本発明は、腫瘍細胞に対する阻害活性が高く、成薬性が高く、医薬品として開発の見通しが広範で、新規なSHP2阻害剤であるピリミジン縮合環式化合物を提供する。さらに、そのような化合物の製造方法は簡単であり、工業生産に有利である。
第1局面では、本発明は、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物を提供する。
式中、Z1及びZ2は同時にCHであり、或いは、Z1及びZ2の一方はNであり、もう一方はCHであり;
Xは独立してSであり、又は存在しなく;
Yは独立してC又はNであり;
nは独立して0、1又は2であり;
R1は独立して0〜4個のR1aにより置換されたフェニル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリール、0〜4個のR1aにより置換されたナフチル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリール、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、或いは、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルであり;ここで、mは0、1及び2から選択され;
R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素、又はR1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
Y=Nである場合、R4は独立して水素、又はR1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;R5は存在しなく;
Y=Cである場合、R4及びR5は独立して水素、アリール、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルにより置換されたアミノ又は−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してN、C(=O)及び/又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく;或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキル又は0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;前記3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜3個であり;
Y=Cである場合、R4及びR5は独立して水素、アリール、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルにより置換されたアミノ又は−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し;
或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキル又は0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;前記3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜3個であり;
或いは、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基はそれらが結合する炭素及びYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキル、又は0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;前記3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜3個であり;
R1aは独立してハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、トリフルオロメチル、−C(=O)OR1a2、−NR1a2R1a3、−NHC(=O)R1a4、又はR1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルであり;
R1bは独立して水素、又は、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R1cは独立して水素、−C(=O)OR1a2、又は、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R4aは独立して水素、ハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はC1−4アルキルアミノであり;
R1a1は独立してハロゲン又はC1−4アルキルであり;
R1a2及びR1a3は独立して水素又はC1−4アルキルであり;
R1a4は独立してC1−4アルキル、置換又は非置換のアルケニル、1個又は2個のR1a1により置換された−NHC(=O)H、1個又は2個のR1a1により置換された−C(=O)NH2、アミド、C3−12単複素環基又は多複素環基、又は、置換のC3−12単複素環基又は多複素環基であり;前記置換のC3−12単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してR1a1、−OH及び=Oから選択される1個又は複数個の置換基により置換されることであり;前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよい。
本発明では、前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物における幾つかの置換基の定義は以下の通りであり、言及されていない置換基の定義は上述した方案のいずれかに記載の通りである。
本発明のある方案では、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Z1、Z2は同時にCであり、又はそのうちの1つがNであり;
Xは独立してSであり、又は存在しなく;
Yは独立してC又はNであり;
nは独立して0、1又は2であり;
R1は独立して0〜4個のR1aにより置換されたフェニル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリール、0〜4個のR1aにより置換されたナフチル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、0〜4個のR1aにより置換されたN、NR1b、O又はS(O)mなどから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルであり;mは0、1及び2から選択され;
R1aは独立してハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、トリフルオロメチル、C(=O)OR1a2、NR1a2R1a3、NHC(=O)R1a4、R1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルであり;R1a1は独立してハロゲン又はC1−4アルキルであり;R1a2、R1a3は独立して水素、C1−4アルキルであり;R1a4は独立してC1−4アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、C3−12単複素環基又は多複素環基であり;
R1bは独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R1cは独立して水素、−C(=O)OR1a2、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
Y=Nである場合、R4は独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;R5は存在しなく;
Y=Cである場合、R4、R5は独立して水素、アリール、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルにより置換されたアミノ、−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してN、C(=O)及び/又はOなどから選択される1〜3個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく;
R4aは独立して水素、ハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、ヒドロキシル、アミノ、C1−4アルキルアミノである。
本発明のある方案では、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Z1はC、Z2はNであり、或いは、Z1はN、Z2はCであり;
Xは独立してSであり、又は存在しなく;
Yは独立してC又はNであり;
nは独立して0、1又は2であり;
R1は独立して0〜4個のR1aにより置換されたフェニル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリール、0〜4個のR1aにより置換されたナフチル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、0〜4個のR1aにより置換されたN、NR1b、O又はS(O)mから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルであり;mは0、1及び2から選択され;
R1aは独立してハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、トリフルオロメチル、C(=O)OR1a2、NR1a2R1a3、NHC(=O)R1a4、R1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルであり;R1a1は独立してハロゲン又はC1−4アルキルであり;R1a2、R1a3は独立して水素、C1−4アルキルであり;R1a4は独立してC1−4アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、C3−12単複素環基又は多複素環基であり;
R1bは独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R1cは独立して水素、−C(=O)OR1a2、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
Y=Nである場合、R4は独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;R5は存在しなく;
Y=Cである場合、R4、R5は独立して水素、アリール、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルにより置換されたアミノ、−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してN、C(=O)及び/又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく;
R4aは独立して水素、ハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、ヒドロキシル、アミノ、C1−4アルキルアミノである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式(II)で表された通りである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造では、Z1はC、Z2はNであり、或いは、Z1はN、Z2はCである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式(III)で表された通りである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式(I−A)で表された通りである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式(II−A)で表された通りである。
そのうちの好ましい一例において、Y=Cである場合、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式(I−B)で表された通りである。
ここで、R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成し:
ここで、pは0、1、2または3である。
そのうちの好ましい一例において、Y=Cである場合、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式I−Bで表された通りである。
,ここで、R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成し:
ここで、pは0、1、2又は3である。
そのうちの好ましい一例において、Y=Cである場合、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式II−Bで表された通りである。
,ここで、R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下から選択される構造を形成する:
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式(I−C)で表された通りである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式III−Cで表された通りである。
そのうちの好ましい一例において、本発明の前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の構造は、式II−Cで表された通りである。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換されたフェニルは
であり、ここで、oは独立して0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一である。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換されたナフチルは
であり、ここで、oは独立して0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;前記ナフチルは
であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリールは
であり;ここで、oは独立して0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリールであり;前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル(例えば
)、ピリミジニル(例えば
)、ピラジニル(例えば
)又はピリダジニル(例えば
)であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
であり;ここで、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリールであり;前記1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニル(例えば
)であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
であり;ここで、Gは独立してC、C(=O)、N、S又はOヘテロ原子又は基団であり、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は前記ベンゾヘテロ環基であり;前記ベンゾヘテロ環基は2,3−ジヒドロベンゾフラニル(例えば
)又はインドリニル(例えば
)であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
であり;ここで、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
は1〜4個の窒素を含むヘテロアリールであり、
は1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(例えば
)であることが好ましい。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールは
であり;ここで、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;前記1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールは1〜3個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールであることが好ましく、イミダゾリル(例えば
)、チアゾリル(例えば
)、オキサゾリル(例えば
)、チアジアゾリル(例えば
)又はベンゾチアゾリル(例えば
)であることがさらに好ましい。
本発明のある方案では、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル及びR1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルにおいて、前記C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルにおけるC1−8アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、又はオクチル)は独立してC1−6アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、1−エチル−プロピル、1−メチル−ブチル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、ネオペンチル、3−メチル−2−ブチル、tert−アミル、n−ヘキシル又はイソヘキシル)であり、好ましくはエチルである。
本発明のある方案では、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルにおいて、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であってもよい。
本発明のある方案では、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルにおいて、前記ハロゲンの置換個数は1、2、3、4、5又は6であってもよい。
本発明のある方案では、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルにおいて、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであってもよく;好ましくはメチルである。
本発明のある方案では、R4及び/又はR5がアリールである場合、前記アリールはC6−C10アリールであり、好ましくはフェニル又はナフチルである。
本発明のある方案では、R4及び/又はR5がC1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、C1−4アルキルにより置換されたアミノ、又は、−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノである場合、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであってもよい。
本発明のある方案では、R4及び/又はR5がC1−4アルコキシである場合、前記C1−4アルコキシは、メチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ又はtert−ブチルオキシである。
本発明のある方案では、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて、前記3〜7員のシクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)はシクロブチル(例えば
)、シクロペンチル(例えば
)又はシクロヘキシル(例えば
)であってもよい。
本発明のある方案では、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルは5〜6員のヘテロシクロアルキルであってもよく、前記5〜6員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜2個であり;好ましくは、テトラヒドロフラニル(例えば
)又はピロリジニル(例えば
)である。
本発明のある方案では、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて、前記3〜7員のシクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル)はシクロペンチル(例えば
)であってもよい。
本発明のある方案では、R1a、R4a及びR1a1のうちの1個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり;好ましくはフッ素又は塩素である。
本発明のある方案では、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシにおいて、前記C1−4アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ又はtert−ブチルオキシであってもよく;好ましくはメチルオキシである。
本発明のある方案では、R1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルにおいて、前記C3−8シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであってもよく;好ましくはシクロプロピルである。
本発明のある方案では、R1a1、R1a2、R1a3及びR1a4うちの1個又は複数個が独立してC1−4アルキルである場合、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであってもよく;好ましくはメチルである。
本発明のある方案では、R4aがC1−4アルキルアミノである場合、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであってもよい。
本発明のある方案では、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはC2−C10アルケニルであってもよく、好ましくはC2−C6アルケニルであり、例えばビニル、1−プロペニル、アリル、ブト−1−エニル、ブト−2−エニル、ペント−1−エニル又はペント−1,4−ジエニルであり;好ましくはビニルである。
本発明のある方案では、前記アミドは−C(=O)NH2又は−NHC(=O)Hであってもよい。
本発明のある方案では、前記C3−12単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたC3−12単複素環基又は多複素環基におけるC3−12単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は1〜4個であり;好ましくは単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜2個であり;例えば
である。
本発明のある方案では、R4及びR5において、或いは、R4aにおいて、前記C1−4アルキルにより置換されたアミノはNH(CH3)である。
本発明のある方案では、前記−C(=O)OR1a2は−C(=O)OCH3である。
本発明のある方案では、前記NR1a2R1a3は−NH2又はN(CH3)2である。
本発明のある方案では、前記2個のR1a1により置換された−C(=O)NH2は−C(=O)N(CH3)2であり;
本発明のある方案では、前記置換されたC3−12単複素環基又は多複素環基は
である。
本発明のある方案では、前記NHC(=O)R1a4は−NHC(=O)CH3又は
である。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換されたフェニルは
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリールは
である。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
である。
本発明のある方案では、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールは
である。
本発明のある方案では、前記R1cにより置換されたC1−8アルキルは
である。
本発明のある方案では、R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素又はメチルである。
本発明のある方案では、Y=Nである場合、R4は独立して水素又はメチルであり;R5は存在しない。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノである。
好ましい一例では、R1は以下の構造から選択される:
ここで、oは0、1、2、3又は4であり;環Aは1〜4個のN原子を含むヘテロアリールであり;環Bは1〜4個のN、S、Oヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;Gは独立してC、C(=O)、N、S又はOから選択されるヘテロ原子又は基団であり;R1aa、R1abは独立してR1aであり;R1acは独立してR1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、又は、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルである。
本発明のある方案では、
は以下のいずれかの構造であってもよい:
本発明のある方案では、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルを形成する場合、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルは
である。
本発明のある方案では、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルは
である。
他の好ましい一例では、Y=Cである場合、、R4及びR5がYと一緒になって形成する環は以下の構造から選択される。
ここで、pは0、1、2又は3であり;R4aは上記で定義したとおりである。
他の好ましい一例では、Y=Cである場合、R4及びR5がYと一緒になって形成する環は以下の構造から選択される。
ここで、p、R4aは上記で定義したとおりである。
他の好ましい一例では、Y=Cである場合、R4及びR5がYと一緒になって形成する環は以下の立体配置から選択される。
ここで、p、R4aは上記で定義したとおりである。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、R4及びR5はYと一緒になって
を形成し、前記
は
であることが好ましい。
本発明のある方案では、Y=Nである場合、
は以下の構造のいずれかであってもよい:
本発明のある方案では、前記R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルは
である。
本発明のある方案では、前記R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルを形成する場合、前記
は
である。
本発明のある方案では、Y=Cである場合、
は以下の構造のいずれかであってもよい:
本発明のある方案では、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルを形成する場合、前記
は、以下の構造のいずれかであってもよい:
本発明のある方案では、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成する場合、前記
は以下の構造のいずれかであってもよい:
他の好ましい一例では、前記化合物は以下の化合物のいずれかから選択される:
他の好ましい一例では、前記化合物は以下の化合物のいずれかから選択される:
第2局面では、本発明は、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を提供する。式(I)で表される化合物における同位体標識可能な原子は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素などを含むが、これらに限定されない。これらは、同位体の2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125Iなどで置換することができる。
本発明は、さらに式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物及びその中間化合物の製造方法を提供し、主に以下の局面を含む。
本発明は、以下の技術案のいずれかを含む、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法を提供する。
技術案1:以下の工程を含む。
式Aで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Fとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよい。反応式は次のとおりである。
ここで、Xが存在しない場合、化合物FはR1のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、XがSである場合、化合物Fはチオール又は硫化ナトリウムである。
W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;X、Y、Z1、Z2、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上記で定義したとおりである。
技術案2:以下の工程を含む。
式Bで表される中間体と式Cで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は次のとおりである。
ここで、W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iでありであり;Z1、Z2、X、Y、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上記で定義したとおりである。
技術案3:以下の工程を含む。式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式(I−B)で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、酸性又は塩基性条件下で、式I−B1で表される中間体のアミノ基保護基Pgを除去することにより、式(I−B)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下のとおりである。
ここで、X、Z1、Z2、n、p、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5及びR4aは上記で定義したとおりであり;R4Pg、R5Pgはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
Pgは保護基であるBoc、Ac、S(=O)tBuから選択され;pは0、1、2又は3である。
技術案4:式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式(I−C)で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
式I−C1で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式(I−C)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、X、Y、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R1a及びR1a4の定義は上述した通りである。
技術案5:式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式(I−A)で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
式Dで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物R1−W1とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式(I−A)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができる。反応式は以下の通りである。
ここで、Y、n、W1、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が化合物I−Bである場合、前記化合物I−Bの製造方法は以下の工程を含む。
酸性又は塩基性条件下で中間体I−B1のアミノ保護基を除去することにより、化合物I−Bを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、X、Z1、Z2、n、p、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5及びR4aは上記で定義したとおりであり;Pgは保護基であるBoc、Ac、S(=O)tBuから選択され;R4Pg、R5Pgはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
そのうちの好ましい一実施例において、式(III)で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法は、以下の技術案のいずれかを含む。
技術案1:以下の工程を含む。
ハロゲン化中間化合物
とFとをカップリング反応に付すことにより、式(III)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、Fはホウ酸、チオール又は硫化ナトリウムであることができる。
技術案2:以下の工程を含む。
中間体III−C1のアミノ基をアシル化することにより、化合物III−Cを得る。反応式は以下の通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、式(II)の製造方法は以下の技術案のいずれかを含む。
技術案1:以下の工程を含む。
ハロゲン化中間化合物A−IIとFとをカップリング反応に付すことにより、式(II)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;X、Y、F、Z1、Z2、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
技術案2:以下の工程を含む。
ハロゲン化中間化合物B−IIをアミンCで置換することにより、式(II)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iでありであり;X、Y、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
技術案3:前記式(II)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式II−Aで表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含む。
硫化ナトリウム中間化合物Dとハロゲン化化合物をカップリングさせることにより、式(II−A)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、Y、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
技術案4:以下の工程を含む。
酸性又は塩基性条件下で、中間体II−B1のアミノ保護基を除去することにより、化合物II−Bを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、Pgは保護基であるBoc、Ac、S(=O)tBuから選択され;R4Pg、R5Pgはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択される。
X、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5及びR4aは上記で定義したとおりであり;pは0、1、2又は3である。
技術案5:以下の工程を含む。
中間体II−C1のアミノ基をアシル化することにより、化合物II−Cを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、X、Y、n、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R1a及びR1a4の定義は上述した通りである。
本発明は、さらに化合物Aを提供する。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、Y、nの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Aは化合物A−IIの通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Aは化合物A−IIの通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物A−IIは以下の構造のいずれかから選択される。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物A−IIIは以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む式Aで表される化合物の製造方法を提供する。
ハロゲン化中間体Eを、塩基性条件下で中間体アミンCで置換することにより、化合物Aを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iであり;Y、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、化合物A−IIの製造方法は以下の工程を含む。
ハロゲン化中間体E−IIを、塩基性条件下で中間体アミンCで置換することにより、化合物A−IIを得る。反応式は以下の通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、化合物A−IIIの製造方法は、以下の工程を含む。
ハロゲン化中間体E−IIIを、塩基性条件下で中間体アミンCで置換することにより、化合物A−IIIを得る。反応式は以下の通りである。
本発明は、さらに式C−1で表される化合物を提供する。
ここで、Uは独立してC又はOであり;qは0、1又は2から選択され;Pgは保護基であるBoc、Ac、S(=O)tBuから選択され;n、R2a、R2b、R3a、R3b及びR4aの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物C−1は以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物C−1の製造方法を提供する。
スピロ環ケトン化合物C−1aを還元し、アミノ化することにより、中間体C−1bを得て、中間体C−1bを選択的に脱保護してC−1を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、Pg1は保護基であるBoc、ベンゾイル、ベンジルから選択され;Pg、U、q、n、R2a、R2b、R3a、R3b及びR4aの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式C−2で表される化合物を提供する。
ここで、R6は独立してC1−8アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のアルケニルであり;U、q、Pg、n、R2a、R2b、R3a、R3b及びR4aの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物C−2は以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物C−2の製造方法を提供する。
スピロ環ケトン化合物C−1aを、R6で置換された求核試薬と付加させて、ヒドロキシ化合物C−2aを得て、化合物C−2aをRitter反応によってアミノ化合物C−2bに変換され、その後にその保護基Pg1を選択的に除去することにより、C−2を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、R6、U、q、Pg1、Pg、n、R2a、R2b、R3a、R3b及びR4aの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式C−3で表される化合物を提供する。
ここで、R6、Pg、n、R2a、R2b、R3a及びR3bの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物C−3は、
である。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物C−3の製造方法を提供する。
化合物C−3aをエステル基のオルト位で脱水素させ、R6で置換された求電子試薬で置換することにより、化合物C−3bを得る。化合物C−3bのエステル基を加水分解して、酸C−3cを得る。酸C−3cが転位することにより、アミンC−3dを得、次いで保護基Pg1を選択的に除去して、C−3を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、R6、Pg1、Pg、n、R2a、R2b、R3a及びR3bの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式C−4で表される化合物を提供する。
ここで、R6、Pg、n、R2a、R2b、R3a及びR3bの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物C−4は以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物C−4の製造方法を提供する。
シアノ化合物C−4aを還元し、アミノ基を保護することにより、中間体C−4bを得、次いで保護基Pg1を選択的に除去して、C−4を得る。反応式は以下の通りである。
ここで、Pg1、Pg、R6、n、R2a、R2b、R3a及びR3bの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式式Eで表される化合物を提供する。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iである。
そのうちの好ましい技術案において、化合物Eは下記式E−IIで示された通りである。
そのうちの好ましい技術案において、化合物Eは下記式E−IIIで示された通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物E−IIは以下の構造のいずれかから選択される。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物E−IIIは以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物E−IIの製造方法を提供する。
ヒドロキシ中間体B−3をハロゲン化した後に、ジハロゲン化化合物E−IIを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iである。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物E−IIIの製造方法を提供する。
4−クロロピリミジン化合物E−1−IIIをヒドラジンで置換して中間体E−2−IIIを得て、中間体E−2−IIIを縮合環化してハロゲン化中間体E−IIIを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、W1、W2の定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式F−1で表される化合物、例えばF−1cで表される化合物を提供する。
ここで、Vは独立してC又はNであり;R1aの定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物F−1は以下の構造のいずれかから選択される。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物F−1Cは以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物F−1の製造方法を提供する。
ハロゲン化化合物F−1aとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒の存在下でカップリングさせて、中間体F−1b−1を得た後に、アルカリ条件下で対応する硫化ナトリウム化合物F−1cを得、その後に酸性条件下でF−1を得る。或いは、ハロゲン化化合物F−1aと硫化t−ブチル塩(ナトリウムtert−ブチルスルフィドなど)とを置換反応させ、中間体F−1b−2を得、その後に酸性条件下でF−1を得る。
ここで、W3はハロゲンであり、好ましくはBr、Iであり;V、R1aの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Bで表される化合物を提供する。
ここで、W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iであり;R1及びXの定義は上記で定義したとおりである。
本発明は、さらに式B−IIで表される化合物を提供する。
ここで、W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iであり;R1及びXの定義は上記で定義したとおりである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物B−IIは以下の構造のいずれかから選択される。
本発明は、さらに以下の工程を含む化合物B−IIの製造方法を提供する。
ジクロロピリミジン化合物B−1−IIをアミンで置換して中間体B−2−IIを得、中間体B−2−IIを強酸条件下で縮合、環化、加水分解してハロゲン化中間体B−3−IIを得る。ハロゲン化中間体B−3−IIは、触媒カップリング条件下で中間体B−4−IIを得、その後に中間体B−IIに変換される。反応式は以下の通りである。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;W2はハロゲンを表し、好ましくはCl、Br、Iであり;R1及びXの定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式Dで表される化合物を提供する。
ここで、Y、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
本発明は、さらに式D−IIで表される化合物を提供する。
ここで、Y、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記化合物Dは、
である。
本発明は、さらに以下の工程を含む式Dで表される化合物の製造方法を提供する。
中間化合物Aとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体D−1を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Dを得る。反応式は以下の通りである。
ここで、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;Y、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
そのうちの好ましい一実施例において、前記式D−IIで表される化合物の製造方法は、以下の工程を含む。
中間化合物A−IIとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体D−1−IIを得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物D−IIを得る。反応式は以下の通りである。
そのうち、W1はハロゲンを表し、好ましくはBr、Iであり;Y、n、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5の定義は上述した通りである。
本発明に係わる溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジオキサン、DMF、アセトニトリル、DMSO、NMP、THF、又はそれらの組み合わせから選択される不活性溶媒であることが好ましい。
本発明に係わる塩基には、有機塩基及び無機塩基が含まれる。
本発明に係わる有機塩基は、TEA、DIPEA又はその組合であることが好ましい。
本発明に係わる無機塩基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、LiHMDS、LDA、ブチルリチウム、又はそれらの組み合わせであることが好ましい。
本発明の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の同位体標識化合物は、非標識化合物と類似している合成方法によって製造することができ、異なるところは、非標識の出発原料及び/又は試薬を、同位体で標識の出発原料及び/又は試薬に置き換えることである。
本発明は、さらに式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。前記医薬的に許容される賦形剤は、希釈剤、吸収剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤から選択されることが好ましい。
本発明は、さらにSHP2活性異常関連疾患又は病症を治療するための医薬品の製造における前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物の使用を提供する。好ましくは、前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫を含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物を含む医薬製剤を提供する。当該医薬製剤は、適切な方法で投与され、例えば、錠剤、カプセル(徐放性カプセル又は時限放出型カプセルなど)、丸薬、粉末、顆粒(小粒子など)、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液など)、及び噴霧乾燥の分散体などの形態の懸濁液、シロップ、乳濁液、溶液などの形態として、経口投与、舌下投与、注射(皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、注入などを含む)、経鼻投与(鼻粘膜吸入など)、局所表面(クリーム及び軟膏など)、直腸投与(座薬など)などの方式で投与できる。本発明で公開される化合物は、単独で、又は適切な医薬担体と一緒に投与することができる。
