JP2021513555A5 - ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用 - Google Patents
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Description
本出願は、出願日が2018年02月13日である中国特許出願CN201810144135.3の優先権、及び出願日が2018年06月29日である中国特許出願CN201810692211.4の優先権を主張する。本出願は上記中国出願の内容のすべてを引用する。
本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開する。本発明は、さらに前記のような化合物及びその中間化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びにSHP2活性異常関連疾患又は病症を予防及び/又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。
本発明は、ピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物又はその同位体標識化合物を公開する。本発明は、さらに前記のような化合物及びその中間化合物の製造方法、前記のような化合物の組成物、並びにSHP2活性異常関連疾患又は病症を予防及び/又は治療するための医薬品の製造における前記のような化合物の使用を提供する。
同時に、SHP2はプログラム細胞死受容体1(PD1)を介した免疫系抑制にも関与している。T細胞のPD−1とPD−L1を組み合わせた後、大量のSHP2を細胞内に補充できる。SHP2はT細胞内の抗原受容体経路タンパク質を脱リン酸化することで、T細胞の活性化を阻害することができる。従って、SHP2の活性を阻害することで、腫瘍の微小環境における免疫抑制を逆転させることができる。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(dd,J=10.0,4.6Hz,1H),3.98−3.90(m,1H),3.71−3.63(m,2H),3.64−3.49(m,3H),3.20(dt,J=13.4,6.3Hz,1H),3.07(ddd,J=13.2,9.2,3.5Hz,1H),1.95(d,J=5.2Hz,1H),1.74−1.66(m,1H),1.53−1.46(m,1H),1.39(s,9H),1.27−1.11(m,1H)ppm;LC−MS:m/z202.1[M−56+H]+.
工程5:4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
工程5:4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された500mL一口フラスコに4−ヒドロキシル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(13.2g,51mmol)、塩化メチレン(280mL)及びDess−Martin酸化剤(32.2g,76.5mmol)を順に添加し、氷浴で5時間撹拌した。反応終了後、NaHCO3:Na2S2O3(1:1)の飽和溶液(200mL)を添加し、有機相を分離し、水相をDCM(3x100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、無色固体である4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:92.1%)を得た。
工程6:(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルホニル)アミノ)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
実施例3の中間体C−1A工程1と同様な合成方法を使用し、4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化して、白色固体である(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルホニル)アミノ)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。
実施例3の中間体C−1A工程2と同様な合成方法を使用し、(S)−4−(((R)−tert−ブチルスルホニル)アミノ)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルからBoc保護基を除去した後に、白色固体である(R)−2−メチル−N−((S)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1Hを得た。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ4.56(s,2H),3.97(s,1H),3.69(s,3H),3.08(s,1H),1.79−1.74(m,1H),1.52(s,9H),1.45−1.26(m,1H)ppm;LCMS:m/z214[M−55]+.
工程5:4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
工程5:4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
4−メトキシ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−3−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(38.0g,141.3mmol)及びp−TSA.H2O(29.6g,155.4mmol)、アセトン(400mL)の混合物を室温で1時間撹拌し、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出し、合わせた有機相を塩水(1000mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して、褐色のゼリーである4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(25g)を得た。当該化合物は、そのまま次の反応に使用した。
実施例3の中間体C−1Aと同様な合成方法に従い、ケトン中間体4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去して、(R)−2−メチル−N−((R)−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1I)を得た。LCMS:m/z261[M+Na]+.
実施例6:(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1J)の調製
工程1:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル
実施例6:(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1J)の調製
工程1:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオン酸エチル
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),4.12−4.06(m,1H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)ppm.
工程3:4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)
工程3:4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)
0℃で、撹拌されている4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(30g,116.6mmol)のTHF(250mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(2M,THF溶液)(93.3mL,186.6mmol)を添加し、さらに0℃で30分間撹拌した。その後に(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド(22g,116.6mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後に室温で1時間保持した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル溶剤に溶解されている25%酢酸エチルの勾配混合物を溶離剤として、淡紅色の油状物である4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(17g,収率:32%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.29−4.09(m,2H),3.96−3.94(m,2H),3.86−3.80(m,1H),3.56−3.54(m,1H),2.86−2.76(m,2H),2.46(d,J=5.2Hz,1H),2.16−2.13(m,1H),2.13−2.04(m,1H),1.77−1.60(m,2H),1.46(s,9H),1.29−1.24(m,3H),1.12(d,J=4Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)ppm;LCMS:m/z346[M−100]+.
工程4:4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
工程4:4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(5g,11.21mmol)のTHF(50mL)溶液にLiBH4(0.73g,33.65mmol)を分割添加し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和NaHCO3溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、25%酢酸エチルの石油エーテル溶液の勾配混合を溶離剤とし、4−エチル−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3g,収率:66%)を得た。
工程7:(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,7.74mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)溶液に添加し、1時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の30%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,収率:57%)を得た。
工程8:(3S,4S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている(S)−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,4.46mmol)のTHF(15mL)溶液に、(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.07g,8.91mmol)及びチタン酸テトラエチル(4.07g,17.84mmol)をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を−4℃に冷却し、MeOH(2mL)を添加し、その後にLiBH4(282mg,12.99mmol)を分割添加し、同じ温度で1時間撹拌し続けた。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和塩水溶液でクエンチし、さらに室温で15分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得て、粗生成物を0.1%ギ酸及びアセトニトリル溶離剤とするGRACEフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(3S,4S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,収率:72%)を得た。
(3S,4S)−4−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.1g,2.936mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(1.12mL,14.68mmol)を滴下し、さらに室温で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗品を得、0.1%ギ酸及びアセトニトリルを使用するクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、(R)−2−メチル−N−((3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1J(850mg,収率:72%)を得た。
実施例7:中間体(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1K)の調製
工程1:2−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
工程1:2−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、窒素ガス保護下、100mLの乾燥された一口フラスコに1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1g,3.95mmol)及び乾燥テトラヒドロフラン(15mL)を順に添加し、その後にLiHMDS(3.95ml,3.95mmol)をゆっくりと滴下し、当該温度で1時間撹拌した後に、これにヨウ化メチル(0.25mL,3.95mmol)を添加し、さらに2時間撹拌し続けた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、2−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。LCMS:m/z368.0[M+H]+.
工程2及び3:(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1K)
工程2及び3:(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1K)
実施例3の中間体C−1Aと同様な合成方法に従い、ケトン中間体2−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去して、(R)−2−メチル−N−((1R)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1Kを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.07−4.97(m,1H),3.32−3.20(m,1H),3.01−2.84(m,2H),2.81−2.61(m,2H),2.20−2.11(m,1H),2.02−1.34(m,8H),1.25−1.20(m,9H),1.06−0.99(m,3H)ppm;LCMS:m/z273.0[M+H]+.
