(3-羟基-1-(4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪
唑-2-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例28步骤E的产物(5.0g，7.35mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(15mL，14.70mmol)。将溶液搅拌2小时，并用100mL乙酸乙酯稀释。分离出有机层并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯洗涤(2×150mL)，并合并有机层，经无水Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，并通过快速色谱法在硅胶柱上用二氯甲烷和甲醇(30:1)纯化，得到澄清无色油状产物(3.8g，91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.24-7.20(m,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.92-6.86(m,3H),4.04-3.93(m,2H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),3.60-3.53(m,1H),3.41(d,J＝6.6Hz,1H),2.81-2.75(m,1H),2.59(s,2H),1.99-1.85(m,4H),1.77-1.74(m,1H),1.36(s,9H),1.11-1.02(m,2H)。MS(ESI,m/z):566.3[M+H]+。
步骤G：制备4-(1-(4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪唑-2-基)-
3-((甲磺酰基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃下经由注射器将甲磺酰氯(1.54g，13.44mmol)加入实施例28步骤F的产物(3.8g，6.72mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2g，16.79mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相，然后蒸干溶剂，得到白色固体，将该粗产物通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(20:1)洗脱，得到产物，为无色油状物(4.3g，粗品)。MS(ESI,m/z):644.3[M+H]+。
步骤H：制备7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-
二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸甲酯
将N,N-二异丙基乙胺(2.2g，16.79mmol)和1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(6mL，6.72mmol)加入实施例28步骤G的产物(4.3g，粗品)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中，将混合物加热至50℃持续2小时，然后冷却至室温，浓缩，并通过快速色谱法用二氯甲烷和甲醇(10:1)纯化，得到产物(1.6g，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(t,J＝8.3Hz,3H),4.32-4.09(m,4H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.10(d,J＝6.2Hz,1H),2.74-2.65(m,3H),2.44-2.31(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.96(s,1H),1.56-1.53(m,1H),1.45(s,9H),1.38-1.28(m,2H)。MS(ESI,m/z):548.3[M+H]+。
步骤I：制备7-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡
咯并[1,2-a]咪唑-3-羧酸
向实施例28步骤H的产物(1.6g，2.92mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入氢氧化锂(349.8mg，14.61mmol)的水(5mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时。冷却至室温后，将混合物用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到1.5g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):534.2[M+H]+。
步骤J：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯
并[1,2-a]咪唑-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例28步骤I的产物(1.5g，2.81mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.5g，11.24mmol)。5min后，加入氯化铵(601.4mg，11.24mmol)和HATU(1.6g，4.22mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌2小时。加入二氯甲烷和水，分层，然后将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机相用盐水溶液洗涤(3×100mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(0.45g，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.23(m,2H),7.20-7.15(m,2H),7.07-7.05(m,1H),7.04-6.99(m,1H),6.94-6.90(m,2H),5.82-5.61(m,1H),5.36(s,1H),4.32-4.24(m,1H),4.21-4.03(m,3H),3.81(s,3H),3.01(d,J＝7.0Hz,1H),2.69-2.57(m,3H),2.35-2.28(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.87(s,1H)。MS(ESI,m/z):533.3[M+H]+。
步骤K：制备2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并
[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
在室温下向实施例28步骤J的产物(450mg，0.84mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩，得到116mg粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):433.2[M+H]+。
步骤L：制备7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-
5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