本発明は、さらに、医薬の投与量を容易にし管理するために、前記の局面に記載の医薬製剤を適切な医薬投与量に処方することができる。本発明で公開される化合物の投与計画は、薬力学及び投与方法、投与対象、性別、年齢、健康状態、及び投与対象の体重、疾患の特徴、他の同時投与状態、投与の頻度、肝腎機能、及び所望の効果などの特定の要因によって異なる。本発明で開示される化合物は、1日1回用量で投与することができ、または総用量を複数回(例えば、1日2回から4回)に分けて投与することもできる。
本発明は、さらに式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、他の医薬とを併用する製品を提供する。前記他の医薬は、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される。併用することで、より良い効果を発揮できる。
本発明は、さらに式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物と、他の医薬とを併用する方法を提供する。前記他の医薬は、抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、細胞保護薬などから選択される。併用することで、より良い効果を発揮できる。
本発明の範囲内に、本発明の上記各技術特徴と、以下のテキスト(例えば実施例)に具体的に記述する各技術特徴とが互いに組み合わせて新しい又は好ましい技術案を構成することができると理解すべきである。文章の長さの制限により、ここで省略する。
本発明は、以下の利点がある。
1.本発明に公開されているピリミジン縮合環式化合物は、新規なアロステリック阻害剤であり、SHP2の非触媒領域に結合し、SHP2活性が弱い基本状態を「ロック」することで、その活性を阻害する目的を達成する。本発明に公開のピリミジン縮合環式化合物はPTP触媒領域阻害剤の一般的な選択性及び成薬性が悪いなどの欠点を克服し、優れた生物活性と薬物形成特性を示し、優れた薬物開発の見通しを有する。
2.条件が同じであるSHP2酵素活性阻害実験、リン酸化プロテインキナーゼ(p−ERK)細胞実験、MOLM−13細胞増殖実験などの評価システムにおいて、本発明は、WO2015/107493A1及び文献(Nature2016,535,148−152)に公開された化合物SHP099(6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン)と比べて、より優れた活性を示す。
用語の説明
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で使用されるように、具体的に列挙された値で使用される場合、「約」という用語は、当該値が列挙された値から1%以下だけ変動できることを意味する。例えば、本明細書で使用されるように、「約100」という表現は、99と101の間のすべての値(例えば、99.1、99.2、99.3、99.4など)を含む。
本明細書で使用されるように、「含有する」又は「含む(包含する)」という用語は、開放式、半開放式、又は封閉式であってもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に…からなる」又は「からなる」も含む。
基団の定義
標準的な化学用語の定義は、参考文献(Carey and Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED.”Vols. A(2000) and B (2001),Plenum Press,New Yorkを含む)に記載されている。特に明記しない限り、質量分析、NMR、IR、及びUV/VIS分光法、ならびに薬理学的方法などの当技術分野の従来の方法が使用される。特定の定義が提供されない限り、分析化学、有機合成化学、ならびに薬物及び薬物化学の説明で使用される用語は、当技術分野で知られているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物の調製、製剤及び送達、並びに患者の治療に使用できる。例えば、反応及び精製は、キットに関する製造業者の説明書を使用することができ、或いは当技術分野で既知の方法で、または本発明の説明に従って実施することができる。一般に、上述の技術及び方法は、本明細書で引用及び議論された多くの概略的及び具体的な文献の説明に基づき、当技術分野で周知の従来の方法に従って実施することができる。本明細書において、当業者は、安定な構造部分及び化合物を提供するために基及びその置換基を選択することができる。左から右に書かれた一般的な化学式で置換基を記述する場合、当該置換基は、構造式が右から左に書かれたときに得られる化学的に等価な置換基も含む。例えば、−CH2O−はOCH2−と同等である。
本公開で使用されている章節の見出しは、文章を整理するためのものであり、主題への制限として解釈されるべきではない。本願で引用される全ての文献又は文献の部分は、特許、特許出願、文章、書籍、操作マニュアル、及び論文を含むが、これらに限定されなく、いずれも全体として参照により本公開に組み込まれる。
本公開で定義されているいくつかの化学基の前には、当該基団に存在する炭素原子の総数を示す簡略化された記号が付いている。例えば、C1−6アルキルは炭素原子の合計数が1、2、3、4、5又は6個である、以下のように定義されるアルキルである。簡略化された記号における炭素原子の合計数は、前記基団に存在し得る置換基の炭素を含まない。
本公開で、置換基で定義されている0〜4、1〜4、1〜3、1〜6などの数値範囲は、0、1、2、3、4、5、6などの上記範囲内の整数を示す。
上記に加えて、本出願の明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、別段の指定がない限り、以下の用語は以下に示す意味を有する。
当業者は、当分野での使用慣例に従い、本願に記載されている基の構造式で使用されている「
」が、対応する基が当該部位を介して化合物の他のフラグメント、基に接続されていることを意味することを理解できる。
本出願において、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシル」は、−OH基を指す。「アルコキシ」はヒドロキシル(−OH)に置換された下記のように定義されるアルキルを指す。
「カルボニル」は−C(=O)−基を指す。「シアノ」は−CNを指す。
「アミノ」は−NH2を指す。
「置換されたアミノ」は、下記のように定義されているアルキル、アルキルカルボニル、アラルキル、ヘテロアラルキルのうちの1個又は2個の基に置換されたアミノを指し、例えば、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノである。
「カルボキシル」は−COOHを指す。
「アシルアミノ」は、−C(=O)NH2又は−NHC(=O)Hを指す。
本願において、基又は他の基の一部(例えば、ハロゲンに置換されたアルキルなどの基に使用されるもの)として、用語「アルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなり、例えば1〜12個(好ましくは1〜8個、より好ましくは1〜6個)の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている完全に飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。本発明にとって、用語「アルキル」は1−6個の炭素原子を有するアルキルを指す。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アルケニル」は、炭素及び水素原子のみからなり、少なくとも1つの二重結合を含み、例えば2〜14個(好ましくは2〜10個、より好ましくは2−6個)の炭素原子を有し、且つ単結合を介して分子の残りの部分に接続されている直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。例えば、ビニル、プロペニル、アリル、ブト−1−エニル、ブト−2−エニル、ペント−1−エニル、ペント−1,4−ジエニルなどが含まれるがこれに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「環式炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素基を指し、縮合環系、架橋環系、又はスピロ環系を含み、3〜15個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子、より好ましくは3〜8個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和であり、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。本明細書において別段の記載がない限り、環状炭化水素基の炭素原子は、任意に酸化されていてもよい。環状炭化水素基の実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1H−インデニル、2,3−ジヒドロインデニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフチル、5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフチル、8,9−ジヒドロ−7H−ベンゾシクロヘプテン−6−イル、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ベンゾシクロヘプテニル、5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニル、フルオレニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、7,7−ジメチル−ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクテニル、ビシクロ[3.2.1]オクテニル、アダマンチル、オクタヒドロ−4,7−メチレン−1H−インデニル及びオクタヒドロ−2,5−メチレン−ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「シクロアルキル」は、炭素原子及び水素原子のみからなる飽和の単環式又は多環式炭化水素基であり、架橋環系又はスピロ環系を含み、3〜15個の炭素原子、好ましくは3〜10個の炭素原子、より好ましくは3〜7個の炭素原子を有し、任意の適切な炭素原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。接続には、縮合環接続又はスピロ環接続が含まれる。シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「複素環基」は、2〜14個の炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる安定な3〜20員の非芳香族環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、複素環基は、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、縮合環系、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができ、かつ複素環基は部分的又は完全に飽和させることができる。複素環基は炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。縮合環を含む複素環基において、1つ以上の環は、分子の残りへの結合点が非芳香族環原子であるという条件で、以下に定義されるアリール基またはヘテロアリール基であり得る。本発明の目的から言うと、複素環基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、安定な4〜11員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、安定な4〜8員の非芳香族単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、アゼチル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロフラニル、オキサジニル、ジオキソリル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、キナジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、インドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、フタルイミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロシクロアルキル」は、2〜14個の炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子からなる安定な3〜20員の飽和環状基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロシクロアルキルは単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、架橋環系又はスピロ環系を含むことができる。その複素環基における窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。ヘテロシクロアルキルは、炭素原子又はヘテロ原子を経由して単結合を介して分子の残りに接続することができる。接続には、縮合環接続又はスピロ環接続が含まれる。本発明の目的から言うと、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、安定な4〜11員の飽和の単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、安定な4〜7員の飽和の単環式、二環式、架橋環又はスピロ環基であることがより好ましい。複素環基の実例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−2−イル、アゼチジン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、デカヒドロイソキノリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ピラゾリジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「アリール」は、6〜18個の炭素原子を有する(好ましくは6〜10個の炭素原子を有する)共役炭化水素環系基を指す。本発明の目的から言うと、アリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、アリール基が芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。アリールの実例には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、2,3−ジヒドロ−1Hイソインドリル、2−ベンゾオキサゾリノン、2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H)−オン−7−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、用語「アリールアルキル」は、上記で定義されたアリールで置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。
本願において、基又は他の基の一部として、用語「ヘテロアリール」は、環内に1〜15個の炭素原子(好ましくは1〜10個の炭素原子)と、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜6個のヘテロ原子を有する5〜16員の共役環系基を指す。本明細書で別段の指定がない限り、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式又はそれ以上の環系であってよく、ヘテロアリールが芳香環の原子を経由して単結合を介して分子の残りの部分に接続されている条件で、上記で定義されたシクロアルキル又は複素環基と縮合してもよい。ヘテロアリールにおける窒素、炭素又は硫黄原子は任意に酸化されることができ、窒素原子は任意に四級化することができる。本発明の目的から言うと、ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜5個のヘテロ原子を含む安定な5〜12員の芳香族基であることが好ましく、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ基を含む安定な5〜10員の芳香族基、又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ基を含む5〜6員の芳香族基であることがより好ましい。ヘテロアリールの実例には、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、イソインダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、ジアゾナフチル、ナフチリジル、キノキサリニル、プテリジル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナジニル、イソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、オキサトリアゾリル、シンノリニル、キナゾリニル、フェニルチオ、インドリジニル、o−フェナントロリニル、イソキサゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チエニル、ナフトピリジル、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、イミダゾ[1,2−a]ピラジンなどが含まれるが、これらに限定されない。
本願において、用語「ヘテロアリールアルキル」は、上記で定義ヘテロアリール基で置換された、上記で定義されたアルキル基を指す。本願において、「任意」又は「任意に」とは、後に記述する事情又は状態が発生する場合と発生しない場合があり、かつ当該記述には当該事情又は状態の発生と非発生の両方が含まれる。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールが置換されているか、又は置換されていないことを意味し、かつ当該記述には、置換のアリール及び非置換のアリールの両方が含まれる。
本公開で使用される用語「部分」、「構造部分」、「化学部分」、「基」、「化学基」は、分子内の特定のセグメント又は官能基を指す。化学部分は一般に、分子に埋め込まれた、または付着した化学物質(chemical entity)と見なされる。
本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、特に明記しない限り、本発明の化合物は、E−及びZ−幾何異性体を含むことが意図される。
「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンの移動によって形成される異性体を指す。
本発明の化合物のすべての互変異性形態も、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、1つ又は複数のキラル炭素原子を含み得、従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及び他の立体異性形態を生成することができる。各キラル炭素原子は、立体化学に基づいて(R)−又は(S)−として定義される。本発明は、すべての可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。本発明の化合物の調製のために、ラセミ体、ジアステレオマー又はエナンチオマーを出発物質又は中間体として選択することができる。光学活性異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、結晶化やキラルクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して分離することができる。
個々の異性体を調製/分離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又はキラル高速液体クロマトグラフィーなどによるラセミ化合物(或いは塩又は誘導体ラセミ化合物)の分離が含まれる。例えば、Gerald Gubitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004;A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341−63, 2010;Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809−816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128を参照できる。
本願において、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的有効性を保持することができる、無機酸又は有機酸と形成される塩を指す。無機酸塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。有機酸塩には、ギ酸塩、酢酸塩、2,2−ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ウンデシレン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、セバシン酸塩、アジピン酸塩、グルタル酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、オレイン酸塩、ケイ皮酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、グルタミン酸塩、ピログルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、4−アミノサリチル酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、他の副作用なしに遊離酸の生物学的利用能を保持することができる、無機塩基又は有機塩基と形成される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが含まれるが、これらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩には、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これらに限定されない。例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジメチルエタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。好ましい有機塩基には、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインが含まれる。これらの塩は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
本願において、「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的に活性な化合物を哺乳動物(例えば、ヒト)に送達するために当技術分野で一般に許容される媒体との製剤を指す。当該媒体は、薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物の目的は、生物体への投与を促進し、有効成分の吸収を促進し、それにより生物活性を発揮することである。
本公開で使用される用語「薬学的に許容される」は、本発明の化合物の生物活性又は特性に影響を及ぼさず、比較的非毒性である物質(例えば、担体又は希釈剤)を指す。すなわち、当該物質は、個体に投与すると、有害な生物反応を引き起こすことなく、または望ましくない方式で組成物に含まれる任意の成分と反応又は相互作用しない。本願において、「薬学的に許容される賦形剤」には、関連政府規制機関によってヒト又は家畜の使用に許容されることが承認されているアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、矯正薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤又は乳化剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明に記載の「腫瘍」には、神経芽細胞腫、神経膠腫、膠芽腫及び星状細胞腫を含む脳腫瘍、肉腫、黒色腫、関節軟骨腫、胆管癌、白血病、消化管間質腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫などのリンパ腫、組織球性リンパ腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、肺腺癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、上皮細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、腸癌、鼻咽頭癌、脳癌、骨癌、食道癌、黒色腫、腎臓癌、口腔癌、多発性骨髄腫、中皮腫、悪性ラブドイド腫瘍、子宮内膜癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、子宮腫瘍、及び軟部肉腫などの疾患が含まれるが、これらに限定されない。
本公開で使用される用語「予防の」、「予防」及び「防止」は、疾患や病症の発生又は悪化の可能性を低減することを含む。
本公開で使用される用語「治療」及び他の類似の同義語は、以下の意味を含む。
(i)哺乳動物に出現する疾患又は病症を予防する。特に、そのような哺乳動物が当該疾患又は病症にかかりやすいが、当該疾患又は病症があると診断されていない場合;
(ii)疾患又は病症を阻害すること、すなわちその発生を抑制すること;
(iii)疾患又は病症を緩和すること、即ち、当該疾病又は病症の状態を消去させること;或いは、
(iv)疾患又は病症によって引き起こされる症状を軽減すること。
本公開で使用される用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、投与後に治療される疾患又は病症の1つ又は複数の症状をある程度で緩和するのに十分な少なくとも1つの薬剤又は化合物の量を指す。その結果は、徴候、症状又は病因の減少及び/又は緩和、あるい生物学的システムにおける他の望ましい変化であり得る。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に有意な病症緩和効果を提供するために必要とされる、本公開に開示される化合物を含む組成物の量である。用量漸増試験などの技術を使用して、任意の個々の症例に適する有効量を決定できる。本公開で使用される「服用」、「施用」、「投与」などの用語は、生物学的作用のために所望の部位に化合物又は組成物を送達することができる方法を指す。これらの方法には、経口経路、経十二指腸経路、非経口注射(静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、動脈内注射又は注入を含む)、局所投与、及び経直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本公開に記載される化合物及び方法に使用される投与技術に熟知しており、例えばGoodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに記載されているものがある。好ましい実施形態では、本公開で論じられる化合物及び組成物は、経口投与される。
本公開で使用される「薬剤の組み合わせ」、「薬剤の併用」、「併用薬」、「他の治療の施用」、「他の治療薬の施用」などの用語は、複数種の活性成分を混合又は組み合わせることによって得られる薬剤治療を指し、有効成分の固定及び非固定の組み合わせが含まれる。用語「固定の組み合わせ」は、本公開に記載される少なくとも1つの化合物及び少なくとも1つの相乗薬剤を、単一の実体又は単一の剤形の形態で患者に対して同時に投与することを指す。用語「非固定の組み合わせ」は、本公開に記載される少なくとも1つの化合物及び少なくとも1つの相乗製剤を、単一の実体の形態で患者に対して同時に投与し、併用し、又は可変間隔で順次に投与することを指す。これらは、3種類又はそれ以上の種類の有効成分の投与などのカクテル療法にも適用される。当業者はさらに、以下に記載される方法において、中間化合物の官能基が適切な保護基によって保護される必要があるかもしれないことを理解するはずである。そのような官能基には、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト及びカルボン酸が含まれる。適切なヒドロキシ保護基には、トリアルキルシリル又はジアリールアルキルシリル(例えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル又はトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが含まれる。適合なアミノ、アミジノ及びグアニジノの保護基には、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれる。適切なチオール保護基には、−C(O)−R”(ここで、R”はアルキル、アリール又はアラルキルである)、p−メトキシベンジル、トリチルなどが含まれる。適切なカルボキシ保護基には、アルキル、アリール又はアラルキルエステルが含まれる。保護基は、当業者に既知されている、及び本公開に記載されている標準的な技術に従って導入及び除去することができる。保護基の使用は、Greene, T. W.とP. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wileyに詳しく記載されている。保護基はポリマー樹脂であってもよい。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲内に限定されるものではない。以下の実施例で具体的な条件を表明しない実験方法については、通常の方法及び条件に従い、或いは商品の説明書に従って選択する。
下記の実施例で使用される出発物質は、Aldrich、TCI、Alfa Aesar、Bidepharm、安耐吉などの化学品販売業者から購入するか、既知の方法で合成することができる。
以下の実施例では、氷浴は摂氏−5度から摂氏0度を指し、室温は摂氏10度から摂氏30度を指し、そして還流温度は一般に溶媒の常圧下での溶媒の還流温度を指す。一晩反応とは、反応時間が8〜15時間であることを指す。以下の実施例では、具体的な操作温度を限定しない場合、すべてが室温で行う。
以下の実施例では、中間体と最終生成物の分離精製は、順相又は逆相クロマトグラフィーカラム分離或いは他の適切な方法によって行われる。順相フラッシュクロマトグラフィーカラムは、酢酸エチルとn−ヘキサン又はメタノールと塩化メチレンなどを移動相として使用する。
逆相分取高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)は、C18カラムを使用し、UV 214 nm及び254 nmで検出し、その移動相はA(水と0.1%ギ酸)、B(アセトニトリル)或いはA(水と0.1%重炭酸アンモニウム)、B(アセトニトリル)である。
各実施例で、LCMS 機器:Pump Agilent 1260 UV、検出器:Agilent 1260 DAD Mass Spectrometer API 3000を使用した。
カラム:Waters sunfire C18, 4.6×50mm, 5um。
移動相:A−H2O (0.1% HCOOH);B−アセトニトリル NMR。
機器:Bruker Ascend 400M (1H NMR: 400MHz; 13C NMR: 100 MHz)。
実施例1
中間体5−クロロ−8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(B1)の調製
工程1:2−クロロ−N−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヨードピリミジン−4−アミン
乾燥された2Lフラスコに2,4−ジクロロ−5−ヨードピリミジン(110g,400mmol)、2,2−ジメトキシエチルアミン(84g,800mmol)及び無水エタノール(1.2L)を順に添加した。0℃、窒素条件下で、これにトリエチルアミン(109mL,800mmol)をゆっくりと滴下した後に混合物を室温で10時間撹拌し反応させた。反応終了後、真空濃縮し、得られた濃縮物に1Lの水を添加し、塩化メチレン(3×300mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、得られたオフブラック固体を無水エタノール(3×50mL)で洗浄して、茶褐色固体である2−クロロ−N−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヨードピリミジン−4−アミン(110g,収率:78%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),4.58(t,J=5.4Hz,1H),3.47(t,J=5.6Hz,2H),3.29(s,6H)ppm;LC−MS:m/z344.1[M+H]+。
工程2:8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール
乾燥された2Lフラスコに2−クロロ−N−(2,2−ジメトキシエチル)−5−ヨードピリミジン−4−アミン(110g,317mmol)及び800mL濃硫酸を順に添加した。窒素条件下で、混合物を65℃に加熱し2時間撹拌反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、その後に4MのNaOH溶液でpHが約6.0になるように調節し、さらに酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して、8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(70g,収率84.5%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.80(s,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.60(d,J=3.9Hz,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H);LC−MS:m/z262.1[M+H]+。
工程3:8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール
乾燥された250mL三口フラスコに8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(2.61g,10mmol)、ヨウ化第一銅(190mg,1mmol)、1,10−フェナントロリン(360mg,2mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(2.15g,12mmol)、リン酸カリウム(4.2g,20mmol)及び50mLのジオキサン溶剤を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(200mL)を添加した。これに対し酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配のメタノール:酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体である8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(2.3g,収率:74%)を得た。
LC−MS:m/z312.1[M+H]+.
工程4:5−クロロ−8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(B1)
乾燥された100mL一口フラスコに8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(2.3g,7.3mmol)及びオキシ塩化リン(30mL)を順に添加し、その後に窒素条件下で、これにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)をゆっくりと添加し、その後に混合物を120℃に加熱し4時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、さらに混合物を真空濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配のメタノール:酢酸エチル)によって精製して、白色固体である5−クロロ−8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンB1(660mg,収率:27.4%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(d,J=1.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.76(d,J=1.4Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.00(dd,J=8.1,1.2Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z330.1[M+H]+.
実施例2:中間体5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン(E1)の調製
乾燥された250mL一口フラスコに8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(5g,19.1mmol)及びオキシ塩化リン(50mL)を順に添加し、窒素保護下でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1mL)をゆっくりと滴下し、その後に混合物を120℃に加熱して4時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して真空濃縮し、その後に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を混合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる精製で得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配のメタノール:酢酸エチル)によって精製して5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジンE1(1.6g,収率:29.8%)を得た。
1HNMR(400MHz,Methanol−d4)δ8.28(s,1H),8.16(d,J=1.6Hz,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z280.1[M+H]+.
実施例3:中間体(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A)の調製
工程1:(R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された100mL一口フラスコに1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.53g,10mmol)、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.45g,12mmol)、チタン酸テトラエチル(6.84g,30mmol)及び50mLのテトラヒドロフランを順に添加し、加熱還流しながら4時間撹拌反応させた。室温に冷却した後に、メタノール(10mL)を添加し、その後に水素化ホウ素リチウム(0.65g,30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌し3時間反応させた。メタノールをゆっくりと添加して過剰の水素化ホウ素化合物をクエンチし、その後に塩水を添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、その後に珪藻土でろ過した。水を含んでいる混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して白色固体である(R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.86g,収率:80%)を得た。
LC−MS:m/z359.1[M+H]+.
工程2:(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A)
(R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.86g,8mmol)及び濃硫酸(2.0mL,32mmol)のジオキサン(50mL)溶液を室温で撹拌し2時間反応させた。pHが11になるまでNa2CO3飽和水溶液を添加し、水を含んでいる混合物をDCM(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体である(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1A(1.86g,収率:90%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.82(d,J=7.5Hz,1H),3.04(d,J=7.6Hz,1H),2.81(ddd,J=12.1,8.0,4.0Hz,2H),2.60−2.51(m,2H),1.92−1.14(m,10H),1.12(s,9H)ppm;LC−MS:m/z259.1[M+H]+.
実施例3の合成方法に従い、類似している開始原料で反応して以下の中間体C−1B、C−1C、C−1D、C−1E、C−1F、C−1G、C−1Hを得た。
実施例4:中間体(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1H)の調製
工程1:4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル−4−メチル
窒素保護下で、乾燥された500mL三口フラスコに1−tert−ブチル−4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(45g,180mmol)及びテトラヒドロフラン(400mL)を順に添加し、その後に溶液を−78oCに冷却し、LiHMDS(261mL,261mmol)を滴下した。滴下完了後、室温に昇温し、室温で3時間撹拌した。その後に再度−78℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド(46g,300mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温まで徐々に昇温して2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(200mL)を添加して反応をクエンチした。これに対し酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル−4−メチル(52g,収率:73.3%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.30(m,5H),4.50(s,2H),3.97(s,2H),3.73−3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.59−3.48(m,3H),2.88(d,J=6.2Hz,1H),2.23(dd,J=13.7,2.7Hz,1H),2.04−1.88(m,2H),1.74(d,J=14.7Hz,1H),1.56(d,J=4.2Hz,1H),1.44(s,9H)ppm;LC−MS:m/z294.1[M+H]+.
工程2:4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL三口フラスコに4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸−1−tert−ブチル−4−メチル(51.4g,130mmol)及びテトラヒドロフラン(500mL)溶液を順に添加し、その後に溶液にLiBH4(11.44g,520mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。反応終了後、飽和NaHCO3(200mL)で反応をクエンチした。酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(27g,収率:57%)を得た。
LC−MS:m/z266.1[M+H]+.
工程3:4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(27g,74mmol)、メタノール(270mL)及びPd/C(20g)を順に添加し、その後に水素バルーンで3回置換し、室温で12時間撹拌した。反応液を濾過し濃縮して、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18.9g,収率:93%)を得た。
LC−MS:m/z176.1[M+H]+.
工程4:4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18.9g,69mmol)、トリフェニルホスフィン(25.2g,86.25mmol)及びテトラヒドロフラン(350mL)を順に添加し、反応液を0℃でに冷却し、DEAD(12.46mL,86mmol)を添加した。その後に室温に昇温して5時間撹拌した。反応終了後、飽和水(200mL)を添加して反応をクエンチした。これに対し酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機相を併せて、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜2%勾配のメタノール/塩化メチレン)によって精製して4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(13.2g,収率:74%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(dd,J=10.0,4.6Hz,1H),3.98−3.90(m,1H),3.71−3.63(m,2H),3.64−3.49(m,3H),3.20(dt,J=13.4,6.3Hz,1H),3.07(ddd,J=13.2,9.2,3.5Hz,1H),1.95(d,J=5.2Hz,1H),1.74−1.66(m,1H),1.53−1.46(m,1H),1.39(s,9H),1.27−1.11(m,1H)ppm;LC−MS:m/z202.1[M−56+H]+.
工程5:4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(13.2g,51mmol)、塩化メチレン(280mL)及びDess−Martin酸化剤(32.2g,76.5mmol)を順に添加し、氷浴で5時間撹拌した。反応終了後、NaHCO3:Na2S2O3(1:1)の飽和溶液(200mL)を添加し、有機相を分離し、水相をDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、無色固体である4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:92.1%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(d,J=13.6Hz,4H),3.87(d,J=12.9Hz,2H),3.09(ddd,J=13.5,9.8,3.5Hz,2H),1.73(ddd,J=13.9,9.8,4.3Hz,2H),1.53(d,J=15.1Hz,2H),1.46(s,9H)ppm;LC−MS:m/z200.0[M−56+H]+。
工程6:(S)−4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
実施例3の中間体C−1A工程1と同様な合成方法を使用し、4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である(S)−4−((R)−1−メチルエチルスルフィナミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(dd,J=9.3,6.2Hz,1H),3.90(d,J=13.8Hz,2H),3.77(s,2H),3.70(dd,J=9.2,5.3Hz,1H),3.63(q,J=6.1Hz,1H),3.27(d,J=6.4Hz,1H),2.90(t,J=12.4Hz,2H),1.71(dt,J=16.6,7.9Hz,2H),1.51(s,2H),1.45(s,9H),1.22(s,9H)ppm;LC−MS:m/z361.1[M−100]+。
工程7:(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1H)
実施例3の中間体C−1A工程2と同様な合成方法を使用し、(S)−4−((R)−1−メチルエチルスルフィナミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルからBoc保護基を除去した後に、白色固体である(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1Hを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ5.30(s,1H),5.23(d,J=8.9Hz,1H),3.93(dd,J=8.6,7.2Hz,1H),3.69(d,J=8.6Hz,1H),3.58(d,J=8.6Hz,1H),3.46(dd,J=8.5,7.0Hz,2H),2.89−2.73(m,2H),2.48−2.42(m,1H),1.69−1.50(m,2H),1.39−1.21(m,3H),1.12(s,9H)ppm;LC−MS:m/z261.1[M+H]+.
実施例5:(R)−2−メチル−N−((R)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドの合成(C−1I)の調製
工程1:3−メトキシプロパ−1−イン
撹拌されているプロパ−2−イン−1−オール(50g,892.8mmol)の水(40mL)溶液に50%NaOH水溶液(98.2g)を添加し、反応混合物を70℃に加熱した。70℃より低い温度で硫酸ジメチル(67.4g,535.7mmol)を反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。生成物を60℃で反応マスから蒸留して−70℃に冷却された受器フラスコに集めた。当該留出物を塩化カルシウムで一晩乾燥させ、さらに蒸留して、無色液体である3−メトキシプロパ−1−イン(30g,収率:48%)を得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ4.10(d,J=2.0Hz,2H),3.39(s,3H),2.43(t,J=2.0Hz,1H)ppm.
