PL200939B1

PL200939B1 - Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków

Info

Publication number: PL200939B1
Application number: PL342183A
Authority: PL
Inventors: Liqi He; Paul Gilligan; Robert Chorvat; Argyrios Georgios Arvanitis
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-01-28
Filing date: 1999-01-28
Publication date: 2009-02-27
Also published as: KR20010040426A; DE69916578T2; AU748818C; HK1060348A1; NZ505079A; IL137019A0; DE69926665D1; CN1289335A; TW520372B; DE69926665T2; ATE301657T1; EP1049699A1; KR100574313B1; PT1049699E; CA2314613A1; AU748818B2; EP1344779A1; JP2002501922A; SI1049699T1; CN1542010A

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków [1,5-a]-pira- zolo-1,3,5-triazynowych o ogólnym wzorze (1A) lub (1B) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, srodka farmaceutycznego oraz zastoso- wania tych zwi azków do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, l eku, depresji lub zaburze n, które mo zna wyleczy c lub z lago- dzi c poprzez antagonizowanie dzia lania CRF, w tym, lecz nie wy lacznie zaburze n indukowa- nych lub prowokowanych przez CRF, u ssaków. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych zwią zków do wytwarzania leków.

Związki te są przydatne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i chorób neurologicznych, w tym ostrej depresji, zaburzeń lękowych, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego i zaburzenia odżywiania się, jak również leczenia chorób immunologicznych, chorób układu krążenia lub serca oraz nadwrażliwości jelita grubego związanej z zaburzeniami psychopatologicznymi i stresem.

Czynnik uwalniający kortykotropinę (zwany dalej CRF), peptyd złożony z 41 aminokwasów, jest podstawową substancją fizjologiczną regulującą wydzielanie peptydu pochodzącego z proopiomelanokortyny (POMC) z przedniej części przysadki mózgowej (J. Rivier i inni, Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 80:4851 (1983); W. Vale i inni, Science 213:1394 (1981)). Analizując lokalizację CRF metodami immunohistochemicznymi wykazano, że ten hormon, oprócz działania hormonalnego w przysadce, cechuje się szeroką dystrybucją poza podwzgórzem w ośrodkowym układzie nerwowym, oraz że wywiera szereg działań autonomicznych, elektrofizjologicznych i behawioralnych, odpowiadających roli tej substancji jako neurotransmitera i neuromodulatora w mózgu (W. Valve i inni, Rec. Prog. Horm. Res. 39:245 (1983); G.F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E.B. De Souza i inni, J. Neurosci. 5:3189 (1985)). Istnieją również dowody, że CRF odgrywa istotną rolę w integracji odpowiedzi układu immunologicznego ze stresorami fizjologicznymi, psychologicznymi i immunologicznymi (J.E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J.E. Morley, Life Sci. 41:527 (1987)).

Dane kliniczne dostarczają dowodów, że CRF odgrywa rolę w zaburzeniach psychiatrycznych i chorobach neurologicznych, w tym w depresji, zaburzeniach lę kowych, zespole stresu pourazowego, porażeniu nadjądrowym oraz zaburzeniach odżywiania się. Postulowano również udział CRF w etiologii i patofizjologii choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, choroby Huntingtona, postępującego porażenia nadjądrowego i stwardnienia bocznego z zanikiem mięśni, ponieważ w tych stanach występuje dysfunkcja neuronów CRF w ośrodkowym układzie nerwowym (patrz praca poglądowa napisana przez E.B. De Souza, Hosp. Practice 23:59 (1988)).

W chorobie afektywnej lub depresji stężenie CRF w pł ynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie podwyższone u osób bez leków {C.B. Nemeroff i inni, Science 226:1342 (1984); C.M. Banki i inni, Am. J. Psychiatry 1444:873 (1987); R.D. France i inni, Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato i inni, Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)). Ponadto w korze czołowej samobójców gęstość receptorów dla CRF jest znacznie obniżona, co pozostaje w zgodzie z nadmiernym wydzielaniem CRF (C.B. Nemeroff i inni, Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)). Ponadto u pacjentów psychiatrycznych obserwuje się obniżoną odpowiedź hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) na CRF (podawany drogą dożylną) (P.W. Gold i inni, Am. J. Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer i inni, Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P.W. Gold i inni, New Engl. J. Med. 314:1129 (1986)). Badania przedkliniczne prowadzone na szczurach i naczelnych dostarczają dodatkowych argumentów potwierdzających hipotezę, że nadmierna sekrecja CRF może odgrywać rolę w powstawaniu objawów obserwowanych u ludzi cierpiących na depresję (R.M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)). Dostępne są wstępne dowody świadczące, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zmieniać poziom CRF i w ten sposób modulować liczbę receptorów CRF w mózgu (Grigoriadis i inni, Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)).

Postulowano również udział CRF w etiologii zaburzeń lękowych. CRF wywiera działanie nasilające lęk u ssaków, a interakcja zachodząca pomiędzy lekami anksjolitycznymi z grupy pochodnych benzodiazepiny i z grupy związków nie będących pochodnymi benzodiazepiny a CRF została wykazana w szeregu behawioralnych modeli lęku (D.R. Britton i inni, Life Sci. 31: 363 (1982); C.W. Berridge i A.J. Dunn Regul. Peptides 16: 83 (1986)). Wstępne wyniki badań z zastosowaniem domniemanego antagonisty receptora CRF w kształcie α-helisy, pochodzącego od owcy (9-41) w szeregu paradygmatów behawioralnych wykazują, że antagonista wywiera działania „anksjolityczno-podobne”, które są jakościowo zbliżone do działania benzodiazepin (C.W. Berridge i A.J. Dunn Horm. Behav. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)). Badania neurochemiczne, hormonalne i badania wiązania receptorów wykazały zgodnie interakcje zachodzące pomiędzy CRF a lekami anksjolitycznymi z grupy benzodiazepin, co potwierdza udział CRF w patogenezie tych zaburzeń. Chlorodiazepoksyd zmniejsza stymulujące lęk działanie CRF zarówno w teście konfliktu (K. T. Britton i inni, Psychopharmacology 86: 170 (1985); K.T. Britton i inni, Psychopharmacology 94: 306 (1988)), jak i w teście wstrząsu akustycznego (N.R. Swerdlow i inni, Psychopharmacology 88: 147 (1986)) u szczurów. Antagonista receptora benzodiazepinowego (Ro15-1788), który w teście konfliktu operacyjnego nie

PL 200 939 B1 charakteryzował się działaniem behawioralnym, powodował odwrócenie efektów CRF w sposób zależny od dawki, podczas gdy odwrotny antagonista benzodiazepiny (FG7142) spowodował nasilenie działania CRF (K.T. Britton i inni, Psychopharmacology 94: 306 (1988)).

Mechanizmy działania i punkty wychwytu, poprzez które standardowe leki anksjolityczne i przeciwdepresyjne wywierają efekty terapeutyczne, nie są znane. Wysuwana jest hipoteza, że w mechanizmach tych odgrywa rolę hamowanie nadmiernego wydzielania CRF, obserwowanego w tych zaburzeniach. Szczególnie interesujące są wstępne badania wpływu antagonisty receptora CRF (CRF941 o kształcie α-helisy) w szeregu paradygmatów behawioralnych, które wykazały, że antagonista CRF wywiera działanie „anksjolityczno-podobne”, które jest jakościowo zbliżone do działania benzodiazepin (patrz praca poglądowa napisana przez G.F. Koob i K.T. Britton, w Corticotropin-Releasing Factor: Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide, wyd. E.B. De Souza i C.B. Nemeroff, CRC Press, str. 221 (1990)).

