JP6718889B2 - Shp2の活性を阻害するための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
Y1は、NおよびCR7から選択され、R7は、水素、ハロおよびアミノから選択され、Y2は、NおよびCR8から選択され、R8は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシおよびアミノから選択され、Y3は、N、CR9およびC(O)から選択され、R9は、水素、アミノ、シアノ、ハロ、C1〜2アルコキシ、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換スルファニル、C1〜3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、C1〜2アルキル−カルボニル−アミノ、モルホリノ−メチルおよびヒドロキシから選択され、Y3がC(O)である場合、Y2は、NHおよび−N−C1〜4アルキルから選択され、Y1、Y2およびY3を含有する環は、2つ以下の二重結合を有し、R1は、水素、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜2アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノおよびシアノから選択され、またはR1およびR9は、R1およびR9が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンまたは1,3−ジオキソール、2,3−ジヒドロフランを形成し、R2は、水素、C1〜4アルキルおよびフルオロから選択され、R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、R4aおよびR4bは、両方共はOHではあり得ず、ただし、R4aおよびR4bは、同時にOHおよびFではあり得ず、R5aは、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、R5bは、OH、アミノ、フルオロ、C1〜6アルキル、メトキシ−カルボニル、C3〜6シクロアルキル−C1〜3アルキル、ヒドロキシ置換C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ置換C1〜3アルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環から選択され、R5bの前記C1〜6アルキルまたはC1〜2アルコキシ置換C1〜3アルキルは、非置換であるか、または1〜3個のフッ素で置換されており、ただし、R5aがアミノである場合、R5bは、OH、アミノまたはフルオロではあり得ず、またはR5aおよびR5bは、R5aおよびR5bが付着している炭素原子と一緒になって、
から選択される基を形成し、R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、R6aおよびR6bは、両方が同時にOHおよびフルオロではあり得ない]
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ただし、式Iの化合物は、(R)−8−(5−((2−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2−アミノフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−(ピリジン−3−イルチオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(1−(5−((3−エトキシフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;(1−(5−((2−エチルフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;(1−(5−((2−イソプロピルフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;(1−(5−((2−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;(1−(5−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;(1−(5−((3−ブロモフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン;(S)−8−(5−((2−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;および(S)−8−(5−((4−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンから選択される化合物を含まない。
本明細書を通して使用される一般用語は、好ましくは本開示の文脈において、別段指定されない限り以下の意味を有し、ここでより一般的な用語は、それがどこで使用されていても、互いに独立により具体的な定義によって置き換えることができ、またはそのままであってもよく、したがって本発明のより詳細な実施形態を定義することができる。
R1は、水素、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノおよびシアノから選択され、R4は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、R7は、水素、ハロおよびアミノから選択され、R9は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ6−スルファニル、アミノおよびハロから選択され、またはR1およびR9は、R1およびR9が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンを形成し、R10は、アミノであり、R11aは、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびヒドロキシ−メチルから選択され、R11bは、フルオロおよび水素から選択され、ただし、R11aがヒドロキシルである場合、R11bは、フルオロではなく、R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、ハロ置換C1〜3アルキル、ハロ置換C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルコキシから選択され、R13は、水素、フルオロおよびC1〜2アルキルから選択され、ただし、R12がヒドロキシである場合、R13は、フルオロではなく、R14は、水素およびフルオロから選択され、R15は、水素およびフルオロから選択され、Y2は、NおよびCR8から選択され、R8は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシおよびアミノから選択される]
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Src相同性−2ホスファターゼ(SHP2)は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するPTPN11遺伝子によってコードされたタンパク質チロシンホスファターゼである。SHP2は、Ras−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、JAK−STATまたはホスホイノシトール3−キナーゼ−AKT経路を介するシグナル伝達に関与する。SHP2は、受容体チロシンキナーゼ、例えばErbB1、ErbB2およびc−Metによって、Erk1およびErk2(Erk1/2、Erk)MAPキナーゼの活性化を媒介する。
別の態様では、本発明は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加物)および/または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の化合物の1つまたは複数を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物は、(1)経口投与、例えば水薬(水性または非水性溶液剤または懸濁液剤)、錠剤、例えば頬側、舌下および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、(2)非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出製剤として、(3)局所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプレー剤、(4)腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤もしくは発泡剤として、(5)舌下、(6)眼、(7)経皮、(8)経鼻、(9)肺、あるいは(10)髄腔内に合わせて適合されたものを含めた固体または液体形態で投与するために、特別に製剤化され得る。
本発明は、特に、式Iの化合物(または式Iの化合物を含む医薬組成物)を、本明細書に列挙する疾患の1つまたは複数の処置に使用することに関する。処置に対する応答は、例えば、疾患の症状の1つまたは複数を、完全に治癒または寛解するまで部分的または完全に除去することによって実証される場合に有益となる。
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において望ましい場合、それらを保護して、反応における望ましくない関与を回避する必要があり得る。従来の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons, 1991を参照されたい。
反応スキームI:
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。
(a)反応スキームIの方法、および
(b)任意選択で、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、
(c)任意選択で、本発明の化合物の塩形態を、塩ではない形態に変換すること、
(d)任意選択で、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容されるN−オキシドに変換すること、
(e)任意選択で、本発明の化合物のN−オキシド形態を、その未酸化形態に変換すること、
(f)任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割すること、
(g)任意選択で、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換すること、ならびに
(h)任意選択で、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換すること
を含む方法によって作成することができる。
ナトリウム5−クロロピラジン−2−チオレート
DMF(41.7mL)中の2,5−ジクロロピラジン(5g、33.6mmol)、K2CO3(4.64g、33.6mmol)およびエチル−3−メルカプトプロパノエート(4.45mL、35.1mmol)の混合物を、室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から5%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、エチル3−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)プロパノエート(6.98g、28.3mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.39 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3 H).MSm/z247.1(M+H)+。
THF(94mL)中のエチル3−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)プロパノエート(6.98g、28.3mmol)およびNaOEtの溶液(エタノール中21%、11.92g、436.8mmol)の混合物を、0℃で10分間および室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で約50%の体積にまで濃縮し、Et2O(400mL)を添加した。得られた沈殿物を収集し、Et2Oですすぎ、真空下で乾燥させて、ナトリウム5−クロロピラジン−2−チオレート(4.76g、28.2mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.4 Hz, 1 H).MSm/z145.0/147.1(M−Na)+。
ナトリウム2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオレート
ジオキサン(13mL)中の3−クロロ−4−ヨードピリジン−2−アミン(1.0g、3.93mmol)、キサントホス(136mg、0.236mmol)およびPd(OAc)2(44mg、0.196mmol)の溶液に、室温でおよびN2雰囲気下で、メチル3−メルカプトプロパノエート(479μL、4.32mmol)を添加し、続いてDIPEA(1.37mL、7.86mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄(25mL)した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から10%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、メチル3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(970mg、3.93mmol)を得た。MSm/z247.1(M+H)+。
THF(14mL)中のメチル3−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(1.04g、4.22mmol)の溶液に、室温でおよびN2下で、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、1.65mL、4.43mmol)を室温でおよびN2雰囲気下で添加した。室温で40分間激しく撹拌した後、反応混合物をDCM(30mL)で希釈し、これを5分間超音波処理した。形成されて得られた固体を濾別し、続いてDCMで洗浄(5mL)し、減圧下で乾燥させて、ナトリウム2−アミノ−3−クロロピリジン−4−チオレート(770mg、4.22mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.23 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.56 Hz, 1 H).
2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−チオール
DCM(15mL)中の2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−オール(0.75g、4.19mmol)およびEt3N(1.17mL、8.38mmol)の−78℃溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(DCM中1M、6.28mL、6.28mmol)を添加した。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で慎重に希釈し、得られた混合物をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.25g、4.02mmol)を得た。MSm/z312.0(M+H)+。
ジオキサン(10mL)中の2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イルトリフルオロメタンスルホネート(1.25g、4.02mmol)、キサントホス(139mg、0.241mmol)およびPd(OAc)2(45mg、0.201mmol)の溶液に、室温でおよびN2雰囲気下で、メチル3−メルカプトプロパノエート(489μL、4.42mmol)を添加し、続いてDIPEA(1.4mL、8.03mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄(25mL)した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から25%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)チオ)プロパノエート(1.025g、3.64mmol)を得た。MSm/z282.1(M+H)+。
THF(12mL)中のメチル3−((2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル)チオ)プロパノエート(1.025g、3.64mmol)の溶液に、室温でおよびN2下で、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、1.43mL、3.83mmol)を添加した。室温で40分間激しく撹拌した後、反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、5分間超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をDCM中に懸濁させ、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をDCM(2×15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。水相を1N HCl水溶液で酸性化し、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製の2−(トリフルオロメトキシ)ピリジン−3−チオール(711mg、3.64mmol)を得た。MSm/z194.1(M−H)−。
ナトリウム3−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−チオレート
DMSO(10mL)中の3−クロロ−2−フルオロ−4−ヨードピリジン(2.0g、7.77mmol)およびピロリジン(1.93mL、23.31mmol)の溶液を、70℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、Et2O(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、3−クロロ−4−ヨード−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(1.66g、5.38mmol)を得た。MSm/z309.0(M+H)+。
ジオキサン(11mL)中の3−クロロ−4−ヨード−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(1.66g、5.38mmol)、キサントホス(187mg、0.323mmol)およびPd(OAc)2(60mg、0.269mmol)の溶液に、室温でおよびN2雰囲気下で、メチル3−メルカプトプロパノエート(655μL、5.92mmol)を添加し、続いてDIPEA(1.88mL、10.76mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄(25mL)した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((3−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(1.62g、5.38mmol)を得た。MSm/z301.2(M+H)+。
THF(20mL)中のメチル3−((3−クロロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(1.62g、5.38mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、2.39mL、6.39mmol)を室温でおよびN2雰囲気下で添加した。室温で40分間激しく撹拌した後、反応物をDCM(40mL)で希釈し、これを5分間超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく使用した。MSm/z215.1(M−H)−。
3−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール
DMF(25mL)中の3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)アニリン(2.21g、12.35mmol)、Cs2CO3(12.08g、37.1mmol)および2−メチルプロパン−2−チオール(4.18mL、37.1mmol)の混合物を、130℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、H2O(50mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機相をH2O(2×25mL)、ブライン(2×25mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、3−(tert−ブチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(3.08mg、12.35mmol)を得た。MSm/z250.1(M+H)+。
濃HCl(308mL)中の3−(tert−ブチルチオ)−2−(トリフルオロメチル)アニリン(7.19g、31.3mmol)の溶液を、85℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、N2流を溶液に16時間通した。揮発物を減圧下で除去し、得られた固体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、3−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(7.19g、31.3mmol)を得た。MSm/z194.0(M+H)+。
ナトリウム3−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−4−チオレート
ジオキサン(7mL)中の2,3−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1.0g、3.65mmol)、キサントホス(127mg、0.219mmol)およびPd(OAc)2(41mg、0.183mmol)の混合物に、室温でおよびN2雰囲気下で、メチル3−メルカプトプロパノエート(445μL、4.02mmol)を添加し、続いてDIPEA(1.28mL、7.3mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で4.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄(25mL)した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(10から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(965mg、5.38mmol)を得た。MSm/z266.1(M+H)+。
トルエン:H2O(10:1;13mL)中のメチル3−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(800mg、3.19mmol)、n−BuPAd2(86mg、0.240mmol)、Pd(OAc)2(36mg、0.160mmol)、Cs2CO3(3.12g、9.58mmol)およびシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(709mg、4.79mmol)の混合物を、100℃で4.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(10から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((3−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(380mg、1.398mmol)を得た。MSm/z272.1(M+H)+。
THF(5mL)中のメチル3−((3−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(380mg、1.398mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、0.548mL、1.468mmol)を室温でおよびN2雰囲気下で添加した。室温で30分間激しく撹拌した後、揮発物を減圧下で除去して、ナトリウム3−クロロ−2−シクロプロピルピリジン−4−チオレート(290mg、1.398mmol)を得、これをさらに精製することなく使用した。MSm/z186.1(M+H)+。
6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−チオール
THF(60mL)中の5,6−ジクロロピリジン−2−アミン(2.445g、15mmol)の0℃溶液に、LiHMDS(THF中1M、33.0mL、33.0mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。THF(20mL)中のBoc2O(3.60g、16.5mmol)を添加し、得られた混合物をこの温度で15分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、1N HCl水溶液を用いてpH4にした。水層を分離し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート(3.12g、11.86mmol)を得た。MSm/z207.8(M+H−tBu)+。
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(3.25mL、22.80mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、9.12mL、22.80mmol)を滴下添加し、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。THF(20mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート(3.0g、11.40mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。THF(20mL)中のI2(3.04g、11.97mmol)を添加し、混合物を−78℃で30分間撹拌した。室温まで加温した後、反応混合物をH2Oで慎重に希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機相を飽和Na2S2O3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(3.33g、4.792mmol)を得た。MSm/z332.8(M+H−tBu)+。
ジオキサン(10mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(1.0g、2.57mmol)、キサントホス(89mg、0.154mmol)およびPd(OAc)2(29mg、0.129mmol)の溶液に、室温でおよびN2雰囲気下で、メチル3−メルカプトプロパノエート(313μL、2.83mmol)を添加し、続いてDIPEA(0.9mL、5.14mmol)を添加した。得られた溶液を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄(25mL)した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から25%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(668mg、1.752mmol)を得た。MSm/z325.1(M+H−tBu)+。
DCM(10mL)中のメチル3−((6−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(668mg、1.75mmol)およびTFA(1.35mL)の溶液を、室温で1時間撹拌した。この後、揮発物を減圧下で除去して、6−アミノ−2,3−ジクロロピリジン−4−チオール(342mg、1.75mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z194.6(M+H)+。
ナトリウム3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−チオレート
DMF(8mL)中の4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(535mg、2.95mmol)、炭酸カリウム(407mg、2.95mmol)およびメチル3−メルカプトプロパノエート(0.343mL、3.09mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、H2O(3×60mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル3−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(710mg、2.68mmol)を透明油状物として得た。MSm/z266.1(M+H)+。
THF(5.4mL)中のメチル3−((3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(710mg、2.68mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、1.01mL、2.94mmol)を室温でおよびN2雰囲気下で添加した。室温で1時間激しく撹拌した後、追加のナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、0.25mL、0.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をDCM(3mL)中に懸濁させた。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させて、ナトリウム3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−チオレート(216mg、1.074mmol)を黄褐色固体として得た。MSm/z180.1(M+2H−Na)+。
ナトリウム3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオレート
DMF(25mL)中の3,4−ジクロロ−2−メチルピリジン(3.05g、18.83mmol)、炭酸カリウム(2.73g、19.77mmol)およびメチル3−メルカプトプロパノエート(2.19mL、19.8mmol)の溶液を、室温で4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(125mL)で希釈し、H2O(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(1.07g)を得た。MSm/z246.0(M+H)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.71-3.82 (m, 3 H), 3.26 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.78 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H).