工程2:1−メトキシ−1,2−プロパジエン
カリウムtert−ブトキシド(3.9g,35.7mmol)及び3−メトキシプロパ−1−イン(50g,714.2mmol)の懸濁液を70℃で2時間撹拌した。生成物を50℃で反応マスから蒸留して−70℃に冷却された受器フラスコに集め、無色液体である1−メトキシプロパン−1,2−ジエン(35g,収率:70%)を得た。当該化合物をKOHで乾燥して0℃で保管した。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ6.76(t,J=8.0Hz,1H),5.48(d,J=6.0Hz,2H),3.41(s,3H)ppm。
工程3:4−ヒドロキシル−4−(1−メトキシプロパン−1,2−ジエン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
−78℃で、撹拌されている1−メトキシプロパン−1,2−ジエン(0.527g,7.5mmol)のTHF(10mL)溶液にn−ブチルリチウム(2.5MのTHF溶液)(2.8mL,7.0mmol)をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度でさらに30分間撹拌した。その後に4−カルボニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g,5.0mmol)のTHF(5mL)溶液を反応混合物に添加し、さらに−78℃で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、かつ酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである4−ヒドロキシル−4−(1−メトキシプロパン−1,2−ジエン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g,収率:90%)を得た。
工程4:4−メトキシ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている4−ヒドロキシル−4−(1−メトキシプロパン−1,2−ジエン−1−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.0g,22.3mmol)のtert−ブタノール(60mL)溶液にカリウムtert−ブトキシド(12.5g,111.5mmol)及びジシクロヘキシル−18−クラウン−6(0.42g,1.1mmol)を添加した。反応混合物を還流させ9時間撹拌した。反応混合物を10℃に冷却し、5%HCl(pH=7.0)で中和し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、4−メトキシ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(4.0g)を得た。当該化合物は、精製することなく次の反応に直接に使用した。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ4.56(s,2H),3.97(s,1H),3.69(s,3H),3.08(s,1H),1.79−1.74(m,1H),1.52(s,9H),1.45−1.26(m,1H)ppm;LCMS:m/z214[M−55]+.
工程5:4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
4−メトキシ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(38.0g,141.3mmol)及びp−TSA.H2O(29.6g,155.4mmol)、アセトン(400mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(25g)を得た。当該化合物は、そのまま次の反応に使用した。
LCMS:m/z278[M+Na]+.
工程6及び7:(R)−2−メチル−N−((R)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドの合成(C−1I)
実施例3の中間体C−1Aと同様な合成方法に従い、ケトン中間体4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去して、(R)−2−メチル−N−((R)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1I)を得た。LCMS:m/z261[M+Na]+.
実施例6:(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1J)の調製
工程1:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル
(S)−2−ヒドロキシルプロピオン酸エチル(30g,254mmol)の塩化メチレン(300mL)溶液にイミダゾール(2.75g,304.9mmol)を添加し、0℃に冷却した。当該溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(46.0g,304.9mmol)を分割添加して、室温で16時間撹拌した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮し、無色液体である(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル(50g,収率84%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.32−4.27(m,1H),4.21−4.12(m,2H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=7.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)ppm.
工程2:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド
−78℃で(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル(25g,107.6mmol)のジエチルエーテル(500mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mヘキサン溶液)(129mL,129.1mmol)をゆっくりと滴下し、−78℃で1時間撹拌した。TLC分析によって反応終了を確認した後に、反応混合物を−40℃に昇温し、反応をロッシェル塩(1L)の飽和水溶液でクエンチし、その後にジエチルエーテル(500mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後にジエチルエーテル(200mL)で抽出した。有機層を飽和塩水(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮して、(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド(19g,収率:94%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),4.12−4.06(m,1H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)ppm.
工程3:4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)
0℃で、撹拌されている4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(30g,116.6mmol)のTHF(250mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(2M,THF溶液)(93.3mL,186.6mmol)を添加し、さらに0℃で30分間撹拌した。その後に(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド(22g,116.6mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後に室温で1時間保持した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル溶剤に溶解されている25%酢酸エチルの勾配混合物を溶離剤として、淡紅色の油状物である4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(17g,収率:32%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.29−4.09(m,2H),3.96−3.94(m,2H),3.86−3.80(m,1H),3.56−3.54(m,1H),2.86−2.76(m,2H),2.46(d,J=5.2Hz,1H),2.16−2.13(m,1H),2.13−2.04(m,1H),1.77−1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.29−1.24(m,3H),1.12(d,J=4Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)ppm;LCMS:m/z346[M−100]+.
工程4:((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(5g,11.21mmol)のTHF(50mL)溶液にLiBH4(0.73g,33.65mmol)を分割添加し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和NaHCO3溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、25%酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配混合を溶離剤とし、((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3g,収率:66%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.55(t,J=4.8Hz,1H),4.43(d,J=6.4Hz,1H),3.52−3.47(m,5H),3.31−3.28(m,1H),3.05−3.01(m,2H),1.58−1.49(m,2H),1.42−1.38(m,11H),1.11(d,J=6.4Hz,3H),0.85(m,9H),0.04(s,6H)ppm;LC−MS:m/z404.3[M+H]+。
工程5:4−((2S)−1,2−ジヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,61.93mmol)のTHF(500mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、THF溶液)(93mL,92.89mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィー法によって精製して、粗生成物を得、石油エーテル中の70−90%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、無色液体である4−((2S)−1,2−ジヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:67%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.72(t,J=4.8Hz,1H),4.61(d,J=5.2Hz,1H),4.50(d,J=7.2Hz,1H),3.72−3.68(m,1H),3.53−3.44(m,4H),3.11−2.98(m,3H),1.68−1.53(m,2H),1.42−1.35(m,11H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z290.1[M+H]+。
工程6:(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で撹拌されているNaH(60%、鉱物油に分散)(1.45g,60.5mmol)のTHF(30mL)懸濁液に4−((2S)−1,2−ジヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5g,17.3mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(3.29g,17.3mmol)のTHF(20mL)溶液を添加し、得られた反応混合物を0℃で3時間反応させた。反応終了後、反応混合物を−20℃で飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、さらに酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィー法によって精製して、石油エーテル中の40%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,収率:44%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83−3.62(m,5H),3.43(d,J=6.0,1H),3.07−2.97(m,2H),1.72−1.55(m,3H),1.51−1.42(m,11H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z172.2[M−100]+。
工程7:(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,7.74mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)溶液に添加し、1時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の30%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,収率:57%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(d,J=9.5Hz,1H),3.94−3.90(m,4H),3.16−3.10(m,1H),3.03−2.97(m,1H),1.81−1.75(m,1H),1.67−1.62(m,1H),1.61−1.57(m,1H),1.42−1.45(m,10H),1.32(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z214.1[M−55]+。
工程8:(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,4.46mmol)のTHF(15mL)溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.07g,8.91mmol)及びチタン酸テトラエチル(4.07g,17.84mmol)をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を−4℃に冷却し、MeOH(2mL)を添加し、その後にLiBH4(282mg,12.99mmol)を分割添加し、同じ温度で1時間撹拌し続けた。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和塩水溶液でクエンチし、さらに室温で15分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得て、粗生成物を0.1%ギ酸及びアセトニトリル溶離剤とするGRACEフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,収率:72%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20−4.15(m,1H),3.90−3.84(m,2H),3.63−3.59(m,1H),3.49−3.43(m,1H),3.31−3.29(m,1H),2.95−2.81(m,2H),1.90−1.71(m,2H),1.49−1.40(m,11H),1.25(s,9H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z375.2[M+H]+。
工程9:(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1J)
(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.1g,2.936mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.12mL,14.68mmol)を滴下し、さらに室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得、0.1%ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1J(850mg,収率:72%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(brs,D2OExchangeable,1H),8.30(brs,D2OExchangeable,1H),5.28(d,J=12.0Hz,1H),4.13−4.09(m,1H),3.77(d,J=9.0Hz,1H),3.50−3.45(m,2H),3.29−3.26(m,1H),3.19−3.15(m,1H),2.94−2.85(m,2H),1.87−1.80(m,2H),1.69−1.59(m,2H),1.17(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z275.2[M+H]+。
実施例7:中間体(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1K)の調製
工程1:2−メチル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、窒素ガス保護下、100mLの乾燥された一口フラスコに1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1g,3.95mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(15mL)を順に添加し、その後にLiHMDS(3.95ml,3.95mmol)をゆっくりと滴下し、当該温度で1時間撹拌した後に、これにヨウ化メチル(0.25mL,3.95mmol)を添加し、さらに2時間撹拌し続けた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、2−メチル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS:m/z368.0[M+H]+.
工程2及び3:(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1K)
実施例3の中間体C−1Aと同様な合成方法に従い、ケトン中間体2−メチル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去して、(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1Kを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.07−4.97(m,1H),3.32−3.20(m,1H),3.01−2.84(m,2H),2.81−2.61(m,2H),2.20−2.11(m,1H),2.02−1.34(m,8H),1.25−1.20(m,9H),1.06−0.99(m,3H)ppm;LCMS:m/z273.0[M+H]+.
実施例8:(R)−N−((R)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(C−1L)の調製
工程1:3,3−ジメチル−4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
窒素保護下で、−78oCの4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(5g,19.6mmol)のTHF(50mL)溶液にLiHMDS(1M,THF溶液;19.6mL,19.6mmol)をゆっくりと滴下し、−78oCで2時間撹拌した。その後に反応混合物を室温に昇温し、これにヨウ化メチル(1.22mL,19.6mmol)を分割添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(150mL)でクエンチし、その後に酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、3,3−ジメチル−4−カルボニル1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1g,収率:18%)及び3−メチル−4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.7g,収率:14%)を得た。
3,3−ジメチル−4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(brs,2H),3.89(s,2H),3.16−3.10(m,2H),1.70−1.61(m,4H),1.48(s,9H),1.14(s,6H)ppm;LCMS:m/z306[M+Na]+.
3−メチル−4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38(t,J=8.8Hz,1H),3.96(brs,2H),3.67(t,J=9.6Hz,1H),3.14−3.09(m,2H),2.65−2.58(m,1H),1.75−1.46(m,13H),1.15(d,J=7.2Hz,3H)ppm;LCMS:m/z292[M+Na]+.
工程2:(S)−4−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている3,3−ジメチル−4−カルボニル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.0g,7.1mmol)のTHF(5.0mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.56g,21.2mmol)及びチタン酸テトラエチル(8.05g,35.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を90℃で48時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、その後に珪藻土でろ過し、濃縮して粗品を得た。粗品を、0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とする逆相フラッシュクロマトグラフィーによって分離し、(S)−4−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.5g,収率:55%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.10−3.88(brs,2H),3.80−3.72(m,2H),3.04(brs,2H),1.70−1.59(m,5H),1.46−1.41(m,14H),1.24−1.14(m,9H)ppm;LCMS:m/z331[M−55]+.
工程3:(R)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル及び(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル)
(S)−4−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.5g,3.88mmol)のMeOH:THF(3:1;30mL)の混合溶剤にNaBH4(886mg,23.3mmol)を添加し、その後に加熱還流し、16時間撹拌した。室温に冷却した後に、減圧下で溶剤部分を10mLに濃縮し、その後に混合物を氷水(100mL)に注ぎ、10分間撹拌した。濾過し、生成した固体沈殿を除去した後に、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥し濃縮した。得られた粗品を精製、分離して、(R)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(350mg,収率:23%)及び(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(350mg,収率:23%)並びに上記両者の混合物(400mg,収率:28%)を得た。
(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(brs,2H),3.61(d,J=9.2Hz,1H),3.54(d,J=9.2Hz,1H),3.22(d,J=10Hz,1H),3.07−3.00(m,3H),1.54−1.49(m,4H),1.45(s,9H),1.24(s,9H),1.21(s,3H),1.03(s,3H)ppm;LCMS:m/z411[M+Na]+;[α]25 D=+19.62(c0.25,MeOH);retentiontime:1.835min
(R)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.03−3.93(m,2H),3.62−3.58(m,1H),3.50−3.47(m,1H),3.30(brs,1H),3.11−2.96(m,3H),1.91−1.76(m,2H),1.54−1.56(m,mergedinDMSO,2H)1.43(s,9H),1.25(s,9H),1.03(s,3H),0.99(s,3H)ppm;LCMS:m/z411[M+Na]+;[α]25 D=−43.56(c0.25,MeOH);retentiontime:2.009min.
工程4:(R)−N−((R)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(C−1L)
合成実施例6の中間体C−1J工程9と同様な合成方法に従い、(R)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルからBoc保護基を除去して、(R)−N−((R)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドC−1Lを得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.92(d,D2OExchangeable,J=11.5Hz,1H),3.50(d,J=9.0Hz,1H),3.43(d,J=9.0Hz,1H),3.20−3.14(m,2H),3.09(d,J=12.0,1H),3.00−2.89(m,2H),1.92−1.86(m,1H),1.82−1.80(m,2H),1.73−1.70(m,1H),1.19(s,9H),0.97(s,3H),0.94(s,3H)ppm;LCMS:m/z289[M+H]+ 。
実施例9:(R)−N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(C−1M)の調製
合成実施例6の中間体C−1J工程9と同様な合成方法に従い、(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルからBoc保護基を除去して、(R)−N−((S)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドC−1Mを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(brs,D2OExchangeable,1H),8.40(brs,D2OExchangeable,1H),5.27(d,J=11.0Hz,1H),4.12−4.10(m,1H),3.77(d,J=8.5Hz,1H),3.47−3.44(m,2H),3.28−3.24(m,1H),3.17−3.15(m,1H),2.95−2.87(m,2H),1.86−1.82(m,2H),1.69−1.59(m,2H),1.17(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LCMS:m/z289[M+H]+.
実施例10:中間体(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1N)の調製
工程1:4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された1Lフラスコに4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(35.0g,164mmol)、リチウムtert−ブトキシド(15.77g,197mmol)、臭化アリル(11.54mL,189mmol)及びDMF(328mL)を順に添加し、当該混合物を0℃で1時間撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液:H2O(1:1,500mL)を含む分離漏斗に注ぎ、これをEt2O(5x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜25%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、無色油状物である4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24g,収率:48%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ°9.52(s,1H),5.53−5.76(m,1H),4.96−5.19(m,2H),3.80(br.s.,2H),2.97(t,J=11.49Hz,2H),2.26(d,J=7.33Hz,2H),1.95(dt,J=13.71,3.13Hz,2H),1.38−1.58(m,11H)ppm.
工程2:4−アリル−4−(1−ヒドロキシルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(C−1N−c)
乾燥された1L三口フラスコに4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24g,95mmol)及びTHF(300mL)を順に添加し、当該溶液を−78℃に冷却し、窒素ガス保護下で臭化ビニルマグネシウム(1MTHF溶液,118mL,118mmol)をゆっくりと滴下した。1時間以内に、得られた溶液を室温にゆっくりと昇温した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液(250mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、これをEtOAc(4x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、4−アリル−4−(1−ヒドロキシルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26.7g)を得た。当該化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.05−5.83(m,2H),5.32−5.21(m,2H),5.12(s,1H),5.08(d,J=3.5Hz,1H),4.05−3.97(m,1H),3.71(s,2H),3.12(ddd,J=13.8,10.4,3.6Hz,2H),2.33(dd,J=14.3,7.8Hz,1H),2.20(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),1.60(q,J=4.3Hz,2H),1.57−1.50(m,2H),1.45(s,9H)ppm.
工程3:4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された1L三口フラスコに4−アリル−4−(1−ヒドロキシルヒドロキシアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26.7g,95mmol)、Dess−Martin酸化剤(44.3g,105mmol)及び無水塩化メチレン(380mL)を順に添加し、当該混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、混合物を、含有NaHCO3:Na2SO3飽和水溶液(1:1,300mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、その後にDCM(4x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、白色固体を得た。白色固体を石油エーテル(250mL)に懸濁し、20分間の超音波処理を行った。白色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過して、ろ液を減圧下で濃縮て、黄色の油状物である4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,2つの工程の収率:94%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(dd,J=16.8,10.3Hz,1H),6.39(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.70(dd,J=10.3,1.9Hz,1H),5.55(ddt,J=17.5,10.2,7.4Hz,1H),5.09−4.98(m,2H),3.77(s,2H),2.94(s,2H),2.31(d,J=7.4Hz,2H),2.08(d,J=13.8Hz,2H),1.47−1.41(m,11H)ppm。
工程4:1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された1L三口フラスコに4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,89.6mmol)、トルエン(脱気、850mL)及びGrubbsの第二世代触媒(2.02g,2.38mmol)のトルエン(脱気,100mL)溶液を順に添加した。得られた混合物を85℃で窒素保護下で45分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、茶褐色固体である1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(19g,83mmol)を得た。当該化合物とDDQ(565mg,2.49mmol)のトルエン(540mL)溶液を室温で15分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。炭(100g)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、白色固体である1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:53.3%)を得た。
工程5:3−メチル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
窒素ガス保護下で、250mLの乾燥三口フラスコにCuI(3.8g,20mmol)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を順に添加し、当該溶液を−20℃でに冷却し、溶液にMeLi(1.6MのTHF溶液,25mL,40mmol)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を−20℃でで、溶液が透明になるまで反応させた。その後に当該温度で1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.51g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、3−メチル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.6g,収率:60%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,1H),3.81(s,1H),3.55(d,J=5.0Hz,1H),3.13−3.04(m,1H),2.96(t,J=10.9Hz,1H),2.56−2.46(m,1H),2.31−2.21(m,2H),1.94−1.75(m,2H),1.62−1.49(m,1H),1.45(s,9H),1.41−1.35(m,2H),1.15(d,J=6.0Hz,3H),0.90(t,J=6.9Hz,3H)ppm.
工程6及び7:(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1N)
合成中間体C−1J工程8及び9と同様な合成方法に従い、ケトン中間体3−メチル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去した後に、(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1Nを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.04−2.95(m,1H),2.75(s,2H),2.62−2.53(m,2H),1.93−1.57(m,5H),1.52−1.27(m,13H),0.96(d,J=6.5Hz,3H)ppm;LCMS:m/z273[M+H]+.
実施例11:中間体:(R)−2−メチル−N−((1R,3R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1O)の調製
工程1:(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された100mL三口フラスコにCuCl(19mg,0.19mmol)、(s)−TolBlNAP(129mg,0.19mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(18mg,0.19mmol)及びTHF(9mL)を順に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。B2Pin2(1.78g,7.01mmol)のTHF(2.5mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。その後に1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.60g,6.37mmol)のTHF(9mL)溶液を添加し、その後にMeOH(0.53mL,12.74mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、H2O(20mL)を添加し、その後に過ホウ酸ナトリウム(4.84g,32mmol)を添加し、得られた混合物を室温でl時間激しく撹拌した。得られた緑色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、NaHCO3飽和水溶液:Na2SO3飽和水溶液(40mL)をふく分離漏斗に注ぎ、EtOAc(4x40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、粗品(R)−3−ヒドロキシル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。
100mLの一口フラスコに粗品(R)−3−ヒドロキシル−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(理論量,6.37mmol)、イミダゾール(650mg,9.56mmol)、TBSCl(1.20g,7.96mmol)及びDMF(16mL)を順に添加し、当該混合物を室温で16時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル(5x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、無色油状物である(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.26g,収率:51.6%)を得た。
LCMS:m/z328[M−56+H]+.
工程2:(1R,3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
合成中間体C−1Jの工程8と同様な合成方法に従い、ケトン中間体(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化した後に、白色固体である(1R,3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.24g,収率:77%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.23(s,1H),3.84(d,J=13.6Hz,2H),3.24(s,1H),2.77(td,J=12.7,12.0,3.0Hz,2H),2.27(d,J=8.8Hz,1H),1.72−1.54(m,5H),1.38(s,9H),1.19(d,J=2.5Hz,3H),1.14(s,9H),0.80(s,9H),−0.03(s,6H)ppm;LCMS:m/z488.9[M+H]+.
工程3:(R)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(C−1O)
氷浴下で、(1R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(49mg,0.1mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に濃硫酸(0.023ml,0.4mmol)を添加した。反応を室温で2時間撹拌した。反応液を水酸化ナトリウム溶液でPH=12に調節し、その後にDCM(4x10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発物を除去し、(R)−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドC−1O(20mg,収率:70%)を得た。LC−MS:m/z275[M+H]+。
実施例12:中間体(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(C−1P)の調製
工程1:(1R,3R)−1−アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン
室温で(1R,3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(100mg,0.2mmol)のメタノール(5mL)溶液に塩酸1,4−ジオキサン溶液(4M,2mmol,0.5mL)をゆっくりと添加し、反応液を40℃で加熱し、1時間反応させた。減圧下で濃縮して、(1R,3R)−1−アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカンを得、そのまま次の反応に使用した。
LC−MS:m/z171.0
工程2:(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(C−1P−b)
上記(1R,3R)−1−アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン(0.2mmol)をテトラヒドロフラン溶液(10mL)に溶解させ、その後に(Boc)2O(109mg,0.5mmol)を添加し、その後にDIPEA(516mg,4.0mmol)を添加し、反応液を室温で16時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウムクで反応をエンチし、その後にジエチルエーテル(5x50mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルC−1P−b(60mg,2つの工程の収率:80%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),4.36(s,1H),3.86−3.62(m,3H),2.94(t,J=11.7Hz,2H),2.20−2.08(m,1H),1.81(d,J=8.5Hz,1H),1.64−1.55(m,3H),1.49−1.42(m,3H),1.37(d,J=4.9Hz,18H)ppm;LC−MS:m/z393.2[M+H]+.
工程3:(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(60mg,0.16mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、その後に0℃でDess−Martin(76mg,0.18mmol)をゆっくりと添加し、反応液を0℃でさらに2時間反応させた。反応終了後、水(4mL)でクエンチし、その後に塩化メチレン(5x50mL)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(30mg,収率:50%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(d,J=9.4Hz,1H),4.07(d,J=7.0Hz,1H),3.92(s,2H),2.73(t,J=12.7Hz,2H),2.63(dd,J=19.0,8.1Hz,1H),2.41(d,J=18.3Hz,1H),2.14−2.01(m,2H),1.68(td,J=12.9,4.6Hz,1H),1.59(d,J=4.8Hz,1H),1.39(d,J=2.5Hz,18H),1.26(d,J=2.9Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z369.1[M+H]+.
工程4:(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−カルボニル8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(80mg,0.22mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解させ、その後にDeoxoFluor(162μL,0.88mmol)を添加し、反応液を50℃で加熱し、さらに48時間撹拌した。反応終了後、0℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(46mg,収率:54%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(d,J=9.9Hz,1H),3.92(dd,J=24.5,15.9Hz,3H),2.87−2.68(m,2H),2.58−2.42(m,1H),2.21(td,J=17.7,16.8,9.6Hz,1H),2.06−1.86(m,2H),1.60(t,J=6.6Hz,1H),1.38(d,J=4.0Hz,21H)ppm;LC−MS:m/z391.1[M+H]+
工程5:(R)−1−アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン(C−1P)
室温で(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(46mg,0.12mmol)のメタノール(5mL)溶液に塩酸1,4−ジオキサン溶液(4M,1.2mmol,0.3mL)をゆっくりと添加し、反応液を室温で1時間反応させた。減圧下で濃縮して(R)−1−アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン(C−1P)を得た。LC−MS:m/z191.1[M+H]+.
実施例13:中間体1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−2A)の調製
工程1:1−ヒドロキシル−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で1−カルボニル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(500mg,2.0mmol)のトルエン(20mL)溶液に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1M,2.2mmol,2.2mL)をゆっくりと滴下し、反応液を0℃でさらに1時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、1−ヒドロキシル−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(410mg,収率:77%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.16−4.04(m,2H),3.12−2.56(m,2H),1.98−1.49(m,8H),1.49(s,9H),1.42−1.29(m,2H),1.16(s,3H)ppm;LC−MS:m/z270.2[M+H]+.
工程2:N−(1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)アセトアミド
1−ヒドロキシル−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(410mg,1.52mmol)をアセトニトリル(1.82mL)に溶解させ、その後に0℃で濃硫酸(1.56mL)を添加し、その後に反応液を室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、その後にNaOH(50%)水溶液でpH=12に調節し、その後に酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、粗品N−(1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)アセトアミド(260mg,収率:81%)を得た。粗品はそのまま次の反応に使用した。
LC−MS:m/z211.0[M+H]+.
工程3:1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−2A)
室温で粗品N−(1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)アセトアミド(260mg,1.23mmol)を6M塩酸溶液(5mL)に溶解させ、反応液をマイクロ波による加熱の条件下、120℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後に冷凍乾燥して、粗品1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンC−2A(200mg,収率:97%)を得た。粗品は精製することなく、次の反応に使用した。
LC−MS:m/z169.1[M+H]+.
実施例14:中間体tert−ブチル(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメート(C−3A)の調製
工程1:1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸メチル
窒素保護下、−78℃で1−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチル(1g,4.3mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にLDAのテトラヒドロフラン溶液(1M,5.1mmol,5.1mL)をゆっくりと滴下し、反応液を−78℃でさらに1時間撹拌し、その後にヨウ化エチル(795mg,5.1mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)をゆっくりと添加し、反応液を−78℃でさらに4時間反応させた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸メチル(800mg,収率:71%)を得た。
LC−MS:m/z262.2[M+H]+.
工程2:1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸
1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸メチル(800mg,3.23mmol)をエタノールの水溶液(エタノール:水=4:1,20mL)に溶解させ、その後にNaOH(517mg,12.9mmol)を添加し、その後に反応液を室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、その後に1Nの塩酸でpH=3に調節し、その後に酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、生成品である1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸(720mg,収率:90%)を得た。当該は生成品はそのまま次の反応に使用できる。
LC−MS:m/z248.2[M+H]+.
工程3:1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
室温で1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸(250mg,1.0mmol)をtert−ブタノール(5mL)に溶解させ、その後にトリエチルアミン(306mg,3.0mmol)及びジフェニルアジドホスフェート(330mg,2.0mmol)を添加し、その後に反応液を8時間加熱還流させた。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル(3x30mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して粗品を得、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜70%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(160mg,収率:50%)を得た。
LC−MS:m/z319.2[M+H]+.
工程4:tert−ブチル(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメート
室温で1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(160mg,0.5mmol)を10mLメタノールに溶解させ、その後にPd/C(16mg,10%)を添加し、反応液を水素雰囲気下で16時間反応させた。珪藻土でろ過し、その後に酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮してtert−ブチル(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメート(110mg,収率:95%)を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用できる。
LC−MS:m/z229.2[M+H]+.
工程5:tert−ブチル(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメート(C−3A)
室温で(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(110mg,0.5mmol)をメタノール(3mL)に溶解させ、その後に塩酸1,4−ジオキサン溶液(4N,5mmol,1.1mL)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、生成品である(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(C−3A)(50mg,収率:95%)を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用した。
LC−MS:m/z128.2[M+H]+.
実施例15:中間体tert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(C−4A)の調製
工程1:1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル
窒素条件下で、100mLの乾燥一口フラスコに4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(496mg,4mmol)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(611mg,6mmol)を順に添加し、その後に室温で塩化ベンゾイル(670mg,4.8mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視した。1NHCl溶液で反応をクエンチした後に、塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(650mg,収率:70.72%)を得た。
LC−MS:m/z229[M+H]+.