実施例8:(R)−N−((R)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(C−1L)の調製
工程1:3,3−ジメチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
実施例8:(R)−N−((R)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(C−1L)の調製
工程1:3,3−ジメチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
窒素保護下で、−78oCの4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(5g,19.6mmol)のTHF(50mL)溶液にLiHMDS(1M,THF溶液;19.6mL,19.6mmol)をゆっくりと滴下し、−78oCで2時間撹拌した。その後に反応混合物を室温に昇温し、これにヨウ化メチル(1.22mL,19.6mmol)を分割添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し続けた。反応混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(150mL)でクエンチし、その後に酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、3,3−ジメチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1g,収率:18%)及び3−メチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(0.7g,収率:14%)を得た。
3,3−ジメチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(brs,2H),3.89(s,2H),3.16−3.10(m,2H),1.70−1.61(m,4H),1.48(s,9H),1.14(s,6H)ppm;LCMS:m/z306[M+Na]+.
3−メチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38(t,J=8.8Hz,1H),3.96(brs,2H),3.67(t,J=9.6Hz,1H),3.14−3.09(m,2H),2.65−2.58(m,1H),1.75−1.46(m,13H),1.15(d,J=7.2Hz,3H)ppm;LCMS:m/z292[M+Na]+.
工程2:(S)−4−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.94(brs,2H),3.89(s,2H),3.16−3.10(m,2H),1.70−1.61(m,4H),1.48(s,9H),1.14(s,6H)ppm;LCMS:m/z306[M+Na]+.
3−メチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル:
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38(t,J=8.8Hz,1H),3.96(brs,2H),3.67(t,J=9.6Hz,1H),3.14−3.09(m,2H),2.65−2.58(m,1H),1.75−1.46(m,13H),1.15(d,J=7.2Hz,3H)ppm;LCMS:m/z292[M+Na]+.
工程2:(S)−4−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
撹拌されている3,3−ジメチル−4−オキソ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.0g,7.1mmol)のTHF(5.0mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2.56g,21.2mmol)及びチタン酸テトラエチル(8.05g,35.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を90℃で48時間撹拌した。反応混合物をメタノール(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、その後に珪藻土でろ過し、濃縮して粗品を得た。粗品を、0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とする逆相フラッシュクロマトグラフィーによって分離し、(S)−4−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−3,3−ジメチル−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.5g,収率:55%)を得た。
工程4:1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された1L三口フラスコに4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(25g,89.6mmol)、トルエン(脱気、850mL)及びGrubbsの第二世代触媒(2.02g,2.38mmol)のトルエン(脱気,100mL)溶液を順に添加した。得られた混合物を85℃で窒素保護下で45分間撹拌した。反応終了後、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、茶褐色固体である1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(19g,83mmol)を得た。当該化合物とDDQ(565mg,2.49mmol)のトルエン(540mL)溶液を室温で15分間撹拌した。得られた明赤色の溶液を珪藻土クッションで濾過した。炭(100g)を添加し、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物を珪藻土クッションでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、白色固体である1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(12g,収率:53.3%)を得た。
工程5:3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
窒素ガス保護下で、250mLの乾燥三口フラスコにCuI(3.8g,20mmol)及び無水テトラヒドロフラン(100mL)を順に添加し、当該溶液を−20℃でに冷却し、溶液にMeLi(1.6MのTHF溶液,25mL,40mmol)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を−20℃でで、溶液が透明になるまで反応させた。その後に当該温度で1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.51g,10mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)をゆっくりと滴下した。反応終了後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル(3x15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.6g,収率:60%)を得た。
合成中間体C−1J工程8及び9と同様な合成方法に従い、ケトン中間体3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化し、Boc保護基を除去した後に、(R)−2−メチル−N−((1R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドC−1Nを得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.04−2.95(m,1H),2.75(s,2H),2.62−2.53(m,2H),1.93−1.57(m,5H),1.52−1.27(m,13H),0.96(d,J=6.5Hz,3H)ppm;LCMS:m/z273[M+H]+.
実施例11:中間体:(R)−2−メチル−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1O)の調製
工程1:(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
実施例11:中間体:(R)−2−メチル−N−((1R,3R)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1O)の調製
工程1:(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
乾燥された100mL三口フラスコにCuCl(19mg,0.19mmol)、(s)−TolBlNAP(129mg,0.19mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(18mg,0.19mmol)及びTHF(9mL)を順に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。B2Pin2(1.78g,7.01mmol)のTHF(2.5mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。その後に1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−エン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.60g,6.37mmol)のTHF(9mL)溶液を添加し、その後にMeOH(0.53mL,12.74mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、H2O(20mL)を添加し、その後に過ホウ酸ナトリウム(4.84g,32mmol)を添加し、得られた混合物を室温でl時間激しく撹拌した。得られた緑色の懸濁液を珪藻土クッションでろ過し、NaHCO3飽和水溶液:Na2SO3飽和水溶液(40mL)をふく分離漏斗に注ぎ、EtOAc(4x40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過してろ液を減圧下で濃縮し、粗品(R)−3−ヒドロキシル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを得た。
100mLの一口フラスコに粗品(R)−3−ヒドロキシル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(理論量,6.37mmol)、イミダゾール(650mg,9.56mmol)、TBSCl(1.20g,7.96mmol)及びDMF(16mL)を順に添加し、当該混合物を室温で16時間撹拌し反応させた。反応終了後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(30mL)を含有する分離漏斗に注ぎ、これを酢酸エチル(5x50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、無色油状物である(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.26g,収率:51.6%)を得た。
合成中間体C−1Jの工程8と同様な合成方法に従い、ケトン中間体(R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルを還元アミノ化した後に、白色固体である(1R,3R)−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.24g,収率:77%)を得た。
実施例12:中間体(R)−3,3−ジフルオロー8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−1P)の調製
工程1:(1R,3R)−1−アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン
工程1:(1R,3R)−1−アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(s,1H),4.36(s,1H),3.86−3.62(m,3H),2.94(t,J=11.7Hz,2H),2.20−2.08(m,1H),1.81(d,J=8.5Hz,1H),1.64−1.55(m,3H),1.49−1.42(m,3H),1.37(d,J=4.9Hz,18H)ppm;LC−MS:m/z393.2[M+H]+.
