BR112020009757A2

BR112020009757A2 - compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2

Info

Publication number: BR112020009757A2
Application number: BR112020009757-8A
Authority: BR
Inventors: Elena S. Koltun; Christos TZITZILONIS; Jie Jack Li; Adrian Liam Gill; James Joseph Cregg; Naing N. Aay; Andreas BUCKL; Kevin T. Mellem; Brian R. BLANK; Jennifer Pitzen; Gang Wang; Ashutosh S. Jogalekar; Walter S. Won
Original assignee: Revolution Medicines, Inc.
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2020-11-03
Also published as: CO2020005887A2; MX2020006273A; CN111433205B; CN111433205A; RU2020123241A; US11673901B2; JP2021506776A; CA3084058A1; RU2020123241A3; KR20200099530A; IL275089A; EP3724189B1; EP3724189A1; US20240101577A1; AU2018385713A1; US20200407372A1; PH12020550857A1; JP7361693B2; SG11202004090YA; TW201927791A

Abstract

A presente invenção refere-se a inibidores de SHP2 e seu uso no tratamento de doença. Também são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-

POSTOS POLICÍCLICOS COMO INIBIDORES ALOSTÉRICOS DE SHP2”.

[0001] REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0002] Este pedido reivindica o benefício do pedido de Patente pro- visório US No. 62/599,583, depositado em 15 de dezembro de 2017 e Pedido de Patente provisório US No. 62/678,891, depositado em 31 de maio de 2018; cujo teor é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0003] CAMPO DA DIVULGAÇÃO

[0004] A presente invenção se refere a inibidores da proteína ti- rosina fosfatase SHP2 útil no tratamento de doenças ou distúrbios. Es- pecificamente, a presente invenção se refere a compostos e com- posições incluindo SHP2, métodos de tratamento de doenças associa- das com SHP2, e métodos de sintetização desses compostos.

[0005] ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0006] A proteína tirosina fosfatase-2 contendo domínio SH2 é uma proteína não receptora tirosina fosfatase-2 codificada pelo gene PTPNl 1 que contribui para múltiplas funções celulares incluindo proliferação, diferenciação, manutenção do ciclo celular e migração. SHP2 está en- volvida na sinalização através da proteína cinase ativada pelo mitógeno Ras, o JAK-STAT ou as vias de fosfoinositol 3-cinase-AKT.

[0007] SHP2 tem dois domínios de homologia 2 N-terminais Src (N- SH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP), e uma cauda C-terminal. Os dois domínios SH2 controlam a localização subcelular e a regulação funcional de SHP2. A molécula existe em uma conformação inativa, auto-inibida estabilizada por uma rede de ligação envolvendo resíduos de ambos os domínios N-SH2 e PTP. A estimulação através de, por exemplo, citocinas ou fatores de crescimento leva à exposição do sítio catalítico resultando na ativação enzimática de SHP2.

[0008] Mutações no gene PTPNl 1 e subsequentemente na SHP2 foram identificadas em várias doenças humanas, tais como síndrome de Noonan, síndrome Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon. SHP2, deste modo, representa um alvo alta- mento atrativo para o desenvolvimento de novas terapias para o trata- mento de várias doenças. Os compostos da presente invenção preenchem a necessidade por moléculas pequenas que inibem a ativid- ade de SHP2.

[0009] BREVE SUMÁRIO

[0010] A presente invenção se refere a compostos capazes de inibir a atividade de SHP2. A presente invenção ainda provê um processo para a preparação de compostos, preparações farmacêuticas com- preendendo os referidos compostos e métodos de utilização dos refer- idos compostos e composições no gerenciamento de doenças ou dis- túrbios associados com a atividade aberrante de SHP2.

[0011] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula I’:

[0012] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0013] R4 é H ou ;

[0014] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são de 5 a 12 membros monocíclico ou 5 a 12 membros policíclico;

[0015] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila, ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0016] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2-, ou -S(O)-;

[0017] X1 é N ou CR2;

[0018] X2 é N ou CH;

[0019] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0020] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0021] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0022] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0023] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0024] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, or –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, or cicloalkyl é opcional- mente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, – NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, ou spiroheterociclila; ou

[0025] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, – NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcion- almente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, – CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, – CH2F, ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN;

[0026] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3, ou –CN;

[0027] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, or heterociclo é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN;

[0028] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0029] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[0030] contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja ;e

[0031] contanto que quando X1 é N; X2 é CH e Y1 é NH; então R1 não seja C3-C8cicloalquila ou heteroarila.

[0032] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula I:

[0033] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0034] R4 é H ou ;

[0035] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0036] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila, ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0037] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0038] X1 é N ou CR2;

[0039] X2 é N ou CH;

[0040] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0041] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, – N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0042] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0043] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0044] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, – CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0045] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, ou spiroheterociclila; ou

[0046] R3 pode ser combinado com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcion- almente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, – COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F, or =O;

[0047] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0048] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0049] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0050] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0051] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula II’:

[0052] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0053] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0054] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0055] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0056] X1 é N ou CR2;

[0057] X2 é N ou CH;

[0058] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0059] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0060] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0061] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0062] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1-

5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0063] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, or –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcion- almente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0064] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, – CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, – CHF2, –CH2F ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcional- mente substituídas com –CN;

[0065] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0066] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0067] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0068] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[0069] contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja ;e

[0070] contanto que quando X1 é N; X2 é CH e Y1 é NH; então R1 não seja C3-C8cicloalquila ou heteroarila.

[0071] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula II:

[0072] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0073] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0074] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro-

heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0075] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0076] X1 é N ou CR2;

[0077] X2 é N ou CH;

[0078] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0079] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0080] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0081] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con-

sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0082] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, – CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0083] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0084] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –

COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F ou =O;

[0085] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0086] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0087] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0088] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0089] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula III’:

[0090] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0091] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0092] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –

C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0093] X1 é N ou CR2;

[0094] X2 é N ou CH;

[0095] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0096] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0097] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0098] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0099] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0100] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, ou –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcion- almente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0101] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, – NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcion- almente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, – CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, –

CH2F ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN;

[0102] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0103] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0104] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0105] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0106] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula III:

[0107] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0108] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0109] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –

[0110] X1 é N ou CR2;

[0111] X2 é N ou CH;

[0112] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0113] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0114] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0115] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0116] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, – CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0117] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, ou spiroheterociclila; ou

[0118] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, – COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F ou =O;

[0119] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0120] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0121] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0122] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0123] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula IV’:

[0124] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0125] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0126] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –

[0127] X1 é N ou CR2;

[0128] X2 é N ou CH;

[0129] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0130] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0131] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0132] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F;

[0133] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0134] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, ou –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcion- almente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0135] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, – NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcion- almente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, – CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, –

[0136] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0137] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0138] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0139] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[0140] contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja .

[0141] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula IV:

[0142] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0143] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0144] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0145] X1 é N ou CR2;

[0146] X2 é N ou CH;

[0147] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0148] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0149] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0150] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo emN, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0151] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, – CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0152] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0153] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a

12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, – COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F ou =O;

[0154] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0155] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, or heterociclo é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN;

[0156] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0157] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0158] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula V:

[0159] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0160] A é arila ou heteroarila, em que arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0161] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –

S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0162] Y1 é –S–, -O-, –NH-, ou –CH2-;

[0163] X1 é N ou CR2;

[0164] X2 é N ou CH;

[0165] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0166] Y2 é –NRa–, –(CRa2)mO–, –O–, or –C(O)N(Ra)–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0167] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H ou –C1- C6alquila;

[0168] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo,

arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0169] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0170] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, ou –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –ORb, –(CH2)nOH, het- erociclila ou spiroheterociclila; ou

[0171] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída,–(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, – NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, –CH2F, ou =O; em que a het- eroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN;

[0172] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0173] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, or heterociclo é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0174] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0175] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[0176] contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja ;e

[0177] contanto que quando X1 é N; X2 é CH e Y1 é NH; então R1 não seja C3-C8cicloalquila ou heteroarila.

[0178] Um aspecto da presente invenção se refere a compostos de fórmula VI:

[0179] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0180] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0181] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –

S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0182] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0183] X1 é N ou C;

[0184] X2 é N ou CH;

[0185] X3 é N ou C;

[0186] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0187] D, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo monocíclico de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros;

[0188] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0189] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou –

(CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0190] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F;

[0191] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, – CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0192] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, –(CH2)nC(O)NR5R6, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0193] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, – CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, – CHF2, –CH2F, or =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcional- mente substituídas com –CN;

[0194] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0195] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0196] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0197] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0198] Um outro aspecto da presente invenção se refere a métodos de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V, or VI e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mes- mos.

[0199] Um outro aspecto da presente invençãose refere a métodos de inibição de SHP2. O método compreende administrar a um paciente que necessita do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.

[0200] Um outro aspecto da presente invenção se refere a com- posições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farma- ceuticamente aceitável pode ainda compreender um excipiente, diluente ou tensoativo. A composição farmacêutica pode ser eficaz para tratar uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo.

[0201] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, e sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, para uso no tratamento ou pre- venção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0202] Um outro aspecto da presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, e sais farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, na fabricação de um medica- mento para tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0203] A presente invenção também provê compostos que são úteis na inibição de SHP2.

[0204] DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO

[0205] Os detalhes da presente invenção estão apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento possam ser usa- dos na prática ou testagem da presente invenção, métodos ilustrativos e materiais são agora descritos. Outras características, objetivos e van- tagens da presente invenção ficarão aparentes a partir da descrição e das reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares também incluem o plural a menos que o contexto indique claramente o contrário. A menos que definido de outra forma,to- dos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente compreendido por um ver- sado na técnica à qual a presente invenção pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório descritivo são incorporadas a título de referência em sua totalidade.

[0206] Termos

[0207] Os artigos “um” e “uma” são usados nesta descrição para se referir a um ou mais de um (isto é, a pelo menos um) do objetivo gra- matical do artigo. A título de exemplo, “um elemento” significa um ele- mento ou mais de um elemento.

[0208] O termo “e/ou” é usado nesta descrição para significar tanto “e” quanto “ou” a menos que indicado de outra forma.

[0209] Entende-se por "opcional" ou "opcionalmente" que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos onde ocorre e casos onde ele não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" abrange ambas "arila" e "ar- ila substituída" conforme definidas no presente documento. Será com- preendido por aqueles versados na técnica, com relação a qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que os referidos grupos não pretendem introduzir qualquer substituição ou padrões de substituição que são estericamente impraticáveis, sinteticamente inviáveis e/ou iner- entemente instáveis.

[0210] Entende-se que o termo “opcionalmente substituído” sig- nifica que uma dada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (porém não necessita) estar ligado a outros substituintes (por ex- emplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcional- mente substituído pdoe ser uma cadeia alquila totalmente saturada (isto é, um hidrocarboneto puro). Alternadamente, o mesmo grupo alquila op- cionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, el epode, em qualquer ponto ao longo da cadeia estar lig- ado a um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Sendo assim, o termo “op- cionalmente substituído” significa que uma dada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não necessari- amente tem quaisquer outros grupos funcionais.

[0211] O termo "arila" se refere a grupos hidrocarboneto cíclicos, aromáticos que têm 1 a 2 anéis aromáticos, incluindo grupos monocícli- cos ou bicíclicos tais como fenila, bifenila ou naftila. Onde contém dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um mesmo ponto (por exemplo, bifenila) ou fun- didos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcionalmente sub- stituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação. Os substituintes exemplificadores in- cluem, porém não se limitam a, −H, −halogênio, −O-C1-C6alquila, −C1- C6alquila, −OC2-C6alquenila, −OC2-C6alquinila, −C2-C6alquenila, −C2- C6alquinila, −OH, −OP(O)(OH)2, −OC(O)C1-C6alquila, −C(O)C1- C6alquila, −OC(O)OC1-C6alquila, −NH2, −NH(C1-C6alquila), −N(C1- C6alquila)2, −S(O)2-C1-C6alquila, −S(O)NHC1-C6alquila e −S(O)N(C1- C6alquila)2. Os substituintes podem eles próprios ser opcionalmente substituídos.

[0212] A menos que especificamente definido de outra forma, "het- eroarila" significa um radical monocíclico aromático monovalente ou multivalente ou um radical policíclico aromático de 5 a 24 átomos de anel, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados a partir de N, S, P e O, os átomos de anel restantes sendo C.

A heteroarila conforme definida no presente documento também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado a partir de N, S, P e O.

O termo também inclui múltiplos sistemas de anel con- densados que têm pelo menos um referido anel aromático, cujos múlti- plos sistemas de anel condensados são adicionalmente descritos abaixo.

O termo também inclui múltiplos sistemas de anel condensados (por exemplo, sistemas de anel compreendendo 2, 3 ou 4 anéis) em que um grupo heteroarila, conforme definido acima, pode ser condensado com um ou mais anéis selecionados a partir de heteroarilas (para formar por exemplo uma naftiridinila tal como 1,8-naftiridinila), heterociclos, (para formar por exemplo uma 1, 2, 3, 4-tetra-hidronaftiridinila tal como 1, 2, 3, 4-tetra-hidro-1,8-naftiridinila), carbociclos (para formar por exem- plo 5,6,7, 8-tetra-hidroquinolila) e arilas (para formar por exemplo inda- zolila) para formar o múltiplo sistema de anel condensado.

Os anéis do múltiplo sistema de anel condensado podem ser conectados um ao outro através de ligações fundidas, spiro e em ponte quando permitido pelos requisitos de valência.

Deve-se compreender que os anéis indi- viduais do múltiplo sistema de anel condensado podem ser conectados em qualquer ordem relativa uma à outra.

Também se deve compreender que o ponto de ligação de um múltiplo sistema de anel condensado (conforme definido acima para uma heteroarila) pode estar em qualquer posição do múltiplo sistema de anel condensado incluindo uma porção heteroarila, heterociclo, arila ou carbociclo do múltiplo sistema de anel condensado e em qualquer átomo adequado do múltiplo sistema de anel condensado incluindo um átomo de carbono e heteroátomo (por exem- plo, um nitrogênio). O radical heteroaromático é opcionalmente sub- stituído independentemente com um ou mais substituintes descritos no presente documento. Os exemplos incluem, porém não se limitam a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxa- zolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, indazol, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3- c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pir- rolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indo- linila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidrobenzofuranila, benzo- furan, cromanila, tiochromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzotia- zina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazi- nila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pir- rolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-12-pirrolo[2,1-b]pi- rimidina, dibenzo[b,d] tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3- c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4] tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxa- zolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]pi- ridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo [1,2,3]triazolila, imidazo[1,2- a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4- di-hidro-2H-pirazolo [1,5-b][1,2]oxazinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5- a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e derivados dos mesmos.

[0213] “Alquila” se refere a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada. Os grupos C1-C6alquila contêm 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de um grupo C1-C6alquila incluem, porém não se limitam a, metila, etila, propila, butila, pentila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc- butila, isopentila e neopentila.

[0214] O termo "alquenila" significa um grupo hidrocarboneto alifát- ico contendo uma ligação direta carbono — carbono e que pode ser direta ou ramificada tendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Certos grupos alquenila têm 2 a cerca de 4 átomos de car- bono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila in- feriores tais como metila, etila ou propila são ligados a uma cadeia alquenila linear. Os grupos alquenila exemplificadores incluem etenila, propenila, n-butenila e i-butenila. Um grupo C2-C6 alquenila é um grupo alquenila contendo entre 2 e 6 átomos de carbono.

[0215] O termo "alquinila" significa um grupo hidrocarboneto alifát- ico contendo uma ligação tripla carbono—carbono e que pode ser reta ou ramificada tendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Certos grupos alquinila têm de 2 a cerca de 4 átomos de car- bono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila in- feriores tais como metila, etila ou propila são ligados a uma cadeia alquinila linear. Os grupos alquinila exemplificadores incluem etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila e n-pentinila. Um grupo C2- C6 alquiinila é um grupo alquinila contendo entre 2 e 6 átomos de car- bono.

[0216] O termo “cicloalquila” significa anéis de carbono saturados monocíclicos ou policíclicos contendo 3-18 átomos de carbono. Exem- plos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptanila, ciclooctanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila ou biciclo[2.2.2]octenila. Um grupo C3- C8 cicloalquila é um grupo cicloalquila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou ramificado (por exemplo, norbornano).

[0217] O termo “cicloalquenila” significa anéis de carbono insatura- dos monocíclicos, não aromáticos contendo 4-18 átomos de carbono.

Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, sem limitação, ciclopen- tenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila e norborenila. Uma C4- C8 cicloalquenila é um grupo cicloalquenila contendo entre 4 e 8 átomos de carbono.

[0218] Os termos “heterociclila” ou “heterocicloalquila” ou “hetero- ciclo” se referem a anéis de 3 a 24 membros monocíclicos ou policíclicos contendo carbono e heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, fósforo, nitrogênio e enxofre e em que não existem elétrons π deslocal- izados (aromaticidade) compartilhados entre o carbono do anel ou het- eroátomos. Os anéis heterociclila incluem, porém não se limitam a, ox- etanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazoli- dinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, di- oxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolinil S-óxido, tio- morfolinil S-dióxido, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tro- panila e homotropanila. Um anel heterociclila ou heterocicloalquila tam- bém pode ser fundido ou ramificado, por exemplo, pode ser um anel bicíclico.

[0219] Em algumas modalidades “heterociclila” ou “heterocicloal- quila” ou “heterociclo” é um anel mono ou bicíclico, saturado, parcial- mente insaturado ou insaturado contendo 3-24 átomos dos quais pelo menos um átomo é escolhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que especificado de outra forma, ser ligado a car- bono ou nitrogênio, em que um grupo –CH2– pode ser opcionalmente substituído por um –C(O)– ou um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. “Heterociclila” pode ser um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou insatu- rado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é es- colhido a partir de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que pode, a menos que especificado de outra forma, ser ligado a carbono ou nitrogênio, em que um grupo –CH2– pode ser opcionalmente substituído por um –

C(O)– ou um átomo de enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para formar S-óxido(s). Os exemplos não limitantes e valores ade- quados do termo “heterociclila” são tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2-benzoxazolinonila, 1,1-dioxo- tetra-hidrotienila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinila), 2- oxazolidinonila, 5,6-di-hidrouracilila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,4-oxadia- zolila, 2-azabiciclo[2.2.1]heptila, 4-tiazolidonila, morfolino, 2-oxotetra-hi- drofuranila, tetra-hidrofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, benzotienila, tetra-hidropiranila, piperidila, 1-oxo-1,3-di-hidroisoindolila, piperazinila, tiomorfolino, 1,1-dioxothiomorfolino, tetra-hidropiranila, 1,3-dioxolanila, homopiperazinila, tienila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila, tiadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, piranila, indolila, pirimidila, ti- azolila, pirazinila, piridazinila, piridila, 4-piridonila, quinolila e 1-isoquin- olonila.

[0220] Conforme usado no presente documento, o termo "halo" ou "halogênio" significa um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0221] O termo “carbonila” se refere a um grupo functional com- preendendo um átomo de carbono duplo ligado a um átomo de oxigênio. Ele pode ser abreviado no presente documento como “oxo”, como C(O), ou como C=O.

[0222] “Spirociclo” ou “spirocíclico” significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis conectados através de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza, ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem spiropentano, spi- rohexano, spiroheptano, spirooctano, spirononano ou spirodecano. Um ou ambos os anéis em um spirociclo podem ser fundidos a um outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático ou heteroaromático. Um ou mais dos átomos de carbono no spirociclo podem ser substituídos com um heteroátomo (por exemplo, O, N, S ou P). Um C5-C12 spirociclo é um spirociclo contendo entre 5 e 12 átomos de carbono. Em algumas modalidades, um C5-C12 spirociclo é um spirociclo contendo de 5 a 12 átomos de carbono. Um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos com um heteroátomo.

[0223] Entende-se que o termo “heterociclo spirocíclico”, “spirohet- erociclila” ou “spiroheterociclo” significa um spirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanila, morfolinila or piperadinila). Um heterociclo spirocíclico pode conter entre 5 e 12 átomos, pelo menos um dos quais é um het- eroátomo selecionado a partir de N, O, S e P. Em algumas modalidades, um heterociclo spirocíclico pode conter de 5 a 12 átomos, pelo menos um dos quais é um heteroátomo selecionado a partir de N, O, S e P.

[0224] A descrição também inclui composições farmacêuticas com- preendendo uma quantidade eficaz de um composto divulgado e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” representativos incluem, por exemplo, sais hidrossolúveis e sais não hidrosssolúveis, tais como o acetato, amsonato (4,4-dia- minostilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicar- bonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, butirato, cálcio, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glu- tamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabam- ina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodato, setionato, lactato, lac- tobionato, laurato, magnésio, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amônio, 3-hidróxi-óxi-2-naftoato, oleato, oxalato, pal- mitato, pamoato (1,1-meteno-bis-2-hidróxi-óxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p- toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfossalicilato, suramato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, e sais de valerato.

[0225] O termo “tautômeros” se refere a um conjunto de compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos, mas diferem na conectivid- ade da ligação e estão em equilíbrio uns com os outros. Um “tautômero” é um membro único deste conjunto de compostos. Tipicamente, um tautômero único é ilustrado, mas compreende-se que esta estrutura única pretende representar todos os tautômeros possíveis que possam existir. Exemplos incluem tautomerismo de enol-cetona. Quando uma cetona é ilustrada, compreende-se que ambas as formas enol e cetona fazem parte da presente invenção.

[0226] Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ex- istir na forma tautomérica. Em algumas modalidades de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, X1 pode ser CR2 e R2 pode ser oxigênio e X2 pode ser nitrogênio e os tautômeros dos compostos podem existir em equilíbrio: .

[0227] Os compostos da presente invenção também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos intermediários ou com- postos finais. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Um ou mais átomos constituintes dos compostos da presente invenção podem ser trocados ou substituídos com isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto compreende pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente invenção podem ser trocados ou sub- stituídos por deutério. Em algumas modalidades, o composto com- preende dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto compreende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério. Os métodos sintéticos para incluir isótopos em compostos or- gânicos são conhecidos na técnica.

[0228] O termo “profármaco” conforme usado nesta descrição, sig- nifica um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, através de hidrólise) em um composto divulgado. Além disso, conforme usado no presente documento um profármaco é um fármaco que é inativo no corpo, mas é transformado no corpo tipicamente seja durante a absorção ou depois da absorção no trato gastrointestinal do composto ativo. A conversão do profármaco no composto ativo no corpo pode ser feito quimicamente ou biologicamente (isto é, usando uma en- zima).

[0229] O termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e solvente. Os referidos solventes para a finalidade da presente invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, porém não se limitam a, água, MeOH, EtOH e AcOH. Os solvatos em que a água é a molécula solvente são tipicamente referidos como hidratos. Os hidratos incluem composições contendo quantidades estequiométricas de água, assim como composições contendo quantidades variáveis de água.

[0230] O termo "isômero" se refere a compostos que têm a mesma composição e peso molecular mas diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. A diferença estrutural pode ser em constituição (isômeros geométricos) ou na capacidade de girar o plano de luz polar- izada (estereoisômeros). Com relação a estereoisômeros, os compos- tos de fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enan- tiômeros individuais ou diastereômeros.

[0231] O termo "estereoisômeros" se refere ao conjunto de compos- tos que têm o mesmo número e tipo de átomos e compartilham a mesma conectividade de ligação entre aqueles átomos, mas diferem na estru- tura tridimensional. O termo "estereoisômero" se refere a qualquer membro deste conjunto de compostos. Por exemplo, um estere- oisômero pode ser um enantiômero ou um diastereômero.

[0232] O termo "enantiômeros" se refere a um par de estere- oisômeros que são imagens espelhadas superimpostas uma da outra. O termo "enantiômero” se refere a um único membro deste par de estereoisômeros. O termo "racêmico" se refere a uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros.

[0233] O termo "diastereômeros" se refere ao conjunto de estere- oisômeros que não podem ser superimpostos através de roração em torno de ligações únicas. Por exemplo, ligações duplas cis e trans, endo- e exo- substituição nos sistemas de anel bicíclicos, e compostos con- tendo múltiplos centros estereogênicos com diferentes configurações relativas são consideradas como diastereômeros. O termo "dia- stereômero" se refere a qualquer membro deste conjunto de compostos. Em alguns exemplos apresentados, a via sintética pode produzir um único diastereômero ou uma mistura de diastereômeros.

[0234] Uma “quantidade eficaz” quando usada em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença em um indivíduo conforme descrito no presente documento

[0235] O termo “veículo”, conforme usado nesta descrição, abrange excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, tal como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no carregamento ou transporte de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, a um outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.

[0236] O termo “tratar” com relação a um indivíduo, se refere a melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio do indivíduo. Tratar inclui curar, melhorar ou pelo menos parcialmente melhorar o distúrbio.

[0237] O termo “prevenir” ou “prevenindo” com relação a um indi- víduo se refere a manter uma doença ou distúrbio de afligir o indivíduo. Prevenir inclui tratamento profilático. Por exemplo, prevenir pode incluir administrar ao indivíduo um composto divulgado no presente docu- mento antes de um indivíduo ser afligido com uma doença e a admin- istração manterá o indivíduo de ser afligido com a doença.

[0238] O termo “distúrbio” é usado nesta descrição para significar, é usado de forma intercambiável com, os termos doença, condição, ou enfermidade, a menos que indicado de outra forma.

[0239] O termo “administrar”, “administrando” ou “administração” conforme usado nesta descrição se refere tanto a diretamente admin- istrar um composto divulgado ou sal farmaceuticamente aceitável do composto divulgado ou uma composição a um indivíduo, ou administrar um derivado de profármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuti- camente aceitável do composto ou composição ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.