THF(9mL)中のメチル3−((3−クロロ−2−メチルピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(1.07g、4.35mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、1.8mL、4.82mmol)を室温でおよびN2雰囲気下で添加した。1時間激しく撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をDCM(20mL)中に懸濁させた。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させて、ナトリウム3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオレートを白色固体としての白色粉末(850mg)として得た。MSm/z160.0(M+H−Na)+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H).
ナトリウム2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−チオレート
THF(20mL)中のジイソプロピルアミン(0.966mL、6.77mmol)の−78℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M、4.23mL、6.77mmol)を滴下添加し、反応混合物を−78℃で5分間撹拌した。THF(10mL)中の2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、6.77mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を−78℃で2時間撹拌した。THF(5mL)中のI2(1.72g、6.77mmol)を−78℃で添加し、得られた混合物を30分以内で室温に加温し、この温度で30分間さらに撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をEt2O(200mL)に溶解した。有機層を飽和Na2S2O3水溶液(200mL)、飽和NH4Cl水溶液(200mL)および飽和NaHCO3水溶液(200mL)で順次洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から25%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、4−ヨード−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(540mg、1.354mmol)を得た。MSm/z304.0(M+H)+。
ジオキサン(1.5mL)中の4−ヨード−2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(540mg、1.354mmol)、キサントホス(63mg、0.108mmol)およびPd(OAc)2(12mg、0.054mmol)の溶液に、室温でおよびN2雰囲気下で、メチル3−メルカプトプロパノエート(158μL、1.422mmol)を添加し、続いてDIPEA(0.47mL、2.71mmol)を添加した。得られた溶液を105℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAcで洗浄(15mL)した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、メチル3−((2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(344mg、1.165mmol)を得た。MSm/z296.1(M+H)+。
THF(2.3mL)中のメチル3−((2−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)チオ)プロパノエート(340mg、1.151mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド(EtOH中21重量%、0.52mL、1.382mmol)を室温でおよびN2雰囲気下で添加した。室温で30分間激しく撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をDCM(10mL)中に懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させて、3−クロロ−2−メチルピリジン−4−チオレート(850mg、4.31mmol)を白色固体として得た。MSm/z210.0(M+H)+。
2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール
窒素雰囲気下、ジオキサン(12mL)中の3−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0g、4.42mmol)、キサントホス(256mg、0.442mmol)、Pd2(dba)3(203mg、0.221mmol)の溶液に、2−エチルヘキシル−3−メルカプトプロパノエート(1.1mL、4.87mmol)を室温で添加し、続いてDIPEA(1.55mL、8.85mmol)を添加した。得られた混合物にマイクロ波反応器内110℃で1時間照射を行った。室温に冷却した後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAc(25mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、2−エチルヘキシル3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)プロパノエート(1.41g、3.88mmol)を得た。MSm/z364.0(M+H)+。
THF(8mL)中の2−エチルヘキシル3−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)プロパノエート(1.0g、2.75mmol)の溶液に、−78℃でおよびN2雰囲気下で、カリウムtert−ブトキシド(THF中1M、8.25mL、8.25mmol)を添加した。−78℃で20分間激しく撹拌した後、反応物をK2CO3(H2O中2M、0.5mL)でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残留物を、K2CO3(H2O中2M、30mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。混合物をEt2O(2×20mL)で抽出し、水相をpH4になるまで6N HClで酸性化し、得られた濁った懸濁液をCHCl3/IPA(9/1;3×20mL)で抽出して、2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−チオール(380mg、2.12mmol)を得た。MSm/z180.0(M+H)+。
3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール
DMF(650mL)中の2−メチルプロパン−2−チオール(137mL、1216mmol)、2−クロロ−3−フルオロアニリン(63.2g、437mmol)および炭酸セシウム(283g、868mmol)の懸濁液を、120℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(500mL)で希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、3−(tert−ブチルチオ)−2−クロロアニリン(111.2g、423mmol)を得た。MSm/z216.1(M+H)+。
3−(tert−ブチルチオ)−2−クロロアニリン(53g、246mmol)および濃HCl(700mL)の懸濁液を、45℃で8時間および室温で16時間激しく撹拌した。0℃に冷却した後、懸濁液を濾過し、固体を濃HCl(100mL)およびヘキサン(3×100mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、3−アミノ−2−クロロベンゼンチオール塩酸塩(42g、214mmol)を得た。MSm/z159.6(M+H)+。
tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート
THF(16.3mL)中の5,6−ジクロロピリジン−2−アミン(590mg、3.62mmol)の溶液に、LHMDS(THF中1M溶液、7.96mL、7.96mmol)を0℃で添加した。反応物を0℃で10分間撹拌し、次いでTHF(5mL)中のBoc2O(869mg、3.98mmol)の溶液を反応混合物に添加した。得られた混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで1N HClを添加することによりpH4にした。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート(790mg、3.00mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.86 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.20 (br. s, 1 H), 1.51 (s, 9 H).MSm/z207.0(M+H−56)+。
THF(5mL)中のジイソプロピルアミン(1mL、7.07mmol)の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、2.83mL、7.07mmol)を−78℃で添加した。混合物を−78℃で1時間撹拌し、THF(5mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロピリジン−2−イル)カルバメート(930mg、3.53mmol)の溶液を添加した。−78℃で2時間撹拌した後、THF(5mL)中のヨウ素(987mg、3.89mmol)の溶液を添加し、得られた混合物を−78℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、水で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(813mg、2.09mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 1.52 (s, 9 H).MSm/z332.9(M+H−56)+。
tert−ブチル(6−アミノ−5−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート)
3−クロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン
4−クロロ−5−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリダジン−3−オール
2−クロロ−5−((2−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)チオ)ピラジン
2−クロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ニコチノニトリル
2−クロロ−3−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)アニリン
5,6−ジクロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン
ジオキサン(脱気、2.6mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)カルバメート(203mg、0.52mmol)、ナトリウム5−クロロピラジン−2−チオレート(103mg、0.55mmol)、Pd2(dba)3(24mg、0.026mmol)、キサントホス(30mg、0.052mmol)およびDIPEA(0.18mL、1.04mmol)の混合物を、N2雰囲気下110℃で8時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)カルバメート(136mg、0.33mmol)を得た。MSm/z352.9(M+H−tertBu)+。
MeOH(1.65mL)中のtert−ブチル(5,6−ジクロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−イル)カルバメート(135mg、0.33mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M溶液、1.65mL、6.62mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の5,6−ジクロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン塩酸塩(113mg、0.33mmol)を得た。MSm/z309.0(M+H)+。
4−フェニルピペリジン−4−アミン
MeOH中のN−(1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−4−イル)アセトアミド(400mg、1.3mmol)およびPd/C(10重量%、138mg)の懸濁液を、水素雰囲気下で16時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、これを飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、N−(4−フェニルピペリジン−4−イル)アセトアミドを得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち込んだ。
MeOH/ジオキサン(1/1、4mL)中のN−(4−フェニルピペリジン−4−イル)アセトアミド(150mg、0.69mmol)および4N LiOH(2.1mL、8.40mmol)の懸濁液を、100℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、残った水相をEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、4−フェニルピペリジン−4−アミンを無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
tert−ブチル((4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
DMF(30mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.90g、47.7mmol)の懸濁液に、DMF(5mL)中の2−(ピラジン−2−イル)アセトニトリル(1.90g、15.90mmol)を0℃で10分以内に滴下添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。DMF(5mL)中のN−ベンジル−2−クロロ−N−(2−クロロエチル)エタンアミン(4.7g、17.5mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を0℃で15分間および90℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ヘキサンで摩砕することにより精製して、1−ベンジル−4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(1.60g、5.76mmol)を得た。
NH3(MeOH中7N、50mL)中の1−ベンジル−4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボニトリル(1.50g、5.39mmol)の溶液に、ラネーニッケル(水中50%、750mg)を室温で添加した。得られた懸濁液を、出発物質が消費されるまで(約16時間)水素雰囲気(60psi)下室温で激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてMeOH(50mL)で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、(1−ベンジル−4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(1.20g、4.25mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z319(M+H)+。
DCM(50mL)中の(1−ベンジル−4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタンアミン(1.20g、4.25mmol)、Et3N(1.17mL、8.51mmol)およびBoc2O(1.95mL、8.51mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、これをDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から100%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル((1−ベンジル−4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(1.30g、3.40mmol)を得た。MSm/z383(M+H)+。
MeOH(20mL)中のtert−ブチル((1−ベンジル−4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(1.50g、3.93mmol)およびPd(OH)2(炭素上20%、600mg、水分50%)の懸濁液を、水素雰囲気(50psi)下室温で3時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてMeOH(50mL)で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル((4−(ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(1.10g、3.76mmol)を得、これをさらに精製することなく使用した。MSm/z283(M+H)+。
tert−ブチル((4−イソブチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
LHMDSの溶液(THF中1M、16.45mL、16.45mmol)に、THF(37.4mL)中の1−ベンジルピペリジン−4−カルボニトリル(1.50g、7.49mmol)の溶液を−78℃で添加した。得られた黄色溶液を−78℃で1時間撹拌した。1−ヨード−2−メチルプロパン(5.60mL、48.7mmol)を添加し、反応混合物を室温まで加温し、撹拌を3日間続けた。飽和NH4Cl水溶液(約30mL)を0℃で添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機相を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。各水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の1−ベンジル−4−イソブチルピペリジン−4−カルボニトリル(2.54g)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。MSm/z257.3(M+H)+。
MeOH(38.7mL)中の粗製の1−ベンジル−4−イソブチルピペリジン−4−カルボニトリル(2.48g)、Boc2O(6.33g、29.0mmol)および塩化ニッケル(II)水和物(1.15g、4.84mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(2.56g、67.7mmol)を0℃で少量ずつ添加し、撹拌を室温で18時間続けた。追加の水素化ホウ素ナトリウム(2.56g、67.7mmol)を0℃で添加し、得られた混合物を35℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をDCM(100mL)中に懸濁させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル((1−ベンジル−4−イソブチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(482mg、1.34mmol)を無色油状物として得た。MSm/z361.4(M+H)+。
MeOH(6.7mL)中のtert−ブチル((1−ベンジル−4−イソブチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(482mg、1.34mmol)およびPd/C(10重量%、142mg)の懸濁液を、水素雰囲気下で18時間激しく撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてMeOHで洗浄し、揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル((4−イソブチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(338mg、1.25mmol)を得、これをさらに精製することなく直接使用した。MSm/z271.3(M+H)+。
ラセミtert−ブチルtrans−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
THF(20mL)中の水素化リチウム(0.118g、14.8mmol)の溶液に、アセトンシアノヒドリン(1.4mL、14.8mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、白色固体を得た。THF(60mL)中のこの固体の溶液に、3−ベンジル−6−メチル−7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン(2.0g、9.85mmol)を室温で滴下添加した。溶液を14時間加熱還流した。室温に冷却した後、水(10mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から20%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ラセミtrans−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(0.70g、3.0mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36-7.22 (m, 5 H), 5.25 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 3.49 (dd, J=13.2, 10.4 Hz, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.25 (s, 3 H).MSm/z231.2(M+H)+。
アンモニア(EtOH中7N;80mL)中のラセミtrans−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(1.3g、5.6mmol)およびラネーニッケル(水中50%、600mg)の懸濁液を、水素雰囲気(バルーン)下室温で6時間激しく撹拌した。混合物をN2下でセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、trans−4−(アミノメチル)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−オール(1.6g、4.79mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z235.2(M+H)+。
CHCl3(70mL)中のtrans−4−(アミノメチル)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−オール(1.6g、4.79mmol)、Boc2O(2.84mL、12.4mmol)およびNaHCO3(0.935g、11.1mmol)の溶液を、室温で14時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、氷水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から5%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、ラセミtert−ブチルtrans−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(1.1g、3.3mmol)を得た。MSm/z335.3(M+H)+。
MeOH(60mL)中のラセミtert−ブチルtrans−((1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(1.1g、3.3mmol)およびPd(OH)2(木炭上20%;0.250g)の懸濁液を、水素雰囲気(バルーン)下室温で6時間激しく撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン(10mL)およびジエチルエーテル(2mL)で摩砕して、ラセミtert−ブチルtrans−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(0.70g、2.87mmol)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.42 (dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H), 2.82-2.68 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=12.5, 10.0 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41-1.30 (m, 2 H), 0.91 (s, 3 H).MSm/z245.1(M+H)+。
ラセミtert−ブチルcis−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート
THF(30mL)中のラセミtrans−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(2.0g、8.70mmol)、トリフェニルホスフィン(3.41g、13.0mmol)およびDIAD(2.63g、13.0mmol)の溶液を、0℃で10分間撹拌した。4−ニトロ安息香酸(2.18g、13.0mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOHで摩砕して、ラセミcis−1−ベンジル−4−シアノ−4−メチルピペリジン−3−イル4−ニトロベンゾエート(1.5g、3.96mmol)を得、これをさらに精製することなく使用した。MSm/z380(M+H)+。