工程3:(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
工程3:(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で、(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(60mg,0.16mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解させ、その後に0℃でDess−Martin(76mg,0.18mmol)をゆっくりと添加し、反応液を0℃でさらに2時間反応させた。反応終了後、水(4mL)でクエンチし、その後に塩化メチレン(5x50mL)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮し、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(30mg,収率:50%)を得た。
(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(80mg,0.22mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解させ、その後にDeoxoFluor(162μL,0.88mmol)を添加し、反応液を50℃で加熱し、さらに48時間撹拌した。反応終了後、0℃で反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(46mg,収率:54%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.49(d,J=9.9Hz,1H),3.92(dd,J=24.5,15.9Hz,3H),2.87−2.68(m,2H),2.58−2.42(m,1H),2.21(td,J=17.7,16.8,9.6Hz,1H),2.06−1.86(m,2H),1.60(t,J=6.6Hz,1H),1.38(d,J=4.0Hz,21H)ppm;LC−MS:m/z391.1[M+H]+
工程5:(R)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−1P)
工程5:(R)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−1P)
室温で(R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(46mg,0.12mmol)のメタノール(5mL)溶液に塩酸1,4−ジオキサン溶液(4M,1.2mmol,0.3mL)をゆっくりと添加し、反応液を室温で1時間反応させた。減圧下で濃縮して(R)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−1P)を得た。LC−MS:m/z191.1[M+H]+.
実施例13:中間体1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−2A)の調製
工程1:1−ヒドロキシル−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
実施例13:中間体1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(C−2A)の調製
工程1:1−ヒドロキシル−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル
0℃で1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(500mg,2.0mmol)のトルエン(20mL)溶液に臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液(1M,2.2mmol,2.2mL)をゆっくりと滴下し、反応液を0℃でさらに1時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、その後に酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して、得られた粗品をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、1−ヒドロキシル−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(410mg,収率:77%)を得た。
LC−MS:m/z169.1[M+H]+.
実施例14:中間体4−エチルピペリジン−4−アミン(C−3A)の調製
工程1:1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸メチル
実施例14:中間体4−エチルピペリジン−4−アミン(C−3A)の調製
工程1:1−ベンジル−4−エチルピペリジン−4−カルボン酸メチル
LC−MS:m/z229.2[M+H]+.
工程5:4−エチルピペリジン−4−アミン(C−3A)
工程5:4−エチルピペリジン−4−アミン(C−3A)
室温で(4−エチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(110mg,0.5mmol)をメタノール(3mL)に溶解させ、その後に塩酸1,4−ジオキサン溶液(4N,5mmol,1.1mL)を添加し、反応液を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、生成品である4−エチルピペリジン−4−アミン(C−3A)(50mg,収率:95%)を得た。当該生成品はそのまま次の反応に使用した。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.30(d,J=7.5Hz,2H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),3.75(d,J=7.8Hz,2H),3.04(t,J=11.2Hz,2H),2.58(brs,2H),2.21(d,J=13.9Hz,2H),1.76−1.61(m,2H),1.44(s,9H)ppm;LC−MS:m/z191.0[M−100]+.
工程3:(4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミン(C−4B)
工程3:(4−フェニルピペリジン−4−イル)メチルアミン(C−4B)
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.02(s,1H),7.89(d,J=1.5Hz,1H),7.62(d,J=1.4Hz,1H),3.49(d,J=13.4Hz,2H),3.21(ddd,J=13.3,10.8,2.6Hz,2H),2.18(d,J=13.9Hz,2H),1.65(ddd,J=14.1,10.7,3.8Hz,2H),1.40(s,9H),1.28(s,3H)ppm;LCMS:m/z458.1[M+H]+.
工程2:tert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
工程2:tert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート
乾燥された50mL三口フラスコにtert−ブチル(1−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(70mg,0.15mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.015mmol)、1,10−フェナントロリン(6mg,0.030mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(32mg,0.18mmol)、リン酸カリウム(66mg,0.30mmol)及び5mLのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体であるtert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(30mg,収率:39%)を得た。
乾燥された50mL丸底フラスコにtert−ブチル(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメート(30mg,0.059mmol)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(7M,5mL)を順に添加し、室温で1時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン(15mg,収率:62%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.03(s,1H),7.80(s,1H),7.56(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.1Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),3.99−3.80(m,2H),3.24−2.98(m,3H),2.27−1.14(m,9H),1.04−0.95(m,3H)ppm;LC−MS:m/z462.1[M+H]+.
実施例43:(2R,4R)−4−アミノ−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール
実施例43:(2R,4R)−4−アミノ−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.30(s,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.55(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.69(d,J=8.1Hz,1H),3.87(d,J=13.2Hz,2H),3.22(dd,J=22.1,10.8Hz,2H),2.56(t,J=7.3Hz,1H),2.35(s,3H),1.89(ddd,J=33.1,16.7,7.8Hz,4H),1.72−1.33(m,6H)ppm;LC−MS:m/z461.7[M+H]+.
実施例47:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
実施例47:(R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
乾燥された50mL一口フラスコに5−クロロ−8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジンE1(50mg,0.18mmol)、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(C−1A)(93mg,0.36mmol)、DIEA(46mg,0.36mmol)及びNMP(5mL)を順に添加し、その後に90℃で2時間撹拌し反応させた。反応終了後、得られた残留物を水(10mL)に注ぎ、室温で5分間撹拌した。その後に酢酸エチル(3x20mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜80%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg,収率:88%)を得た。
乾燥された50mL三口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(80mg,0.16mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.016mmol)、1,10−フェナントロリン(6mg,0.032mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(34mg,0.192mmol)、リン酸カリウム(68mg,0.32mmol)及び10mL的ジオキサン溶液を順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(50mL)を添加した。これを酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%勾配のメタノール/酢酸エチル)によって精製して、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,収率:68%)を得た。
1HNMR(CD3OD−d4)δ8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.22(s,1H),3.86(m,2H),3.22(m,2H),2.98(m,1H),1.71−2.05(m,4H),1.35−1.68(m,6H)ppm;LC−MS:m/z371.1[M+H]+.
実施例71:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)アクリルアミドの合成
工程1:N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アクリルアミド
実施例71:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)アクリルアミドの合成
工程1:N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アクリルアミド
合成実施例63の過程で、得られた中間体(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは以下の反応に使用した。
0℃で100mLの丸底フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.11mmol)、トリエチルアミン(22mg,0.22mmol)及び塩化メチレン(5mL)を順に添加し、その後に0℃で反応液に塩化アクリロイル(23mg,0.22mmol)をゆっくりと滴下し、滴下完了後、反応液を室温で2時間反応させた。反応終了後、10mLの水で反応をクエンチし、その後に酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、有機相を水(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製し、粗生成物であるN−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)アクリルアミド(30mg,収率:46%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.00(s,1H),7.80(s,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),5.49(s,1H),3.86(d,J=12.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.23(t,J=12.7Hz,2H),3.11(s,3H),3.02(d,J=6.8Hz,1H),2.05−1.75(m,5H),1.54(dd,J=41.2,13.2Hz,5H)ppm;LC−MS:m/z528.2[M+H]+.