[0240] Um "paciente" ou “indivíduo” é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cão, gato, cavalo, porco ou primate não humano, tal como um macaco, chimpanzee, ba- buíno ou reso.

[0241] Compostos das fórmulas divulgadas

[0242] Em um primeiro aspecto, os compostos de fórmula I’ são descritos:

[0243] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que B, X1, X2, R3, R4 e Y2 são descritos conforme acima.

[0244] Em um outro aspecto, os compostos de fórmula I são descri- tos:

[0245] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que B, X1, X2, R3, R4 e Y2 são descritos conforme acima.

[0246] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula II’ são descritos:

[0247] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y1, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0248] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula II são descri- tos:

[0249] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y1, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0250] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula III’ são descritos:

[0251] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0252] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula III são descritos:

[0253] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0254] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula IV’ são descritos:

[0255] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0256] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula IV são descritos:

[0257] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0258] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula V são descri- tos:

[0259] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, X1, X2, R1, R3, Y1, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0260] Em um outro aspecto, os compostos da fórmula VI são descritos:

[0261] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros dos mesmos, em que A, B, D, X1, X2, X3, R1, R3, Y1, Y2 e n são descritos conforme acima.

[0262] Em certas modalidades de fórmula I e I’, o composto é de fórmula I-A:

[0263] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB1 é N, CH, S, ou O; XB2 é N, CH, S, ou O; e XB3 é N, CH, S, ou O.

[0264] Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB1 é S. Em certas modalidades, XB1 é O. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB2 é S. Em certas modalidades, XB2 é O. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH. Em certas modalidades, XB3 é S. Em certas modalidades, XB3 é O.

[0265] Em certas modalidades, XB1 é N ou CH; XB2 é N ou CH; e XB3 é N ou CH. Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH.

[0266] Em certas modalidades de fórmula I-A, , em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer regras de valência, é , , , , , , , ou .

[0267] Em certas modalidades de fórmula I e I’, o composto é de fórmula I-B:

[0268] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0269] Em certas modalidades, XB4 é N. Em certas modalidades, XB4 é CH. Em certas modalidades, XB5 é N. Em certas modalidades, XB5 é CH. Em certas modalidades, XB6 é N. Em certas modalidades, XB6 é CH. Em certas modalidades, XB7 é N. Em certas modalidades, XB7 é CH.

[0270] Em certas modalidades de fórmula I e I’, o composto é de fórmula I-C:

[0271] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.

[0272] Em certas modalidades de fórmula I e I’, o composto é de fórmula I-D:

[0273] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0274] C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com –C1-C6alquila, –OH, ou –NH2.

[0275] Em certas modalidades de fórmula I-D, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros opcionalmente substituído.

[0276] Em certas modalidades de fórmula I-D, C forma um hetero- ciclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spirohet- erociclo é substituído com –NH2.

[0277] Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente sub-

stituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente substituído.

[0278] Em certas modalidades de fórmula I e I’, o composto é de fórmula I-E:

[0279] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0280] Em certas modalidades de fórmula I e I’, o composto é de fórmula I-F:

[0281] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0282] Em certas modalidades de fórmula I e I’, R4 é H. Em certas modalidades, R4 é .

[0283] Em certas modalidades de fórmula II e II’, o composto é de fórmula II-A:

[0284] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB1 é N, CH, S ou O; XB2 é N, CH, S ou O; e XB3 é N, CH, S ou O.

[0285] Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB1 é S. Em certas modalidades, XB1 é O. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB2 é S. Em certas modalidades, XB2 é O. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH. Em certas modalidades, XB3 é S. Em certas modalidades, XB3 é O.

[0286] Em certas modalidades, XB1 é N ou CH; XB2 é N ou CH; e XB3 é N ou CH. Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH.

[0287] Em certas modalidades de fórmula II-A, , em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência, é , , , , , , , ou .

[0288] Em certas modalidades de fórmula II e II’, o composto é de fórmula II-B:

[0289] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0290] Em certas modalidades, XB4 é N. Em certas modalidades, XB4 é CH. Em certas modalidades, XB5 é N. Em certas modalidades, XB5 é CH. Em certas modalidades, XB6 é N. Em certas modalidades, XB6 é CH. Em certas modalidades, XB7 é N. Em certas modalidades, XB7 é CH.

[0291] Em certas modalidades de fórmula II e II’, o composto é de fórmula II-C:

[0292] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.

[0293] Em certas modalidades de fórmula II e II’, o composto é de fórmula II-D:

[0294] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0295] C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, het- erociclo policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com –C1-C6alquila, –OH ou –NH2.

[0296] Em certas modalidades de fórmula II-D, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros opcionalmente substituído.

[0297] Em certas modalidades de fórmula II-D, C forma um hetero- ciclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spiroheterociclo é substituído com –NH2.

[0298] Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente sub- stituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente substituído.

[0299] Em certas modalidades de fórmula II e II’, o composto é de fórmula II-E:

[0300] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0301] Em certas modalidades de fórmula II e II’, o composto é de fórmula II-F:

[0302] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0303] Em certas modalidades de fórmula III e III’, o composto é de fórmula III-A:

[0304] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB1 é N, CH, S ou O; XB2 é N, CH, S ou O; e XB3 é N, CH, S ou O.

[0305] Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB1 é S. Em certas modalidades, XB1 é O. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB2 é S. Em certas modalidades, XB2 é O. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH. Em certas modalidades, XB3 é S. Em certas modalidades, XB3 é O.

[0306] Em certas modalidades, XB1 é N ou CH; XB2 é N ou CH; e XB3 é N ou CH. Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH.

[0307] Em certas modalidades de fórmula III-A, , em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência, é , , , , , , , ou .

[0308] Em certas modalidades de fórmula III e III’, o composto é de fórmula III-B:

[0309] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0310] Em certas modalidades, XB4 é N. Em certas modalidades, XB4 é CH. Em certas modalidades, XB5 é N. Em certas modalidades, XB5 é CH. Em certas modalidades, XB6 é N. Em certas modalidades, XB6 é CH. Em certas modalidades, XB7 é N. Em certas modalidades, XB7 é CH.

[0311] Em certas modalidades de fórmula III e III’, o composto é de fórmula III-C:

[0312] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.

[0313] Em certas modalidades de fórmula III e III’, o composto é de fórmula III-D:

[0314] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0315] C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, het- erociclo policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com –C1-C6alquila, –OH ou –NH2.

[0316] Em certas modalidades de fórmula III-D, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros opcionalmente substituído.

[0317] Em certas modalidades de fórmula III-D, C forma um hetero- ciclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spirohet- erociclo é substituído com –NH2.

[0318] Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente sub- stituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente substituído.

[0319] Em certas modalidades de fórmula III e III’, o composto é de fórmula III-E:

[0320] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0321] Em certas modalidades de fórmula III e III’, o composto é de fórmula III-F:

[0322] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que

XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0323] Em certas modalidades de fórmula IV e IV’, o composto é de fórmula IV-A:

[0324] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB1 é N, CH, S ou O; XB2 é N, CH, S ou O; e XB3 é N, CH, S ou O.

[0325] Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB1 é S. Em certas modalidades, XB1 é O. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB2 é S. Em certas modalidades, XB2 é O. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH. Em certas modalidades, XB3 é S. Em certas modalidades, XB3 é O.

[0326] Em certas modalidades, XB1 é N ou CH; XB2 é N ou CH; e XB3 é N ou CH. Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH.

[0327] Em certas modalidades de fórmula IV-A, , em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência, é , , , ,

, , , ou .

[0328] Em certas modalidades de fórmula IV e IV’, o composto é de fórmula IV-B:

[0329] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0330] Em certas modalidades, XB4 é N. Em certas modalidades, XB4 é CH. Em certas modalidades, XB5 é N. Em certas modalidades, XB5 é CH. Em certas modalidades, XB6 é N. Em certas modalidades, XB6 é CH. Em certas modalidades, XB7 é N. Em certas modalidades, XB7 é CH.

[0331] Em certas modalidades de fórmula IV e IV’, o composto é de fórmula IV-C:

[0332] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.

[0333] Em certas modalidades de fórmula IV e IV’, o composto é de fórmula IV-D:

[0334] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que:

[0335] C forma um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros, het- erociclo policíclico de 3 a 12 membros, um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com –C1-C6alquila, –OH ou –NH2.

[0336] Em certas modalidades de fórmula IV-D, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, é um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros opcionalmente substituído.

[0337] Em certas modalidades de fórmula IV-D, C forma um heter- ociclo monocíclico de 3 a 12 membros, heterociclo policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, em que o heterociclo ou spirohet- erociclo é substituído com –NH2.

[0338] Em certas modalidades, anel C, junto com o átomo de ni- trogênio ao qual ele está ligado, é um opcionalmente sub-

[0339] Em certas modalidades de fórmula IV e IV’, o composto é de fórmula IV-E:

[0340] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0341] Em certas modalidades de fórmula IV e IV’, o composto é de fórmula IV-F:

[0342] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, profárma- cos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros dos mesmos, em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0343] Certas modalidades de fórmula I-IV e I’-IV’ e V-VI são descri- tas abaixo.

[0344] Em certas modalidades, Y1 é –S–. Em certas modalidades, Y1 é uma ligação direta. Em certas modalidades, Y1 é –NH-. Em certas modalidades, Y1 é –C(=CH2)- or –CH2-. Em certas modalidades, Y1 é –

S(O)2-, –S(O)2-NH- ou -S(O)-.

[0345] Em certas modalidades, X1 é N. Em certas modalidades, X1 é CR2. Em certas modalidades, R2 é –H, –NH2, -ORb, ou –C1-C6alquila. Em certas modalidades, R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3.

[0346] Em certas modalidades, X2 é N. Em certas modalidades, X2 é CH.

[0347] Em certas modalidades, X1 é N e X2 é N. Em certas modali- dades, X1 é N e X2 é CH. Em certas modalidades, X1 é CR2 e X2 é N. Em certas modalidades, X1 é C e X2 é CR2. Em certas modalidades, R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

[0348] Em certas modalidades, R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, – C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, heterociclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila.

[0349] Em certas modalidades, R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, – C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –

S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila.

[0350] Em certas modalidades, se R2 for arila, então a arila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila.

[0351] Em certas modalidades, R2 é –H. Em certas modalidades, R2 é –NH2. Em certas modalidades, R2 é OH. Em certas modalidades, R2 é CH3. Em certas modalidades, R2 é ORb. Em certas modalidades, R2 é –C1-C6alquila. Em certas modalidades, R2 é –CN. Em certas modali- dades, R2 é –C2-C6alquenila. Em certas modalidades, R2 é –C4-C8ciclo- alquenila. Em certas modalidades, R2 é –C2-C6alquinila. Em certas modalidades, R2 é –C3-C8cicloalquila. Em certas modalidades, R2 é ar- ila. Em certas modalidades, R2 é heterociclila contendo 1-5 heteroáto- mos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P ou O. Em uma ou mais modalidades, R2 é ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P ou O.

[0352] Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico. Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros. Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 7 a 12 membros.

[0353] Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heterociclila policíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, o anel de heterociclila é fundido. Em certas modalidades, o anel de heterociclila é em ponte.

[0354] Em uma ou mais modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica. Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros. Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma het- eroarila monocíclica de 7 a 12 membros.

[0355] Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila policíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, a heteroarila policíclica é um anel múltiplo condensado conforme descrito acima. Os anéis do múltiplo sistema de anel conden- sado podem ser conectados um ao outro através de ligações fundidas, spiro e em ponte quando permitidas pelos requisitos de valência.

[0356] Em certas modalidades, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB1 é N, CH, S, or O; XB2 é N, CH, S, ou O; XB3 é N, CH, S, or O; e em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência.

[0357] Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB1 é S. Em certas modalidades, XB1 é O. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB2 é S. Em certas modalidades, XB2 é O. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH. Em certas modalidades, XB3 é S. Em certas modalidades, XB3 é O.

[0358] Em certas modalidades, XB1 é N ou CH; XB2 é N ou CH; e XB3 é N ou CH. Em certas modalidades, XB1 é N. Em certas modalidades, XB1 é CH. Em certas modalidades, XB2 é N. Em certas modalidades, XB2 é CH. Em certas modalidades, XB3 é N. Em certas modalidades, XB3 é CH.

[0359] Em certas modalidades, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , , , , , , , ou .

[0360] Em certas modalidades, B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH; e em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência.

[0361] Em certas modalidades, XB4 é N. Em certas modalidades, XB4 é CH. Em certas modalidades, XB5 é N. Em certas modalidades, XB5 é CH. Em certas modalidades, XB6 é N. Em certas modalidades, XB6 é CH. Em certas modalidades, XB7 é N. Em certas modalidades, XB7 é CH.

[0362] Em certas modalidades, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, is , em que é uma ligação única ou ligação dupla para satisfazer as regras de valência.

[0363] Em certas modalidades de fórmula VI, D, incluindo os áto- mos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 mem- bros. Em certas modalidades, D, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros.

[0364] Em certas modalidades de fórmula VI, D, incluindo os áto- mos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 mem- bros. Em certas modalidades, D, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros.

[0365] Em certas modalidades de fórmula VI, X3 é N. Em certas modalidades de fórmula VI, X3 é C.

[0366] Em certas modalidades, A é uma cicloalquila. Em certas modalidades, A é heterocicloalquila. Em certas modalidades, A é uma heterocicloalquila monocíclica. Em certas modalidades, A é uma heter- ocicloalquila bicíclica. Em certas modalidades, A é arila. Em certas modalidades, A é fenila. Em certas modalidades, A é heteroarila. Em certas modalidades, A é piridila.

[0367] Em certas modalidades, A é heteroarila monocíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, A é heteroarila policíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, A é arila monocíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, A é arila policíclica de 5 a 12 mem- bros. Em certas modalidades, A é heterocicloalquila monocíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, A é heterocicloalquila policíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, A é cicloalquila monocíclica de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, A é cicloal- quila policíclica de 5 a 12 membros.

[0368] Em certas modalidades, R1 é independentemente –OH, – NO2, –CN, halogênio ou –NR5R6. Em certas modalidades, n é 1. Em certas modalidades, n é 2. Em certas modalidades, n é 3. Em certas modalidades, n é 4.

[0369] Em certas modalidades, A, incluindo R1, é selecionado a par- tir do grupo consistindo em , e . Em cer- tas modalidades, A, incluindo R1, é selecionado a partir do grupo con-

sistindo em , e . Em certas modali- dades, A, incluindo R1, é . Em certas modalidades, A, incluindo R1, é .

[0370] Em certas modalidades, Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–,–C(Ra)2NH– , –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2– , –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3.

[0371] Em certas modalidades, Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–,–C(Ra)2NH– , –(CRa2)mO–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–,–N(Ra)C(S)N(Ra)–,– N(Ra)C(S)– ou –C(S)N(Ra)–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3.

[0372] Em certas modalidades, Y2 é –NRa–,–C(Ra)2NH–,– C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–,–OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, – C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)– ou –C(S)N(Ra)–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3.

[0373] Em certas modalidades, Y2 é –NRa–. Em certas modali- dades, Y2 é –(CRa2)m–. Em certas modalidades, Y2 é –C(O)–. Em certas modalidades, Y2 é –C(Ra)2NH– ou –(CRa2)mO–. Em certas modalidades,

Y2 é –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(S)– ou –C(S)N(Ra)–. Em certas modalidades, Y2 é – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– ou –C(O)N(Ra)O–. Em certas modalidades, Y2 é –C(O)O–, –OC(O)– ou –OC(O)O–. Em certas modalidades, Y2 é –O-.

[0374] Em certas modalidades, Ra é –H. Em certas modalidades, Ra é –OH. Em uma ou mais modalidades, Ra é –C3-C8cicloalquila. Em cer- tas modalidades, Ra é –C1-C6alquila.

[0375] Em certas modalidades, R3 é –C1-C6alquila. Em certas modalidades, R3 é heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 mem- bros. Em certas modalidades, R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros. Em certas modalidades, R3 é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros. Em certas modalidades, R3 é –(CH2)nC(O)NR5R6.

[0376] Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um spiroheterociclo de 5 a 12 membros opcionalmente substituído.

[0377] Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um opcional- mente substituído. Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um opcion- almente substituído. Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um opcionalmente substituído.

[0378] Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente sub- stituído com um ou mais selecionado a partir do grupo consistindo em C1-C6alquila, –OH, halogênio, –NH2, –NHRb, –CF3, –CHF2 ou –CH2F. Em certas modalidades, um ou mais substituintes são selecionados a partir do grupo consistindo em –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, – NH2, –NHRb,–(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, , –CF3, –CHF2, –CH2F e =O. Em certas modalidades, um ou mais substituintes são selecionados a partir do grupo consistindo em –COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb e– NHCOORb. Em certas modalidades, um ou mais substituintes são -O- C(O)-NR5R6. Em certas modalidades, um ou mais substituintes são uma heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente sub- stituídas com –CN.

[0379] Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados, e incluindo os substituintes, se combinam para for- mar . Em certas modalidades, R3 a Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados, e incluindo os substituintes, se combinam para formar . Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar

. Em certas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar . Em cer- tas modalidades, R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar .

[0380] Em certas modalidades, Rb é H. Em uma ou mais modali- dades, Rb é C1-C6 alquila. Em uma ou mais modalidades, Rb é –C1- C6cicloalquila. Em uma ou mais modalidades, Rb é –C2-C6alkenila. Em uma ou mais modalidades, Rb é heterociclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P ou O.

[0381] Em certas modalidades, R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8ciclo- alquenila, –C2-C6alquinila, –C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, – NO2, –CF3 ou –CN.

[0382] Em certas modalidades, R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8ciclo- alquenila, –C2-C6alquinila, –C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, -OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, – NO2, –CF3 ou –CN.

[0383] Conforme descrito acima, R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8ciclo- alquenila, –C2-C6alquinila, –C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, em que cada alquila,

alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcion- almente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN.

[0384] Conforme descrito acima, m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em certos exemplos, m é 1. Em certos exemplos, m é 2. Em certos exemplos, m é 3. Em certos exemplos, m é 4. Em certos exem- plos, m é 5. Em certos exemplos, m é 6.

[0385] Conforme descrito acima, n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10. Em certos exemplos, n é 0. Em certos exemplos, n é 1. Em certos exemplos, n é 2. Em certos exemplos, n é 3. Em certos exemplos, n é 4. Em certos exemplos, n é 5. Em certos exemplos, n é

6. Em certos exemplos, n é 7. Em certos exemplos, n é 8. Em certos exemplos, n é 9. Em certos exemplos, n é 10.

[0386] Em uma variação da fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V e VI, X1 é CR2; R2 é H, -NH2, -OH, ou –C1-C6alquila e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros. Em certos exemplos de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V e VI, X1 é CR2; R2 é H, -NH2, -OH, ou –C1-C6alquila e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 membros. Em certos ex- emplos de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V e VI, X1 é CR2; R2 é H, - NH2, -OH, ou –C1-C6alquila e B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 6 membros.

[0387] Em uma variação da fórmula I, I’, II, II’, III, III’, V e VI, Y1 é S e A é uma cicloalquila. Em certos exemplos de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, V e VI, Y1 é S e A é heterocicloalquila. Em certos exemplos de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, V e VI, Y1 é S e A é arila. Em certos exemplos de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, V e VI, Y1 é S e A é heteroarila.

[0388] Em uma variação da fórmula I, I’, II, II’, IV, IV’, V e VI, Y1 é uma ligação direta e A é uma cicloalquila. Em certos exemplos de fór- mula I, I’, II, II’, IV, IV’, V e VI, Y1 é uma ligação direta e A é heterociclo- alquila. Em certos exemplos de fórmula I, I’, II, II’, IV, IV’, V e VI, Y1 é uma ligação direta e A é arila. Em certos exemplos de fórmula I, I’, II, II’, IV, IV’, V e VI, Y1 é uma ligação direta e A é heteroarila.

[0389] Em uma variação da fórmula V, Y1 é –S- e o anel A é het- eroarila (por exemplo, piridina). Em certos exemplos, Y1 é –S- e o anel A é arila. Em certas modalidades, Y1 é –S-; o anel A é heteroarila (por exemplo, piridina); e R1 é NH2 e Cl. Em certas modalidades, Y1 é –S-; o anel A é arila; e R1 é NH2 e Cl.

[0390] Em uma variação da fórmula V, R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais–OH ou –(CH2)nOH (por exemplo, -CH2OH).

[0391] Em uma variação da fórmula V, Y2 é –NRa–; Ra é H; e R3 é independentemente –C1-C6alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH.

[0392] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, tem uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

[0393] a) X1 é CR2;

[0394] b) R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3;

[0395] c) X2 é N;

[0396] d) B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 5 a 6 membros;

[0397] e) Y1 é –S-;

[0398] f) A é arila.

[0399] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, tem uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

[0400] a) X1 é CR2;

[0401] b) R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3;

[0402] c) X2 é N;

[0403] d) B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 5 a 6 membros;

[0404] e) Y1 é ligação direta;

[0405] f) A é arila.

[0406] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, tem uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

[0407] a) X1 é CR2;

[0408] b) R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3;

[0409] c) X2 é N;

[0410] d) B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 5 a 6 membros;

[0411] e) Y1 é –S-;

[0412] f) A é heteroarila.

[0413] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, tem uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

[0414] a) X1 é CR2;

[0415] b) R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3;

[0416] c) X2 é N;

[0417] d) B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 5 a 6 membros;

[0418] e) Y1 é ligação direta;

[0419] f) A é heteroarila.

[0420] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, tem uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

[0421] a) X1 é CR2;

[0422] b) R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3;

[0423] c) X2 é N;

[0424] d) B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 5 a 6 membros;

[0425] e) Y2 é –NRa–;

[0426] f) R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão lig- ados combine para formar um spiroheterociclo de 5 a 12 membros op- cionalmente substituído.

[0427] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I ou I’, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou tautômero do mesmo, tem uma, duas ou três ou mais das seguintes características:

[0428] a) X1 é CR2;

[0429] b) R2 é –H, –NH2, -OH ou –CH3;

[0430] c) X2 é N;

[0431] d) B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um het- erociclo monocíclico de 5 a 6 membros;

[0432] e) Y2 é –NRa–;

[0433] f) R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão lig- ados se combinam para formar um heterociclo de 3 a 12 membros op- cionalmente substituído.

[0434] A presente invenção provê um composto, e sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, estereoisômeros e tautômeros dos mes- mos, selecionados a partir do grupo consistindo em: Composto

[0435] A presente invenção provê um composto, e sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, estereoisômeros, e tautômeros dos mes- mos, selecionados a partir do grupo consistindo em:

(1), (2), (3),

(5), (6), (4),

(8), (9), (7),

(12), (10), (11),

(14), (13), (15),

(17), (18), (16),

(19), (20), (21),

(22), (23), (24),

(25), (26), (27),

(29), (30), (28),

(32), (33), (31),

(35), (36), (34),

(37), (38), (39),

(41), (42), (40),

(43), (44), (45),

(47), (48), (46),

(49), (50), (51),

(52), (53), (54),

(55), (56), (57),

(59), (60), (58),

(61), (62), (63),

(64), (65), (66),

(68), (69), (67),

(70), (71), (72),

(73), (74), (75), (76), (77), (78), (81) (79), (80), (83). (82) e

[0436] Métodos de sintetização dos compostos divulgados

[0437] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo a química padrão. Várias for- mas sintéticas são apresentadas nos esquemas dados abaixo.

[0438] Os compostos de qualquer uma das formulas descritas no presente documento podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica da síntese orgânica conforme apresentado em parte pelos es- quemas sintéticos e exemplos que seguem. Nos esquemas descritos abaixo, ficará bem compreendido que os grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados onde necessário de acordo com os princípios gerais ou a química. Os grupos protetores são manipula- dos de acordo com os métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis",

Third edition, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese do composto usando métodos que estão prontamente aparentes aos versados na técnica. Os processos de seleção, assim como as condições de reação e ordem de sua ex- ecução, devem ser consistentes com a preparação de compostos de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI.

[0439] Aqueles versados na técnica reconhecerão se um estereo- centro existe em qualquer um dos compostos da presente invenção. Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estere- oisômeros possíveis (a menos que especificados na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos mas também os enantiômeros indi- viduais e/ou diastereômeros. Quando um composto é desejado como um enantiômero único ou diastereômero, el epode ser obtido pela sín- tese estereoespecífica ou pela resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um interme- diário ou material de partida pode ser afetada por qualquer método ad- equado conhecido na técnica. Vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

[0440] Preparação de compostos

[0441] Os compostos descritos no presente documento podem ser produzidos a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sintetizados usando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimát- icos conhecidos.

[0442] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias formas bem conhecidas daqueles versados na técnica da sín- tese orgânica. A título de exemplo, os compostos da descrição podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntos com os métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética ou variações nas mesmas conforme apreciado por aqueles versados na técnica. Esses métodos incluem, porém não se limitam àqueles méto- dos descritos abaixo.

[0443] Esquema 1. Síntese geral de 8-(feniltio)imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-amina (ou uma estrutura bicíclica alternativa)

[0444] A general síntese de 8-(feniltio)imidazopirimidin-5-aminas é apresentada no esquema 1. No esquema, o anel Z se refere a um anel arila ou heteroarila. 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidina (ou uma estrutura bicíclica alternativa) pode ser acoplado a uma amina primária ou secundária substituída para dar 8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidina-5- amina. O intermediário resultante pode ser acoplado a um aril- ou het- eroaril-tiol substituído na presença de um catalisador de cobre (por ex- emplo, CuI) ou sob condições SNAr. Alternadamente, o intermediário resultante pode ser acoplado a um ácido aril ou heteroaril borônico ad- equadamente substituído na presença de catalisador de Pd. As etapas adicionais de desproteção e/ou funcionalização podem ser necessárias para produzir o composto final.