MeOH(20mL)中のラセミcis−1−ベンジル−4−シアノ−4−メチルピペリジン−3−イル4−ニトロベンゾエート(1.5g、3.96mmol)および炭酸カリウム(1.07g、7.92mmol)の溶液を、0℃で10分間および室温で1時間激しく撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から15%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ラセミcis−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(0.8g、3.5mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.26 (m, 5 H), 3.99 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.67 (d, J=12.8, 1 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 2.76-2.69 (m, 2 H), 2.24 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1 H), 1.87-1.80 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H).MSm/z231(M+H)+。
アンモニア(EtOH中7N;20mL)中のcis−1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−カルボニトリル(800mg、3.5mmol)およびラネーニッケル(水中50%、700mg)の懸濁液を、水素雰囲気(バルーン)下室温で16時間激しく撹拌した。混合物をN2雰囲気下でセライトに通して濾過し、MeOHですすいだ。揮発物を減圧下で除去して、ラセミcis−4−(アミノメチル)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−オール(700mg、3.0mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z235.2(M+H)+。
DCM(10mL)中のcis−4−(アミノメチル)−1−ベンジル−4−メチルピペリジン−3−オール(700mg、3.0mmol)、Boc2O(1.1mL、2.99mmol)およびEt3N(860μL、5.98mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、氷水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ラセミtert−ブチルcis−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(700mg、2.10mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z335(M+H)+。
MeOH(20mL)中のラセミtert−ブチルcis−(1−ベンジル−3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(700mg、2.1mmol)およびPd(木炭上10%;300mg)の懸濁液を、水素雰囲気(バルーン)下室温で5時間激しく撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から10%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、ラセミtert−ブチルcis−((3−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(200mg、0.8mmol)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.73-3.67 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=11.1, 7.7 Hz, 1 H), 3.15-2.99 (m, 4 H), 1.90 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (s, 3 H).MSm/z245(M+H)+。
ラセミtert−ブチル1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ(dimethylethylsulfinamino))−2,2−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
NHMDSの溶液(THF中1M、8.68mL、8.68mmol)に、THF(5mL)中のtert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.0g、7.89mmol)の溶液を−78℃で添加した。この温度で30分間撹拌した後、THF(10mL)中のN−フルオロベンゼンスルホンアミド(2.49g、7.89mmol)の溶液を添加した。−78℃で3時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から25%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ラセミtert−ブチル2−フルオロ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(351mg、1.29mmol)、MSm/z272.1(M+H)+、および出発物質と共溶出したtert−ブチル2,2−ジフルオロ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを得た。合わせたジフルオロケトン含有画分をシリカクロマトグラフィー(0から5%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、tert−ブチル2,2−ジフルオロ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(573mg、1.98mmol)を得た。MSm/z290.1(M+H)+。
THF(4mL)中のtert−ブチル2,2−ジフルオロ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(220mg、0.76mmol)、ラセミ2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(184mg、1.52mmol)およびチタン(IV)エトキシド(0.640mL、3.0mmol)の溶液を、90℃で30分間撹拌した。0℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム(33mg、1.5mmol)を一度に添加した。30分間撹拌した後、反応混合物をMeOHの添加によりクエンチした。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をブラインで希釈し、EtOAc(4×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(10から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ラセミtert−ブチル1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−2,2−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを白色粉末(190mg、0.48mmol)として得た。MSm/z395.2(M+H)+。
tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−2−フルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート
DMF(328mL)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(35.0g、164mmol)、リチウムtert−ブトキシド(15.77g、197mmol)およびアリルブロミド(11.54mL、189mmol)の混合物を、0℃で1時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液/H2O(1/1、500mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEt2O(5×50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から25%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(24g、95mmol)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 5.53-5.76 (m, 1 H), 4.96-5.19 (m, 2 H), 3.80 (br. s, 2 H), 2.97 (t, J=11.49 Hz, 2 H), 2.26 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 1.95 (dt, J=13.71, 3.13 Hz, 2 H), 1.38-1.58 (m, 11 H).
N2雰囲気下、THF(300mL)中のtert−ブチル4−アリル−4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(24g、95mmol)の溶液に、臭化ビニルマグネシウム(THF中1M、118mL、118mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を1時間以内で室温まで加温した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液(250mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル4−アリル−4−(1−ヒドロキシアリル)ピペリジン−1−カルボキシレート(26.7g、95mmol)を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 5.56-5.75 (m, 1 H), 5.05-5.18 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 2 H), 2.97 (t, J=11.49 Hz, 2 H), 2.26 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 1.96 (dt, J=13.83, 3.06 Hz, 2 H), 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.41-1.49 (m, 9 H).
DCM(380mL)中のtert−ブチル4−アリル−4−(1−ヒドロキシアリル)ピペリジン−1−カルボキシレート(26.7g、95mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(44.3g、105mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、NaHCO3/Na2SO3飽和水溶液(1/1、300mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをDCM(4×50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、白色固体を得た。この固体をヘプタン(250mL)中に懸濁させ、5分間超音波処理した。白色懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボキシレート(26.5g、95mmol)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.81 (dd, J=16.93, 10.36 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=16.80, 1.89 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=10.36, 2.02 Hz, 1 H), 5.46-5.66 (m, 1 H), 4.91-5.14 (m, 2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s, 2 H), 2.25-2.39 (m, 2 H), 1.97-2.15 (m, 2 H), 1.37-1.57 (m, 11 H).
トルエン(脱気、850mL)中のtert−ブチル4−アクリロイル−4−アリルピペリジン−1−カルボキシレート(26.5g、95mmol)の溶液に、トルエン(脱気、100mL)中のGrubbs II触媒(2.02g、2.38mmol)を添加した。得られた混合物を85℃で45分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(20.76g、83mmol)を茶色固体として得た。トルエン(540mL)中のこの化合物およびDDQ(565mg、2.49mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌した。得られた明赤色溶液をセライトのパッドに通して濾過した。木炭(200g)を濾液に添加し、得られた懸濁液を室温で2時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(15.6g、62.3mmol)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.63-7.74 (m, 1 H), 6.20 (dt, J=5.81, 2.15 Hz, 1 H), 3.99-4.25 (m, 2 H), 2.92 (t, J=11.62 Hz, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.72-1.86 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.29 (d, J=12.88 Hz, 2 H).
(1R,3R)−ベンジル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
N2雰囲気下、Et2O(100mL)中のtert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(4.2g、16.71mmol)およびCuI(6.37g、33.4mmol)の懸濁液に、MeLi(THF中1.6M、31.3mL、50.1mmol)を0℃で添加した。0℃で90分間撹拌した後、混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(4.23g、15.82mmol)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.89-4.00 (m, 1 H), 3.83 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J=13.64, 10.36, 3.28 Hz, 1 H), 2.99 (ddd, J=13.58, 10.42, 3.54 Hz, 1 H), 2.47-2.59 (m, 1 H), 2.19-2.36 (m, 2 H), 1.74-1.97 (m, 2 H), 1.50-1.65 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.17 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
DCM(80mL)中のtert−ブチル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(4.23g、15.82mmol)およびTFA(17mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物、DIPEA(13.82mL、79mmol)およびクロロギ酸ベンジル(3.39mL、23.73mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(4.58g、15.20mmol)を薄黄色油状物として得た。MSm/z302.2(M+H)+。
ベンジル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(4.58g、15.20mmol)を、キラルSFCにより、以下の通り、すなわち:カラム:IA 21×250mm、流速:70g/分、移動相:CO2中45%(9/1 EtOH/MeCN)、検出:220nm UVでさらに精製して、(R)−ベンジル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.02g、6.70mmol)、TR:2.0分;および(S)−ベンジル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.11g、7.0mmol)、TR:3.6分を得た。
THF(67mL)中の(R)−ベンジル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.02g、6.70mmol)、チタン(IV)エトキシド(5.62mL、26.8mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.625g、13.4mmol)の溶液を、65℃で16時間撹拌した。混合物を−78℃に冷却し、MeOH(12mL)、続いて水素化ホウ素リチウム(0.438g、20.11mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃から室温で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(5から90%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(1R,3R)−ベンジル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.94g、4.77mmol)を白色固体として得た。MSm/z407.3(M+H)+。
(1R,3R)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート)
THF(60mL)中のCuCl(142mg、1.432mmol)、(S)−TolBINAP(972mg、1.432mmol)およびナトリウムtert−ブトキシド(138mg、1.432mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。THF(20mL)中のビス(ピナコラト)ジボラン(13.34g、52.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。THF(50mL)中のtert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(12.0g、47.7mmol)を、続いてMeOH(3.9mL、95mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。H2O(150mL)、続いて過ホウ酸ナトリウム(36.7g、239mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間激しく撹拌した。得られた緑色懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、飽和NaHCO3水溶液/飽和Na2SO3水溶液(1/1、300mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(4×40mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製の(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを得た。この混合物のエナンチオマーの定量は、90%eeを示す(Rt(S):1.59分、Rt(R):1.80分;キラルSFC;カラム:IA 4.6×100mm、流速:70g/分、移動相:CO2中5〜55%MeOH、検出:220nm UV)。DMF(120mL)中の粗製の(R)−tert−ブチル3−ヒドロキシ−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(47.7mmol)、イミダゾール(4.87g、71.6mmol)およびTBSCl(8.99g、59.6mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液/H2O(1/1、250mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEt2O(5×50mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(R)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(13.115g、34.2mmol)を無色油状物として得、これは静置すると固化した。
THF(100mL)中の(R)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(8.0g、20.86mmol)、チタン(IV)エトキシド(17.49mL、83.0mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(5.06g、41.7mmol)の溶液を、65℃で16時間撹拌した。−78℃に冷却した後、MeOH(15mL)、続いて水素化ホウ素リチウム(1.363g、62.6mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(1R,3R)−tert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(5.3g、10.84mmol)を白色固体として得た。MSm/z489.3(M+H)+および389.3(M+H−Boc)+。
(1R,3R)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
(1R,3S)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
THF(80mL)中の(1R,3R)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(3.0g、8.01mmol)、トリフェニルホスフィン(4.2g、16.02mmol)およびイソキノリン−1−カルボン酸(4.16g、24.03mmol)の溶液に、DIAD(3.1mL、16.02mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、飽和NaHCO3水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から4%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、(2S,4R)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イルイソキノリン−1−カルボキシレート(3.65g、6.89mmol)を橙色固体として得た。MSm/z530.3(M+H)+。
THF/H2O(1/1、70mL)中の(2S,4R)−8−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イルイソキノリン−1−カルボキシレート(3.65g、6.89mmol)および水酸化リチウム(2.95g、68.9mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から10%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、(1R,3S)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.35g、6.27mmol)を白色固体として得た。MSm/z275.2(M+H−Boc)+。
(1R,3S)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メトキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
ラセミtert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
MeOH(4mL)中のtert−ブチル3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−(1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(365mg、0.746mmol)およびHCl(ジオキサン中4M、1.86mL、7.46mmol)の混合物を、40℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去して、粗製の4−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オールを白色固体として得た。MSm/z171.1(M+H)+。
THF(15mL)中の粗製の4−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール、DIPEA(2.6mL、14.92mmol)およびBoc2O(407mg、1.865mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEt2O(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(10から80%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(275mg、0.742mmol)を得た。MSm/z271.3(M+H−Boc)+。
DCM(7.5mL)中のtert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(275mg、0.742mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(472mg、1.113mmol)の混合物を、0℃で2時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(5から75%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(135mg、0.366mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.57 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 4.16 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 3.89-4.08 (m, 2 H), 2.77-2.93 (m, 2 H), 2.71 (dd, J=18.95, 8.08 Hz, 1 H), 2.50 (d, J=18.19 Hz, 1 H), 2.07-2.24 (m, 2 H), 1.76 (td, J=12.82, 4.67 Hz, 1 H), 1.58-1.70 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 18 H), 1.25-1.38 (m, 1 H).