実施例73:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドの合成
工程1:2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
実施例73:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドの合成
工程1:2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
窒素保護下で、ピリジン−2−アミン(940mg,10mmol)のキシレン(10mL)溶液にメタントリカルボン酸トリエチル(4.64g,20mmol)を添加した。混合物を140℃でさらに4時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物をろ過して酢酸エチルで洗浄して2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(1.95g,収率:83%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.47(s,1H),8.93(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),8.19(ddd,J=8.6,7.1,1.6Hz,1H),7.43−7.34(m,2H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LCMS:m/z235[M+H]+.
工程2:N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド
実施例63の合成過程で得られた中間体(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは、以下の反応に使用した。
工程2:N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド
実施例63の合成過程で得られた中間体(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドは、以下の反応に使用した。
窒素条件下で、2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(40mg,0.169mmol)のDMF(2mL)溶液に(R)−N−((R)−8−(8−((3−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.113mmol)を添加した。混合物をマイクロ波による160℃条件下で1時間反応させた。混合物を室温に冷却した後に、混合物をろ過し、水で希釈した後に、酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、飽和食塩水で洗浄して有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し濃縮し、N−(2−クロロ−3−((5−((R)−1−(((R)−tert−ブチスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2c]ピリミジン−8−イル)チオ)フェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド(20mg,収率21.7%)を得た。
LCMS:m/z721[M+H]+.
工程3:(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド
工程3:(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミド
実施例37の工程2と同様な方法に従い、スルフィニルを除去した後に(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドを得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.68(s,1H),8.43(s,1H),7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J=34.6Hz,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.61−6.51(m,1H),6.40(d,J=8.2Hz,1H),6.00(d,J=6.9Hz,1H),5.45(s,1H),3.94−3.80(m,2H),3.23(s,2H),3.05(s,1H),2.09−1.34(m,10H)ppm;LC−MS:m/z617.1[M+H]+.
実施例74:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドの合成
工程1:2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
実施例74:化合物(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドの合成
工程1:2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル
100mLの丸底フラスコに2−ヒドロキシル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(実施例69の工程1で得られたもの)(1g,4.12mmol)、メタノール(25mL)及び10%Pd/C(862mg)を順に添加した。混合物を水素ガス(水素バルーン)の条件下、室温でさらに2.5時間撹拌し、TLCによって原料反応が完了するまで反応を監視し、反応混合物を珪藻土でろ過し、真空濃縮して、2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチル(700mg,収率:69.4%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.39(s,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),1.88−1.80(m,2H),1.78−1.71(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)ppm;LCMS:m/z[M+H]+.
実施例73の工程2及び工程3と同様な方法に従い、(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドを得た。
実施例73の工程2及び工程3と同様な方法に従い、(R)−N−(3−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−2−クロロフェニル)−2−ヒドロキシル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−ホルムアミドを得た。
20mLの密封管に室温で(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(60mg,0.12mmol),1,4−ジオキサン(2mL)、純水(0.5mL)、(2,3−ジクロロフェニル)ホウ酸(50mg,0.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド(9mg,0.012mmol)及び炭酸カリウム(50mg,0.36mmol)を順に添加した。1分間の窒素バブリングを行い、密封管を80℃に加熱し、6時間反応させた。反応終了後、反応液に20mL水を添加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を水(20mL×1)、飽和食塩水(20mL×1)で順に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーカラム法(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって、粗生成物として、淡黄色の固体である(R)−N−((R)−8−(8−(2,3−ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(30mg,収率:48%)を得た。
窒素ガス保護下で、100mLの一口フラスコに粗品(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(100mg,0.20mmol)、2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオールナトリウム(43mg,0.26mmol)、Pd2(dba)3(20mg,0.02mmol)、Xantphos(23mg,0.040mmol)、DIPEA(52mg,0.40mmol)及び1,4−ジオキサン溶液(10mL)を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し100℃で6時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−N−((R)−8−(8−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(40mg,収率:37%)を得た。
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(500mg,1.0mmol)、メルカプトプロピオン酸メチル(132mg,1.1mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)、Xantphos(58mg,0.10mmol)、DIPEA(258mg,2.0mmol)及び1,4−ジオキサン溶液(30mL)を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し100℃で4時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、((R)−1−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)プロピオン酸メチル(380mg,収率:77%)を得た。
LCMS:m/z494.2[M+H]+.
工程2:((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオールナトリウム
工程2:((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオールナトリウム
乾燥された100mL丸底フラスコに((R)−1−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)プロピオン酸メチル(380mg,0.77mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を順に添加し、その後に室温でナトリウムエトキシドのエタノール溶液(21%,3mL)をゆっくりと滴下し、当該反応液を室温で1時間撹拌した。減圧下で濃縮し、粗品((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオールナトリウム(400mg)を得、精製する必要がない。
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに粗品((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオールナトリウム(100mg,0.23mmol)、3−クロロ−4−ヨード−2−メトキシピリジン(71mg,0.26mmol)、Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)、Xantphos(28mg,0.048mmol)、DIPEA(62mg,0.48mmol)及び1,4−ジオキサン溶液(10mL)を順に添加し、当該混合物を窒素保護下で加熱し100℃で4時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロ−2−メトキシピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(51mg,収率:40%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.28(s,1H),8.02(s,1H),7.81(s,1H),7.58(s,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.58(d,J=7.7Hz,2H),6.21(d,J=8.3Hz,1H),3.90(s,3H),3.24(s,3H),2.97(s,1H),1.69(d,J=93.3Hz,9H)ppm;LC−MS:m/z449.1[M+H]+.