[0445] Métodos de utilização dos compostos divulgados

[0446] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo. O método envolve administrar a um paciente que necessita do tratamento para doenças ou distúrbios associadas com a modulação de SHP2 de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI. Em uma modalidade, a doença pode ser, porém não se limita a síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres de mama, pulmão e cólon. SHP2 é uma molécula sinalizadora a jusante importante para uma variedade de tirosinas cinases receptoras, inclu- indo os receptores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-R), fator de crescimento de fibroblastos (FGF-R) e fator de crescimento epidérmico (EGF-R). SHP2 também é uma molécula sina- lizadora a jusante importante para a ativação da via da proteína (MAP) cinase ativada por mitógeno que pode levar à transformação celular, um pré-requisito para o desenvolvimento de câncer. A inativação de SHP2 inibiu significativamente o crescimento celular das linhagens celulares de câncer de pulmão com a mutação de SHP2 ou translocações de EML4/ALK assim como cânceres de mama amplificados por EGFR e cânceres esofágicos. SHP2 também é ativada a jusante dos oncogenes no carcinoma gástrico, linfoma de células grandes anaplásicas e glio- blastoma.

[0447] Além disso, SHP2 tem um papel na transdução de sinais originando de moléculas de checkpoint imunológico, incluindo porém sem se limitar a proteína 1 da morte celular programada (PD-1) e proteína 4 associada ao linfócito T citotóxico (CTLA-4). Neste contexto, a modulação da função de SHP2 pode levar à ativação imune, especifi- camente respostas imunes anti-câncer.

[0448] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um método de inibição de SHP2. O método envolve administrar a um pa- ciente que necessita do mesmo de uma quantidade eficaz de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI.

[0449] A presente invenção se refere a composições capazes de modular a atividade de (por exemplo, inibição) de SHP2. A presente in- venção também se refere ao uso terapêutico dos referidos compostos.

[0450] O composto divulgado pode ser administrado em quan- tidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em indivíduos.

[0451] Um outro aspecto da presente invenção se refere a um com- posto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2. Em algumas modali- dades, a doença é síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leuce- mias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres de mama, pulmão e cólon. SHP2 é uma molécula sinalizadora a jusante importante para uma variedade de ti- rosinas cinases receptoras, incluindo os receptores do fator de cresci- mento derivado de plaquetas (PDGF-R), fator de crescimento de fibro- blastos (FGF-R) e fator de crescimento epidérmico (EGF-R). SHP2 tam- bém é uma molécula sinalizadora a jusante importante para a ativação da via da proteína (MAP) cinase ativada por mitógeno que pode levar à transformação celular, um pré-requisito para o desenvolvimento de câncer. A inativação de SHP2 inibiu significativamente o crescimento celular das linhagens celulares de câncer de pulmão com a mutação de SHP2 ou translocações de EML4/ALK assim como cânceres de mama amplificados por EGFR e cânceres esofágicos. SHP2 também é ativada a jusante dos oncogenes no carcinoma gástrico, linfoma de células grandes anaplásicas e glioblastoma.

[0452] Em um outro aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula I, I’, II, II’, III, III’, IV, IV’, V ou VI, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estere- oisômero, ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença.

[0453] A administração dos compostos divulgados pode ser alcan- çada através de qualquer modo de administração para agentes terapêu- ticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local tal como modos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, sub- cutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.

[0454] Dependendo do modo de administração pretendido, os com- postos divulgados ou composições farmacêuticas podem estar na forma farmacêutica sólida, semi-sólida ou líquida, tais como, por exemplo, in- jetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas de liberação re- tardada, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspensões ou similares, algumas vezes em dosagens unitárias e consistentes com as práticas farmacêuticas convencionais. Da mesma forma, eles tam- bém podem ser administrados de forma intravenosa (tanto bolus e in- fusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular e todas usando for- mas bem conhecidas daqueles versados na técnica farmacêutica.

[0455] As composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um composto da descrição e um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um) um diluente, por ex- emplo, água purificada, óleos triglicerídeos, tais como óleo vegetal hi- drogenado ou óleo vegetal parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite de oliva, óleo de girassol, óleo de cár- tamo, óleos de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglic- erídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega-3 ou derivados dos mesmos, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, síl- ica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para compri- midos também; c) um aglutinante, por exemplo, aluminossilicato de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboxi- metilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, edulcorantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanta ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, caso desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil cellulose, bentonita, goma xantana, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, corante, flavorizante e edulcorante; f) um emulsificador ou agente dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que aumenta a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropila-ciclodextrina, PEG400, PEG200.

[0456] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas através de dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, o composto divulgado é dissolvido emo u misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, solução fisiológica, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similares, para assim formar uma solução isotônica injetável ou suspensão. As proteínas tais como albumina, partículas de quilomícron ou proteínas do soro podem ser usadas para solubilizar os compostos divulgados.

[0457] Os compostos divulgados também podem ser formulados como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspensões graxas, usando polialquileno glicóis tais como propileno glicol, como o veículo.

[0458] Os compostos divulgados também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomos, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma var- iedade de fosfolipídios, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidil- colinas. Em algumas modalidades, uma película de componentes lipídi- cos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco a uma forma de camada lipídica encapsulando o fármaco, conforme descrito por exem- plo na Patente US No. 5,262,564, cujo teor é aqui incorporado a título de referência.

[0459] Os compostos divulgados também podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais os compostos divulgados estão acoplados. Os compostos divulgados tam- bém podem ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco direcionável. Os referidos polímeros podem incluir polivinil- pirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida-fenol, poliidroxietilaspanamidefenol ou polietilenooxidepolilisina substituída com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos divulgados po- dem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis no alcance da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, poliepsilon caprolactona, ácido poliidróxi butírico, po- liortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranas, policianoacrilatos e copol- ímeros em bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Em uma modal- idade, os compostos divulgados não estão covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um po- liacrilato.

[0460] A administração injetável parenteral é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, seja como soluções ou suspensões líquidas ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.

[0461] Um outro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente in- venção e um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo farmaceu- ticamente aceitável pode ainda incluir um excipiente, diluente ou tenso- ativo.

[0462] As composições podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais de misturação, granulação ou revestimento, re- spectivamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto divulgado em peso ou volume.

[0463] O regime de dosagem utilizando o composto divulgado é se- lecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, es- pécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto específico divulgado empregado. Um médico ou veterinário versado na técnica pode prontamente deter- minar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para pre- venir, conter ou parar o progresso da condição.

[0464] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos divul- gados, quando usadas para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg do composto divulgado conforme necessário para tratar a condição. As composições para uso in vivo ou in vitro po- dem conter cerca de 0,5; 5; 20; 50; 75; 100; 150; 250; 500; 750; 1000; 1250; 2500; 3500 ou 5000 mg do composto divulgado, ou, em uma faixa de uma quantiadade a uma outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.

[0465] Modalidades

[0466] Algumas modalidades desta descrição são Modalidade I, como a seguir:

[0467] Modalidade I-1. Um composto da fórmula II:

[0468] ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, em que:

[0469] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0470] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila, or oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila, ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0471] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0472] X1 é N ou CR2;

[0473] X2 é N ou CH;

[0474] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0475] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, – N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção de Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0476] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0477] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0478] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, – CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0479] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0480] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, – NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, – COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F ou =O;

[0481] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0482] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0483] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0484] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0485] Modalidade I-2. O composto da modalidade I-1, em que Y1 é –S–.

[0486] Modalidade I-3. O composto da modalidade I-1, em que Y1 é uma ligação direta.

[0487] Modalidade I-4. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X1 é N.

[0488] Modalidade I-5. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X1 é CR2.

[0489] Modalidade I-6. O composto da modalidade I-5, em que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

[0490] Modalidade I-7. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X2 é N.

[0491] Modalidade I-8. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X2 é CH.

[0492] Modalidade I-9. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X1 é N e X2 é N.

[0493] Modalidade I-10. O composto de qualquer uma das modali- dades I- a I-3, em que X1 é N e X2 é CH.

[0494] Modalidade I-11. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X1 é CR2 e X2 é N.

[0495] Modalidade I-12. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-3, em que X1 é CR2 e X2 é CH.

[0496] Modalidade I-13. O composto de qualquer uma das modali- dades I-11 a I-12, em que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

[0497] Modalidade I-14. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-13, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 12 membros.

[0498] Modalidade I-15. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-14, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB1 é N, CH, S, ou O; XB2 é N, CH, S, ou O; e XB3 é N, CH, S, ou O.

[0499] Modalidade I-16. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-14, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação,

é , em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0500] Modalidade I-17. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-16, em que A é cicloalquila.

[0501] Modalidade I-18. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-16, em que A é heterocicloalquila.

[0502] Modalidade I-19. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-16, em que A é arila.

[0503] Modalidade I-20. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-16, em que A é fenila.

[0504] Modalidade I-21. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-16, em que A é heteroarila.

[0505] Modalidade I-22. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-16, em que A é piridila.

[0506] Modalidade I-23. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-22, em que R1 é independentemente –OH, –NO2, –CN, halogênio ou –NR5R6.

[0507] Modalidade I-24. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-23, em que Y2 é –NRa–.

[0508] Modalidade I-25. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-23, em que Y2 é –(CRa2)m–.

[0509] Modalidade I-26. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-25, em que Ra é –H.

[0510] Modalidade I-27. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-25, em que Ra é –C1-C6alquila.

[0511] Modalidade I-28. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-27, em que R3 é –C1-C6alquila.

[0512] Modalidade I-29. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-27, em que R3 é heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros.

[0513] Modalidade I-30. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-27, em que R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

[0514] Modalidade I-31. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-27, em que R3 é um heterociclo policíclico de 5 a 12 mem- bros.

[0515] Modalidade I-32. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-25, em que R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar a heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

[0516] Modalidade I-33. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-25, em que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros.

[0517] Modalidade I-34. O composto de qualquer uma das modali- dades I-1 a I-25, em que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um spiroheterociclo de 5 a 12 membros.

[0518] Modalidade I-35. O composto de qualquer uma das modali- dades I-32 a I-34, em que heterociclo or spirociclo formado por R3 e Ra é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo emC1-C6alquila, –OH, halogênio, –NH2, –NHRb, –CF3, –CHF2 ou –CH2F.

[0519] Modalidade I-36. Um composto, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, selecionados a partir do grupo consistindo em:

Composto 1

2

3

4

5

6

7

8

9

[0520] Modalidade I-37. Uma composição farmacêutica com- preendendo um composto de qualquer uma das modalidades I-1 a I-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0521] Modalidade I-38. Um método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades I-1 a I-36, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo.

[0522] Modalidade I-39. O método da modalidade I-38, em que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, mela- noma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[0523] Modalidade I-40. Um composto de qualquer uma das modal- idades I-1 a I-36 para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0524] Modalidade I-41. Uso de um composto de qualquer uma das- modalidades I-1 a I-36 na fabricação de um medicamento para trata- mento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0525] Algumas modalidades desta descrição são a Modalidade II, como a seguir:

[0526] Modalidade II-1. Um composto da fórmula II’:

[0527] ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato,

hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, em que:

[0528] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0529] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0530] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0531] X1 é N ou CR2;

[0532] X2 é N ou CH;

[0533] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0534] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, or –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção de Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0535] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0536] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0537] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0538] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, ou –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcion- almente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila ou spiroheterociclila; ou

[0539] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, – NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcion- almente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, – CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, – CH2F ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN;

[0540] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0541] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0542] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0543] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[0544] contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja ;e

[0545] contanto que quando X1 é N; X2 é CH e Y1 é NH; então R1 não seja C3-C8cicloalquila ou heteroarila.

[0546] Modalidade II-2. O composto da modalidade II-1, em que Y1 é –S–.

[0547] Modalidade II-3. O composto da modalidade II-1, em que Y1 é uma ligação direta.

[0548] Modalidade II-4. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X1 é N.

[0549] Modalidade II-5. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X1 é CR2.

[0550] Modalidade II-6. O composto da modalidade II-5, em que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

[0551] Modalidade II-7. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X2 é N.

[0552] Modalidade II-8. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X2 é CH.

[0553] Modalidade II-9. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X1 é N e X2 é N.

[0554] Modalidade II-10. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X1 é N e X2 é CH.

[0555] Modalidade II-11. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X1 é CR2 e X2 é N.

[0556] Modalidade II-12. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-3, em que X1 é CR2 e X2 é CH.

[0557] Modalidade II-13. O composto de qualquer uma das modali- dades II-11 a II-12, em que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

[0558] Modalidade II-14. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-13, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 12 membros.

[0559] Modalidade II-15. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-14, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação,

é , em que XB1 é N, CH, S ou O; XB2 é N, CH, S, ou O; e XB3 é N, CH, S ou O.

[0560] Modalidade II-16. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-14, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0561] Modalidade II-17. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-16, em que A é cicloalquila.

[0562] Modalidade II-18. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-16, em que A é heterocicloalquila.

[0563] Modalidade II-19. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-16, em que A é arila.

[0564] Modalidade II-20. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-16, em que A é fenila.

[0565] Modalidade II-21. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-16, em que A é heteroarila.

[0566] Modalidade II-22. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-16, em que A é piridila.

[0567] Modalidade II-23. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-22, em que R1 é independentemente –OH, –NO2, –CN, halogênio ou –NR5R6.

[0568] Modalidade II-24. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-23, em que Y2 é –NRa–.

[0569] Modalidade II-25. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-23, em que Y2 é –(CRa2)m–.

[0570] Modalidade II-26. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-25, em que Ra é –H.

[0571] Modalidade II-27. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-25, em que Ra é –C1-C6alquila.

[0572] Modalidade II-28. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-27, em que R3 é –C1-C6alquila.

[0573] Modalidade II-29. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-27, em que R3 é heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros.

[0574] Modalidade II-30. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-27, em que R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

[0575] Modalidade II-31. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-27, em que R3 é um heterociclo policíclico de 5 a 12 mem- bros.

[0576] Modalidade II-32. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-25, em que R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

[0577] Modalidade II-33. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-25, em que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros.

[0578] Modalidade II-34. O composto de qualquer uma das modali- dades II-1 a II-25, em que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um spiroheterociclo de 5 a 12 membros.

[0579] Modalidade II-35. O composto de qualquer uma das modali- dades II-32 a II-34, em que heterociclo ou spirociclo formado por R3 e Ra é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-C6alquila, –OH, halogênio, –NH2, –NHRb, –CF3, –CHF2 ou –CH2F.

[0580] Modalidade II-36. Um composto, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, selecionados a partir do grupo consistindo em: Composto 1 2 3 4 5 6

[0581] Modalidade II-37. Um composto, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, selecionados a partir do grupo consistindo em:

(1), (2), (3),

(4), (5), (6),

(7), (8), (9),

(10), (11), (12),

(13), (14), (15),

(16), (17), (18),

(19), (20), (21),

(22), (23), (24),

(25), (26), (27),

(28), (30), (29),

(31), (32), (33),

(34), (35), (36),

(37), (38), (39),

(40), (41), (42),

(43), (44), (45),

(46), (47), (48),

(49), (50), (51),

(52), (53), (54),

(55), (56), (57),

(58), (59), (60),

(61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (81) (80), (82), and (83).

[0582] Modalidade II-38. Uma composição farmacêutica com- preendendo um composto de qualquer uma das modalidades II-1 a II-

37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hid- rato, tautômero ou isômero do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0583] Modalidade II-39. Um método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades II-1 a II-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero, ou isômero do mesmo.

[0584] Modalidade II-40. O método da modalidade II-39, em que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, mela- noma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[0585] Modalidade II-41. Um composto de qualquer uma das modal- idades II-1 a II-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero, ou isômero do mesmo, para uso como um medicamento.

[0586] Modalidade II-42. Um composto de qualquer uma das modal- idades II-1 a II-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, para uso no trata- mento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0587] Modalidade II-43. Uso de um composto de qualquer uma das modalidades II-1 a II-37, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profár- maco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0588] Modalidade II-44. Um método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da modalidade II-38.

[0589] Modalidade II-45. O método da modalidade II-44, em que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, mela- noma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[0590] Modalidade II-46. Uma composição farmacêutica da modali- dade II-38 para uso como um medicamento.

[0591] Modalidade II-47. Uma composição farmacêutica da modali- dade II-38 para uso no tratamento ou prevenção de uma doença asso- ciada com a modulação de SHP2.

[0592] Modalidade II-48. Uso de uma composição farmacêutica da modalidade II-38 na fabricação de um medicamento para tratar ou pre- venir uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0593] Algumas modalidades desta descrição são a modalidade III, como segue:

[0594] Modalidade III-1. Um composto da fórmula II’:

[0595] ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, em que:

[0596] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0597] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –

C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0598] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0599] X1 é N ou CR2;

[0600] X2 é N ou CH;

[0601] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0602] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção de Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0603] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0604] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero-

ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F;

[0605] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0606] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, ou –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcion- almente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, or spiroheterociclila; ou

[0607] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –

ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila op- cionalmente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, – CH2F, ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN;

[0608] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0609] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN;

[0610] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0611] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10;

[0612] contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja ;e

[0613] contanto que quando X1 é N; X2 é CH e Y1 é NH; então R1 não seja C3-C8cicloalquila ou heteroarila.

[0614] Modalidade III-2. Um composto da fórmula VI:

[0615] ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, em que:

[0616] A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros;

[0617] R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiro- heterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou het- eroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0618] Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, – C(=CH2)-, -CH2- ou -S(O)-;

[0619] X1 é N ou C;

[0620] X2 é N ou CH;

[0621] X3 é N ou C;

[0622] B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo de 5 a 12 membros monocíclico ou policíclico ou uma heteroarila de 5 a 12 membros monocíclica ou policíclica;

[0623] D, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo monocíclico de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros;

[0624] Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, – (CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –

N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação no lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção de Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3;

[0625] Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3- C8cicloalquila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou – (CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente sub- stituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros;

[0626] Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, – C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, hetero- ciclila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos se- lecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F;

[0627] R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1- 5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionada a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –

CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila;

[0628] R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico, um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, –(CH2)nC(O)NR5R6, heterociclila, ou spiroheterociclila; ou

[0629] R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclico um um spiroheterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcional- mente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, – ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, – CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, – CHF2, –CH2F ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcional- mente substituídas com –CN;

[0630] R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3 ou –CN;

[0631] R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – C1-C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, – C3-C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo de 3 a 12 membros monocíclico ou policíclio, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN;

[0632] m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e

[0633] n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

[0634] Modalidade III-3. O composto da modalidade III-1 ou III- 2, em que Y1 é –S–.

[0635] Modalidade III-4. O composto da modalidade III-1 ou III- 2, em que Y1 é uma ligação direta.

[0636] Modalidade III-5. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X1 é N.

[0637] Modalidade III-6. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X1 é CR2.

[0638] Modalidade III-7. O composto da modalidade III-6, em que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

[0639] Modalidade III-8. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X2 é N.

[0640] Modalidade III-9. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X2 é CH.

[0641] Modalidade III-10. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X1 é N e X2 é N.

[0642] Modalidade III-11. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X1 é N e X2 é CH.

[0643] Modalidade III-12. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-4, em que X1 é CR2 e X2 é N.

[0644] Modalidade III-13. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 to III-4, em que X1 is CR2 e X2 é CH.

[0645] Modalidade III-14. O composto de qualquer uma das Modalidades III-12 a III-13, em que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1- C6alquila.

[0646] Modalidade III-15. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-14, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 12 membros.

[0647] Modalidade III-16. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-15, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB1 é N, CH, S, ou O; XB2 é N, CH, S, ou O; e XB3 é N, CH, S, ou O.

[0648] Modalidade III-17. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-15, em que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

[0649] Modalidade III-18. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-17, em que A é cicloalquila.

[0650] Modalidade III-19. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-17, em que A é heterocicloalquila.

[0651] Modalidade III-20. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-17, em que A é arila.

[0652] Modalidade III-21. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-17, em que A é fenila.

[0653] Modalidade III-22. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-17, em que A é heteroarila.

[0654] Modalidade III-23. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-17, em que A é piridila.

[0655] Modalidade III-24. O composto de qualquer uma das Modalidades III-1 a III-23, em que R1 é independentemente –OH, –NO2, –CN, halogênio ou –NR5R6.

[0656] Modalidade III-25. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-24, em que Y2 é –NRa–.

[0657] Modalidade III-26. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-24, em que Y2 é –(CRa2)m–.

[0658] Modalidade III-27. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-26, em que Ra é –H.

[0659] Modalidade III-28. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-26, em que Ra é –C1-C6alquila.

[0660] Modalidade III-29. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-28, em que R3 é –C1-C6alquila.

[0661] Modalidade III-30. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-28, em que R3 é heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros.

[0662] Modalidade III-31. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-28, em que R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

[0663] Modalidade III-32. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-28, em que R3 é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros.

[0664] Modalidade III-33. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-26, em que R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

[0665] Modalidade III-34. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-26, em que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um heterociclo policíclico de 3 a 12 membros.

[0666] Modalidade III-35. O composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-26, em que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles estão ligados se combinam para formar um spiroheterociclo de 5 a 12 membros.

[0667] Modalidade III-36. O composto de qualquer uma das modalidades III-33 a III-35, em que heterociclo ou spirociclo formado por R3 e Ra é substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em C1-C6alquila, –OH, halogênio, –NH2, –NHRb, –CF3, –CHF2 ou –CH2F.

[0668] Modalidade III-37. Um composto, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, selecionados a partir do grupo consistindo em: Composto 1 2 3 4 5 6 7

[0669] Modalidade III-38. Um composto, ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, se- lecionados a partir do grupo consistindo em:

(1), (2), (3),

(4), (5), (6),

(7), (8), (9),

(10), (11), (12),

(13), (14), (15),

(16), (17), (18),

(19), (20), (21),

(22), (23), (24),

(25), (26), (27),

(28), (29), (30),

(31), (32), (33),

(34), (35), (36),

(37), (38), (39),

(40), (41), (42),

(43), (44), (45),

(46), (47), (48),

(49), (51), (50),

(52), (53), (54),

(55), (56), (57),

(58), (59), (60),

(61), (62), (63),

(64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (81) (80), (82), e (83).

[0670] Modalidade III-39. Uma composição farmacêutica com- preendendo um composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III- 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hid- rato, tautômero, ou isômero do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0671] Modalidade III-40. Um método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que ne- cessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de um composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hid- rato, tautômero ou isômero do mesmo.

[0672] Modalidade III-41. O método da modalidade III-40, em que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, mela- noma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[0673] Modalidade III-42. Um composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, para uso como um medicamento.

[0674] Modalidade III-43. Um composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modu- lação de SHP2.

[0675] Modalidade III-44. Uso de um composto de qualquer uma das modalidades III-1 a III-38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, na fab- ricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença asso- ciada com a modulação de SHP2.

[0676] Modalidade III-45. Um método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que ne- cessita do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quan- tidade eficaz de uma composição farmacêutica da modalidade III-39.

[0677] Modalidade III-46. O método da modalidade III-45, em que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocíticas juvenis, neuroblastoma, mela- noma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

[0678] Modalidade III-47. Uma composição farmacêutica da modalidade III-39 para uso como um medicamento.

[0679] Modalidade III-48. Uma composição farmacêutica da modalidade III-39 para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0680] Modalidade III-49. Uso de uma composição farmacêutica da modalidade III-39 na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença associada com a modulação de SHP2.

[0681] Exemplos

[0682] A descrição é ainda ilustrada pelos exemplos e exemplos de síntese que seguem, os quais não devem ser interpretados como limi- tantes desta descrição no escopo ou espírito aos procedimentos descri- tos no presente documento. Deve-se compreender que os exemplos são providos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da descrição é assim pretendida. Deve-se compreender adi- cionalmente que pode ser necessário recorrer a várias outras modali- dades, modificações e equivalentes dos mesmos que podem ser sug- eridas àqueles versados na técnica sem se afastar do espírito da presente invenção e/ou escopo das reivindicações anexas.

[0683] Definições usadas nos exemplos que seguem e em todo o presente documento são: CH2Cl2, DCM Cloreto de metileno, diclorometano CH3CN, MeCN Acetonitrila CuI Iodeto de cobre (I) DIPEA Diisopropiletil amina DMF N,N-Dimetilformamida EtOAc Acetato de etila hr Hora

H2O Água HCl Ácido clorídrico K3PO4 Fosfato de potássio (tribásico) MeOH Metanol Na2SO4 Sulfato de sódio NMP N-metil pirrolidona Pd(dppf)Cl2 [1,1′-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II)

[0684] Exemplo 1. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropir- idin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (Composto 1)

[0685] Etapa 1. Síntese de (3S,4S)-8-{8-bromoimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0686] A uma solução de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina (0,50 g; 2,15 mmol) em isopropanol (10 mL) foram adicionados (3S,4S)- 3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (0,44 g; 2,1 mmol; sal de HCl) e N,N-diisopropiletilamina (3,74 mL; 21,5 mmol) em temperatura ambiente. (Huang, Y et al. J. Med. Chem. 2017, 60, 2215.) A reação foi aquecida até 70°C por 3 h. Mediante a finalização, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purifi- cado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (0–20% MeOH/DCM) para render (3S,4S)-8-{8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (0.65 g, 83% de rendi- mento). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,96 (s; 1H); 7,82 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,66 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 4,45 – 4,21 (m; 1H); 3,99 (dt; J = 9,2; 1,1 Hz; 1H); 3,88 (dd; J = 9,3; 0,8 Hz; 1H); 3,87 – 3,76 (m; 1H); 3,49 (t; J = 3,9 Hz; 1H); 3,28 – 3,10 (m; 3H); 2,06 (tdd; J = 11,1; 7,0; 3,9 Hz; 2H);

1,95 (ddt; J = 13,6; 4,9; 2,6 Hz; 1H); 1,86 – 1,69 (m; 1H); 1,33 (dd; J = 6,6; 1,2 Hz; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C15H21BrN5O: 366,1; encontrado 366,3.