将实施例28步骤K的产物(200.0mg，0.46mmol)和三乙胺(233.4mg，2.30mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液冷却至0℃，然后缓慢加入丙烯酰氯(41.8mg，0.46mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇，在真空下浓缩混合物得到粗产物。残留物通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体产物(43mg，19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(d,J＝1.3Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),7.00-6.96(m,3H),6.59-6.53(m,1H),6.27-6.22(m,1H),5.68-5.63(m,1H),4.73(s,1H),4.35(s,1H),4.23(s,1H),4.04(d,J＝9.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.11-3.01(m,2H),2.74-2.56(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.15-1.93(m,2H),1.68(s,1H),1.45-1.32(m,2H)。MS(ESI,m/z):487.2[M+H]+。
方案VI
实施例29：
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤A：制备4-(1-(1-氨基-4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪
唑-2-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃下将六甲基二硅氮烷锂盐(1M四氢呋喃溶液，11mL，11.03mmol)缓慢加入至实施例28步骤D的产物(5.0g，7.35mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。将混合物搅拌30min后，在0℃下加入O-(二苯基氧膦基)羟胺(3.4g，14.71mmol)，然后在室温下搅拌4小时(在反应混合物变得太粘稠的情况下，加入额外的N,N-二甲基甲酰胺)。将反应用水淬灭直到形成澄清溶液并在减压下浓缩至干。残留物用乙酸乙酯或二氯甲烷洗涤几次。在真空中浓缩合并的有机部分，并通过快速色谱法在硅胶上用乙酸乙酯和石油醚(1:3)纯化，得到澄清无色油状产物(3.2g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.22(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),7.01-6.95(m,3H),5.61(s,2H),4.23-3.98(m,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.67-3.61(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.75-2.58(m,2H),2.08-2.03(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.44(s,9H),1.29-1.19(m,2H),0.87(s,9H),0.01(d,J＝11.1Hz,6H)。MS(ESI,m/z):695.4[M+H]+。
步骤B：制备4-(1-(1-氨基-4-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5-(甲氧羰基)-1H-咪
唑-2-基)-3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在室温下向实施例29步骤A的产物(3.2g，4.60mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(5mL，4.60mmol)。将溶液搅拌2小时，并用100mL乙酸乙酯溶液稀释。分离有机层，并用水(3×200mL)洗涤。水萃取物用乙酸乙酯溶液洗涤(2×150mL)，合并有机层，并经无水Na2SO4干燥。真空中蒸发溶剂，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(25:1)纯化，得到澄清无色油状产物(2g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.19(m,3H),7.12(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.93-6.86(m,3H),5.50(s,2H),4.13-4.01(m,1H),3.97-3.90(m,1H),3.79(s,3H),3.72(s,3H),3.59-3.52(m,1H),3.38-3.32(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.00-1.94(m,3H),1.84(d,J＝12.7Hz,1H),1.36(s,9H),1.22-1.07(m,3H)。MS(ESI,m/z):581.3[M+H]+。
步骤C：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸甲酯
0℃下经由注射器将甲磺酰氯(789.0mg，6.98mmol)加入实施例29步骤B的产物(2.0g，3.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(890.3mg，6.98mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时(TLC监测)，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相并蒸干溶剂得到油状中间体。将该粗品中间体溶解在四氢呋喃(20mL)中，并向混合物中加入1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(4mL，3.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(890.3mg，6.98mmol)，将其搅拌3小时，然后在二氯甲烷和水之间分相。干燥有机相，并蒸发得到白色固体，然后通过硅胶柱用二氯甲烷和甲醇(25:1)洗脱，得到产物，为无色油状物(1.54g，79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝1.9Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.22(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),7.01-6.96(m,3H),4.16(s,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H),3.50-3.44(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.74-2.66(m,2H),2.42(s,1H),2.10-2.02(m,2H),1.98-1.91(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.44(s,9H),1.37(s,1H),1.33(s,1H)。MS(ESI,m/z):563.3[M+H]+。
步骤D：制备8-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,
