PL191271B1 - Pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL191271B1
PL191271B1 PL327284A PL32728497A PL191271B1 PL 191271 B1 PL191271 B1 PL 191271B1 PL 327284 A PL327284 A PL 327284A PL 32728497 A PL32728497 A PL 32728497A PL 191271 B1 PL191271 B1 PL 191271B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
6alkyl
alkyl
allyl
methyl
cyclopropylmethyl
Prior art date
Application number
PL327284A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327284A1 (en
Inventor
Chen Chen
Thomas R. Webb
James R. Mccarthy
Terence J. Moran
Keith M. Wilcoxen
Charles Huang
Original Assignee
Neurocrine Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurocrine Biosciences Inc filed Critical Neurocrine Biosciences Inc
Publication of PL327284A1 publication Critical patent/PL327284A1/xx
Publication of PL191271B1 publication Critical patent/PL191271B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna pirazolopirymidyny o wzorze (I) w którym R 1 oznacza NR 4 R 5 lub OR 5 ; R 2 oznacza C 1-6 alkil; R 3 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil, C 1-4 alkilosulfonyl, C 1-4 alkilosulfoksyl lub grup e C 1-4 alkilotio; R 4 oznacza atom wodoru, C 1-6 alkil, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CH 2 C(O)OCH 3 lub allil; R 5 oznacza C 1-6 alkil, cyklopropylometyl, lub-CH 2 Ar 1 , allil, C 1-6 alkoksyC 1-6 alkil, hydroksyC 1-6 alkil; Ar oznacza fenyl mono- di- lub tripodstawiony podstawnikami niezale znie wybranymi z grupy obejmuj acej atom chlorowca, C 1-6 alkil, C 1-6 alkoksyl; i Ar 1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony C 1-6 alkoksylem; lub stereoizomery i farma- ceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tego zwi azku z kwasami. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna. Nowe związki wykazują właściwości antagonistyczne wobec receptora CRF i znajdują zastosowanie w leczeniu stanów lub chorób układu hormonalnego, psychicznych i neurologicznych, w tym zaburzeń związanych ze stresem w ogólności.
Pierwszy czynnik uwalniania kortykotropiny (CRF) wyodrębniono z podwzgórza owcy i zidentyfikowano jako peptyd 41-aminokwasowy (Vale i wsp., Science 213:1394-1397, 1981). Kolejno, sekwencje ludzkiego i szczurzego CRF wyodrębniano i oznaczono, że są one identyczne, ale różne od owczego CRF w 7 z 41 reszt aminokwasowych (Rivier i wsp., Proc.Natl.Acad.Sci. USA 80:4851, 1983; Shibahara i wsp., EMBO J. 2:775,1983). Stwierdzono, że CRF powoduje głębokie zmiany w funkcjach układu hormonalnego, nerwowego i odpornościowego. Uważa się, że CRF jest głównym regulatorem psychologicznym podstawowego i uwalniającego stres hormonu adrenokortykotropowego („ACTH), β-endorfina i inne pochodzące od proopiomelanokortyny („POMC) peptydy z przedniego płata przysadki (Vale i wsp., Science 213:1394-1397, 1981). W skrócie, uważa się, że CRF inicjuje jego biologiczne działanie na receptor błony komórkowej, który stwierdzono, że jest rozmieszczony w mózgu (DeSouza i wsp. Science 221:1449-1451, 1984), przysadce (DeSouza i wsp., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn i wsp., Biochem.Biophys.Res.Comm. 110:602-608, 1983), nadnerczu (Udelsman i wsp., Nature 319:147-150, 1986) i śledzionie (E.L.Webster i E.B.DeSouza, Endocrinology 122:609-617., 1988). Receptor CRF jest sprzężony z proteiną wiążącą GTP (Perrin i wsp., Endocrinology 118: 1171-1179, 1986), która pośredniczy w stymulowanym CRF wzroście międzykomórkowego wytwarzania cAMP (L.M.Bilezikjian i W.W.Vale, Endocrinology 113:657-662, 1983).
W dodatku do jego roli w stymulowaniu wytwarzania ACTH i POMC, uważa się, że CRF jest koordynatorem wielu autonomicznych hormonalnych i behawiorycznych odpowiedzi na stres i może być wciągany w patofizjologię chorób psychicznych z kręgu cyklofrenii. Ponadto, uważa się, że CRF jest kluczem w komunikacji między układami odpornościowym, ośrodkowym nerwowym, hormonalnym i sercowo-naczyniowym (Crofford i wsp., J.Clin.Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky i wsp., Science 238:522-524, 1987; Tilders i wsp., Regul.Peptides 5:77-84, 1982). Obejmując całe zagadnienie, wydaje się, że CRF jest jednym z podstawowych neuroprzekaźników ośrodkowego układu nerwowego i odgrywają decydującą rolę w integrowaniu odpowiedzi całego ciała na stres.
Podanie CRF bezpośrednio do mózgu wywołuje behawioralne, psychologiczne i hormonalne odpowiedzi identyczne do tych zaobserwowanych dla zwierzęcia wystawionego na pełne stresów otoczenie. Przykładowo, wewnątrzmózgowokomorowa iniekcja CRF powoduje behawioralną aktywację (Sutton i wsp., Nature 297:331, 1982), trwałą aktywację zapisu elektroencefalograficznego w stanie czuwania (Ehlers i wsp., Brain Res. 2/8332, 1983), stymulację szlaku współczulno-nadnerczowego (Brown i wsp., Endocrinology 11:928, 1982), wzrost akcji serca i ciśnienia krwi (Fisher i wsp., Endocrinology 11:2222, 1982), wzrost zużycia tlenu (Brown i wsp., Life Sciences 30:207, 1982), zmiana aktywności żołądkowo-jelitowej (Williams i wsp., Am.J.Physiol. 253:G582, 1987), zahamowanie spożywania pokarmów (levine i wsp., Neuropharmacology, 22:337, (1983), modyfikację zachowań seksualnych (Sirinathsinghij i wsp., Nature 305:232, 1983) i upośledzenie funkcji odpornościowych (Irwin i wsp., Am.J.Physiol. 255:R744, 1988). Ponadto, dane kliniczne sugerują, że CRF może być nadmiernie wydzielane w mózgu w stresie, zaburzeniach zależnych od lęku, oraz jadłowstrętu psychicznego (DeSouza, Ann.Reports in Med.Chem. 25:215-223, 1990).
A więc, skutkiem tego, dane kliniczne sugerują, że antagoniści receptora CRF mogą stanowić nowe przeciwdepresyjne i/lub lękowe leki, które mogą być użyteczne w leczeniu neuropsychiatrycznych zaburzeń objawiających się nadmiernym wydzielaniem CRF. Antagoniści receptora CRF zostały przedstawione w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5063245, gdzie ujawniono podstawionych pochodnych 4-tio-5-okso-3-pirazoliny i patencie australijskim nr AU-A-41399/93, gdzie ujawniono podstawione pochodne 2-amino-tiazolu. W WO-92/18504 i JP-32/04877 ujawniono pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako środki przeciwzapalne. Również, w WO-94/13676, WO-94/13677 i WO-95/33750 ujawniono pirolopirymidyny, pirazolo[3,4-d]pirymidyny i podstawione puryny jako antagoniści receptora CRF. Arylopirazolo[1,5-a]-pirymidyny opisano jako inhibitory ksantynooksydazy (Robins i wsp., J.Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985). W JP-42/011753 ujawniono pochodne 7-metyloaminopirazolo[1,5-a]pirymidyny jako środki uspokajające i przeciwzapalne. Oraz w JP-61/057587 ujawniono pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny użyteczne jako środki przeciwwrzodowe.
PL 191 271 B1
Ze względu na fizjologiczne znaczenie CRF, rozwój dodatkowych aktywności małych cząsteczek mających istotną aktywność wiązania receptora CRF i które są zdolne do antagonizowania receptora CRF pozostaje pożądanym celem. Tacy antagoniści receptora CRF będą użyteczni w leczeniu hormonalnych, psychiatrycznych i neurologicznych stanów i chorób, w tym zaburzeń związanych ze stresem w ogólności.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (I), antagonistycznej wobec CRF,
w którym to wzorze
R1 oznacza NR4R5 lub OR5;
R2 oznacza C1-6alkil;
R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-4alkilosulfonyl, C1-4alkilosulfoksyl lub grupę C1-4alkilotio;
R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil;
R5 oznacza C1-6alkil, cyklopropylometyl, lub CH2Ar1, allil, C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, względnie R4 i R5 wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydynylową lub homopiperydynylową ewentualnie monopodstawioną C1-6alkilem lub C1-6alkoksy C1-6alkilem;
Ar oznacza fenyl mono- di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca,
C1-6alkil, C1-6alkoksyl; pirydynyl ewentualnie mon-, di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, trifluorometyl, C1-6alkoksyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową i piperydynyl; i
Ar1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony C1-6alkoksylem; z wyłączeniem 5-metylo-3-fenylo-7-(fenylometoksy)pirazolo-[2,3-a]-pirymidyny i 2,5-dimetylo-7-(metyloamino)-3-fenylo-pirazolo[2,3-a]pirymidyny; w tym stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w którym R1 oznacza OR5, a R5 oznacza C1-6alkil; albo R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil i R5 oznacza C1-6alkil, allil, hydroksyC1-6alkil, C1-6alkoksy C1-6alkil, fenylometyl lub cyklopropylometyl; względnie R4 i R5 razem wzięte z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydynylową lub homopiperydynylową ewentualnie monopodstawioną C1-6alkilem lub C1-6alkoksyC1-6alkilem; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub grupę C1-4alkilotio; a Ar oznacza fenyl mono-, di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależ nie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; względnie Ar oznacza pirydynyl ewentualnie monodi- lub tripodstawniony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową, piperydynyl lub C1-6alkil.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C2-4alkil, -CH2CH2OH, allil lub -CH2CH2C(O)OCH3; R5 oznacza C2-4alkil, allil, hydroksyC2-4alkil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza C1-2alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-2alkil lub grupę C1-2alkilotio.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C3-4alkil lub allil; R5 oznacza C2-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza fenyl podstawiony w położeniach 3-, 4-, 6-, 2,4- lub 2,4,6- atomem chlorowca, C1-6alkilem lub C1-6alkoksylem.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C3-4alkil lub allil; R5 oznacza C3-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza 3-pirydynyl podstawiony w położeniu 4- i/lub 6- metylem lub grupą dimetyloaminową.
PL 191 271 B1
Szczególnie korzystna pochodna według wynalazku jest 3-[6-(dimetyloamino)-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-amina lub 3-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-amina;
albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zwierająca znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej zdefiniowanej pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej zdefiniowana pochodna pirazolopirymidyny o wzorze (I) do stosowania jako lek do leczenia zaburzeń układu hormonalnego, nerwowego i odpornościowego.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie wyżej zdefiniowanej pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (I), oraz stereoizomerów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń układu hormonalnego, nerwowego i odpornoś ciowego.
Wyłączenie związków 5-metylo-3-fenylo-7-(fenylometoksy)-pirazolo[2,3-a]pirymidyny i 2,5-dimetylo-7-(metyloamino)-3-fenylopirazolo[2,3-a]pirymidyny ma na celu wyłączenie związków ujawnionych w japoń skich opisach patentowych JP-61/057587 i JP-42/011753.
Stosowane poprzednio i w dalszej części opisu określenie atom chlorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu; C1-2alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym zawierające 1-2 atomów węgla, taką jak np. metyl i etyl; C2-4alkil oznacza nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 2-4 atomów węgla, takie jak etyl, propyl, butyl, 1-metyloetyl, itp.; grupy C3-4alkilowe oznaczają nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 3-4 atomów węgla, takie jak propyl, butyl, 1-metyloetyl, itp; C1-6alkil obejmuje wyżej zdefiniowane grupy C1-2alkilowe i C3-4alkilowe oraz ich wyższe homologi o 5 lub 6 atomach wę gla, takie jak pentyl, izomery pentylu, heksyl i izomery heksylu. Hydroksy-C1-6alkil odnosi się do grupy C1-6alkilowej podstawionej grupą hydroksylową. Homopiperydynyl odnosi się do 7-członowego nasyconego pierścienia zawierającego jeden atom azotu.
W zależ ności od charakteru niektórych podstawników, związki o wzorze (I) mogą zawierać jedno lub wiele centrów asymetrycznych, które można oznaczyć ogólnie stosowanymi symbolami R i S.