Kilka publikacji opisuje związki będące antagonistami czynnika uwalniającego kortykotropinę i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i chorób neurologicznych. Przykładami takich publikacji są WO/US94/11050, WO 95/33750, WO 95/34563, WO 95/33727 i EP 0778 277 A1.

Według naszej wiedzy [1,5-a]pirazolo-1,3,5-triazyny, [1,5-a]-1,2,3-triazolo-1,3,5-triazyny, [1,5-a]pirazolopirymidyny i [1,5-a]-1,2,3-triazolopirymidyny nie zostały dotychczas ujawnione jako związki będące antagonistami czynnika uwalniającego kortykotropinę użyteczny w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych i chorób neurologicznych. Istnieją jednak publikacje, w których opisano niektóre z tych związków o innym zastosowaniu.

Przykładowo w EP 0269859 ujawniono związki pirazolotriazynowe o wzorze

w którym R¹ oznacza OH lub alkanoil, R² oznacza H, OH lub SH, a R³ oznacza nienasyconą grupę heterocykliczną, naftyl lub podstawiony fenyl, oraz stwierdzono, że te związki mają działanie hamujące oksydazę ksantynową i są użyteczne w leczeniu dny.

W EP 0594149 ujawniono związki pirazolotriazynowe i pirazolopirymidynowe o wzorze

w którym A oznacza CH lub N, R⁰ i R³ oznaczają H lub alkil, a R¹ i R² oznaczają H, alkil, alkoksyl, grupę alkilotio, grupę nitrową itp., oraz stwierdzono, że te związki hamują androgen i są użyteczne w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego i raka prostaty.

W US 3910907 ujawniano pirazolotriazyny o wzorze:

w którym R¹ oznacza CH3, C2H5 lub C6H5, X oznacza H, C6H5, m-CH3C6H4, CN, COOEt, Cl, I lub Br, Y oznacza H, C6H5, o-CH3C6H4 lub p-CH3C6H4, a Z oznacza OH, H, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NHC4H9 lub N(C2H5)2, oraz stwierdzono, że te związki mają działanie hamujące fosfodiesterazy c-AMP i są użyteczne jako środki rozszerzające oskrzela.

PL 200 939 B1

W US 3995039 ujawniano pirazolotriazyny o wzorze:

2 3 w którym R¹ oznacza H lub alkil, R² oznacza H lub alkil, R³ oznacza H, alkil, alkanoil, karbamoil lub niższy alkilokarbamoil, a R oznacza pirydyl, pirymidynyl lub pirazynyl, oraz stwierdzono, że te związki są użyteczne jako środki rozszerzające oskrzela.

W US 5137887 ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

w którym R oznacza niższy alkoksyl, oraz stwierdzono, że te związki mają działanie hamujące oksydazę ksantynową i są użyteczne w leczeniu dny.

W US 4892576 ujawniono pirazolotriazyny o wzorze

w którym X oznacza O lub S, Ar oznacza fenyl, naftyl, pirydyl lub tienyl, R6 - R8 oznaczają H, alkil, itp., a R9 oznacza H, alkil, fenyl, itp. W opisie patentowym stwierdzono, że te związki są użyteczne jako herbicydy i regulatory wzrostu roślin.

W US 5484760 i WO 92/10098 ujawniono środki chwastobójcze zawierające między innymi związek herbicydowy o wzorze

w którym A moż e oznaczać N, B może oznaczać CR3, R3 może oznaczać fenyl lub podstawiony fenyl itp., R oznacza -N(R4)SO2R5 lub -SO2N(R6)R7, a R1 i R2 mogą razem tworzyć związek o wzorze z Y Z Y X D

III I I II —N=c—C=C— lub —N=c—N—C — w którym X, Y i Z oznaczaj ą H, alkil, acyl itp., a D oznacza O lub S.

W US 3910907 i w Senga i inni, J. Med. Chem., 1982, 25, 243-249, ujawniano triazolotriazyny mające działanie hamujące fosfodiesterazę cAMP o wzorze

PL 200 939 B1

w którym Z oznacza H, OH, CH3, C2H5, C6H5, n-C3H7, izo-C3H7, SH, SCH3, NH(n-C4H9) lub N(C2H5)2, R oznacza H lub CH3, a R1 oznacza CH3 lub C2H5. W tej pozycji literaturowej wymieniono osiem dziedzin terapii, w której zastosowanie mogłyby znaleźć inhibitory fosfodiesterazy cAMP: astmę, cukrzycę, kontrolę płodności kobiet, niepłodność męską, łuszczycę, zakrzepicę, lęk i nadciśnienie.

W WO 95/35298 ujawniono pewne pirazolopirymidyny i stwierdzono, ż e są one uż yteczne jako środki przeciwbólowe. Te związki są przedstawione wzorem

w którym Q oznacza karbonyl lub sulfonyl, n oznacza 0 lub 1, A oznacza wią zanie pojedyncze, alkilen lub alkenylen, R¹ oznacza H, alkil itp., R² oznacza naftyl, cykloalkil, heteroaryl, podstawiony fenyl lub fenoksyl, R³ oznacza H, alkil lub fenyl, R⁴ oznacza H, alkil, alkoksykarbonyl, fenyloalkil, ewentualnie fenylotio-podstawiony fenyl lub atom chlorowca, a R⁵ i R⁶ oznaczają H lub alkil.

W EP 0591528 ujawniono zastosowanie w celu leczenia stanów zapalnych pirazolopirymidyn o wzorze:

w którym R1, R2, R3 i R4 oznaczaj ą H, karboksyl, alkoksykarbonyl, ewentualnie podstawiony alkil, cykloalkil lub fenyl, R5 oznacza SR6 lub NR7R8, R6 oznacza pirydyl lub ewentualnie podstawiony fenyl, a R⁷ i R⁸ oznaczają H lub ewentualnie podstawiony fenyl.

Springer i inni, J. Med. Chem., 1976, vol. 19, nr 2, 291-296 oraz Springer w US 4021556 i US 3920652 ujawnili pirazolopirymidyny o wzorze

w którym R może oznaczać fenyl, podstawiony fenyl lub pirydyl, oraz ich użyteczność w leczeniu dny opartą na ich zdolności do hamowania oksydazy ksantynowej.

Joshi i inni, J. Prakt. Chemie, 321, 2, 1979, 341-344, ujawnili związki o wzorze

PL 200 939 B1

w którym R¹ oznacza CF3, C2H5 lub C6H4F, a R² oznacza CH3, C2H5, CF3 lub C6H4F.

Maquestiau i inni, Bull. Soc. Belg., vol. 101. nr 2, 1992, str 131-136 ujawnili pirazolo[1,5-a]pirymidynę o wzorze

Ibrahim i inni, Arch. Pharm. (weinheim) 320, 487-491 (1987) ujawnili pirazolo[1,5-a]pirymidyny o wzorze

w którym R oznacza NH2 lub OH, a Ar oznacza 4-fenylo-3-cyjano-2-aminopiryd-2-yl.

Inne pozycje, w których ujawniono azolopirymidyny to: EP 0511528, US 4997940, EP 0374448,

US 4621556, EP 0531901, US 4567263, EP 0662477, DE 4243279, US 5397774, EP 0521622, WO 94/109017, J. Med. Chem., 24, 610-613 (1981) i J. Het. Chem., 22, 601 (1985).