工程2:tert−ブチル1−ベンゾイル−((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
0℃、窒素条件下で、100mLの乾燥されたフラスコに1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(650mg,2.85mmol)、塩化ニッケル六水和物(135mg,0.67mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.86g,8.54mmol)及びメタノール(12mL)を順に添加し、水素化ホウ素ナトリウム(754mg,20mmol)を添加した。その後に反応液を室温で12時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視した。反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、tert−ブチル1−ベンゾイル−((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(620mg,収率:65.50%)を得た。
LC−MS:m/z333[M+H]+.
工程3:tert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(C−4A)
100mLの一口フラスコにtert−ブチル((1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(620mg,1.87mmol)、エタノール(8mL)及び7NNaOH(2mL)を順に添加し、その後に窒素保護下で混合物を90℃に加熱し8時間撹拌し、混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、tert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートC−4A(300mg,収率:70.5%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.97(q,J=7.0Hz,2H),2.80(d,J=6.4Hz,2H),2.65(d,J=30.3Hz,2H),1.38(s,9H),1.27(dd,J=16.2,7.0Hz,2H),1.10(d,J=12.8Hz,2H),0.81(s,3H)ppm;LC−MS:m/z229[M+H]+.
実施例16:中間体tert−ブチル((4−フェニルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(C−4B)の調製
工程1:4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、tert−ブチル(2−クロロエチル)カルバメート(2g,8.26mmol)及び2−フェニルアセトニトリル(968mg,8.26mmol)の無水DMF(20mL)溶液にNaH(60%鉱物油に分散,1.6g,41.3mmol)を分割添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応終了後、氷水(30mL)でクエンチし、その後に3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2×50mL)で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg,収率:21%)を得た。
LCMS:m/z187.2[M−100]+.
工程2:4−(アミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.5g,1.75mmol)を20mLメタノールに溶解させ、その後にパラジウムカーボン(50mg)を添加し、反応液を水素ガスで16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧下で濃縮して4−(アミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.4g,収率:80%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),3.75(d,J=7.8Hz,2H),3.04(t,J=11.2Hz,2H),2.58(brs,2H),2.21(d,J=13.9Hz,2H),1.76−1.61(m,2H),1.44(s,9H)ppm;LC−MS:m/z191.0[M−100]+.
工程2:(4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミン(C−4B)
4−(アミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.4g,1.37mmol)を10mLメタノールに溶解させ、その後に室温で塩酸1,4−ジオキサン溶液(4M,13.7mmol)を添加し、反応液を室温でさらに2時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して(4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミンC−4B(0.25g,収率:95%)を得た。粗品は、そのまま次の反応に使用した。
LC−MS:m/z191.2[M+H]+.
実施例17:中間体6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウム(F−1A)の調製
工程1:tert−ブチル(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメート
窒素保護下で乾燥された250mL三口フラスコに6−クロロピリジン−2−アミン(8g,62.2mmol)及びTHF(80mL)を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌し、その後にNaHDMS(124.4mL,1.0MTHF溶液)を添加し、その後に体系を0℃に保持しジ−tert−ブチルジカーボネート(16.3g,74.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)をゆっくりと添加し、さらに0℃で4時間反応させた。反応終了後、H2O(40mL)を添加し、その後にEtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、tert−ブチル(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(7g,収率:49%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.04(s,1H),7.79−7.58(m,2H),7.02(dd,J=5.5,2.9Hz,1H),1.38(s,9H)ppm;LCMS:m/z288.1[M+H]+.
工程2:tert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート
乾燥された100mL丸底フラスコにtert−ブチル(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメート(7g,30.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、その後にN−クロロスクシンイミド(4.50g,33.67mmol)を添加し、混合物を100℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液の温度を室温に冷却した後にH2O(50mL)を添加し、その後に酢酸エチル(3x80mL)で抽出し、その後に飽和塩化リチウム水溶液(2x40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、tert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート(5.3g,収率:65.8%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.24(s,1H),1.51(s,9H);LCMS:m/z207.1[M−55]+.
工程3:tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコにtert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート(5.3g,20.14mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、−78oCでn−ブチルリチウム(44.3mmol,2.5MinTHF)をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度で1時間撹拌した。その後にヨード(3.07g,24.17mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をゆっくりと滴下し、当該反応は−78oCでさらに3時間反応させた。反応終了後、H2O(50mL)を添加し、その後にEtOAc(3x80mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(4.3g,収率:55%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),8.36(s,1H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z334.1[M−55]+.
工程4:3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコにtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(3.2g,8.22mmol)、酢酸パラジウム(92mg,0.41mmol)、Xantphos(285mg,0.49mmol)、DIPEA(2.12g,16.46mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を順に添加した。当該反応混合物を100℃で加熱し2時間撹拌した。ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(3g,収率:96%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.25(s,1H),7.73(s,1H),3.64(s,3H),3.26(t,J=6.9Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z326.3[M−55]+.
工程5:6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウム(F−1A)
乾燥された100mL丸底フラスコに3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル及びテトラヒドロフラン(30mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,6mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン(10mL)を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウムF−1A(2.1g,収率:84%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(s,1H),7.61(s,1H),1.41(s,9H)ppm;LCMS:m/z262.2[M−55]+.
実施例17の合成方法に従い、類似している中間体原料で反応して、以下の中間体F−1B、F−1C、F−1D、F−1E、F−1F、F−1G、F−1H、F−1I、F−1J、F−1K、F−1L、F−1M、F−1N、F−1O、F−1Pを得た。
実施例18:中間体3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1Q)の調製
工程1:3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
中間体F−1Gの合成過程で得られた中間体3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(500mg,1.88mmol),Pd(PPh3)4(217mg,0.188mmol)、トリメチルボロキサン(354mg,2.82mmol)、炭酸カリウム(389mg,2.82mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下で100oCに加熱し、6時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(320mg,収率:69%)を得た。
工程2:3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1Q)
乾燥された100mL丸底フラスコに3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(320mg,1.30mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,2mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン(10mL)を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して、3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウムF−1Q(200mg,収率:85%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.37(d,J=4.8Hz,1H),6.97(d,J=4.8Hz,1H),2.31(s,3H)ppm;LCMS:m/z160.0[M+H]+.
実施例18の合成方法に従い、類似している中間体原料で反応して、以下の中間体F−1Rを得た。
実施例19:中間体6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1S)の調製
工程1:3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
中間体F−1Aの合成過程で得られた中間体3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(600mg,1.57mmol)、[1,1’−ビス(tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(103mg,0.157mmol)、トリメチルボロキサン(301mg,2.4mmol)、炭酸カリウム(331mg,2.4mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(1mL)を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下で100℃で加熱し6時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(420mg,収率:74%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.90(s,1H),7.64(s,1H),3.64(s,3H),3.21(t,J=6.9Hz,2H),2.80(t,J=6.9Hz,2H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z361.1[M+H]+.
工程2:6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1S)
乾燥された100mL丸底フラスコに3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(420mg,1.17mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,2mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン(10mL)を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥して6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウムF−1S(320mg,収率:92%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),7.63(s,1H),3.64(s,3H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z275.0[M+H]+.
実施例20:中間体3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(F−2A)の調製
工程1:2−クロロ−3−アミノベンゼンチオールtert−ブチルエステル
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに2−クロロ−3−フルオロアニリン(5g,34.3mmol)及びN−メチルピロリドン(50mL)を順に添加し、その後に2−メチルプロパン−2−チオール(8.66g,96.04mmol)及び炭酸セシウム(22.36g,68.6mmol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間加熱し撹拌した。室温に冷却した後に、反応液を60mL酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液(30mL)、水(30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で順に洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−クロロ−3−アミノベンゼンチオールtert−ブチルエステル(6.04g,収率:82%)を得た。
LCMS:m/z216.1[M+H]+.
工程2:3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(F−2A)
乾燥された100mL丸底フラスコに2−クロロ−3−アミノベンゼンチオールtert−ブチルエステル(6.04g,28mmol)及び濃塩酸(50mL)を添加し、反応混合物を45℃で8時間加熱し撹拌した。自然的に室温に冷却した後に、反応液をさらに0℃に冷却し、大量の白色固体を析出し、ろ過し、その後に濃塩酸、石油エーテルで順に洗浄し、3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩F−2A(4.9g,収率:90%)を得た。
LCMS:m/z160.0[M+H]+.
実施例21:化合物1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの調製
工程1:tert−ブチル(1−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
窒素保護下で、乾燥された50mL一口フラスコに5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジンE1(50mg,0.18mmol)、tert−ブチル(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(77mg,0.36mmol)、DIEA(46mg,0.36mmol)及びNMP(5mL)を順に添加し、その後に90℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水(10mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体であるtert−ブチル(1−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(70mg,収率:43%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.89(d,J=1.5Hz,1H),7.62(d,J=1.4Hz,1H),3.49(d,J=13.4Hz,2H),3.21(ddd,J=13.3,10.8,2.6Hz,2H),2.18(d,J=13.9Hz,2H),1.65(ddd,J=14.1,10.7,3.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.28(s,3H)ppm;LCMS:m/z458.1[M+H]+.
工程2:tert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
乾燥された50mL三口フラスコにtert−ブチル(1−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(70mg,0.15mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.015mmol)、1,10−フェナントロリン(6mg,0.030mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(32mg,0.18mmol)、リン酸カリウム(66mg,0.30mmol)及び5mLのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体であるtert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(30mg,収率:39%)を得た。
LC−MS:m/z508.1[M+H]+.
工程3:1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン
乾燥された50mL丸底フラスコにtert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(30mg,0.059mmol)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(7M,5mL)を順に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン(15mg,収率:62%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),3.60(t,J=4.2Hz,4H),1.73−1.60(m,4H),1.19(s,3H)ppm;LC−MS:m/z408.1[M+H]+.
実施例21の合成方法に従い、市販又は自己合成で得られるアミンを使用して以下の化合物を合成できる。
実施例22:8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−(1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),3.79(ddd,J=13.9,7.1,3.7Hz,2H),3.49(ddd,J=12.8,8.0,3.4Hz,2H),3.19(t,J=6.9Hz,2H),2.04(ddd,J=12.3,8.1,3.5Hz,2H),1.93(dt,J=20.5,6.5Hz,6H)ppm;LC−MS:m/z434.1[M+H]+.
実施例23:化合物8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−(ピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンの調製
乾燥された50mL一口フラスコに5−クロロ−8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジンB1(50mg,0.15mmol)、ピペリジン(20mg,0.23mmol)、DIEA(39mg,0.3mmol)及びNMP(5mL)を順に添加し、その後に90℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水(100mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物であるtert−ブチル((1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチル)カルバメート(20mg,収率:35%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.83(d,J=1.4Hz,1H),7.55(d,J=1.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),3.50(d,J=5.6Hz,4H),1.79−1.63(m,6H)ppm;LC−MS:m/z378.7[M+H]+.
実施例23の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例24:8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J=1.2Hz,1H),7.55(d,J=1.2Hz,1H),7.44−7.37(m,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),3.89(d,J=12.0Hz,2H),3.02(d,J=6.6Hz,2H),2.72−2.59(m,2H),1.05(t,J=6.0Hz,7H)ppm;LC−MS:m/z407.7[M+H]+.
実施例25:8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.91(d,J=1.4Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.70(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),3.59−3.50(m,4H),2.59−2.53(m,4H),2.27(s,3H)ppm;LC−MS:m/z393.8[M+H]+.
実施例26:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(s,1H),7.88(s,1H),7.54(s,1H),7.50−7.33(m,5H),7.28(t,J=6.8Hz,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.67(d,J=8.1Hz,1H),3.77(d,J=12.5Hz,2H),3.31−3.22(m,2H),3.09(s,1H),2.82(s,1H),2.32(s,2H),2.06(t,J=10.3Hz,2H);LC−MS:m/z484.7[M+H]+.
実施例27:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.93(t,J=14.9Hz,2H),3.31(d,J=19.3Hz,2H),3.28−3.16(m,3H),2.252.06(m,2H),1.90(dd,J=32.1,11.8Hz,2H),1.61−1.45(m,2H)ppm;LC−MS:m/z484.1[M+H]+.
実施例28:(R)−3−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−7−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.68(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),3.80(d,J=4.8Hz,2H),3.33(dd,J=29.0,11.6Hz,2H),2.77(d,J=5.2Hz,1H),2.04(dd,J=30.0,14.7Hz,2H),1.85−1.12(m,10H)ppm;LC−MS:m/z461.7[M+H]+.
実施例29:1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−エチルピペリジン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.88(d,J=1.5Hz,1H),7.58(d,J=1.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.70(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.71−3.64(m,4H),1.90−1.73(m,4H),1.69(q,J=7.3Hz,2H),0.93(t,J=7.5Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z422.1[M+H]+.
実施例30:8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(s,1H),7.83(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=8.1Hz,1H),7.17−7.08(m,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),4.08−3.93(m,2H),3.18−3.04(m,2H),3.04−2.94(m,1H),2.45(s,1H),1.90−1.29(m,8H),0.95(t,J=6.3Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z462.1[M+H]+.
実施例31:化合物1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−アミンの調製
工程1:tert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメート
実施例23と同様な方法に従い、B1は、対応するアミンで置換されて、tert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートを得た。
LC−MS:m/z424.1[M+H]+.
工程2:化合物1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−アミン
実施例21の工程3と同様な方法に従い、tert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)カルバメートからBoc保護基を除去して、化合物1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(s,1H),7.93(d,J=1.1Hz,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.14(d,J=9.3Hz,1H),4.05(d,J=5.9Hz,1H),3.82(d,J=11.2Hz,3H),2.24(d,J=7.3Hz,1H),2.02(s,1H)ppm;LC−MS:m/z379.9[M+H]+.
実施例31の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例32:1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),4.00(d,J=13.0Hz,2H),3.13(d,J=11.5Hz,2H),2.02−1.86(m,3H),1.62(dd,J=21.0,9.8Hz,2H),1.23(s,1H);LC−MS:m/z394.7[M+H]+.
実施例33:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(d,J=1.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.39(d,J=7.7Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.63(d,J=8.1Hz,1H),4.04(ddd,J=11.5,8.9,5.5Hz,2H),3.94−3.86(m,1H),3.72(dd,J=10.8,7.6Hz,2H),2.93(d,J=7.2Hz,2H),2.16(dq,J=11.9,6.2Hz,1H),1.79(dq,J=12.3,8.3Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z394.1[M+H]+.
実施例34:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),3.68(dt,J=13.7,4.6Hz,2H),3.44(td,J=9.6,4.8Hz,2H),2.76(s,2H),1.70(ddd,J=13.3,9.2,3.7Hz,2H),1.62−1.49(m,2H),1.08(s,3H)ppm;LC−MS:m/z422.1[M+H]+.
実施例35:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.83(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),4.05(d,J=13.2Hz,2H),3.07(t,J=12.3Hz,2H),2.75(d,J=5.9Hz,2H),1.88(d,J=11.8Hz,3H),1.53−1.35(m,2H)ppm;LC−MS:m/z409.8[M+H]+.
実施例36:2−(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)エタン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.85(d,J=1.2Hz,1H),7.56(d,J=1.2Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),4.02(d,J=12.9Hz,2H),3.03(t,J=12.0Hz,2H),2.87−2.78(m,2H),1.82(d,J=12.5Hz,2H),1.70(s,1H),1.55(dd,J=14.7,6.9Hz,2H),1.40(dd,J=21.6,11.5Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z422.7[M+H]+.
実施例37:化合物(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミンの合成
工程1:(R)−N−((S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
実施例23と同様な方法に従い、B1は、対応するアミンで置換されて、(R)−N−((S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。
LC−MS:m/z554.1[M+H]+.
工程2:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
窒素ガス保護下で、50mLの一口フラスコに(R)−N−((S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(70mg,0.13mmol)及びメタノール(0.5mL)を順に添加し、室温で塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.05mL,4M)を滴下し、当該混合物を室温で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン(10mg,収率:17%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),7.42(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),4.00(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.87−3.71(m,2H),3.66(d,J=8.5Hz,1H),3.29−3.27(m,1H),3.17(t,J=5.8Hz,2H),1.92−1.76(m,2H),1.57(dd,J=12.5,5.8Hz,2H),1.24(d,J=3.2Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z450.1[M+H]+.
実施例37の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例38:(R)−1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)アゼパン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.39(s,1H),7.95(s,2H),7.48(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),4.03−3.89(m,2H),3.81−3.61(m,2H),3.20(s,1H),2.15(s,1H),1.95(d,J=14.1Hz,4H),1.56(d,J=10.7Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z409.8[M+H]+.
実施例39:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),3.94(t,J=13.7Hz,2H),3.54(d,J=8.7Hz,1H),3.45(d,J=8.7Hz,1H),3.32(d,J=12.2Hz,2H),2.68(s,1H),1.98−1.88(m,2H),1.65(s,2H),1.02(s,3H),0.95(s,3H);LC−MS:m/z479.7[M+H]+.
実施例40:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),3.94(t,J=14.1Hz,2H),3.54(d,J=8.7Hz,1H),3.45(d,J=8.7Hz,1H),3.35−3.25(m,2H),2.69(s,1H),1.98−1.85(m,2H),1.71−1.59(m,2H),1.03(s,3H),0.95(s,3H);LC−MS:m/z479.7[M+H]+.
実施例41:(1R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.81(dd,J=7.4,1.6Hz,1H),7.56(d,J=1.6Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.68(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.95(d,J=11.9Hz,2H),3.12(t,J=12.0Hz,2H),2.89(d,J=5.8Hz,1H),2.08−1.44(m,9H),1.00(dd,J=31.0,6.6Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z462.1[M+H]+.
実施例42:(1R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),3.99−3.80(m,2H),3.24−2.98(m,3H),2.27−1.14(m,9H),1.04−0.95(m,3H)ppm;LC−MS:m/z462.1[M+H]+.
実施例43:(4R)−4−アミノ−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(s,1H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.15(d,J=6.5Hz,1H),3.91(d,J=14.3Hz,2H),3.22(s,2H),2.93(t,J=7.3Hz,1H),2.27−2.20(m,1H),1.89−1.66(m,5H),1.54(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),1.35(d,J=12.9Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z465.7[M+H]+.
実施例44:(3S,4S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),4.15−4.06(m,1H),3.73(s,2H),3.56(d,J=8.5Hz,1H),3.42−3.27(m,3H),3.05(d,J=4.8Hz,1H),1.91(dt,J=39.6,9.8Hz,2H),1.67(dd,J=25.7,13.7Hz,2H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z463.7[M+H]+.
実施例45:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J=6.4Hz,1H),6.95(t,J=6.4Hz,1H),6.70(d,J=6.4Hz,1H),4.00−3.85(m,4H),3.46(t,J=8.8Hz,2H),3.20(t,J=5.2Hz,1H),2.39−2.35(m,1H),1.94−1.89(m,2H),1.80−1.74(m,2H),1.68−1.65(m,1H)ppm;LCMS:m/z450.1[M+H]+.
実施例46:化合物(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−N−メチル−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
実施例23と同様な方法に従い、B1はアミンで置換されて、(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(70mg,収率:80%)を得た。
LC−MS:m/z552.1[M+H]+.
工程2:(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド
乾燥された50mL丸底フラスコに、(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(70mg,0.13mmol)及びDMF(5mL)を順に添加した。その後に0℃で、NaH(10.4mg,0.26mmol)をゆっくりと添加し、混合液を当該温度で10分間撹拌し、その後に0℃に保持しCH3I(28mg,0.20mmol)をゆっくりと添加し、その後に室温で2時間撹拌した。反応終了後、水(10mL)で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル(3x10mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミド(50mg,収率:49%)を得た。
LC−MS:m/z566.1[M+H]+.
工程3:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−N−メチル−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例37の工程2と同様な方法に従い、(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−N,2−ジメチルプロパン−2−スルフィンアミドからスルフィニルを除去して、(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−N−メチル−8−アザ−スピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),3.87(d,J=13.2Hz,2H),3.22(dd,J=22.1,10.8Hz,2H),2.56(t,J=7.3Hz,1H),2.35(s,3H),1.89(ddd,J=33.1,16.7,7.8Hz,4H),1.72−1.33(m,6H)ppm;LC−MS:m/z461.7[M+H]+.
実施例47:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド
乾燥された50mL一口フラスコに5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジンE1(50mg,0.18mmol)、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A)(93mg,0.36mmol)、DIEA(46mg,0.36mmol)及びNMP(5mL)を順に添加し、その後に90℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水(10mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。その後に酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(80mg,収率:88%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.79(d,J=1.4Hz,1H),7.64(d,J=1.4Hz,1H),4.97(d,J=8.0Hz,1H),3.77−3.65(m,2H),3.23−3.13(m,1H),3.04(dd,J=30.0,11.5Hz,2H),2.03−1.78(m,4H),1.67−1.31(m,6H),1.13(s,9H)ppm;LC−MS:m/z502.1[M+H]+.
工程2:(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
乾燥された50mL三口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(80mg,0.16mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.016mmol)、1,10−フェナントロリン(6mg,0.032mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(34mg,0.192mmol)、リン酸カリウム(68mg,0.32mmol)及び10mL的ジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配のメタノール/酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,収率:68%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.76(d,J=1.4Hz,1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),7.40(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),6.68(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),5.00(d,J=8.1Hz,1H),3.94(dd,J=12.8,3.4Hz,2H),3.26−3.14(m,3H),2.08−1.84(m,4H),1.69−1.36(m,6H),1.14−1.11(m,9H)ppm;LC−MS:m/z552.1[M+H]+.
工程3:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
乾燥された50mL丸底フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(実施例17−2)(60mg,0.11mmol)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(7M,5mL)を順に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(25mg,収率:51%)を得た。
1HNMR(400MHz,CD3OD−d4)δ8.54(s,2H),8.04(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),7.33(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.68(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),4.03(t,J=14.7Hz,2H),3.38(s,2H),2.27(d,J=5.4Hz,1H),1.97−1.63(m,9H)ppm;LC−MS:m/z448.1[M+H]+.
実施例47の合成方法に従い、市販されている原料又は自己合成で得られる中間体を使用して以下の化合物を合成できる:
実施例48:(R)−7−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(s,1H),8.02(s,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),3.91(d,J=13.2Hz,1H),3.84−3.73(m,1H),3.18−3.08(m,3H),2.13(q,J=8.0Hz,1H),1.83(td,J=10.7,8.5,4.2Hz,2H),1.80−1.69(m,3H)ppm;LC−MS:m/z434.1[M+H]+.
実施例49:7−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.01(s,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.50(d,J=10.2Hz,2H),3.41(s,2H),2.71−2.64(m,1H),2.36−2.30(m,1H),2.21(s,2H),1.81(d,J=26.6Hz,5H)ppm;LC−MS:m/z434.1[M+H]+.
実施例50:(7R)−2−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.36(brs,1H),8.18(s,1H),7.89(d,J=2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J=6.0Hz,1H),7.11(t,J=6.4Hz,1H),6.64(d,J=6.0Hz,1H),3.96−3.74(m,4H),3.53−3.51(m,1H),2.00−1.60(m,8H)ppm;LCMS:m/z434.2[M+H]+.
実施例51:(R)−8−(8−((6−アミノ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(s,2H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),5.67(s,1H),4.09−3.93(m,2H),3.61(dd,J=14.2,9.1Hz,4H),3.10(d,J=5.4Hz,1H),2.35(d,J=15.8Hz,3H),2.03−1.71(m,4H),1.16(s,3H),1.07(s,3H)ppm;LCMS:m/z474.1[M+H]+.
実施例52:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(DMSO−d6)δ8.43(s,1H),8.02(s,1H),7.79−7.80(d,1H),7.56−7.57(d,1H),7.40−7.42(d,1H),7.11−7.15(t,1H),6.68−6.71(d,1H),3.88(t,2H),3.24(t,2H),3.01(t,1H),1.60−1.90(m,5H),1.30−1.59(m,5H)ppm;LC−MS:m/z448.1[M+H]+.
実施例53:(R)−8−(8−((2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.97(s,1H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),7.49(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.15(dtd,J=19.6,7.4,1.6Hz,2H),6.76(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),3.93−3.80(m,2H),3.21(td,J=11.2,2.7Hz,2H),3.00(s,1H),2.05−1.75(m,4H),1.75−1.35(m,6H)ppm;LCMS:m/z414.1[M+H]+.
実施例54:(R)−8−(8−((3−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ7.96(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),7.23−7.27(m,3H),7.14−7.16(m,1H),3.83(m,2H),3.24(m,2H),2.89(m,1H),1.77−1.83(m,4H),1.51−1.62(m,2H),1.354−1.46(m,4H)ppm;LCMS:m/z414.1[M+H]+.
実施例55:(R)−8−(8−((4−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.91(s,1H),7.79−7.75(m,1H),7.58(d,J=1.2Hz,1H),7.33(d,J=8.5Hz,2H),7.23(d,J=8.5Hz,2H),3.91−3.71(m,2H),3.18(t,J=12.3Hz,2H),3.00(s,1H),2.05−1.66(m,5H),1.64−1.34(m,5H)ppm;LCMS:m/z414.1[M+H]+.
実施例56:(R)−8−(8−((2,6−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.75(s,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.51(t,J=8.1Hz,1H),7.09(s,1H),3.64(s,2H),3.04(q,J=12.4Hz,2H),2.74(t,J=7.2Hz,1H),1.89−1.74(m,4H),1.52(s,2H),1.42−1.24(m,4H)ppm;LCMS:m/z450.0[M+H]+.
実施例57:(R)−8−(8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(s,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),3.94−3.79(m,2H),3.20(q,J=11.9Hz,2H),2.77(t,J=7.3Hz,1H),1.90−1.77(m,4H),1.67−1.52(m,2H),1.37(td,J=27.0,26.1,12.9Hz,4H)ppm;LCMS:m/z450.0[M+H]+.
実施例58:(R)−8−(8−((2,5−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.02(s,1H),7.82(s,1H),7.52−7.58(m,2H),7.22−7.25(m,1H),6.71(s,1H),3.88−3.89(m,2H),3.22−3.24(m,2H),2.81−2.83(m,1H),1.77−1.83(m,4H),1.51−1.62(m,2H),1.354−1.46(m,4H)ppm;LCMS:m/z450.0[M+H]+.
実施例59:(R)−8−(8−((2−イソプロピルフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.76(s,1H),7.58(s,2H),7.37(d,J=7.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J=6.1Hz,2H),3.73(s,2H),3.52(s,1H),3.11(d,J=12.8Hz,2H),2.76(s,1H),1.83(d,J=31.7Hz,4H),1.58(d,J=42.0Hz,2H),1.36(s,4H),1.24(d,J=7.0Hz,6H)ppm;LCMS:m/z423.2[M+H]+.