[0687] Etapa 2. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0688] (3S,4S)-8-{8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (100 mg, 273 µmol), 3-cloro-4-(po- tassiossulfanil)piridin-2-amina (81,2 mg; 409 µmol), [5-(difenilfosfanil)- 9,9-dimetil-9H-xanten-4-il]difenilfosfano (conhecido como XantPhos) (31,5 mg; 54,6 µmol), tris(dibenzilideneacetona) dipaládio (24,9 mg; 27,3 µmol) e uma vareta magnética revestida com Teflon foram sequen- cialmente adicionados a um frasco de micro-ondas de 5 mL. O frasco foi tampado e, então, aspergido com gás nitrogênio durante 3 minutos. A este frasco foi então adicionado dioxano (2.7 mL), que tinha sido as- pergido com gás nitrogênio por 45 minutos, seguido pela adição de N,N- diisopropiletilamina (63,3 µL; 364 µmol). Esta mistura heterogênea foi então aquecida em um micro-ondas a 120°C por 2 h. A reação foi filtrada sobre uma almofada de celite, lavada com 20% de MeOH/DCM. O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de sílica-gel (0–20% de MeOH/DCM). A purificação por prep-HPLC (1-30% de CH3CN/H2O com 0,1% de ácido fórmico) rendeu (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (45,2 mg; 37% de rendimento) como um sal de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s; 1H); 8,05 (s; 1H); 7,82 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,58 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 5,87 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 4,32 (qd; J = 6,5; 4,2 Hz; 1H); 4,08 – 3,93 (m; 3H); 3,89 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,45 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 3,41 – 3,34 (m; 1H); 3,30 – 3,24 (m; 1H); 2,07 (ddt; J = 14,6; 11,0; 3,7 Hz; 2H);

2,01 – 1,91 (m; 1H); 1,88 – 1,76 (m; 1H); 1,33 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LC- MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C20H25ClN7OS: 446,1; encon- trado 446,3.

[0689] Exemplo 2. Síntese de 4-{[5-(4-amino-4-metilpiperidin-1- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina (Composto 2)

[0690] 4-{[5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-8- il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina foi substituída com (4-metilpiperidin-4- il)carbamato de terc-butila. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s; 1H); 8,07 (s; 1H); 7,84 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,59 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 5,87 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 3,96 (dt; J = 14,1; 4,6 Hz; 2H); 3,54 (ddd; J = 13,7; 10,1; 3,2 Hz; 2H); 2,13 – 2,04 (m; 2H); 2,03 – 1,95 (m; 2H); 1,53 (s; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] calculado para C17H21ClN7S: 390,1; encontrado 390,3.

[0691] Exemplo 3. Síntese de 1-[8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-4-metilpiperidin-4-amina (Composto 3)

[0692]

[0693] Etapa 1. Síntese de N-{1-[8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila

[0694] N-(1-{8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-

il)carbamato de terc-butila (75 mg, 182 µmol), ácido (2,3-di- clorofenil)borônico (48 mg, 254 µmol), fosfato tripotássico (115 mg, 546 µmol, 3.0 equiv), AntPhos (13,4 mg; 36,4 µmol), acetato de paládio (II) (4,1 mg; 18,2 µmol) foram misturados com dioxano (1,81 mL) e o frasco foi aspergido com nitrogênio por 45 minutos. A solução foi aquecida até 110 °C por 2,5 h. Mediante a finalização, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e AntPhos (26,8 mg; 72,8 µmol; 0,4 equiv), acetato de paládio (II) (4,08 mg; 18,2 µmol; 0,1 equiv) e ácido (2,3-di- clorofenil)borônico (24,2 mg; 127 µmol; 0,7 equiv) foram adicionados. A reação foi aquecida até 110°C por 2,5 h adicionais. A solução foi filtrada através de celite, e lavada com 20% MeOH/CH2Cl2. A purificação atra- vés de cromatografia em coluna rendeu N-{1-[8-(2,3-diclorofenil)imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila (52.7 mg, 61% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,78 (s; 1H); 7,63 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,54 (dd; J = 8,0; 1,6 Hz; 1H); 7,49 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,42 (dd; J = 7,7; 1,6 Hz; 1H); 7,31 (t; J = 7,9 Hz; 1H); 4,47 (s; 1H); 3,64 (dt; J = 13,6; 4,4 Hz; 2H); 3,40 (ddd; J = 13,4; 10,5; 2,8 Hz; 2H); 2,27 (d; J = 13,8 Hz; 2H); 1,85 (ddd; J = 14,1; 10,6; 3,9 Hz; 2H); 1,61 – 1,32 (m; 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C23H28Cl2N5O2: 476,2; encontrado 476,4.

[0695] Etapa 2. Síntese de 1-[8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-4-metilpiperidin-4-amina

[0696] A uma solução de N-{1-[8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-4-metilpiperidin-4-il}carbamato de terc-butila (52 mg, 109 µmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4 M em dioxano, 1 mL) em temperatura ambiente. A reação foi deixada agitar por 4 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e a purificação através de prep-HPLC rendeu 1-[8-(2,3-di- clorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-4-metilpiperidin-4-amina (3,6 mg; 9% de rendimento) como um sal de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz,

Metanol-d4) δ 8,47 (s; 1H); 7,81 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,76 (s; 1H); 7,69 – 7,63 (m; 1H); 7,59 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,42 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 7,41 (s; 1H); 3,87 (dt; J = 14,0; 4,5 Hz; 2H); 3,47 (ddd; J = 13,7; 10,3; 3,2 Hz; 2H); 2,13 (ddd; J = 14,0; 10,2; 4,0 Hz; 2H); 2,01 (dt; J = 13,8; 3,9 Hz; 2H); 1,55 (s; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] calculado para C18H20Cl2N5: 376,1; encontrado 376,4.

[0697] Exemplo 4. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropir- idin-4-il)sulfanil]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (Composto 4)

[0698] Etapa 1. Síntese de (3S,4S)-8-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin- 5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0699] A uma solução de 5-cloro-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina (120 mg, 776 µmol) em DMA (3,88 mL) foram adicionados bis cloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (277 mg; 1,16 mmol) e DIPEA (675 µL; 3,88 mmol). A mistura de reação foi agitada em um frasco tampado a 90°C por 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi conduzido na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C14H21N6O: 289,2; encontrado 289,3.

[0700] Etapa 2. Síntese de (3S,4S)-8-(8-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0701] A uma solução da (3S,4S)-8-([1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5- il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina bruta (50 mg, 173 µmol) em CH3CN (865 µL) foi adicionada N-bromossuccinimida (61,5 mg; 346 µmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente em um frasco tampado por 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (10:1 DCM:MeOH) para render o produto desejado (3S,4S)-8-(8-bromo- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina (110 mg, 299 µmol, 79%). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C14H20BrN6O: 367,1; encontrado 367,0.

[0702] Etapa 3. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0703] A um frasco de micro-ondas foram adicionados (3S,4S)-8-(8- bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (110 mg, 299 µmol), 3-cloro-4-(potassiosul- fanil)piridin-2-amina (89,0 mg; 448 µmol), Pd2(dba)3 (27,3 mg; 29,9 µmol), Xantphos (34,6 mg; 59,8 µmol) e DIPEA (154 µL, 897 µmol). A mistura foi evacuada sob vácuo por 15 min antes da adição de dioxano desgaseificado (1,49 mL). A mistura de reação foi purgada com N2 e evacuada três vezes antes de submetê-la a condições de micro-ondas por 1,5 h a 130°C. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por HPLC prep (5-30% ACN+0,1% ácido fórmico/H2O+0,1% ácido fórmico) para render o produto desejado (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (30,0 mg; 84,9%) como o sal de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (s; 1H); 8,36 (s; 1H); 8,21 (s; 1H); 7,54 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 5,95 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 4,87 (s; 2H); 4,30 (s; 1H); 3,98 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 3,84 (d; J = 9,0 Hz; 2H); 3,78 – 3,63 (m; 2H); 1,97 (d; J = 20,5 Hz; 3H); 1,85 (d; J = 45,8 Hz; 1H); 1,30 (d; J = 7,3 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C19H24ClN8OS: 447,1; encontrado 447,4.

[0704] Exemplo 5. Síntese de (1R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)imid- azo[1,5-a]piridin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina (Composto 5)

[0705]

[0706] Etapa 1. Síntese de N-((R)-8-(8-bromoimidazo[1,5-a]piridin- 5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0707] A um frasco de reação foram adicionados 8-bromo-5- cloroimidazo[1,5-a]piridina (50,0 mg; 216 µmol), 2-metil-N-((R)-8- azaspiro[4.5]decan-1-il)propano-2-sulfinamida (83,7 mg; 324 µmol), CuI (4,11 mg; 21,6 µmol), BTMPO (9,08 mg; 21,6 µmol) e K3PO4 (137 mg, 648 µmol). O frasco foi evacuado e preenchido com N2 três vezes antes da adição em DMSO (1 mL). A reação foi agitada no frasco tampado vial de um dia para o outro a 120 °C. A mistura de reação resultante foi diluída com EtOAc e H2O, e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura. A camada orgânica resultante foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna (0-10% MeOH/DCM) para render o produto desejado N-((R)-8-(8-bromoimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (68,0 mg; 149 µmol; 69,4%). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado paraC20H29BrN4OS: 453,1; encontrado 452,9.

[0708] Etapa 2. Síntese de N-((R)-8-(8-(2,3-diclorofenil)imid- azo[1,5-a]piridin-5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)-2-metilpropano-2-sul- finamida

[0709] A um frasco de reação foram adicionados N-((R)-8-(8-bro- moimidazo[1,5-a]piridin-5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (37 mg; 81,5 µmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (23,2 mg, 122 µmol), Pd(dppf)Cl2 ·CH2Cl2 (13,3 mg; 16,3 µmol) e K2CO3 (22,5 mg; 163 µmol). A mistura foi evacuada e preenchida com N2 três vezes antes da adição em CH3CN desgaseificado (815 µL). A reação foi agitada a 100°C por 2 h. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia em coluna (0-100% EtOAc/Heptano seguido por 0-10% de MeOH/DCM) para render o produto desejado. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C26H33Cl2N4OS: 519,1; encon- trado 519,0.

[0710] Etapa 3. Síntese de (1R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5- a]piridin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1-amina

[0711] A uma solução de N-((R)-8-(8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5- a]piridin-5-il)-8-azaspiro[4.5]decan-1-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10 mg; 19,2 µmol) em metanol (1 mL) foi adicionado HCl 4M (14,4 µL; 57,6 µmol) em dioxano. A mistura de reação foi agitada a 35°C por 1 h. A mistura de reação resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Biotage) usando 5-35% de ACN+0,1% de ácido fórmico /H2O+0,1% de ácido fórmico para render o produto desejado (1R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-5-il]-8- azaspiro[4.5]decan-1-amina (3,00 mg; 7,22 µmol; 37,6 %) como o sal de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,28 (s; 1H); 7,66 (dd; J = 6,5; 3,1 Hz; 1H); 7,45 – 7,37 (m; 2H); 7,07 (s; 1H); 6,86 (d; J = 7,2 Hz; 1H); 6,43 (d; J = 7,1 Hz; 1H); 4,59 (s; 1H); 3,46 (d; J = 29,9 Hz; 2H); 3,36 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 3,06 (t; J = 12,1 Hz; 3H); 2,14 – 1,98 (m; 1H); 1,98 – 1,63 (m; 7H); 1,31 (s; 1H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C22H25Cl2N4: 415,1; encontrado 415,3.

[0712] Exemplo 6. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-

metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (Composto 6)

[0713] Etapa 1. Síntese de (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) hidrazina

[0714] A uma solução de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (10 g; 61,35 mmol) em EtOH (100 ml) foi adicionado TEA (9,4 ml; 67,5 mmol), se- guido por NH2NH2•H2O (4,21 ml; 85% de pureza, 73,6 mmol) a 0°C em gotas. A mistura foi agitada a 25°C por 8 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por coluna de fase reversa C18 para dar (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il) hidra- zina (1,4 g; 8,83 mmol; 14,4% de rendimento) como um sólido branco. 1 H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (br s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H).

[0715] Etapa 2. Síntese de 7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5- ol

[0716] A uma solução de (2-cloro-6-metil-pirimidin-4-il)hidrazina (1 g; 6,31 mmol) em trimetoximetano (20 ml, 182 mmol) foi adicionado ácido acético (2 ml). A mistura foi agitada a 120°C por 10 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar 7-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ol (0,7 g; 4,62 mmol; 73,2% de rendi- mento) como um sólido cinza. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).

[0717] Etapa 3. Síntese de 5-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pi- rimidina

[0718] A uma solução de 7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-ol

(0,7 g; 4,66 mmol) em POCl3 (14 ml, 151 mmol) foi adicionado TEA (1,4 ml). A mistura foi agitada a 120°C por 2 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo viscoso foi ajustado até pH = 8 com a adição de NaHCO3 aquoso. Depois, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas para dar 5-cloro-7-metil-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidina (0,6 g; 3,56 mmol; 76,3% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado paraC6H6ClN4: 169,0; encontrado 169,1; 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s; 1H); 7,79 (d; J = 0,8 Hz; 1H); 2,52 (d; J = 0,8 Hz; 3H).

[0719] Etapa 4. Síntese de N-[(3S,4S)-3-metil-8-(7-metil-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila

[0720] A uma solução de 5-cloro-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pi- rimidina (315 mg; 1,87 mmol) e bis-cloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-oxa- 8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (454 mg; 1,87 mmol) em i-PrOH (8 ml) foi adicionado DIPEA (2,6 ml; 15,0 mmol). A mistura foi agitada a 75°C por 2 h. A reação foi resfriada até 25°C e carbonato de terc-butila (489 mg; 2,24 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em tempera- tura ambiente por 1 h e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para dar N- [(3S,4S)-3-metil-8-(7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (0,6 g; 1,49 mmol, 80 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z [M +H] cal- culado para C20H31N6O3: 403,2; encontrado 403,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s; 1H); 7,02 (t; J = 5,2 Hz; 2H); 4,2 - 4,1 (m; 2H); 3,98 - 3,87 (m; 2H); 3,7 - 3,68 (m; 1H); 3,54 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 3,52 (d; J =8,4 Hz; 1H); 2,36 (s; 3H); 1,78 - 1,67 (m; 3H); 1,62 - 1,54 (m; 1H); 1,39 (s; 9H); 1,02 (d; J = 6,0 Hz; 2H).

[0721] Etapa 5. Síntese de N-[(3S,4S)-8-(8-bromo-7-metil-[1,2,4]tri- azolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carba- mato de terc-butila

[0722] A uma solução de N-[(3S,4S)-3-metil-8-(7-metil-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (0,6 g; 1,49 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado NBS (318 mg; 1,79 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 1.5 h antes de Na2S2O3 aq. (50 ml) ser adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. As cam- adas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar N-[(3S,4S)-8-(8-bromo- 7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (480 mg; 0,94 mmol, 63 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z [M +H] cal- culado paraC20H30BrN6O3: 481,2; encontrado 481,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s; 1H); 7,01 (d; J =10,4 Hz; 1H); 4,20 - 4,14 (m; 2H); 4,04 - 4,01 (m; 2H); 3,89 (dd; J = 5,2; 10,4 Hz; 1H); 3,83 - 3,74 (m; 1H); 3,69 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 3,53 (d; J = 8,4 Hz; 1H); 1,78 - 1,66 (m; 3H); 1,63 - 1,53 (m; 1H); 1,39 (s; 9H); 1,02 (d; J = 6,0 Hz; 3H).

[0723] Etapa 6. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina

[0724] A uma solução de N-[(3S,4S)-8-(8-bromo-7-metil-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carba- mato de terc-butila (80 mg; 0,17 mmol) e ácido (2,3-diclorofenil)borônico (48 mg; 0,25 mmol) em DME (0,8 ml) e H2O (0,13 ml) foi adicionado Na2CO3 (35 mg; 0,33 mmol), depois Pd(PPh3)4 (19 mg; 0,016 mmol) foi adicionado a uma mistura de reação. A mistura foi agitada a 100°C por 1 h e depois diluída com EtOAc (5 ml) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel e o produto foi dissolvido em MeOH (1,5 ml) e HCl (1,5 ml; 4 M em dioxano) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C por 1 h e depois concentrada sob pressão reduzida para dar (3S,4S)-8-[8-(2,3- diclorofenil)-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (8,5 mg; 0,017 mmol, 10% de rendimento). 1 H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 10,66 (s; 1H); 9,71 (d; J=8,30 Hz; 1H); 9,49 - 9,43 (m; 1H); 9,37 (d; J=7,90 Hz; 1H); 6,96 (s; 2H); 6,32 (d; J=4,40 Hz; 1H); 6,02 (d; J=9,20 Hz; 1H); 5,91 (d; J=9,60 Hz; 1H); 5,58 - 5,49 (m; 4H); 4,98 - 4,84 (m; 1H); 4,26 (s; 3H); 4,01 (d; J=16,20 Hz; 3H); 3,80 (d; J=12,30 Hz; 1H); 3,32 (d; J=6,60 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] calculado para C21H25Cl2N6O: 447,1; encontrado 447,3.

[0725] Exemplo 7. Síntese de 4-{[5-(4-amino-4-metilpiperidin-1- il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2- amina (Composto 7)

[0726] Etapa 1. Síntese de N-(1-{8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pi- rimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila

[0727] A uma solução de 8-bromo-5-(metilsulfanil)-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidina (250 mg; 1,01 mmol) em dimetilacetamida (5,05 mL) foi adicionado N-(4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (432 mg; 2,02 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (878 µL; 5,05 mmol). Esta solução foi aquecida até 40°C por 17 h, e a reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atra- vés de cromatografia em coluna para liberar N-(1-{8-bromo-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (310 mg, 74% de rendimento) como um sólido. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,76 (s; 1H); 7,82 (s; 1H); 4,43 (s; 1H); 3,76 – 3,56 (m;

2H); 3,44 (ddd; J = 13,5; 10,7; 2,9 Hz; 2H); 2,25 (d; J = 14,2 Hz; 2H); 1,79 (ddd; J = 14,3; 10,7; 3,9 Hz; 2H); 1,44 (s; 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C16H24BrN6O2: 411,1; encontrado 411,2.

[0728] Etapa 2. Síntese de N-(1-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sul- fanil]-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila

[0729] A um frasco de micro-ondas de 5 mL foram adicionados N- (1-{8-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-il)car- bamato de terc-butila (75 mg, 182 µmol), 3-cloro-4-(potassiosulfanil)pi- ridin-2-amina (54.2 mg, 273 µmol), XantPhos (21,0 mg; 36,4 µmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (16,6 mg; 18,2 µmol) e uma vareta magnética revestida com Teflon. O frasco foi então tampado e o espaço livre foi purgado com gás nitrogênio por 3 min. A uma mistura de sólidos foi então adicionado dioxano (1,81 mL) que tinha sido aspergido com gás nitrogênio por 45 minutos, seguido por N,N-diisopropiletilamina (63,3 µL; 364 µmol). A solução heterogênea foi então colocada no mi- cro-ondas a 70°C por 90 mins. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celite, Lavada com 20% de MeOH/CH2Cl2 para eluir o produto. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida and o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna para liberar N-(1-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-[1,2,4]triazolo[4,3- c]pirimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (40 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,80 (s; 1H); 7,94 (s; 1H); 7,62 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,01 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 5,18 (s; 2H); 4,46 (s; 1H); 3,86 (dt; J = 13,7; 4,3 Hz; 2H); 3,60 (ddd; J = 13,6; 10,7; 2,9 Hz; 2H); 2,44 – 2,24 (m; 2H); 1,82 (ddd; J = 14,2; 10,6; 3,9 Hz; 2H); 1,46 (s; 12H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C21H28ClN8O2S: 491,2; encontrado 491,1.

[0730] Etapa 3. Síntese de 4-{[5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina

[0731] A uma solução de N-(1-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sul- fanil]-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-4-metilpiperidin-4-il)carbamato de terc-butila (40 mg; 81,4 µmol) em DCM (2 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL; 12,9 mmol) em temperatura ambiente. Depois da agitação em temperatura ambiente por 30 minutos, a reação foi concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente purificado através de HPLC preparatória (1-10% CH3CN/H2O com 0,1% de ácido fórmico) para render 4-{[5-(4-amino-4-metilpiperidin-1-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pi- rimidin-8-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina (9,5 mg; 30% de rendimento) como um sal de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 9,32 (s; 1H); 8,52 (s; 1H); 8,05 (s; 1H); 7,53 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 6,03 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 4,09 (dt; J = 14,9; 5,0 Hz; 2H); 3,68 (ddd; J = 13,7; 9,7; 3,6 Hz; 2H); 2,01 (dtd; J = 19,2; 14,6; 14,1; 7,0 Hz; 4H); 1,52 (s; 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ calculado para C16H20ClN8S: 391,1; encontrado 391,2.

[0732] Exemplo 8. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0733] (3S,4S)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin- 5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 2,3-diclorofenilborônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,75 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,68 (dd; J = 8,1; 1,6 Hz; 1H); 7,54 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,45 (t; J = 7,9 Hz; 1H); 7,32 (dd; J = 7,6; 1,5 Hz; 1H); 4,33 (dtd; J = 7,0; 6,0; 3,9 Hz; 1H); 4,02 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 3,99 – 3,87 (m; 3H); 3,53 (d; J = 4,1 Hz; 1H); 3,30 – 3,18 (m; 2H); 2,21 (s; 3H); 2,10 (tdd; J = 13,2; 6,9; 3,5 Hz; 2H); 1,99 (d; J = 13,7 Hz; 1H);

1,83 (dt; J = 13,1; 2,3 Hz; 1H); 1,35 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C22H26Cl2N5O: 446,1; encontrado 446,3.

[0734] Exemplo 9. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2-cloro-3-metoxi- fenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0735] (3S,4S)-8-[8-(2-cloro-3-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6- ilborônico que foi substituído com ácido 2-cloro-3-metoxifenilborônico. 1 H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,57 (s; 1H); 7,70 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,45 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,41 (dd; J = 8,3; 7,6 Hz; 1H); 7,20 (dd; J = 8,4; 1,4 Hz; 1H); 6,94 (dd; J = 7,6; 1,4 Hz; 1H); 4,35 – 4,20 (m; 1H); 3,97 (s; 3H); 3,95 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,82 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 3,81 – 3,74 (m; 2H); 3,32 – 3,17 (m; 2H); 2,19 (s; 3H); 2,07 (tdd; J = 14,2; 9,4; 5,1 Hz; 2H); 1,90 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,83 (d; J = 13,6 Hz; 1H); 1,29 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]+ calculado para C23H29ClN5O2 442,2 ; encontrado 442,4.

[0736] Exemplo 10. 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-clo- ropiridin-2-il]azetidin-3-ol.

[0737] 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropir- idin-2-il]azetidin-3-ol foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo

1, exceto que a 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 1-(3-cloro-4-sulfanilpiridin-2-il)azetidin-3-ol. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s; 1H); 8,06 (s; 1H); 7,85 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,63 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 7,58 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 5,97 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 4,63 (tt; J = 6,6; 4,7 Hz; 1H); 4,52 – 4,46 (m; 2H); 4,34 – 4,26 (m; 1H); 4,02 (ddd; J = 9,1; 4,8; 1,2 Hz; 2H); 3,98 – 3,88 (m; 3H); 3,82 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 3,44 (ddd; J = 13,4; 10,3; 3,1 Hz; 1H); 3,40 – 3,34 (m; 1H); 3,20 (d; J = 4,7 Hz; 1H); 2,05 (dddd; J = 21,3; 14,0; 10,1; 3,8 Hz; 2H); 1,89 (d; J = 13,9 Hz; 1H); 1,82 (d; J = 13,6 Hz; 1H); 1,29 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H29ClN7O2S 502,2; encon- trado 502,3.

[0738] Exemplo 11. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2,3-di- clorofenil)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0739] (3S,4S)-8-{8-[(2,3-diclorofenil)sulfanil]imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3-cloro-4-(potassi- osulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 2,3-diclorobenzeno-1-tiol. 1 H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (s; 1H); 8,03 (s; 1H); 7,84 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,58 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,32 (dd; J = 8,0; 1,4 Hz; 1H); 7,05 (t; J = 8,1 Hz; 1H); 6,69 (dd; J = 8,1; 1,4 Hz; 1H); 4,31 (qd; J = 6,5; 4,5 Hz; 1H); 4,01 – 3,87 (m; 3H); 3,84 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,40 (ddd; J = 13,5; 10,5; 3,0 Hz; 1H); 3,29 (dd; J = 8,7; 3,7 Hz; 1H); 2,13 – 1,99 (m; 2H); 1,92 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,82 (dd; J = 12,0; 3,2 Hz; 1H); 1,30 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C21H25Cl2N5OS 464,1; encontrado 464,0.

[0740] Exemplo 12. Síntese de (3S,4S)-8-(8-{[3-cloro-2-(3-me- thanesulfonylazetidin-1-il)piridin-4-il]sulfanil}imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0741] (3S,4S)-8-(8-{[3-cloro-2-(3-methanesulfonilazetidin-1-il)pi- ridin-4-il]sulfanil}imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 3-cloro-2-(3-(metilsulfonil)azetidin-1-il)piridina-4-tiol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s; 1 H) 7,83 (s; 1 H) 7,67 (d; J = 5,26 Hz; 1 H) 7,57 (s; 1 H) 6,02 (d; J = 5,26 Hz; 1 H) 4,59 - 4,45 (m; 4 H) 4,35 - 4,26 (m; 2 H) 4,03 - 3,90 (m; 3 H) 3,86 (d; J = 9,21 Hz; 1 H) 3,48 (s; 3 H) 3,01 (s; 3 H) 2,13 - 1,75 (m; 4 H) 1,30 (d; J = 6,58 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C24H31ClN7O3S2: 564,2; encon- trado 564,1

[0742] Exemplo 13. Síntese de 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sul- fanil)-3-cloropiridin-2-il]azetidina-3-carbonitrila.