Związki według wynalazku zawierają zasadowe atomy azotu i, jako takie mogą istnieć w postaci wolnej zasady lub jako sole addycyjne z kwasami, przy czym obydwie postacie są częścią wynalazku. Sole addycyjne z kwasami można wytwarzać dobrze znanymi metodami i można je wytwarzać z kwasów organicznych i nieorganicznych. Do odpowiednich kwasów organicznych należą kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas benzoesowy, kwas askorbinowy, kwas bursztynowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas propionowy, kwas winowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas glukanowy, kwas mlekowy, kwas migdałowy, kwas cynamonowy, kwas aspartanowy, kwas stearynowy, kwas palmitynowy, kwas glikonowy, kwas glutamowy i kwas benzenosulfonowy. Do odpowiednich kwasów nieorganicznych należą kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas azotowy.
Najkorzystniejsze związki wybrane są z grupy obejmującej:
3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-(N-propylo-N-cyklopropanometyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 17);
3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-(N-allilo-N-cyklopropanometyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 29);
2-metylotio-3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-(N,N-dialliloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 42);
2-metylotio-3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-(N-butylo-N-cyklopropanometyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 41);
2-metylotio-3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-(N-propylo-N-cyklopropanometyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 38);
2-metylo-3-(4-chlorofenylo)-5-metylo-7-(N,N-dipropyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 48);
3-[6-(dimetyloamino)-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-aminę (związek 52);
3-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-aminę (związek 53); lub
PL 191 271 B1
3-(2,4-dimetoksyfenylo)-2,5-dimetylo-7-(N-propylo-N-metoksyetyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 51); i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
Związki według wynalazku można ogólnie wytwarzać poddając alkilowaniu pirazolopirymidynę o wzorze (II) za pomocą zwią zku poś redniego o wzorze (III). W zwią zku pośrednim o wzorze (II), W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, taka jak atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub grupę sulfonyloksylową, np. grupę mezyloksylową (metanosulfonyloksylową) lub grupę tosyloksylową (toluenosulfonyloksylową).
Powyższą reakcję na ogół prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, np. rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF lub acetonitryl, eter, np. tetrahydrofuran, korzystnie w podwyższonej temperaturze i, jeżeli związki pośrednie o wzorze (III) są lotnymi aminami, w szczelnie zamkniętej ampułce.
Związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza OR5, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I-a), można także wytwarzać drogą O-kilowania związku pośredniego o wzorze (VI) za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w którym W ma wyżej zdefiniowane znaczenie.
Powyższą reakcję wytwarzania związków o wzorze (I-a) można przeprowadzać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład N,N-dimetyloformamid i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, wodorek sodowy, korzystnie w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin.
Związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza NR4NR5, przy czym związki te przedstawiono wzorem (I-c), można wytwarzać albo ze związków o wzorze (VIII) lub (IX) drogą niżej przedstawionej odpowiedniej reakcji N-alkilowania, w której W ma wcześniej podane znaczenie. Reakcje N-alkilowania prowadzi się w rozpuszczalniki obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, eter, np. tetrahydrofuran i korzystnie w obecności silnej zasady, np. NaH.
PL 191 271 B1
W pewnych przypadkach, w reakcji możne wzrastać ilość produktów ubocznych, w których R2 oznacza alkilowane (R4 lub R5)-W, a zwłaszcza, gdy R2 oznacza metyl i R4 lub R5 oznacza C1-6alkil.
Jak to niżej opisano, związki o wzorze (I) można przekształcać w inne zgodnie ze znanymi procedurami przekształcania.
Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę C1-4-alkilotio można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-4alkilosulfonyl lub C1-4alkilosulfonyloksy za pomocą reakcji utleniania, np. poddając działaniu nadtlenku, takiego jak kwas 3-chloronadbenzoesowy, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. dichlorometanie. Regulując ilość czynnika utleniającego i innych parametrów reakcji można otrzymywać związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza C1-4alkilosulfonyl względnie C1-4alkilosulfonyloksyl, albo mieszaninę obydwu związków, które następnie można wyodrębniać znanymi sposobami, np. za pomocą chromatografii kolumnowej.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać w inne związki za pomocą dobrze znanych reakcji lub transformacji grup funkcyjnych. Przykładowo, związki o wzorze (I) zawierające grupę hydroksyC1-4alkilową można przekształcać w związki o wzorze (I) zawierające grupę C1-4alkilokarbonyloksyC1-4alkilową, np. poddając działaniu bezwodnika kwasowego, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, np. dichlorometan i ewentualnie w obecności zasady, takiej jak np. pirydyna.
Związki o wzorze (I) zawierające grupę nitrową można przekształcać w związki o wzorze (I) zawierające grupę aminową i następnie w związki o wzorze (I) zawierające grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową. Grupę aminową można także przekształcać drogą reakcji dwuazowania w atom chlorowca.
Ponato, grupę Ar w związkach o wzorze (I) można chlorowcować stosując środek chlorowcujący, taki jak, np. chlor, brom, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. kwasie octowym, a ewentualnie reakcję można prowadzić w temperaturze w zakresie między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać zgodnie z procedurą opisaną w publikacji Robinsa i wsp., J.Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985.
Pochodne aminopirazolu o wzorze (IV) poddaje się reakcji z β-ketonoestrem o wzorze (V), korzystnie podczas ogrzewania do wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w odpowiednim obojętnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak eter, np. THF, z wytworzeniem hydroksypirazolopirymidyn o wzorze (VI), które przekształca się w związki pośrednie o wzorze (II) droga przekształcania
PL 191 271 B1 grupy hydroksylowej związku pośredniego (VI) w grupę odszczepialną W, np. poddając związek o wzorze (VI) działaniu chlorku metanosulfonyloksylu lub środka chlorowcującego, takiego jak, np. POCl3.
Związki pośrednie o wzorze (VIII) wytwarza się poddając związek pośredni o wzorze (II) działaniu amoniaku.
Niżej przedstawiono sposób wytwarzania związków pośrednich o wzorze (II'), w którym W' oznacza hydroksyl, mezyloksyl lub tosyloksyl; z tym że, Ar ma inne znaczenie niż fenyl.
Wspomniane związki pośrednie o wzorze (II') można wytwarzać zgodnie z procedurami stosowanymi do wytwarzania związków pośrednich o wzorze (II), otrzymując w ten sposób związki o wzorze (II'-a), zdefiniowane jako związki o wzorze (II'), w którym W' oznacza hydroksyl; i ewentualnie przekształca się związki pośrednie o wzorze (II'-a) w związki o wzorze (II'-b), zdefiniowane jako związki o wzorze (II'), w którym W' ma inne znaczenie niż hydroksyl.
Stereoizomery można wyodrębniać z produktów końcowych o wzorze (I) zgodnie ze znanymi procedurami; np. poddając działaniu optycznie czynnego kwasu i wyodrębniając tak otrzymane sole diastereoizomeryczne za pomocą selektywnej krystalizacji lub chromatografii kolumnowej. Albo, Stereoizomery można wytwarzać przez zastosowanie stereoizomerycznych materiałów wyjściowych w którejkolwiek z powyższych reakcji lub reakcji wytwarzania zwią zków pośrednich opisanych w dalszej części.
Skuteczność związków jako antagonistów receptora CRF można oznaczać różnymi metodami badawczymi. Odpowiedni antagoniści CRF według wynalazku są zdolni do hamowania specyficznego wiązania CRF do jego receptora i antagonizowania czynności związanych z CRF. Można oznaczać aktywność związków o wzorze (I) jako antagonistów CRF za pomocą jednego lub wielu ogólnie zaakceptowanych badań stosowanych do tego celu, w tym (ale bez ograniczenia do nich) próby ujawnionej przez DeSouza i wsp. (J.Neuroscience 7:88, 1987) i Battaglia i wsp. (Synapse 1:572, 1987). Jak wyżej wspomniano, odpowiedni antagoniści CRF obejmują związki, które wykazują powinowactwo receptora
CRF. Powinowactwo receptora CRF można określić za pomocą badania wiązania, w którym mierzy 125 się zdolność związku do hamowania wiązania radioznaczonego CRF (np. [125J]tyrozyno-CRF) do receptora (np. receptorów wytworzonych z błon z kory móżdżku). Opisana przez DeSouza i wsp. (patrz wyżej, 1987) próba wiązania radioligandów zapewnia próbę określania powinowactwa związków dla receptora CRF. Taka aktywność jest na ogół obliczana z IC50 jako stężenie związku niezbędne do przemieszczenia 50% radioznaczonych ligandów z receptora i jest oznaczone jako wartość „Ki i obliczona z następującego równania:
IC
K = 50 + L / KD w którym L = radioligand KD = powinowactwo radiologanda dla receptora (Cheng i Prusoff, Biochem.Pharmacol. 22:3099, 1973).
Oprócz hamowania wiązania receptora CRF, związki o antagonistycznym działaniu wobec receptora CRF można oznaczyć za pomocą zdolności związków do antagonizowania działania związanego z CRF. Przykładowo, CRF jest znane, że stymuluje różne biochemiczne procesy, w tym działanie cyklazy adenylatowej. W związku z powyższym, związki można oceniać jako antagonistów CRF za pomocą ich zdolności do antagonizowania stymulowanej CRF aktywności cyklazy adenylatowej,
PL 191 271 B1 na przykład mierząc poziomy cAMP. Opisana przez Battaglia i wsp. (patrz wyżej, 1987) próba stymulowanej CRF aktywności cyklazy adenylatowej zapewnia badanie dla oznaczania zdolności związków do antagonizowania aktywności CRF. A więc, antagonistyczne działanie receptora CRF można oznaczyć za pomocą technik badawczych, które na ogół obejmują próbę wiązania początkowego (takiego jak opisał DeSouza (patrz wyżej, 1987)) po czym prowadzi skrining cAMP (taki jak opisał Battaglia (patrz wyżej, 1987)). W związku z powinowactwami wiązania receptora CRF, antagoniści receptora
CRF według wynalazku mają K mniejszą niż 10 μΜ. W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, antagonista receptora CRF ma KI mniejsze niż 1 μM, a bardziej korzystnie mniejsze niż 0,25 μM (tj. 250 nM).
Antagoniści receptora CRF według wynalazku wykazują aktywność w miejscu receptora CRF i mogą być użyteczne jako środki terapeutyczne do leczenia szerokiego zakresu zaburzeń i chorób, w tym zaburzeń albo chorób hormonalnych, psychiatrycznych i neurologicznych. Bardziej szczegółowo, antagoniści receptora CRF według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu stanów fizjologicznych lub zaburzać spowodowanych nadmiernym wydzielaniem CRF. Ponieważ uważa się, że CRF jest podstawowym neuroprzekaźnikiem, który aktywuje i koordynuje hormonalne, behawioralne i automatyczne odpowiedzi na stres, antagoniści receptora CRF według wynalazku mogą być stosowane do leczenia zaburzeń neuropsychiatrycznych. Zaburzenia neuropsychiatryczne, które mogą być leczone przez antagonistów receptora CRF według wynalazku obejmują choroby psychiczne z kręgu cyklofrenii, takie jak depresja; choroby zależne od lęku, nienormalna agresja, nieprawidłowości sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilny ból dusznicowy i nadciśnienie względne; zaburzenia karmienia, takie jak jadłowstręt psychiczny, bulimia i zespół nadwrażliwości jelita grubego. Antagoniści CRF mogą także by użyteczni w leczeniu wywołanych stresem zahamowań immunologicznych związanych z różnymi stanami chorobowymi, jak również udarem. ,nne zastosowania antagonistów CRF według wynalazku obejmują leczenie stanów zapalnych (takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie błony naczyniowej oka, astma, choroba zapalna jelita grubego i układu żołądkowo-jelitowego), choroba Cushinga, skurcze dziecięce, epilepsja i inne ataki padaczkowe zarówno u dzieci i dorosłych, oraz zaburzenia związane z nadużywaniem różnych substancji czynnych oraz ich odstawieniem (w tym alkoholizm).