DCM(1mL)中のtert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(95mg、0.258mmol)およびDeoxoFluor(190μL、1.031mmol)の混合物を、50℃で48時間撹拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液/氷を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3,3−ジフルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(52mg、0.133mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.55 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 3.78-4.02 (m, 3 H), 2.64-2.86 (m, 2 H), 2.38-2.59 (m, 1 H), 2.10-2.32 (m, 1 H), 1.79-2.10 (m, 2 H), 1.58 (qd, J=12.72, 3.79 Hz, 1 H), 1.27-1.52 (m, 21 H).
(1R,3S)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−フルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
(1R,3R)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−フルオロ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
tert−ブチル4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
(S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
(3S,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートおよび(3R,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
THF(24mL)中のtert−ブチル4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−(2.47g、9.67mmol)の溶液に、LHMDS(THF中1M、9.67mL、9.67mmol)を−78℃で添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌した後、THF(10mL)中のヨードメタン(0.605mL、9.67mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物をシリカクロマトグラフィー(0から20%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(318mg、1.18mmol)を得た。MSm/z270.2(M+H)+。
THF(4mL)中のtert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(318mg、1.18mmol)、チタン(IV)エトキシド(990μL、4.72mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(286mg、2.361mmol)の溶液を、90℃で90分間撹拌した。0℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム(65.3mg、3.00mmol)を一度に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてEtOAc(25mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から100%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(88mg、0.235mmol)を得た。MSm/z375.2(M+H)+。
ジアステレオマーを、キラルSFC.カラム:LUXC4 30×250mm、流速:80g/分、移動相:CO2中20%MeOH、検出:210nmにより分離して、(3R,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート、Rt=4.0分;および(3S,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート、TR=4.55分を得た。
THF(220mL)中のジイソプロピルアミン(23.4mL、166mmol)の−10℃溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、64.1mL、160mmol)を滴下添加した。この温度で30分間撹拌した後、THF(50mL)中の1−tert−ブチル4−エチルピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(27.5g、107mmol)を滴下添加し、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパナール(20.47mL、102mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間および室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NaHCO3水溶液/H2O(1:4、125mL)で希釈し、EtOAc(50mL)を添加し、相を分離した。水相をEtOAc(3×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z346.4(M+H−Boc)+。
THF(600mL)中の粗製の1−tert−ブチル4−エチル4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート(95g、214mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(7.0g、321mmol)を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。0℃に冷却した後、飽和NaHCO3水溶液/H2O(1/2、150mL)を添加し、得られた混合物を、ガス発生が観察されなくなるまで激しく撹拌した。EtOAc(100mL)を添加し、混合物を濾過し、相を分離し、水相をEtOAc(3×50mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシプロピル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(64.8g、161mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
THF(500mL)中のtert−ブチル4−((2S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−1−ヒドロキシプロピル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(64.8g、161mmol)およびTBAF(THF中1M、242mL、242mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液/H2O(1:2、150mL)を添加し、相を分離し、水相をEtOAc(3×100mL)でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(20から100%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル4−((2S)−1,2−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(39.25g、136mmol)を半固体の無色油状物として得た。
THF(600mL)中のNaH(10.60g、424mmol)の0℃懸濁液に、THF(200mL)中のtert−ブチル4−((2S)−1,2−ジヒドロキシプロピル)−4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(35.06g、121mmol)および4−トルエンスルホニルクロリド(23.1g、121mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(約5mL)を−20℃でゆっくりと添加し、反応物を、ガス発生が観察されなくなるまで激しく撹拌した。この時点で、飽和NH4Cl水溶液(100mL)、続いてブライン(100mL)を添加し、混合物をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、(3S)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(32.19g、119mmol)を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z171.1(M−Boc)−。
DCM(300mL)中の(3S)−tert−ブチル4−ヒドロキシ−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(32.19g、119mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(67.4g、154mmol)の溶液を、0℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(3S)−tert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(27.68g、92mmol)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.09 (d, J=9.60 Hz, 1 H), 3.66-3.86 (m, 4 H), 3.03 (ddd, J=13.77, 9.73, 3.79 Hz, 1 H), 2.90 (ddd, J=13.64, 10.23, 3.41 Hz, 1 H), 1.68 (ddd, J=13.83, 9.92, 4.29 Hz, 1 H), 1.41-1.59 (m, 2 H), 1.30-1.40 (m, 10 H), 1.20-1.25 (m, 3 H).
THF(300mL)中の(3S)−tert−ブチル3−メチル−4−オキソ−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(22.52g mg、84mmol)、チタン(IV)エトキシド(70.1mL、334mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(21g、173mmol)の溶液を、90℃で21時間撹拌した。−4℃に冷却した後、MeOH(30mL)を添加し、続いて水素化ホウ素リチウム(1.82g、84mmol)を滴下添加(反応温度を2℃未満に維持しながら)し、得られた混合物を−4℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物(半固体)をクエンチし、続いてEtOAc(500mL)を添加した。得られた混合物を室温で15分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過し、続いてEtOAc(500mL)で洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から100%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(3S,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを95:5のジアステレオマー混合物(副ジアステレオマーは(3R,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート)として得た。
ジアステレオマーを、キラルSFC.カラム:LC−4 30×250mm、流速:100g/分、移動相:CO2中30%MeOH、検出:225nm、TR:0.95分(副ジアステレオマーTR:0.55分)により分離して、(3S,4S)−tert−ブチル4−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(19g、50.68mmol)を得た。MSm/z375.2。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.24-4.16 (m, 1 H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.64 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 3.32 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 2.99-2.85 (m, 2 H), 1.82 (td, J=18.1, 15.1, 7.7 Hz, 2 H), 1.62-1.53 (m, 1 H), 1.53-1.47 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
(1R)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
THF(24mL)中のtert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.2g、8.68mmol)の溶液に、LHMDS(THF中1M、8.68mL、8.68mmol)を0〜5℃で添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌した後、ヨードメタン(0.543mL、8.68mmol)を添加した。得られた混合物を室温に加温し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物をシリカクロマトグラフィー(0から25%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ラセミtert−ブチル2−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.3g、4.86mmol)を得た。MSm/z268.1。(M+H)+。
THF(10mL)中のラセミtert−ブチル2−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(267mg、0.999mmol)、チタン(IV)エトキシド(837μL、3.99mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(242mg、1.997mmol)の溶液を、85℃で24時間撹拌した。−78℃に冷却した後、MeOH(12mL)、続いて水素化ホウ素リチウム(65.3mg、3.00mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃から室温で16時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から60%の勾配のEtOAc/ヘプタン(0.25%のEt3Nを含有))により精製して、(1R)−tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミノ)−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(92mg、0.247mmol)を得た。MSm/z373.1(M+H)+。
ラセミ(1S,2S,3S)−tert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(2g、7.96mmol)および塩化セリウム(III)七水和物(3.26g、8.75mmol)の混合物に、MeOH(60mL)およびTHF(20mL)をN2雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.60g、15.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで1N NaOH(75mL)に注ぎ入れた。混合物をEt2O(3×50mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(10から60%の勾配のEtOAc/ヘプタン、0.25%のNEt3を含有)により精製して、ラセミtert−ブチル1−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(2.01g、7.93mmol)を橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.99-5.94 (m, 1 H), 5.89-5.83 (m, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 3.79-3.65 (m, 2 H), 3.29-3.12 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m, 1 H), 2.26-2.15 (m, 1 H), 1.81-1.71 (m, 1 H), 1.55-1.50 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.43-1.36 (m, 1 H).MSm/z276.2(M+Na)+。
DCM(64mL)中のラセミtert−ブチル1−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(1.63g、6.43mmol)の溶液に、tert−ブチルヒドロペルオキシド(デカン中5.5M溶液、1.4mL、7.72mmol)およびバナジルアセチルアセトネート(156mg、0.643mmol)をN2雰囲気下0℃で順次添加した。反応混合物を0℃で20分間および室温で15時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2SO3水溶液(50mL)に注ぎ入れ、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(10から60%の勾配のEtOAc/ヘプタン、0.25%のNEt3を含有)により精製して、ラセミ(1R,2R,5S)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−6−オキサスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(805mg、単一ジアステレオマー)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.92-3.78 (m, 3 H), 3.65 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 2.99-2.82 (m, 2 H), 2.22 (d, J=14.65 Hz, 1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.47-1.40 (m, 10 H).MSm/z170.1(M+H−Boc)+。
窒素雰囲気下、THF(15mL)中のラセミ(1R,2R,5S)−tert−ブチル2−ヒドロキシ−6−オキサスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(805mg、2.99mmol)、トリフェニルホスフィン(1.57g、5.98mmol)およびイミノジカルボン酸ジ−tert−ブチル(1.30g、5.98mmol)の溶液に、DIAD(1.16mL、5.98mmol)を0℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を0℃で5分間撹拌し、室温で10分間撹拌し、次いで40℃に15時間加熱した。反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液に注ぎ入れ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配の、0.25%のNEt3を含有するEtOAc/0.25%のNEt3を含有するヘプタン)により精製して、ラセミ(1R,2S,5S)−tert−ブチル2−((ジ−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−オキサスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(480mg;単一ジアステレオマー)を得た。MSm/z491.3(M+Na)+。
CHCl3(4mL)中のラセミ(1R,2S,5S)−tert−ブチル2−((ジ−tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−6−オキサスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3,4’−ピペリジン]−1’−カルボキシレート(346mg)の溶液に、HOAc(0.2mL)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製のラセミ(3aS,6S,6aS)−N,N’−ビス−(tert−ブチルカルボニル)−6−ヒドロキシテトラヒドロスピロ[シクロペンタ[d]オキサゾール−4,4’−ピペリジン]−2(5H)−オン(295mg;単一ジアステレオマー)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.74 (dd, J=7.45, 1.39 Hz, 1 H), 4.48 (br. s, 1 H), 4.42 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 4.04 (br. s., 2 H), 2.78 (br. s., 2 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.93-1.79 (m, 3 H), 1.66-1.58 (m, 1 H), 1.56 (s, 9 H), 1.46 (s, 9 H).MSm/z435.2(M+Na)+。
MeOH(1.5mL)中の粗製のラセミ(3aS,6S,6aS)−N,N’−ビス−(tert−ブチルカルボニル)−6−ヒドロキシテトラヒドロスピロ[シクロペンタ[d]オキサゾール−4,4’−ピペリジン]−2(5H)−オン(125mg)の溶液に、Cs2CO3(20mg、0.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)および飽和NH4Cl水溶液/水(1:1、10mL)で希釈した。分離した水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をSFC(Princetone 2−EP 20×150mm 5μm、CO2/MeOH 80g/分 120bar)により精製して、ラセミ(1S,2S,3S)−tert−ブチル1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,3−ジヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(44mg、単一ジアステレオマー)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.02 (d, J=9.35 Hz, 1 H), 4.17-4.10 (m, 1 H), 4.04 (br. s, 1 H), 3.96 (br. s., 3 H), 2.83 (d, J=12.13 Hz, 2 H), 2.22-2.10 (m, 1 H), 1.98 (br. s, 2 H), 1.76 (td, J=12.88, 4.55 Hz, 1 H), 1.64-1.52 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H).MSm/z409.3(M+Na)+。
tert−ブチル((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート
THF(40mL)中のベンジル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカ−2−エン−8−カルボキシレート(3.05g、10.7mmol)の溶液に、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(THF中2M、6.41mL)およびTBAF(THF中1M、0.214mL)を0℃で添加し、得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を2M HCl水溶液(10mL)で慎重に希釈し、0℃で1時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl水溶液(50mL)でさらに希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル1−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを無色油状物(2.22g、6.25mmol)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45-7.31 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 3.84 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.30 (ddd, J=13.5, 9.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.21 (ddd, J=13.5, 9.8, 3.6 Hz, 1 H), 3.03-2.87 (m, 1 H), 2.66 (ddd, J=18.8, 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 2.46 (dd, J=18.9, 10.7 Hz, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.97-1.79 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 1 H), 1.54 (m, 3 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -72.08 (d, J=8.0 Hz). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 215.93, 155.18, 136.67, 128.53, 128.07, 127.93, 125.74 (q, J=263 Hz), 67.24, 47.96, 40.35, 39.86, 37.30, 32.77 (q, J=29 Hz), 33.77 (q, J=3 Hz), 31.89, 31.10.