Wynalazek dostarcza związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1A)

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza 2-etylo-piperyd-1-yl, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza grupę cyklobutyloaminową, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Et, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)propargil, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, R^4a oznacza Me, R^4boznacza H, R^4c to oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)-CH2CH=CH2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Me, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(CH3)CH2CH3, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)-CH2cPr, R^4a oznacza OMe, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(CH3)CH2CH3, R^4a oznacza OMe, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza Me, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza 2-etylopiperyd-1-yl, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza grupę cyklobutyloaminową, R^4a oznacza Me, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Et, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)-CH2cPr, R^4a oznacza Me, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(CH3)CH2CH3, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Et, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza grupę cyklobutyloaminową, R^4a oznacza Cl, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Et, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³oznacza N(CH2CH2OMe)Et, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)-CH2cPr, R^4a oznacza Cl, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(CH2OCH3)2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza Cl, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NEt2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NH-3-pentyl, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH=CH2)2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH2-2-tetrahydrofuryl, R^4a oznacza Me, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NH-2-heksyl, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NH-2-propyl, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NEt(cykloheksyl), R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH=CH2)2, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)2, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NH(CH(CH3)CH2CH3), R^4a oznacza OMe, R^4boznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza Cl, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza OMe, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza Cl, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza Net(Bu), R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NEt(Bu), R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza Me;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NEt(Bu), R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza Me;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NH(CH(CH3)CH2CH3), R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NEt(Bu), R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Br, R^4b oznacza H, R^4coznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza Br, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H i związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza Br, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H.

Wynalazek dostarcza również związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1B)

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, a Ar oznacza 6-dimetyloamino-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, a Ar oznacza 6-dimetyloamino-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, a Ar oznacza 6-dimetyloamino-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Et)2, a Ar oznacza 6-dimetyloamino-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)Et, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N (CH2CH2OMe) Et, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N (CH2CH2OMe)CH2cPr, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza NHCH(CH3)CH2CH3, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Et)2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, a Ar oznacza 2-metoksy-6-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, a Ar oznacza 4-metoksy-6-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl i związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Et)2, a Ar oznacza 4-metoksy-6-metylopiryd-3-yl.

Wynalazek dostarcza środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.

Wynalazek dostarcza również środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane powyżej, w terapeutycznie skutecznej ilości.

Wynalazek dostarcza ponadto zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji lub zaburzeń, które można wyleczyć lub złagodzić poprzez antagonizowanie działania CRF, w tym, lecz nie wyłącznie zaburzeń indukowanych lub prowokowanych przez CRF, u ssaków.

Wynalazek dostarcza także zastosowanie związku o ogólnym wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, zdefiniowanych powyżej, do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji lub zaburzeń, które można wyleczyć lub złagodzić poprzez antagonizowanie działania CRF, w tym, lecz nie wyłącznie zaburzeń indukowanych lub prowokowanych przez CRF, u ssaków.

Związki o ogólnych wzorach 1A lub 1B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, zdefiniowane powyżej, są również użyteczne do leczenia bólu głowy, zespołu drażliwej okrężnicy, zespołu stresu pourazowego, porażenia nadjądrowego, obniżonej czynności układu odpornościowego, choroby Alzheimera, chorób przewodu pokarmowego, jadłowstrętu psychicznego lub innego zaburzenia odżywiania się, objawów odstawienia leku lub alkoholu, uzależnienia lękowego, chorób o podłożu zapalnym, zaburzeń płodności, zaburzeń, które można wyleczyć lub złagodzić poprzez antagonizowanie działania CRF, jak np. choroby wywoływane lub prowokowane przez CRF lub zaburzenia o podł oż u zapalnym, jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie koś ci i stawów, ból, astma, ł uszczyca i uczulenia; lęku uogólnionego; lęku panicznego, fobii, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych; zespołu stresu pourazowego; zaburzeń snu wywołanych stresem; percepcji bólu, takiej jak fibromialgia; zaburzeń nastroju, takich jak depresja, w tym ostrą depresję, pojedynczy epizod depresyjny, depresję nawracającą, depresję spowodowaną wykorzystywaniem w dzieciństwie oraz depresję poporodową; zacinania się w mowie; zaburzeń dwubiegunowych; cyklotymii; zespołu zmęczenia; bólu głowy spowodowanego stresem; raka, zakażeń wywoływanych przez ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV); chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona; zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzody, zespół drażliwej okrężnicy, choroba Crohna, stan spastyczny okrężnicy, biegunka, pooperacyjna niedrożność jelit oraz nadwrażliwość jelita grubego związana z zaburzeniami psychopatologicznymi lub stresem; zaburzeń odżywiania się, takich jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna; stresu po krwotoku; wywołanych stresem epizodów psychotycznych; zespołu chorobowego przy nieprawidłowej czynności tarczycy; zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłości; niepłodności; urazów głowy; urazów rdzenia kręgowego; niedokrwiennego uszkodzenia neuronów (np. niedokrwienie mózgu, w tym niedokrwienie hiopokampa); toksycznego uszkodzenia neuronów; padaczki; chorób układu krążenia i serca, w tym nadciśnienia, tachykardii i zastoinowej niewydolności krążenia; udaru; zaburzeń czynności układu odpornościowego, w tym zaburzeń czynności układu odpornościowego wywołanych stresem (np. wywołanej stresem gorączki, zespołu stresu u świń, gorączki występującej u transportowanych owiec, napadowego drżenia u koni, dysfunkcji spowodowanych zamknięciem w ograniczonych przestrzeniach u kurcząt, stresu spowodowanego strzyż eniem owiec lub stresu u psów wywołanego kontaktami zwierzęcia z czł owiekiem); spazmów mięśniowych; nietrzymania moczu; otępienia starczego typu choroby Alzheimera; otępienia spowodowanego wieloma zawałami; stwardnienia bocznego z zanikiem mięśni; uzależnień od substancji chemicznych i przyzwyczaPL 200 939 B1 jeń (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, benzodiazepin lub innych leków); zespołu odstawienia leku lub alkoholu; osteoporozy; karłowatości psychospołecznej oraz hipoglikemii u ssaka.

Wiele związków wg wynalazku ma jedno lub większą liczbę centrów asymetrii albo jedną lub większą liczbę płaszczyzn asymetrii. Zatem mogą one występować w chiralnych (enancjomerycznych i diastereoizomerycznych) i racemicznych postaciach. Wiele związków może wykazywać izomerię wiązań olefinowych, wiązań podwójnych C=N itp. Takie związki można wyodrębniać w postaci optycznie czynnej lub racemicznej. Sposoby wytwarzania postaci optycznie czynnych są dobrze znane, np. przez rozdzielanie postaci racemicznych lub drogą syntezy z optycznie czynnych związków wyjściowych.

Stosowane tu określenie „alkil” obejmuje rozgałęzione i proste łańcuchy alkilowe o podanej liczbie atomów węgla. Powszechnie stosowane skróty mają następujące znaczenie: Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Pr oznacza propyl, Bu oznacza butyl. Symbol „n” oznacza prosty łańcuch alkilu. Symbol „c” oznacza cykloalkil. Symbol „(S)” oznacza enancjomer S, a symbol „(R)” oznacza enancjomer R.

Określenie „alkenyl” obejmuje proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe zawierające jedno lub większą liczbę nienasyconych wiązań węgiel-węgiel, które mogą występować w dowolnym zapewniającym trwałość punkcie wzdłuż łańcucha, takie jak etenyl, propenyl itp. „Alkinyl” obejmuje proste lub rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe zawierające jedno lub większą liczbę potrójnych wiązań węgiel-węgiel, które mogą występować w dowolnym zapewniającym trwałość punkcie wzdłuż łańcucha, takie jak etynyl, propynyl itp. „Chlorowcoalkil” może obejmować rozgałęzione i proste łańcuchy alkilowe o podanej liczbie atomów węgla, podstawione jednym lub większą liczbą atomów chlorowca; „alkoksyl” oznacza grupę alkilową o określonej liczbie atomów węgla przyłączoną przez mostek tlenowy; „cykloalkil” obejmuje nasycone grupy pierścieniowe, w tym mono-, bi- lub policykliczne układy pierścieniowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itp. „Chlorowce” lub „atom chlorowca” obejmuje atom fluoru, chloru, atom bromu i atom jodu.