W innym wykonaniu wynalazku, ujawniono kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub wiele antagonistów receptorów CRF. Dla ułatwienia podawania, związki według niniejszego wynalazku można formułować jako kompozycje farmaceutyczne. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają antagonistę receptora CRF według wynalazku (tj. związek o wzorze (,)) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik. Antagonista receptora CRF jest obecny w kompozycji według wynalazku w ilości, która jest skuteczna w leczeniu poszczególnego zaburzenia, to jest, w ilości wystarczającej do osiągnięcia aktywności antagonisty receptora CRF i, korzystnie, w dopuszczalnej toksyczności dla pacjenta. Korzystnie, farmaceutyczne kompozycje według wynalazku mogą obejmować antagonistę receptora CRF w ilości od 0,1 mg do 250 mg na dawkę, w zależności od drogi podawania, a bardziej korzystnie od 1 mg do 60 mg. Specjaliści w tej dziedzinie będą mogli łatwo określić odpowiednie stężenia i dawki.
Farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalniki są znane dla specjalistów w tej dziedzinie. Dla kompozycji sporządzanych w postaci ciekłych roztworów, dopuszczalne nośniki i/lub rozcieńczalniki obejmują roztwór soli fizjologicznej i jałową wodę, i mogą ewentualnie obejmować przeciwutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne i inne znane dodatki. Kompozycje można także sporządzać w postaci pigułek, kapsułek, granulek i tabletek, które zawierają, oprócz antagonisty receptora CRF, rozcieńczalniki, środki ułatwiające dyspergowanie i środki powierzchniowo czynne, środki wiążące i środki poślizgowe. Specjalista w tej dziedzinie może ponadto formułować antagonistę receptora CRF w odpowiedni sposób i w związku z dopuszczalną praktyką, taką jak ujawniono w publikacji Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990.
Tak więc, związki według wynalazku znajdą zastosowanie w leczeniu różnych zaburzeń i chorób, w tym zaburzeń albo chorób hormonalnych, psychiatrycznych neurologicznych. Takie metody leczenia obejmują podawanie związku według wynalazku zwierzęciu ciepłokrwistemu w ilości wystarczającej do leczenia zaburzenia lub choroby. Takie metody obejmują podawanie ogólnoustrojowe antagonisty receptora CRF według wynalazku, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznej. Stosowane tutaj określenie podawanie ogólnoustrojowej dotyczy metod podawania doustnego i podawania pozajelitowego. W celu podawania doustnego odpowiednie kompozycje farmaceutyczne antagonistów receptora CRF obejmują proszki, granulki, pigułki, tabletki i kapsułki, jak również ciecze, syropy,
PL 191 271 B1 zawiesiny i emulsje. Kompozycje te mogą także zawierać środki smakowo-zapachowe, środki konserwujące, środki ułatwiające sporządzanie zawiesin, środki zagęszczające i środki emulgujące, oraz inne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Do podawania pozajelitowego, związki według niniejszego wynalazku można sporządzać w postaci wodnych roztworów do wstrzyknięć, które mogą zawierać, oprócz antagonisty receptora CRF, bufory, przeciwutleniacze, środki bakteriostatyczne i inne dodatki powszechnie znane i stosowane w takich roztworach.
Jak wyżej wspomniano, podawanie związku według wynalazku można stosować do leczenia szerokiej różnorodności zaburzeń lub chorób. W szczególności, związki według wynalazku można podawać zwierzęciu ciepłokrwistemu do leczenia depresji, zaburzenia lękowego, zaburzenia paniki, zaburzenia natręctwa myślowego i czynności przymusowych, nienormalnej agresji, niestabilnej dusznicy bolesnej, nadciśnienia względnego, jadłowstrętu psychicznego, bulimii, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zahamowania immunologicznego wywołanego stresem, udar, zapalenie, choroba Cushinga, skurcze dziecięce, epilepsja, uzależnienie od substancji czynnych lub ich odstawienie.
W związku z powyższym, związki o wzorze (I) są użyteczne w leczeniu stanów fizjologicznych lub zaburzeń wywołanych nadmiernym wydzielaniem czynnika uwalniającego kortykotropinę (CRF).
Następujące przykłady zapewnia się w celu zilustrowania wynalazku, a nie w celu jego ograniczenia.
Część doświadczalna
W dalszej części opisu „THF” oznacza tetrahydrofuran, a „DCM” oznacza dichlorometan.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A.1.
a) 3-Amino-4-(2,4-dichlorofenylo)pirazol i acetylooctan etylu (2 równoważniki) rozpuszczono w dioksanie i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę zatężono pod próżnią i rozcieńczono octanem etylu. Po 2 dniach stania utworzyła się prawie biała substancja stała, którą zebrano za pomocą próżniowego przesączania, otrzymując 3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-hydroksypirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek pośredni 1).
b) Związek pośredni 1 (300 g) zmieszano z POCl3 (1,5 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Wytworzony purpurowy roztwór ostrożnie przeniesiono do wody z lodem. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono nad MgSO4, zatężono pod próżnią i otrzymano 3-(2,4-dichlorofenylo-5-metylo-7-chloropirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek pośredni 2) w postaci brązowej substancji stałej (260 mg, 82%).
P r z y k ł a d A.2.
a) Do poddawanego mieszaniu roztworu wodorku sodowego (60%, 25 mmoli) w THF (10 ml) dodano kroplami 6-(dimetyloamino)-3-pirydynoacetonitryl (10 mmoli) w THF (10 ml). Przed powolnym dodaniem octanu etylu (30 mmoli), roztwór ten poddawano mieszaniu przez 10 minut. Wytworzoną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez dalszą godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i rozpuszczono w układzie octan etylu/metanol (1:1) i przesączono przez krzemionkę. Przesącz zatężono otrzymując (związek pośredni 7).
b) Mieszaninę związku pośredniego 7 i bromowodorku hydrazyny (100 ml) rozpuszczono w układzie etanol/woda (9:1, całkowita objętość 100 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozdzielono między octan etylu i roztwór wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono do suchości. Pozostałość rozpuszczono w 1,4-dioksanie (200 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin w obecności acetooctanu etylu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i strąciła się prawie biała substancja stała. Dla ułatwienia cyklizacji dodano eter dietylowy, osad przesączono i wysuszono, otrzymując 3-[2-(dimetyloamino)-5-pirydynylo]-2,5-dimetylo-7-hydroksypirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek pośredni 8).
c) Związek pośredni 8 rozpuszczono w POCL3 (2 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono i wlano do lodu. Roztwór zalkalizowania (pH = 9) przez dodanie węglanu sodowego w postaci stałej i wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono otrzymując 3-[6-(dimetyloamino)-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-7-chloro-pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek pośredni 9).
Tabela 1 wyszczególnia związki pośrednie, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów.
PL 191 271 B1
T a b e l a 1
Zw. pośredni Przykład nr R3 Ar
2 A.1 H 2,4-dichlorofenyl
3 A.1 CH3S 2,4-dichlorofenyl
4 A.1 CH3 2,4-dichlorofenyl
5 A.1 H 4-chlorofenyl
6 A.1 H 2,6-dichlorofenyl
13 A.1 CH3 4-chlorofenyl
14 A.1 CH3 3-metoksyfenyl
15 A.1 CH3 4-metoksyfenyl
16 A.1 CH3 2,4-dimetoksyfenyl
17 A.1 CH3CH2 3,4-dimetoksyfenyl
18 A.1 H 2,4,6-trimetoksyfenyl
9 A.2 CH3 6-dimetyloamino-3-pirydynyl
10 A.2 CH3 6-dimetyloamino-4-metylo-3-pirydynyl
11 A.2 CH3 6-metylo-5-nitro-2-pirydynyl
12 A.2 CH3 5-chloro-2-pirydynyl
19 A.1 CH3 6-metylo-3-pirydynyl
20 A.1 CH3 3-metylo-5-nitro-2-pirydynyl
B. Wytwarzanie produktów końcowych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę związku pośredniego 2 (21 mg) i N-propylo-N-cyklopropanometyloaminy (75 mg) ogrzewano w zamkniętej fiolce reakcyjnej w 100°C przez całą noc. Preparatywna chromatografia cienkowarstwowa TLC za pomocą układu 1:5 octan etylu/heksany dała 3-(2,4-dichloro)-5-metylo-7-(N-propylo-N-cyklopropanometyloamino)pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 8) (1 mg).
W podobny sposób, wychodząc ze związku pośredniego 2 i odpowiednio (S)-(-)-leucynolu i (R)-(+)-leucynolu otrzymano (S)-2-[[3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-pirazolo[2,3-ajpirymidynylo]amino]-4-metylo-1-pentanol (związek 11) i jego R-analog (związek 12).
PL 191 271 B1
P r z y k ł a d B.2.
Roztwór związku pośredniego 10 (8 g) i di-n-propyloaminy (13 g) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono przez cienką warstwę żelu krzemionkowego z octanem etylu, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano żó łtą substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z układu eter-heksany, otrzymując 8,9 g (93%) 3-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyn-7-aminę (związek 53).
Związek 53 przekształcono także w jego chlorowodorkową sól addycyjną drogą rozpuszczenia związku pośredniego 53 (8,1 g) w mieszaninie eteru dietylowego (150 ml) i DCM (50 ml) oraz poddanie tej mieszaniny, podczas mieszania, działaniu HCl w eterze dietylowym (1 M, 21,3 ml). Wytworzoną, prawie białą substancję stałą zebrano i przesączono otrzymując 8,7 g (98%) monochlorowodorku 3-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-aminy.
P r z y k ł a d B.3
Związek pośredni 3 (15 mg) rozpuszczono w etanolu (0,5 ml) i mieszano w obecności etoksylanu sodowego (12 mg) przez 1 godzinę. Chromatografia na żelu krzemionkowym dała 3-(2,4-dichlorofenylo)-7-(etoksy)-5-metylo-2-metylotio-pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 50).
P r z y k ł a d B.4
W temperaturze pokojowej, przez 5 minut, roztwór zwią zku 6 (14 mg) w THF (3 ml) poddano działaniu wodorku sodowego (60 mg, nadmiar), a następnie jodopropanu (0,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc i reakcję przerwano metanolem (0,5 ml). Wytworzoną mieszaninę poddano preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej TLC i potraktowano układem 1:5 octan etylu-heksany, co dało 3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-[N-(3-metoksypropylo)N-propyloamino]pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 45) (5,7 mg) w postaci bezbarwnego oleju, 3-(2,4-dichlorofenylo)-5-butylo-7-[N-(3-metoksypropylo)-N-propyloamino]-pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 46) (4 mg) i 3-(2,4-dichlorofenylo)-5-butylo-7-[3-metoksy-propyloamino]-pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 47) (3,5 mg).
P r z y k ł a d B.5
Związek 26 (8 mg) rozpuszczono w DCM (1 ml) i poddano działaniu bezwodnika octowego (0,1 ml) i pirydyny (0,1 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez krótką kolumnę żelu krzemionkowego. Zatężony przesącz dał 3-(2,4-dichlorofenylo)-5-metylo-7-[N-(2-acetoksyetylo)-N-benzyloamino]-pirazolo[2,3-a]pirymidynę (związek 27) (8,6 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d B.6
Roztwór związku 40 (20 mg) w DCM (3 ml) poddano działaniu kwasu 3-chloronadbenzoesowego (19 mg). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Chromatografia na. płacie żelu krzemionkowego układem octan etylu-heksany (1:1) dała związek 43 i związek 44.
P r z y k ł a d B.7
Mieszaninę związku 55, palladu na węglu aktywnym (100 mg) w bezwodnym etanolu (100 ml) wprowadzono do urządzenia uwodarniającego i uwodornianie prowadzono w 2,7x105 Pa (40 psi) przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i zatężono, otrzymują c 1,49 mg 3-(5-amino-3-metylo-2-pirydynylo)-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-aminę (związek 56).
P r z y k ł a d B.8
W 0°C, do poddawanego mieszaniu roztworu zwią zku 56 (1,39 g) i uwodnionego formaldehydu (6,4 g) w ACN (20 ml) dodano cyjanoborowodorek sodowy (743 mg). Dodano lodowaty kwas octowy (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono, zatężono do suchości i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 150:10:1). Pożądaną frakcję wyodrębniono otrzymując 1,30 g 3-[5-(dimetyloamino)-3-metylo-2-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylo-pirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-aminę (związek 57).
P r z y k ł a d B.9
Do roztworu związku 56 (100 mg) w mieszaninie ze stężonym HCl (1 ml) i woda (1 ml), ochłodzonym w łaźni wodnej, dodano roztwór azotanu sodowego (21 mg) w wodzie (1 ml). Podczas mieszania w łaźni lodowej, roztwór dodano do mieszaniny chlorku miedzi(I) (281 mg) w stężonym HCl. Substancję stałą wyodrębniono i mieszaninę ogrzewano do 60°C i otrzymano klarowny roztwór.