実施例60:(R)−8−(8−((2−メトキシフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.58(s,1H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.82−6.69(m,2H),3.87(s,3H),3.77(d,J=12.4Hz,2H),3.17(s,2H),2.97(s,2H),1.97(s,1H),1.77−1.30(m,9H)ppm;LCMS:m/z410.1[M+H]+.
実施例61:(R)−甲基2−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)ベンゾエート
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.38(s,1H),7.95(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.78(d,J=1.5Hz,1H),7.53(d,J=1.4Hz,1H),7.30(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.21(t,J=7.5Hz,1H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.85(d,J=13.4Hz,2H),3.23(d,J=12.8Hz,2H),2.97(t,J=7.0Hz,1H),1.97(d,J=7.0Hz,2H),1.82−1.40(m,8H)ppm;LC−MS:m/z438.1[M+H]+.
実施例62:(R)−8−(8−((4−アミノフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.71(s,1H),7.61(s,1H),7.24(d,J=7.5Hz,2H),7.13(s,1H),6.58(d,J=7.5Hz,2H),5.48(s,2H),3.60(s,2H),3.17(s,2H),3.04−3.01(m,1H),1.40(s,10H)ppm;LC−MS:m/z396.2[M+H]+.
実施例63:(R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.31(s,2H),7.85(s,1H),7.78(s,1H),7.58(s,1H),6.80(t,J=7.9Hz,1H),6.59(d,J=8.0Hz,1H),5.94(d,J=7.8Hz,1H),5.50(s,2H),3.84(t,J=13.1Hz,2H),3.17(s,2H),3.04(s,1H),2.00(q,J=7.2Hz,2H),1.83−1.37(m,10H)ppm;LC−MS:m/z429.1[M+H]+.
実施例64:(R)−8−(8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.31(s,2H),8.00(s,1H),7.79(d,J=1.6Hz,1H),7.59−7.52(m,1H),7.47(dd,J=16.9,9.2Hz,5H),3.84(t,J=13.0Hz,2H),3.22(d,J=13.1Hz,2H),2.98(s,1H),1.79(d,J=13.8Hz,5H),1.60−1.36(m,5H)ppm;LC−MS:m/z448.1[M+H]+.
実施例65:(R)−N−(4−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アセトアミド
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.04(d,J=5.3Hz,1H),8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.61(d,J=13.9Hz,2H),7.54(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),3.73(t,J=12.0Hz,2H),3.12(s,2H),2.97(s,1H),2.02(s,3H),1.96(s,1H),1.74(dt,J=53.1,26.6Hz,5H),1.50(d,J=35.3Hz,4H)ppm;LC−MS:m/z396.2[M+H]+.
実施例66:(R)−5−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(s,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=1.4Hz,1H),7.33(s,2H),3.83(td,J=11.2,9.7,4.9Hz,2H),3.20(s,2H),3.05(d,J=6.9Hz,1H),1.99(t,J=6.5Hz,1H),1.86−1.69(m,4H),1.62−1.38(m,5H)ppm;LC−MS:m/z403.1[M+H]+.
実施例67:(R)−8−(8−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.76(d,J=1.5Hz,1H),7.60(dd,J=6.8,1.4Hz,1H),7.39(d,J=1.1Hz,1H),7.35(d,J=7.0Hz,1H),7.00(d,J=1.1Hz,1H),3.80(d,J=2.6Hz,3H),3.63(d,J=10.4Hz,2H),3.08(t,J=12.2Hz,2H),2.73(t,J=7.3Hz,1H),1.90−1.67(m,4H),1.65−1.51(m,2H),1.50−1.29(m,4H)ppm;LC−MS:m/z384.1[M+H]+.
実施例68:(R)−8−(8−(ナフタレン−1−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.35−8.40(m,2H),7.99−8.02(m,1H),7.89−7.91(m,1H),7.76(m,1H),7.57−7.64(m,4H),7.43−7.47(m,2H),3.73(m,2H),3.11(m,2H),2.95(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LC−MS:m/z430.2[M+H]+.
実施例69:(R)−8−(8−(チアゾール−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.69(d,J=3.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.58(d,J=3.3Hz,1H),3.89(d,J=4.1Hz,2H),3.25(t,J=12.2Hz,2H),3.07(s,1H),2.32−2.25(m,2H),2.06−1.69(m,5H),1.65−1.40(m,5H)ppm;LC−MS:m/z387.1[M+H]+.
実施例70:(R)−8−(8−(オキサゾール−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.22(s,1H),3.86(m,2H),3.22(m,2H),2.98(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LC−MS:m/z371.1[M+H]+.
実施例71:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)アクリルアミドの合成
工程1:N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチリデン)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2d]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アクリルアミド
合成実施例63の過程で、得られた中間体(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは以下の反応に使用した。
0℃で100mLの丸底フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.11mmol)、トリエチルアミン(22mg,0.22mmol)及び塩化メチレン(5mL)を順に添加し、その後に0℃で反応液に塩化アクリロイル(23mg,0.22mmol)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を室温で2時間反応させた。反応終了後、10mLの水で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機相を水(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、粗生成物であるN−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチリデン)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2d]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アクリルアミド(30mg,収率:46%)を得た。
LC−MS:m/z587.2[M+H]+.
工程2:(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)アクリルアミド
実施例37工程2と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)アクリルアミドを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),7.99(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.49(s,1H),7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.72−6.51(m,2H),6.29(d,J=16.9Hz,1H),5.81(d,J=10.3Hz,1H),3.87(dd,J=14.9,10.9Hz,2H),3.20(s,2H),3.01(t,J=6.8Hz,1H),2.05−1.34(m,10H)ppm;LC−MS:m/z482.8[M+H]+.
実施例71の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例72:(R)−N1−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−N2,N2−ジメチルオキサラミド
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),5.49(s,1H),3.86(d,J=12.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.23(t,J=12.7Hz,2H),3.11(s,3H),3.02(d,J=6.8Hz,1H),2.05−1.75(m,5H),1.54(dd,J=41.2,13.2Hz,5H)ppm;LC−MS:m/z528.2[M+H]+.
実施例73:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドの合成
工程1:2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
窒素保護下で、ピリジン−2−アミン(940mg,10mmol)のキシレン(10mL)溶液にメタントリカルボン酸トリエチル(4.64g,20mmol)を添加した。混合物を140℃でさらに4時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物をろ過して酢酸エチルで洗浄して2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(1.95g,収率:83%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.47(s,1H),8.93(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),8.19(ddd,J=8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LCMS:m/z235[M+H]+.
工程2:N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチリデン)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2d]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド
実施例63の合成過程で得られた中間体(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは、以下の反応に使用した。
窒素条件下で、2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(40mg,0.169mmol)のDMF(2mL)溶液に(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.113mmol)を添加した。混合物をマイクロ波による160℃条件下で1時間反応させた。混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチリデン)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2d]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド(20mg,収率21.7%)を得た。
LCMS:m/z721[M+H]+.
工程3:(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド
実施例37の工程2と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.68(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J=34.6Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.61−6.51(m,1H),6.40(d,J=8.2Hz,1H),6.00(d,J=6.9Hz,1H),5.45(s,1H),3.94−3.80(m,2H),3.23(s,2H),3.05(s,1H),2.09−1.34(m,10H)ppm;LC−MS:m/z617.1[M+H]+.
実施例74:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドの合成
工程1:2−ヒドロキシル−4−カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
100mLの丸底フラスコに2−ヒドロキシル−4−カルボニル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(実施例69の工程1で得られたもの)(1g,4.12mmol)、メタノール(25mL)及び10%Pd/C(862mg)を順に添加した。混合物を水素ガス(水素バルーン)の条件下、室温でさらに2.5時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物を珪藻土でろ過し、真空濃縮して、2−ヒドロキシル−4−カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(700mg,収率:69.4%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.39(s,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),1.88−1.80(m,2H),1.78−1.71(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LCMS:m/z[M+H]+.
実施例73の工程2及び工程3と同様な方法に従い、(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.31(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.85(s,1H),7.81−7.72(m,2H),7.58(s,1H),3.86(dd,J=30.5,16.1Hz,4H),3.29−3.15(m,4H),2.85−2.78(m,1H),2.11−1.61(m,14H);LC−MS:m/z621.1[M+H]+.
実施例75:(R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
20mLの密封管に室温で(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(60mg,0.12mmol),1,4−ジオキサン(2mL)、純水(0.5mL)、(2,3−ジクロロフェニル)ホウ酸(50mg,0.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(9mg,0.012mmol)及び炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)を順に添加した。1分間の窒素バブリングを行い、密封管を80℃に加熱し、6時間反応させた。反応終了後、反応液に20mL水を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を水(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって、粗生成物として、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(30mg,収率:48%)を得た。
LC−MS:m/z520.1[M+H]+.
工程2:(R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例37の工程2と同様な方法に従い、(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に(R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,1H),7.75(s,3H),7.60(s,1H),7.49(s,1H),3.79(s,2H),3.21−3.12(m,2H),2.93(s,1H),1.82(s,5H),1.46(s,7H)ppm;LCMS:m/z416.1[M+H]+.
実施例76:化合物(R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
窒素ガス保護下で、100mLの一口フラスコに粗品(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(100mg,0.20mmol)、2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオールナトリウム(43mg,0.26mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)、Xantphos(23mg,0.040mmol)、DIPEA(52mg,0.40mmol)及び1,4−ジオキサン溶液(10mL)を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し100℃で6時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−N−((R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40mg,収率:37%)を得た。
LC−MS:m/z534.2[M+H]+.
工程2:(R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例37の工程2と同様な方法に従い、(R)−N−((R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、(R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.32(d,J=6.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.58(d,J=1.4Hz,1H),7.54(d,J=5.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.78(d,J=5.4Hz,1H),3.89(t,J=12.5Hz,2H),3.29−3.17(m,3H),3.00(s,1H),1.97(s,1H),1.89−1.33(m,6H)ppm;LCMS:m/z430.1[M+H]+.
実施例76の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例77:(R)−8−(8−((3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.54(s,1H),8.35(s,1H),8.15−8.16(m,1H),8.09(s,1H),7.83−7.84(m,1H),7.57−7.58(m,1H),6.67−6.68(m,1H),3.92(m,2H),3.26(m,2H),3.00(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LCMS:m/z415.1[M+H]+.
実施例78:(R)−8−(8−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,1H),8.41(d,J=5.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.57(s,1H),6.90(d,J=5.4Hz,1H),3.93(s,2H),3.28−3.20(m,2H),2.94(s,1H),1.90−1.32(m,10H);LCMS:m/z449.1[M+H]+.
実施例79:(3S,4S)−8−(8−((2−アミノ−5−クロロ−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.05(s,1H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.62(d,J=1.3Hz,1H),5.91(s,2H),5.65(s,1H),4.13(d,J=5.2Hz,1H),3.77(d,J=8.5Hz,3H),3.60(d,J=8.6Hz,1H),3.40(s,1H),3.14(s,1H),1.81(dd,J=82.1,33.6Hz,5H),1.14(d,J=6.3Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z462.1[M+H]+.
実施例80:(3S,4S)−8−(8−((6−アミノ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),5.82(s,2H),5.51(s,1H),4.26−4.18(m,1H),3.88(t,J=13.0Hz,3H),3.70(d,J=8.9Hz,1H),3.42(d,J=4.3Hz,1H),3.27(s,2H),2.31(s,3H),1.99(d,J=10.0Hz,2H),1.80(d,J=13.5Hz,1H),1.69(d,J=12.8Hz,1H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z459.8[M+H]+.
実施例81:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−シクロプロピルピリミジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.06(s,1H),7.97(d,J=5.3Hz,1H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),6.40(d,J=5.3Hz,1H),3.91(t,J=13.1Hz,2H),3.25(t,J=11.7Hz,2H),3.02(t,J=6.6Hz,1H),2.03−1.65(m,5H),1.67−1.37(m,5H),1.04(ddt,J=8.0,5.6,2.4Hz,2H),0.97(dq,J=6.9,4.2,3.4Hz,2H)ppm;LCMS:m/z455.1[M+H]+.
実施例82:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35−8.29(m,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J=5.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.57(d,J=1.4Hz,1H),6.50(d,J=5.3Hz,1H),3.91(t,J=12.9Hz,2H),3.26(t,J=12.3Hz,2H),3.01(s,1H),2.55(s,3H),2.02−1.77(m,4H),1.75−1.38(m,6H)ppm;LCMS:m/z429.1[M+H]+.
実施例83:(R)−8−(8−((2−アミノ−5−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.38(s,1H),8.04(s,1H),7.82−7.84(m,2H),7.61(m,1H),5.93(s,2H),5.66(m,1H),3.87−3.93(m,2H),3.21−3.28(m,2H),2.98(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LCMS:m/z430.1[M+H]+.
実施例84:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.10(s,1H),8.00(d,J=5.3Hz,1H),7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.59(d,J=1.4Hz,1H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),4.03−3.87(m,2H),3.27(d,J=13.6Hz,2H),3.14(t,J=6.3Hz,1H),2.05(q,J=6.4Hz,1H),1.87−1.42(m,9H)ppm;LCMS:m/z449.1[M+H]+.
実施例85:(R)−8−(8−((2−メチルピリジン−3−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.25(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(d,J=1.4Hz,1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),7.23(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.06(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),3.89−3.70(m,2H),3.17(dd,J=22.2,10.5Hz,2H),2.80(t,J=7.2Hz,1H),2.60(s,3H),1.88−1.20(m,10H)ppm;LCMS:m/z395.2[M+H]+.
実施例86:(R)−8−(8−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,1H),8.35(s,1H),7.75(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,2H),6.52(d,J=8.4Hz,2H),5.39(s,2H),4.69(s,2H),2.87(s,1H),1.93−1.30(m,10H)ppm;LCMS:m/z449.1[M+H]+.
実施例87:(R)−8−(8−((2−クロロピリジン−3−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.38(s,1H),8.16−8.18(m,1H),8.06(s,1H),7.81(m,2H),7.23(m,1H),7.14−7.22(m,2H),3.88(m,2H),3.23(m,2H),2.97(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LCMS:m/z415.1[M+H]+.
実施例88:(R)−8−(8−((6−アミノ−2−クロロピリジン−3−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(s,1H),7.74(d,J=1.4Hz,1H),7.61(d,J=1.4Hz,1H),7.51(d,J=8.5Hz,1H),7.40(s,1H),6.73(s,2H),6.38(d,J=8.4Hz,1H),3.68(d,J=12.5Hz,3H),3.10(s,2H),2.97(t,J=6.8Hz,1H),2.01−1.31(m,10H)ppm.LC−MS:m/z431.1[M+H]+.
実施例89:(R)−8−(8−(ベンゾ[d]チアゾール−7−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ9.43(m,1H),8.35(s,3H),8.00−8.02(m,1H),7.88(s,1H),7.76(m,1H),7.56−7.58(m,1H),7.47−7.51(m,1H),7.38−7.40(m,1H),3.80(m,2H),3.17(m,2H),2.98(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LC−MS:m/z437.1[M+H]+.
実施例90:(R)−8−(8−(フェニルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.76(s,1H),7.59(s,1H),7.25(tq,J=14.0,7.4Hz,5H),3.84−3.70(m,2H),3.16(d,J=12.4Hz,2H),3.01(t,J=6.8Hz,1H),1.97(dd,J=13.2,7.2Hz,1H),1.86−1.26(m,9H)ppm;LCMS:m/z380.1[M+H]+.
実施例91:(R)−8−(8−((1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.97(d,J=5.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.61−7.49(m,2H),6.56−6.39(m,2H),3.84(d,J=22.6Hz,5H),3.22(t,J=12.5Hz,2H),2.98(t,J=6.9Hz,1H),2.03−1.33(m,10H)ppm;LC−MS:m/z433.9[M+H]+.
実施例92:(R)−8−(8−((2,3−ジヒドロベンゾフラン−5−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),4.54(t,J=8.7Hz,2H),3.69(t,J=11.9Hz,2H),3.11(dt,J=29.5,12.5Hz,6H),1.99(s,1H),1.87−1.36(m,9H)ppm;LC−MS:m/z422.1[M+H]+.
実施例93:(R)−8−(8−(キノリン−4−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(d,J=4.8Hz,1H),8.26(dd,J=8.4,1.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.04(dd,J=8.5,1.2Hz,1H),7.89−7.79(m,2H),7.73(ddd,J=8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),6.82(d,J=4.8Hz,1H),3.91(dd,J=15.3,11.3Hz,2H),3.37−3.16(m,2H),3.05(t,J=6.5Hz,1H),2.10−1.65(m,5H),1.67−1.38(m,5H)ppm;LC−MS:m/z431.2[M+H]+.
実施例94:(1R)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.32(s,1H),8.09(d,J=6.5Hz,1H),8.00(d,J=5.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(s,1H),6.71(d,J=5.3Hz,1H),4.03−3.85(m,2H),3.26−3.15(m,2H),2.98(d,J=21.9Hz,1H),2.14(dd,J=25.3,11.9Hz,2H),1.87(dd,J=41.5,14.7Hz,3H),1.43(dd,J=32.2,18.7Hz,2H),1.28(dd,J=18.2,8.7Hz,1H),1.12(d,J=12.5Hz,1H),1.05−0.93(m,3H)ppm;LC−MS:m/z462.8[M+H]+.
実施例95:(1R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.63−7.49(m,2H),6.34(s,2H),5.78(d,J=5.4Hz,1H),3.98−3.83(m,2H),3.18(dd,J=27.6,14.3Hz,2H),3.06−2.94(m,1H),2.23−2.07(m,2H),1.96−1.89(m,1H),1.86−1.67(m,2H),1.51−1.33(m,2H),1.33−1.20(m,1H),1.21−1.09(m,1H),1.08−0.94(m,3H)ppm;LC−MS:m/z443.8[M+H]+.
実施例96:(1R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.84(s,1H),7.61(s,1H),6.33(s,2H),5.62(s,1H),4.00−3.86(m,2H),3.17(d,J=13.0Hz,1H),3.07−2.95(m,1H),2.25−2.07(m,2H),1.94(dd,J=12.0,8.2Hz,2H),1.79(dd,J=28.2,13.0Hz,2H),1.45(dd,J=33.4,19.7Hz,2H),1.34−1.11(m,2H),1.01(dd,J=18.3,10.3Hz,3H);LCMS:m/z447.8[M+H]+.
実施例97:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.19(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J=5.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.58(s,1H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),4.02(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),3.85(dd,J=17.4,13.7Hz,2H),3.72(dd,J=21.2,8.6Hz,2H),3.43(dd,J=9.0,4.8Hz,2H),3.25(dd,J=15.2,9.6Hz,2H),1.98−1.86(m,1H),1.85−1.73(m,1H),1.61(s,2H);LC−MS:m/z451.7[M+H]+.
実施例98:(S)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.83(s,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J=5.4Hz,1H),6.35(s,2H),5.78(d,J=5.4Hz,1H),4.10(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.92−3.76(m,4H),3.69(dd,J=10.1,3.1Hz,1H),3.53(s,1H),3.24(d,J=10.8Hz,1H),1.99−1.83(m,2H),1.73(d,J=12.0Hz,2H),1.24(d,J=6.4Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z431.8[M+H]+.
実施例99:(3S,4S)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J=5.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.57(d,J=1.0Hz,1H),6.72(d,J=5.3Hz,1H),4.12(dt,J=12.1,6.1Hz,1H),3.85−3.67(m,3H),3.57(d,J=8.5Hz,1H),3.41(dd,J=26.4,9.0Hz,2H),3.06(d,J=4.9Hz,1H),1.99−1.81(m,2H),1.68(dd,J=27.9,14.6Hz,2H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z464.8[M+H]+.
実施例100:(3S,4S)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.61−7.50(m,2H),6.34(s,2H),5.79(d,J=5.4Hz,1H),4.11(dt,J=12.3,6.3Hz,1H),3.73(d,J=8.5Hz,3H),3.56(d,J=8.5Hz,1H),3.38−3.26(m,2H),3.05(d,J=4.9Hz,1H),1.99−1.81(m,2H),1.67(dd,J=26.4,15.3Hz,2H),1.18−1.02(m,3H)ppm;LC−MS:m/z445.8[M+H]+.
実施例101:4−((5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.54(d,J=5.8Hz,2H),6.29(s,2H),5.79(d,J=5.4Hz,1H),3.60(d,J=4.3Hz,4H),1.77−1.53(m,4H),1.19(s,3H)ppm;LC−MS:m/z390.1[M+H]+.
実施例102:(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.05(s,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.60(d,J=1.4Hz,1H),6.32(s,2H),5.62(s,1H),3.90(dd,J=13.2,8.5Hz,2H),3.23(q,J=11.9,11.0Hz,2H),2.77(t,J=7.3Hz,1H),1.90−1.77(m,4H),1.67−1.53(m,2H),1.45−1.28(m,4H)ppm;LCMS:m/z466.1[M+H]+.
実施例103:(R)−8−(8−((6−アミノ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.88(s,4H),7.66(d,J=11.1Hz,1H),5.81(s,1H),3.96(t,J=13.9Hz,2H),3.37−3.23(m,3H),2.42(s,3H),2.14−2.05(m,1H),1.88−1.46(m,9H);LC−MS:m/z443.8[M+H]+.
実施例104:(S)−8−(8−((6−アミノ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.17(d,J=4.9Hz,3H),7.91(s,1H),7.68(s,1H),5.81(s,1H),4.13(dd,J=10.4,5.8Hz,1H),3.90(d,J=9.0Hz,3H),3.80(d,J=9.0Hz,1H),3.74(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),3.63(s,1H),3.40(dd,J=12.6,8.6Hz,1H),3.30(dd,J=12.6,9.4Hz,1H),2.42(s,3H),1.95−1.81(m,2H),1.75(d,J=10.3Hz,2H);LC−MS:m/z445.8[M+H]+.
実施例105:(S)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.16(s,1H),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.63(s,1H),6.33(s,2H),5.62(s,1H),4.06(dd,J=9.6,6.2Hz,1H),3.93−3.74(m,4H),3.56(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),3.26(s,3H),1.98−1.80(m,2H),1.67(s,2H)ppm;LC−MS:m/z466.6[M+H]+.
実施例106:(3S,4S)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.18(s,3H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.65(s,1H),6.35(s,2H),5.64(s,1H),4.31−4.16(m,1H),4.03−3.83(m,3H),3.71(d,J=9.0Hz,1H),3.46(s,1H),3.24(d,J=11.2Hz,2H),2.03(t,J=12.3Hz,2H),1.75(dd,J=41.2,13.7Hz,2H),1.24(d,J=6.5Hz,3H);LCMS:m/z479.7[M+H]+.
実施例107:(3S,4S)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.06(s,1H),8.01(d,J=5.3Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),6.50(d,J=5.3Hz,1H),4.15−4.05(m,1H),3.74−3.66(m,5H),3.45−3.42(m,1H),3.03(d,J=4.9Hz,1H),2.55(s,3H),2.00−1.60(m,4H),1.12(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z445.2[M+H]+.
実施例108:(S)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),6.34(s,2H),5.64(s,1H),3.95(d,J=14.3Hz,2H),3.55(s,1H),3.44(s,1H),3.31(d,J=11.5Hz,2H),2.69(s,1H),1.94(d,J=12.4Hz,2H),1.66(t,J=11.9Hz,2H),1.06−0.99(m,3H),0.94(d,J=14.9Hz,3H);LC−MS:m/z493.7[M+H]+.
実施例109:(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.15(s,2H),7.89(s,1H),7.64(s,1H),6.33(s,1H),5.63(s,1H),4.03(s,2H),3.59(d,J=14.4Hz,2H),3.38(s,2H),3.09(s,1H),1.83(s,4H),1.16(s,3H),1.07(s,3H);LC−MS:m/z493.7[M+H]+.
実施例110:(S)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.84(s,1H),7.61−7.51(m,2H),6.33(s,2H),5.80(d,J=5.4Hz,1H),4.00−3.88(m,2H),3.55(d,J=8.7Hz,1H),3.46(d,J=8.8Hz,1H),3.32−3.27(m,2H),2.73(s,1H),1.98−1.86(m,2H),1.68(s,2H),1.00(d,J=29.6Hz,6H);LC−MS:m/z459.8[M+H]+.
実施例111:(R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.15(s,1H),7.84(s,1H),7.57(s,1H),7.55(d,J=5.4Hz,1H),6.33(s,2H),5.80(d,J=5.3Hz,1H),4.01−3.91(m,2H),3.56(d,J=8.8Hz,1H),3.48(d,J=8.9Hz,1H),3.32−3.26(m,2H),2.80(s,1H),1.97−1.88(m,2H),1.70(d,J=12.3Hz,2H),1.06(s,3H),0.99(s,3H);LC−MS:m/z459.8[M+H]+.
実施例112:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:((R)−1−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8基)チオ)プロピオン酸メチル
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(500mg,1.0mmol)、メルカプトプロピオン酸メチル(132mg,1.1mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、Xantphos(58mg,0.10mmol)、DIPEA(258mg,2.0mmol)及び1,4−ジオキサン溶液(30mL)を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し100℃で4時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、((R)−1−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)プロピオン酸メチル(380mg,収率:77%)を得た。
LCMS:m/z494.2[M+H]+.
工程2:((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオラート
乾燥された100mL丸底フラスコに((R)−1−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)プロピオン酸メチル(380mg,0.77mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,3mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗品((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオラート(400mg)を得、精製する必要がない。
LC−MS:m/z408.2[M+H]+.
工程3:(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド)
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに粗品((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオラート(100mg,0.23mmol)、3−クロロ−4−ヨード−2−メトキシピリジン(71mg,0.26mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)、Xantphos(28mg,0.048mmol)、DIPEA(62mg,0.48mmol)及び1,4−ジオキサン溶液(10mL)を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し100℃で4時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(51mg,収率:40%)を得た。
LCMS:m/z549.2[M+H]+.
工程4:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40mg,0.09mmol)及びメタノール(2.3mL)を順に添加し、室温で塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.23mL,4M)を滴下し、当該混合物を室温で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、(R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(15mg,収率:37%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.05(s,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H),7.56(d,J=1.5Hz,1H),6.28(d,J=5.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.88(d,J=9.4Hz,2H),3.23(d,J=11.6Hz,2H),2.76(t,J=7.2Hz,1H),1.80(d,J=11.4Hz,4H),1.66−1.52(m,2H),1.44−1.29(m,4H).LCMS:m/z445.1[M+H]+.
実施例112の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例113:(R)−3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)プロピオン酸メチル
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.73(d,J=2.7Hz,2H),7.64(d,J=1.3Hz,1H),3.70(d,J=4.0Hz,2H),3.56(s,3H),3.26(t,J=7.0Hz,2H),3.15−3.04(m,3H),2.61(t,J=7.0Hz,2H),2.05−1.68(m,5H),1.66−1.37(m,5H)ppm;LC−MS:m/z390.1[M+H]+.