Stosowane tu określenie „podstawiony” oznacza, że jeden atom wodoru lub większa liczba atomów wodoru przy wyznaczonym atomie jest zastąpiona podstawnikiem wybranym ze wskazanej grupy, bez przekraczania normalnej wartościowości wyszczególnionego atomu, a przy tym tak, że w wyniku podstawienia uzyskuje się trwały związek. Gdy podstawnikiem jest grupa okso (to jest =O), to wówczas przy tym atomie zastąpione są dwa atomy wodoru.

Kombinacje podstawników i/lub zmiennych są dopuszczalne tylko wtedy, gdy kombinacje takie zapewniają uzyskanie trwałych związków. Stosowane tu określenie „trwały związek” lub „trwała struktura” oznacza, że związek powinien być dostatecznie wytrzymały, aby przetrwać wyodrębnianie z mieszaniny reakcyjnej do uzyskania produktu o zadawalają cej czystoś ci.

Stosowane tu określenie „odpowiednia grupa zabezpieczająca aminokwas” oznacza grupę znaną w syntezie organicznej jako grupa zabezpieczająca grupy aminową lub karboksylową. Do grup zabezpieczających grupę aminową należą te wymienione w Greene i Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis” John Wiley & Sons, Nowy Jork (1991) i w „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nowy Jork (1981), które przytacza się tu jako źródła literaturowe. Można stosować dowolne znane grupy zabezpieczające grupę aminową. Przykładami grup zabezpieczających grupę aminową są, lecz nie wyłącznie, następujące grupy 1) acyle, takie jak formyl, trifluoroacetyl, ftalil i p-toluenosulfonyl; 2) ugrupowania karbaminianów aromatycznych, takie jak benzyloksykarbonyl (Cbz) i podstawione benzylooksykarbonyle, 1-(p-bifenylo)-1-metyloetoksykarbonyl i 9-fluorenylometyloksykarbonyl (Fmoc); 3) ugrupowania karbaminianów alifatycznych, takich jak t-butoksykarbonyl (Boc), etoksykarbonyl, diizopropylometoksykarbonyl i alliloksykarbonyl; 4) ugrupowania karbaminianów cykloalkili, takie jak cyklopentoksykarbonyl i adamantyloksykarbonyl; 5) aryloalkile, takie jak trifenylometyl i benzyl; 6) ugrupowania trialkilosilanów, takie jak ugrupowanie trimetylosilau, i 7) tio-ugrupowania, takie jak fenylotiokarbonyl i ditiasukcynoil.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” obejmują sole związków o wzorach (1A) i (1B) z kwasami lub zasadami. Do przyk ł adów farmaceutycznie dopuszczalnych soli nale żą, lecz nie wyłącznie, sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi związków z grupami zasadowymi, takich jak aminy; sole związków zawierające grupy kwasowe z metalami alkalicznymi lub sole organiczne tych związków, takich jak kwasy karboksylowe itp.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku można wytwarzać drogą reakcji tych związków w postaci wolnego kwasu lub wolnej zasady ze stechiometryczną ilością odpowiedniej zasady lub kwasu w wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, albo w ich mieszaninie;

PL 200 939 B1 ogólnie korzystne są środowiska bezwodne, takie jak eter, octan etylu, etanol, izopropanol lub acetonitryl. Listę odpowiednich soli można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 17.,

Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, którą to publikację przytacza się tu jako odnośnik literaturowy.

„Proleki” to dowolne kowalencyjnie związane nośniki uwalniające aktywny lek macierzysty o wzorze (1A) lub (1B) in vivo gdy taki prolek poda się pacjentowi ssakowi. Proleki zwią zków o wzorze (1A) i (1B) wytwarza się drogą modyfikacji obecnych w związkach grup funkcyjnych w taki sposób, że modyfikacje ulegają rozszczepieniu, w wyniku rutynowej manipulacji lub in vivo, z wytworzeniem związków macierzystych. Do proleków należą związki, w których grupy hydroksylowe, aminowe lub sulfhydrylowe są związane z dowolnymi grupami tak, że po podaniu pacjentowi ssakowi następuje rozszczepienie z wytworzeniem odpowiednio wolnego hydroksylu, wolnej grupy aminowej lub wolnej grupy sulfhydrylowej. Do przykładów proleków należą, lecz nie wyłącznie, octanowe, mrówczanowe i benzoesanowe pochodne funkcyjnych ugrupowań alkoholowych i aminowych w związkach o wzorach (1A) i (1B) itp.

Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” związku według wynalazku oznacza ilość skutecznie antagonizującą nienormalnie wysoki poziom CRF lub leczącą objawy zaburzeń afektywnych, lęku lub depresji u cierpiącego na taki stan pacjenta.

Niektóre związki o wzorze (1) można wytworzyć ze związków pośrednich o wzorze (7) z użyciem sposobów przedstawionych na schemacie 1:

Schemat 1

Związki o wzorze (7) (w którym Y oznacza O) można poddać działaniu środka chlorowcującego lub środka sulfonującego z użyciem lub bez użycia zasady i z użyciem lub bez użycia obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze reakcji od -80°C do 250°C, z wytworzeniem związków o wzorze (8) (w którym X oznacza atom chlorowca, alkanosulfonyloksyl, arylosulfonyloksyl lub chlorowcoalkanosulfonyloksyl). Do środków chlorowcujących należą, lecz nie wyłącznie, SOCl2, POCl3, PCl3, PCl5, POBr3, PBr3 i PBr5.

Do środków sulfonujących należą, lecz nie wyłącznie, halogenki alkanosulfonylu lub bezwodniki (takie jak chlorek metanosulfonylu lub bezwodnik kwasu metanosulfonowego), halogenki arylsulfonylu lub bezwodniki (takie jak chlorek p-toluenosulfonylu lub bezwodnik kwasu p-toluenosulfonowego) halogenki chlorowcoalkilosulfonylu lub bezwodniki (korzystnie bezwodnik kwasu trifluorometanosulfonowego). Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla) (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), bis-(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis-(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina) lub aminy aromatyczne

PL 200 939 B1 (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Temperatura wynosi korzystnie od -20°C do 100°C.

Związki o wzorze (8) można poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H (w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, z tym że R³ nie oznacza SH, COR⁷, CO2R⁷, arylu lub heteroarylu) z użyciem lub bez użycia zasady i z użyciem lub bez użycia obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze reakcji od 80°C do 250°C, z wytworzeniem związków o wzorze (1). Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla)(korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorowęgalny metali alkalicznych, bis (trialkilosililo) amidki metali alkalicznych (korzystnie bis (trimetylosililo) amidek sodu), trialkyloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0 - 140°C.

Schemat 2 przedstawia sposoby prowadzenia przemiany związków pośrednich o wzorze (7) (w którym Y oznacza S) w związki o wzorze (1).

Schemat 2

Związki o wzorze (7) (w którym Y oznacza S) można poddać działaniu środka alkilującego R¹³X (w którym R¹³ ma wyżej podane znaczenie, z tym wyjątkiem, że R¹³ nie oznacza arylu lub heteroarylu) z użyciem lub bez użycia zasady i z użyciem lub bez użycia obojętnego rozpuszczalnika, w temperaturze reakcji od -80°C do 250°C. Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla) (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do

PL 200 939 B1 obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -80°C do 100°C.