[0743] 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropir- idin-2-il]azetidina-3-carbonitrila foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 1-(3-cloro-4-mercapto-2-piridinil)-3-azetidinacarboni- trila.1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s; 1 H) 7,83 (d; J = 1,75 Hz;

1 H) 7,67 (d; J = 5,70 Hz; 1 H) 7,57 (d; J = 1,32 Hz; 1 H) 6,04 (d; J = 5,70 Hz; 1 H) 4,55 - 4,48 (m; 2 H) 4,39 - 4,29 (m; 3 H) 4,03 - 3,92 (m; 3 H) 3,86 (d; J = 9,21 Hz; 1 H) 3,78 - 3,64 (m; 1 H) 3,51 - 3,35 (m; 3 H) 2,15 - 1,73 (m; 4 H) 1,30 (d; J = 6,14 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C24H28ClN8OS: 511,2; encontrado 511,1.

[0744] Exemplo 14. Síntese de 3-({5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)- 2-cloro-N,N-dimetilbenzamida.

[0745] 3-({5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-2-cloro-N,N-dimetilbenzamida foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3- cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 3-dimetila- mide-2-cloro -1-tiol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (br s; 4 H) 8,00 (s; 1 H) 7,84 (d; J=1,34 Hz; 1 H) 7,56 (d; J=1,47 Hz; 1 H) 7,14 - 7,19 (m; 1 H) 7,08 - 7,12 (m; 1 H) 6,76 (dd; J=8,01; 1,65 Hz; 1 H) 4,05 - 4,14 (m; 1 H) 3,70 (br d; J=8,31 Hz; 4 H) 3,53 (br d; J=8,31 Hz; 1 H) 2,97 (d; J=5,01 Hz; 1 H) 2,80 (s; 3 H) 2,61 - 2,65 (m; 1 H) 1,95 (br s; 1 H) 1,83 (br s; 1 H) 1,68 (br d; J=19,32 Hz; 2 H) 1,10 (d; J=6,36 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C24H30ClN6O2S: 501,2; encontrado 501,1.

[0746] Exemplo 15. Síntese de (3S,4S)-3-metil-8-(8-{1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-4-ilsulfanil}imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0747] (3S,4S)-3-metil-8-(8-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilsulfanil}imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3-cloro-4- (potassiosulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 4-sulfanil-1H-pir- rolo[2,3-b]piridina. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,06 (s; 1H); 7,88 (d; J=5,5 Hz; 1H); 7,84 - 7,82 (m; 1H); 7,56 (s; 1H); 7,39 (d; J=3,3 Hz; 1H); 6,57 (d; J=3,5 Hz; 1H); 6,49 (d; J=5,3 Hz; 1H); 4,30 - 4,24 (m; 1H); 3,94 - 3,82 (m; 3H); 3,77 (d; J=9,0 Hz; 1H); 3,41 (br t; J=10,7 Hz; 2H); 3,12 (br d; J=5,1 Hz; 1H); 2,09 - 1,97 (m; 2H); 1,90 - 1,75 (m; 2H); 1,27 - 1,22 (m; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] calculado para C22H26N7OS:436,2; encontrado 436,1.

[0748] Exemplo 16. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-aminopiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0749] (3S,4S)-8-{8-[(2-aminopiridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3-cloro-4-(potassi- osulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 4-(potassiosulfanil)piridin-2- amina. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,40 (br s; 1H); 8,06 (s; 1H); 7,82 (s; 1H); 7,64 (d; J=5,7 Hz; 1H); 7,61 (s; 1H); 6,36 (br d; J=4,4 Hz; 1H); 6,23 (s; 1H); 4,37 - 4,26 (m; 1H); 4,04 - 3,86 (m; 4H); 3,50 - 3,43 (m; 1H); 3,28 - 3,09 (m; 2H); 2,11 - 1,91 (m; 3H); 1,81 (br d; J=14,8 Hz; 1H); 1,33 (d; J=6,4 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] calculado para C20H26N7OS: 412,2; encontrado 412,1.

[0750] Exemplo 17. Síntese de (3S,4S)-8-(8-{1H-imidazo[4,5- b]piridin-7-ilsulfanil}imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0751] (3S,4S)-8-(8-{1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-ilsulfanil}imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a (3S,4S)- 3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi substituída com 7-sul- fanil-1H-imidazo[4,5-b]piridina. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (br s; 1H); 8,38 (s; 1H); 8,13 (s; 1H); 8,02 (d; J=5,3 Hz; 1H); 7,84 (d; J=1,3 Hz; 1H); 7,57 (d; J=1,5 Hz; 1H); 6,59 (br d; J=4,4 Hz; 1H); 4,36 - 4,26 (m; 1H); 4,06 - 3,86 (m; 4H); 3,48 - 3,35 (m; 2H); 3,27 (br s; 1H); 2,15 - 2,02 (m; 2H); 1,99 - 1,92 (m; 1H); 1,82 (br d; J=13,6 Hz; 1H); 1,32 (d; J=6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] calculado para C21H25N8OS: 437,2; encontrado 437,1.

[0752] Exemplo 18. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-6-metil- piridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0753] (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-6-metilpiridin-4-il)sulfanil]imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a 3-cloro- 4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina foi substituída com 2-amino-6-metil- piridina-4-tiol. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (br d; J=1,7 Hz; 1H); 8,06 (s; 1H); 7,83 (d; J=1,3 Hz; 1H); 7,61 (d; J=1,3 Hz; 1H); 6,34 (s; 1H); 6,08 (s; 1H); 4,32 (br dd; J=4,4; 6,2 Hz; 1H); 4,04 - 3,85 (m; 4H); 3,49 - 3,41 (m; 1H); 3,36 (br s; 2H); 2,25 (s; 3H); 2,12 - 1,90 (m; 3H); 1,82 (br d; J=13,1 Hz; 1H); 1,33 (d; J=6,4 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M -H] cal- culado para C21H28N7OS: 426,2; encontrado 426,2.

[0754] Exemplo 19. Síntese de 2-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-

il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-6- amina.

[0755] Etapa 1. Síntese de N-[2-(8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]carbamato de terc-butila

[0756] A uma solução de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina (150 mg, 645 umol, 1 eq) em AcCN (3 mL) foram adicionados DIEA (416 mg; 3,23 mmol; 561 µL) e N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila (205 mg, 967 µmol) A mistura foi agitada a 50°C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna para render N-[2-(8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-azaspiro[3.3]heptan-6- il]carbamato de terc-butila (210 mg, 514 µmol, 79% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,81 (d; J = 1,54 Hz; 1 H) 7,77 (s; 1 H) 7,53 (d; J = 1,54 Hz; 1 H) 4,51 (s; 2 H) 4,37 (s; 2 H) 4,01 - 3,87 (m; 1 H) 2,64 - 2,59 (m; 3 H) 2,27 - 2,14 (m; 2 H) 1,43 (s; 9 H).

[0757] Etapa 2. Síntese de N-[2-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sul- fanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]carbamato de terc-butila

[0758] A uma solução de N-[2-(8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)- 2-azaspiro[3.3] heptan-6-il]carbamato de terc-butila (210 mg, 514 µmol) em dioxano (3 mL) foram adicionados 2-amino-3-cloro-piridina-4-tiol (165 mg; 1,03 mmol), DIEA (199 mg; 1,54 mmol; 268 µL), Xantphos (178 mg, 308 µmol) e Pd2(dba)3 (141 mg, 154 µmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C por 1 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica-gel para render N-[2-[8-[(2-amino-3-cloro-4- piridil)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]car- bamato de terc-butila (112 mg, 229 µmol, 44% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C22H27ClN7O2S:488,2; encontrado 488,1.

[0759] Etapa 3. 2-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il}-2-azaspiro[3.3]heptan-6-amina.

[0760] Uma mistura de N-[2-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sul- fanil]imidazo[1,2-c] pirimidin-5-il]-2-azaspiro[3.3]heptan-6-il]carbamato de terc-butila (111 mg, 227 µmol) em HCl/MeOH (10 mL) foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por pre-HPLC para render 2-{8-[(2- amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-2- azaspiro[3.3]heptan-6-amina (35 mg, 79 µmol, 34% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (s; 1 H) 7,93 (s; 1 H) 7,84 (d; J = 1,71 Hz; 1 H) 7,54 - 7,45 (m; 2 H) 5,89 (d; J = 5,50 Hz; 1 H) 4,69 (s; 2 H) 4,59 (s; 2 H) 3,85 -3,77 ( m; 1 H) 2,91 - 2,72 (m; 2 H) 2,59 - 2,42 (m; 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para formula química : C17H19ClN7S: 388,1; encontrado 388,1.

[0761] Exemplo 20. Síntese de 3-cloro-4-[(5-{2,7-dia- zaspiro[3.5]nonan-7-il}imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)sulfanil]piridin- 2-amina.

[0762] 3-cloro-4-[(5-{2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-il}imidazo[1,2-c]pi- rimidin-8-il)sulfanil]piridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-2-carboxi- lato de terc-butila. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s; 1 H) 8,04 (s; 1 H) 7,82 (d; J = 1,54 Hz; 1 H) 7,57 (s; 1 H) 7,48 (d; J = 5,51 Hz; 1 H) 5,86 (d; J = 5,51 Hz; 1 H) 3,96 (s; 4 H) 3,62 - 3,54 (m; 4 H) 2,18 - 2,10 (m; 4 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C18H21ClN7S: 402,1; encontrado 402,1.

[0763] Exemplo 21. Síntese de 4-({5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina

[0764] 4-({5-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8- il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com N-[(3S)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (d; J = 1,7 Hz; 1 H); 7,92 (s; 1 H) 7,49 (d; J = 5,6 Hz; 1 H); 7,47 (d; J = 1,7 Hz; 1 H); 5,89 (d; J = 5,5 Hz; 1 H); 4,18-4,24 (m; 3 H); 3,90-3,96 (m; 2 H); 2,40-2,47 (m; 2 H); 2,13-2,18 (m; 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C15H17SN7Cl: 362,1; encontrado 362,0.

[0765] Exemplo 22. Síntese de 4-({5-[3-(2-aminoetil)azetidin-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina.

[0766] 4-({5-[3-(2-aminoetil)azetidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8- il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com 2-(azetidin-3-il)ethanamina. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (br s; 1H); 7,94 (s; 1H); 7,86 (d; J=1,7 Hz; 1H); 7,51 (d; J=5,6 Hz; 1H); 7,48 (d; J=1,6 Hz; 1H); 5,90 (d; J=5,6 Hz;

1H); 4,76 (t; J=8,6 Hz; 2H); 4,30 (dd; J=5,6; 8,8 Hz; 2H); 3,08 - 2,87 (m; 3H); 2,13 (q; J=7,7 Hz; 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C16H19ClN7S: 376,1; encontrado 376,1

[0767] Exemplo 23. Síntese de N1-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}etano-1,2-diamina.

[0768] N1-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il}etano-1,2-diamina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com N-Boc-etilenediamina. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (s; 2H); 8,02 (s; 1H); 7,93 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,55 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,51 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 5,90 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 3,99 (t; J = 5,7 Hz; 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C13H15ClN7S: 336,1; encontrado 336,3.

[0769] Exemplo 24. Síntese de 4-({5-[(3R)-3-(aminometil)pirroli- din-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina.

[0770] 4-({5-[(3R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-c]pi- rimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan- 6-il)carbamato foi substituído com ácido N-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil](terc- butóxi)carboximídico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (d; J = 1,9 Hz; 1H); 8,11 (d; J = 1,4 Hz; 1H); 7,95 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 7,51 (d; J = 5,6 Hz; 1H); 7,48 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 5,95 (dd; J = 9,4; 5,6 Hz; 1H); 4,25 – 4,15 (m; 2H); 4,11 (td; J = 10,2; 9,4; 7,1 Hz; 1H); 3,80 (dd; J = 10,8; 8,1 Hz; 1H); 3,23 – 3,09 (m; 2H); 2,76 – 2,66 (m; 1H); 2,38 (dq; J = 9,0; 5,0; 3,8 Hz; 1H); 2,01 – 1,80 (m; 1H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C16H19ClN7S: 376,9; encontrado 376,4.

[0771] Exemplo 25. Síntese de (1R,5S,6R)-3-{8-[(2-amino-3-clo- ropiridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-azabi- ciclo[3.1.0]hexan-6-amina.

[0772] (1R,5S,6R)-3-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2- azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com ácido N-[(1R,5S,6S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-il](terc-butóxi)car- boximídico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (d; J = 1,9 Hz; 1H); 8,03 (s; 1H); 7,57 – 7,47 (m; 2H); 6,18 (d; J = 6,6 Hz; 1H); 4,51 (d; J = 11,1 Hz; 2H); 4,16 (dt; J = 11,4; 2,0 Hz; 2H); 2,60 (t; J = 2,4 Hz; 1H); 2,29 (dt; J = 3,9; 1,8 Hz; 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C16H17ClN7S: 374,9; encontrado 374,4.

[0773] Exemplo 26. Síntese de 4-{[5-(3-amino-3-metilazetidin-1- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina.

[0774] 4-{[5-(3-amino-3-metilazetidin-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-8- il]sulfanil}-3-cloropiridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com cloridrato de ácido N-(3-metilazetidin- 3-il)(terc-butóxi)carboximídico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,09 (s; 1H); 7,91 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,59 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,53 (d; J = 6,7 Hz; 1H); 6,21 (d; J = 6,7 Hz; 1H); 4,74 (d; J = 10,0 Hz; 2H); 4,67 (d; J = 10,0 Hz; 2H); 1,79 (s; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C15H17ClN7S: 362,9; encontrado 362,2.

[0775] Exemplo 27. Síntese de 3-cloro-4-{[5-(piperazin-1-il)imid- azo[1,2-c]pirimidin-8-il]sulfanil}piridin-2-amina.

[0776] 3-cloro-4-{[5-(piperazin-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]sul- fanil}piridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com piperazina-1-carboxilato de terc-butila. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,19 (s; 1H); 8,01 (d; J = 1,7 Hz; 1H); 7,66 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 6,15 (d; J = 6,4 Hz; 1H); 3,92 (t; J = 5,1 Hz; 4H); 3,54 (t; J = 5,1 Hz; 5H). LCMS (ESI) m/z: [M +H]: calculado para C15H17ClN7S: 362,9; encontrado 362,3.

[0777] Exemplo 28. Síntese de 4-({5-[(3R)-3-aminopirrolidin-1- il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina.

[0778] 4-({5-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-8- il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 19, exceto que o N-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-il)carbamato de terc-butila foi substituído com N-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,52 - 8,38 (m; 2H); 8,17 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,94 (s; 1H); 7,52 - 7,47 (m; 2H); 5,89 (d; J=5,5 Hz; 1H); 4,31 - 4,17 (m; 3H); 4,08 - 3,95 (m; 2H); 2,51 (br dd; J=5,7; 13,7 Hz; 1H); 2,23 (br d; J=4,4 Hz; 1H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C15H17ClN7S: 362,1; encontrado 362,2.

[0779] Exemplo 29. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloro- piridin-4-il)sulfanil]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0780] (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-7-metilim- idazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 1, exceto que a (3S,4S)-8-{8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina foi substituída com (3S,4S)-8-{8-[(2-amino- 3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,44 (s; 3H); 7,76 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,52 (t; J = 1,2 Hz; 1H); 5,80 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 4,38 – 4,31 (m; 1H); 4,02 (t; J = 11,5 Hz; 3H); 3,92 (d; J = 9,2 Hz; 1H); 3,50 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 3,31 – 3,25 (m; 1H); 2,58 (s; 3H); 2,16 – 2,05 (m; 2H); 1,99 (d; J = 13,8 Hz; 1H); 1,84 (d; J = 13,2 Hz; 1H); 1,36 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C21H27ClN7OS: 460,2; encontrado 460,3.

[0781] Exemplo 30. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2H-indazol-6-il)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0782] Etapa 1. Síntese de 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina.

[0783] Uma mistura de 2,4-dicloro-6-metil-pirimidina (40 g, 245 mmol) em NH3.H2O (500 mL) foi agitada a 25°C por 44 h. O produto bruto foi filtrado e a solução resultante foi concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia em sílica-

gelpara render 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina (10,4 g; 72,4 mmol, 30% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C5H7ClN3: 144,0; encontrado 144,3.

[0784] Etapa 2. Síntese de 5-bromo-2-cloro-6-metil-pirimidin-4- amina.

[0785] A uma solução de 2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina (13 g, 91 mmol) em DMF (130 mL) foi adicionado NBS (24,2 g; 136 mmol) a 15°C, e a mistura foi agitada a 15°C por 2 h. A mistura foi temperada com a adição de uma solução saturada de Na2SO3 (130mL) e água gelada (130mL). A mistura resultante foi agitada por 5 min e a mistura foi filtrada para render 5-bromo-2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina (16 g, 72 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C5H6BrClN3: 223,9; encontrado 223,8.

[0786] Etapa 3. Síntese de 8-bromo-5-cloro-7-metil-imidazo [1,2- c]pirimidina

[0787] Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-6-metil-pirimidin-4-amina (8 g, 36 mmol) em 2-cloroacetaldeído (160 mL) foi agitada a 100°C por 0,5 h. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para render 8-bromo-5-cloro-7-metil-imidazo [1,2-c]pirimidina (3,5 g; 14,2 mmol, 40 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C7H6BrClN3: 247,9; encontrado 248,1.

[0788] Etapa 4. Síntese de (3S,4S)-8-(8-bromo-7-metil-imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0789] Uma solução de 8-bromo-5-cloro-7-metil-imidazo[1,2-c]pi- rimidina (300 mg; 1,2 mmol), (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (249 mg; 1,5 mmol) e DIPEA (1,6 g; 12,2 mmol; 2,1 mL) em i-PrOH (3 mL) foi agitada a 70°C por 3 h. A mistura foi resfriada até 25 °C e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para ren- der (3S,4S)-8-(8-bromo-7-metil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-

oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (400 mg, 1 mmol, 86% de rendi- mento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C16H23BrN5O: 380,1; encontrado 380,2.

[0790] Etapa 5. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2H-indazol-6-il)-7-metilim- idazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0791] A uma solução de ácido 1H-indazol-6-ilborônico (64 mg, 394 µmol) e (3S,4S)-8-(8-bromo-7-metil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-3-metil- 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (100 mg, 263 µmol) em DME (1 mL) e H2O (0.2 mL) foram adicionados Na2CO3 (56 mg, 526 µmol) e Pd(PPh3)4 (30 mg, 26 µmol) sob N2 a 25°C. A mistura foi agitada a 100 °C por 3 h. A mistura foi resfriada até 25°C e a mistura foi filtrada. A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo re- sultante foi purificado por prep-HPLC para render (3S,4S)-8-[8-(2H-in- dazol-6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (8,5 mg; 20,2 µmol, 8% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (s; 1H); 8,12 (s; 1H); 7,89 (d; J=8,70 Hz; 1H); 7,70 (s; 1H); 7,58 (s; 1H); 7,48 (s; 1H); 7,17 (d; J=7,60 Hz; 1H); 4,33 (s; 1H); 4,00 (d; J=9,30 Hz; 1H); 3,92 - 3,82 (m; 3H); 3,48 (s; 1H); 3,23 - 3,17 (m; 2H); 2,33 (s; 3H); 2,13 - 2,07 (m; 2H); 1,99 - 1,96 (m; 1H); 1,82(d; J=12,80 Hz; 1H); 1,34 (d; J=6,00 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H28N7O: 418,2; en- contrado 418,4.

[0792] Exemplo 31. Síntese de 3-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}- 2-cloro-6-metoxibenzonitrila.

[0793] 3-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}-2-cloro-6-metoxibenzonitrila foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H- indazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 2-cloro-3-ciano-4-me- toxifenilborônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,50 (s; 1H); 7,70 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,58 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 7,47 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,29 (d; J = 8,8 Hz; 1H); 4,34 – 4,28 (m; 1H); 4,06 (s; 3H); 3,98 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 3,92 – 3,81 (m; 3H); 3,39 (d; J = 4,3 Hz; 1H); 3,28 – 3,16 (m; 2H); 2,20 (s; 3H); 2,13 – 2,02 (m; 2H); 1,94 (d; J = 13,9 Hz; 1H); 1,81 (d; J = 13,3 Hz; 1H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] calculado para C24H28ClN6O2: 467,2; encontrado 467,4.

[0794] Exemplo 32. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-benzodiazol- 4-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0795] (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-benzodiazol-4-il)-7-metilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 1H-benzimidazol-4-il borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,48 (s; 1H); 8,08 (s; 1H); 7,73 – 7,61 (m; 2H); 7,47 – 7,33 (m; 2H); 7,23 (dd; J = 7,4; 1,1 Hz; 1H); 4,38 – 4,20 (m; 1H); 3,95 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 3,81 (dd; J = 23,1; 11,6 Hz; 3H); 3,33 (s; 1H); 3,26 – 3,12 (m; 2H); 2,19 (s; 3H); 2,05 (s; 2H); 1,91 (d; J = 13,7 Hz; 1H); 1,79 (d; J = 13,1 Hz; 1H); 1,28 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C23H28N7O: 418,2; encontrado 418,6.

[0796] Exemplo 33. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-benzodiazol- 6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0797] (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-benzodiazol-6-il)-7-metilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 5, exceto o ácido 1H-inda- zol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 1H-benzimidazol-5- borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (s; 2H); 8,21 (s; 1H); 7,67 (dd; J = 8,3; 0,8 Hz; 1H); 7,63 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,59 (t; J = 1,1 Hz; 1H); 7,41 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,24 (dd; J = 8,3; 1,6 Hz; 1H); 4,36 – 4,20 (m; 1H); 3,94 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,89 – 3,73 (m; 3H); 3,45 (d; J = 4,1 Hz; 1H); 3,12 (dt; J = 26,5; 12,0 Hz; 2H); 2,26 (s; 3H); 2,12 – 1,87 (m; 3H); 1,76 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,28 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C23H28N7O: 418,2; encontrado 418,5.

[0798] Exemplo 34. Síntese de (3S,4S)-3-metil-8-[7-metil-8-(1- metil-1H-indazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0799] (3S,4S)-3-metil-8-[7-metil-8-(1-metil-1H-indazol-5-il)imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 1-metil-1H-indazol-5- borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,43 (s; 1H); 8,03 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 7,76 (dd; J = 1,6; 0,9 Hz; 1H); 7,66 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,64 (dt; J = 8,7; 0,9 Hz; 1H); 7,45 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,42 (dd; J = 8,7; 1,6 Hz; 1H); 4,36 – 4,25 (m; 1H); 4,10 (s; 3H); 3,97 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,87 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,81 (dd; J = 17,9; 13,3 Hz; 3H); 3,44 (d; J = 4,1 Hz;

1H); 3,25 – 3,09 (m; 1H); 2,29 (s; 3H); 2,06 (t; J = 12,1 Hz; 2H); 1,94 (d; J = 13,7 Hz; 1H); 1,79 (d; J = 13,3 Hz; 1H); 1,30 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C24H30N7O: 432,2; encontrado 432,5.

[0800] Exemplo 35. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(1H-indol-7-il)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0801] (3S,4S)-8-[8-(1H-indol-7-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido indol-7-borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,38 (s; 1H); 7,67 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,61 (dd; J = 7,9; 1,1 Hz; 1H); 7,39 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,16 – 7,09 (m; 2H); 7,04 (dd; J = 7,2; 1,1 Hz; 1H); 6,48 (d; J = 3,1 Hz; 1H); 4,35 – 4,26 (m; 1H); 3,98 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,88 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,86 – 3,78 (m; 3H); 3,46 (d; J = 4,1 Hz; 1H); 3,20 (t; J = 12,4 Hz; 1H); 2,18 (s; 3H); 2,06 (d; J = 8,1 Hz; 2H); 1,97 (d; J = 13,6 Hz; 1H); 1,81 (d; J = 12,8 Hz; 1H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C24H29N6O: 417,23; encontrado 417,5.

[0802] Exemplo 36. (3S,4S)-8-[8-(2H-indazol-7-il)-7-metilimid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina.

[0803] (3S,4S)-8-[8-(2H-indazol-7-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-

5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 1H-indazol-7-ilborônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s; 2H); 8,09 (s; 1H); 7,85 (dd; J = 8,1; 1,0 Hz; 1H); 7,69 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,40 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,35 (dd; J = 7,0; 1,0 Hz; 1H); 7,27 (dd; J = 8,1; 7,0 Hz; 1H); 4,30 (dd; J = 6,6; 4,3 Hz; 1H); 3,97 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,87 (d; J = 9,0 Hz; 2H); 3,83 (d; J = 13,4 Hz; 1H); 3,40 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 3,25 – 3,12 (m; 3H); 2,21 (s; 3H); 2,06 (t; J = 11,4 Hz; 2H); 1,95 (d; J = 14,0 Hz; 1H); 1,81 (d; J = 13,2 Hz; 1H); 1,30 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C23H28N7O: 418,2; encontrado 418,4.