実施例114:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−フルオロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.10(s,1H),7.86−7.80(m,2H),7.58(d,J=1.4Hz,1H),6.66(d,J=5.4Hz,1H),3.95(d,J=12.7Hz,2H),3.28(s,2H),2.95(s,1H),1.97−1.80(m,4H),1.66(d,J=32.2Hz,2H),1.56−1.41(m,4H)ppm;LCMS:m/z434.1[M+H]+.
実施例115:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.83(d,J=1.6Hz,1H),7.79(d,J=5.3Hz,1H),7.56(d,J=1.4Hz,1H),6.15(d,J=5.3Hz,1H),3.98−3.79(m,2H),3.23(d,J=11.6Hz,3H),2.90(s,6H),2.77(t,J=7.3Hz,1H),1.83−1.74(m,7H),1.69−1.51(m,3H),1.49−1.27(m,5H)ppm;LCMS:m/z458.2[M+H]+.
実施例116:(R)−4−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)インドリン−2,3−ジオン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=7.7Hz,2H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.24(s,3H),2.97(s,1H),1.69(d,J=93.3Hz,9H)ppm;LC−MS:m/z449.1[M+H]+.
実施例117:化合物(R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに粗品((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオラート(50mg,0.12mmol)、3,4−ジクロロピリダジン(19mg,0.13mmol)及びアセトニトリル(3mL)を順に添加し、その後にDIPEA(31mg,0.24mmol)を添加し、反応液を80℃で加熱し16時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10mg,収率:16%)を得た。
LCMS:m/z520.2[M+H]+.
工程2:(R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
窒素ガス保護下で50mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシルシクロブタン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10mg,0.02mmol)及びメタノール(0.5mL)を順に添加し、室温で塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.05mL,4M)を滴下し、当該混合物を室温で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、(R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(2mg,収率:24%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.79(d,J=5.4Hz,1H),8.36(s,2H),8.12(s,1H),7.84(s,1H),7.58(s,1H),7.01(d,J=5.4Hz,1H),3.88(d,J=9.4Hz,2H),3.23(d,J=11.6Hz,2H),2.76(t,J=7.2Hz,1H),1.70−1.32(m,9H);LCMS:m/z416.1[M+H]+.
実施例117の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例118:(R)−8−(8−((2−クロロピリミジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=5.5Hz,1H),3.93(t,J=12.9Hz,2H),3.25(s,2H),3.09(s,1H),2.03(s,1H),1.81(dd,J=19.3,13.3Hz,4H),1.65−1.46(m,5H)ppm;LCMS:m/z416.1[M+H]+.
実施例119:化合物(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1:(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシペラジン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルホンアミド(50mg,0.10mmol)、ピリジン−2−チオール(13mg,0.12mmol)、Cu(OTf)2(4mg,0.01mmol)、BINAM(3mg,0.01mmol)及び1,4−ジオキサン(3mL)を順に添加し、その後に炭酸セシウム(65mg,0.2mmol)を添加し、反応液を100oCで加熱し16時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デシペラジン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(20mg,収率:41%)を得た。
LCMS:m/z485.2[M+H]+.
工程2:(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例37の工程2と同様な方法で、(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカンピペラジン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。.
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(d,J=3.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.63−7.48(m,2H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),3.86(t,J=13.0Hz,2H),3.22(t,J=12.4Hz,2H),3.03(t,J=6.5Hz,1H),2.04−1.35(m,10H)ppm;LCMS:m/z381.2[M+H]+.
実施例119の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例120:(R)−8−(8−(ピリダジン−3−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.97(d,J=4.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.58(s,1H),7.48(dd,J=8.9,4.9Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),3.90(s,2H),3.25(d,J=12.2Hz,3H),3.18(s,1H),1.86−1.46(m,9H);LCMS:m/z382.1[M+H]+.
実施例121:(R)−8−(8−(ピラジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),3.89(t,J=12.8Hz,2H),3.24(d,J=12.2Hz,2H),2.06−1.46(m,9H);LCMS:m/z382.1[M+H]+.
実施例122:化合物8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1:8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチルスピロ[4.5]デカン−1−アミン
0℃で、5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン(56mg,0.2mmol)の無水DMF溶液(10mL)に1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(40mg,0.24mmol)を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン(51.6mg,0.4mmol)を添加し、反応液を0℃で1時間撹拌した。反応終了後、当該反応液をそのまま次の反応に使用した。
LCMS:m/z412.0[M+H]+.
工程2:(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチルスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル
前の工程の溶液に(Boc)2O(87mg,0.4mmol)を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン(51.6mg,0.4mmol)を添加し、反応液を室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチルスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル(15mg,上記2つの工程の収率:7%)を得た。
LC−MS:m/z=512.0[M+H]+.
工程3:(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチルスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル。
実施例76の工程1の合成方法に従い、(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチルスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチルと6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウムとをカップリングした後に、(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチルスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル(4mg,収率:15%)を得た。LC−MS:m/z678.2[M+H]+.
工程4:4−((5−(1−アミノ−1−メチルスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−5,6−ジクロロピリジン−2−アミン。
実施例21の工程3の合成方法に従い、(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチルスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチルからBoc保護基を除去した後に、4−((5−(1−アミノ−1−メチルスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−5,6−ジクロロピリジン−2−アミン(2mg,収率:60%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.10(s,1H),7.87(s,1H),7.64(s,1H),6.42(s,2H),5.63(s,1H),4.06(s,2H),3.18(t,J=12.4Hz,2H),1.96−1.37(m,9H),1.26(s,3H),0.98−0.84(m,1H)ppm;LC−MS:m/z=478.2[M+H]+。
実施例122の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例123:(R)−8−(8−((6−アミノ−3−クロロ−2−メチル−ピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.19(s,2H),8.07(s,1H),7.84(s,1H),7.65(s,1H),5.65(s,1H),3.99(t,J=15.1Hz,2H),3.62−3.55(m,3H),2.74−2.63(m,2H),2.44−2.33(m,5H),2.01(t,J=11.8Hz,1H),1.85−1.60(m,3H)ppm;LC−MS:m/z=480.2[M+H]+.
実施例124:化合物(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1及び工程2:5,6−ジクロロ−4−((5−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)ピリジン−2−アミン
実施例1の工程3及び工程4の合成方法に従い、8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−フェノールと6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオラートナトリウムとをカップリングし、ハロゲン化した後に、5,6−ジクロロ−4−((5−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)ピリジン−2−アミンを得た。
LC−MS:m/z347.9[M+H]+
工程3:(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例23の合成方法に従い、5,6−ジクロロ−4−((5−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)ピリジン−2−アミンは、(R)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンによって置換された後に、(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.35(s,2H),8.06(s,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),6.31(s,2H),5.62(s,1H),3.92(d,J=14.9Hz,2H),3.21(d,J=12.8Hz,3H),3.07(t,J=8.1Hz,2H),2.12−1.98(m,3H),1.91(d,J=12.4Hz,2H),1.47(t,J=16.6Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z501.7[M+H]+.
実施例1−2:中間体5−クロロ−8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン(E−1)の調製
工程1:2−クロロ−4−ヒドラジノ−5−ヨードピリミジン
乾燥された100mLフラスコに2,4−ジクロロ−5−ヨードピリミジン(25g,91mmol)及び無水エタノール(20mL)を添加した。0℃条件下でヒドラジン水和物(13.66g,272.9mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間撹拌し反応させ、大量の固体を析出し、ろ過し、その後にエタノールで洗浄し、真空下乾燥して茶褐色の固体である2−クロロ−4−ヒドラジノ−5−ヨードピリミジン(20g,収率:81%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),6.67(s,1H),4.08(s,2H)ppm;LC−MS:m/z271.1[M+H]+。
工程2:5−クロロ−8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
乾燥された50mL密封管に2−クロロ−4−ヒドラジノ−5−ヨードピリミジン(10g,37mmol)及びオルトギ酸トリメチル(3.92g,37mmol)を順に添加した。窒素条件下で、混合物を80℃に加熱し5時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応液を室温に冷却し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮して生成品を得た後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)によって分離して、5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン(5.7g,収率55%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.69(s,1H),8.28(s,1H)ppm;LC−MS:m/z280.1[M+H]+。
実施例2−2:中間体(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A−2)の調製
工程1:(R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された100mL一口フラスコに1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.53g,10mmol)、チタン酸テトラエチル(6.84g,30mmol)及び50mLのテトラヒドロフランを順に添加し、加熱還流しながら4時間撹拌し反応させた。室温に冷却した後に、メタノール(10mL)を添加した後に、水素化ホウ素リチウム(0.65g,30mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し反応させた。メタノールをゆっくりと添加して過剰な水素化ホウ素化合物をクエンチし、その後に塩水を添加した。得られた混合物を15分間撹拌し、その後に珪藻土でろ過した。水を含む混合物を酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製し、白色固体である(R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.86g,収率:80%)を得た。
LC−MS:m/z359.1[M+H]+.
工程2:(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A−2)
(R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.86g,8mmol)及び濃硫酸(2.0mL,32mmol)のジオキサン(50mL)の溶液を室温で2時間撹拌し反応させた。pH°11になるまでNa2CO3飽和水溶液を添加し、水を含む混合物を、DCM(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固体である(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1A−2(1.86g,収率:90%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.82(d,J=7.5Hz,1H),3.04(d,J=7.6Hz,1H),2.81(ddd,J=12.1,8.0,4.0Hz,2H),2.60−2.51(m,2H),1.92−1.14(m,10H),1.12(s,9H)ppm;LC−MS:m/z259.1[M+H]+.
実施例2の合成方法に従い、類似している開始原料を使用し反応して、以下の中間体C−1B−2、C−1C−2、C−1D−2、C−1E−2、C−1F−2、C−1G−2、C−1H−2を得た。
実施例3−2:中間体(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1I−2)の調製
工程1:4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル−4−メチル
窒素保護下で、乾燥された500mL三口フラスコに1−tert−ブチル−4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(45g,180mmol)及びテトラヒドロフラン(400mL)を順に添加し、その後に溶液を−78oCに冷却し、LiHMDS(261mL,261mmol)を滴下した。滴下完了後、室温に昇温し、室温で3時間撹拌した。その後に改めて−78℃に冷却し、ベンジルオキシアセトアルデヒド(46g,300mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液をゆっくりと滴下した。反応液を室温に徐々に昇温して2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(200mL)を添加して反応をクエンチした。これを酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル−4−メチル(52g,収率:73.3%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36−7.30(m,5H),4.50(s,2H),3.97(s,2H),3.73−3.65(m,2H),3.62(s,3H),3.59−3.48(m,3H),2.88(d,J=6.2Hz,1H),2.23(dd,J=13.7,2.7Hz,1H),2.04−1.88(m,2H),1.74(d,J=14.7Hz,1H),1.56(d,J=4.2Hz,1H),1.44(s,9H)ppm;LC−MS:m/z294.1[M+H]+.
工程2:4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL三口フラスコに4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸−1−tert−ブチル−4−メチル(51.4g,130mmol)及びテトラヒドロフラン(500mL)溶液を順に添加し、その後に溶液にLiBH4(11.44g,520mmol)を添加し、室温で6時間撹拌した。反応終了後、飽和NaHCO3(200mL)で反応をクエンチした。酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(27g,収率:57%)を得た。
LC−MS:m/z266.1[M+H]+.
工程3:4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−(2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシルエチル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(27g,74mmol),メタノール(270mL)及びPd/C(20g)を順に添加し、その後に水素バルーンで3回置換し、室温で12時間撹拌した。反応液を濾過し濃縮して、4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18.9g,収率:93%)を得た。
LC−MS:m/z176.1[M+H]+.
工程4:4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(18.9g,69mmol)、トリフェニルホスフィン(25.2g,86.25mmol)及びテトラヒドロフラン(350mL)を順に添加し、反応液を0℃に冷却し、DEAD(12.46mL,86mmol)を添加した。その後に室温に昇温して5時間撹拌した。反応終了後、水(200mL)を添加して反応をクエンチした。これを酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機相を併せて、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜2%勾配のメタノール/塩化メチレン)によって精製して、4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(13.2g,収率:74%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(dd,J=10.0,4.6Hz,1H),3.98−3.90(m,1H),3.71−3.63(m,2H),3.64−3.49(m,3H),3.20(dt,J=13.4,6.3Hz,1H),3.07(ddd,J=13.2,9.2,3.5Hz,1H),1.95(d,J=5.2Hz,1H),1.74−1.66(m,1H),1.53−1.46(m,1H),1.39(s,9H),1.27−1.11(m,1H)ppm;LC−MS:m/z202.1[M−56+H]+.
工程5:4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(13.2g,51mmol)、塩化メチレン(280mL)及びDess−Martin酸化剤(32.2g,76.5mmol)を順に添加し、氷浴下で5時間撹拌した。反応終了後、NaHCO3:Na2S2O3(1:1)の飽和溶液(200mL)を添加し、有機相を分離し、水相をDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、無色固体である4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:92.1%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(d,J=13.6Hz,4H),3.87(d,J=12.9Hz,2H),3.09(ddd,J=13.5,9.8,3.5Hz,2H),1.73(ddd,J=13.9,9.8,4.3Hz,2H),1.53(d,J=15.1Hz,2H),1.46(s,9H)ppm;LC−MS:m/z200.0[M−56+H]+。
工程6:(S)−4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
実施例2の中間体C−1A−2工程1の合成方法に従い、4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である(S)−4−((R)−1−メチルエチルスルフィナミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.14(dd,J=9.3,6.2Hz,1H),3.90(d,J=13.8Hz,2H),3.77(s,2H),3.70(dd,J=9.2,5.3Hz,1H),3.63(q,J=6.1Hz,1H),3.27(d,J=6.4Hz,1H),2.90(t,J=12.4Hz,2H),1.71(dt,J=16.6,7.9Hz,2H),1.51(s,2H),1.45(s,9H),1.22(s,9H)ppm;LC−MS:m/z361.1[M−100]+。
工程7:(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1I−2)
実施例2の中間体C−1A−2工程2の合成方法に従い、(S)−4−((R)−1−メチルエチルスルフィナミド)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルからBoc保護基を除去した後に、白色固体である(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1I−2を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ5.30(s,1H),5.23(d,J=8.9Hz,1H),3.93(dd,J=8.6,7.2Hz,1H),3.69(d,J=8.6Hz,1H),3.58(d,J=8.6Hz,1H),3.46(dd,J=8.5,7.0Hz,2H),2.89−2.73(m,2H),2.48−2.42(m,1H),1.69−1.50(m,2H),1.39−1.21(m,3H),1.12(s,9H)ppm;LC−MS:m/z261.1[M+H]+.
実施例4−2:(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1J−2)の調製(実施例6−2と同様)
工程1:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル
(S)−2−ヒドロキシルプロピオン酸エチル(30g,254mmol)の塩化メチレン(300mL)溶液にイミダゾール(2.75g,304.9mmol)を添加し、0℃に冷却した。当該溶液にtert−ブチルジメチルシリルクロリド(46.0g,304.9mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮し、無色液体である(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル(50g,収率84%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.32−4.27(m,1H),4.21−4.12(m,2H),1.37(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=7.2Hz,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H)ppm.
工程2:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド
−78℃で、(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル(25g,107.6mmol)のジエチルエーテル(500mL)溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mヘキサン溶液)(129mL,129.1mmol)をゆっくりと滴下し、−78℃で1時間撹拌した。TLC分析により反応終了を確認した後に、反応混合物の温度を−40℃にゆっくりと昇温し、反応をロッシェル塩(1L)の飽和水溶液でクエンチし、その後にジエチルエーテル(500mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。その後にジエチルエーテル(200mL)で抽出した。有機層を飽和塩水(250mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド(19g,収率:94%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),4.12−4.06(m,1H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)ppm.
工程3:4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)
0℃で撹拌されている1−(tert−ブチル)−4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(30g,116.6mmol)のTHF(250mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(2M,THF溶液)(93.3mL,186.6mmol)を添加し、さらに0℃で30分間撹拌した。その後に(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド(22g,116.6mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後に室温で1時間保持した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の25%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、薄赤の油状物である4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(17g,収率:32%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.29−4.09(m,2H),3.96−3.94(m,2H),3.86−3.80(m,1H),3.56−3.54(m,1H),2.86−2.76(m,2H),2.46(d,J=5.2Hz,1H),2.16−2.13(m,1H),2.13−2.04(m,1H),1.77−1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.29−1.24(m,3H),1.12(d,J=4Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)ppm;LCMS:m/z346[M−100]+.
工程4:((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(5g,11.21mmol)のTHF(50mL)溶液にLiBH4(0.73g,33.65mmol)を分割添加し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和NaHCO3溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の25%酢酸エチルの溶液勾配混合物を溶離剤とし、((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3g,収率:66%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.55(t,J=4.8Hz,1H),4.43(d,J=6.4Hz,1H),3.52−3.47(m,5H),3.31−3.28(m,1H),3.05−3.01(m,2H),1.58−1.49(m,2H),1.42−1.38(m,11H),1.11(d,J=6.4Hz,3H),0.85(m,9H),0.04(s,6H)ppm;LC−MS:m/z404.3[M+H]+。
工程5:4−((2S)−1,2−ジヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,61.93mmol)のTHF(500mL)溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム(1M、THF溶液)(93mL,92.89mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。シリカゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィー法によって粗生成物を精製し、石油エーテル中の70−90%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、無色液体である4−((2S)−1,2−ジヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:67%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ4.72(t,J=4.8Hz,1H),4.61(d,J=5.2Hz,1H),4.50(d,J=7.2Hz,1H),3.72−3.68(m,1H),3.53−3.44(m,4H),3.11−2.98(m,3H),1.68−1.53(m,2H),1.42−1.35(m,11H),1.10(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z290.1[M+H]+。
工程6:(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で撹拌されているNaH(60%,鉱物油に分散)(1.45g,60.5mmol)のTHF(30mL)懸濁液に4−((2S)−1,2−ジヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5g,17.3mmol)及びp−トルエンスルホニルクロリド(3.29g,17.3mmol)のTHF(20mL)溶液を添加し、得られた反応混合物を0℃で3時間反応させた。反応終了後、反応混合物を−20℃で飽和NH4Cl溶液(250mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗品をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の40%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,収率:44%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83−3.62(m,5H),3.43(d,J=6.0,1H),3.07−2.97(m,2H),1.72−1.55(m,3H),1.51−1.42(m,11H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z172.2[M−100]+。
工程7:(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,7.74mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)溶液に添加し、その後にDess−Martin酸化剤(4.26g,10.06mmol))を添加して1時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の30%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,収率:57%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(d,J=9.5Hz,1H),3.94−3.90(m,4H),3.16−3.10(m,1H),3.03−2.97(m,1H),1.81−1.75(m,1H),1.67−1.62(m,1H),1.61−1.57(m,1H),1.42−1.45(m,10H),1.32(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z214.1[M−55]+。
工程8:(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,4.46mmol)のTHF(15mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.07g,8.91mmol)及びチタン酸テトラエチル(4.07g,17.84mmol)をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を−4℃に冷却し、MeOH(2mL)を添加し、その後にLiBH4(282mg,12.99mmol)を分割添加し、同じ温度で1時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,収率:72%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.20−4.15(m,1H),3.90−3.84(m,2H),3.63−3.59(m,1H),3.49−3.43(m,1H),3.31−3.29(m,1H),2.95−2.81(m,2H),1.90−1.71(m,2H),1.49−1.40(m,11H),1.25(s,9H),1.19(d,J=6.5Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z375.2[M+H]+。
工程9:(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1J−2)
(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.1g,2.936mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.12mL,14.68mmol)を滴下し、室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得た。0.1%ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1J−2(850mg,収率:72%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(brs,D2OExchangeable,1H),8.30(brs,D2OExchangeable,1H),5.28(d,J=12.0Hz,1H),4.13−4.09(m,1H),3.77(d,J=9.0Hz,1H),3.50−3.45(m,2H),3.29−3.26(m,1H),3.19−3.15(m,1H),2.94−2.85(m,2H),1.87−1.80(m,2H),1.69−1.59(m,2H),1.17(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z275.2[M+H]+.
実施例5−2:(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド及び(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドの調製(C−1K−2)
工程1:(R)−tert−ブチル3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
上記実施例4の方法に従い、(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキソ)プロピオンアルデヒドを原料とし、(R)−tert−ブチル3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートを得た。
工程2:(3R,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び(3R,4R)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
撹拌されている(R)−tert−ブチル−3−メチル−4−カルボニル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(0.97g,3.71mmol)のTHF(5mL)の溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.873g,7.2mmol)及びチタン酸テトラエチル(3.36ml,14.74mmol)をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を−4℃に冷却し、MeOH(5mL)を添加し、その後にLiBH4(80mg,3.71mmol)を分割添加し、同じ温度で1時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、(3R,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び(3R,4R)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(0.5g,収率:36%)を得た。
工程3:(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド及び(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1K−2)
実施例4−2の工程9の方法に従い、(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド混合物及び(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド的混合物を得ることができる。その後に0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(119mg,24%収率)及び(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(154mg,収率:31%)を得た。
(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ5.45(d,D2OExchangeable,J=11.0Hz,1H),3.78(d,J=9.0Hz,1H),3.64−3.59(m,2H),3.27−3.25(m,1H),3.17−3.14(m,1H),2.88−2.76(m,3H),1.90−1.85(m,1H),1.82−1.76(m,1H),1.59−1.51(m,2H),1.18−1.17(m,12H)ppm;LC−MS:m/z275.2[M+H]+.
(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド:
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ5.04(d,D2OExchangeable,J=10.5Hz,1H),4.45−4.11(m,1H),3.48(d,J=8.5Hz,1H),3.50−3.46(m,1H),3.43(d,J=9.0Hz,1H),3.14−3.12(m,1H),3.04−3.02(m,1H),3.91−3.87(m,2H),1.73−1.68(m,2H),1.62−1.56(m,2H),1.17(s,9H),1.14(d,J=6.5Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z275.2[M+H]+.
実施例6−2:(R)−2−メチル−N−(4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドの合成(C−1L−2)
工程1:(R,Z)−N−(8−ベンゾイル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
実施例3−2の方法に従い、(R,Z)−N−(8−ベンゾイル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドを得た。
LC−MS:m/z363.2[M+H]+.
工程2:(R)−N−(8−ベンゾイル−4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(R,Z)−N−(8−ベンゾイル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イリデン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(200mg,0.552mmol)をトルエン(5ml)に溶解させ、反応体系を0℃に降温させ、その後に臭化メチルマグネシウム溶液(1.1ml,3.32mmol)をゆっくりと滴下し、その後に反応を室温で2.5時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下で回転乾燥し、粗品を分取プレート(石油エーテル中の20%酢酸エチルの溶液)によって分離して、(R)−N−(8−ベンゾイル−4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(20mg,収率:10%)を得た。
LC−MS:m/z379.2[M+H]+.
工程3:2−メチル−N−((S)−4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1L−2)
(R)−N−(8−ベンゾイル−4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(100mg,0.26mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、反応体系を0℃に降温させ、次に4NNaOH(0.65ml,2.6mmol)をゆっくりと添加し、その後に反応を室温で2.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(5x10mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、2−メチル−N−((S)−4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(50mg,収率:70%)を得、そのまま次の反応に使用した。
LC−MS:m/z275.2[M+H]+.
実施例7−2:(R)−N,2−ジメチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1M−2)
工程1:(R)−tert−ブチル−1−((R)−N,2−ジメチルプロパン−2−イルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
(R)−tert−ブチル−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(500mg,1.39mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解させ、反応体系を0℃に降温させ、次にNaH(54mg,2.23mmol)をゆっくりと添加し、その後にヨウ化メチル(396mg,2.79mmol)を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチし、その後に酢酸エチル(3x10mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗品を得た。粗品をシリカゲルカラム(石油エーテル中の50%酢酸エチルの溶液)によって分離して、(R)−tert−ブチル−1−((R)−N,2−ジメチルプロパン−2−イルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(400mg,収率:80%)を得た。
LC−MS:m/z373.2[M+H]+.
工程2:(R)−N,2−ジメチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1M−2)
実施例4−2の工程9の方法に従い、(R)−N,2−ジメチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドを得た。
LC−MS:m/z273.2[M+H]+.
実施例8−2:中間体(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1N−2)の調製
工程1:4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された1Lのフラスコに4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(35.0g,164mmol)、リチウムtert−ブトキシド(15.77g,197mmol)、臭化アリル(11.54mL,189mmol)及びDMF(328mL)を順に添加し、当該混合物を0℃で1時間撹拌した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液(50%,500mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、これをEt2O(5x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜25%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、無色油状物である4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24g,収率:48%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),5.53−5.76(m,1H),4.96−5.19(m,2H),3.80(br.s.,2H),2.97(t,J=11.49Hz,2H),2.26(d,J=7.33Hz,2H),1.95(dt,J=13.71,3.13Hz,2H),1.38−1.58(m,11H)ppm.
工程2:4−アリル−4−(1−ヒドロキシルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(C−1N−c−2)
1Lの乾燥された三口フラスコに4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(24g,95mmol)及びTHF(300mL)を順に添加し、当該溶液を−78℃に冷却し、窒素保護下で臭化ビニルマグネシウム(1MのTHF溶液,118mL,118mmol)をゆっくりと滴下した。1時間内で、得られた溶液を室温に徐々に昇温した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液(250mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、これをEtOAc(4x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、4−アリル−4−(1−ヒドロキシルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26.7g)を得た。当該化合物は、さらに精製することなく次の反応に使用した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.05−5.83(m,2H),5.32−5.21(m,2H),5.12(s,1H),5.08(d,J=3.5Hz,1H),4.05−3.97(m,1H),3.71(s,2H),3.12(ddd,J=13.8,10.4,3.6Hz,2H),2.33(dd,J=14.3,7.8Hz,1H),2.20(dd,J=14.3,7.2Hz,1H),1.60(q,J=4.3Hz,2H),1.57−1.50(m,2H),1.45(s,9H)ppm.