THF(50mL)中のベンジル1−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.22g、6.25mmol)、(R)−tert−ブタンスルフィンアミド(1.514g、12.50mmol)およびテトラエトキシチタン(5.70g、5.24mL、25mmol)の混合物を、80℃に16時間加熱した。反応混合物を−78℃に冷却し、次いでMeOH(10mL)および水素化ホウ素リチウム(0.408g、18.74mmol)を添加した。反応混合物を3時間かけて室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)で慎重に希釈した。得られた不均一混合物をセライトに通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液の層を分離し、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製のベンジル(1R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MS:m/z461.3(M+H)+。
MeOH(25mL)中の粗製のベンジル(1R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.88g、6.25mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M、3.13mL)を添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を減圧下で2時間乾燥させた。残留物をCH2Cl2に溶解し、DIPEA(5.57mL、31.3mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(2.05g、9.4mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で72時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(50mL)で希釈し、CH2Cl2(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から100%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.90g、1.97mmol)を白色固体として、ベンジル(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートおよびベンジル(1R,3S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの1.47gの混合物と共に得た。混合物を分取SFC(カラム:IB 21×250mm、10%IPA共溶媒)によりさらに精製して、ベンジル(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.60g、1.32mmol)[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.34-7.20 (m, 5 H), 5.06 (s, 2 H), 4.39 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.96-3.75 (m, 3 H), 2.99 (t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.65 (dq, J=18.3, 9.1 Hz, 1 H), 2.24 (dt, J=15.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.77 (dd, J=13.9, 9.7 Hz, 1 H), 1.66 (dd, J=13.9, 8.4 Hz, 1 H), 1.60-1.41 (m, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.31-1.16 (m, 2 H)]およびベンジル(1R,3S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.50g、1.09mmol)[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44-7.30 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.24-4.01 (m, 2 H), 3.88 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=29.7, 16.1 Hz, 2 H), 2.72 (ddt, J=14.6, 9.7, 5.0 Hz, 1 H), 2.30-2.11 (m, 2 H), 1.77-1.60 (m, 2 H), 1.46 (m, 12 H), 1.27-1.15 (m, 1 H)]を得た。
EtOH(40mL)中のベンジル(1R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.90g、1.97mmol)およびPd/C(10重量%、200mg)の混合物を、H2雰囲気(バルーン)下で2時間水素化した。混合物を窒素で5分間スパージし、次いでセライトに通して濾過し、EtOHですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥させて、粗製のtert−ブチル((1R,3R)−3−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(625mg、1.94mmol)を白色泡状物として得、これを精製することなく直接使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.54 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 3.84 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.00 (tt, J=12.1, 4.0 Hz, 2 H), 2.79-2.63 (m, 3 H), 2.28 (ddd, J=13.5, 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 1.80 (qd, J=14.0, 9.1 Hz, 2 H), 1.63 (qd, J=9.0, 3.4 Hz, 2 H), 1.47 (m, 12 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -71.42 (d, J=9.6 Hz).
tert−ブチル((1S,3R)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート
THF(15mL)中のLiHMDS(THF中1M、3.7mL、3.7mmol)の−78℃溶液に、THF(5mL)中のベンジル(R)−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.0g、3.32mmol)を滴下添加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF(5mL)中のN−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.15g、3.65mmol)を添加し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.05g、3.32mmol)を得た。MSm/z320.2(M+H)+。
THF(15mL)中のLiHMDS(THF中1M、3.45mL、3.45mmol)の−78℃溶液に、THF(5mL)中のベンジル(3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.0g、3.13mmol)を添加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF(5mL)中のN−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.086g、3.44mmol)を添加し、得られた混合物をこの温度で1時間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(R)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.17g、3.32mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.48 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 3.75-3.99 (m, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.28 (ddd, J=13.52, 9.47, 3.54 Hz, 1 H), 2.25-2.47 (m, 1 H), 2.17 (ddd, J=13.20, 7.52, 2.78 Hz, 1 H), 1.72-1.92 (m, 2 H), 1.42-1.62 (m, 2 H), 1.24 (dd, J=7.33, 0.76 Hz, 3 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -119.79 (br. d, J=277.64 Hz, 1 F), -123.89 (d, J=271.90 Hz, 1 F).
THF(35mL)中のベンジル(R)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.17g、3.32mmol)、チタン(IV)エトキシド(2.91mL、13.87mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(841mg、6.94mmol)の溶液を、60℃で4時間撹拌した。−78℃に冷却した後、MeOH(3.5mL)、続いて水素化ホウ素リチウム(0.227g、10.40mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃から室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加し、続いてEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を5分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1S,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(700mg、1.582mmol)を単一ジアステレオマーとして得た。MSm/z443.3(M+H)+。
MeOH(10mL)中のベンジル(1S,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(700mg、1.582mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M、3.95mL、15.82mmol)を添加した。得られた混合物を45℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。THF(20mL)中のこの残留物、Boc2O(432mg、1.977mmol)およびDIPEA(2.76mL、15.82mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1S,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(645mg、1.471mmol)を得た。MSm/z383.3(M+H−tBu)+。
MeOH(10mL)中のPd/C(10重量%、78mg)の懸濁液を、H2雰囲気(バルーン)下で5分間激しく撹拌した。MeOH(10mL)中のベンジル(1S,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(645mg、1.471mmol)を添加し、得られた懸濁液をH2雰囲気下で16時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄し、揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル((1S,3R)−2,2−ジフルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(448mg、1.471mmol)を得、これをさらに精製することなく使用した。MSm/z305.3(M+H)+。
tert−ブチル((1R,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(A)およびtert−ブチル((1S,2R,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメート(B);
(A:B=4:1の混合物)
THF(30mL)中のLiHMDS(THF中1M、7.31mL、7.31mmol)の−78℃溶液に、THF(10mL)中のベンジル(R)−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.0g、6.64mmol)を滴下添加した。−78℃で30分間撹拌した後、THF(10mL)中のN−フルオロ−N−(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(2.3g、7.30mmol)を添加し、得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液(25mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ジアステレオマーであるベンジル(2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(主)およびベンジル(2R,3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(副)の4:1混合物(1.81g、5.67mmol)を得た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z320.2(M+H)+。
THF(35mL)中の、ジアステレオマーであるベンジル(2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(主)およびベンジル(2R,3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(副)の4:1混合物(1.95g、6.11mmol)、チタン(IV)エトキシド(5.12mL、24.42mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.48g、12.21mmol)の混合物を、60℃で4時間撹拌した。−78℃に冷却した後、MeOH(3.5mL)、続いて水素化ホウ素リチウム(0.399g、18.32mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃から室温で2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてEtOAc(100mL)を添加した。得られた混合物を5分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1R,2S,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートおよびベンジル(1S,2R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの4:1混合物(2.05g、4.83mmol)を得た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z443.3(M+H)+。
MeOH(20mL)中のベンジル(1R,2S,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートおよびベンジル(1S,2R,3R)−1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの4:1混合物(2.05mg、4.83mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M、12mL、48.0mmol)を添加した。得られた混合物を45℃で30分間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。THF(40mL)中のこの残留物、Boc2O(1.32g、6.04mmol)およびDIPEA(8.43mL、48.3mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1R,2S,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートおよびベンジル(1S,2R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの4:1混合物(1.51g、3.59mmol)を得た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z383.3(M+H−tBu)+。
MeOH(10mL)中のPd/C(10重量%、78mg)の懸濁液を、H2雰囲気(バルーン)下で5分間激しく撹拌した。MeOH(10mL)中のベンジル(1R,2S,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートおよびベンジル(1S,2R,3R)−1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの4:1混合物(1.50g、3.57mmol)を添加し、得られた懸濁液をH2雰囲気下で16時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄し、揮発物を減圧下で除去して、tert−ブチル((1R,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートおよびtert−ブチル((1S,2R,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)カルバメートの4:1混合物(1.07g、3.74mmol)を得た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z305.3(M+H)+。
2−((1S,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
THF/MeOH(9:1 20mL)中の(2S,3R)−ベンジル2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.89g、5.92mmol;40%の(2R,3R)−2−フルオロ−3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを含有)の溶液に、LiBH4(THF中2M、11.84mL、23.67mmol)を−78℃で添加した。得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。溶液に、飽和NH4Cl水溶液をゆっくりと添加し、混合物を室温まで加温した。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(1R,2S,3R)−ベンジル2−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(970mg、3.02mmol)を得た。MSm/z322.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 4.47 (dt, J=54.4, 4.7 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J=18.0, 4.7 Hz, 1 H), 3.20-3.03 (m, 2 H), 2.39-2.21 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.75-1.60 (m, 2 H), 1.45 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 1.29 (d, J=13.1 Hz,1 H), 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J=13.3, 8.5 Hz, 1 H).