[0804] Exemplo 37. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(4-cloro-2H-indazol- 6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0805] (3S,4S)-8-[8-(4-cloro-2H-indazol-6-il)-7-metilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido (4-cloro-1H-indazol-6- il)borônico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,53 (br s; 1 H) 8,16 (s; 1 H) 7,70 (s; 1 H) 7,50 (br d; J=17,73 Hz; 2 H) 7,19 (s; 1 H) 4,27 - 4,36 (m; 1 H) 3,98 (br d; J=9,05 Hz; 1 H) 3,78 - 3,91 (m; 3 H) 3,41 (br d; J=2,93 Hz; 1 H) 3,12 - 3,26 (m; 2 H) 3,12 - 3,26 (m; 1 H) 2,34 (s; 3 H) 2,08 (br t; J=11,86 Hz; 2 H) 1,94 (br d; J=13,33 Hz; 1 H) 1,82 (br d; J=13,08 Hz; 1 H) 1,32 (br d; J=6,36 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H27ClN7O: 452,2; encontrado 452,1.

[0806] Síntese de ácido (4-cloro-1H-indazol-6-il)borônico

[0807] Uma solução de n-BuLi (2,5 M; 423,37 uL) foi adicionada em gotas a uma mistura de 6-bromo-4-cloro-1H-indazol (70 mg, 302 µmol) em THF (1 mL) a -70°C sob N2. A mistura foi agitada a -70°C por 0,5 h, depois da qual uma solução de B(OMe)3 (63 mg, 605 µmol) em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura foi lentamente deixada aquecer até 20°C e agitada a 20°C por 12 h. A mistura de reação foi então temperada com a adição de HCl 1N até que pH = 2 fosse atingido. A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso (10 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render ácido (4-cloro-1H-inda- zol-6-il)borônico (100 mg, bruto) como sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M -H] calculado para C7H5BClN2O2: 195,2; encontrado 195,0.

[0808] Exemplo 38. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(5-cloro-2H-indazol- 6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0809] (3S,4S)-8-[8-(5-cloro-2H-indazol-6-il)-7-metilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com 5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (s; 1 H) 8,02 (s; 1 H) 7,71 (s; 1 H) 7,54 (s; 1 H) 7,45 (d; J=1,34 Hz; 1 H) 4,27 - 4,36 (m; 1 H) 3,98 (d; J=9,05 Hz; 1 H) 3,87 (br d; J=9,05 Hz; 3 H) 3,17 - 3,26 (m; 4 H) 2,21 (s; 3 H) 2,02 - 2,15 (m; 1 H) 2,02 - 2,15 (m; 2 H) 1,94 (br d; J=14,18 Hz; 1 H) 1,82 (br d; J=13,33 Hz; 1 H) 1,31 (d; J=6,48 Hz; 3 H) .LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para

C23H27ClN7O: 452,2; encontrado 452,0.

[0810] Síntese de 5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)-1H-indazol.

[0811] A uma solução de 6-bromo-5-cloro-1H-indazol (100 mg, 432 µmol, 1 eq) em DMF (2 mL) foi adicionado 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (187 mg, 734 µmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (35 mg, 43 µmol) e KOAc (127 mg, 1.3 mmol, 3 eq). A mistura foi agitada a 100°C por 15 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para render 5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (130 mg, bruto) como óleo amarelo. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C13H17BClN2O2: 279,1; encon- trado 278,9.

[0812] Exemplo 39. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2H-indazol-5-il)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0813] (3S,4S)-8-[8-(2H-indazol-5-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6- ilborônico que foi substituído com ácido 1H-indazol-5-borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (s; 2H); 8,06 (d; J = 1,0 Hz; 1H); 7,77 (t; J = 1,1 Hz; 1H); 7,67 – 7,58 (m; 2H); 7,42 (d; J = 1,1 Hz; 1H); 7,37 (dd; J = 8,6; 1,5 Hz; 1H); 4,28 (s; 1H); 3,95 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,90 – 3,74 (m; 3H); 3,43 (s; 1H); 3,23 – 3,07 (m; 1H); 2,28 (s; 3H); 2,13 – 1,87 (m; 3H);

1,77 (d; J = 12,9 Hz; 1H); 1,29 (d; J = 6,4 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C23H28N7O: 418,2; encontrado 418,2.

[0814] Exemplo 40. Síntese de (3S,4S)-3-metil-8-[7-metil-8-(1- metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0815] (3S,4S)-3-metil-8-[7-metil-8-(1-metil-1H-indol-2-il)imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido N-metilindol-2-borônico. 1 H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,67 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,54 (dt; J = 7,9; 1,0 Hz; 1H); 7,42 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,38 (dt; J = 8,3; 1,0 Hz; 1H); 7,16 (ddd; J = 8,3; 7,1; 1,2 Hz; 1H); 7,03 (ddd; J = 8,0; 7,1; 1,0 Hz; 1H); 6,47 (d; J = 0,8 Hz; 1H); 4,32 – 4,19 (m; 1H); 3,92 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,87 – 3,74 (m; 3H); 3,47 (s; 4H); 3,24 – 3,13 (m; 1H); 2,29 (s; 3H); 2,12 – 1,96 (m; 2H); 1,87 (d; J = 13,8 Hz; 1H); 1,77 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,25 (d; J = 6,6 Hz; 4H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C25H31N6O: 431,2; encontrado 431,1.

[0816] Exemplo 41. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(5-cloroquinoxalin- 6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0817] (3S,4S)-8-[8-(5-cloroquinoxalin-6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6-

ilborônico que foi substituído com 5-cloro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di- oxaborolan-2-il)-quinoxalina. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 9,08 – 9,03 (m; 2H); 8,22 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,84 (d; J = 8,6 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,51 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 4,42 – 4,30 (m; 1H); 4,10 – 3,87 (m; 5H); 3,55 – 3,49 (m; 1H); 3,32 – 3,15 (m; 1H); 2,28 (s; 3H); 2,14 (dt; J = 18,3; 13,5 Hz; 3H); 2,02 (d; J = 13,7 Hz; 1H); 1,87 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,37 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C24H27ClN7O: 464,2; encontrado 464,4.

[0818] Exemplo 42. Síntese de (3S,4S)-3-metil-8-[7-metil-8-(1- metil-1H-indol-2-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0819] (3S,4S)-3-metil-8-[7-metil-8-(1-metil-1H-indol-2-il)imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido quinoxalina-6-borônico. 1 H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (q; J = 2,0 Hz; 2H); 8,53 (s; 1H); 8,26 (d; J = 8,7 Hz; 1H); 8,20 (d; J = 1,9 Hz; 1H); 7,96 (dd; J = 8,6; 1,9 Hz; 1H); 7,77 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,53 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 4,41 – 4,26 (m; 1H); 4,02 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 3,90 (t; J = 12,6 Hz; 3H); 3,43 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 3,32 – 3,15 (m; 1H); 2,41 (s; 3H); 2,11 (t; J = 12,5 Hz; 2H); 1,98 (d; J = 13,5 Hz; 1H); 1,85 (d; J = 13,1 Hz; 1H); 1,34 (d; J = 6,4 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C24H28N7O 430,5; encon- trado 430,1.

[0820] Exemplo 43. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(8-cloro-3,4-di-hi- dro-2H-1-benzopiran-7-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3- metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0821] (3S,4S)-8-[8-(8-cloro-3,4-di-hidro-2H-1-benzopiran-7-il)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6-ilborônico que foi substituído com 2-(8-clorocroman- 7-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (500 MHz, Metanol- d4) δ 8,56 (s; 1H); 7,72 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,50 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,21 – 7,12 (m; 1H); 6,83 (d; J = 7,7 Hz; 1H); 4,38 (td; J = 6,6; 3,6 Hz; 3H); 4,05 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,91 (dd; J = 30,8; 12,9 Hz; 3H); 3,50 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 3,34 – 3,18 (m; 2H); 2,96 (t; J = 6,5 Hz; 2H); 2,25 (s; 3H); 2,22 – 2,08 (m; 4H); 2,01 (d; J = 13,9 Hz; 1H); 1,88 (d; J = 13,4 Hz; 1H); 1,39 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C25H31ClN5O2: 468,21; encontrado 468,4.

[0822] Exemplo 44. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(7-cloro-2,3-dihydro- 1-benzofuran-6-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0823] (3S,4S)-8-[8-(7-cloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-il)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6-ilborônico que foi substituído com 2-(7-cloro-2,3-di- 1 hidrobenzofuran-6-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,54 (s; 1H); 7,74 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,52 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,32 (dt; J = 7,3; 1,2 Hz; 1H); 6,87 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 4,78 (t; J = 8,8 Hz; 2H); 4,39 (q; J = 6,4; 5,8 Hz; 1H); 4,06 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,93 (dd; J = 27,7; 13,3 Hz; 3H); 3,55 – 3,41 (m; 3H); 3,30 (dd; J =

27,7; 15,0 Hz; 2H); 2,27 (s; 3H); 2,23 – 2,10 (m; 2H); 2,02 (d; J = 13,8 Hz; 1H); 1,89 (d; J = 13,2 Hz; 1H); 1,40 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C24H29ClN5O2: 454,19; encontrado 454,4.

[0824] Exemplo 45. Síntese de 3-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}- 2-clorobenzonitrila.

[0825] 3-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}-2-clorobenzonitrila foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 2-cloro3-cianofenil- borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,40 (s; 2H); 7,95 (dd; J = 7,7; 1,7 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,69 (dd; J = 7,8; 1,8 Hz; 1H); 7,64 (t; J = 7,7 Hz; 1H); 7,50 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 4,41 – 4,29 (m; 1H); 4,06 – 3,85 (m; 5H); 3,50 (dd; J = 4,2; 1,4 Hz; 1H); 3,30 – 3,15 (m; 2H); 2,21 (s; 3H); 2,18 – 2,04 (m; 2H); 1,99 (d; J = 13,8 Hz; 1H); 1,83 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,35 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calcu- lado para C23H26ClN6O: 437,2; encontrado 437,4.

[0826] Exemplo 46. Síntese de 4-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}- 3-cloro-2-metoxibenzonitrila.

[0827] 4-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}-3-cloro-2-metoxibenzonitrila foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H- indazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido (2-cloro-4-ciano-3- metoxifenil)borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s; 1H); 7,77 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,50 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,30 (d; J = 8,0 Hz; 1H); 4,38 – 4,29 (m; 1H); 4,13 (s; 3H); 4,03 – 3,97 (m; 1H); 3,96 – 3,83 (m; 3H); 3,41 (d; J = 4,2 Hz; 1H); 3,31 – 3,17 (m; 2H); 2,22 (s; 3H); 2,16 – 2,03 (m; 2H); 1,96 (d; J = 13,9 Hz; 1H); 1,84 (d; J = 13,3 Hz; 1H); 1,34 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C24H28ClN6O2 467,2; encontrado 467,4.

[0828] Exemplo 47. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(3-cloro-2-metoxipi- ridin-4-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0829] (3S,4S)-8-[8-(3-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-7-metilimid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H- indazol-6-ilborônico que foi substituído com ácido 3-cloro-2-metóxi-óxi- 4-piridinil borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,18 (d; J = 5,0 Hz; 1H); 7,73 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,47 (d;J = 1,6 Hz; 1H); 6,97 (d; J = 5,1 Hz; 1H); 4,29 (qd; J = 6,4; 4,9 Hz; 1H); 3,93 (d; J = 8,7 Hz;1H); 3,85 – 3,70 (m; 2H); 3,42 – 3,34 (m; 1H); 3,27 (dd; J = 13,3; 10,2 Hz; 1H); 3,12 (d; J =4,9 Hz; 1H); 2,05 (dddd; J = 31,1; 14,2; 9,5; 4,0 Hz; 2H); 1,91 – 1,79 (m; 2H); 1,27 (d; J = 6,5Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C22H28ClN6O2 443,2; encontrado 443,3.

[0830] Exemplo 48. Síntese de (3S,4S)-3- metil-8-(7-metil-8-pira- zolo[1,5-a]piridin-6-il-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0831] (3S,4S)-3-metil-8-(7-metil-8-pirazolo[1,5-a]piridin-6-il-imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di- oxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,60 (s; 1 H) 8,50 (br s; 1 H) 8,02 (d; J=2,32 Hz; 1 H) 7,78 (d; J=9,05 Hz; 1 H) 7,71 (d; J=1,22 Hz; 1 H) 7,50 (d; J=1,10 Hz; 1 H) 7,25 (d; J=9,05 Hz; 1 H) 6,69 (d; J=1,96 Hz; 1 H) 4,28 - 4,36 (m; 1 H) 3,99 (d; J=9,05 Hz; 1 H) 3,80 - 3,91 (m; 3 H) 3,41 (d; J=4,16 Hz; 1 H) 3,15 - 3,27 (m; 2 H) 2,40 (s; 3 H) 2,02 - 2,13 (m; 2 H) 1,91 - 1,99 (m; 1 H) 1,82 (br d; J=13,45 Hz; 1 H) 1,32 (d; J=6,60 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H28N7O: 418,2; encontrado 418,2.

[0832] Exemplo 49. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2,3-dicloro-5-me- toxifenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0833] (3S,4S)-8-[8-(2,3-dicloro-5-metoxifenil)-7-metilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com 2-(2,3-dicloro-5-metóxi-óxi- fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,51 (s; 1 H) 7,68 (s; 1 H) 7,45 (d; J = 1,2 Hz; 1 H) 7,23 (d; J = 3,2 Hz; 1 H) 6,88 (d; J = 2,8 Hz; 1 H) 4,31 - 4,28 (m; 1 H) 3,96 (d; J = 8,8 Hz; 1 H) 3,86 - 3,82 (m; 5 H) 3,45 - 3,34 (m; 1 H) 3,30 - 3,19 (m; 3 H)

2,20 (s; 3 H) 2,08 - 2,04 (m; 2 H) 1,94 - 1,90 (m; 1 H) 1,82 - 1,78 (m; 1 H) 1,29 (d; J = 6,4 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H28Cl2N5O2:476,2; encontrado 476,2.

[0834] Exemplo 50. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(3-cloro-1H-indol-7- il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0835] (3S,4S)-8-[8-(3-cloro-1H-indol-7-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com 3-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,51 (s; 2H); 7,69 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,63 – 7,57 (m; 1H); 7,40 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,24 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,19 – 7,12 (m; 2H); 4,60 (s; 1H); 4,36 – 4,25 (m; 1H); 3,96 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,82 (dd; J = 24,3; 11,5 Hz; 3H); 3,44 (s; 1H); 3,16 (s; 1H); 2,19 (s; 3H); 2,07 (d; J = 12,0 Hz; 2H); 1,93 (d; J = 7,5 Hz; 1H); 1,82 (d; J = 12,6 Hz; 1H); 1,28 (d; J = 2,3 Hz; 5H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C24H28ClN6O 451,2 encontrado 451,5.

[0836] Exemplo 51. (3S,4S)-8-(8-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-7- metil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0837] (3S,4S)-8-(8-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-7-metil-imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina exceto ácido 1H-indazol-6-ilborônico que foi substituído com 7-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina. 1H RMN (400 MHz, Mehtanol-d4) δ 8,53 (d; J=7,06 Hz; 1 H) 7,92 (s; 1 H) 7,71 (s; 1 H) 7,63 (d; J=1,10 Hz; 1 H) 7,60 (s; 1 H) 7,48 (d; J=1,32 Hz; 1 H) 7,02 – 6,96 (m; 1 H) 4,32 - 4,21 (m; 1 H) 3,90 (d; J=8,82 Hz; 1 H) 3,77 (br d; J=8,82 Hz; 3 H) 3,22 (br t; J=10,91 Hz; 1 H) 3,11 (d; J=4,63 Hz; 1 H) 2,39 (s; 3 H) 2,13 – 1,96 (m; 2 H) 1,82 (br t; J=15,88 Hz; 2 H) 1,24 (d; J=6,39 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H28N7O: 418,2; encon- trado 418,2.

[0838] Exemplo 52. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(5-cloro-1H-indol-7- il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0839] (3S,4S)-8-[8-(5-cloro-1H-indol-7-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6- ilborônico que foi substituído com 5-cloro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-di- oxaborolan-2-il)-1H-indol. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s; 1H); 7,69 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,61 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 7,40 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,19 (d; J = 3,2 Hz; 1H); 7,05 (d; J = 2,0 Hz; 1H); 6,48 (d; J = 3,2 Hz; 1H); 4,35 – 4,23 (m; 1H); 3,95 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 3,82 (dd; J = 20,8; 11,6 Hz; 3H); 3,21 (dd; J = 36,2; 12,1 Hz; 2H); 2,20 (s; 3H); 2,04 (d; J = 22,7 Hz; 2H); 1,93 (d; J = 10,0 Hz; 1H); 1,81 (d; J = 13,3 Hz; 1H); 1,29 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C24H28ClN6O 451,2 encontrado 451,4.

[0840] Exemplo 53. Síntese de (3S,4S)-3-metil-8-(7-metil-8-{1H- pirrolo[3,2-b]piridin-7-il}imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-

azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0841] (3S,4S)-3-metil-8-(7-metil-8-{1H-pirrolo[3,2-b]piridin-7-il}im- idazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-in- dazol-6-ilborônico que foi substituído com pinacol éster de ácido 4- azaindol-7-borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,41 (d; J = 3,0 Hz; 2H); 7,71 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,53 (d; J = 3,3 Hz; 1H); 7,42 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,18 (d; J = 5,0 Hz; 1H); 6,67 (d; J = 3,3 Hz; 1H); 4,37 – 4,24 (m; 1H); 3,99 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,96 – 3,81 (m; 3H); 3,46 (d; J = 4,1 Hz; 1H); 3,19 (dd; J = 27,9; 14,8 Hz; 2H); 2,23 (s; 3H); 2,08 (tt; J = 11,1; 5,0 Hz; 2H); 1,98 (t; J = 14,7 Hz; 1H); 1,81 (d; J = 13,0 Hz; 1H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C23H28N7O 418,5 encontrado 418,5.

[0842] Exemplo 54. Síntese de 4-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2- oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}- 2,3-diclorofenol.

[0843] 4-{5-[(3S,4S)-4-amino-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 8-il]-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il}-2,3-diclorofenol foi sintetizado de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6- ilborônico que foi substituído com ácido (2,3-dicloro-4-hidróxi-óxi- fenil)borônico. 1H RMN (400MHz, óxido de deutério) δ 7,82 (d; J = 1,8 Hz; 1 H); 7,70 (d; J = 1,6 Hz; 1 H); 7,21 (d; J = 8,6 Hz; 1 H); 7,11 (d; J = 8,4 Hz; 1 H); 4,43 (m; 1 H); 3,88-4,02 (m; 4 H); 3,63 (br d; J = 3,8 Hz; 1 H); 3,25-3,32 (m; 2 H); 2,28 (s; 3 H); 1,97-2,07 (m; 4 H); 1,83-1,86 (m; 1

H); 1,31 (d; J=6,4 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C22H26N5O2Cl2: 462,4; encontrado 462,1.

[0844] Exemplo 55. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(3-fluoro-1H-indol-7- il)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0845] (3S,4S)-8-[8-(3-fluoro-1H-indol-7-il)-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 15, exceto o ácido 1H-indazol-6- ilborônico que foi substituído com ácido [1-(dietilcarbamoil)-3-fluoro-2- (trimetilsilil)-1H-indol-7-il]borônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (s; 3H); 7,67 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,59 (d; J = 7,9 Hz; 1H); 7,39 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,17 (t; J = 7,6 Hz; 1H); 7,10 (d; J = 7,1 Hz; 1H); 6,94 (d; J = 2,8 Hz; 1H); 4,60 (s; 1H); 4,36 – 4,24 (m; 1H); 3,97 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,84 (dd; J = 29,1; 12,6 Hz; 3H); 3,61 (s; 1H); 3,41 (d; J = 4,7 Hz; 1H); 2,17 (s; 3H); 2,07 (s; 2H); 1,95 (d; J = 13,1 Hz; 1H); 1,81 (d; J = 13,4 Hz; 1H); 1,30 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C24H28FN6O: 435,2; encontrado 435,6.

[0846] Síntese de ácido [1-(dietilcarbamoil)-3-fluoro-2- (trimetilsilil)-1H-indol-7-il]borônico.

[0847] Etapa 1. Síntese de N,N-dietil-3-fluoro-1H-indol-1-carbox- amida

[0848] Uma solução de 3-cloro-1H-indol (250 mg; 1,6 mmol) em 2 ml THF foi adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio (49 mg, 2 mmol) em 1 ml de THF a 0°C e a mistura agitada por 1hr em temperatura ambiente. Depois do novo resfriamento até 0°C, N,N-dietilcarbamoil- cloreto (5,58 ml; 44 mmol) foi adicionado e a mistura de reação estava em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação resultante foi diluída com NH4Cl aq. (sat.) e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi conduzido na próxima etapa sem qualquer purifi- cation adicional. LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C13H16FN2O: 235,3; encontrado 235,3.

[0849] Etapa 2. Síntese de N,N-dietil-3-fluoro-2-(trimetilsilil)-1H-in- dol-1-carboxamida

[0850] A uma solução de N,N-dietil-3-fluoro-1H-indol-1-carbox- amida (200 mg, 853 µmol) em tetra-hidrofurano (5,3 mL) foi adicionado clorotrimetilsilano (225 µL; 1,78 mmol). A mistura foi resfriada até -78 °C antes da adição em t-butila (1,04 mL; 1,78 mmol) em gotas. A mistura de reação foi agitada em um frasco tampado a -78 °C por 3 h. A mistura de reação resultante foi temperada com NH4Cl sat. (aq.) e depois diluída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, fil- trada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi con- duzido na próxima etapa sem qualquer purification adicional. LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calculado para C16H24FN2OSi: 307,5; encontrado 307,4.

[0851] Etapa 3. Síntese de ácido [1-(dietilcarbamoil)-3-fluoro-2- (trimetilsilil)-1H-indol-7-il]borônico

[0852] A uma solução de N,N-dietil-3-fluoro-2-(trimetilsilil)-1H-indol- 1-carboxamida (440 mg; 1,43 mmol) em tetra-hidrofurano (4,29 mL) foi adicionado TMEDA (320 µL; 2,14 mmol) e depois resfriado até -78°C. Depois, foi adicionado grupo sec-butil lítio (1,52 mL; 2,14 mmol) em go- tas. A mistura foi agitada em um frasco tampado a -78°C por 3 h. Depois,

borato de trietila (363 µL; 2,14 mmol) foi adicionado a uma mistura a - 78°C e a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente grad- ualmente e agitada lá por 18 h. A mistura de reação resultante foi diluída com NH4Cl aq. (sat.) e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia para render ácido [1-(dietilcarbamoil)-3- fluoro-2-(trimetilsilil)-1H-indol-7-il]borônico (240 mg, 685 µmol, 48.0%). LCMS (ESI): m/z: [M -H] calculado para C16H23BFN2O3Si: 349,16; en- contrado 349,1.

[0853] Exemplo 56. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2,3-diclorofenil)im- idazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina.

[0854] A um frasco de micro-ondas foram adicionados (3S,4S)-8-{8- bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 4-amina (80 mg, 218 µmol), ácido (2,3-diclorofenil)borônico (62 mg, 327 µmol), tetracis(trifenilfosfina) paládio (25 mg, 22 µmol) e carbonato de sódio (46,2 mg; 436 µmol). O frasco foi evacuado sob vácuo por 10mins antes da adição em 1,2-dimetoxietano (0,8 mL) e água (0,13 mL). O frasco da reação foi evacuado e purgado com N2 três vezes antes da agitação sob condições de micro-ondas a 120°C por 1,5 h. A mistura de reação resultante foi filtrada através de uma almofada de celite, lavagem com DCM e MeOH. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para render (3S,4S)-8-[8-(2,3-di- clorofenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina (21 mg, 49 µmol, 22 %) como o sal de ácido fórmico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,81 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,75 (s; 1H); 7,69 – 7,64 (m; 1H); 7,59 (d; J = 1,6 Hz; 1H); 7,45 – 7,40

(m; 2H); 4,31 (qd; J = 6,5; 4,6 Hz; 1H); 3,96 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,83 (dd; J = 9,5; 5,2 Hz; 3H); 3,54 – 3,09 (m; 4H); 2,16 – 2,00 (m; 2H); 1,96 – 1,77 (m; 1H); 1,30 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [Μ + H] calcu- lado para C21H24Cl2N5O: 432,1; encontrado 432,3.

[0855] Exemplo 57: Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2-cloro-3-metoxi- fenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0856] (3S,4S)-8-[8-(2-cloro-3-metoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 56, exceto o ácido (2,3-diclorofenil)borônico foi substituído com ácido 2-cloro-3-metoxifenilborônico. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,79 (s; 1H); 7,70 (s; 1H); 7,58 (s; 1H); 7,38 (t; J = 7,9 Hz; 1H); 7,19 (d; J = 8,3 Hz; 1H); 7,04 (d; J = 7,6 Hz; 1H); 4,33 (d; J = 7,1 Hz; 1H); 3,99 (d; J = 9,1 Hz; 1H); 3,94 (s; 3H); 3,86 (dd; J = 18,7; 12,2 Hz; 3H); 3,22 (dt; J = 27,6; 11,8 Hz; 2H); 2,15 – 2,03 (m; 2H); 1,95 (d; J = 13,6 Hz; 1H); 1,82 (d; J = 12,8 Hz; 1H); 1,38 – 1,28 (m; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C22H27ClN5O2 428,2; encontrado 428,4.

[0857] Exemplo 58. Síntese de (3S,4S)-8-[8-(2-aminopiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 4-amina.

[0858] (3S,4S)-8-[8-(2-aminopiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]- 3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 56, exceto o ácido (2,3-diclorofenil)borônico 1 que foi substituído com ácido (2-amino-4-piridil)borônico. H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (br s; 1H); 8,06 (s; 1H); 7,96 (d; J=6,0 Hz; 1H); 7,79 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,66 (d; J=1,3 Hz; 1H); 7,34 (s; 1H); 7,16 (dd; J=1,5; 6,0 Hz; 1H); 4,35 - 4,28 (m; 1H); 4,35 - 4,28 (m; 1H); 4,01 - 3,85 (m; 4H); 3,47 (d; J=4,2 Hz; 1H); 3,28 - 3,16 (m; 2H); 2,13 - 2,01 (m; 2H); 1,99 - 1,93 (m; 1H); 1,81 (br d; J=12,3 Hz; 1H); 1,33 (d; J=6,4 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C20H26N7O: 380,2; encon- trado 380,2.