7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向实施例29步骤C的产物(1.5g，2.67mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入氢氧化锂(319.2mg，13.33mmol)的水(10mL)溶液，将混合物在50℃下加热3小时。然后冷却至室温。将混合物用浓盐酸酸化至pH 3-4，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相用饱和盐水洗涤，然后经无水Na2SO4干燥。在真空中浓缩有机相，得到1.8g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):549.3[M+H]+。
步骤E：制备4-(3-氨基甲酰基-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑
并[1,2-b]哒嗪-8-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向实施例29步骤D的产物(1.0g，2.19mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.4g，10.95mmol)。5min后，加入氯化铵(468.6mg，8.76mmol)和HATU(1.3g，3.29mmol)。将反应混合物在室温下继续搅拌2h。加入二氯甲烷和水，分层，并将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水溶液洗涤3次(3×50mL)。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物通过色谱法用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到灰白色固体产物(1.4g，95％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.31-7.28(m,3H),7.16(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),7.00-6.94(m,3H),4.17(s,2H),3.86(d,J＝6.8Hz,3H),3.43-3.41(m,1H),3.33-3.29(m,1H),3.11-3.08(m,1H),2.71(s,2H),2.46-2.34(m,1H),2.18(s,1H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.72(d,J＝12.5Hz,1H),1.44(s,9H),1.38-1.33(m,1H),1.30-1.22(m,1H)。MS(ESI,m/z):548.3[M+H]+。
步骤F：制备2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-8-(哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并
[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
在室温下向实施例29步骤E的产物(1.4g，2.55mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将混合物搅拌30min。在真空下浓缩混合物，得到1.8g粗产物。残留物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI,m/z):448.2[M+H]+。
步骤G：制备8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-
四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将实施例29步骤F的产物(200.0mg，0.45mmol)和三乙胺(180.9mg，1.79mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液冷却至-60℃。然后缓慢加入丙烯酰氯(40.5mg，0.45mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，用LC-MS追踪，在反应结束时，加入1mL甲醇。在真空下浓缩混合物，得到粗产物，并通过快速色谱法在硅胶上用二氯甲烷和甲醇(40:1)纯化，得到白色固体(34mg，15％)。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.32-7.29(m,2H),7.24(s,1H),7.14-7.11(m,1H),7.07(t,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.97(m,3H),6.60-6.53(m,1H),6.28-6.22(m,1H),5.66(d,J＝7.7Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.12-3.97(m,1H),3.87(s,3H),3.43(s,1H),3.35-3.31(m,1H),3.18-3.03(m,2H),2.66-2.60(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.06(s,1H),1.93-1.87(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.57-1.53(m,1H),1.50-1.44(m,1H).MS(ESI,m/z):502.2[M+H]+.
表I：典型化合物的结构
生物试验
一、对BTK、BMX、EGFR和ITK的抑制活性测定：
使用酶联免疫吸附测定(ELISA)评价化合物的激酶抑制活性。BTK、BMX、EGFR和ITK激酶购自Carna Bioscience(Kobe，日本)。将总计10ng/mL抗磷酸化酪氨酸(PY713)抗体(abcam，Cambridge Science Park，UK)预涂在96孔ELISA板中。在每个反应孔中的激酶设定为BTK(101.25ng/m L)、BMX(90ng/m L)、EGFR(90ng/m L)或ITK(120ng/mL)，并在25℃下与所测试化合物在含有20μmol/L底物(NH2-ETVYSEVRK-生物素)(在ITK反应时为30μmol/L底物)的1×反应缓冲液(50mmol/L HEPES pH 7.4，20mmol/L MgCl2，0.1mmol/L MnCl2，1mmol/L DTT)中孵育1h。然后，加入总计3μmol/L ATP，并使反应继续2h。将反应产物转移到含有抗体的96孔ELISA板中并在25℃下孵育30min。孵育后，将孔用PBS洗涤，然后与辣根过氧化物酶(HRP)标记的链霉亲和素一起孵育。使用3,3',5,5'-四甲基联苯胺(TMB)使孔可视化，并用2mol/L H2SO4结束显色反应。采用多模式读板仪(PerkinElmer，USA)在450nm下读取吸光度。使用Prism(GraphPad Software)获得IC50值和曲线拟合。
表II：代表性化合物的BTK抑制
表III：代表性化合物对BTK和BMX的选择性
表IV：代表性化合物对BTK和EGFR的选择性
表V：代表性化合物对BTK和ITK的选择性
二、抗细胞增殖活性的测定