工程3:4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された三口フラスコに4−アリル−4−(1−ヒドロキシルアリル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(26.7g,95mmol)、Dess−Martin酸化剤(44.3g,105mmol)及び無水塩化メチレン(380mL)を順に添加し、当該混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了後、混合物を、NaHCO3:Na2SO3飽和水溶液(1:1,300mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、その後にDCM(4x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、白色固体を得た。白色固体を石油エーテル(250mL)に懸濁し、20分間のマイクロ波処理を行った。白色懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、減圧下で除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色油状物である4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,2つの工程の収率:94%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(dd,J=16.8,10.3Hz,1H),6.39(dd,J=16.8,1.9Hz,1H),5.70(dd,J=10.3,1.9Hz,1H),5.55(ddt,J=17.5,10.2,7.4Hz,1H),5.09−4.98(m,2H),3.77(s,2H),2.94(s,2H),2.31(d,J=7.4Hz,2H),2.08(d,J=13.8Hz,2H),1.47−1.41(m,11H)ppm。
工程4:1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
1Lの乾燥された三口フラスコに4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,89.6mmol)、トルエン(脱気後,850mL)及びGrubbsII触媒(2.02g,2.38mmol)のトルエン(脱气後,100mL)溶液を順に添加した。得られた混合物を85℃、窒素保護下で45分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、茶褐色の固体である1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(19g,83mmol)を得た。当該化合物及びDDQ(565mg,2.49mmol)のトルエン(540mL)溶液を室温で15分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。活性炭(100g)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、白色固体である1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:53.3%)を得た。
工程5:3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
窒素ガス保護下の250mL乾燥された三口フラスコにCuI(3.8g,20mmol)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を順に添加し、当該溶液を−20℃に冷却し、溶液にMeLi(1.6MのTHF溶液,25mL,40mmol)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、溶液が透明になるまで反応液を−20℃で反応させた。その後に当該温度で1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.51g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.6g,収率:60%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.92(s,1H),3.81(s,1H),3.55(d,J=5.0Hz,1H),3.13−3.04(m,1H),2.96(t,J=10.9Hz,1H),2.56−2.46(m,1H),2.31−2.21(m,2H),1.94−1.75(m,2H),1.62−1.49(m,1H),1.45(s,9H),1.41−1.35(m,2H),1.15(d,J=6.0Hz,3H),0.90(t,J=6.9Hz,3H)ppm.
工程6及び7:(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1N−2)
合成中間体C−1J−2の工程8及び9の合成方法に従い、ケトン中間体3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去した後に、(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1N−2を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.04−2.95(m,1H),2.75(s,2H),2.62−2.53(m,2H),1.93−1.57(m,5H),1.52−1.27(m,13H),0.96(d,J=6.5Hz,3H)ppm;LCMS:m/z273[M+H]+.
実施例9−2:中間体((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチル(C−4A−2)の調製
工程1:1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル
窒素条件下で、100mLの乾燥された一口フラスコに4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(496mg,4mmol)、DCM(10mL)及びトリエチルアミン(611mg,6mmol)を順に添加し、その後に室温で塩化ベンゾイル(670mg,4.8mmol)をゆっくりと滴下した。混合物を室温でさらに1時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視した。1NHCl溶液で反応をクエンチした後に、塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(650mg,収率:70.72%)を得た。
LC−MS:m/z229[M+H]+.
工程2:1−ベンゾイル−((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチル
0℃、窒素条件下で、100mLの乾燥されたフラスコに1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(650mg,2.85mmol)、塩化ニッケル六水和物(135mg,0.67mmol)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.86g,8.54mmol)及びメタノール(12mL)を順に添加し、さらに水素化ホウ素ナトリウム(754mg,20mmol)を添加した。その後に反応液を室温で12時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視した。反応終了後、反応液を濃縮し、塩化メチレン(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、1−ベンゾイル−((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチル(620mg,収率:65.50%)を得た。
LC−MS:m/z333[M+H]+.
工程3:((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチル(C−4A−2)
100mLの一口フラスコに((1−ベンゾイル−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチル(620mg,1.87mmol),エタノール(8mL)及び7NNaOH(2mL)を順に添加し、その後に窒素保護下で混合物を90℃に加熱し8時間撹拌し、混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチルC−4A−2(300mg,収率:70.5%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.97(q,J=7.0Hz,2H),2.80(d,J=6.4Hz,2H),2.65(d,J=30.3Hz,2H),1.38(s,9H),1.27(dd,J=16.2,7.0Hz,2H),1.10(d,J=12.8Hz,2H),0.81(s,3H)ppm;LC−MS:m/z229[M+H]+.
実施例10−2:中間体((4−フェニルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメートtert−ブチル(C−4B−2)の調製
工程1:4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、(2−クロロエチル)カルバメートtert−ブチル(2g,8.26mmol)及び2−フェニルアセトニトリル(968mg,8.26mmol)の無水DMF(20mL)溶液にNaH(60%分散鉱物油に分散,1.6g,41.3mmol)を分割添加した。反応混合物を60℃で16時間加熱した。反応終了後、氷水(30mL)でクエンチし、その後に3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(2×50mL)で洗浄し、その後に硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg,収率:21%)を得た。
LCMS:m/z187.2[M−100]+.
工程2:4−(アミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−シアノ−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.5g,1.75mmol)を20mLメタノールに溶解させ、その後にパラジウムカーボン(50mg)を添加し、反応液を水素ガスで16時間反応させた。反応終了後、ろ過し、減圧下で濃縮して、4−(アミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.4g,収率:80%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),3.75(d,J=7.8Hz,2H),3.04(t,J=11.2Hz,2H),2.58(brs,2H),2.21(d,J=13.9Hz,2H),1.76−1.61(m,2H),1.44(s,9H)ppm;LC−MS:m/z191.0[M−100]+.
工程2:(4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミン(C−4B−2)
4−(アミノメチル)−4−フェニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.4g,1.37mmol)を10mLメタノールに溶解させ、その後に室温で塩酸1,4−ジオキサン溶液(4M,13.7mmol)を添加し、反応液を室温でさらに2時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮して(4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミンC−4B−2(0.25g,収率:95%)を得た。粗品はそのまま次の反応に使用した。
LC−MS:m/z191.2[M+H]+.
実施例11−2:中間体6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウム(F−1A−2)の調製
工程1:(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル
窒素保護下で乾燥された250mL三口フラスコに6−クロロピリジン−2−アミン(8g,62.2mmol)及びTHF(80mL)を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌し、その後にNaHDMS(124.4mL,1.0MTHF溶液)を添加し、その後に体系を0℃に保持し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(16.3g,74.7mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50mL)をゆっくりと添加し、さらに0℃で4時間反応させた。反応終了後、H2O(40mL)を添加し、その後にEtOAc(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル(7g,収率:49%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.04(s,1H),7.79−7.58(m,2H),7.02(dd,J=5.5,2.9Hz,1H),1.38(s,9H)ppm;LCMS:m/z288.1[M+H]+.
工程2:(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル
乾燥された100mL丸底フラスコに(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル(7g,30.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌し、その後にN−クロロスクシンイミド(4.50g,33.67mmol)を添加し、混合物を100℃で4時間反応させた。反応終了後、反応液を室温に降温させ、H2O(50mL)を添加し、その後に酢酸エチル(3x80mL)で抽出し、その後に飽和塩化リチウム水溶液(2x40mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル(5.3g,収率:65.8%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.24(s,1H),1.51(s,9H);LCMS:m/z207.1[M−55]+.
工程3:(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル(5.3g,20.14mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を添加し、−78oCでn−ブチルリチウム(44.3mmol,2.5MのTHF溶液)をゆっくりと滴下し、反応液を当該温度でさらに1時間撹拌した。その後にヨード(3.07g,24.17mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液をゆっくりと滴下し、当該反応を−78oCでさらに3時間反応させた。反応終了後、H2O(50mL)を添加し、その後にEtOAc(3x80mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して,得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル(4.3g,収率:55%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.44(s,1H),8.36(s,1H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z334.1[M−55]+.
工程4:3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル(3.2g,8.22mmol)、酢酸パラジウム(92mg,0.41mmol)、Xantphos(285mg,0.49mmol)、DIPEA(2.12g,16.46mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を順に添加した。当該反応混合物を100℃で加熱し2時間撹拌した。ろ過して減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0−30%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(3g,収率:96%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.25(s,1H),7.73(s,1H),3.64(s,3H),3.26(t,J=6.9Hz,2H),2.82(t,J=6.9Hz,2H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z326.3[M−55]+.
工程5:6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオール(F−1A−2)
乾燥された100mL丸底フラスコに3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル及びテトラヒドロフラン(30mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,6mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン(10mL)を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し後に6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを1NHClでpH=3に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、粗品F−1A−2(2.1g,)を得、そのまま次の反応に使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.05(s,1H),7.61(s,1H),1.41(s,9H)ppm;LCMS:m/z262.2[M−55]+.
実施例11−2の合成方法に従い、類似している中間体原料を使用し反応して、以下の中間体F−1B−2、F−1C−2、F−1D−2、F−1E−2、F−1F−2、F−1G−2、F−1H−2、F−1I−2、F−1J−2、F−1K−2を得た。
実施例12−2:中間体3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1L−2)の調製
工程1:3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
中間体F−1G−2の合成過程で得られた中間体3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(500mg,1.88mmol)、Pd(PPh3)4(217mg,0.188mmol)、トリメチルボロキサン(354mg,2.82mmol)、炭酸カリウム(389mg,2.82mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下、100oCで加熱し6時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(320mg,収率:69%)を得た。
工程2:3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1L−2)
乾燥された100mL丸底フラスコに3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(320mg,1.30mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,2mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン(10mL)を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後に、3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを1NHClでpH=3に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、得られた粗品F−1L−2(200mg)をそのまま次の反応に使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.37(d,J=4.8Hz,1H),6.97(d,J=4.8Hz,1H),2.31(s,3H)ppm;LCMS:m/z160.0[M+H]+.
実施例13−2:中間体6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1M−2)の調製
工程1:3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
中間体F−1A−2の合成過程で得られた中間体3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチルは次の反応に使用した。
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(600mg,1.57mmol)、[1,1’−ビス(tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(103mg,0.157mmol)、トリメチルボロキサン(301mg,2.4mmol)、炭酸カリウム(331mg,2.4mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)及び水(1mL)を順に添加した。当該反応混合物を窒素保護下、100℃で加熱し6時間撹拌した。ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(420mg,収率:74%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.90(s,1H),7.64(s,1H),3.64(s,3H),3.21(t,J=6.9Hz,2H),2.80(t,J=6.9Hz,2H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z361.1[M+H]+.
工程2:6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウム(F−1M−2)
乾燥された100mL丸底フラスコに3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル(420mg,1.17mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,2mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、その後に塩化メチレン(10mL)を添加し、大量の茶褐色固体を析出し、ろ過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥した後に6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオールナトリウムを得、その後にメルカプタンナトリウムを1NHClでpH=3に調節し、混合物をそのまま減圧下で回転乾燥し、得られた粗品F−1M−2(320mg)をそのまま次の反応に使用した。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.87(s,1H),7.63(s,1H),3.64(s,3H),1.46(s,9H)ppm;LCMS:m/z275.0.
実施例14−2:中間体3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(F−1N−2)の調製
工程1:2−クロロ−3−アミノベンゼンチオールtert−ブチルエステル
窒素保護下で乾燥された100mL丸底フラスコに2−クロロ−3−フルオロアニリン(5g,34.3mmol)及びN−メチルピロリドン(50mL)を順に添加し、その後に2−メチルプロパン−2−チオール(8.66g,96.04mmol)及び炭酸セシウム(22.36g,68.6mmol)を添加し、反応混合物を120℃で16時間加熱し撹拌した。室温に冷却した後に、反応液を60mL酢酸エチルで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液(30mL)、水(30mL)及び飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で順に洗浄し、その後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2−クロロ−3−アミノベンゼンチオールtert−ブチルエステル(6.04g,収率:82%)を得た。
LCMS:m/z216.1[M+H]+.
工程2:3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(F−1N−2)
乾燥された100mL丸底フラスコに2−クロロ−3−アミノベンゼンチオールtert−ブチルエステル(6.04g,28mmol)及び濃塩酸(50mL)を添加し、反応混合物を45℃で8時間加熱し撹拌した。自然的に室温に冷却した後に、反応液をさらに0℃に冷却し、大量の白色固体を析出し、ろ過し、その後に濃塩酸、石油エーテルで順に洗浄して、3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩F−1N−2(4.9g,収率:90%)を得た。
LCMS:m/z160.0[M+H]+.
実施例15−2:化合物1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンの調製
工程1:(1−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル
窒素保護下で、乾燥された50mL一口フラスコに5−クロロ−8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンE1(50mg,0.18mmol)、(4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(77mg,0.36mmol)、DIEA(46mg,0.36mmol)及びNMP(5mL)を順に添加し、その後に90℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水(10mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(1−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(60mg,収率:73%)を得た。
LCMS:m/z459.1[M+H]+.
工程2:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル
乾燥された50mL三口フラスコに(1−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(60mg,0.13mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.013mmol)、1,10−フェナントロリン(5mg,0.026mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(36mg,0.2mmol)、リン酸カリウム(60mg,0.26mmol)及び5mLのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(25mg,収率:38%)を得た。
LC−MS:m/z510.1[M+H]+.
工程3:1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン
乾燥された50mL丸底フラスコに(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(25mg,0.049mmol)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(7M,5mL)を順に添加し、室温で1時間反応させた。反応終了後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を添加した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン(10mg,収率:49%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H),8.00(s,1H),7.42(t,J=8.4Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.80(t,J=15.0Hz,1H),3.78(dd,J=35.6,5.8Hz,4H),1.75(s,4H),1.26(s,3H)ppm;LC−MS:m/z410.1[M+H]+.
実施例15−2の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例16−2:1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),8.31(s,1H),8.02(s,1H),7.44(d,J=6.9Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.18(d,J=13.5Hz,2H),3.44(d,J=7.1Hz,1H),3.27(s,2H),1.99(d,J=10.9Hz,2H),1.68(d,J=9.9Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z395.0[M+H]+.
実施例17−2:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.42(s,1H),7.99(s,1H),7.46(dt,J=22.1,7.5Hz,5H),7.33(t,J=6.8Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),3.97(d,J=14.4Hz,2H),3.45−3.37(m,2H),2.98(s,2H),2.38(d,J=14.8Hz,2H),2.06(t,J=10.4Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z485.1[M+H]+.
実施例18−2:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)ピロリジン−3−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),7.92(s,1H),7.86(brs,2H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,1H),4.16−3.93(m,4H),3.77−3.72(m,1H),3.01−2.97(m,1H),2.66−2.58(m,1H),2.25−2.18(m,2H),1.88−1.76(m,1H)ppm;LC−MS:m/z395.1[M+H]+.
実施例19−2:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチルアミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),7.98(s,1H),7.43(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.82(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),3.92−3.78(m,2H),3.64−3.55(m,2H),2.56(s,2H),1.67(ddd,J=13.2,9.4,3.7Hz,2H),1.53−1.41(m,2H),1.01(s,3H)ppm;LC−MS:m/z423.1[M+H]+.
実施例20−2:2−(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)ピペリジン−4−イル)エタン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39(s,1H),8.00(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),4.20(d,J=13.3Hz,4H),3.20(d,J=12.5Hz,2H),2.83(t,J=7.7Hz,1H),1.82(d,J=12.7Hz,2H),1.59−1.49(m,2H),1.39−1.33(m,2H),1.23(s,2H)ppm;LC−MS:m/z424.1[M+H]+.
実施例21−2:8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−5−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.52(s,1H),8.14(s,1H),8.03(s,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),4.12(d,J=12.6Hz,2H),3.23(s,2H),2.94(s,2H),1.15(d,J=5.9Hz,6H)ppm;LC−MS:m/z410.1[M+H]+.
実施例22−2:8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),8.02(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),3.97(ddd,J=14.1,6.6,3.9Hz,2H),3.62(ddd,J=13.3,8.9,3.3Hz,2H),3.30(t,J=6.7Hz,2H),2.10(ddd,J=13.1,8.8,3.7Hz,2H),2.00(p,J=6.3Hz,6H)ppm;LC−MS:m/z435.1[M+H]+.
実施例23−2:4−((5−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−アミン
1HNMR(400MHz,CD3OD−d4)δ9.24(s,1H),7.94(s,1H),7.42−7.44(d,J=5.2Hz,1H),5.93−5.94(d,J=5.6Hz,1H),3.97−4.02(d,J=14Hz,2H),3.58−3.60(t,J=10.4Hz,2H),1.92−1.98(m,4H),1.44(s,3H)ppm;LC−MS:m/z391.1[M+H]+.
実施例24−2:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
乾燥された50mL一口フラスコに5−クロロ−8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジンE1(50mg,0.18mmol)、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A)(93mg,0.36mmol)、DIEA(46mg,0.36mmol)及びNMP(5mL)を順に添加し、その後に90℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水(10mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。その後に酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg,収率:88%)を得た。
LC−MS:m/z503.1[M+H]+.
工程2:(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
乾燥された50mL三口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg,0.16mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.016mmol)、1,10−フェナントロリン(6mg,0.032mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(34mg,0.192mmol)、リン酸カリウム(68mg,0.32mmol)及び10mLのジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配のメタノール/酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,収率:68%)を得た。
LC−MS:m/z553.1[M+H]+.
工程3:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
乾燥された50mL丸底フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.11mmol)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(7M,5mL)を順に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で蒸留し、得られた粗品を逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(20mg,収率:46%)を得た。
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ9.15(s,1H),7.90(s,1H),7.23(d,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),6.97(t,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),4.03−4.11(m,2H),3.32−3.40(m,2H),3.16(t,J=6.8Hz,1H),2.11−2.14(m,1H),1.51−1.84(m,9H)ppm;LC−MS:m/z451.1[M+H]+.
実施例24−2の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例25−2:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,MeOD−d4)δ9.27(s,1H),8.55(s,2H),8.02(s,1H),7.35(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),7.08(t,J=8.1Hz,1H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),4.19(s,3H),3.51−3.48(m,2H),3.21(s,1H),3.15(s,1H),2.31−2.14(m,1H),2.03−1.78(m,7H),1.63(s,2H)ppm;LC−MS:m/z449.1[M+H]+.
実施例26−2:(S)−7−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−1−アミン
1HNMR(400MHz,MeOH−d4)δ9.15(s,1H),8.34(brs,2H),7.90(s,1H),7.23(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),6.96(t,J=8.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),4.11(d,J=12.0Hz,1H),4.00(d,J=13.2Hz,1H),3.44−3.40(m,1H),3.35−3.28(m,1H),2.33−2.29(m,1H),2.03−1.95(m,2H),1.91−1.87(m,2H),1.80−1.70(m,3H)ppm;LC−MS:m/z435.1[M+H]+.
実施例27−2:7−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−7−アザスピロ[3.5]ノナン−2−アミン
1HNMR(400MHz,Methanol−d4)δ9.28(s,1H),8.01(s,1H),7.34(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.84(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),3.90−3.83(m,1H),3.76(t,J=5.7Hz,2H),3.72-3.66(m,2H),2.45(s,2H),2.05(t,J=10.6Hz,2H),1.95(t,J=5.7Hz,1H),1.91(t,J=5.7Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z435.1[M+H]+.
実施例28−2:(4R)−2−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.55(s,1H),7.86(s,1H),7.39(d,J=7.9Hz,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),4.10−4.04(m,2H),3.53(s,1H),3.16(d,J=4.8Hz,1H),2.79(s,1H),1.86−1.78(m,2H),1.55(d,J=8.5Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z421.1[M+H]+.
実施例29−2:(R)−3−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−7−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.37(s,1H),7.98(s,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),3.99(d,J=13.5Hz,2H),3.59−3.51(m,2H),2.82(d,J=4.6Hz,1H),2.14−1.11(m,14H)ppm;LC−MS:m/z464.1[M+H]+.
実施例30−2:(R)−1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)アゼパン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),7.93(s,1H),7.43(d,J=7.4Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),4.15−3.99(m,2H),3.84(ddd,J=52.8,16.3,7.7Hz,2H),3.21(s,3H),2.01(dd,J=56.3,34.4Hz,5H),1.65−1.47(m,1H)ppm;LC−MS:m/z410.1[M+H]+.
実施例31−2:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39(s,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.47−7.39(m,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),4.00(dd,J=8.8,6.5Hz,2H),3.73(d,J=8.5Hz,1H),3.66(d,J=8.5Hz,1H),3.54−3.46(m,2H),3.39(dd,J=8.9,5.0Hz,2H),3.21−3.17(m,1H),1.92−1.75(m,2H),1.64−1.53(m,2H)ppm;LC−MS:m/z450.7[M+H]+.
実施例32−2:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−N−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),8.28(s,1H),8.00(s,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),4.08(d,J=14.0Hz,2H),2.64(d,J=21.8Hz,1H),2.37(s,3H),2.06−1.14(m,12H)ppm;LC−MS:m/z463.1[M+H]+.
実施例33−2:(1R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(d,J=3.5Hz,1H),8.37(s,1H),8.00(d,J=1.0Hz,1H),7.44(d,J=7.1Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.81(dd,J=8.1,1.1Hz,1H),4.15−4.04(m,2H),3.06−2.93(m,2H),2.15(dd,J=19.1,11.5Hz,2H),2.01−1.26(m,8H),1.06−0.99(m,3H)ppm;LC−MS:m/z464.1[M+H]+.
実施例34−2:8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ9.31(s,1H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.34−7.37(m,1H),7.07−7.11(m,1H),6.86−6.88(m,1H),4.19−4.21(m,2H),4.10−4.12(m,2H),3.85−3.94(m,2H),3.37(m,1H),3.18(m,1H),2.04(m,2H),1.80(m,2H),1.38(s,3H)ppm;LC−MS:m/z465.1[M+H]+.
実施例35−2:(3S,4S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.40(s,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.44(d,J=7.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H),4.12(s,1H),3.89(d,J=6.8Hz,2H),3.74(d,J=8.6Hz,1H),3.59−3.49(m,3H),3.08(d,J=4.8Hz,1H),1.96−1.81(m,2H),1.73(s,2H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z466.1[M+H]+.
実施例36−2:(3R,4R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.31(s,1H),7.95(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.11(t,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),4.68−4.53(m,4H),3.17−3.08(m,1H),1.89(s,2H),1.71−1.61(m,4H),1.13(d,J=6.5Hz,3H);LC−MS:m/z465.1[M+H]+.
実施例37−2:1−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン
工程1:(1−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル
20mLの密封管に、室温で(1−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(55mg,0.12mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、純水(0.5mL)、(2,3−ジクロロフェニル)ホウ酸(50mg,0.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(9mg,0.012mmol)及び炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)を順に添加した。1分間の窒素バブリングを行い、密封管を80℃に加熱し、6時間反応させた。反応終了後、反応液に20mL水を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を水(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって、粗生成物として、淡黄色の固体である(1−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(33mg,収率:57%)を得た。
LC−MS:m/z477.1[M+H]+.
工程2:1−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン
実施例15−2の工程3の方法に従い、(1−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチルからtert−ブトキシカルボニルを除去した後に、1−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),7.79−7.72(m,2H),7.56−7.46(m,2H),3.68(t,J=5.3Hz,4H),1.76−1.51(m,4H),1.18(s,3H)ppm;LC−MS:m/z377.1[M+H]+.
実施例38−2:(R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
20mLの密封管に室温で(R)−N−((R)−8−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.12mmol)、1,4−ジオキサン(2mL)、純水(0.5mL)、(2,3−ジクロロフェニル)硼酸(50mg,0.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(9mg,0.012mmol)及び炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)を順に添加した。1分間の窒素バブリングを行い、密封管を80℃に加熱し、6時間反応させた。反応終了後、反応液に20mL水を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を水(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって、粗生成物として、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド。(30mg,収率:48%)を得た。
LC−MS:m/z521.1[M+H]+.
工程2:(R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例24−2の工程3の方法に従い、(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドからスルフィニルを除去した後に、(R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H),7.81−7.71(m,2H),7.58−7.45(m,2H),3.99(t,J=13.6Hz,2H),3.35(dd,J=22.9,10.6Hz,2H),3.06(t,J=6.2Hz,1H),2.09−1.35(m,10H)ppm;LC−MS:m/z417.1[M+H]+.
実施例24−2の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例39−2:(R)−3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−イル)チオ)プロピオン酸メチル
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H),8.34(s,1H),7.71(s,1H),3.88(t,J=13.3Hz,2H),3.57(s,3H),3.24(t,J=7.0Hz,4H),3.08(t,J=6.3Hz,1H),2.68−2.59(m,2H),2.03−1.39(m,10H)ppm;LC−MS:m/z391.1[M+H]+.
実施例40−2:(R)−8−(8−(フェニルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.34(s,1H),7.84(d,J=17.0Hz,1H),7.33−7.19(m,5H),3.98(dd,J=27.7,14.8Hz,2H),3.32(d,J=12.8Hz,2H),3.02(t,J=6.4Hz,1H),2.01−1.39(m,10H)ppm;LC−MS:m/z381.1[M+H]+.
実施例41−2:(R)−8−(8−((2−クロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.37(s,1H),7.96(s,1H),7.50(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.16(dtd,J=21.0,7.5,1.5Hz,2H),6.87(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),4.07(dd,J=15.4,11.3Hz,2H),3.39(dtd,J=13.7,7.7,3.1Hz,2H),3.05(s,1H),2.00(q,J=7.9Hz,1H),1.92−1.36(m,9H)ppm;LC−MS:m/z415.1[M+H]+.
実施例42−2:(R)−8−(8−((4−クロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.34(s,1H),7.92(s,1H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.27(d,J=8.6Hz,2H),4.12−3.92(m,2H),3.35(tt,J=13.8,3.4Hz,2H),3.04(d,J=7.0Hz,1H),1.99(t,J=5.3Hz,1H),1.92−1.33(m,9H)ppm;LC−MS:m/z415.1[M+H]+.
実施例43−2:(R)−8−(8−((2,4−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),7.98(s,1H),7.70(d,J=2.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.88(d,J=8.6Hz,1H),4.05(dd,J=12.3,6.8Hz,2H),2.76(t,J=7.3Hz,1H),1.94−1.75(m,4H),1.66−1.53(m,2H),1.45−1.27(m,4H)ppm;LC−MS:m/z449.1[M+H]+.
実施例44−2:(R)−8−(8−((2,6−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.31(s,1H),7.62(d,J=8.1Hz,2H),7.48(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),7.34(s,1H),3.82(s,2H),3.21(td,J=11.7,11.3,9.1Hz,2H),2.72(t,J=7.3Hz,1H),1.85(ddt,J=11.8,7.6,3.9Hz,1H),1.77(td,J=12.6,11.4,7.3Hz,3H),1.64−1.49(m,2H),1.42−1.25(m,4H)ppm;LC−MS:m/z449.1[M+H]+.