[0859] Exemplo 59. Síntese de (3S,4S)-3-metil-8-(8-{1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-4-il}imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0860] (3S,4S)-3-metil-8-(8-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}imid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il)-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sin- tetizada de uma maneira similar ao Exemplo 56, exceto o ácido (2,3- diclorofenil)borônico que foi substituído com 4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,30 (d; J=5,07 Hz; 1 H) 8,11 (s; 1 H) 7,84 (d; J=1,54 Hz; 1 H) 7,63 (d; J=1,54 Hz; 1 H) 7,54 (d; J=5,07 Hz; 1 H) 7,45 (d; J=3,53 Hz; 1 H) 6,54 (d; J=3,53 Hz; 1 H) 4,24 - 4,31 (m; 1 H) 3,92 (d; J=8,60 Hz; 1 H) 3,75 - 3,85 (m; 3 H) 3,38 (br t; J=10,25 Hz; 1 H) 3,27 (br s; 1 H) 3,10 (d; J=4,85 Hz; 1 H) 1,98 - 2,12 (m; 2 H) 1,84 (br t; J=13,45 Hz; 2 H) 1,25 (d; J=6,39 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C22H26N7O: 404,2; encontrado 404,1.

[0861] Exemplo 60. (3S,4S)-8-[8-(2-amino-3-cloropiridin-4-il)im- idazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina.

[0862] (3S,4S)-8-[8-(2-amino-3-cloropiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina foi sintetizada de uma maneira similar ao Exemplo 56, exceto o ácido (2,3-di- clorofenil)borônico que foi substituído com ácido (2-amino-3-cloro-4-pi- ridil)borônico. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,47 (br s; 1H); 7,97 (d; J=5,1 Hz; 1H); 7,81 - 7,79 (m; 2H); 7,60 (d; J=1,3 Hz; 1H); 6,75 (d; J=5,3 Hz; 1H); 4,36 - 4,29 (m; 1H); 4,03 - 3,98 (m; 1H); 3,94 - 3,86 (m; 3H); 3,46 (d; J=4,0 Hz; 1H); 3,29 - 3,15 (m; 2H); 2,13 - 2,02 (m; 2H); 2,00 - 1,93 (m; 1H); 1,82 (br d; J=13,2 Hz; 1H); 1,33 (d; J=6,4 Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C20H25ClN7O: 414,2; encontrado 414,1.

[0863] Exemplo 61. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloro- piridin-4-il)sulfanil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-3- metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0864] Etapa 1. Síntese de N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piri- dil)sulfanil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila

[0865] A uma solução de N-[(3S,4S)-8-(8-bromo-7-metil-[1,2,4]tria- zolo[4,3-c]piramidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]carba- mato de terc-butila (100 mg, 208 µmol) em dioxano (0,5 mL) foram adi- cionados 1,10-fenantrolina (7,49 mg; 41,55 µmol), K3PO4 (88 mg, 415 µmol) e CuI (4 mg, 21 µmol) a 25°C. A mistura foi agitada a 120°C por

2 h. A mistura foi diluída com EtOAc (5mL) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de croma- tografia para render N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piridil)sulfanil]- 7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (35 mg, 43 µmol, 21% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calcu- lado para C25H34ClN8O3S: 561,2; encontrado 561,3.

[0866] Etapa 2. Síntese de (3S,4S)-8-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piri- dil)sulfanil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0867] Uma mistura de N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piri- dil)sulfanil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il]-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-il]carbamato de terc-butila (35 mg, 62 umol) em HCl/MeOH (3 mL) foi agitada a 25°C por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (5mL) e o solvente foi removido sob pressão re- duzida. O resíduo resultante foi purificado através de prep-HPLC para render (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]-7-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina (5 mg, 11 µmol, 17% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, Metanol-d4) δ 8,25 (s; 1H); 7,52 (d; J=5,30Hz; 1H); 5,86 (d; J=5,30Hz; 1H); 4,84 - 4,77 (m; 2H); 4,28 4,25(m; 1H); 3,93 (d; J=8,80Hz; 1H); 3,84- 3,73(m; 3H); 3,10 (d; J=4,80Hz; 1H); 2,54 (s; 3H); 2,01- 1,91(m; 2H); 1,83- 1,74(m; 2H); 1,24 (d; J=6,60Hz; 3H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C20H26ClN8OS: 461,2; encontrado 461,1.

[0868] Exemplo 62. Síntese de 1-[(4R)-4-amino-8-[8-(2,3-di- clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-8- azaspiro[4.5]decan-2-il]azetidina-3-carbonitrila.

[0869] Etapa 1. Síntese de N-[(1R,3R)-8-{8-bromo-7-metilimid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2- metilpropano-2-sulfinamida

[0870] Uma solução de (1R,3R)-3-hidróxi-óxi-1-[(2-metilpropano-2- sulfinil)amino]-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (2g; 5,3 mmol) foi dissolvida em TFA:DCM (1:4) (6,6 mL) e agitada em tem- peratura ambiente por 30 minutos. A reação foi temperada com bicar- bonate de sódio aq. saturado e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi removida e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi dissolvido em CH3CN (5.3 mL) e N,N-diisopropiletilamina (680 mg; 5,3 mmol) e 8-bromo-5-cloro-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidina (655 mg; 3,55 mmol) foram subsequentemente adidiconados. A solução foi aquecida em 60°C por 1 h depois da qual a solução foi resfriada até a temperatura ambiente e purificada através de cromatografia em sílica-gel para ren- der N-[(1R,3R)-8-{8-bromo-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}-3-hidróxi- óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco (750 mg, 59% de rendimento). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C20H31BrN5O2S 486,1; encontrado 486,1

[0871] Etapa 2. Síntese de N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1- il]-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0872] A uma solução de ácido 2,3-diclorofenilborônico (406 mg;

2,13 µmol; 1,5 eq) e N-[(1R,3R)-8-{8-bromo-7-metilimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il}-3-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpropano-2- sulfinamida (690 mg, 142 µmol) em DME (4,7 mL) e H2O (1,2 mL) foram adicionados K2CO3 (391 mg, 284 µmol) e Pd(PPh3)4 (164 mg, 142 umol) sob N2 a 25°C. A mistura foi agitada a 100°C por 3 h. A mistura foi res- friada até 25°C e a mistura foi filtrada. A solução resultante foi concen- trada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por prep- HPLC para render N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-il]-3-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpropano- 2-sulfinamida como um sólido branco (360 mg, 46% de rendimento). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C26H34Cl2N5O2S 550,2; encon- trado 550,5.

[0873] Etapa 3. Síntese de N-[(1R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilim- idazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-oxo-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpro- pano-2-sulfinamida

[0874] A uma solução de N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1- il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (60 mg, 108 µmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DMP (50 mg, 118 µmol) A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2,5 h. A mistura foi então diretamente purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel para render N-[(1R)-8-[8-(2,3-di- clorofenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-oxo-8- azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, 68% de rendimento). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C26H32Cl2N5O2S 548,2; encontrado 548,4.

[0875] Etapa 4. Síntese de 1-[(4R)-4-amino-8-[8-(2,3-diclorofenil)- 7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-2-il]azetidina- 3-carbonitrila.

[0876] A uma solução de N-[(1R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilimid-

azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-3-oxo-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpro- pano-2-sulfinamida (20 mg, 36 µmol, 1 eq.), N,N-diisopropiletilamina (7 mg) e cloridrato de azetidina-3-carbonitrila (6 mg, 47 umol, 1.3 eq.) em DMC (0,3 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (12 mg, 55 µmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por cromatografia em colun- apara render N-[(1R)-3-(3-cianoazetidin-1-il)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7- metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpro- pano-2-sulfinamida bruta. A uma solução deste material em MeOH (0,3 mL) foi adicionado HCL (solução 4M em dioxano, 0,1 mL) em gotas em temperatura ambiente. A mistura foi deixada agitar em temperatura am- biente por 2 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e purifi- cada por HPLC de fase reversa para render 1-[(4R)-4-amino-8-[8-(2,3- diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-2- il]azetidina-3-carbonitrila (3 mg) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,36 (s; 3H); 7,74 – 7,70 (m; 1H); 7,68 (dd; J = 8,1; 1,5 Hz; 1H); 7,48 (d; J = 1,5 Hz; 1H); 7,45 (t; J = 7,9 Hz; 1H); 7,33 (dd; J = 7,7; 1,6 Hz; 1H); 3,95 (d; J = 10,3 Hz; 1H); 3,88 (d; J = 9,0 Hz; 1H); 3,62 (dd; J = 19,9; 6,5 Hz; 2H); 3,49 – 3,38 (m; 3H); 3,24 (t; J = 12,6 Hz; 3H); 3,12 (dq; J = 6,7; 3,3 Hz; 1H); 2,26 (dd; J = 14,0; 6,5 Hz; 1H); 2,21 (s; 3H); 1,99 (dtd; J = 36,6; 13,2; 12,5; 5,7 Hz; 3H); 1,83 (d; J = 12,8 Hz; 1H); 1,76 (d; J = 13,8 Hz; 1H); 1,70 (d; J = 14,0 Hz; 2H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ calculado para C26H30Cl2N7 510,2; encontrado 510,5.

[0877] Exemplo 63. Síntese de N-metilcarbamato de (2R,4R)-4- amino-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-8- azaspiro[4.5]decan-2-ila .

[0878] Carbonildiimidazol (7 mg) foi adicionado a uma solução de N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]- 3-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decan-1-il]-2-metilpropano-2-sulfinamida (Exemplo 62) em DCM (0,15 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Depois de 1 h, a reação foi passada at- ravés de um pequeno plug de sílica e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto resultante foi dissolvido em DCM e uma solução de metil amina (2M em THF; 0,15 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto resultante foi dissolvido em MeOH (0,2 mL) e uma solução de HCL em dioxano (4M) (0,1 mL) foi então adicionada. A reação foi agitada por 30 mins. A solução foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo restante foi purificado por HPLC de fase reversa para render N- metilcarbamato de (2R,4R)-4-amino-8-[8-(2,3-diclorofenil)-7-metilimid- azo[1,2-c]pirimidin-5-il]-8-azaspiro[4.5]decan-2-ila como um sólido branco (1,2 mg, 16% de rendimento durante 3 etapas). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,56 (s; 1H); 7,73 – 7,59 (m; 2H); 7,50 – 7,39 (m; 2H); 7,32 (dt; J = 7,7; 1,5 Hz; 1H); 5,15 (s; 1H); 3,93 (d; J = 19,8 Hz; 2H); 3,31 – 3,11 (m; 3H); 2,73 (s; 3H); 2,67 (q; J = 7,2 Hz; 1H); 2,21 (s; 3H); 2,16 (td; J = 15,1; 14,5; 5,3 Hz; 1H); 2,10 – 1,75 (m; 4H); 1,59 (d; J = 13,4 Hz; 1H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ calculado para C24H29Cl2N6O2 503,2; encontrado 503,4.

[0879] Exemplo 64. Síntese de (2R,4R)-8-[8-(2-cloro-3-metóxi- óxi-fenil)-7-metil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]- 2-(oxetan-3-ilóxi)-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

Diacetoxiródio, tolueno 65°C, 2h

[0880] Etapa 1. Síntese de (2R,4R)-4-amino-8-azaspiro[4.5]decan- 2-ol.

[0881] Uma mistura de (2R,4R)-4-(terc-butilsulfinilamino)-2-hidróxi- óxi-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (1 g; 2,7 mmol) em HCl/MeOH (20 mL) foi agitada a 25°C por 0,5 h. A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida para render (2R,4R)-4-amino-8- azaspiro[4.5]decan-2-ol (660 mg, bruto) como um sólido branco.

[0882] Etapa 2. Síntese de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2- hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila

[0883] A uma solução de (2R,4R)-4-amino-8-azaspiro[4.5]decan-2- ol (650 mg; 3,8 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado TEA (1,4 g; 13,3 mmol; 1,9 mL) e Boc2O (2,1 g; 9,5 mmol; 2,2 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para render (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonila- mino)-2-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,6 g; 1,62 mmol, 42% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 5,18 (s; 1 H) 4,48 - 4,35 (m; 1 H) 3,92 - 3,64 (m; 4 H) 3,00 (t; J = 10,69 Hz; 2 H) 2,24 - 2,15 (m; 1 H) 1,87 (d; J = 7,72 Hz; 1 H) 1,75 (s; 1 H) 1,69 - 1,48 (m; 7 H) 1,47 - 1,42 (m; 18 H) 1,32 -

1,26 (m; 1 H).

[0884] Etapa 3. Síntese de dimetil-2-[[(2R,4R)-8-terc-butoxicar- bonil-4-(terc-butoxicarbonilamino)-8-azaspiro[4.5]decan-2-il]óxi]pro- panodioato.

[0885] A uma solução de 2-diazopropanodioato de dimetila (281 mg; 1,8 mmol) em tolueno (30 mL) foram adicionados (2R,4R)-4-(terc- butoxicarbonilamino)-2-hidróxi-óxi-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (0,6 g; 1,6 mmol), e diacetoxiródio (7,2 mg; 32 µmol). A mistura de reação foi agitada a 65°C por 2 h. A reação foi temperada pela adição lenta de H2O (40 mL) e depois extraída com EtOAc (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para ren- der dimetil2-[[(2R,4R)-8-terc-butoxicarbonil-4-(terc-butoxicarbonila- mino)- 8-azaspiro[4.5]decan-2-il]óxi]propanodioato (600 mg; 1,2 mmol; 74% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofór- mio-d) δ 5,34 (d; J = 9,92 Hz; 1 H) 4,17 - 4,05 (m; 1 H) 3,90 (td; J = 6,56; 3,42 Hz; 1 H) 3,82 (d; J = 1,54 Hz; 6 H) 3,81 - 3,71 (m; 2 H) 3,06 - 2,90 (m; 2 H) 2,22 - 2,11 (m; 1 H) 1,96 - 1,70 (m; 2 H) 1,68 - 1,49 (m; 4 H) 1,44 (d; J = 1,98 Hz; 18 H) 1,32 - 1,21 (m; 1 H). LCMS (ELSD): m/z: [M + Na] calculado para C24H40N2O9Na: 523,3; encontrado 523,1.

[0886] Etapa 4. Síntese de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2- [2-hidróxi-óxi-1-(hidroximetil)etóxi]-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila.

[0887] A uma solução de 2-[[(2R,4R)-8-terc-butoxicarbonil-4-(terc- butoxicarbonilamino)-8-azaspiro[4.5]decan-2-il]óxi]propanodioato de dimetila (400 mg, 799 µmol) em THF (6 mL) foi adicionado LiBH4 (61 mg; 2,8 mmol) a -20°C. A mistura de reação foi agitada a -20°C por 1 h. A reação foi temperada pela adição lenta de H2O (0,1 mL), extraída com EtOAc (15 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia em coluna para render (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[2-hidróxi-óxi-1-(hi- droximetil)etóxi]-8-azaspiro[4.5]decane-8-carboxilato de terc-butila (350 mg, 787 µmol, 98% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,70 (d; J = 9,70 Hz; 1 H) 4,21 (s; 1 H) 3,88 - 3,74 (m; 2 H) 3,72 - 3,36 (m; 5 H) 2,99 (s; 2 H) 2,25 (dt; J = 13,89; 6,95 Hz; 1 H) 1,92 - 1,65 (m; 3 H) 1,63 - 1,47 (m; 2 H) 1,44 (d; J = 5,29 Hz; 13 H).

[0888] Etapa 5. Síntese de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2- [1-[[terc-butil(dimetil)-sulfanil]oximetil]-2-hidróxi-óxi-etóxi]-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila.

[0889] A uma solução agitada de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonila- mino)-2-[2-hidróxi-óxi-1-(hidroximetil)etóxi]-8-azaspiro[4.5]decano-8- carboxilato de terc-butila (0,28 g; 629 µmol) em THF (1,5 mL) a 0°C foi adicionado NaH (25,1 mg; 629 µmol, 60% de pureza). Depois que a solução foi agitada a 20°C por 40 min, TBSCl (95 mg, 629 µmol, 77 uL) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 20°C por 2 h. A reação foi temperada com a lenta adição de H2O (20 mL), extraída com EtOAc (15 mL x 3), lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi pu- rificado por cromatografia em sílica-gel para render (2R,4R)-4-(terc- butoxicarbonilamino)-2-[1-[[terc-butil(dimetil)-sulfanil]oximetil]-2-hidróxi- óxi-etóxi]-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (210 mg, 373 µmol, 59% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,57 - 6,33 (m; 2 H) 4,13 (s; 2 H) 3,70 (dd; J = 8,82; 4,41 Hz; 3 H) 3,64 - 3,49 (m; 5 H) 3,45 - 3,29 (m; 3 H) 3,21 - 3,10 (m; 1 H) 2,90 (s; 4 H) 2,25 - 2,07 (m; 2 H) 1,84 - 1,55 (m; 5 H) 1,50 - 1,39 (m; 3 H) 1,37 - 1,11 (m; 24 H) 0,90 - 0,72 (m; 12 H) 0,00 (d; J = 1,54 Hz; 6 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calculado para C28H54N2O7SiNa: 581,4; encontrado 581,1

[0890] Etapa 6. Síntese de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-

[1-[[terc-butil(dimetil) -sulfanil]oximetil]-2-hidróxi-óxi-etóxi]-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila.

[0891] A uma solução de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[1- [[terc-butil(dimetil)-sulfanil]oximetil]-2-hidróxi-óxi-etóxi]-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (200 mg, 355 µmol) em THF (5 mL) foi adicionado NaH (21,32 mg; 533 µmol; 60% de pureza) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min, depois da qual TosCl (101 mg, 533 µmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h. A reação foi temperada pela lenta adição de H2O (20 mL) e depois extraída com EtOAc (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para render (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonila- mino)-2-[1-[[terc-butil(dimetil)-sulfanil]oximetil]-2-(p-tolilsulfonilóxi)etóxi]- 8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (150 mg, 209 µmol, 58% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calculado para C35H60N2O9SSiNa: 735,4; encontrado 735,2.

[0892] Etapa 7. Síntese de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2- [1-(hidroximetil)-2-(p-tolilsulfonilóxi)etóxi]-8-azaspiro[4.5]decano-8-car- boxilato de terc-butila.

[0893] A uma solução de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[1- [[terc-butil(dimetil)-sulfanil]oximetil]-2-(p-tolilsulfonilóxi)etóxi]-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (150 mg, 209 umol) em HOAc (2,6 mL) foram adicionados H2O (1,4 mL) e THF (0,6 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 h. A reação foi temperada por H2O (20 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por cromatografia em sílica-gel para render (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[1-(hidroximetil)-2-(p-

tolilsulfonilóxi)etóxi]-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (120 mg, 200 µmol, 95% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,77 - 7,65 (m; 2 H) 7,36 (d; J = 8,31 Hz; 2 H) 6,49 - 6,30 (m; 1 H) 4,08 - 3,86 (m; 3 H) 3,77 - 3,64 (m; 2 H) 3,57 - 3,39 (m; 4 H) 2,82 (s; 2 H) 2,37 (s; 3 H) 2,15 - 2,00 (m; 1 H) 1,74 - 1,60 (m; 2 H) 1,48 - 1,32 (m; 23 H). LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calculado para C29H46N2O9SNa: 621,3; encontrado 621,1.

[0894] Etapa 8. Síntese de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2- (oxetan-3-ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila.

[0895] A uma solução de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2-[1- (hidroximetil)-2 -(p-tolilsulfonilóxi)etóxi]-8-azaspiro[4.5]decano-8-car- boxilato de terc-butila (100 mg, 167 µmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (8 mg, 200 µmol, 60% de pureza) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h. A reação foi temperada por H2O (20 mL) e ex- traída com EtOAc (15 mLx3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para render (2R,4R)-4-(terc-butoxi- carbonilamino)-2-(oxetan-3-ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (70 mg, 164 umol, 98% de rendimento) como um óleo in- color. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,70 – 4,65 (m; 2 H) 4,56 - 4,50 (m; 1 H) 4,48 - 4,41 (m; 2 H) 3,88 - 3,68 (m; 4 H) 3,62 - 3,35 (m; 4 H) 2,84 (s; 2 H) 2,15 (dt; J = 13,39; 6,88 Hz; 2 H) 1,70 (d; J = 5,87 Hz; 3 H) 1,35 (s; 18 H) 1,20 (s; 2 H) 0,79 (s; 3 H); LCMS (ESI): m/z: [M + Na] calculado para C22H38N2O6Na: 449,3; encontrado 449,1.

[0896] Etapa 9. Síntese de (2R,4R)-2-(oxetan-3-ilóxi)-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0897] A uma solução de (2R,4R)-4-(terc-butoxicarbonilamino)-2- (oxetan-3-ilóxi)-8- azaspiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butila (35 mg, 82 µmol, 1 eq) em DCM (0,5 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para render (2R,4R)-2-(oxetan-3- ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (77 mg, bruto) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculado para C12H23N2O2 227,2; en- contrado 227,2.

[0898] Etapa 10. Síntese de (2R,4R)-8-(8-bromo-7-metil-imid- azo[1,2-c] pirimidin-5-il)-2-(oxetan-3-ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina

[0899] A uma solução de 8-bromo-5-cloro-7-metil-imidazo[1,2-c]pi- rimidina (19 mg, 77 µmol) em i-PrOH (1 mL) foram adicionados (2R,4R)- 2-(oxetan-3-ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (38 mg, 84 µmol, 2TFA) e DIEA (49,8 mg; 385 µmol, 67 µL). A mistura de reação foi agitada a 80°C por 1 h, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para render (2R,4R)-8-(8-bromo-7-metil-imidazo[1,2-c] pirimidin-5-il)-2-(oxetan-3- ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (30 mg, 68 µmol, 44% de rendi- mento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M + H] calculado para C19H27BrN5O2:436,1; encontrado 436,3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,61 (d; J = 1,59 Hz; 1 H) 7,46 (d; J = 1,47 Hz; 1 H) 4,70 (q; J = 6,07 Hz; 2 H) 4,59 (dt; J = 11,28; 5,55 Hz; 1 H) 4,53 - 4,45 (m; 2 H) 4,00 (dt; J = 6,72; 3,12 Hz; 1 H) 3,83 - 3,66 (m; 2 H) 3,15 - 3,00 (m; 3 H) 2,46 (s; 3 H) 2,39 (dt; J = 14,21; 6,89 Hz; 1 H) 2,05 - 1,67 (m; 7 H) 1,46 (d; J = 12,35 Hz; 1 H)

[0900] Etapa 11. Síntese de (2R,4R)-8-[8-(2-cloro-3-metóxi-óxi- fenil)-7-metil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]- 2-(oxetan-3-ilóxi)-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina

[0901] A uma solução de (2R,4R)-8-(8-bromo-7-metil-imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il)- 2-(oxetan-3-ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (25 mg, 57 µmol) em DME (1 mL) e H2O (0.2 mL) foram adicionados ácido (2-cloro-3-metóxi-óxi-fenil)borônico (21 mg, 114 µmol), Na2CO3 (12 mg, 114 umol) e Pd(PPh3)4 (6,6 mg; 5,73 µmol). A mistura foi agitada a 80°C por 1 h. A reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por prep-HPLC para render (2R,4R)-8- [8-(2-cloro-3-metóxi-óxi-fenil)-7-metil-imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]- 2-(ox- etan-3-ilóxi)-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (2 mg, 3.9 µmol, 7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C26H33ClN5O3 498,2; encontrado 498,0. 1H RMN (500 MHz, Meta- nol-d4) δ 8,52 (s; 1 H) 7,65 (s; 1 H) 7,43 (d; J = 1,54 Hz; 1 H) 7,39 (t; J = 8,05 Hz; 1 H) 7,18 (d; J = 7,06 Hz; 1 H) 6,91 (dd; J = 7,50; 1,32 Hz; 1 H) 4,82 - 4,76 (m; 3 H) 4,69 (dt; J = 11,30; 5,71 Hz; 1 H) 4,60 (dd; J = 6,06; 3,20 Hz; 3 H) 4,14 - 4,05 (m; 1 H) 3,94 (s; 3 H) 3,85 (d; J = 9,70 Hz; 1 H) 3,24 - 3,09 (m; 2 H) 2,49 (dt; J = 14,22; 7,00 Hz; 1 H) 2,17 (s; 3 H) 2,13 - 1,79 (m; 6 H) 1,58 (d; J = 14,11 Hz; 1 H).

[0902] Exemplo 65. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloro- piridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0903] Etapa 1. Síntese de 4-({5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8- il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina

[0904] 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina (78,8 mg; 397 µmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (108 mg, 433 µmol) foram dis- solvidos em DMA (1,8 mL). A solução resultante foi agitada em temper- atura ambiente por 5 minutos, depois 5,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (100 mg, 361 µmol) foi adicionada. A reação foi agitada por 5,5 h, depois purificada diretamente através de cromatografia em coluna para render 4-({5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina (112 mg, 317 µmol, 88% de rendimento). LCMS (ESI): m/z: [M + H] cal- culado para C11H8BrClN5S: 355,94; encontrado 356,1.