PL 191 271 B1
Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano NaOH, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto solanką i zatężono. Oczyszczano za pomocą preparatywnej TLC otrzymując 16 mg związku 98.
P r z y k ł a d B.10
Związek 56 (100 mg) dodano do roztworu kwasu fluoroborowego (48% wagowy w wodzie, 2 ml), ochłodzono w łaźni lodowej, po czym dodano roztwór azotynu sodowego (20 mg) w wodzie (1 ml). Utrzymywano temperaturę poniżej 10°C. Substancję stałą zgromadzono przez przesączanie, wysuszono i rozdzielono między wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i octanu etylu. Warstwę organiczną przesączono solanką, zatężono i pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej TLC otrzymując 20 mg związku 100.
W tabelach 2-5 wyszczególniono związki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów, a w tabelach 6-7 podano dane analityczne dla tych związków.
T a b e l a 2
NR4R5
Ar
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
1 B.1 atom wodoru n-propyl 2,4-dichlorofenyl
2 B.1 atom wodoru 2-metylopropyl 2,4-dichlorofenyl
3 B.1 atom wodoru 1,1-dimetyloetyl 2,4-dichlorofenyl
4 B.1 atom wodoru 3-hydroksypropyl 2,4-dichlorofenyl
5 B.1 atom wodoru 3-pentyl 2,4-dichlorofenyl
6 B.1 atom wodoru CH3O(CH2)3- 2,4-dićhlorofenyl
7 B.1 atom wodoru (CH3) 2CHO(CH2) 3- 2,4-dichlorofenyl
8 B.1 atom wodoru cyklopropylometyl 2,4-dichlorofenyl
9 B.1 atom wodoru 3-metylo-2-butyl 2,4-dichlorofenyl
10 B.1 atom wodoru 4-metylo-2-pentyl 2,4-dichlorofenyl
11 B.1 atom wodoru \* )~CH3 H 2,4-dichlorofenyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 2
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
12 B.l atom wodoru ch3 Ύ / ch3 2,4-dichlorofenyl
CHo H |
13 B.l atom wodoru OH (R) CH, CKj H CH3 2,4-dichlorofenyl
OH (S)
14 B.3 metyl cyklopropylometyl 2,4-dichlorofenyl
15 B.l etyl n-butyl 2,4-dićhlorofenyl
16 B.2 n-propyl n-propyl 2,4-dichlorofenyl
17 B.l n-propyl cyklopropylometyl 2, 4-dichlorofenyl
18 B.l n-propyl HOCH2CH2- 2,4-dichlorofenyl
19 B.l n-propyl CH3O(CH2)2- 2,4-dichlorofenyl
20 B.2 n-propyl n-propyl 4-chlorofenyl
21 B.l n-propyl cyklopropyl 2,6-dichlorofenyl
22 B.l n-propyl CH3O (CH2)2”“ 2,6-dichlorofenyl
23 B.4 n-butyl cyklopropylometyl 2, 4-dichlorofenyl
24 B.l 2-metylopropyl cyklopropylometyl 2,4-dichlorofenyl
25 B.l 3-metylo-2-butyl cyklopropylometyl 2, 4-dichlorofenyl
26 B.l HOCH2CH2- fenylometyl 2,4-dichlorofenyl
27 B.5 CH3COO(CH2)2— fenylometyl 2,4-dichlorofenyl
28 B.5 CH3COO(CH2)2— n-propyl 2,4-dichlorofenyl
29 B.4 allil cyklopropylometyl 2,4-dichlorofenyl
45 - B.4 n-propyl CH3O(CH2)3- 2,4-dichlorofenyl
58 B.l CH3O(CH2)2- CH3O(CH2)2- 2,4-dicholofenyl
59 B.l atom wodoru CH3OCH2CH(CH3)- 2,4-dichlorofenyl
60 B.l atom wodoru l-hydroksy-2-heksyl 2, 4-dichlorofenyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 2
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
61 B.1 atom wodoru. l-hydroksy-2-pentyl 2,4-dichlorofenyl-6- dimetyloamino
62 B.2 n-propyl n-propyl 2,4-dimetylo-3- pirydynylo-6- dimetyloamino-
63 B.1 etyl n-butyl 2,4-dimetylo-3- pirydynylo-6- dimetyloamino
64 B.1 n-propyl cyklopropylometyl 2,4-dimetylo-3- pirydynyl
65 B.1 n-propyl cyklopropylometyl 6-metylo-3-pirydynyl
66 B.1 n-butyl n-butyl 6-metylo-3-pirydynyl
67 B.1. n-propyl cyklopropylometyl 2,4-dimetoksyfenyl
68 B.1 n-propyl n-propyl 2,4,6-trimetoksyfenyl
69 B.1 n-propyl CH3O(CH2)2- 2,4, 6-trimetoksyfenyl
70 B.1 n-propyl cyklopropylometyl 2,4,6-trimetoksyfenyl
71 B.1 etyl n-butyl 2,4,6-trimetoksyfenyl
72 B.1 etyl etvl 2,4, 6-trimetoksyfenyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 3
Tm. nr Prz. nr R3 R4 R5 Ar
30 B.l ch3s atom wodoru. n-propyl 2,4-dichlorofenyl
31 B.l ch3s atom wodoru 2-propyl 2,4-dichlorofenyl
32 B.l ch3s atom wodoru 3-heptyl 2,4-dichlorofenyl
34 B.l ch3s atom wodoru 2-metoksy- fenylometyl 2,4-dichlorofenyl
35 B.l ch3s metyl metyl 2,4-dichlorofenyl
36 B.l ch3s etyl etyl 2,4-dichlorofenyl
37 B.2 ch3s n-propyl n-propyl 2,4-dichlorofenyl
38 B.l ch3s n-propyl cyklopropylo- metyl 2,4-dichlorofenyl
39 B.l ch3s 2-propyl 2-propyl 2, 4-dichlorofenyl
40 B.l ch3s n-butyl n-butyl 2,4-dichlorofenyl
41 B.l ch3s n-butyl cyklopropylo- metyl 2,4-dichlorofenyl
42 B.l ch3s allil allil 2, 4-dichlorofenyl
43 B.6 ch3so n-propyl cyklopropylo- metyl 2,4-dichlorofenyl
44 B.6 ch3so2 n-propyl cyklopropylo- metyl 2,4-dichlorofenyl
73 B.2 ch3ch2 n-propyl n-propyl 3,4-dimetoksyfenyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 4
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
48 B.2 n-propyl n-propyl 4-chlorofenyl
49 B.l n-propyl cyklopropylometyl 2,4-dichlorofenyl
51 B.l n-propyl CH3O(CH2)2- 2,4-metoksyfenyl
52 B.2 n-propyl n-propyl 6-d±metyloamino-3-
pirydynyl
53 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimetyloamino-4-
metylo-3-pirydynyl
54 B.2 n-propyl n-propyl 5-chloro-2-pirydynyl
55 B.2 n-propyl n-propyl 3-metylo-5-nitro-2-
pirydynyl
56 B.7 n-propyl n-propyl 5-amino-3-metylo-2-
pirydynyl
57 B.8 n-propyl n-propyl 5-dimetyloam±no-3-
metylo-2-pirydynyl
74 B.l CH3O(CH2)2- CH3O(CH2)2- 4-chlorofenyl
75 B.l HOCH2CH2- fenylometyl 4-chlorofenyl
76 B.l atom wodoru l-hydroksy-2-heksyl 4-chlorofenyl
77 B.l atom wodoru l-hydroksy-2-pentyl 4-chlorofenyl
78 B.l atom wodoru CH3S(CH2)2- 4-chlorofenyl
79 B.l atom wodoru <=”2 h | (s) H 4-chlorofenyl
80 B.l atom wodoru l-hydroksy-2-heksyl 6-dimetyloamino-4-
metylo-3-pirydynyl
81 B.l etyl n-butyl 6-dimetyloamino-4-
metylo-3-pirydynyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 4
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
-82 B.l n-propyl cyklopropylometyl 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
83 B.l n-propyl fenylometyl 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
84 B.l allil allil 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
85 B.l n-butyl n-butyl 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
86 B.l atom wodoru 3-pentyl 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
87 B.l atom wodoru 2-propyl 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
88 B.l atom wodoru 4-metylo-2-pentyl 6-dimetyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
89 B.l metyl n-butyl 6-d±metyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
90 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimetyloamino-2- metylo-3-pirydynyl
91 B.l n-propyl cyklopropylometyl 6-dimetyloamino-2- metylo-3-pirydynyl
92 B.l etyl n-butyl 6-dimetyloamino-2- metylo-3-pirydynyl
93 B.l n-butyl n-butyl 6-dimetyloamino-2- metylo-3-pirydynyl
94 B.l n-propyl n-propyl 4,6-dimetylo-3- pirydynyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 4
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
95 B.l n-propyl cyklopropylometyl 4,6-dimetylo-3- pirydynyl
96 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimetyloamino-2,4- dimetylo-3 pirydynyl
97 B.l n-propyl cyklopropylometyl 6-dimetyloamino-2,4- dimetylo-3-pirydynyl
98 B.9 n-propyl n-propyl 5-chloro-3-metylo-2- pirydynyl
99 B.9 n-propyl n-propyl 5-j odo-3-metylo-2- pirydynyl
100 B.10 n-propyl n-propyl 5-fluoro-3-metylo-2- pirydynyl
101 B.2 n-propyl n-propyl 3-chloro-5-trifluoro- metylo-2-pirydynyl
102 B.l CH3O(CH2)2- CH3O(CH2)2- 3-chloro-5-trifluoro- metylo-2-pirydynyl
103 B.2 n-propyl n-propyl 3,5-dichloro-2- pirydynyl
104 B.l n-propyl CH3O(CH2)2- 3,5-dichloro-2- pirydynyl
105 B.l n-propyl cyklopropylometyl 3,5-dichloro-2- pirydynyl
106 B.2 n-propyl n-propyl 3-metylo-5-metoksy-2- pirydynyl
107 B.8 n-propyl n-propyl 5-dietyloamino-3- metylo-2-pirydynyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 4
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
33 B.8 n-propyl n-propyl 6-dietyloamino-4- metylo-3-pirydynyl
108 B.8 n-propyl n-propyl 5-N-piperydynylo-3- metylo-2-pirydynyl
109 B.2 n-propyl n-propyl 5-metylo-3-nitro-2- pirydynyl