THF(20mL)中のベンジル(1R,2S,3R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.03g、3.20mmol)、トリフェニルホスフィン(1.68g、6.41mmol)およびフタルイミド(0.943g、6.41mmol)の溶液に、DIAD(1.25mL、6.41mmol)を滴下添加した。得られた混合物を55℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、EtOAc(5×10mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1S,2S,3R)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.3g、UV吸収に基づく純度約50%)を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。MSm/z451.2(M+H)+。
MeOH(15mL)中のPd/C(10重量%、170mg)の懸濁液を、H2雰囲気(バルーン)下で5分間激しく撹拌した。次いで、MeOH(15mL)中のベンジル(1S,2S,3R)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(UV吸収に基づく純度50%、3.20mmol)を添加し、得られた懸濁液をH2雰囲気下で2.5時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄し、揮発物を減圧下で除去して、2−((1S,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(294mg、0.929mmol)を得た。MSm/z317.2(M+H)+。
tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−(ヒドロキシメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
“Suna, E. et al., (J. Org. Chem. 2014, 79, 3715-3724)における手順に従って、THF(8mL)、MeOH(0.811mL、20mmol)およびパラホルムアルデヒド(660mg、22mmol)を厚肉圧力容器に添加し、反応混合物を100℃で70分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。室温に冷却すると、容器の底に沈殿物が形成された。追加のTHF(1.2mL)を添加して、メトキシメタノールの濃度をTHF中2M溶液に調整した。MeOHが限定試薬であることに基づいて、定量的収率と推定された。
tert−ブチル1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(238g、939mmol)を含有するフラスコに、(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(171g、1409mmol)をN2雰囲気下で入れた。チタン(IV)エトキシド(985mL、4.70mol)を添加し、次いで混合物を105℃に4時間加熱した。加熱マントルを取り外し、混合物を、機械式オーバーヘッド撹拌機とN2導入口アダプターを有する250mLの添加漏斗とを備え、冷水浴中で冷却された10Lの4口フラスコに、N2流下でFEPチューブカニューレを介してEtOAc(6L)により真空移送した。水(288mL)を、添加漏斗を介して30〜45分間かけて滴下添加した結果、大量の薄黄色塩が沈殿した。懸濁液を、浴を取り外した状態で15分間エージングした後、混合物全体をセライトに通して濾過し、EtOAc(2×1L)で洗浄した。次いで、濾液を水(3×1L)で洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮およびヘプタン(2L)の逆添加時に、水を共沸除去し、それによりフラスコの内壁に塩の濁った白色膜が析出した。薄茶色混合物を中間焼結ガラス漏斗に通して濾過した(EtOAcおよびヘプタンですすいだ)。濾液を、EtOAcの大部分が除去されるまでさらに濃縮し、追加のヘプタンを添加した(1L)。混合物を減圧下でさらに濃縮して沈殿物を生成し、追加のヘプタン(500mL)を添加して混合物の流動性を保った。混合物を室温で撹拌し、次いで氷浴で冷却した後、固体を真空濾過により単離した。固体を氷冷ヘプタンで3回洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、(R,E)−tert−ブチル1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートをクリーム色固体(408.9g、収率66.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93 (m, 2 H), 3.05 (m, 3 H), 2.71 (dt, J=19.6, 7.2 Hz, 1 H), 1.96-1.71 (m, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 1.42 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H).
THF(27.3mL)中の(R,E)−tert−ブチル1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.95g、5.47mmol)の溶液に、LiHMDS(THF中1M、6.02mL)をN2雰囲気下−78℃でゆっくりと添加し、反応混合物を−78℃で10分間撹拌した。メトキシメタノール(THF中2M、9.57mL)を約10分間かけて滴下添加し、反応混合物を0℃まで加温し、撹拌をこの温度で1時間続けた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で慎重に希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から100%のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(E)−tert−ブチル1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−2−(ヒドロキシメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.14g)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.90 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 3.83 (dd, J=14.1, 8.5 Hz, 2 H), 3.67 (dt, J=9.5, 4.5 Hz, 1 H), 3.39 (td, J=9.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.16 (dt, J=9.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.84 (d, J=60.4 Hz, 2 H), 2.08-1.85 (m, 2 H), 1.84-1.62 (m, 2 H), 1.62-1.49 (m, 1 H), 1.39 (s, 12 H), 1.13 (s, 9 H).
THF(12mL)およびMeOH(1.2mL)中の(E)−tert−ブチル1−(((R)−tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−2−(ヒドロキシメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.025g、2.65mmol)の溶液に、LiBH4(87mg、3.98mmol)をN2雰囲気下でおよび−78℃で添加した。反応混合物を−78℃で5分間撹拌し、次いで室温まで加温した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(5mL)で慎重に希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、0から20%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、tert−ブチル1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−2−(ヒドロキシメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(778mg)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)は、4.98ppmでアミンの診断NHシグナルの存在を示した(d、J=10.4Hz、1H)。
(2R,3S)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
THF(30mL)中の(S)−ベンジル3−メチル−1−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(2.1g、6.97mmol)の−78℃溶液に、LiHMDS(THF中1M、8.36mL、8.36mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。クロロトリエチルシラン(1.23mL、7.32mmol)を添加し、反応混合物を室温に加温し、この温度で18時間撹拌した。反応混合物を、飽和NH4Cl水溶液(125mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ヘプタン(3×125mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(S)−ベンジル3−メチル−1−((トリエチルシリル)オキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−カルボキシレート(2.78g、6.69mmol)を透明油状物として得た。MSm/z416.3(M+H)+。
DMF(43mL)中の(S)−ベンジル3−メチル−1−((トリエチルシリル)オキシ)−8−アザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−カルボキシレート(2.14g、5.15mmol)、1−トリフルオロメチル−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン 60重量%、添加剤として40重量%のCelatom(登録商標)FW−80含有(Togni’s II、4.07g、7.72mmol)およびCu(I)SCN(63mg、0.515mmol)の混合物を、50℃で3日間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過し、フィルターパッドをEt2O(150mL)で洗浄した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×150mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(2R,3S)−ベンジル3−メチル−1−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(1.52g、4.12mmol)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H),4.00 (dt, J=13.36, 4.99 Hz, 1 H), 3.79 (dt, J=13.49, 4.93 Hz, 1 H), 3.26-3.39 (m, 1 H), 3.20 (ddd, J=13.49, 9.72, 3.64 Hz, 1 H), 2.55-2.70 (m, 1 H), 2.42-2.55 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=13.30, 6.53 Hz, 1 H), 1.81-1.92 (m, 1 H), 1.65 (ddd, J=13.49, 9.47, 3.89 Hz, 1 H), 1.45-1.58 (m, 1 H), 1.38 (br. d, J=12.30 Hz, 2 H), 1.32 (d, J=6.27 Hz, 3 H). 19F NMR (376 MHz) δ ppm -66.32 (br. d, J=7.76 Hz).MSm/z370.2(M+H)+。
EtOH(7.5mL)中のO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.896g、34.7mmol)、(2R,3S)−ベンジル3−メチル−1−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(854mg、2.312mmol)およびピリジン(3.74mL、46.2mmol)の混合物を、90℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、H2O(60mL)および飽和CuSO4水溶液(60mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEt2O(3×120mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(2R,3S)−ベンジル1−(メトキシイミノ)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの2つのE/Z立体異性体の混合物(750mg、1.882mmol)を透明油状物として得た。MSm/z399.1(M+H)+。
MeOH(2mL)中のPd/C(10重量%、68.8mg)の懸濁液を、H2雰囲気(バルーン)下室温で5分間激しく撹拌した。この懸濁液に、MeOH(4mL)中の(2R,3S)−ベンジル1−(メトキシイミノ)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートのE/Z異性体(515mg、1.293mmol)の溶液を添加し、得られた混合物をH2雰囲気下で30分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、DCM(70mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、(2R,3S)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−オンO−メチルオキシムのE/Z異性体の混合物(351mg、1.275mmol)を透明油状物として得た。MSm/z265.1(M+H)+。
MeCN(1.5mL)中の(2R,3S)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−オンO−メチルオキシムのE/Z異性体の混合物(210mg、0.795mmol)、Et3N(0.886mL、6.36mmol)およびBnBr(0.378mL、3.18mmol)の溶液を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を、H2O(25mL)および飽和NH4Cl水溶液(25mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(2R,3S)−8−ベンジル−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−オンO−メチルオキシムのE/Z異性体の混合物(219mg、0.618mmol)を透明油状物として得た。MSm/z355.2(M+H)+。
THF(1mL)中の(2R,3S)−8−ベンジル−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−オンO−メチルオキシムのE/Z異性体(150mg、0.423mmol)の0℃溶液に、BH3−THF錯体(THF中1M、6.35mL、6.35mmol)を滴下添加し、反応混合物を10分間かけて室温に加温し、80℃に加熱し、この温度で24時間撹拌した。0℃に冷却した後、反応混合物をH2O(5mL)で慎重に希釈した。ガスの発生が停止した後(5分)、反応混合物を室温に加温し、NaOH水溶液(2M、3mL、6mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を、NaOH水溶液(1M、20mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をHPLC(勾配溶出、水中45〜70%アセトニトリル、5mM NH4OH修飾剤)により精製して、(2R,3S)−8−ベンジル−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンのエピマーの混合物(81mg、0.248mmol)を橙色油状物として得た。MSm/z327.1(M+H)+。
窒素雰囲気下、MeOH(2mL)中の(2R,3S)−8−ベンジル−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンのエピマー(90.6mg、0.278mmol)の溶液に、Pd/C(10重量%、59.1mg、0.056mmol)を添加した。反応混合物をH2雰囲気(バルーン)下で26時間激しく撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、セライトで濾過し、パッドをDCM(100mL)で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、(2R,3S)−3−メチル−2−(トリフルオロメチル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンのエピマーの混合物(68mg、0.276mmol)を茶色油状物として得た。MSm/z237.2(M+H)+。
2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−1−アミン塩酸塩
室温のDCM(3mL)中のtert−ブチル2−オキソ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(300mg、1.180mmol)の溶液に、五硫化リン(110mg、0.495mmol)、続いてヘキサメチルジシロキサン(2.26mL、10.6mmol)を添加した。反応物を室温で3時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカクロマトグラフィー(0から80%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、tert−ブチル1−チオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(0.290g、1.07mmol)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 3.66 (dt, J=13.6, 4.9 Hz, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 2.78 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 1.95 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 1.57 (dd, J=6.6, 4.8 Hz, 4 H), 1.39 (s, 9 H).MSm/z271(M+H)+。
THF(3mL)中の1−チオキソ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(100mg、0.370mmol)の溶液に、ヨードメタン(0.231mL、3.70mmol)を滴下添加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した。反応混合物の色はゆっくりと黄色が強くなり、割り当てられた反応時間撹拌した後、結果として薄黄色沈殿物を得た。反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色固体を得た。黄色固体をMeOH(2mL)に溶かし、アンモニア(MeOH中7M溶液、3mL)で処理し、密封管内で100℃に8時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、固体を得、これをMeCNと共に超音波処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー(0から30%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、tert−ブチル1−アミノ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−カルボキシレート(87mg、0.343mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.81 (d, J=25.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 3.55 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 2.12 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 1.74 (td, J=12.9, 4.7 Hz, 2 H), 1.57 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 9 H).MSm/z254(M+H)+。
DCM(3mL)中のtert−ブチル1−アミノ−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−8−カルボキシレート(86mg、0.339mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4M溶液、0.5mL、2.0mmol)を室温で添加し、反応物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をMeCNで摩砕し、濾過して、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−1−アミン(57.7mg、0.254mmol)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 9.39-9.23 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.70 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.54 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.32 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 3.05-2.88 (m, 2 H), 2.18 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.01 (td, J=13.7, 4.3 Hz, 2 H), 1.80 (d, J=13.8 Hz, 2 H).MSm/z154(M+H)+。
(4R)−4−アミノ−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール
H2O(5mL)中の(2R,4R)−4−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オール二塩酸塩(623mg、2.56mmol)、Na2CO3(1.36g、12.80mmol)およびクロロギ酸ベンジル(1.05g、6.14mmol)の混合物を、室温で30分間激しく撹拌した。THF(0.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を水およびDCMで希釈した。分離した水層をDCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から100%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(1R,3R)−ベンジル1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(940mg、2.14mmol)を白色泡状物として得た。MSm/z439.3(M+H)+。
DCM(6mL)中の(1R,3R)−ベンジル1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−ヒドロキシ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(440mg、1.003mmol)およびデス−マーチンペルヨージナン(638mg、1.505mmol)の混合物を、0℃で1時間および室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液/飽和Na2S2O3水溶液(1:1、25mL)で希釈した。分離した水相をDCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から70%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、(R)−ベンジル1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(415mg、0.951mmol)を白色泡状物として得た。MSm/z437.2(M+H)+。
THF(15mL)中のMeLi(THF中1.2M、2.61mL、3.13mmol)の溶液に、THF(5mL)中の(R)−ベンジル1−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−オキソ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(415mg、0.951mmol)を−30から−40℃で滴下添加した。得られた混合物を−30から−40℃で20分間撹拌した。混合物をNaHSO4(H2O中10%溶液)およびEtOAcで希釈し、激しく撹拌しながら室温まで加温した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。水相をEtOAc(15mL)でさらに抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。水(10mL)およびTHF(1mL)中の得られた残留物(313mg)、Na2CO3(498mg、4.70mmol)およびクロロギ酸ベンジル(295mg、1.729mmol)の溶液を、室温で3日間激しく撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、分離した水相をEtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、2つのジアステレオマー:ジアステレオマーA(112mg、0.25mmol)を無色半固体、MSm/z453.3(M+H)+として、ジアステレオマーB(45mg、0.010mmol)を白色泡状物、MSm/z453.3(M+H)+として得た。
MeOH(8mL)中のジアステレオマーA(50mg、0.11mmol)およびPd/C(10重量%;12mg、0.011mmol)の混合物を、水素雰囲気下で2時間激しく撹拌した。セライトを添加し、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてDCMで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、(4R)−4−アミノ−2−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−2−オールを無色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。MSm/z185.2(M+H)+。
2−((1S,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
THF(16.5mL)中のベンジル(1R,2S,3R)−2−フルオロ−1−ヒドロキシ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(760mg、2.365mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(744mg、2.85mmol)およびDIAD(0.557mL、2.84mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で20分間撹拌し、ジフェニルホスホルアジデート(0.787mL、3.55mmol)を添加した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で18時間撹拌した。反応混合物を、EtOAc(30mL)を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、有機相を飽和NH4Cl水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から50%の勾配のEtOAc/ヘプタン)により精製して、ベンジル(1S,2S,3R)−1−アジド−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(432mg、1.247mmol)を得た。MSm/z347.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43-7.31 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.48 (dt, J=54.4, 7.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.61 (dd, J=16.1, 6.9 Hz, 1 H), 3.13-2.95 (m, 2 H), 2.31-2.13 (m, 1 H), 1.96 (dd, J=13.1, 9.3 Hz, 1 H), 1.81-1.64 (m, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 1.32-1.19 (m, 2 H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
EtOH(12.2mL)中のPd/C(10重量%、65mg)およびベンジル(1S,2S,3R)−1−アジド−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(423mg、1.221mmol)の懸濁液を、H2雰囲気(バルーン)下で16時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製の(1S,2S,3R)−2−フルオロ−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン(235mg、0.966mmol)を得、これをさらに精製することなく使用した。MSm/z317.2(M+H)+。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.15 (dt, J=55.5, 8.1 Hz, 1 H), 2.95 (dt, J=12.5, 3.7 Hz, 2 H), 2.87 (dd, J=16.6, 8.0 Hz, 1 H), 2.74 (tdd, J=12.4, 7.3, 2.8 Hz, 2 H), 2.19-2.02 (m, 1 H), 1.95 (dd, J=13.4, 8.4 Hz, 1 H), 1.71-1.48 (m, 4 H), 1.34-1.23 (m, 3 H), 1.18-1.09 (m, 4 H).