[0905] Etapa 2. Síntese de (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-

il)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 4-amina

[0906] A uma mistura de 4-({5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sul- fanil)-3-cloropiridin-2-amina (112,1 mg; 314 µmol) e N-[(3S,4S)-8-cloro- 3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]cloranamina (89,9 mg; 376 µmol) em DMA (1,56 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (545 µL; 3,14 mmol). A reação foi aspergida com N2 por 5 minutos, vedada, e aquecida até 100°C. Depois de 14 h, a mistura resultante foi purificada por prep HPLC para render (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 4-amina como o sal de ácido fórmico (15 mg, 31 µmol, 10% de rendi- mento). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (s; 1H); 7,99 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,83 (d; J = 1,2 Hz; 1H); 7,72 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 7,55 (s; 1H); 6,49 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 4,36 – 4,27 (m; 1H); 3,96 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,84 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,53 – 3,42 (m; 3H); 3,31 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 3,16 – 3,01 (m; 2H); 2,14 – 2,03 (m; 2H); 1,99 – 1,91 (m; 1H); 1,89 – 1,81 (m; 1H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] calcu- lado para C20H25ClN7OS: 446,15; encontrado 446,2.

[0907] Exemplo 66. 2-({8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sul- fanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}amino)acetamida.

[0908] Etapa 1. Síntese de 2-[(8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)amino]acetamida

[0909] A uma solução de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina (200 mg, 860 µmol) e 2-aminoacetamida (95,6 mg; 1,29 mmol) em CH3CN (3 mL) foi adicionado DIEA (556 mg; 4,3 mmol, 749 µL). A mistura foi agitada a 50°C por 0.5 h. A mistura de reação foi filtrada rendendo 2-[(8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amino]acetamida (210 mg, 778 µmol, 90% de rendimento) como um sólido branco. LCMS

(ESI): m/z: [M +H] calculado para C8H9BrN5O: 268,99; 271,99; encon- trado 270,1; 272,1.

[0910] Etapa 2. Síntese de 2-({8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sul- fanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il}amino)acetamida

[0911] A uma solução de 2-amino-3-cloro-piridina-4-tiol (187 mg; 1,2 mmol) e 2-[(8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)amino]acetamida (210 mg; 777,53 µmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado Xantphos (269,94 mg; 466,52 µmol), DIEA (301,46 mg; 2,33 mmol; 406,29 µL) e Pd2(dba)3 (142 mg, 156 umol). A mistura foi agitada a 125°C por 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado por prep-HPLC para render 2-({8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5- il}amino)acetamida (9,6 mg; 27 µmol, 4% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (s; 1H); 8,10 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,90 (s; 1H); 7,60 ( s; 1H); 7,55 (d; J=5,4 Hz; 1H); 7,51 (d; J=1,5 Hz; 1H); 7,13 (s; 1H); 6,29 (s; 2H); 5,76 (d; J=5,4 Hz; 1H); 4,10 (d; J=5,9 Hz; 2H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C13H13ClN7OS: 350,1; encontrado 350,0.

[0912] Os Exemplos 67-80 foram preparados da mesma maneira que o Exemplo 66. Exemplo M +1 Encontrado 67 377,0 68 363,0

69 377,0

70 367,0

71 375,0

72 377,0

73 337,3

74 351,3

75 349,1

76 363,3 77 363,5 78 427,4 79 391,4 80 376,86

[0913] Exemplo 81. 4-[(5-{[(1S,3R)-3-aminociclopentila]óxi}im- idazo[1,2-c]pirimidin-8-il)sulfanil]-3-cloropiridin-2-amina.

[0914] Etapa 1. Síntese de N-[(1R,3S)-3-(8-bromoimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il)oxiciclopentila]carbamato de terc-butila

[0915] A uma mistura de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina (200 mg, 860 µmol) e N-[(1R,3S)-3-hidroxiciclopentila]carbamato de terc-butila (190 mg, 946 µmol) em DMSO (2 mL) foi adicionado Cs2CO3 (561 mg; 1,7 mmol) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 25°C por 4 h. H2O (10 mL) foi adicionado em gotas na mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica com- binada foi lavada com salmoura (5 mL x 2), seca com Na2SO4 anidro, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna para render N-[(1R,3S)-3-(8-bromoimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il)oxiciclopentila]carbamato de terc-butila (187 mg, 471 µmol, 55% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,79 (s; 1 H) 7,63 (dd; J=9,48; 1,10 Hz; 2 H) 5,63 (br s; 1 H) 4,69 (br s; 1 H) 2,49 - 2,60 (m; 1 H) 2,09 - 2,19 (m; 3 H) 1,85 - 1,94 (m; 1 H) 1,73 - 1,80 (m; 1 H) 1,45 (d; J=2,21 Hz; 8 H) 1,42 - 1,48 (m; 1 H).

[0916] Etapa 2. Síntese de N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-amino-3-cloro-4- pi- ridil)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxiciclopentila]carbamato de terc-butila

[0917] A uma mistura de N-[(1R,3S)-3-(8-bromoimidazo[1,2-c]pi- rimidin-5-il)oxiciclopentila] -carbamato de terc-butila (187 mg, 470 umol) e 2-amino-3-cloro-piridina-4-tiol (151 mg, 941 µmol) em m-xileno (5 mL) foram adicionados Xantphos (109 mg, 188 µmol) DIEA (304 mg; 2,4 mmol, 410 µL) e Pd2(dba)3 (86,21 mg; 94,14 µmol) em uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 140°C por 3 h. A reação foi filtrada e purificada por HPLC para render N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-amino-3-cloro-4- piridil)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxiciclopentila]carbamato de terc-butila (60 mg, 124 µmol, 26% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C21H26ClN6O3S: 477,1; encontrado 477,2.

[0918] Etapa 3. 4-[(5-{[(1R,3S)-3-aminociclopentila]óxi}imidazo[1,2- c]pirimidin-8-il)sulfanil]-3-cloropiridin-2-amina.

[0919] A uma solução de TMSCl (26 mg, 236 µmol, 30 µL) em

CF3CH2OH (0,1 mL) que foi pré-agitada a 25°C sob N2 por 30 min foi adicionada uma solução de N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-amino-3-cloro-4-piri- dil)sulfanil]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]oxiciclopentila]carbamato de terc- butila (30,00 mg; 62,9 µmol) em CF3CH2OH (0,3 mL) em gotas. A mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura foi purificada por HPLC para render 4-[(5-{[(1R,3S)-3-aminociclopentila]óxi}imidazo[1,2-c]pi- rimidin-8-il)sulfanil]-3-cloropiridin-2-amina (6,8 mg; 18,04 µmol, 29% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 (s; 1 H) 7,93 (s; 1 H) 7,54 (s; 1 H) 7,50 (d; J=5,62 Hz; 1 H) 5,89 (d; J=5,62 Hz; 1 H) 5,74 (dt; J=6,17; 3,03 Hz; 1 H) 3,45 (quin; J=6,97 Hz; 1 H) 2,61 (dt; J=14,58; 7,20 Hz; 1 H) 2,01 - 2,30 (m; 3 H) 1,69 - 1,91 (m; 2 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C16H18ClN6OS: 376,1; en- contrado 377,0.

[0920] Exemplo 82. (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-3-metil-2-oxa-8- azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0921] Etapa 1. Síntese de 4-({5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8- il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina

[0922] 3-cloro-4-(potassiosulfanil)piridin-2-amina (78,8 mg; 397 µmol) e p-toluenossulfonato de piridínio (108 mg, 433 µmol) foram dis- solvidos em DMA (1,8 mL). A solução resultante foi agitada em temper- atura ambiente por 5 minutos, depois 5,8-dibromoimidazo[1,2-a]pirazina (100 mg, 361 µmol) foi adicionada. A reaçãofoi agitada por 5,5 h, depois purificada através de cromatografia em coluna para render 4-({5-bro- moimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sulfanil)-3-cloropiridin-2-amina (112 mg, 317 µmol, 88% de rendimento). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] calculado para C11H8BrClN5S: 355,9; encontrado 356,1.

[0923] Etapa 2. (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4-il)sul- fanil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina.

[0924] A uma mistura de 4-({5-bromoimidazo[1,2-a]pirazin-8-il}sul- fanil)-3-cloropiridin-2-amina (112,1 mg; 314 µmol) e N-[(3S,4S)-8-cloro- 3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-il]cloranamina (89,9 mg; 376 µmol) em DMA (1,56 mL) foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (545 µL; 3,14 mmol). A reação foi aspergida com N2 por 5 minutos, vedada e aquecida até 100°C. Depois de 14 h, a mistura resultante foi purificada por prep HPLC para render (3S,4S)-8-{8-[(2-amino-3-cloropiridin-4- il)sulfanil]imidazo[1,2-a]pirazin-5-il}-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan- 4-amina como o sal de ácido fórmico (15 mg, 31 µmol, 10% de rendi- mento). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,55 (s; 1H); 7,99 (d; J = 1,3 Hz; 1H); 7,83 (d; J = 1,2 Hz; 1H); 7,72 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 7,55 (s; 1H); 6,49 (d; J = 5,5 Hz; 1H); 4,36 – 4,27 (m; 1H); 3,96 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,84 (d; J = 8,9 Hz; 1H); 3,53 – 3,42 (m; 3H); 3,31 (d; J = 4,6 Hz; 1H); 3,16 – 3,01 (m; 2H); 2,14 – 2,03 (m; 2H); 1,99 – 1,91 (m; 1H); 1,89 – 1,81 (m; 1H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] calcu- lado para C20H25ClN7OS: 446,2; encontrado 446,2.

[0925] Exemplo 83. Síntese de (3S,4S)-8-[12-(2,3-diclorofenil)- 3,6,8,10,11-pentaazatriciclo[7.3.0.0²,⁶]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaen- 7-il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0926] Etapa 1. Síntese de 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-

amina.

[0927] Uma mistura de 4,6-dicloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina (5 g; 26,4 mmol) em amônia aquosa (100 mL, 25%) foi agitada em tempera- tura ambiente por 12h. A mistura de reação foi então filtrada e a torta filtro foi purificada por prep-HPLC para render 6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina (3,4 g; 75 % de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ELSD): m/z: [M + H] calculado para C5H5ClN5:170,0; encontrado 170,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,4 (s; 1 H) 8,19 (s; 1 H) 8,08 (s; 1 H) 8,04 (s; 1 H).

[0928] Etapa 2. Síntese de 3-bromo-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pi- rimidin-4-amina

[0929] A uma solução de 6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina (1 g; 5,9 mmol) em DMF (40 mL) foi adicionado NBS (2,1 g; 11,8 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, depois da qual Na2S2O3 sat. (20 mL) e água (20 mL) foram adicionados. Um precipitado branco formado e filtrado para render 3-bromo-6-cloro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1,2 g; 82% de rendimento).

[0930] Etapa 3. Síntese de 9-bromo-5-cloro-7H-imidazo[1,2-c]pira- zolo[4,3-e] pirimidina.

[0931] Uma mistura de 3-bromo-6-cloro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-amina (1,2 g; 4,83 mmol) e 2-cloroacetaldeído (12 mL) foi agitada a 100°C por 2 h. Depois do resfriamento até a temperatura ambiente e remoção do reagente em excesso sob pressão reduzida o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa para render 9-bromo-5-cloro-7H-imidazo[1,2-c]pirazolo[4,3-e] pirimidina (0,7 g; 5 3% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 14,51 (s; 1 H) 8,06 (d; J = 1,6 Hz; 1 H) 7,60 (d; J = 1,6 Hz; 1 H).

[0932] Etapa 4. Síntese de (3S,4S)-8-(9-bromo-7H-imidazo[1,2- c]pirazolo[4,3-e]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4- amina.

[0933] A uma solução de 9-bromo-5-cloro-7H-imidazo[1,2-c]pira- zolo[4,3-e] pirimidina (0,7 g; 2,6 mmol) em i-PrOH (28 mL) foi adicionado bis-cloridrato de (3S,4S)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (749 mg; 3,1 mmol) e DIEA (4,5 ml; 25,6 mmol). A reação foi agitada a 110°C por 3 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para render (3S,4S)-8-(9-bromo-7H-imidazo[1,2-c]pirazolo[4,3-e]pirimidin-5- il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (0,42 g; 40% de rendi- mento). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,46 (s; 1H) 7,71 (d; J = 2,0 Hz; 1 H) 7,48 (d; J =1,6 Hz; 1 H) 4,32 - 4,29 ( m; 1 H) 3,98 (d; J =8,8 Hz; 1 H) 3,87 - 3,85 (m; 3 H) 3,46 (d; J =4,0 Hz; 1 H) 3,24 - 3,16 (m; 2 H) 2,09 - 2,04 (m; 3 H) 1,96 - 1,93 (m; 1 H) 1,82 - 1,79 (m; 1 H) 1,32 (d; J = 6,4 Hz; 13 H).

[0934] Etapa 5. Síntese de (3S,4S)-8-[12-(2,3-diclorofenil)- 3,6,8,10,11-pentaazatriciclo[7.3.0.0²,⁶]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaen-7- il]-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina.

[0935] A uma solução de (3S,4S)-8-(9-bromo-7H-imidazo[1,2-c]pi- razolo[4,3-e]pirimidin-5-il)-3-metil-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (0,25 g; 0,62 mmol) em DMSO (7,5 mL) foram adicionados ácido (2,3- diclorofenil)borônico (1,53 g; 8,0 mmol), Na2CO3 (652 mg; 6,2 mmol) e Pd(PPh3)4 (142 mg, 120 µmol). A reação foi aquecida a 110°C por 5 h, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por prep-HPLC para render (3S,4S)-8-[12-(2,3-diclorofenil)-3,6,8,10,11-pen- taazatriciclo[7.3.0.0²,⁶]dodeca-1(12),2,4,7,9-pentaen-7-il]-3-metil-2-oxa- 8-azaspiro[4.5]decan-4-amina (6 mg, 2 % de rendimento). 1H RMN (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,50 (s; 1 H) 7,71 - 7,67 (m; 2 H) 7,55 (d; J = 6,4 Hz; 1 H) 7,44 - 7,42 (m; 1 H) 7,35 (d; J = 1,6 Hz; 1 H) 4,33 - 4,28 (m; 1 H) 3,97 - 3,95 (m; 1 H) 3,86 - 3,79 (m; 3 H) 3,36 -3,34 (m; 1 H) 3,30- 3,22 (m; 1 H) 2,10 - 2,04 (m; 2 H) 1,95 - 1,91 (m; 1 H)1,83 - 1,80 (m; 1 H)

1,29 (d; J = 6,8 Hz; 3 H). LCMS (ESI): m/z: [M +H] calculado para C22H24Cl2N7O:472,1; encontrado 472,1.

[0936] Exemplos biológicos – Ensaio de inibição alostérica de SHP2

[0937] Sem se ater à teoria, SHP2 é alostericamente ativado atra- vés da ligação de peptídeos bis-tirosil-fosforilados a seus domínios de homologia 2 Src 2 (SH2). A última etapa de ativação leva à liberação da interface auto-inibidora de SHP2, a qual por sua vez torna a proteína tirosina fosfatase (PTP) de SHP2 ativa e disponível para reconheci- mento de substrato e catálise da reação. A atividade catalítica de SHP2 foi monitorada usando o substrato substituto DiFMUP em um imediato formato de ensaio de fluorescência.

[0938] As reações de fosfatase foram realizadas em temperatura ambiente em placa de poliestireno preta com 96 poços, fundo liso, su- perfície sem ligação (Corning, Cat # 3650) usando um volume de reação final de 100 µL e as seguintes condições do tampão do ensaio: 50 mM HEPES, pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.05% P-20, 1 mM DTT.

[0939] A inibição de SHP2 pelos compostos da invenção (concen- trações que variam de 0,00005-10 µM) foi monitorada usando um ensaio no qual 0,2 nM de SHP2 foi incubado com 0,5 µM de peptídeo de ati- vação 1 (sequência: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK- amida) ou peptídeo de ativação 2 (sequência: H2N- LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-amida). Depois de 30-60- minutos de incubação a 25°C, o substrato substituto DiFMUP (Invitro- gen, Cat # D6567) foi adicionado a uma reação e a atividade foi deter- minada por uma leitura cinética usando uma leitora de microplacas (En- vision, Perkin-Elmer ou Spectramax M5, Molecular Devices). Os com- primentos de onda de excitação e emissão eram de 340 nm e 450 nm, respectivamente. As taxas iniciais foram determinadas a partir de um ajuste linear dos dados, e as curvas de dose-resposta do inibidor foram analisadas usando ajuste da curva de regressão de IC50 normalizado com a normalização baseada em controle.

[0940] Usando o protocolo acima, a inibição de SHP2 medida con- forme apresentado na Tabela 1.

[0941] Tabela-1: inibição de SHP2 dos compostos testados Composto SHP2 IC50, nM Composto 1 (Exemplo 1) 1 Composto 6 (Exemplo 6) 10 Composto 4 (Exemplo 4) 29 Composto 2 (Exemplo 2) 120

[0942] Usando o protocolo acima, a inibição de SHP2 medida con- forme apresentado na Tabela 2. Na tabela abaixo: “+++” se refere a <=50nM; “++’ se refere a >50nM a <=500nM; e “+” se refere a >500nM.

[0943] Tabela-2: inibição de SHP2 dos compostos testados Composto SHP2 IC50, nM 1 +++ 2 ++ 3 + 4 +++

+

5

6 +++

7 ++

8 +++

9 +++

10 +++

11 +++

12 +++

13 +++

14 ++

15 +++

16 ++

17 +++

18 ++

19 +

20 ++

21 +

22 +

23 +

24 ++

25 ++

26 +

27 +

28 +

29 +++

30 +++

31 +++

32 +++

33 +++

34 +++

35 +++

36 +++

37 +++

38 +++

39 +++

40 +++

41 +++

42 +++

43 +++

44 +++

45 +++

46 +++

47 +++

48 +++

49 +++

50 +++

51 ++

52 +++

53 +++

54 +++

55 +++

56 +++

57 ++

58 +

59 +

60 +

61 +++

62 +++

63 +++

64 +++

65 +

66 +

67 +

68 +

69 +

70 +

71 +

72 +

73 +

74 +

75 +

76 + 77 + 78 + 79 + 80 + 81 + 82 + 83 +++

[0944] Equivalentes

[0945] Enquanto a presente invenção foi descrita em conjunto com as modalidades específicas apresentadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas ficarão aparentes àqueles versados na técnica.

Todas as referidas alternativas, modificações e variações pretendem cair dentro do espírito e escopo da presente in- venção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula II’: ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, em que: A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C6alquila, –C2- C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3-C8cicloalquila, – OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)NR5R6, – NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiroheterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, –C(=CH2)-, - CH2-, ou -S(O)-; X1 é N ou CR2; X2 é N ou CH; B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros;

Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação do lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel a a ligação no lado direito da porção de Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3; Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3-C8cicloal- quila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou –(CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, –C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, heterociclila contendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituído com um ou mais–OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, – S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F; R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1-C6alquila, –C2- C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, – C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1-5 heteroáto- mos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou het-

eroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais–OH, halogênio, –NO2, oxo, −R5, –OR5, – NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, – NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros, C3-C8cicloalquila, –(CH2)n-Rb, ou –(CH2)nC(O)NR5R6, em que cada alquila, spiroheterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais–C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, – (CH2)nOH, heterociclila, ou spiroheterociclila; ou R3 pode se combinar com Ra para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente sub- stituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, –NH2, – NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcional- mente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, – CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, – CH2F ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 mem- bros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila,

cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10; contanto que quando X2 é N e o anel B é uma heteroarila monocíclica de 5 membros contendo 3-4 átomos de nitrogênio, então não seja ;e contanto que quando X1 é N; X2 é CH e Y1 é NH; então R1 não seja C3- C8cicloalquila ou heteroarila.

2. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula VI: ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, em que: A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, em que cicloal- quila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são monocíclicas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1-C6alquila, –C2- C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3-C8cicloalquila, – OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, – S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)NR5R6, – NR5C(O)R6, heterociclila monocíclica ou policíclica, spiroheterociclila, heteroarila ou oxo, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, spiroheterociclila ou heteroarila é op- cionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo,

=O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, – NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, – NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, –C(=CH2)-, - CH2- ou -S(O)-; X1 é N ou C; X2 é N ou CH; X3 é N ou C; B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; D, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo monocíclico de 5 a 7 membros ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 7 membros; Y2 is –NRa–, –(CRa2)m–, –O–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, – C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, – N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, – OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, – C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação do lado esquerdo de Y2, conforme ilustrada, é ligada ao anel a a ligação no lado direito da porção da porção de Y2, conforme ilustrada, é ligada a R3; Ra é independentemente, em cada ocorrência,–H, –OH, –C3-C8cicloal- quila, –C1-C6alquila, heterociclila de 3 a 12 membros, ou –(CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, podem se combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –OH, –C1-C6alquila, –C3-C8cicloalquila, –C2-C6alquenila, –(CH2)n-arila, heterociclila con- tendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em

N, S, P e O, ou heteroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, ciclo- alquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcional- mente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, – C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, – C1-C6alquila, –CF3, –CHF2 ou –CH2F; R2 é independentemente –H, –NH2, –ORb, –CN, –C1-C6alquila, –C2- C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, halogênio, – C(O)ORb, –C3-C8cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1-5 heteroáto- mos selecionados a partir do grupo consistindo em N, S, P e O, ou het- eroarila contendo 1-5 heteroátomos selecionados a partir do grupo con- sistindo em N, S, P e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila ou heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, – OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, – NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente –H, –C1-C6alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros, C3-C8cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, spiroheter- ociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído com um ou mais –C1-C6alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, – (CH2)nC(O)NR5R6, heterociclila ou spiroheterociclila; ou R3 pode se combinar com Ra para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um spiroheterociclo de 5 a 12 mem- bros, em que cada heterociclo ou spiroheterociclo é opcionalmente sub- stituído com um ou mais –C1-C6alquila, halogênio, –OH, –ORb, –NH2, –

NHRb, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcional- mente substituída, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, – CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, -O-C(O)-NR5R6, –CF3, –CHF2, – CH2F ou =O; em que a heteroarila e heterociclila são opcionalmente substituídas com –CN; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 mem- bros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –C1- C6alquila, –C2-C6alquenila, –C4-C8cicloalquenila, –C2-C6alquinila, –C3- C8cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído com um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2 ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracter- izado pelo fato de que Y1 é –S–.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracter- izado pelo fato de que Y1 é uma ligação direta.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é N.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é CR2.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X2 é N.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X2 é CH.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é N e X2 é N.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é N e X2 é CH.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é CR2 e X2 é N.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X1 é CR2 e X2 é CH.

14. Composto de acordo com a reivindicação 12 ou 13, ca- racterizado pelo fato de que R2 é –H, –NH2, -OH ou –C1-C6alquila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é uma heteroarila monocíclica de 5 a 12 mem- bros.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB1 é N, CH, S ou O; XB2 é N, CH, S ou O; e XB3 é N, CH, S ou O.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é , em que XB4 é N ou CH; XB5 é N ou CH; XB6 é N ou CH; e XB7 é N ou CH.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é cicloalquila.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é heterocicloalquila.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é arila.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é fenila.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é heteroarila.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que A é piridila.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente –OH, –NO2, –CN, halogênio ou –NR5R6.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que Y2 é –NRa–.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 24, caracterizado pelo fato de que Y2 é –(CRa2)m–.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que Ra é –H.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que Ra é –C1-C6alquila.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 é –C1-C6alquila.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 é heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 28, caracterizado pelo fato de que R3 é um heterociclo policíclico de 5 a 12 membros.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R3 e Ra juntos com o átomo ao qual eles são ligados se combinam para formar um heterociclo monocíclico de 3 a 12 membros.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles são ligados se combinam para formar um heter- ociclo policíclico de 3 a 12 membros.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que R3 e Ra juntos com os átomos aos quais eles são ligados se combinam para formar um spiro- heterociclo de 5 a 12 membros.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 33 a 35, caracterizado pelo fato de que heterociclo ou spirociclo formado por R3 e Ra é substituído com um ou mais substituintes selecio- nados a partir do grupo consistindo em C1-C6alquila, –OH, halogênio, – NH2, –NHRb, –CF3, –CHF2 ou –CH2F.

37. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solv- ato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, selecionado a partir do grupo caracterizado pelo fato de que consiste em: Composto 1 2

38. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solv- ato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo, selecionado a partir do grupo caracterizado pelo fato de que consiste em:

(2), (1), (3),

(5), (4), (6),

(7), (9), (8),

(10), (11), (12),

(13), (14), (15),

(16), (17), (18),

(19), (20), (21),

(22), (23), (24),

(25), (26), (27),

(28), (29), (30),

(31), (32), (33),

(34), (35), (36),

(37), (38), (39),

(40), (41), (42),

(43), (44), (45),

(46), (47), (48),

(49), (50), (51),

(52), (53), (54),

(55), (56), (57),

(58), (59), (60),

(61), (62), (63),

(64), (65), (66),

(67), (68), (69),

(70), (71), (72),

(73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (81) (80), (82), e (83).

39. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.

40. Método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo, carac- terizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profár- maco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo.

41. Método de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocícitas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de uma doença as- sociada com modulação de SHP2.

44. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 38, ou um sal farmaceuticamente aceitável, profármaco, solvato, hidrato, tautômero ou isômero do mesmo, na fab- ricação de um medicamento caracterizado pelo fato de que é para tratar ou prevenir uma doença associada com a modulação de SHP2.

45. Método de tratamento de uma doença associada com a modulação de SHP2 em um indivíduo que necessita do mesmo, carac- terizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 39.

46. Método de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada a partir de síndrome de Noonan, síndrome de Leopard, leucemias mielomonocícitas juvenis, neuroblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da mama, pulmão e cólon.

47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de ser para uso como um medicamento.

48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.

49. Uso da composição farmacêutica como definida na reivindicação 39 na fabricação de um medicamento caracterizado pelo fato de que é para tratamento ou prevenção de uma doença associada com a modulação de SHP2.