Związki o wzorze (12) (wzór (1), w którym R³ oznacza SR¹³) można następnie poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H z wytworzeniem związków o wzorze (1), z użyciem tych samych warunków i reagentów, których użyto w przemianie związków o wzorze (8) w związki o wzorze (1), jak to przedstawiono w odniesieniu do schematu 1 powyżej. Alternatywnie, związki o wzorze (12) (wzór (1), w którym R³ oznacza SR¹³) można utlenić do związków o wzorze (13) (wzór (1), w którym R³ oznacza S(O)nR¹³, a n oznacza 1 lub 2) drogą działania środka utleniającego w obecności obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze od -80°C do 250°C. Do środków utleniających należą, lecz nie wyłącznie, nadtlenek wodoru, alkano- lub arylo-nadkwasy (korzystnie kwas nadoctowy lub kwas m-chloronadbenzoesowy), dioksiran, oxone i nadjodan sodu. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkanony (o 3 - 10 atomach węgla, korzystnie aceton), woda, alkohole alkilowe (o 1 - 6 atomach węgla), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) i chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan) lub ich kombinacje. Dobór środka utleniającego i rozpuszczalnika będzie oczywisty dla fachowca (patrz Uemura, S., Oxidation of Sulfur, Selenium and Tellurium, in Comprehensive Organic Synthesis. Trost, B.M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 7, 762-769). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -20°C do 100°C. Związki o wzorze (13) (wzór (1) , w którym R³ oznacza S(O)nR¹³, a n oznacza 1, 2) można następnie poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H z wytworzeniem związków o wzorze (1), z użyciem tych samych warunków i reagentów, których użyto w przemianie związków o wzorze (8) w związki o wzorze (1), jak to przedstawiono w odniesieniu do schematu 1 powyżej.

Związki o wzorze (1), w którym R³ może oznaczać -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷,

13 6 7 8 7

NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ lub -NR⁸SO2R⁷, można wytworzyć ze związków o wzorze (7), w którym Y oznacza NH, sposobami przedstawionymi na schemacie 3.

Schemat 3

Drogą reakcji związków o wzorze (7), w którym Y oznacza NH, ze środkami alkilującymi, środkami sulfonującymi lub środkami acylującymi lub kolejnym reakcji z ich kombinacjami, z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze reakcji od -80°C do 50°C, można otrzymać związki o wzorze (1), w którym R³ może oznaczać -NR⁸COR⁷, -N(COR⁷)2, -NR⁸CONR⁶R⁷, -NR⁸CO2R¹³, -NR⁶R⁷ lub -NR⁸SO2R⁷. Do środków alkilujących należą, lecz nie wyłącznie, halogenki, tosylany, mesylany lub triflany C1-C10-alkilu; halogenki, tosylany, mesylany lub triflany C1-C10-chlorowcoalkilu (o 1 - 10 atomach chlorowca); halogenki, tosylany, mesylany lub triflany C2-C8-alkoksyalkilu; halogenki, tosylany, mesylany lub triflany C3-C6-cykloalkilu; halogenki, tosylany, mesylany lub triflany C4-C12-cykloalkiloalkilu; halogenki, tosylany, mesylany lub triflany arylo(C1-C4-alkilu),- haloPL 200 939 B1 genki, tosylany, mesylany lub triflany heteroarylo(C1-C4-alkilu); lub halogenki, tosylany, mesylany lub triflany heterocyklilo(C1-C4-alkilu). Do środków acylujących należą, lecz nie wyłącznie, halogenki lub bezwodniki C1-C10-alkanoilu, halogenki lub bezwodniki C1-C10-chlorowcoalkanoilu z 1 - 10 atomami chlorowca, halogenki lub bezwodniki C2-C8-alkoksyalkanoilu, halogenki lub bezwodniki C3-C6-cycloalkanoilu, halogenki lub bezwodniki C4-C12-cykloalkiloalkanoilu, halogenki lub bezwodniki aroilu, halogenki lub bezwodniki arylo (C1-C4)-alkanoilu, halogenki lub bezwodniki heteroaroilu, halogenki lub bezwodniki heteroarylo(C1-C4)-alkanoilu, halogenki lub bezwodniki kwasu heterocyklilokarboksylowego albo halogenki lub bezwodniki heterocyklilo(C1-C4)alkanoilu. Do środków sulfonujących należą, lecz nie wyłącznie, halogenki lub bezwodniki C1-C10 alkilosulfonylu, halogenki lub bezwodniki C1-C10-chlorowcoalkilusulfonylu z 1 - 10 atomami chlorowca, halogenki lub bezwodniki C2-C8-alkoksyalkilosulfonylu, halogenki lub bezwodniki C3-C6-cykloalkilosulfonylu, halogenki lub bezwodniki C4-C12-cykloalkiloalkilosulfonylu, halogenki lub bezwodniki arylosulfonylu, halogenki lub bezwodniki arylo(C1-C4-alkilo)sulfonylu, halogenki lub bezwodniki heteroarylosulfonylu, halogenki lub bezwodniki heteroarylo(C1-C4-alkilo)sulfonylu, halogenki lub bezwodniki heterocyklilosulfonylu oraz halogenki lub bezwodniki heterocyklilo(C1-C4alkilo)sulfonylu. Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla)(korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie diizopropyloetyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0 - 100°C.

Schemat 4 przedstawia sposoby, które mogą być użyte do wytworzenia związków pośrednich o wzorze (7), w którym Y oznacza O, S, a Z oznacza CR².

Schemat 4

PL 200 939 B1

Związki o wzorze ArCH2CN poddaje się reakcji ze związkami o wzorze R²COR^b, w którym R²ma wyżej podane znaczenie, a R¹³ oznacza atom chlorowca, grupę cyjanową, niższy alkoksyl (o 1 - 6 atomach węgla) lub niższy alkanoiloksyl (o 1 -6 atomach węgla), w obecności zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze reakcji od -78°C do 200°C, z wytworzeniem związków o wzorze (3). Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla) (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, bis(triaIkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropyloN-etyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), woda, etery dialkiIowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0 - 100°C.

Związki o wzorze (3) można poddać działaniu hydratu hydrazyny w obecności obojętnego rozpuszczalnika w temperaturze 0 - 200°C, korzystnie 70 - 150°C, z wytworzeniem związków o wzorze (4). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, woda, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Związki o wzorze (4) można poddać reakcji ze związkami o wzorze (5) (w którym R^c oznacza alkil (1 - 6 atomach wę gla)) z uż yciem lub bez uż ycia kwasu, w obecności oboję tnego rozpuszczalnika, w temperaturze 0 - 200°C, z wytworzeniem zwią zków o wzorze (6). Do kwasów należą, lecz nie wyłącznie, kwasy alkanowe o 2 - 10 atomach wę gla (korzystnie kwas octowy), kwasy chlorowcoalkanowe (o 2 - 10 atomach węgla, 1 - 10 atomach chlorowca, takie jak kwas trifluorooctowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy alkanosulfonowe o 1 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy. Tych kwasów można użyć w ilościach stechiometrycznych lub katalitycznych. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, woda, alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), chlorowcowęglowodory o 1 - 6 atomach wę gla i 1 - 6 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan lub chloroform), alkohole alkilowe o 1 - 10 atomach węgla (korzystnie etanol), etery dialkilowe (o 4 - 12 atomach węgla, korzystnie eter dietylowy lub eter diizopropylowy) i etery cykliczne, takie jak dioksan lub tetrahydrofuran. Korzystnie stosuje się temperaturę od temperatury pokojowej do 100°C.