通过CellTiter-Glo(Promega,USA)测定评价细胞抗增殖活性。在DMSO中制备1000×化合物溶液。将1μl 1000×化合物加入至49μl生长培养基以制备20×化合物。将生长培养基中的细胞悬浮液稀释至所需密度，并取出95μl至96孔板。根据微孔板布局图将5μl20×化合物加入至96孔板。每孔中最终DMSO浓度为0.1％。然后将细胞在37℃、5％CO2下孵育72h。在测量前使测定板平衡至室温。向每孔中加入20μl试剂。在定轨振荡器上混合内容物2分钟以诱导细胞溶解。在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。使用EnVisionMultilabel Reader(PerkinElmer)记录发光。使用以下公式相对于溶媒(DMSO)处理的对照孔计算细胞活力(CV％)：细胞活力(％)＝(RLU化合物-RLU空白)/(RLU对照-RLU空白)*100％。使用GraphPad Prism 6.0软件计算IC50值，拟合4参数方程式以生成浓度响应曲线。所有测定均采用三个平行样品以及三重复制进行。
表VI：代表性化合物对细胞生长的抑制
三、药代动力学测定
将6只SD大鼠分为两组，分别灌胃和尾静脉注射给予化合物，静脉注射组于给药后2min、5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h；灌胃组于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h，自眼眶后静脉丛采集血样约0.25mL。采用LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆样本中化合物的浓度，用WinNolin软件计算药代动力学参数。
表Ⅶ：代表性化合物药代动力学参数
a)静脉给药5mg/kg溶液(20％水,80％ PEG400)，b)灌胃给药5mg/kg溶液(20％水,80％PEG400),n＝3。
Claims (17)
1.式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自C1-6烷基；被卤素取代的C1-6烷基；C3-6环烷基；或其中，R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、被卤素取代的C1-6烷基，或CN；
n是选自0或1；
R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、C1-4氟代烷基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基和C1-6烷氧基；
X选自：
其中Y是-C(＝O)P或CN；
P选自并且
Rx选自H、CH3、CF3、环丙基或-(CH2)mNR10R11，其中m是选自1、2、3的整数；
R7选自氢、甲基、卤素或氰基；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、C2H5、异丁基、环丙基或被-NR10R11取代的C1-6烷基；
R10和R11独立地选自C1-6烷基；并且
Z选自NH或CH2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自NH。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Z选自CH2。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，
R2、R3、R4、R5是H。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自：
Y是-C(＝O)P；
P选自
Rx选自H或CH3；
R7选自氢、F或氰基；
R8和R9独立地选自氢或CF3。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R15选自H、CH3、CH2CH3、OCH3、F、Cl、Br、CN或CF3；并且R13、R14、R16和R17是H。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R13、R14、R15、R16和R17是H。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2或R3是C1-6烷氧基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自：
其中Y是-C(＝O)P，其中
P选自并且
Rx选自H、CH3、CF3、环丙基或-(CH2)mNR10R11，其中m是选自1、2、3的整数；n是0；
Z是CH2；
R1是：
其中
R13、R14、R15、R16和R17独立地选自H、OCH3、F、Cl、Br、CF3和CN；
R2是H或甲氧基；R3、R4、R5是H；
R7选自氢、氰基和卤素；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、环丙基和-(CH2)mN(CH3)2，m选自1-3的整数。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自：
其中Y是-C(＝O)P，其中
P是
n是0；
Z是CH2；
R1是苯基；
R2是H或甲氧基；R3、R4、R5是H；
R7选自氢、氰基和卤素；
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、环丙基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X选自：
其中Y是-C(＝O)P，其中
P选自
n是1；
Z是NH；
R1是苯基；
R2是H或甲氧基；R3、R4、R5是H；
R7选自氢、氰基和卤素；和
R8和R9独立地选自氢、CF3、CH3、环丙基。
12.以下化合物或其药学上可接受的盐：
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的消旋体
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的左旋异构体
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的右旋异构体
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(3-甲基丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-甲基丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(2-氰基-4-甲基戊-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-丙炔酰基哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(2-氰基-3-环丙基丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-(4-甲氧基苯氧基)苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(2-氟丙烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基-苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的消旋体
2-(4-苯氧基-苯基)-8-[1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的左旋异构体
2-(4-苯氧基-苯基)-8-[1-(4,4,4-三氟-丁-2-烯酰基)-哌啶-4-基]-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺的右旋异构体
8-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺8-(2-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-2-(4-苯氧基苯基)-8-(1-(4,4,4-三氟丁-2-烯酰基)氮杂环丁烷-3-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(4-丙烯酰氨基苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