110 B.2 n-propyl n-propyl 3-amino-5-metylo-2- pirydynyl
lll B.9 n-propyl n-propyl 3-chloro-5-metylo-2- pirydynyl
112 B.2 n-propyl n-propyl 3-metyloamino-5- metylo-2-pirydynyl
113 B.2 n-propyl n-propyl 3-dimetyloamino-5- metylo-2-pirydynyl
114 B.2 n-propyl n-propyl 2-metylo-5-pirydyny1
115 B.1 n-propyl cyklopropylometyl 4-izopropylofenyl
116 B.2 n-propyl n-propyl 3,4-dimetoksyfenyl
117 B.1 n-propyl CH3O(CH2)2- 3,4-dimetoksyfenyl
118 B.1 n-propyl cyklopropyl 2,4-dimetoksyfenyl
119 B.1 atom wodoru CH3O(CH2)2- 2,4-dimetoksyfenyl
120 B.1 n-propyl HO(CH2)2- 2,4-dimetoksyfenyl
121 B.8 n-propyl n-propyl 5-metyloamino-3- metylo-2-pirydynyl
122 B.2 n-propyl n-propyl 2,4-dimetoksyfenyl
123 B.1 etyl n-butyl 2,4-dimetoksyfenyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 4
Zw. nr Prz. nr R4 R5 Ar
124 B.1 n-propyl 2-hydroksypropyl 2, 4-dimetoksyfenyl
125 B.2 n-propyl n-propyl 4-metoksyfenyl
126 B.2 n-propyl n-propyl 3-metoksyfenyl
127 B.1 n-propyl cyklopropylometyl 3-metoksyfenyl
Zw. nr Prz. nr 4 5 R i R razem wzięte Ar
128 B.1 T ^H2-OCH 3 4-chlorofenyl
129 B.1 Ch^CHj 4-chlorofenyl
130 B.1 <=c CHjCHg 6-dimetyloamino-4-metylo-3- pirydynyl
131 B.1 O— 6-dimetyloamino-4-metylo-3- pirydynyl
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 5
Zw. nr Prz. nr R1 R2 R3 Ar
46 B.4 H 1 n-Cz^Hg H 2,4-dichlorofenyl
N /“O. \-/ Χη,
47 B.4 o oZ Ό 1 n-C4Hg H 2,4-dichlorofenyl
50 B.3 CH3CH2O- ch3 ch3-s 2,4-dichlorofenyl
T a b e l a 6: Dane analityczne
Zw. nr Dane NMR(CDC13) MS Μ + 1
1 δ 0,45 (m, 2H), 0,78(m,2H), l,20(m,lH), 2,84 (s,3H), 3,40(d, 2H), 5,98(s,lH), 7,41(dd,lH), 7,52(d,lH), 7,76(d,lH), 8,32(s,lH) 335
2 δ 0,88 (d, 3H), l,05(d,3H), 1, 74 (m, 1H) , 2,52(s,3H), 3,20(t, 2H), 5,87(s,lH), 6,40(t,lH), 7,30(dd,lH), 7,47(d, 1H), 7,99(d,lH), 8,42(s,lH) 349
3 δ l,57(s,9H), 2,54 (s,3H), 6, 05 (s, 1H), 6, 48 (s, 1H), 7,31(d, 1H), 7,47(s,lH), 7,99(d,lH), 8,39(s,lH) 349
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 6
Zw. nr Dane 1H NMR(CDC13) MS Μ + 1
4 δ l,97(m,2H), 2,43(s,3H), 3,62(m,2H), 3,75(t,3H), 4,00 (brs,lH), 6,18(s, 1H), 7,39(dd,lH), 7,52(d,lH), 8,19(d, 1H), 8,43(s,lH), 351
5 5 1,03(t,6H), 1,60-1,85 (m,4H), 2,56(s,3H), 3,49(m,lH), 5,92(s,lH), 6,19(d, 1H), 7,35(dd,lH), 7,50(dd,lH), 8,01(d,lH), 8,44(s,lH) 363
6 δ 2,02 (m,2H), 2,51(s,3H), 3,40(s,3H), 3,51(m,4H), 5,91(s, 1H), 6,71(t,lH), 7,31(dd,1H), 7,47(d,lH), 7,99(d,lH), 8,42 (s,lH) 365
7 δ l,23(d,6H),2,00(m,2H), 2,52(s,lH), 3,51(dd,2H), 3,59(m, 2H), 5,90(s,lH), 6,92(t,lH), 7,31(dd,lH), 7,46(d,lH), 8,00(d,lH), 8,41(s,lH) 393
8 6 0,35(m,2H), 0,68(m,2H), l,25(m,lH), 2,52(s,3H), 3,23(dd, 2H), 5,88(s,lH), 6,40(t,lH), 7,32(d,lH), 7,48(s,lH), 7,99 (S,1H), 8,43(s,lH) 347
9 δ l,03(d,3H), l,06(d,3H), l,31(d,3H), l,95(m,lH), 2,52(s, 3H), 3,54(m,lH), 5,88(s,lH), 6,23(d,lH), 7,32(d,lH), 7,47 (s,lH), 7,98(d,lH), 8,41(s,lH) 363
10 δ 0,95(d,3H), 0,97(d,3H), 1,40-1,80 (m, 3H), 2,53(s,3H), 3,76(m,lH), 5,89(s,lH), 6,12 (d,lH) ,7,32 (d, 1H), 7,47(s, lH),7,97(d,lH), 8,40(s,lH) 377
11 δ 0,94 (d, 3H), 0,99(d, 3H), l,53(m, 1H), l,76(m, 1H), 2,50(s, 3H), 2,93(brs, 1H), 3,48(m, 1H), 3,76(m, 1H), 5,97(s, 1H), 6,22(d, 1H), 7,35(dd, 1H), 7,51(d, 1H), 7,95(d, 1H), 8,36(s) 393
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 6
Zw. nr Dane NMR(CDC13) MS Μ + 1
12 8 0,92(d,3H), 0,97(d,3H), l,52(m,2H), l,72(m,lH), 2,47(s, 3H), 3,02(brs,IH), 3,42(m,lH), 3,72 (m,2H), 5,94(s,lH), 6,20(d,lH), 7,33{d,lH), 7,49(s,lH), 7,92(d,lH), 8,33(s, 393
13 δ 0,99(d,6H), l,98(m,lH), 2,44(s,3H), 3,22(brs,1H), 3,46(m,2H), 3,73(m,lH), 5,88(s,lH), 6,31(d,lH), 7,32(d,lH), 7,48 (s,lH), 7,92(d,lH), 8,32(s,lH) 379
14 δ 0,21 (m,2H), 0,54(m,2H), 1,10 (m, IH), 2,53(s,3H), 3,28(s, 3H) 3,91(d,2H), 5,99(s,lH), 7,32(d,lH), 7,48(s,lH), 7,97 (d,lH), 8,43(s,lH) 379
15 8 0,96(t,3H), l,31(t,3H), l,38(m,2H), l,71(m,2H), 2,49(s, 3H), 3,74(t,2H), 3,65(q,2H), 5,90(s,lH), 7,30(dd,lH), 7,46{d,lH), 7,97(d,lH), 8,40(s,lH) 377
16 δ 0,96(t,6H), l,73(m,4H), 2,49(s,3H), 3,73(t,4H), 5,88(s, IH), 7,33(dd,lH), 7,46(d,lH), 7,98 (d,lH), 8,40(s,lH) 377
17 δ 0,26(m,2H), 0,58 (m,2H), 0,98(t,3H), 1,18 (m, IH), l,76(m, 2H), 2,53(s,3H), 3,76(d,2H), 3,81 (t,2H), 6,02 (s, IH), 7,34 (dd, IH), 7,49(dd,lH), 8,44 (s,lH) 389
18 δ l,O4(t,3H), l,77(m,2H), 2,53(s,3H), 3,47(t,2H), 3,98(m, 2H), 4,06(m,2H), 5,52(brs,IH), 6,03(s,lH), 7,33(d,lH), 7,48 (s, IH), 7, 93 (d, IH), 8, 39 (s, IH) 379
19 5 0,98(t,3H), l,76(m,2H), 2,50(s,3H), 3,35(s,3H), 3,67(t, 2H), 3,72(m,2H), 4,14(m,2H), 5,95(s,3H), 7,29(d,lH), 7,47 (s,lH), 7,97(d,lH), 8,30(s,lH) 393
20 óO,96(t,6H), l,73(m,4H), 2,55(s,3H), 3,74(t,4H), 5,90(s, IH), 7,40(d,2H), 8,04(d,2H), 8,25(s,lH) 343
21 6 0,26(m,2H), 0,51(m,2H), 0,92(t,3H), l,10(m,lH), l,69(m, 2H), 2,72(s,3H), 3,41(d,2H), 3,47(t,2H), 6,17(s,lH), 7,18 (t,lH), 7,43(d,2H), 7,99(s,lH) 389
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 6
Zw. nr Dane Si NMR(CDC13) MS Μ + 1
22 δθ,93(ϋ,3Η), l,67(m,2H), 2,71 (s, 3H) , 3,32(s,3H), 3,44(t, 2H), 3,61(m,2H), 3,68(m,2H), 6,16(s,lH), 7,17(t,lH), 7,41 (d,2H), 7,99(s,lH), 393
23 óO,24(m,2H), 0,55(m,2H), 0,95(t,3H), l,38(m,2H), l,69(m, 2H), 2,51(s,3H), 3,74(d,2H), 3,82(t,2H), 6,00(s,lH), 7,31 (dd,lH), 7,48 (dd, 1H), 7,98(d,lH), 8,42(s,lH) 403
24 δ 0,28 (m, 2H), 0,50(m,2H), 0,94(d,6H), l,10(m,lH), 2,05(m, 1H), 2,52(S,3H), 3,62(d,2H), 3,82(d,2H), 6,03(s,lH), 7,32 (d,lH), 7,47(s,lH), 7,99(d,lH), 8,43(S,1H) 403
25 8 0,17(m,2H), 0,47(τη,2Η), 0,97(t,6H), l,05(m,lH), l,67(m, 4H), 2,52(s,3H), 2,43(d,2H), 4,71(m,lH), 6,13(s,lH), 7,32 (dd,lH), 7,47(d,lH), 8,02(d,lH), 8,43(s,lH) 417
26 Ó2,41(s,3H), 4,01(m,2H), 4,15 (m, 2H) ,4,79 (s, 2H) , 5,62(brs, 1H), 6,O2(S,1H), 7,35(m,6H), 7,48(S,1H), 7,91(d,lH), 8,41 (S,1H) 427
27 6l,91(s,3H), 2,47(s,3H), 4,20(t,2H), 4,43(t,2H), 4,96(s, 2H), 6,03(s,lH), 7,34(m,6H), 7,49(,1H), 7,94(d,lH), 8,44 (S,1H) 469
28 Ó0,98(t,3H), l,74(m,2H) , l,93(s,3H), 2,49(s,3H) , 3,59(m, 2H), 4,84(m,2H), 4,39(m,2H), 5,95(s,lH), 7,30(dd,lH), 7,46(d,lH), 7,92(d,lH), 8,38(s,lH) 421
29 δθ,28(τη,2Η), 0,60(τη,2Η), l,20(m,lH), 2,51(s,3H), 3,70(d, 2H) , 4,50(d,2H), 5,29(d,lH), 5,30(d,lH), 5,96(m,lH), 6,05 (S,1H), 7,32(dd,lH), 7,48(d,lH), 7,96(d,lH), 8,44(S,1H) 387
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 6
Zw. nr Dane Si NMR(CDCl3) MS Μ + 1
30 5l,07(t,3H), l,80(m,2H), 2,46(s,3H), 2,55(s,3H), 3,36(dt, 2H), 5,82(s,lH), 6,29(t,lH), 7,29(d,lH), 7,38(d,lH), 7,51 (S,1H) 381
31 5l,41(d,6H), 2,46(s,3H), 2,55(s,3H), 3,85(m,lH), 5,82(s, 1H) , 6,08(d,lH), 7,29(d,lH), 7, 39 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H) 381
32 S0,92(t,3H), l,01(t,3H), 1,25-1,80(m, 8H) , 2,45(s,3H), 2,54(s,3H), 3,48(m,lH), 5,79(s,lH), 6,02(d,lH), 7,27(d, 1Ή) , 7,39(d, 1H), 7,50(s,lH) 437
33 5 0,96(t,3H), l,20(t,6H), l,74(m,4H), 2,15(s,3H), 2,34{s, 3H), 2,41(s,3H), 3,56(t,4H), 3,79(t,4H), 5,77(s,lH), 6,41 (S,1H) ,7,54(s,lH)
34 5 2,45(S,3H), 2,56(S,3H), 3,93(s,3H), 4,60(d,2H), 5,90(s, 1H), 6,70(t,lH), 6,99(t,2H), 7,27-7,41 (m,4H) , 7,52(s,lH) 459
35 ó2,44(s,3H), 2,60(s,3H), 3,35(s,6H), 5,00 (brs, 1H), 5,84(s,lH), 7,29(d,lH), 7,38(d,lH), 7,51(s,lH) 367
36 δ l,36(s,6H), 2,42(s,3H), 2,59(s,3H), 3,80(m,4H), 5,80(s, 1H) , 7,29(d,lH), 7,38(d,lH), 7,51(s,lH) 395
37 δ 0,98 (t, 6H), l,78(m,4H), 2,40(s,3H), 2,59(s,3H), 3,69(m, 4H), 5,74(S,1H), 7,28(d,lH), 7,48(d,lH) 423
38 5 0,30(m, 2H), 0,62(m,2H), 0,99(t,3H), l,20(m,lH), l,81(m, 2H) , 2,49(s,3H), 2,59(s,3H), 3,65-3,90 (m, 4H) , 5,87(s,lH), 7,29(d,lH), 7,39(d,lH), 7,51(s,lH) 435
39 δ l,05(d,3H) ,l,38(d,3H) , 2,45(s,3H), 2,56(s,3H), 3,40(m, 1H) , 5,8O(S,1H), 7,30(d,lH), 7,37(d,lH), 7,51(s,lH) 423
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 6
Zw. nr Dane ‘‘'H NMR(CDC13) MS Μ + 1
40 óO,98(t,6H), l,40(m,4H), l,75(m,4H), 2,42(s,3H), 2,59(s, 3H), 3,71{m,4H), 5,76(s,lH), 7,29(d,lH), 7,39(d,lH), 7,51 (S,1H) 451
41 δ 0,29 (τη, 2H) , 0,61(m,2H), 0,93(t,3H), 1,20-1,56 (m, 3H) , l,75(m, 2H), 2,43(s,3H), 2,59(s,3H), 3,65-3,90 (m,4H) , 5,88(S,1H), 7,30(d, 1Ή) , 7,39(d,lH), 7,51(s,lH) 449