Związki o wzorze (6) można przeprowadzić w związki pośrednie o wzorze (7) działaniem związków C=Y(R^d)2 (w którym Y oznacza O lub S, a R^d oznacza atom chlorowca (korzystnie atom chloru), alkoksyl (o 1 - 4 atomach węgla) lub grupę alkilotio (o 1 - 4 atomach węgla)), z użyciem lub bez użycia zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze reakcji od -50°C do 200°C. Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla) (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkiIowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura korzystnie wynosi 0 - 150°C.

Związki pośrednie o wzorze (7), w którym Z oznacza N, mogą być syntezowane sposobami przedstawionymi na schemacie 5.

PL 200 939 B1

Związki ArCH2CN poddaje się reakcji ze związkami o wzorze R^qCH2N3 (w którym R^q oznacza fenyl ewentualnie podstawiony H, alkilem (o 1 - 6 atomach węgla) lub alkoksylem (o 1 - 6 atomach węgla), z użyciem lub bez użycia zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 200°C, z wytworzeniem związków o wzorze (9). Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla) (korzystnie metanolan sodu, etanolan sodu lub t-butanolan potasu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), węglany metali alkalicznych, wodorotlenki metali alkalicznych, bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od temperatury pokojowej do 100°C. Związki o wzorze (9) można poddać działaniu środka redukującego w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od -100°C, do 100°C, z wytworzeniem związków o wzorze (10). Do środków redukujących należą, lecz nie wyłącznie, (a) gazowy wodór z użyciem katalizatora typu metalu szlachetnego, takiego jak Pd na węglu, PtO2, Pt na węglu, Rh na tlenku glinu lub nikiel Raneya, (b) metale alkaliczne (korzystnie sód) z użyciem ciekłego amoniaku lub (c) azotan cerowo-amonowy. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol),

PL 200 939 B1 niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), woda, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura reakcji korzystnie wynosi od -50°C do 60 °C. Związki o wzorze (9) można następnie przeprowadzić w związki o wzorze (7) (w którym Z oznacza N) poprzez związki pośrednie o wzorze (11) z użyciem reagentów i warunków reakcji przedstawionych na schemacie 4 dla przemiany zwią zków o wzorze (4) w związki o wzorze (7) (w którym Z oznacza CR²).

Związki o wzorze (1) można także wytworzyć ze związków o wzorze (7) (w którym Y oznacza O, S, a Z ma wyżej podane znaczenie), jak to przedstawiono na schemacie 6:

Schemat 6

₃

Związki o wzorze (7) można poddać reakcji ze związkami o wzorze R³H w obecności środka odwadniającego, w obojętnym rozpuszczalniku i w temperaturze reakcji 0 - 250°C. Do środków odwadniających należą, lecz nie wyłącznie, P2O5 sita molekularne oraz kwasy nieorganiczne lub organiczne. Do kwasów należą, lecz nie wyłącznie, kwasy alkanowe o 2 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy alkanosulfonowe o 1 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 8 atomach węgla, korzystnie metanol lub etanol), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie glim lub diglim), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetylofortnamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcowęglowodory o 1 -10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie chloroform). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od temperatury pokojowej do 150°C.

Niektóre związki o wzorze (1) (w którym A oznacza N) można także wytworzyć sposobami pokazanymi na schemacie 7:

Schemat 7

Związki pośrednie o wzorze (14), w którym Z ma wyżej podane znaczenie, można poddać reakcji ze związkami o wzorze R³C(OR^e)3, w którym R^e może oznaczać alkil (o 1 - 6 atomach węgla), z uż yciem lub bez uż ycia kwasu, w oboję tnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 250°C. Do kwasów należą, lecz nie wyłącznie, kwasy alkanowe o 2 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas octowy),

PL 200 939 B1 kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy alkanosulfonowe o 1 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Tych kwasów można użyć w ilościach stechiometrycznych lub katalitycznych. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Temperatura reakcji wynosi korzystnie 50 - 150°C.

Związki pośrednie o wzorze (7) można także syntetyzować drogą rekcji przedstawionych na schemacie 8.

Schemat 8

Związki o wzorze (15), (w którym Y oznacza OH, SH, NR⁶R⁷; Z ma wyżej podane znaczenie, X oznacza Br, Cl, I, O3SCF3 lub B(OR)2, a R oznacza H lub alkil (o 1 - 6 atomach węgla)) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze ArM (w którym M oznacza atom chlorowca, atom metalu alkalicznego, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 lub halogenki miedzi), z użyciem lub bez użycia katalizatora metaloorganicznego i z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnych rozpuszczalnikach, w temperaturze od -100°C do 200°C. Dla fachowców będzie oczywiste, że reagenty ArM można wytworzyć in situ. Do katalizatorów metaloorganicznych należą, lecz nie wyłącznie, fosfinowe kompleksy palladu (takie jak Pd(PPh3)4), halogenki lub alkanokarboksylany palladu (takie jak PdCl2(PPh3)2 lub Pd(OAc)2) oraz kompleksy niklu (takie jak NiCl2 (PPh3)3). Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, węglany metali alkalicznych lub trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-Netyloamina lub trietyloamina). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1, 4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) i woda. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -80°C do 100°C. Dobór M i X będzie oczywisty dla fachowców (patrz Imamoto, T., Organocerium Reagents in Comprehensive Organic Synthesis. Trost, B. M. ed., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 231-250; Knochel, P., Organo-zinc, Organocadmium and Organomercury Reagents in Comprehensive Organic Synthesis, pod red. Trost, B. M., (Elmsford, NY: Pergamon Press, 1991), 1, 211-230; Knight, D. W., Coupling Reactions between sp² Carbon Centers, in Comprehensive Organic Synthesis, pod red. Trost B. M., (Elmsford NY: Pergamon Press, 1991), 3, 481-520).

Związki o wzorze (1) można także wytworzyć z użyciem sposobów pokazanych na schemacie 9.

PL 200 939 B1

Związki o wzorze (16), w którym A, Z, R¹ i R³ mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza Br, Cl, I, O3SCF3 lub B(OR)2, a R oznacza H lub alkil (o 1 - 6 atomach węgla)) można poddać reakcji ze związkiem o wzorze ArM (w którym M oznacza atom chlorowca, metal alkaliczny, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, Mgl, CeCl2, CeBr2 lub halogenki miedzi), z użyciem lub bez użycia katalizatora metaloorganicznego i z użyciem lub bez użycia zasady, w obojętnych rozpuszczalnikach w temperaturze od 100°C do 200°C. Dla fachowców będzie oczywiste, że reagenty ArM można wytworzyć in situ (patrz powyższe odnośniki w Comprehensive Organic Synthesis). Do katalizatorów metaloorganicznych należą, lecz nie wyłącznie, fosfinowe kompleksy palladu (takie jak Pd(PPh3)4), halogenki lub alkanokarboksylany palladu (takie jak PdCl2(PPh3)2 lub Pd(OAc)2) i kompleksy niklu (takie jak NiCl2(PPh3)3). Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, węglany metali alkalicznych i trialkiloaminy korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub woda. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -80°C do 100°C.

Związki pośrednie o wzorze (7) (w którym Y oznacza O, S, NH, Z oznacza CR², a R¹, R² i Ar mają wyżej podane znaczenie) można wytworzyć sposobami jak to przedstawiono na schemacie 10.

Schemat 10

Związki o wzorze (3) można poddać reakcji ze związkami o wzorze H2NNH(C=Y)NH2, w którym Y oznacza O, S lub NH, z użyciem lub bez użycia zasady lub kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 250°C, z wytworzeniem zwią zków o wzorze (17). Do kwasów należą, lecz nie

PL 200 939 B1 wyłącznie, kwasy alkanowe o 2 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy alkanosulfonowe o 1 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Tych kwasów można użyć w ilościach stechiometrycznych lub katalicznych. Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla)(korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), bis(trialkilosililo)-amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)-amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 6 atomach węgla), niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 -10 atomach węgla i 1- 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan).