8-(1-氰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(E)-8-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-甲酰胺
8-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗BTK介导的疾病的药物中的用途。
15.权利要求1至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗BTK介导的疾病的药物中的用途，所述疾病选自自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症或过敏。
16.权利要求1至12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐在制备用于治疗BTK介导的疾病的药物中的用途，所述疾病选自滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、红斑狼疮、类风湿性关节炎、克罗恩病、牛皮癣、多发性硬化症或哮喘。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述疾病选自弥漫性大B细胞淋巴瘤。
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|---|---|---|---|---|
| US20120040949A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Steven Joseph Berthel | Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase |
| CN104884458A (zh) * | 2013-04-25 | 2015-09-02 | 百济神州有限公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
| CN106317057A (zh) * | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 北京健峤医药科技有限公司 | 具有咪唑并吡嗪类衍生物,其制备及其在医药上的应用 |
| CN106661035A (zh) * | 2014-06-11 | 2017-05-10 | 莱德克斯制药公共有限公司 | 用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 |
| CN106831787A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-06-13 | 成都倍特药业有限公司 | 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用 |
| WO2018137681A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
| WO2019034009A1 (en) * | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Beigene, Ltd. | BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY |
Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007026720A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環ピラゾール誘導体 |
| US20150005277A1 (en) * | 2013-06-28 | 2015-01-01 | Beigene, Ltd. | Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof |
| ES2895626T3 (es) * | 2014-11-21 | 2022-02-22 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Derivados de imidazol condensados como inhibidores de TGF-beta |
| WO2016161248A1 (en) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Targeting pim kinases in combination with btk inhibition |
| CN106588914B (zh) * | 2015-10-16 | 2018-11-02 | 陈剑 | 具有取代吡啶并咪唑类衍生物，其制备及其在医药上的应用 |
| KR20230162137A (ko) * | 2016-08-16 | 2023-11-28 | 베이진 스위찰랜드 게엠베하 | (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도 |
| CN107056789B (zh) * | 2017-04-21 | 2019-03-29 | 陈剑 | 具有取代吡嗪并咪唑类衍生物,其制备及其在医药上的应用 |
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|---|---|---|---|---|
| US20120040949A1 (en) * | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Steven Joseph Berthel | Inhibitors of Bruton's Tyrosine Kinase |
| CN104884458A (zh) * | 2013-04-25 | 2015-09-02 | 百济神州有限公司 | 作为蛋白质激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
| CN106661035A (zh) * | 2014-06-11 | 2017-05-10 | 莱德克斯制药公共有限公司 | 用作布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物 |
| CN106317057A (zh) * | 2015-07-02 | 2017-01-11 | 北京健峤医药科技有限公司 | 具有咪唑并吡嗪类衍生物,其制备及其在医药上的应用 |
| CN106831787A (zh) * | 2017-01-20 | 2017-06-13 | 成都倍特药业有限公司 | 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用 |
| WO2018137681A1 (en) * | 2017-01-25 | 2018-08-02 | Beigene, Ltd. | Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
| WO2019034009A1 (en) * | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Beigene, Ltd. | BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 马英 主编.《药物化学 第2版》.河南科学技术出版社,2012,第6-7页. * |
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