42 5 2,42(s,3H), 2,59(S,3H), 4,34(d,4H), 5,30(m,4H), 5,87(s, 1H), 6,05(m, 2H), 7,29(d, 1H) , 7,39(d,lH), 7,51(s,lH) 419
43 5 0,31(m,2H), 0,62(m,2H), l,00(t,3H), l,23(m,lH), l,81(m, 1H), 2,49(S,3H), 3,05 (brs, 3H) , 3,42-3,95 (m,4H) , 6,04(S, 1H), 7,33 (d,lH), 7,50(s,lH), 7,51(d,lH) 451
44 δ 0,13(m,2H) , 0,48(m,2H), 0,90(t,3H), l,05(m,lH), l,60(m, 2H), 2,64{s,3H), 3,05 (brs, 3H) , 3,48(d,2H), 3,71(m,2H), 6,O4(S,1H) , 7,37(d,lH) ,7,54(8,1H),7,60(d,lH) 485 (+H2O)
45 δΟ,95(ϋ,3Η), l,42(m,2H), l,98(m,2H), 2,49(s,3H), 3,33(s, 3H), 3,56(m,2H), 3,75(m,2H), 5,93 (m,lH), 7,31(d,lH), 7,46 (S,1H), 7,96(d,lH), 8,4O(S,1H) 407
46 5 0,91(t,3H), 0,95(t,3H), 1,35-2,05 (m, 8H) , 2,70(t,2H), 3,33(S,3H), 3,40(m,6H), 5,92(s,lH), 7,30(d,lH), 7,46 (S,1H), 8,02(d,lH), 8,41 (s,lH) 449
47 5 0,87(t,3H), l,25(m,2H), l,70(m,2H), 2,04(m,2H), 2,68(m, 2H), 3,41(s,3H), 3,56{tn,4H), 5,86{S,1H), 6,60(t,lH), 7,31 (d,lH), 7,46(S,1H), 8,14(d,lH), 8,50(s,lH) 407
48 δθ,95(ϋ,6Η), l,71(m,4H), 2,47(s,3H), 2,55(s,3H), 3,71(t, 4H), 5,82(s,lH), 7,39(d,2H)., 7,70(d,2H) 357
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 6
Zw. nr Dane H NMR(CDC13) MS Μ + 1
49 δ 0,24(m,2H) , 0,54(m,2H), 0,96(t,3H), l,12(m,lH), l,74(m, 2H), 2,35(s,3H), 2,44(s,3H), 3,73(d,2H), 3,76(t,2H), 5,93 (S,1H), 7,29(d,lH), 7,35(d, 1H) ,7,51(S,1H) 403
50 ól,64(t,3H), 2,52(s,3H), 2,60(s,3H), 4,56(g,2H), 6,02(s, 3H) , 7,30(d,lH) ,7,37(d,lH) , 7,51(s,lH) 368
52 5 0,9(t,6H), l,68(m,4H), 2,13(s,3H), 2,30(s,3H), 2,37(s, 3H) , 3,05(s,6H), 3,65(m,4H), 5,74(s,lH), 6,44(s,lH), 8,01 (S,1H) M+=366
53 5 0,9(t,6H), l,70(m,4H), 2,35(s,3H), 2,45(s,3H), 3,05(s, 6H), 3,65(m,4H), 5,74(s,lH), 6,44(s,lH), 8,01(s,lH) M+=380
54 5 0,95(t,6H), l,73(m,4H), 2,52(s,3H), 2,76(s,3H), 3,73(t, 4H), 5,85(s,lH), 7, 68 (dd, 1H) , 8,45(d,lH), 8,57(d,lH) -
55 Ó0,96(Ł,6H), 1,70-1,78 (m,4H), 2,44(s,3H), 2,47(s,3H), 2,50(s,3H), 3,73(t,4H), 5,48(s,lH), 8,36(d,lH), 9,32 (d,lH), 383
56 5 0,93(t,6H), 1,66-1,73 (τη, 4H) , 2,19(s,3H), 2,36(s,3H), 2,42(s,3H), 3,71(t,4H), 5,79(s,lH), 6,39(d,lH), 8,05(d, 1H) 353
57 5 0,96{t,6H), 1,62-1,70 (m,4H) , 2,2(s,3H), 2,36(s,3H), 2,40 <S,3H), 2,96(S,6H), 3,68(t,4H), 5,76(s,lH), 6,91(d,lH), 8,08(d,lH) 381
PL 191 271 B1
T a b e l a 7: Dane analityczne
Zw.nr Dane widma masowego Zw.nr Dane widma masowego
58 409 [M+] 95 364 [MH+]
59 365 [M+] 96 395 [MH+]
60 394 [EH+] 97 407 [MH+]
61 380 [MH+] 98 372 [MH+] (Cl35)
62 381 [MH+] 99 464 [MH+]
63 381 [MH+] 100 356 [MH+]
64 393 [MH+] 101 426 [MH+] (Cl35)
65 350 [MH+] 102 458 [EH+] (Cl35)
66 366 [MH+] 103 392 [MH+] (Cl35)
67 381 [MH+] 104 408 [MH+] (Cl35)
68 399 [MH+] 105 404 [MH+] (Cl35)
69 415 [MH+] 106 368 [MH+]
70 411 [MH+] 107 409 [MH+]
71 399 [MH+] 108 421 [MH+]
72 371 [MH+] 109 383 [MH+]
73 397 [MH+] 110 353 [MH+]
74 388 [MH+] 111 372 [MH+] (Cl35)
75 407 [MH+] 112 366 [MH+]
76 373 [MH+] 113 381 [MH+]
77 359 [MH+] 114 338 [MH+]
78 346 [M+] 115 377 [MH+]
79 373 [MH+] 116 383 [MH+]
80 397 [MH+] 117 399 [MH+]
81 381 [EH+] 118 395 [MH+]
82 393 [MH+] 119 415 [MH+]
PL 191 271 B1
c.d. tabeli 7
Zw.nr Dane widma masowego Zw.nr Dane widma masowego
83 429 [MH+] 120 385[MH+]
84 377[MH+] 121 367 [MH+]
85 409 [MH+] 122 383 [MH+]
86 367 [MH+] 123 383 [MH+]
87 339 [MH+] 124 399[MH+]
88 381 [MH+] 125 338[MH+]
89 367 [MH+] 126 353 [MH+]
90 381[MH+] 127 365 [MH+]
91 393[MH+] 128 370 [M+]
92 381[MH+] 129 368 [M+]
93 409 [MH+] ' 130 393 [MH+]
94 352 [MH+] 131 379 [MH+]
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Reprezentatywne związki wykazujące działanie wiązania receptora CRF
Oceniono wiążące działanie związków do receptora CRF za pomocą standardowego testu wiązania radioligandu opisanego przez DeSouza i wsp. (J.Neurosci. 7:88-100,1987). Stosując różne radioznaczone ligandy CRF, test można wykorzystać do oceny wiążącego działania związków według niniejszego wynalazku z dowolnym podtypem receptora CRF. Skrótowo, test wiązania dotyczy przemieszczenia radioznaczonego ligandu CRF z receptora CRF.
Dokładniej, test wiązania przeprowadzono w 1,5 ml rurkach Eppendorfa stosując w przybliżeniu 1 x 106 komórek na rurkę trwale transfekowanych ludzkimi receptorami CRF. Do każ dej rurki wprowadzono około 0,1 ml testowanego bufora (np. solanka buforowana fosforanem Dulbecco, 10 μM chlorku magnezowego, 20 μM bacytracyny) zawierającego lub nie zawierającego nieznaczonego sauvagine, urotensin I lub CRF (końcowe stężenie, 1 μM) w celu oznaczenia niespecyficznego wiązania, 0,1 ml [125J] tyrozyna - owcze CRF (stężenie końcowe ~ 200 pM lub w przybliżeniu KD jak oznaczono za pomocą analizy Scatchard'a) i 0,1 ml zawiesiny błony komórek zawierających CRF. Mieszaninę inkubowano przez 2 godziny w 22°C, po czym wyodrębniono związane i wolne radioligandy za pomocą wirowania. Po dwukrotnym przemyciu peletek, rurki pocięto powyżej peletki i monitorowano w liczniku gamma dla radioaktywności z w przybliżeniu 80% skutecznością. Dane dotyczące związanych radioligandów poddano analizie z zastosowaniem nieliniowej metody najmniejszych kwadratów z wyrównywaniem krzywej.
Wiążące działanie odpowiada stężeniu (nM) związku niezbędnego do przeniesienia 50% radioznaczonych ligandów z receptora. Następujące, wyszczególnione w tabelach 2-5, związki wykazywały Ki < 250 nM: 5, 10, 12, 15 - 17, 19, 23, 24, 26, 27, 29, 31 - 33, 36 - 43, 48, 49, 51 - 54 i 57 - 130. Stwierdzono, że związki 17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51 - 54, 57, 58, 70, 71, 81 - 85, 90 - 92, 101, 103 - 105, 115, 118, 121 - 123 i 125 dawały najlepsze wyniki w tym teście.
P r z y k ł a d C.2
Pobudzane CRF działanie cyklazy adenylanowej
Związki według wynalazku można także oceniać za pomocą różnych testów funkcjonalnych. Przykładowo, związki według niniejszego wynalazku mogą być badane metodą przesiewową na pobudzane CRF działanie cyklazy adenylanowej. Test dla określenia pobudzanego CRF działania cyklazy adenylanowej można przeprowadzić metodą ogólnie opisaną przez Battaglia i wsp. (Synapse 1:572, 1987) z modyfikacjami w celu zaadaptowania testu dla wszystkich preparatów komórkowych.
Bardziej szczegółowo, standardowa mieszanina testowa zawiera następujące składniki w końcowej objętości: 0,5 ml: 2 mM L-glutaminy, 20 mM HEPES i 1 mM IMBX w buforze DMEM.
PL 191 271 B1
W badaniach pobudzających, wszystkie komórki z transfekowanym CRF umieszczono na płytkach z 24 dołkami i inkubowano przez 1 godzinę w 37°C stosując różne stężenia zależnych i niezależnych od CRF peptydów w celu ustalenia farmakologicznego szeregu profilu poszczególnych podtypów receptora. Po inkubowaniu, pożywka aspirowała, dołki łagodnie zroszono ponownie świeżą pożywką i pożywka aspirowała. W celu określenia ilości wewnątrzkomórkowego cAMP, 300 μl roztworu 95% etanolu i 20 mM wodnego roztworu kwasu solnego dodano do każdego dołka i otrzymaną zawiesinę inkubowano w - 20°C przez 16 do 18 godzin. Roztwór usunięto do 1,5 ml rurek Eppendorfa i dołki przemyto dodatkowo 200 μl układu etanol/wodny roztwór kwasu chlorowodorowego i dołączono do pierwszej frakcji. Próbki liofilizowano i następnie ponownie przeprowadzono w stan zawiesiny w 500 μl buforu octanu sodowego. Pomiar cAMP w próbkach przeprowadzono z zastosowaniem zestawu z pojedynczym przeciwciałem. W celu funkcjonalnej oceny związków, pojedyncze stężenie CRF lub pokrewnych peptydów powodujące 80% pobudzenie wydzielania CRF inkubuje się pojedynczo z różnymi stężeniami porównywanych związków (10-12 do 10-6 M).
P r z y k ł a d C.3
Modele plus-labiryntu i obronne cofanie się skorelowano z pomiarami eksploracyjnego działania wrażliwego na powodowane lękiem i lękowe skutki eksperymentalnego leczenia. Te zwierzęce modele wykorzystano do zbadania przeciwlękowego i przeciwstresowego działania związków według niniejszego wynalazku.