ラセミ(1S,2S,3S)−1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−2,3−ジオールトリフルオロ酢酸塩
(3S,4S)−3−メチル−2−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−4−アミン
(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド
(1R,3R)−3−メチル−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
(R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン
MeOH(2mL)中のtert−ブチル(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(300mg、1.303mmol)およびHCl(ジオキサン中4M溶液、1.2mL、4.8mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、(4−アミノピペリジン−4−イル)メタノール塩酸塩(238mg、1.172mmol)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.76 (s, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 3.29-3.17 (m, 2 H), 2.24-1.91 (m, 4 H).
NMP(2mL)中の2−クロロ−5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン(70mg、0.304mmol)、(4−アミノピペリジン−4−イル)メタノール塩酸塩(103mg、0.336mmol)およびDIPEA(1.0mL、5.73mmol)の溶液を、90℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物をEtOAcで希釈し、分離した有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0から40%の勾配のMeOH/DCM)により精製して、(4−アミノ−1−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール(50mg、0.127mmol)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.19-3.98 (m, 3 H), 3.54-3.40 (m, 2 H), 1.92 (s, 2 H), 1.61-1.48 (m, 2 H), 1.42-1.29 (m, 2 H).MSm/z386.1(M+H)+。
EtOH(3mL)中の(4−アミノ−1−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)メタノール(48mg、0.124mmol)およびNaHCO3(104mg、1.243mmol)の溶液に、臭化シアン(DCM中3M溶液、414μL、1.24mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をHPLC(勾配溶出、水中15〜40%MeCN、0.1%TFA修飾剤)により精製して、8−(5−((2,3−ジクロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−3−オキサ−1,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−1−エン−2−アミンをそのトリフルオロ酢酸塩(28.4mg、0.044mmol)として得た。
DMSO(1mL)中の4−クロロ−5−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリダジン−3−オール(25mg、0.091mmol)、(R)−2−メチル−N−((R)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)プロパン−2−スルフィンアミド(23.5mg、0.091mmol)およびDIPEA(32μL、0.182mmol)の溶液を、100℃で1時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をHPLC(勾配溶出、水中25〜60%MeCN、5mM NH4OH修飾剤)により精製して、(R)−N−((R)−8−(5−((5−クロロ−6−ヒドロキシピリダジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12.6mg、0.025mmol)を得た。MSm/z497.1(M+H)+。
DCM(2mL)中の(R)−N−((R)−8−(5−((5−クロロ−6−ヒドロキシピリダジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(10.6mg、0.021mmol)およびHCl(ジオキサン中4M溶液、27μL、0.107mmol)の溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をHPLC(勾配溶出、水中15〜40%MeCN、0.1%TFA修飾剤)により精製して、(R)−5−((5−(1−アミノ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−4−クロロピリダジン−3−オールをそのトリフルオロ酢酸塩(3.2mg、0.018mmol)として得た。
DIPEA(0.5mL、2.86mmol)およびDMSO(0.5mL)中の3−クロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)ピリジン−2−アミン(40mg、0.146mmol)およびtert−ブチル1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボキシレート(52.7mg、0.161mmol)の混合物を、105℃で18時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を、ブラインを含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをEtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のtert−ブチル9−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。MSm/z491.3(M+H)+。
MeOH(3mL)中の粗製のtert−ブチル9−(5−((2−アミノ−3−クロロピリジン−4−イル)チオ)ピラジン−2−イル)−1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボキシレートおよびHCl(ジオキサン中4M溶液、3.0mL、12mmol)の混合物を、室温で30分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をHPLC(勾配溶出、水中15〜40%MeCN、5mM NH4OH修飾剤)により精製して、4−((5−(1,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロピリジン−2−アミン(15mg、0.038mmol)を白色固体として得た。
NMP(10mL)中の3−クロロ−4−((5−クロロピラジン−2−イル)チオ)アニリン(0.32g、1.18mmol)、tert−ブチル((4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(0.54g、2.35mmol)およびDIPEA(0.9mL、5.2mmol)の溶液を、油浴中130℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、1%のMeOHを含有するDCM(3mL)に溶解し、シリカクロマトグラフィー(ヘプタン中20から100%の勾配のEtOAc)により精製して、tert−ブチル((1−(5−((4−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(0.40g、0.86mmol)を得た。MSm/z464.2(M+H)+。
室温のDCM(5mL)中のtert−ブチル((1−(5−((4−アミノ−2−クロロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−イル)メチル)カルバメート(0.1g、0.22mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL、13mmol)を滴下添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をトルエン(5mL)で2回希釈し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をMeOH(6mL)に溶解し、HPLC(勾配溶出、水中15〜40%MeCN、0.1%TFA修飾剤)により精製して、4−((5−(4−(アミノメチル)−4−メチルピペリジン−1−イル)ピラジン−2−イル)チオ)−3−クロロアニリンをそのトリフルオロ酢酸塩(0.08g、0.16mmol)として得た。
本発明の化合物を、SHP2活性を選択的に阻害するそれらの能力について評価した。本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか1つを試験することによって明らかになり得る。
SHP2は、ビス−チロシル−リン酸化(phorphorylated)ペプチドとそのSrc相同性2(SH2)ドメインの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化ステップによって、SHP2の自己阻害性界面が放出され、それによってSHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)は活性になり、基質認識および反応触媒作用に利用可能になる。SHP2の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質DiFMUPを使用してモニターした。
AlphaScreen(登録商標)SureFire(商標)ホスホ−ERK1/2キット(PerkinElmer)を使用するp−ERK細胞アッセイ:KYSE−520細胞(30,000個の細胞/ウェル)を、96ウェルプレート培養物中で終夜成長させ、20、6.6、2.2、0.74、0.24、0.08、0.027μMの濃度のShp2阻害剤で、37℃において2時間処理した。インキュベーションを、SureFireホスホ−細胞外シグナル制御キナーゼ(pERK)アッセイキット(PerkinElmer)を用いて供給した溶解バッファー(PerkinElmer)30μLを添加することによって終了させた。試料を、製造者の指示に従って処理した。pERKからの蛍光シグナルを、2101マルチラベルリーダー(Perkin Elmer Envision)を使用して二重に測定した。阻害百分率を、全ERKシグナルによって正規化し、DMSOビヒクル対照と比較した。
KYSE−520細胞(1500個の細胞/ウェル)を、24ウェルプレートの培地300μL(10%FBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。薬物処置では、様々な濃度(20、10、5、2.5、1.25μM)の本発明の化合物を、細胞を蒔いてから24時間後および5日後に添加した。11日目に、コロニーを、0.2%クリスタルバイオレット(MP Biomedicals)で染色し、その後、Spectramaxリーダー(Thermo Scientific)を使用して定量化するために、20%酢酸に溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞(1500個の細胞/ウェル)を、96ウェルプレートの培地100μL(10%FBSを含有するRPMI−1640、Lonza)に蒔いた。6日目に、Celltiter−Glo試薬(Promega)50μLを添加し、発光シグナルを、供給者の指示(Promega)に従って決定した。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式I
Y 1 は、NおよびCR 7 から選択され、R 7 は、水素、ハロおよびアミノから選択され、
Y 2 は、NおよびCR 8 から選択され、R 8 は、水素、ハロ、C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜2 アルキル、ハロ置換C 1〜2 アルコキシおよびアミノから選択され、
Y 3 は、N、CR 9 およびC(O)から選択され、R 9 は、水素、アミノ、シアノ、ハロ、C 1〜2 アルコキシ、ハロ置換C 1〜2 アルキル、ハロ置換スルファニル、C 1〜3 アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、C 1〜2 アルキル−カルボニル−アミノ、モルホリノ−メチルおよびヒドロキシから選択され、Y 3 がC(O)である場合、Y 2 は、NHおよび−N−C 1〜4 アルキルから選択され、Y 1 、Y 2 およびY 3 を含有する環は、2つ以下の二重結合を有し、
R 1 は、水素、ハロ、ハロ置換C 1〜2 アルキル、ハロ置換C 1〜2 アルコキシ、ヒドロキシ置換C 1〜2 アルキル、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノおよびシアノから選択され、またはR 1 およびR 9 は、R 1 およびR 9 が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンまたは1,3−ジオキソール、2,3−ジヒドロフランを形成し、
R 2 は、水素、C 1〜4 アルキルおよびフルオロから選択され、
R 4a およびR 4b は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、R 4a およびR 4b は、両方共はOHではあり得ず、ただし、R 4a およびR 4b は、同時にOHおよびFではあり得ず、
R 5a は、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、
R 5b は、OH、アミノ、フルオロ、C 1〜6 アルキル、メトキシ−カルボニル、C 3〜6 シクロアルキル−C 1〜3 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜3 アルキル、C 1〜2 アルコキシ置換C 1〜3 アルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環から選択され、R 5b の前記C 1〜6 アルキルまたはC 1〜2 アルコキシ置換C 1〜3 アルキルは、非置換であるか、または1〜3個のフッ素で置換されており、ただし、R 5a がアミノである場合、R 5b は、OH、アミノまたはフルオロではあり得ず、またはR 5a およびR 5b は、R 5a およびR 5b が付着している炭素原子と一緒になって、
から選択される基を形成し、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、R 6a およびR 6b は、両方が同時にOHおよびフルオロではあり得ない]
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、ただし、式Iの化合物が、(R)−8−(5−((2−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2−アミノフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−(ピリジン−3−イルチオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(S)−8−(5−((2−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;および(S)−8−(5−((4−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンから選択される化合物を含まない、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[2]
式Ia
R 1 は、水素、ハロ、ハロ置換C 1〜2 アルキル、ハロ置換C 1〜2 アルコキシ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、アミノおよびシアノから選択され、
R 4 は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
R 7 は、水素、ハロおよびアミノから選択され、
R 9 は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル、
アミノおよびハロから選択され、またはR 1 およびR 9 は、R 1 およびR 9 が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンを形成し、
R 10 は、アミノであり、
R 11a は、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびヒドロキシ−メチルから選択され、
R 11b は、フルオロおよび水素から選択され、ただし、R 11a がヒドロキシルである場合、R 11b は、フルオロではなく、
R 12 は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜3 アルキル、ハロ置換C 1〜3 アルキル、ハロ置換C 1〜3 アルコキシおよびC 1〜3 アルコキシから選択され、
R 13 は、水素、フルオロおよびC 1〜2 アルキルから選択され、ただし、R 12 がヒドロキシである場合、R 13 は、フルオロではなく、
R 14 は、水素およびフルオロから選択され、
R 15 は、水素およびフルオロから選択され、
Y 2 は、NおよびCR 8 から選択され、R 8 は、水素、ハロ、C 1〜4 アルキル、ハロ置換C 1〜2 アルキル、ハロ置換C 1〜2 アルコキシおよびアミノから選択される]
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[3]
R 1 が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、フルオロ置換メチル、メトキシ、トリフルオロ−メチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびシアノから選択され、
R 4 が、水素およびヒドロキシから選択され、
R 7 が、水素、フルオロ、クロロおよびアミノから選択され、
R 9 が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、シクロプロピル、アミノ、トリフルオロメチル、モルホリノ−メチル、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル、シアノ、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択され、またはR 1 およびR 9 が、R 1 およびR 9 が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンを形成し、
R 10 が、アミノであり、
R 11a が、水素、ヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、