実施例45−2:(R)−8−(8−((2−イソプロピルフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.34(s,1H),7.71(s,1H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.22(ddd,J=8.0,5.5,3.1Hz,1H),7.07−7.02(m,2H),3.95(dd,J=11.9,6.8Hz,2H),3.57−3.47(m,1H),3.32−3.21(m,2H),2.75(t,J=7.3Hz,1H),1.89−1.75(m,4H),1.651.50(m,2H),1.44−1.29(m,4H),1.27(d,J=6.8Hz,6H)ppm;LC−MS:m/z423.1[M+H]+.
実施例46−2:(R)−8−(8−((2−メトキシフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.30(s,1H),7.75(s,1H),7.17(ddd,J=8.5,6.1,2.8Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.80−6.74(m,2H),3.96(dd,J=12.5,8.4Hz,4H),3.86(s,3H),3.35−3.27(m,2H),2.75(t,J=7.2Hz,1H),1.90−1.76(m,2H),1.65−1.15(m,8H)ppm;LC−MS:m/z411.1[M+H]+.
実施例47−2:(R)−2−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−イル)チオ)安息香酸メチル
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H),7.96(dd,J=8.2,5.3Hz,2H),7.33(t,J=7.7Hz,1H),7.24(t,J=7.4Hz,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),4.04(dd,J=12.3,7.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.39(d,J=10.5Hz,2H),2.78(t,J=7.2Hz,1H),1.89−1.29(m,10H);LC−MS:m/z439.1[M+H]+.
実施例48−2:(R)−N−(4−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アセトアミド
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.03(s,1H),9.32(s,1H),8.33(s,1H),7.72(s,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),3.93(t,J=11.8Hz,2H),3.29(s,2H),2.94(s,1H),2.02(s,3H),1.96(s,1H),1.77(t,J=11.4Hz,3H),1.67(s,1H),1.57(d,J=17.2Hz,2H),1.50−1.32(m,3H)ppm;LC−MS:m/z396.2[M+H]+.
実施例49−2:(R)−8−(8−((4−アミノフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.26(d,J=15.3Hz,1H),8.37(s,1H),7.23(dd,J=33.3,27.4Hz,3H),6.55(t,J=20.4Hz,2H),3.78(dd,J=35.2,22.6Hz,4H),3.26−3.16(m,2H),3.01(t,J=6.5Hz,1H),1.98(d,J=10.5Hz,1H),1.89−1.19(m,9H)ppm;LC−MS:m/z396.1[M+H]+.
実施例50−2:(R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),6.80(t,J=7.9Hz,1H),6.59(d,J=7.1Hz,1H),6.01(d,J=6.9Hz,1H),5.51(s,2H),4.03(t,J=12.0Hz,2H),3.39(s,2H),2.96(t,J=6.7Hz,1H),1.96−1.44(m,10H)ppm;LC−MS:m/z430.1[M+H]+.
実施例51−2:(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)アクリルアミド
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.86(s,1H),9.38(s,1H),8.34(s,1H),7.97(s,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.71−6.59(m,2H),6.29(dd,J=17.1,1.8Hz,1H),5.83−5.77(m,1H),4.13−4.03(m,2H),3.53(s,2H),2.94(s,1H),1.92−1.40(m,10H)ppm;LC−MS:m/z484.1[M+H]+.
実施例52−2:(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.36(s,1H),8.36(d,J=4.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),4.10−3.90(m,2H),3.40(d,J=11.0Hz,2H),2.82(s,1H),1.59(ddd,J=23.4,10.6,4.0Hz,10H)ppm;LC−MS:m/z382.1[M+H]+.
実施例53−2:(R)−8−(8−((3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.56(s,1H),8.28(s,1H),8.19(d,J=5.3Hz,1H),8.04(s,1H),6.84(d,J=5.3Hz,1H),4.11(t,J=12.3Hz,2H),3.43(s,2H),3.00(t,J=6.7Hz,1H),1.99−1.43(m,10H)ppm;LC−MS:m/z416.1[M+H]+.
実施例54−2:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ9.42(s,1H),8.34(s,1H),8.03−8.05(m,2H),6.88−6.89(m,1H),4.11−4.12(m,2H),3.44−3.47(m,2H),2.89(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LC−MS:m/z449.8[M+H]+.
実施例55−2:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J=5.4Hz,1H),8.02(s,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),4.10(t,J=12.9Hz,2H),3.46−3.40(m,2H),3.01(s,1H),1.99(s,1H),1.88−1.66(m,4H),1.65−1.39(m,5H)ppm;LC−MS:m/z430.1[M+H]+.
実施例56−2:(R)−8−(8−((3−クロロ−2−(ジメチルアミノ)ピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),7.98(d,J=4.2Hz,1H),7.82(d,J=5.3Hz,1H),6.31(d,J=5.3Hz,1H),4.16−3.94(m,2H),3.41(dd,J=15.8,12.6Hz,2H),2.91(s,6H),2.84(dd,J=13.1,5.9Hz,1H),1.90−1.36(m,10H)ppm;LC−MS:m/z459.1[M+H]+.
実施例57−2:(R)−8−(8−((2−アミノ−5−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.45(s,1H),8.37(s,1H),7.99(s,1H),6.56(s,1H),5.78(s,2H),5.59(s,1H),3.98(s,2H),3.72(s,1H),3.63(d,J=8.3Hz,1H),3.12(s,1H),1.67(d,J=79.0Hz,10H)ppm;LC−MS:m/z432.1[M+H]+.
実施例58−2:(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.46(s,1H),8.30(s,1H),8.03(s,1H),6.31(s,2H),5.71(s,1H),4.11(t,J=12.1Hz,2H),3.44(d,J=12.4Hz,2H),2.92(d,J=7.5Hz,1H),1.96−1.77(m,4H),1.70−1.64(m,2H),1.56−1.40(m,4H).
LC−MS:m/z465.1[M+H]+.
実施例59−2:(R)−8−(8−((2−メチルピリジン−3−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H),8.26(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.91(d,J=3.0Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.07(dd,J=7.9,4.7Hz,1H),4.05−3.94(m,2H),3.30(s,3H),2.80(t,J=7.3Hz,1H),2.61(s,3H),1.89−1.25(m,10H)ppm;LC−MS:m/z449.8[M+H]+.
実施例60−2:(R)−8−(8−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),8.49(d,J=4.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.02(s,1H),7.57(d,J=8.3Hz,1H),7.46(dd,J=8.3,4.5Hz,1H),4.08(s,2H),2.94(s,2H),1.98(dd,J=14.4,7.7Hz,2H),1.88−1.64(m,4H),1.52(d,J=42.8Hz,6H)ppm;LC−MS:m/z450.1[M+H]+.
実施例61−2:(R)−8−(8−(ナフタレン−1−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.33(s,1H),8.39(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=11.7Hz,1H),8.00(d,J=7.7Hz,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.69−7.59(m,2H),7.47(d,J=7.1Hz,1H),7.44−7.38(m,1H),4.03−3.92(m,2H),3.28(s,2H),2.97(s,1H),1.68(dt,J=107.3,31.9Hz,10H)ppm;LC−MS:m/z431.2[M+H]+.
実施例62−2:(R)−8−(8−(キノリン−4−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.40(s,1H),8.54(d,J=4.7Hz,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.11−7.99(m,2H),7.85(t,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=4.7Hz,1H),4.19−3.99(m,2H),3.43(dd,J=17.3,8.7Hz,2H),2.88(t,J=7.0Hz,1H),1.94−1.37(m,10H)ppm;LC−MS:m/z432.2[M+H]+.
実施例63−2:(R)−8−(8−((1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.33(s,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J=1.2Hz,1H),6.97(d,J=1.2Hz,1H),3.85(d,J=2.4Hz,5H),3.29−3.20(m,2H),2.73(t,J=7.3Hz,1H),1.87−1.71(m,4H),1.63−1.49(m,2H),1.42−1.25(m,4H)ppm;LC−MS:m/z385.2[M+H]+.
実施例64−2:(1R)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J=5.3Hz,1H),8.02(s,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),4.02−3.96(m,2H),3.73(d,J=8.4Hz,1H),3.64(d,J=8.5Hz,1H),3.52(d,J=10.0Hz,2H),3.18−3.09(m,3H),2.56(s,3H),1.84(dd,J=40.8,9.5Hz,2H),1.57(d,J=12.5Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z434.1[M+H]+.
実施例65−2:(1R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ9.37(s,1H),7.98(s,1H),7.57(s,1H),6.36(m,2H),5.93(m,1H),4.16(m,2H),3.44(m,2H),3.10(m,1H),2.42(m,1H),1.31−2.13(m,8H),1.01−1.05(m,3H)ppm;LC−MS:m/z445.1M+H]+.
実施例66−2:(1R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ9.45−9.46(m,1H),8.04(s,1H),6.32(m,2H),5.74(m,1H),4.14−4.17(m,2H),3.45(m,2H),3.14(m,2H),1.45−2.41(m,8H),1.02−1.05(m,3H)ppm;LC−MS:m/z479.1M+H]+.
実施例67−2:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.43(s,1H),8.08−7.99(m,2H),6.88(d,J=5.3Hz,1H),4.08−3.95(m,3H),3.75−3.66(m,2H),3.51(d,J=13.6Hz,2H),3.24−3.15(m,2H),1.93−1.75(m,2H),1.60(d,J=13.1Hz,2H),1.32(s,2H)ppm;LC−MS:m/z452.1[M+H]+.
実施例68−2:(S)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),8.28(s,1H),7.97(s,1H),7.57(d,J=5.4Hz,1H),6.34(s,2H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),3.97(tt,J=13.8,5.4Hz,3H),3.72(d,J=8.5Hz,1H),3.64(d,J=8.4Hz,1H),3.49(dq,J=10.7,4.4,2.9Hz,2H),3.14(t,J=5.9Hz,2H),1.93−1.74(m,2H),1.57(dt,J=14.0,4.3Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z433.1[M+H]+.
実施例69−2:(S)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.25(s,1H),8.04(d,J=5.3Hz,1H),8.02(s,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),4.02−3.96(m,2H),3.73(d,J=8.4Hz,1H),3.64(d,J=8.5Hz,1H),3.52(d,J=10.0Hz,2H),3.18−3.09(m,3H),2.56(s,3H),1.84(dd,J=40.8,9.5Hz,2H),1.57(d,J=12.5Hz,2H)ppm;LC−MS:m/z434.1M+H]+.
実施例70−2:(S)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.47(s,1H),8.25(s,1H),8.04(s,1H),6.30(s,2H),5.71(s,1H),4.09−3.92(m,4H),3.73(d,J=8.4Hz,1H),3.65(d,J=8.4Hz,1H),3.49(s,2H),3.16(d,J=6.6Hz,1H),1.88(d,J=10.0Hz,2H),1.59(s,2H)ppm;LC−MS:m/z468[M+H]+.
実施例71−2:(3S,4S)−8−(8−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.38(s,1H),8.09−7.93(m,2H),6.84(d,J=5.3Hz,1H),4.10(q,J=6.1Hz,2H),3.91(dd,J=13.8,5.5Hz,4H),3.56(m,1H),2.98(d,J=5.0Hz,1H),1.98−1.55(m,4H),1.10(d,J=6.3Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z466.1[M+H]+.
実施例72−2:(3S,4S)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.04(d,J=5.4Hz,1H),8.01(s,1H),6.67(d,J=5.3Hz,1H),4.12−4.06(m,1H),3.86(s,2H),3.69(d,J=8.4Hz,1H),3.60(dd,J=21.1,9.5Hz,2H),3.52(d,J=8.5Hz,1H),2.96(d,J=4.9Hz,1H),2.56(s,3H),1.88(d,J=48.6Hz,2H),1.64(s,2H),1.08(dd,J=15.3,6.5Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z446.1[M+H]+.
実施例73−2:(3S,4S)−8−(8−((2−アミノ−5−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(s,1H),7.99(s,1H),7.82(s,1H),5.83(s,2H),5.76(s,1H),4.14(p,J=6.3Hz,2H),3.96(ddd,J=15.1,10.0,5.1Hz,4H),3.60(s,1H),3.14(d,J=5.0Hz,1H),1.97−1.62(m,4H),1.13(t,J=5.9Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z447.1[M+H]+.
実施例74−2:(3S,4S)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ9.39(s,1H),7.97(s,1H),7.57(s,1H),6.35(m,2H),5.95(m,1H),4.09−4.11(m,1H),3.86−3.90(m,2H),3.70−3.72(m,1H),3.54−3.62(m,3H),3.00−3.02(m,1H),1.93−1.95(m,1H),1.80−1.83(m,1H),1.60−1.70(m,2H),1.10−1.12(m,3H)ppm;LC−MS:m/z447.1[M+H]+.
実施例75−2:(3S,4S)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.49(s,1H),8.06(s,1H),6.31(s,2H),5.71(s,1H),4.26−4.19(m,1H),4.06(s,2H),3.88(d,J=9.1Hz,1H),3.71(d,J=8.8Hz,1H),3.57−3.37(m,4H),1.91(s,2H),1.69(s,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z481.1[M+H]+.
実施例76−2:(3R,4S)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.41(d,J=5.4Hz,1H),8.04(d,J=5.3Hz,1H),8.01(s,1H),6.67(d,J=5.2Hz,1H),4.12(dd,J=33.3,13.6Hz,2H),3.73(dd,J=23.6,8.8Hz,2H),3.39(dd,J=16.2,10.4Hz,2H),3.30(s,1H),2.54(d,J=16.4Hz,3H),2.42(d,J=8.2Hz,1H),1.93−1.81(m,2H),1.50(d,J=13.5Hz,2H),1.21(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z446.1[M+H]+.
実施例77−2:(3R,4R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.35(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J=5.4Hz,1H),6.27(s,2H),5.95(d,J=5.4Hz,1H),4.08(p,J=6.3Hz,2H),3.85−3.81(m,2H),3.55(s,2H),2.95(d,J=5.0Hz,1H),1.99−1.56(m,5H),1.09(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z447.1[M+H]+.
実施例78−2:1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.23(s,1H),7.40(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.74(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),4.54−4.30(m,2H),4.15−3.94(m,2H),1.76−1.48(m,4H),1.18(s,3H)ppm;LC−MS:m/z409.1[M+H]+.
実施例79−2:(R)−1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)アゼピン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(s,1H),8.21(s,1H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),7.13(t,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=7.9Hz,1H),4.15(dd,J=90.0,47.9Hz,4H),3.21(s,2H),2.22(s,1H),1.94(d,J=56.0Hz,5H),1.61(d,J=12.2Hz,1H)ppm;LC−MS:m/z408.7[M+H]+.
実施例80−2:(R)−3−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−7−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.24(s,1H),7.42(d,J=7.1Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.0Hz,1H),4.84(s,2H),3.67−3.53(m,2H),2.89(d,J=4.3Hz,1H),1.98(dd,J=24.0,13.1Hz,2H),1.48(ddd,J=74.9,37.6,6.9Hz,12H)ppm;LC−MS:m/z462.7[M+H]+.
実施例81−2:(3R,4S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(d,J=6.0Hz,1H),8.23(d,J=6.3Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),4.95(dd,J=37.1,13.4Hz,2H),3.76(dd,J=26.2,8.9Hz,2H),3.44(d,J=7.8Hz,1H),2.42(d,J=8.1Hz,1H),1.82(t,J=11.6Hz,2H),1.50(d,J=13.6Hz,2H),1.28−1.17(m,5H)ppm;LC−MS:m/z465.1[M+H]+.
実施例82−2:(S)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),7.41(dd,J=8.0Hz,1.2Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.72(dd,J=8.0Hz,J=1.6Hz,1H),4.76(t,J=16.0Hz,2H),4.06(dd,J=9.6Hz,2.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.67−3.54(m,3H),3.35(t,J=4.8Hz,1H),1.87−1.81(m,2H),1.68−1.65(m,2H)ppm;LC−MS:m/z451.1[M+H]+.
実施例83−2:(3R,4R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.23(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),4.45(d,J=13.1Hz,2H),4.11−4.05(m,2H),3.96−3.80(m,2H),2.96(d,J=5.1Hz,1H),2.01−1.93(m,2H),1.78−1.56(m,4H),1.09(d,J=6.4Hz,3H);LC−MS:m/z465.1[M+H]+.
実施例84−2:(R)−8−(8−(フェニルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.29−7.24(m,2H),7.18(dd,J=12.1,7.2Hz,3H),4.86(t,J=11.7Hz,2H),3.44(t,J=12.5Hz,2H),3.01(t,J=6.7Hz,1H),1.97(dd,J=12.7,7.3Hz,1H),1.85−1.41(m,9H)ppm;LC−MS:m/z381.2[M+H]+.
実施例85−2:(R)−8−(8−((2−メトキシフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.34(s,1H),8.10(s,1H),7.14(t,J=7.8Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.75(t,J=7.6Hz,1H),6.64(d,J=7.7Hz,2H),4.87(d,J=12.5Hz,3H),3.88(s,2H),2.93(d,J=7.2Hz,1H),2.02−1.92(m,2H),1.82−1.37(m,8H)ppm;LC−MS:m/z411.1[M+H]+.
実施例86−2:(R)−8−(8−((4−アミノフェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,1H),8.35(s,1H),7.75(s,1H),7.21(d,J=8.2Hz,2H),6.52(d,J=8.4Hz,2H),5.39(s,2H),4.69(s,2H),2.87(s,1H),1.93−1.30(m,10H)ppm;LC−MS:m/z396.2[M+H]+.
実施例87−2:(R)−8−(8−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.47(d,J=10.2Hz,1H),8.22(d,J=11.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.54−7.36(m,3H),4.97−4.72(m,2H),3.47(t,J=9.7Hz,2H),2.72(t,J=7.5Hz,1H),1.83−1.26(m,10H);LC−MS:m/z449.1[M+H]+.
実施例88−2:(R)−8−(8−(ピリジン−3−イルチオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.49(s,1H),8.36(s,1H),8.17(s,1H),7.27(d,J=7.6Hz,2H),7.23−7.13(m,3H),4.86(t,J=12.3Hz,2H),3.47(d,J=2.6Hz,2H),2.96(t,J=7.0Hz,1H),1.98(q,J=5.7,4.2Hz,1H),1.92−1.34(m,9H)ppm;LC−MS:m/z382.2[M+H]+.
実施例89−2:(R)−8−(8−((3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.50−8.54(m,2H),8.37(s,1H),8.26(m,1H),8.16−8.17(s,1H),6.79−6.80(m,1H),4.94(m,2H),3.48−3.53(m,2H),2.91(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LC−MS:m/z416.1[M+H]+.
実施例90−2:(R)−8−(8−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.82(s,1H),8.49(s,1H),8.42(d,J=5.5Hz,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),7.01(d,J=5.5Hz,1H),4.96(s,2H),3.51(t,J=11.8Hz,3H),2.96(t,J=7.0Hz,1H),2.02−1.35(m,10H)ppm;LC−MS:m/z450.1[M+H]+.
実施例91−2:(R)−8−(8−((2−クロロピリジン−3−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.49(m,1H),8.36(s,1H),8.26(m,1H),8.16−8.18(s,1H),7.20−7.23(m,2H),4.96−4.94(m,2H),3.50−3.46(m,2H),2.96−2.90(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm.LC−MS:m/z416.1[M+H]+.
実施例92−2:(R)−8−(8−((2−メチルピリジン−3−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.24−8.22(m,1H),8.21(s,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.04(dd,J=7.9,4.5Hz,1H),3.52−3.44(m,2H),3.18−3.10(m,3H),2.59(s,3H),2.04(s,1H),1.86−1.35(m,9H)ppm.LC−MS:m/z396.1[M+H]+.
実施例93−2:(R)−8−(8−((6−アミノ−2−クロロピリジン−3−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.52(s,1H),7.98(s,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),6.61(s,2H),6.33(d,J=8.5Hz,1H),4.78(s,2H),3.16(d,J=5.0Hz,1H),3.04(s,1H),2.67(s,2H),1.82−1.40(m,10H)ppm;LC−MS:m/z431.2[M+H]+.
実施例94−2:(R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.48(s,1H),8.20(s,1H),7.55(s,1H),6.36(s,2H),5.87(m,1H),4.90(m,2H),3.45−3.48(m,2H),2.74−2.76(m,1H),1.76−1.83(m,4H),1.51−1.63(m,2H),1.35−1.46(m,4H)ppm;LC−MS:m/z431.1M+H]+.
実施例95−2:(R)−8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,CD3OD−d4)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),5.64(s,1H),5.06(s,2H),3.45−3.37(m,2H),2.73(t,J=7.5Hz,1H),1.97−1.67(m,5H),1.54(dd,J=11.6,5.0Hz,2H),1.46−1.31(m,3H)ppm;LC−MS:m/z467.1M+H]+.
実施例96−2:(S)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.50(s,1H),8.24(d,J=3.4Hz,2H),8.03(d,J=5.3Hz,1H),6.61(d,J=5.4Hz,1H),4.02−3.97(m,2H),3.78(s,2H),3.69(s,2H),3.17(s,3H),2.55(s,3H),1.80(d,J=27.7Hz,2H),1.59(s,2H)ppm;LC−MS:m/z434.1[M+H]+.
実施例97−2:(3S,4S)−8−(8−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン−5−イル)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.48(s,1H),8.23(s,1H),8.01(d,J=5.3Hz,1H),6.59(d,J=5.4Hz,1H),4.60(d,J=13.5Hz,2H),4.13(d,J=5.9Hz,1H),3.75(dd,J=21.8,9.9Hz,4H),3.14(d,J=19.8Hz,1H),2.54(s,3H),1.97−1.60(m,4H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z446.1[M+H]+.
実施例125−127薬理学関連の実施例
実施例125:SHP2酵素活性阻害実験
化合物粉末をDMSOに溶解して母液を調製した。実験の際に、化合物保存溶液をDMSOで3倍勾配希釈し、同一の化合物の10種類の試験濃度を設定した。各濃度ポイントの1μLの化合物を検出プレート(Corning、Costar3915)のウェルに入れ、各濃度ポイントに2つの平行複製を設定した。使用したタンパク質は76位にアミノ酸変異がある活性タンパク質SHP2E76Aであり、使用した基質はDiFMUP(Invitrogen、E12020)であった。SHP2E76Aタンパク質と基質をバッファー(0.1MNaAc(pH7.2),0.02%Tween20,0.1%BSA,1mMEDTA,5mMDTT)でそれぞれ1.2nMと20μMに希釈した。50μLの酵素溶液を検出ウェルに加え、続いて50μLの基質を加えた。Spectramaxi3(MolecularDevices)機器で、蛍光シグナルを1分ごとに記録し(Ex358nm/Em455nm)、これにより生成物の蓄積率を計算して、酵素活性を特徴付けた。GraphPadPrism5を使用し非線形回帰分析を行い、化合物濃度の変化を伴う酵素活性の曲線を、Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^((LogIC50−X)*HillSlope))の式で適合した。各化合物のIC50値を計算した。
結果
以下の表1.1及び1.2は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
文字Aは100nM未満のIC50を表す。
文字Bは100nMから1000nMのIC50を表す。
文字Cは、1000nMから10000nMのIC50を表す。
実施例126:リン酸化タンパク質キナーゼ(p−ERK)の細胞実験
細胞内プロテインキナーゼ(ERK)のリン酸化に対する化合物の阻害レベルを、AlphaLISA法により検出した。
第1のステップ:化合物で細胞を処理する。最初に試験化合物を100%DMSOで3倍希釈し、合計9つの異なる濃度勾配を設定し、次に、MOLM13細胞を、ウェルあたり30000細胞の密度で96ウェルプレート(ウェルあたり100μLの容量)に播種し、次に0.5μLのDMSOまたは異なる濃度の試験化合物を各ウェルに加え、各濃度には2つの平行複製が設定され、DMSOの最終濃度は0.5%に制御された。
第2のステップ:細胞を溶解する。細胞を2時間処理した後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で3回洗浄し、新たに調製した溶解緩衝液50μlを各ウェルに加え、振とうし、室温で10分間放置した。
第3のステップ:AlphaLISA(登録商標)SureFire(登録商標)Ultra(商標)p−ERK1/2(Thr202/Tyr204)キット(PerkinElmer,ALSU−PERK−A10K))で、リン酸化された細胞外シグナル調節キナーゼ(p−ERK)を検出する。上記の溶解物10μlを384ウェルプレート(PerkinElmer、6005350)に取り、製品の説明書に従って、サンプルの細胞外シグナル調節キナーゼリン酸化レベルを検出した。Spectramaxi3(MolecularDevices)のAlphaScreen検出器を使用してシグナルを読み取った。阻害率(%)は次の式で計算される。
阻害率(%)=(1−化合物で処理した細胞のp−ERKシグナル/DMSOで処理した細胞のp−ERKシグナル)*100
結果
以下の表2.1及び2.2は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
文字Aは100nM未満のIC50を表す。
文字Bは100nMから1000nMのIC50を表す。
文字Cは、1000nMから10000nMのIC50を表す。
実施例127:MOLM−13細胞増殖実験
培地(RPMI−1640,10%FBS及び1%Penicillin−Streptomycinを含む,Gibco)に懸濁したMOLM−13細胞を、384ウェルプレートに800細胞(40μL/ウェル)で播種した。細胞を、50、16.67、5.56、1.85、0.617、0.206、0.069、0.023、0.0076μΜの化合物濃度の試験化合物で直ちに処理した。3日後、5μLのCellTiter−Glo試薬(Promega、ZG7572)を各ウェルに加え、暗所で室温で10分間放置した。Spectramaxi3(MolecularDevices)によって蛍光シグナル検出した。処理された細胞の相対的増殖速度を、DMSO対照と比較した。
結果
以下の表3.1及び3.2は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
文字Aは100nM未満のIC50を表す。
文字Bは100nMから1000nMのIC50を表す。
文字Cは、1000nMから10000nMのIC50を表す。
実施例125に記載されたSHP2酵素活性阻害実験、実施例126に記載されたリン酸化プロテインキナーゼ(p−ERK)細胞実験及び実施例127に記載されたMOLM−13細胞増殖実験と同じ試験方法に従って、出願人は、WO2015/107493A1又は文献(Nature2016,535,148−152)に公開された化合物SHP099(6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン)に対して相応的な実験を行った。以下の表4に、本発明のいくつかの実施例で得られた化合物とSHP099との間の比較実験データを列挙している。比較することによって、本発明のピリミジン縮合環式化合物はより優れた活性を持っていることが分かる。
上記の実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、上記の実施形態に限定されない。本発明の精神及び原理から逸脱することなく行われる他の変更、修正、置換、組み合わせ、簡略化などは、すべて同等の置換形態であり、すべて本発明の保護範囲に含まれる。