P r z y k ł a d C.3-a: Model wznoszącego się plus-labiryntu
Test ten przewiduje jak odpowiedzą zwierzęta na sytuację zbliżania się - odejścia wywołaną jasną, świecącą się przestrzenią na przeciwko ciemnego „bezpiecznego” obszaru. Obydwie przestrzenie wznoszą podłoże i stanowią dwie przecinające się ścieżki w postaci znaku plus. Ten typ sytuacji zbliżania się - odejścia jest klasycznym testem „emocjonalności” i reaktywności oraz jest bardzo wrażliwy na leczenie, które powoduje odhamowanie (takich leków jak uspokajające/hipnotyczne) i stres. Żadne ograniczenia motywacyjne nie są potrzebne i zwierzę ma swobodę w pozostawaniu w ciemności lub odwagę na wyjście do otwartych ramion tych przestrzeni. Urządzenie plus-labirynu ma cztery ramiona (10 x 50 cm) w prawym rogu do każdego innego i wznosi się od podłogi (50 cm). Dwa ramiona są zamknięte ścianami (40 cm wysokości), a dwa ramiona nie mają żadnych ścian (ramiona otwarte). Podmioty umieszcza się indywidualnie w centrum labiryntu i pozostawia swobodny dostęp do wszystkich czterech ramion przez 5 minut. Podmioty obserwuje się przez okno w drzwiach i przez jednoliniowy wideoskop rejestrując położenie szczurów na ekranie monitora. Czas spędzony w każdym ramieniu rejestruje się automatycznie przez fotokomórkę oraz program komputerowy. Labirynt jest ścierany do czysta zwilżoną szmatką między każdą próbą. Pomiar lękowego zachowania w tym teście zmniejsza się w czasie spędzonym w otwartych ramionach, podczas gdy pomiar skuteczności antystresowej uzupełniająco zwiększa się w czasie spędzonym w otwartych ramionach.
Określenie przejścia labiryntu z zastosowaniem peptydów CRF:
Układowe podanie CRF i poddanie dowolnemu z kilku doświadczalnych czynników powodujących stres tłumi eksplorację w modelu lęku badanego we wznoszącym się plus-labiryncie. Gdy mierzy się odpowiedzi behawioralne na społeczną porażkę, układowe podanie antagonisty α-spiralnego CRF (9-41) po stresie [25 μg ICV] lub przed stresem [1 μg ICV] odwraca lękowy efekt społecznej porażki. To przeciwstresowe działanie antagonisty CRF nasila się także po podaniu wewnątrzmózgowym do jądra migdałowatego [250 ng ,C].
Szczurom podawano testowane związki doustnie na jedną godzinę przed pięciominutowym testem. Pewne grupy umieszczano w wypełnionym wodą zbiorniku przez dziewięćdziesiąt sekund przed umieszczeniem w plus-labiryncie (grupa stresowa), podczas gdy podmioty kontrolne usuwano bezpośrednio z zamkniętego domu (grupa bezstresowa). W grupie zwierząt nie poddawanych działaniu leku zaobserwowano znaczne zmniejszenie się procentu średniego czasu spędzonego w otwartych ramionach (od około 36 do 16%). Po podaniu 2,5 lub 20 mg/kg związku 53, % czasu w otwartych ramionach powrócił do poziomu mieszczącego się w zakresie błędu, dla grupy nie poddawanej działaniu leku.
P r z y k ł a d C.3-b: Model obronnego cofania się
Badanie przeprowadzono w otwartej przestrzeni pleksiglasowej (106 x 92 x 77 cm) zawierającej cylindryczną stalową komorę o wymiarach 17,1 cm głębokości i 10,2 cm średnicy. Komora jest otwarta z jednej strony i umieszczona wzdłuż ściany z otwartą przestrzenią wyrównaną na długości 15,0 cm odejścia od rogu z otwartą przestrzenią. Otwarte zakończenie wychodzi na róg. Otwarty obszar jest oświetlony fluoryzującym sufitowym światłem. W czasie testu, zwierzęta są wprowadzane do nieznanego środowiska testu przez umieszczenia ich w małej komorze. Test trwa 5 minut i urządzenie czyści
PL 191 271 B1 się łagodnym roztworem kwasu octowego po każdym teście. Badany związek podaje się doustnie na jedną godzinę przed każdym 5 minutowym testem. Zachowanie zwierząt monitoruje się i rejestruje kamerą video. Okres utajnienia opuszczenia komory będzie mierzony i określany jako umieszczenie wszystkich czterech łap w otwartym obszarze. Mierzono także liczbę przejść wykonanych między komorą i otwartym obszarem, oraz średnią długością czasu w komorze na wejście. Pomiar lękowej skuteczności zmniejsza się w średnim czasie spędzonym w zamkniętej komorze. Związek 53 zmniejsza średni czas spędzony w komorze od około 50 sekund do około 20 do 40 sekund, gdy podaje się go doustnie w dawkach 0,63, 2,5 i 20 mg/kg szczura.
Sprawdzenie obronnego zachowania wycofywania się z zastosowaniem peptydów CRF
Gdy wstrzyknięto, zarówno α-skrętny CFR (9-41) i CRF modyfikuje to zachowanie w modelu obronnego wycofywania się. W szczególności, ICV podanie CRF zwierzętom wcześniej zaznajomionym z urządzeniem zwiększyło zarówno okres utajenia powodowany małą komorą jak i średni czas przebywania w komorze ponad piętnastominutową sesję. Podobnie, wlew CRF do miejsca sinawego powoduje podobne zmiany w obronnym zachowaniu wycofywania się sugerującym, że wzajemne oddziaływanie CRF z noradrenergicznymi komórkami nerwowymi wywołuje obronne zachowanie wycofywania się u szczurów. Odwrotnie, ICV podanie α-skrętnego CRF (9-14) lub d-Phe CRF (12-41) rywalizujące z antagonistami receptorów CRF, odwraca CRF-podobny efekt powstrzymywania środków powodujących stres w warunkach znanego środowiska i znacząco zmniejsza okres utajenia i średni czas w komorze zmierzony dla zwierząt nie znających urządzenia.
D. Przykłady kompozycji
Następujące przykłady ilustrują typowe kompozycje farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych dopodawania układowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
Stosowane w niniejszych przykładach określenie „substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), postaci N-tlenkowej, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub zasadą lub stereochemicznej odmiany izomerycznej tego związku.
P r z y k ł a d D.1: Roztwory do podawania doustnego g 4-Hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 l wrzącej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego i następnie 20 gramów A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 l 1,2,3-propanotriolu oraz 3 l 70% roztworu sorbitu. W 0,5 l wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 l uzyskując roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml). Roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
P r z y k ł a d D.2: Kapsułki g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezowego energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 odpowiednio utwardzonych kapsułek żelatynowych, przy czym każda zawierała 20 mg A.I.
P r z y k ł a d D.3: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylo-siarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszkową przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego i do mieszaniny następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwinylopirolidonu, 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
P r z y k ł a d D.4: Roztwór do wstrzykiwania
1,8 g 4-Hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po schłodzeniu do około 50°C, dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór schłodzono do temperatury
PL 191 271 B1 pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 1 l, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml A.I. Roztwór wyjałowiono przez przesączenie i napełniono nim jałowe pojemniki.
P r z y k ł a d D.5:
g A.I. rozpuszczono w roztworze z 3 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Razem stopiono 12 g środka powierzchniowo czynnego i 300 g triglicerydów. Otrzymaną mieszaninę dobrze zmieszano z tą pierwszą mieszaniną. Otrzymaną mieszaninę wlano do form w temperaturze 37°C do 38°C i uformowano 100 czopków, z których każdy zawiera 30 mg/ml A.I.

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna pirazolopirymidyny o wzorze (I) w którym
    R1 oznacza NR4R5 lub OR5;
    2
    R2 oznacza C1-6alkil;
    3
    R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-4alkilosulfonyl, C1-4alkilosulfoksyl lub grupę C1-4alkilotio;
    R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil; 51
    R5 oznacza C1-6alkil, cyklopropylometyl, lub-CH2Ar1, allil, C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil;
    Ar oznacza fenyl mono- di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl; i
    Ar1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony C1-6alkoksylem; lub stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tego związku z kwasami.
    1 5 5 1
  2. 2. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 oznacza OR5, a R5 oznacza C1-6alkil; albo R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil i R5 oznacza C1-6alkil, allil, hydroksyC1-6alkil, C1-6alkoksyC1-6alkil, fenylometyl lub cyklopropylometyl; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub grupę C1-4alkilotio; a Ar oznacza fenyl mono-, di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl.
  3. 3. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C2-4alkil, -CH2CH2OH, allil lub -CH2CH2C(O)OCH3; R5 oznacza C2-4alkil, allil, hydroksyC2-4alkil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza C1-2alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-2alkil lub grupę C1-2alkilotio.
  4. 4. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C3-4alkil lub allil;
    5 2 3
    R5 oznacza C2-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza fenyl podstawiony w położeniach 3-, 4-, 6-, 2,4- lub 2,4,6- atomem chlorowca, C1-6alkilem lub C1-6alkoksylem.
  5. 5. Pochodna według zastrz. 1, w którym R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza C3-4alkil lub allil;
    5 2 3
    R5 oznacza C3-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zwierająca znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz 1.
  7. 7. Pochodna pirazolopirymidyny o wzorze (I)
    PL 191 271 B1 w którym
    R1 oznacza NR4R5 lub OR5;
    2
    R2 oznacza C1-6alkil;
    3
    R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-4alkilosulfonyl, C1-4alkilosulfoksyl lub grupę C1-4alkilotio;
    R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil; 51
    R5 oznacza C1-6alkil, cyklopropylometyl, lub -CH2Ar1, allil, C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil; Ar oznacza fenyl mono- di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, C1-6-alkoksyl; pirydynyl ewentualnie mono-; di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, trifluorometyl, C1-6alkoksyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di (C1-6alkilo)aminową i piperydynyl; i
    Ar1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony C1-6alkoksylem; z wyłączeniem 5-metylo-3-fenylo-7-(fenylometoksy)pirazolo-[2,3-a]-pirymidyny i 2,5-dimetylo-7-(metyloamino)-3-fenylo-pirazolo[2,3-a]pirymidyny;
    lub stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
    1 5 5 1
  8. 8. Pochodna według zastrz. 7, w którym R1 oznacza OR5, a R5 oznacza C1-6alkil; albo R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil i R5 oznacza C1-6alkil, allil, hydroksyC1-6alkil, C1-6alkoksyC1-6alkil, fenylometyl lub cyklopropylometyl;
    R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub grupę C1-4alkilotio; a Ar oznacza fenyl mono-, di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; względnie Ar oznacza pirydynyl ewentualnie mono- di- lub tripodstawniony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową, piperydynyl lub C1-6alkil.
  9. 9. Pochodna według zastrz. 7, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C2-4alkil, -CH2CH2OH, allil lub -CH2CH2C(O)OCH3; R5 oznacza C2-4alkil, allil, hydroksyC2-4alkil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza C1-2alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-2alkil lub grupę C1-2alkilotio.
    1 4 5 4 5
  10. 10. Pochodna według zastrz. 7, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C3-4alkil lub allil; R5 oznacza C2-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza fenyl podstawiony w położeniach 3-, 4-, 6-, 2,4- lub 2,4,6- atomem chlorowca, C1-6alkilem lub C1-6alkoksylem.
    1 4 5 4 5
  11. 11. Pochodna według zastrz. 7, w którym R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza C3-4alkil lub allil; R5 oznacza C3-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza 3-pirydynyl podstawiony w położeniu 4- i/lub 6-metylem lub grupą dimetyloaminową.
  12. 12. Pochodna według zastrz. 7, którym to związkiem jest 3-[6-(dimetyloamino)-3-pirydynylo]2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-amina lub 3-[6-(dimetyloamino)-4-metylo-3-pirydynylo]-2,5-dimetylo-N,N-dipropylopirazolo[2,3-a]pirymidyno-7-amina; albo farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych związków z kwasami.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (I) jak zdefiniowano w zastrz 7.
  14. 14. Pochodna pirazolopirymidyny o wzorze (I)
    PL 191 271 B1 w którym
    R1 oznacza NR4R5 lub OR5;
    2
    R2 oznacza C1-6alkil;
    3
    R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C1-4alkilosulfonyl, C1-4alkilosulfoksyl lub grupę C1-4alkilotio;
    R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil; 51
    R5 oznacza C1-6alkil, cyklopropylometyl, lub-CH2Ar1, allil, C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil; C1-6alkoksyC1-6alkil, hydroksyC1-6alkil, względnie R4 i R5 wzięte razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydynylową lub homopiperydynylową ewentualnie monopodstawioną C1-6alkilem lub C1-6alkoksy C1-6alkilem;
    Ar oznacza fenyl mono- di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, C1-6alkoksyl; pirydynyl ewentualnie mono-, di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil, trifluorometyl, C1-6alkoksyl, grupę nitrową, grupę aminową, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową i piperydynyl; i
    Ar1 oznacza fenyl ewentualnie monopodstawiony C1-6alkoksylem; z wyłączeniem 5-metylo-3-fenylo-7-(fenylometoksy)pirazolo-[2,3-a]-pirymidyny i 2,5-dimetylo-7-(metyloamino)-3-fenylo-pirazolo[2,3-a]pirymidyny;
    albo stereoizomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tego związku z kwasami.