R 11b が、フルオロおよび水素から選択され、ただし、R 11a がヒドロキシルである場合、R 11b が、フルオロではなく、
R 12 が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択され、
R 13 が、水素、フルオロおよびメチルから選択され、ただし、R 12 がヒドロキシである場合、R 13 が、フルオロではなく、
Y 2 が、CR 8 およびNから選択され、R 8 が、水素、クロロ、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびt−ブチルから選択される、[2]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[4]
[5]
式Ib
R 1 は、水素、ハロ、ハロ置換C 1〜2 アルキル、C 1〜2 アルキルおよびシアノから選択され、
R 4 は、水素、フルオロおよびヒドロキシから選択され、
R 7 は、水素、ハロおよびアミノから選択され、
R 9 は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル、アミノおよびハロから選択され、
R 10 は、アミノであり、
R 11c は、水素、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−メチルおよびメチルから選択され、
Y 2 は、CR 8 およびNから選択され、R 8 は、水素、クロロ、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびt−ブチルから選択される]
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[6]
R 1 が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、フルオロ置換メチルおよびシアノから選択され、
R 4 が、水素から選択され、
R 7 が、水素、フルオロ、クロロおよびアミノから選択され、
R 9 が、水素、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル−カルボニル、ヒドロキシ−メチル、クロロおよびフルオロから選択され、
R 10 が、アミノであり、
R 11c が、水素、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−メチルおよびメチルから選択され、
Y 2 が、CR 8 およびNから選択され、R 8 が、水素、クロロ、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびt−ブチルから選択される、[5]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[7]
[8]
[9]
式Ic
Y 2 は、NおよびCR 8 から選択され、R 8 は、水素およびアミノから選択され、
Y 3 は、NおよびCR 9 から選択され、R 9 は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ 6 −スルファニル、アミノおよびハロから選択され、
R 1 は、ハロ、ハロ置換C 1〜2 アルキル、C 1〜2 アルキルおよびシアノから選択され、
R 2 は、水素であり、
R 4 は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
R 5a は、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、
R 5b は、OH、アミノ、フルオロ、C 1〜6 アルキル、メトキシ−カルボニル、C 3〜6 シクロアルキル−C 1〜3 アルキル、ヒドロキシ置換C 1〜3 アルキル、C 1〜2 アルコキシ置換C 1〜3 アルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環から選択され、R 5b の前記C 1〜6 アルキルまたはC 1〜2 アルコキシ置換C 1〜3 アルキルは、非置換であるか、または1〜3個のフッ素で置換されており、ただし、R 5a がアミノである場合、R 5b は、同時にOH、アミノまたはフルオロではあり得ず、
R 7 は、水素、ハロおよびアミノから選択される]
の[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[10]
Y 2 が、NおよびCR 8 から選択され、R 8 が、水素およびアミノから選択され、
Y 3 が、NおよびCR 9 から選択され、R 9 が、水素、アミノ、ハロおよびヒドロキシから選択され、
R 1 が、ハロ、ハロ置換C 1〜2 アルキルおよびシアノから選択され、
R 2 が、水素およびハロから選択され、
R 4 が、水素およびヒドロキシから選択され、
R 5a が、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、
R 5b が、OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ、アミノ−メチル、メトキシ−カルボニル、ピリジニルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、ただし、R 5a がアミノである場合、R 5b が、OH、アミノまたはフルオロではあり得ず、
R 7 が、水素、ハロおよびアミノから選択される、[9]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
[11]
[12]
[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
[13]
[1]に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、SHP2の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するのに有効な量で、このような処置を必要としているヒトに投与するステップを含む、処置の方法。
[14]
SHP2の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳房がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、[13]に記載の方法。
Claims (14)
- 式I
Y1は、NおよびCR7から選択され、R7は、水素、ハロおよびアミノから選択され、
Y2は、NおよびCR8から選択され、R8は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシおよびアミノから選択され、
Y3は、N、CR9およびC(O)から選択され、R9は、水素、アミノ、シアノ、ハロ、C1〜2アルコキシ、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換スルファニル、C1〜3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、C1〜2アルキル−カルボニル−アミノ、モルホリノ−メチルおよびヒドロキシから選択され、Y3がC(O)である場合、Y2は、NHおよび−N−C1〜4アルキルから選択され、Y1、Y2およびY3を含有する環は、2つ以下の二重結合を有し、
R1は、水素、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシ、ヒドロキシ置換C1〜2アルキル、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノおよびシアノから選択され、またはR1およびR9は、R1およびR9が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンまたは1,3−ジオキソール、2,3−ジヒドロフランを形成し、
R2は、水素、C1〜4アルキルおよびフルオロから選択され、
R4aおよびR4bは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、R4aおよびR4bは、両方共はOHではあり得ず、ただし、R4aおよびR4bは、同時にOHおよびFではあり得ず、
R5aは、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、
R5bは、OH、アミノ、フルオロ、C1〜6アルキル、メトキシ−カルボニル、C3〜6シクロアルキル−C1〜3アルキル、ヒドロキシ置換C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ置換C1〜3アルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環から選択され、R5bの前記C1〜6アルキルまたはC1〜2アルコキシ置換C1〜3アルキルは、非置換であるか、または1〜3個のフッ素で置換されており、ただし、R5aがアミノである場合、R5bは、OH、アミノまたはフルオロではあり得ず、またはR5aおよびR5bは、R5aおよびR5bが付着している炭素原子と一緒になって、
から選択される基を形成し、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、R6aおよびR6bは、両方が同時にOHおよびフルオロではあり得ない]
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、ただし、式Iの化合物が、(R)−8−(5−((2−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2−アミノフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−(ピリジン−3−イルチオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(R)−8−(5−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;(S)−8−(5−((2−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミン;および(S)−8−(5−((4−(tert−ブチル)フェニル)チオ)ピラジン−2−イル)−8−アザスピロ[4.5]デカン−1−アミンから選択される化合物を含まない、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 式Ia
R1は、水素、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシ、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、アミノおよびシアノから選択され、
R4は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
R7は、水素、ハロおよびアミノから選択され、
R9は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ6−スルファニル、
アミノおよびハロから選択され、またはR1およびR9は、R1およびR9が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンを形成し、
R10は、アミノであり、
R11aは、水素、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびヒドロキシ−メチルから選択され、
R11bは、フルオロおよび水素から選択され、ただし、R11aがヒドロキシルである場合、R11bは、フルオロではなく、
R12は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1〜3アルキル、ハロ置換C1〜3アルキル、ハロ置換C1〜3アルコキシおよびC1〜3アルコキシから選択され、
R13は、水素、フルオロおよびC1〜2アルキルから選択され、ただし、R12がヒドロキシである場合、R13は、フルオロではなく、
R14は、水素およびフルオロから選択され、
R15は、水素およびフルオロから選択され、
Y2は、NおよびCR8から選択され、R8は、水素、ハロ、C1〜4アルキル、ハロ置換C1〜2アルキル、ハロ置換C1〜2アルコキシおよびアミノから選択される]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、メチル、イソプロピル、t−ブチル、フルオロ置換メチル、メトキシ、トリフルオロ−メチル、トリフルオロメトキシ、アミノおよびシアノから選択され、
R4が、水素およびヒドロキシから選択され、
R7が、水素、フルオロ、クロロおよびアミノから選択され、
R9が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、シクロプロピル、アミノ、トリフルオロメチル、モルホリノ−メチル、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、メチル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ6−スルファニル、シアノ、ブロモ、クロロおよびフルオロから選択され、またはR1およびR9が、R1およびR9が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテンを形成し、
R10が、アミノであり、
R11aが、水素、ヒドロキシ、メチルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、
R11bが、フルオロおよび水素から選択され、ただし、R11aがヒドロキシルである場合、R11bが、フルオロではなく、
R12が、水素、フルオロ、ヒドロキシ、メチルおよびメトキシから選択され、
R13が、水素、フルオロおよびメチルから選択され、ただし、R12がヒドロキシである場合、R13が、フルオロではなく、
Y2が、CR8およびNから選択され、R8が、水素、クロロ、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびt−ブチルから選択される、請求項2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
- 式Ib
R1は、水素、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキル、C1〜2アルキルおよびシアノから選択され、
R4は、水素、フルオロおよびヒドロキシから選択され、
R7は、水素、ハロおよびアミノから選択され、
R9は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ6−スルファニル、アミノおよびハロから選択され、
R10は、アミノであり、
R11cは、水素、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−メチルおよびメチルから選択され、
Y2は、CR8およびNから選択され、R8は、水素、クロロ、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびt−ブチルから選択される]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R1が、水素、クロロ、フルオロ、メチル、フルオロ置換メチルおよびシアノから選択され、
R4が、水素から選択され、
R7が、水素、フルオロ、クロロおよびアミノから選択され、
R9が、水素、アミノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル−カルボニル、ヒドロキシ−メチル、クロロおよびフルオロから選択され、
R10が、アミノであり、
R11cが、水素、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ−メチルおよびメチルから選択され、
Y2が、CR8およびNから選択され、R8が、水素、クロロ、フルオロ、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびt−ブチルから選択される、請求項5に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
-
- 式Ic
Y2は、NおよびCR8から選択され、R8は、水素およびアミノから選択され、
Y3は、NおよびCR9から選択され、R9は、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−メチル、トリフルオロ−メチル、シクロプロピル、モルホリノ−メチル、シアノ、メチル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ペンタフルオロ−λ6−スルファニル、アミノおよびハロから選択され、
R1は、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキル、C1〜2アルキルおよびシアノから選択され、
R2は、水素であり、
R4は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
R5aは、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、
R5bは、OH、アミノ、フルオロ、C1〜6アルキル、メトキシ−カルボニル、C3〜6シクロアルキル−C1〜3アルキル、ヒドロキシ置換C1〜3アルキル、C1〜2アルコキシ置換C1〜3アルキル、ならびにO、SおよびNから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロアリール環から選択され、R5bの前記C1〜6アルキルまたはC1〜2アルコキシ置換C1〜3アルキルは、非置換であるか、または1〜3個のフッ素で置換されており、ただし、R5aがアミノである場合、R5bは、同時にOH、アミノまたはフルオロではあり得ず、
R7は、水素、ハロおよびアミノから選択される]
の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - Y2が、NおよびCR8から選択され、R8が、水素およびアミノから選択され、
Y3が、NおよびCR9から選択され、R9が、水素、アミノ、ハロおよびヒドロキシから選択され、
R1が、ハロ、ハロ置換C1〜2アルキルおよびシアノから選択され、
R2が、水素およびハロから選択され、
R4が、水素およびヒドロキシから選択され、
R5aが、アミノおよびアミノ−メチルから選択され、
R5bが、OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、アミノ、アミノ−メチル、メトキシ−カルボニル、ピリジニルおよびヒドロキシ−メチルから選択され、ただし、R5aがアミノである場合、R5bが、OH、アミノまたはフルオロではあり得ず、
R7が、水素、ハロおよびアミノから選択される、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。 -
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、SHP2の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するための医薬組成物。
- SHP2の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳房がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
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