実施例117:化合物(R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
実施例117:化合物(R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの合成
工程1:(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに粗品((R)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−チオールナトリウム(50mg,0.12mmol)、3,4−ジクロロピリダジン(19mg,0.13mmol)及びアセトニトリル(3mL)を順に添加し、その後にDIPEA(31mg,0.24mmol)を添加し、反応液を80℃で加熱し16時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10mg,収率:16%)を得た。
窒素ガス保護下で50mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10mg,0.02mmol)及びメタノール(0.5mL)を順に添加し、室温で塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.05mL,4M)を滴下し、当該混合物を室温で1時間撹拌し反応させた。反応終了後、室温に冷却し、ろ過し減圧下で濃縮して得られた残留物を高速液体分取クロマトグラフィーによって精製し、(R)−8−(8−((3−クロロピリダジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(2mg,収率:24%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.37(d,J=5.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.61(d,J=1.2Hz,1H),7.06(d,J=5.5Hz,1H),3.93(t,J=12.9Hz,2H),3.25(s,2H),3.09(s,1H),2.03(s,1H),1.81(dd,J=19.3,13.3Hz,4H),1.65−1.46(m,5H)ppm;LCMS:m/z416.1[M+H]+.
実施例119:化合物(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1:(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド
実施例119:化合物(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1:(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド
窒素ガス保護下で100mLの一口フラスコに(R)−N−((R)−8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(50mg,0.10mmol)、ピリジン−2−チオール(13mg,0.12mmol)、Cu(OTf)2(4mg,0.01mmol)、BINAM(3mg,0.01mmol)及び1,4−ジオキサン(3mL)を順に添加し、その後に炭酸セシウム(65mg,0.2mmol)を添加し、反応液を100oCで加熱し16時間撹拌した。反応液を冷却した後に、減圧下で濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50%勾配の酢酸エチル/メタノール)によって精製して、(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(20mg,収率:41%)を得た。
実施例37の工程2と同様な方法で、(R)−2−メチル−N−(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミドスルフィニルを除去した後に、(R)−8−(8−(ピリジン−2−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンを得た。.
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(d,J=3.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.63−7.48(m,2H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),3.86(t,J=13.0Hz,2H),3.22(t,J=12.4Hz,2H),3.03(t,J=6.5Hz,1H),2.04−1.35(m,10H)ppm;LCMS:m/z381.2[M+H]+.
実施例119の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例120:(R)−8−(8−(ピリダジン−3−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.34(d,J=3.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.78(s,1H),7.63−7.48(m,2H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.93(d,J=8.1Hz,1H),3.86(t,J=13.0Hz,2H),3.22(t,J=12.4Hz,2H),3.03(t,J=6.5Hz,1H),2.04−1.35(m,10H)ppm;LCMS:m/z381.2[M+H]+.
実施例119の合成方法に従い、以下の化合物を合成できる:
実施例120:(R)−8−(8−(ピリダジン−3−イルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.41(s,1H),8.36(s,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),3.89(t,J=12.8Hz,2H),3.24(d,J=12.2Hz,2H),2.06−1.46(m,9H);LCMS:m/z382.1[M+H]+.
実施例122:化合物8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1:8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
実施例122:化合物8−(8−((6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンの調製
工程1:8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
LCMS:m/z412.0[M+H]+.
工程2:(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル
工程2:(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル
前の工程の溶液に(Boc)2O(87mg,0.4mmol)を添加し、その後にジイソプロピルエチルアミン(51.6mg,0.4mmol)を添加し、反応液を室温で4時間撹拌した。反応終了後、水を添加して反応をクエンチさせ、その後に酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜30%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製し、(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル(15mg,上記2つの工程の収率:7%)を得た。
LC−MS:m/z=512.0[M+H]+.
工程3:(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル。
工程3:(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル。
実施例76の工程1の合成方法に従い、(8−(8−ヨードイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチルと6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオールナトリウムとをカップリングした後に、(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチル(4mg,収率:15%)を得た。LC−MS:m/z678.2[M+H]+.
工程4:4−((5−(1−アミノ−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−5,6−ジクロロピリジン−2−アミン。
工程4:4−((5−(1−アミノ−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−5,6−ジクロロピリジン−2−アミン。
実施例21の工程3の合成方法に従い、(8−(8−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートtert−ブチルからBoc保護基を除去した後に、4−((5−(1−アミノ−1−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)チオ)−5,6−ジクロロピリジン−2−アミン(2mg,収率:60%)を得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),4.12−4.06(m,1H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),0.91(s,9H),0.10(s,6H)ppm.
工程3:4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)
工程3:4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)
0℃で撹拌されている1−(tert−ブチル)−4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(30g,116.6mmol)のTHF(250mL)溶液にリチウムジイソプロピルアミド(2M,THF溶液)(93.3mL,186.6mmol)を添加し、さらに0℃で30分間撹拌した。その後に(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド(22g,116.6mmol)のTHF(50mL)溶液を添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後に室温で1時間保持した。TLC分析によって反応終了を判断した後に、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を水(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル(60−120メッシュ)カラムクロマトグラフィー法によって精製し、石油エーテル中の25%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、薄赤の油状物である4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(17g,収率:32%)を得た。
撹拌されている4−エチル−4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボン酸1−(tert−ブチル)(5g,11.21mmol)のTHF(50mL)溶液にLiBH4(0.73g,33.65mmol)を分割添加し、室温で16時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和NaHCO3溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水相を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して得られた粗生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の25%酢酸エチルの溶液勾配混合物を溶離剤とし、((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシルプロピル)−4−(ヒドロキシルメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3g,収率:66%)を得た。
工程7:(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
(3S)−4−ヒドロキシル−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(2.1g,7.74mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)溶液に添加し、その後にDess−Martin酸化剤(4.26g,10.06mmol))を添加して1時間撹拌し続けた。反応終了後、減圧下で蒸留して溶剤を除去した。得られた残留生成物をシリカゲル(100−200メッシュ)カラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中の30%酢酸エチルの溶剤勾配混合物を溶離剤とし、次に0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,収率:57%)を得た。
撹拌されている(S)−tert−ブチル−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(1.2g,4.46mmol)のTHF(15mL)溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.07g,8.91mmol)及びチタン酸テトラエチル(4.07g,17.84mmol)をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を90℃で20時間撹拌した。反応混合物を−4℃に冷却し、MeOH(2mL)を添加し、その後にLiBH4(282mg,12.99mmol)を分割添加し、同じ温度で1時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、(3S,4S)−4−((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチル(1.2g,収率:72%)を得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.40(brs,D2OExchangeable,1H),8.30(brs,D2OExchangeable,1H),5.28(d,J=12.0Hz,1H),4.13−4.09(m,1H),3.77(d,J=9.0Hz,1H),3.50−3.45(m,2H),3.29−3.26(m,1H),3.19−3.15(m,1H),2.94−2.85(m,2H),1.87−1.80(m,2H),1.69−1.59(m,2H),1.17(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H)ppm;LC−MS:m/z275.2[M+H]+.