Temperatura reakcji wynosi korzystnie 0 - 150°C. Związki o wzorze (17) można następnie poddać reakcji ze związkami o wzorze R³C(OR^e)3, w którym R^e może oznaczać alkil (o 1 - 6 atomach węgla), z użyciem lub bez użycia kwasu, w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0 - 250°C. Do kwasów należą, lecz nie wyłącznie, kwasy alkanowe o 2 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas octowy), kwasy arylosulfonowe (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy), kwasy alkanosulfonowe o 1 - 10 atomach węgla (korzystnie kwas metanosulfonowy), kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Tych kwasów można użyć w ilościach stechiometrycznych lub katalicznych. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzy-stnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Temperatura reakcji wynosi korzystnie 50 - 150°C.

Na schemacie 11 przedstawiono sposoby, których można użyć dla realizacji przemiany związków o wzorze (1), w którym R³ oznacza COR⁷, CO2R⁷, NR⁸COR⁷ lub CONR⁶R⁷, w inne związki o wzorze (1), w którym R³ oznacza C(OHR)R⁷, CH2OH, NR⁸CH2R⁷ lub CH2NR⁶R⁷, drogą działania środka redukującego w obojętnym rozpuszczalniku, w temperaturze od -80°C do 250°C.

Schemat 11

Do środków redukujących należą, lecz nie wyłącznie, borowodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych (korzystnie borowodorek litu lub sodu), wodorek boru, dialkiloborany (takie jak diizoamyloboran), glinowodorki metali alkalicznych (korzystnie glinowodorek litu), (trialkoksy) glinowodorki metali alkalicznych lub glinowodorki dialkilu (takie jak glinowodorek diizobutylu). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, alkohole alkilowe (o 1 - 6 atomach węgla), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -80°C do 100°C.

Na schemacie 12 przedstawiono sposoby, których można użyć w realizacji przemiany związków o wzorze (1), w którym R³ oznacza COR⁷ lub CO2R⁷, w inne związki o wzorze (1), w którym R³ oznacza

PL 200 939 B1

C(OH) (R⁷)2, drogą działania reagentem o wzorze R⁷M w obojętnym rozpuszczalniku w temperaturze od -80°C do 250°C.

Schemat 12

M oznacza atom chlorowca, metal alkaliczny, ZnCl, ZnBr, ZnI, MgBr, MgCl, MgI, CeCl2, CeBr2 lub halogenki miedzi. Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran) lub węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -80°C do 100°C.

Niektóre związki o wzorze (1) można także wytworzyć z użyciem sposobów przedstawionych na schemacie 13.

Schemat 13

NH₂NH(C=Y)NH. + /- kwas, rozpuszczalnik

HN

OH / R'C(OR_c)₃+ / - rozpuszczalnik nh₂nh₂, + / - kwas, rozpuszczalnik

Dla A = N:

1) R¹C(=NH)OR_e+ / - kwas, rozpuszczalnik

2) Y = C(R_d)₂+ / - zasada, rozpuszczalnik

Dla A = CR:

1) R¹ (C=O) CHR (C=Y)OR_c + / - zasada lub kwas, rozpuszczalnik

PL 200 939 B1

Związek o wzorze (24) (Rc oznacza niższy alkil, a Ar ma wyżej podane znaczenie) można poddać reakcji z hydrazyną, z użyciem lub bez użycia obojętnego rozpuszczalnika, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (25), w którym Ar ma wyżej podane znaczenie. Zastosowane warunki są podobne do tych użytych w przypadku wytwarzania związku pośredniego o wzorze (4) ze związku o wzorze (3) według schematu 4. Związki o wzorze (25), w którym A oznacza N, można poddać reakcji z reagentami o wzorze R¹C(=NH)ORe, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, a Re oznacza niż szy alkil), z uż yciem lub bez uż ycia kwasu w oboję tnym rozpuszczalniku, a nastę pnie drogą reakcji ze związkiem o wzorze Y=C(Rd)2 (w którym Y oznacza O lub S, a R^d oznacza atom chlorowca (korzystnie atom chloru), alkoksyl (o 1 - 4 atomach węgla) lub grupę alkilotio (o 1 4 atomach węgla)), z użyciem lub bez uż ycia zasady w oboję tnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków o wzorze (27) (w którym A oznacza N i Y oznacza O, S). W realizacji tych przemian stosuje się warunki takie same jak dla przemiany związku o wzorze (4) w związek o wzorze (7) według schematu 4.

Związki pośrednie o wzorze (27) (w którym Y oznacza O) można poddać działaniu środków chlorowcujących lub środków sulfonujących, z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie reakcji z R³H lub R²H, z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków o wzorze (1) (w którym Z oznacza CR²).

Dla fachowca będzie oczywiste, że dla wytworzenia związków o wzorze (1) różne kombinacje środków chlorowcujących, środków sulfonujących, R³H lub R²H mogą być użyte w innej kolejności w sekwencjach reakcji ze schematu 13. Przykładowo w pewnych przypadkach moż e być pożądane poddanie związków reakcji ze stechiometryczną ilością środków chlorowcujących lub sulfonylujących, przeprowadzenie reakcji z R²H (lub R³H), a następnie powtórzenie reakcji ze środkami chlorowcującymi lub sulfonylującymi i reakcji z R³H (lub R²H), z wytworzeniem związków o wzorze (1). Zastosowane warunki reakcji i reagenty użyte w tych przemianach są podobne do użytych w przemianie związków pośrednich o wzorze (7) w związki o wzorach (8) - (1) na schemacie 1 (gdzie A oznacza N).

Alternatywnie, związki o wzorze (27) (w którym Y oznacza S) można przeprowadzić w związki o wzorze (1) według schematu 13. Związki pośrednie o wzorze (27) można alkilować związkiem R^fX (w którym R^f oznacza niższy alkil, a X oznacza atom chlorowca, alkanosulfonyloksyl lub chlorowcoalkanosulfonyloksyl) w obojętnym rozpuszczalniku, (a następnie ewentualnie utleniać z użyciem środka utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku), a potem poddać reakcji z R³H z użyciem lub bez użycia zasady, w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (1). Zastosowane warunki i reagenty są podobne do użytych w przemianie związków pośrednich o wzorze (7) do (12) (lub do (13)) w związki o wzorze (1) na schemacie 2.

Związki o wzorze (1) można wytworzyć ze związków o wzorze (24) z użyciem alternatywnego sposobu przedstawionego na schemacie 13. Związki o wzorze (24) może przeprowadzić w związki o wzorze (27) drogą reakcji ze związkami o wzorze NH2NH(C=NH)NH2, z użyciem lub bez użycia kwasu w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie reakcji ze związkami R¹C(ORc)3 (w którym Rc oznacza niższy alkil, a R¹ ma wyżej podane znaczenie), z użyciem warunków stosowanych dla przemiany związków o wzorze (3) do (17) w związki o wzorze (7) na schemacie 10.

Niektóre związki o wzorze (2) można wytworzyć z użyciem sposobów przedstawionych na schemacie 14.