    1 5 5 1
  15. 15. Pochodna według zastrz. 14, w którym R1 oznacza OR5, a R5 oznacza C1-6alkil; albo R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza atom wodoru, C1-6alkil, -CH2CH2OH, -CH2CH2C(O)OCH3 lub allil i R5 oznacza C1-6alkil, allil, hydroksyC1-6alkil, C1-6alkoksyC1-6alkil, fenylometyl lub cyklopropylometyl; względnie R4 i R5 razem wzięte z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową, piperydynylową lub homopiperydynylową ewentualnie monopodstawioną C1-6alkilem lub C1-6alkoksyC1-6alkilem; R2 oznacza C1-6alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub grupę C1-4alkilotio; a Ar oznacza fenyl mono-, di- lub tripodstawiony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, C1-6alkil lub C1-6alkoksyl; względnie Ar oznacza pirydynyl ewentualnie monodi- lub tripodstawniony podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę aminową, grupę nitrową, trifluorometyl, grupę mono- lub di(C1-6alkilo)aminową, piperydynyl lub C1-6alkil.
  16. 16. Pochodna według zastrz. 14, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C2-4alkil, -CH2CH2OH, allil lub -CH2CH2C(O)OCH3; R5 oznacza C2-4alkil, allil, hydroksyC2-4alkil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza C1-2alkil; R3 oznacza atom wodoru, C1-2alkil lub grupę C1-2alkilotio.
  17. 17. Pochodna według zastrz. 14, w którym R1 oznacza NR4R5, R4 oznacza C3-4alkil lub allil;
    5 2 3
    R5 oznacza C2-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza fenyl podstawiony w położeniach 3-, 4-, 6-, 2,4- lub 2,4,6- atomem chlorowca, C1-6alkilem lub C1-6alkoksylem.
  18. 18. Pochodna według zastrz. 14, w którym R1 oznacza NR4R5, a R4 oznacza C3-4alkil lub allil;
    5 2 3
    R5 oznacza C3-4alkil, allil lub cyklopropylometyl; R2 oznacza metyl; R3 oznacza metyl; a Ar oznacza 3-pirydynyl podstawiony w położeniu 4- i/lub 6- metylem lub grupą dimetyloaminową.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna zwierająca znane farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (,) jako zdefiniowano w zastrz. 14.
  20. 20. Pochodna pirazolopirymidyny o wzorze (,) jak określono w zastrz. 14 do stosowania jako lek do leczenia zaburzeń układu hormonalnego, nerwowego i odpornościowego.
  21. 21. Zastosowanie pochodnej pirazolopirymidyny o wzorze (,) jak określono w zastrz. 14 do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń układu hormonalnego, nerwowego i odpornościowego.
PL327284A 1996-02-07 1997-01-30 Pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna PL191271B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1127996P 1996-02-07 1996-02-07
US2768896P 1996-10-08 1996-10-08
PCT/EP1997/000459 WO1997029109A1 (en) 1996-02-07 1997-01-30 Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327284A1 PL327284A1 (en) 1998-12-07
PL191271B1 true PL191271B1 (pl) 2006-04-28

Family

ID=26682204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL327284A PL191271B1 (pl) 1996-02-07 1997-01-30 Pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0880523B1 (pl)
JP (2) JP3356291B2 (pl)
KR (1) KR100421626B1 (pl)
CN (1) CN1090189C (pl)
AR (1) AR008577A1 (pl)
AT (1) ATE336495T1 (pl)
AU (1) AU713673B2 (pl)
BG (1) BG102349A (pl)
BR (1) BR9707391A (pl)
CA (1) CA2233285C (pl)
CZ (1) CZ244598A3 (pl)
DE (2) DE880523T1 (pl)
DK (1) DK0880523T3 (pl)
EA (1) EA000803B1 (pl)
EE (1) EE04282B1 (pl)
ES (1) ES2168237T3 (pl)
HU (1) HUP9900575A3 (pl)
ID (1) ID15905A (pl)
IL (1) IL123835A0 (pl)
NO (1) NO310292B1 (pl)
NZ (1) NZ330119A (pl)
PL (1) PL191271B1 (pl)
PT (1) PT880523E (pl)
SK (1) SK106398A3 (pl)
TR (1) TR199800792T2 (pl)
TW (1) TW449599B (pl)
WO (1) WO1997029109A1 (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
EA006626B1 (ru) * 1996-07-24 2006-02-24 Дюпон Фармасьютикалз Компани Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
ATE232863T1 (de) 1996-08-06 2003-03-15 Pfizer Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
JP2001511813A (ja) * 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
EP0984692A4 (en) * 1997-05-30 2001-02-21 Merck & Co Inc ANGIOGENESIS INHIBITORS
US6235741B1 (en) * 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
NL1010018C2 (nl) 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
CA2614603C (en) * 1998-01-28 2011-08-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US6613777B1 (en) 1998-03-06 2003-09-02 Chen Chen CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
WO1999051597A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
AU2321000A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Fat accumulation inhibitory agents
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
PL354675A1 (pl) 1999-09-30 2004-02-09 Neurogen Corporation Alkileno-diamino podstawione pirazolo[1,5-a]-1,5-pirymidyny i pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazyny
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
AU2001232271A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-20 Japan Tobacco Inc. Preventives/remedies for postoperative stress
CZ20032044A3 (cs) 2001-01-26 2003-12-17 Ristol-Myers Squibb Company Imidazolylové deriváty jako inhibitory faktoru uvolňujícího kortikotropin
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
RU2308457C2 (ru) * 2001-04-27 2007-10-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US7161003B1 (en) * 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
JP4322211B2 (ja) 2002-10-22 2009-08-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ７−フェニルピラゾロピリジン化合物
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US20070179161A1 (en) * 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AR045697A1 (es) * 2003-07-14 2005-11-09 Arena Pharm Inc Aril y heteroaril derivados fusionados como moduladores del metabolismo y la prevencion y tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
RU2394035C2 (ru) 2003-12-22 2010-07-10 Эс Би ФАРМКО ПУЭРТО РИКО ИНК. Антагонисты crf-рецепторов и способы, относящиеся к ним
WO2005063756A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc Crf receptor antagonists and methods relating thereto
US20070129382A1 (en) * 2004-02-13 2007-06-07 Dimitri Grigoriadis Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition, and their uses
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
BRPI0607927A2 (pt) 2005-02-11 2009-10-20 Hoffmann La Roche derivados de pirazol-pirimidina
PT1869049E (pt) * 2005-03-21 2009-05-26 Lilly Co Eli Compostos de imidazopiridazina
DK1863818T3 (da) 2005-03-23 2010-05-10 Hoffmann La Roche Acetylenyl-pyrazolo-pyrimidinderivater som mglur2-antagonister
EP1879896A1 (en) 2005-04-05 2008-01-23 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
EP1922321A1 (en) * 2005-08-09 2008-05-21 Eirx Therapeutics Ltd Pyrazoloý1,5-a¨pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR101121292B1 (ko) 2005-09-27 2012-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
ES2350282T3 (es) 2006-09-20 2011-01-20 Eli Lilly And Company Tiazol pirazolopirimidinas como antagonistas del receptor de crf1.
KR101088196B1 (ko) * 2006-09-20 2011-11-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 티오펜 피라졸로피리미딘 화합물
ES2375425T3 (es) 2007-07-26 2012-02-29 Novartis Ag Compuestos org�?nicos.
NZ588376A (en) 2008-04-15 2011-06-30 Eisai R&D Man Co Ltd 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
CN116850181A (zh) 2015-01-06 2023-10-10 艾尼纳制药公司 治疗与s1p1受体有关的病症的方法
PL236355B1 (pl) * 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
AU2016284162A1 (en) 2015-06-22 2018-02-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid(Compound1) for use in SIP1 receptor-associated disorders
PE20190624A1 (es) 2016-07-12 2019-04-26 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituidas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostericos de shp2
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
EP3571189B1 (en) * 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
AU2018318990B2 (en) * 2017-08-14 2023-01-05 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
KR20250022913A (ko) 2017-08-14 2025-02-17 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제
KR20200051684A (ko) 2017-09-07 2020-05-13 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암 치료를 위한 shp2 억제제 조성물 및 방법
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2019236757A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
AU2021324839B2 (en) 2020-08-12 2024-02-29 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4211753Y1 (pl) * 1964-06-06 1967-06-30
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
JPH0211753A (ja) * 1988-06-29 1990-01-16 Raimuzu:Kk ＴｉＡｌ系複合部材及びその製造方法
TW370529B (en) * 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL123835A0 (en) 1998-10-30
CZ244598A3 (cs) 1998-10-14
PL327284A1 (en) 1998-12-07
EE9800124A (et) 1998-10-15
ATE336495T1 (de) 2006-09-15
AR008577A1 (es) 2000-02-09
DE69736513D1 (de) 2006-09-28
WO1997029109A1 (en) 1997-08-14
DE69736513T2 (de) 2007-04-05
ES2168237T1 (es) 2002-06-16
HUP9900575A2 (hu) 1999-06-28
EA000803B1 (ru) 2000-04-24
SK106398A3 (en) 1998-12-02
NZ330119A (en) 2000-02-28
CN1205009A (zh) 1999-01-13
HUP9900575A3 (en) 2001-11-28
JP2002121194A (ja) 2002-04-23
CN1090189C (zh) 2002-09-04
DE880523T1 (de) 2002-07-04
EP0880523A1 (en) 1998-12-02
ID15905A (id) 1997-08-14
PT880523E (pt) 2007-01-31
AU713673B2 (en) 1999-12-09
TW449599B (en) 2001-08-11
BR9707391A (pt) 1999-07-20
NO981357L (no) 1998-08-03
CA2233285C (en) 2006-07-04
EP0880523B1 (en) 2006-08-16
EA199800394A1 (ru) 1998-10-29
JP2000503661A (ja) 2000-03-28
BG102349A (en) 1999-02-26
ES2168237T3 (es) 2007-04-01
DK0880523T3 (da) 2007-03-26
NO310292B1 (no) 2001-06-18
CA2233285A1 (en) 1997-08-14
TR199800792T2 (xx) 1998-07-21
NO981357D0 (no) 1998-03-25
JP3356291B2 (ja) 2002-12-16
KR100421626B1 (ko) 2004-05-20
EE04282B1 (et) 2004-04-15
KR19990067391A (ko) 1999-08-16
AU1599197A (en) 1997-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191271B1 (pl) Pochodna pirazolopirymidyny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
US6352990B1 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US6255310B1 (en) Thiophenopyrimidines
US7074797B2 (en) Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
EP3772513A1 (en) Shp2 inhibitors
US20030105081A1 (en) Heterocyclic compounds as ligands of the GABAA receptor
CA3002877A1 (en) Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
PL200939B1 (pl) Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
JP2002515032A (ja) アリールアミノ縮合ピリジンおよびアリールアミノ縮合ピリミジン
AU2004286909A1 (en) Bicyclic pyrazolyl and imidazolyl compounds and uses thereof
US20240239799A1 (en) (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4&#39;h,6&#39;h-spiro[piperidine-4,5&#39;-pyrrolo [1,2-b]pyrazol]-4&#39;-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
CZ20033165A3 (cs) Tri@ a tetraazaacenaftylenové deriváty jako antagonisté receptoru CRF
AU2004261591A1 (en) Imidazo-pyrimidines and triazolo-pyrimidines: benzodiazepine receptor ligands
IL123835A (en) 3 - ARYL - 5, 7 - DISUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] - PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR USE AS CRF RECEPTOR ANTAGONIST, THEIR PREPARTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
MXPA98003167A (en) Pirazolopirimidinas with antagonist properties of the corticotropin release factor receptor (crf) and pharmaceutical compositions that contain them
KR20250084154A (ko) Shp2 억제제로서의 아졸 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130130