実施例5−2:(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド及び(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドの調製(C−1K−2)
工程1:(R)−tert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
実施例5−2:(R)−2−メチル−N−((3R,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミド及び(R)−2−メチル−N−((3R,4R)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−イル)プロパン−2−スルフィンアミドの調製(C−1K−2)
工程1:(R)−tert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート
上記実施例4の方法に従い、(R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキソ)プロピオンアルデヒドを原料とし、(R)−tert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラートを得た。
撹拌されている(R)−tert−ブチル−3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(0.97g,3.71mmol)のTHF(5mL)の溶液に(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.873g,7.2mmol)及びチタン酸テトラエチル(3.36ml,14.74mmol)をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を−4℃に冷却し、MeOH(5mL)を添加し、その後にLiBH4(80mg,3.71mmol)を分割添加し、同じ温度で1時間保持し撹拌した。反応終了後、反応混合物を0℃で飽和塩水溶液でクエンチし、室温で15分間撹拌した。ろ過し、溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して減圧下で濃縮して粗品を得た。0.1%ギ酸及びアセトニトリルを溶離剤とするフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、(3R,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート及び(3R,4R)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィナミド)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(0.5g,収率:36%)を得た。
LC−MS:m/z191.2[M+H]+.
実施例11−2:中間体6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオール(F−1A−2)の調製
工程1:(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル
実施例11−2:中間体6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−チオール(F−1A−2)の調製
工程1:(6−クロロピリジン−2−イル)カルバメートtert−ブチル
実施例12−2:中間体3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオール(F−1L−2)の調製
工程1:3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
中間体F−1G−2の合成過程で得られた中間体3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
工程1:3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチル
中間体F−1G−2の合成過程で得られた中間体3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロピオン酸メチルは以下の反応に使用した。
工程2:3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオール(F−1L−2)
LCMS:m/z459.1[M+H]+.
工程2:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル
工程2:(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル
乾燥された50mL三口フラスコに(1−(8−ヨード−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(60mg,0.13mmol)、ヨウ化第一銅(3mg,0.013mmol)、1,10−フェナントロリン(5mg,0.026mmol)、2,3−ジクロロチオフェノール(36mg,0.2mmol)、リン酸カリウム(60mg,0.26mmol)及び5mLのジオキサンを順に添加した。当該混合物を窒素保護下で加熱し3時間反応させた。反応終了後、飽和NH4Cl溶液(10mL)を添加した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%勾配の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、淡黄色の固体である(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(25mg,収率:38%)を得た。
乾燥された50mL丸底フラスコに(1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)カルバメートtert−ブチル(25mg,0.049mmol)及び塩酸の1,4−ジオキサン溶液(7M,5mL)を順に添加し、室温で1時間反応させた。反応終了後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を添加した。その後に酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた粗品を高速液体クロマトグラフィーによって精製し、生成物である1−(8−((2,3−ジクロロフェニル)チオ)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−c]ピリミジン−5−イル)−4−メチルピペリジン−4−アミン(10mg,収率:49%)を得た。
結果
以下の表8及び9は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
以下の表8及び9は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
阻害率(%)=(1−化合物で処理した細胞のp−ERKシグナル/DMSOで処理した細胞のp−ERKシグナル)*100
結果
以下の表10及び11は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
結果
以下の表10及び11は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
結果
以下の表12及び13は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
以下の表12及び13は、本発明の化合物の一部のIC50値を示している。
実施例125に記載されたSHP2酵素活性阻害実験、実施例126に記載されたリン酸化プロテインキナーゼ(p−ERK)細胞実験及び実施例127に記載されたMOLM−13細胞増殖実験と同じ試験方法に従って、出願人は、WO2015/107493A1又は文献(Nature2016,535,148−152)に公開された化合物SHP099(6−(4−アミノ−4−メチルピペリジン−1−イル)−3−(2,3−ジクロロフェニル)ピラジン−2−アミン)に対して相応的な実験を行った。以下の表14に、本発明のいくつかの実施例で得られた化合物とSHP099との間の比較実験データを列挙している。比較することによって、本発明のピリミジン縮合環式化合物はより優れた活性を持っていることが分かる。
Claims (20)
- 式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは、同位体が 2 H、 3 H、 11 C、 13 C、 14 C、 15 N、 18 F、 31 P、 32 P、 35 S、 36 Cl及び 125 Iから選択される、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物の同位体標識化合物。
Xは独立してSであり、又は存在しなく;
Yは独立してC又はNであり;
nは独立して0、1又は2であり;
R1は独立して0〜4個のR1aにより置換されたフェニル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリール、0〜4個のR1aにより置換されたナフチル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリール、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、或いは、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルであり;mは0、1及び2から選択され;
R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素、又はR1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
Y=Nである場合、R4は独立して水素、又はR1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;R5は存在しなく;
Y=Cである場合、R4及びR5は独立して水素、アリール、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルにより置換されたアミノ又は−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は独立してN、C(=O)及び/又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく; 或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキル又は0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;前記3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜3個であり;
或いは、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基はそれらが結合する炭素及びYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキル、又は0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルを形成し;前記3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜3個であり;
R1aは独立してハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、トリフルオロメチル、−C(=O)OR1a2、−NR1a2R1a3、−NHC(=O)R1a4、又はR1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルであり;
R1bは独立して水素、又は、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R1cは独立して水素、−C(=O)OR1a2、又は、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R4aは独立して水素、ハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、ヒドロキシル、アミノ又はC1−4アルキルアミノであり;
R1a1は独立してハロゲン又はC1−4アルキルであり;
R1a2及びR1a3は独立して水素又はC1−4アルキルであり;
R1a4は独立してC1−4アルキル、置換又は非置換のアルケニル、1個又は2個のR1a1により置換された−NHC(=O)H、1個又は2個のR1a1により置換された−C(=O)NH2、アミド、C3−12単複素環基又は多複素環基、又は、置換のC3−12単複素環基又は多複素環基であり;前記置換のC3−12単複素環基又は多複素環基における置換は、独立してR1a1、−OH及び=Oから選択される1個又は複数個の置換基により置換されることであり;前記置換が複数個である場合、前記置換基は同一であってもよく、異なってもよいことを特徴とする式(I)で表されるものであり;
ただし、式(I)で表される化合物が、
- 前記0〜4個のR1aにより置換されたフェニルは
であり、ここで、oは独立して0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換されたナフチルは
であり、ここで、oは独立して0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリールは
は前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリールであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリール
は
であり;ここで、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリールであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
は前記ベンゾヘテロ環基であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
であり;ここで、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
は前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基であり、ここで、
は1〜4個の窒素を含むヘテロアリールであり、
は1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールは
であり;ここで、oは0、1、2、3又は4であり、かつR1aaとR1abの合計数は0〜4個であり、R1aa及びR1abの定義はR1aの定義と同一であり;
及び/又は、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル及びR1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルにおいて、前記C1−8アルキル及びC1−8ハロアルキルにおけるC1−8アルキルは独立してメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、n−ペンチル、1−エチル−プロピル、1−メチル−ブチル、2−メチル−1−ブチル、3−メチル−1−ブチル、ネオペンチル、3−メチル−2−ブチル、tert−アミル、n−ヘキシル又はイソヘキシルであり;
及び/又は、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルにおいて、前記C1−8ハロアルキルにおけるハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり;
及び/又は、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルにおいて、前記C1−8ハロアルキルにおけるハロゲンの置換個数は1、2、3、4、5又は6であり;
及び/又は、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルにおいて、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであり;
及び/又は、R4及び/又はR5がアリールである場合、前記アリールはC6−C10アリールであり;
及び/又は、R4及び/又はR5がC1−4アルキル、−O−C1−4アルキル、C1−4アルキルにより置換されたアミノ、又は、−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノである場合、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであり;
及び/又は、R4及び/又はR5がC1−4アルコキシである場合、前記C1−4アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ又はtert−ブチルオキシであり;
及び/又は、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて,前記3〜7員のシクロアルキルはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり;
及び/又は、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルは5〜6員のヘテロシクロアルキルであり、前記5〜6員のヘテロシクロアルキルにおいて、ヘテロ原子はN、O及びSから選択される一種又は複数種であり、前記ヘテロ原子の数は1〜2個であり;
及び/又は、R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて、前記3〜7員のシクロアルキルは
であり;
及び/又は、R1a、R1a1及びR4aのうちの1個又は複数個が独立してハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり;
及び/又は、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシにおいて、前記C1−4アルコキシはメチルオキシ、エチルオキシ、n−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ又はtert−ブチルオキシであり;
及び/又は、R1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルにおいて、前記C3−8シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルであり;
及び/又は、R1a1、R1a2、R1a3及びR1a4うちの1個又は複数個が独立してC1−4アルキルである場合、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであってもよく;
及び/又は、R4aがC1−4アルキルアミノである場合、前記C1−4アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、又はtert−ブチルであり;
及び/又は、置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはC2−C10アルケニルであり;
及び/又は、前記アミドは−C(=O)NH2又は−NHC(=O)Hであり;
及び/又は、前記C3−12単複素環基又は多複素環基において、或いは、置換されたC3−12単複素環基又は多複素環基におけるC3−12単複素環基又は多複素環基において、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数は1〜4個である、
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - 前記0〜4個のR1aにより置換されたナフチルにおいて、前記ナフチルは
であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリールにおいて、前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル又はピリダジニルであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリールにおいて、前記1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリールはキノリニルであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基において、前記ベンゾヘテロ環基は2,3−ジヒドロベンゾフラニル又はインドリニルであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基において、前記1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンであり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールにおいて、前記1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールはイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル又はベンゾチアゾリルであり;
及び/又は、R4及び/又はR5がアリールである場合、前記アリールはフェニル又はナフチルであり;
及び/又は、R4及びR5における前記C1−4アルキルにより置換されたアミノ、又は、R4aにおける前記C1−4アルキルアミノはNH(CH3)であり;
及び/又は、前記R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルにおいて、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルは
であり;
及び/又は、前記R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルは
であり;
及び/又は、前記置換又は非置換のアルケニルにおいて、前記アルケニルはビニル、1−プロペニル、アリル、ブト−1−エニル、ブト−2−エニル、ペント−1−エニル又はペント−1,4−ジエニルであり;
及び/又は、前記−C(=O)OR1a2は−C(=O)OCH3であり;
及び/又は、前記NR1a2R1a3は−NH2又はN(CH3)2であり;
及び/又は、前記2個のR1a1により置換された−C(=O)NH2は−C(=O)N(CH3)2であり;
及び/又は、前記C3−12単複素環基又は多複素環基、或いは、置換されたC3−12単複素環基又は多複素環基におけるC3−12単複素環基又は多複素環基は、単環式又は二環式ヘテロシクリルであり、ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1〜2個である、
ことを特徴とする請求項1又は2に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - 前記置換されたC3−12単複素環基又は多複素環基は
であり;
及び/又は、前記NHC(=O)R1a4は−NHC(=O)CH3又は
であり;
及び/又は、
は、
の構造のいずれかであり;
及び/又は、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルの場合、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルは
であり;ここで、pは0、1、2又は3であり;
及び/又は、前記R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルにおいて、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルは
である、
ことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - Y=C、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルの場合、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルは
であり;或いは、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルの場合、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルは
であり;
及び/又は、前記R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルの場合、前記
は
である、
ことを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - 前記0〜4個のR1aにより置換されたフェニルは
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリールは
であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリールは
であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基は
であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基は
であり;
及び/又は、前記0〜4個のR1aにより置換された1〜4個のN、NR1b、O又はS(O)mヘテロ原子を含むヘテロアリールは
であり;
及び/又は、前記R1cにより置換されたC1−8アルキルは
であり;
及び/又は、Y=Nである場合、
は
であり;
及び/又は、Y=C、R4及びR5がYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルの場合、前記0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のヘテロシクロアルキルは
であり;
及び/又は、前記R2a、R2b、R3a、R3b、R4及びR5のうちの隣接する2つの基がそれらが結合する炭素及びYと一緒になって形成する0〜3個のR4aにより置換された3〜7員のシクロアルキルの場合、前記
は
である、
ことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - 前記式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物において、
Z1、Z2は同時にCであり、又はそのうちの1つがNであり;
Xは独立してSであり、又は存在しなく;
Yは独立してC又はNであり;
nは独立して0、1又は2であり;
R1は独立して0〜4個のR1aにより置換されたフェニル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロアリール、0〜4個のR1aにより置換されたナフチル、0〜4個のR1aにより置換された1〜4個の窒素を含むヘテロナフチルアリール、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換のベンゾヘテロ環基、0〜4個のR1aにより置換された又は非置換の1〜4個の窒素を含むヘテロアリール縮合環基、0〜4個のR1aにより置換されたN、NR1b、O又はS(O)mから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むヘテロアリール環基、R1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルであり;mは0、1及び2から選択され;
R1aは独立してハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、トリフルオロメチル、C(=O)OR1a2、NR1a2R1a3、NHC(=O)R1a4、R1a1により置換された又は非置換のC3−8シクロアルキルであり;R1a1は独立してハロゲン又はC1−4アルキルであり;R1a2、R1a3は独立して水素、C1−4アルキルであり;R1a4は独立してC1−4アルキル、置換又は非置換のアルケニル、アミド、C3−12単複素環基又は多複素環基であり;
R1bは独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R1cは独立して水素、−C(=O)OR1a2、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;
Y=Nである場合、R4は独立して水素、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキルであり;R5は存在しなく;
Y=Cである場合、R4、R5は独立して水素、アリール、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−O−C1−4アルキル、アミノ、C1−4アルキルにより置換されたアミノ、−O−C1−4アルキルにより置換されたアミノであり、或いは、R4及びR5はYと一緒になって0〜3個のR4aにより置換された3〜7員の飽和又は部分不飽和のスピロ環を形成し、当該環は、独立してN、C(=O)及び/又はOから選択される1〜3個のヘテロ原子又は基団を任意に含有してもよく;
R4aは独立して水素、ハロゲン、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルコキシ、R1a1により置換された又は非置換のC1−4アルキル、ヒドロキシル、アミノ、C1−4アルキルアミノである、
ことを特徴とする請求項1に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - R1は以下の構造から選択され、
ここで、oは0、1、2、3又は4であり;環Aは1〜4個のN原子を含むヘテロアリールであり;環Bは1〜4個のN、S、Oのヘテロ原子を含むヘテロアリールであり;Gは独立してC、C(=O)、N、S又はOから選択されるヘテロ原子又は基団であり;R1aa、R1abは独立して請求項1〜8のいずれか1項で定義したR1aであり;R1acは独立してR1cにより置換された又は非置換のC1−8アルキル、又は、R1cにより置換された又は非置換のC1−8ハロアルキルであり;
及び/又は、R2a、R2b、R3a及びR3bは独立して水素又はメチルであり;
及び/又は、Y=Nである場合、R4は独立して水素又はメチルであり;R5は存在しなく;
及び/又は、Y=Cである場合、R4及びR5は独立して水素、メチル、エチル、フェニル、アミノ、メチルアミノ又はエチルアミノであり;
及び/又は、Y=Cである場合、R4及びR5がYと一緒になって形成する環は以下の構造から選択され:
ここで、pは0、1、2又は3であり;R4aは請求項1 〜8のいずれか1項で定義した通りである、
ことを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、あるいは同位体標識化合物。 - 以下の技術案のいずれかを含む請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物の製造方法。
技術案1:以下の工程を含み、式Aで表されるハロゲン化中間化合物と化合物Fとを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができればよく、反応式は次のとおりである。
ここで、Xが存在しない場合、化合物FはR1のホウ酸、チオール、又は硫化ナトリウムを表し、XがSである場合、化合物Fはチオール又は硫化ナトリウムであり、
W1はハロゲンを表し;
技術案2:以下の工程を含み、式Bで表される中間体と式Cで表されるアミンとを以下に示す置換反応に付すことにより、式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は次のとおりであり、
ここで、W2はハロゲンを表し;
技術案3:式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式(I−B)で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、酸性又は塩基性条件下で、式I−B1で表される中間体のアミノ基保護基Pgを除去することにより、式(I−B)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下のとおりであり、
ここで、R4Pg、R5Pgはそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され:
R4、R5はそれらが結合する炭素と一緒になって、以下の構造から選択され:
Pgは保護基であるBoc、Ac、又はS(=O)tBuから選択され;pは0、1、2又は3である。
技術案4:式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式(I−C)で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式I−C1で表される中間体を以下に示すようにアミノアシル化することにより、式(I−C)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得、反応式は以下の通りであり、
技術案5:式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物が式(I−A)で表されるピリミジン縮合環式化合物である場合、以下の工程を含み、式Dで表される硫化ナトリウム中間化合物とハロゲン化物R1−W1とを以下に示すカップリング反応に付すことにより、式(I−A)で表されるピリミジン縮合環式化合物を得ることができ、反応式は以下の通りである。
- 式A、式B又は式Dで表される化合物の製造方法であって、
式Aで表される化合物の製造方法が、以下の工程:ハロゲン化中間体Eを、塩基性条件下で中間体アミンCで置換することにより、化合物Aを得、反応式は以下の通りであり、
ここで、W1 、W2 、Z 1 、Z 2 、Y、n、R 2a 、R 2b 、R 3a 、R 3b 、R 4 及びR 5 は請求項14に定義したとおりである、
を含み;
式Bで表される化合物の製造方法が、以下の工程:ジクロロピリミジン化合物B−1をアミンで置換して中間体B−2を得、中間体B−2を強酸条件下で縮合環化反応してハロゲン化中間体B−3を得;ハロゲン化中間体B−3は、触媒カップリング条件下で中間体B−4を得、その後に中間体Bに変換され、反応式は以下の通りであり、
を含み;
式Dで表される化合物の製造方法が、以下の工程:中間化合物Aとメルカプトプロピオン酸メチルとを触媒カップリング条件下で反応させて、中間体D−1を得て、その後に塩基性条件下で対応する硫化ナトリウム化合物Dを得、反応式は以下の通りであり、
製造方法。 - 医薬組成物、又は医薬製剤、又は併用する製品であって、
前記医薬組成物は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物と、医薬的に許容される賦形剤とを含み;
前記医薬製剤は、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物を含み;
前記併用する製品は、以下:
(i) 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物;及び
(ii)抗癌剤、腫瘍免疫薬、抗アレルギー薬、制吐薬、鎮痛薬、及び細胞保護薬から選択される他の医薬、を含む、
医薬組成物、又は医薬製剤、又は併用する製品。 - SHP2活性異常関連疾患又は病症を予防及び/又は治療するための請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物、或いは請求項17に記載の医薬組成物、医薬製剤又は併用する製品。
- SHP2活性異常関連疾患又は病症を予防及び/又は治療するためのものであり、前記疾患又は病症は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳癌、食道癌、肺癌、結腸癌、頭癌、神経芽細胞腫、頭頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫又は神経膠芽腫から選択される、ことを特徴とする
請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)で表されるピリミジン縮合環式化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、プロドラッグ、立体異性体又はその溶媒和物、或いは同位体標識化合物、或いは請求項17に記載の医薬組成物、医薬製剤又は併用する製品。 - 前記医薬製剤は、経口投与、舌下投与、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、経鼻投与、局所表面投与、又は直腸投与に適合されており;
及び/又は、前記医薬製剤は、1日1回で投与されるか、または複数回で投与されるように適合されている、
ことを特徴とする請求項17に記載の医薬製剤。
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