PL 200 939 B1

Związki o wzorze (27b) można poddać działaniu różnych środków alkilujących R¹⁴X (w którym R¹⁴ ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca, alkanosulfonyloksyl lub chlorowcoalkanosulfonyloksyl) z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków o wzorze (28). Związki o wzorze (28) (Y oznacza O) można następnie przeprowadzić w związki o wzorze (2) działając środkiem chlorowcującym lub środkiem sulfonującym, z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie przeprowadzić reakcję z R³H z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związków o wzorze (2). Warunki reakcji użyte w tych przemianach są podobne do użytych w przemianie związków pośrednich o wzorze (7) do (8) w związki o wzorze (1) na schemacie 1 (w którym A oznacza N). Alternatywnie, związki o wzorze (28) (Y oznacza S) można alkilować związkiem R^fX (w którym R^f oznacza niższy alkil, a X oznacza atom chlorowca, alkanosulfonyloksyl lub chlorowcoalkanosulfonyloksyl) w obojętnym rozpuszczalniku, (a następnie ewentualnie utleniać z użyciem środka utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku), a potem poddać reakcji z R³H z użyciem lub bez użycia zasady w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze (1). Zastosowane warunki i reagenty są podobne do użytych w przemianie związków pośrednich o wzorze (7) do (12) (lub do (13)) w związki o wzorze (1) na schemacie 2.

Na schemacie 14 oznaczenia „zasada” i „obojętny rozpuszczalnik” mogą mieć znaczenie podane poniżej. Do zasad należą, lecz nie wyłącznie, wodorki metali alkalicznych (korzystnie wodorek sodu), alkoholany metali alkalicznych (o 1 - 6 atomach węgla) (korzystnie metanolan sodu lub etanolan sodu), wodorki metali ziem alkalicznych, dialkiloamidki metali alkalicznych (korzystnie diizopropyloamidek litu), bis(trialkilosililo)amidki metali alkalicznych (korzystnie bis(trimetylosililo)amidek sodu), trialkiloaminy (korzystnie N,N-diizopropylo-N-etyloamina lub trietyloamina) lub aminy aromatyczne (korzystnie pirydyna). Do obojętnych rozpuszczalników należą, lecz nie wyłącznie, niższe alkanonitryle (o 1 - 6 atomach węgla, korzystnie acetonitryl), etery dialkilowe (korzystnie eter dietylowy), etery cykliczne (korzystnie tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan), N,N-dialkiloformamidy (korzystnie dimetyloformamid), N,N-dialkiloacetamidy (korzystnie dimetyloacetamid), amidy cykliczne (korzystnie N-metylopirolidyn-2-on), dialkilosulfotlenki (korzystnie dimetylosulfotlenek), węglowodory aromatyczne (korzystnie benzen lub toluen) lub chlorowcoalkany o 1 - 10 atomach węgla i 1 - 10 atomach chlorowca (korzystnie dichlorometan). Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -20°C do 100°C.

Oznaczenie wiązania do receptora CRF-R1 dla oceny aktywności biologicznej.

PL 200 939 B1

Poniżej przedstawiono opis procesu izolacji błon komórkowych, zawierających klonowane ludzkie receptory CRF-R1, dla ich zastosowania w standardowym oznaczeniu wiązania, jak również sam opis procedury oznaczenia.

RNA informacyjny (mRNA) izolowano z ludzkich hipokampów. mRNA poddano odwrotnej transkrypcji z zastosowaniem oligo (dt) 12-18, a region kodujący został namnożony przy pomocy PCR od kodonów startowych do kodonów końcowych (kodonów „stop”). Uzyskany poprzez PCR fragment był wklonowany w miejsce rozpoznawane przez EcoRV w plazmidzie pGEMV, skąd wstawkę wycięto przy pomocy Xhol + Xbal i wklonowano w miejsca rozpoznawane przez Xhol + Xbal wektora pm3ar (który zawiera promotor CMV, złożone 't' SV40 oraz wczesne sygnały poli A, miejsce startu replikacji pochodzące od wirusa Epstein-Barr, oraz wybiórczy marker, higromycynę). Uzyskanym wektorem ekspresji, nazywanym phchCRFR, transfekowano komórki 293EBNA, a komórki utrzymujące episomy poddawano selekcji w obecności 400 μΜ higromycyny. Komórki, które przeżyły 4 tygodnie selekcji w higromycynie zbierano, dostosowywano do wzrostu w zawiesinie i stosowano w celu tworzenia błon w opisanych poniżej oznaczeniach wiązania. Następnie odwirowano poszczególne porcje zawierające około 1 x 10⁸ zawieszonych komórek, a uzyskany osad zamrożono.

W oznaczeniu wiązania, zamrożony osad, uzyskany jak opisano powyżej, zawierający komórki 293EBNA, transfekowane receptorami hCRFR1, poddano homogenizacji w 10 ml lodowatego buforu tkankowego (50 mM bufor HEPES, pH 7,0, zawierający 10 mM MgCl₂, 2 mM EGTA, 1 μ/l aprotyniny, 1 μ/ml leupeptyny i 1 μ/ml pepstatyny). Homogenat odwirowano przy 40 000 x g przez 12 minut, a uzyskany osad poddano ponownie homogenizacji w 10 ml buforu tkankowego. Po kolejnym wirowaniu przy 40 000 x g przez 12 minut, osad ponownie zawieszono tak, aby uzyskać stężenie białka wynoszące 360 μg/ml, w celu zastosowania w oznaczeniu.

Oznaczenia wiązania wykonano na płytce 96-studzienkowej, w której każda studzienka miała pojemność 300 gl. Do każdej studzienki dodano 50 μl rozcieńczonego badanego leku (ostateczne stężenie leku znajdowało się w zakresie od 10^-10 do 10^-5 M), 100 μl ¹²⁵-I-owczego CRF (¹²⁵I-o-CRF) (ostateczne stężenie 150 pM) oraz 150 μl opisanego powyżej homogenatu komórek. Następnie płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym inkubowany płyn przefiltrowano przez filtry GF/F (nasączone 0,3% polietylenoaminą) z zastosowaniem odpowiedniego urządzenia do zbierania komórek. Filtry przepłukano dwukrotnie lodowatym buforem do oznaczeń, po czym każdy z filtrów usunięto i zmierzono jego radioaktywność licznikiem gamma.

Krzywe hamowania wiązania (¹²⁵I-o-CRF do błon komórkowych w różnych rozcieńczeniach badanego leku analizowano przy pomocy iteracyjnego programu dopasowywania krzywej LIGAND (P.J. Munson i D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220 (1980), dzięki któremu uzyskano wartości Ki zahamowania, które następnie stosowano w celu oceny aktywności biologicznej.

Związek uważa się za aktywny, jeżeli jego wartość Ki zahamowania CRF wynosi poniżej około 10000 nM.

Hamowanie aktywności cyklazy adenylowej stymulowanej przez CRF.

Oznaczenie hamowania aktywności cyklazy adenylowej stymulowanej przez CRF można przeprowadzić w sposób opisany przez G. Battaglia i inni w Synapse 1: 572 (1987). W skrócie, oznaczenia prowadzono w temperaturze 37°C przez 10 minut w 200 ml buforu, zawierającego 100 mM Tris-HCl (pH 7,4 w temperaturze 37°C), 10 mM MgCl2, 0,4 mM EGTA, 0,1% BSA, 1 mM izobutylometyloksantyny (IBMX), 250 jednostek/ml kinazy fosfokreatyny, 5 mM fosforanu kreatyny, 100 mM 5'-trójfosforanu guanozyny, 100 nM oCRF, antagonistyczne peptydy (w zakresie stężeń 10^-9 - 10^-6) oraz 0,8 mg wyjściowej mokrej tkanki (około 40-60 mg białka). Reakcje rozpoczynano dodatkiem 1 mM ATP (³²P)ATP (około 2-4 mCi/probówkę), a kończono dodatkiem 100 ml 50 mM Tris-HCl, 45 mM ATP i 2% siarczanu dodecylu sodowego. W celu zbadania odzyskiwania cAMP, do każdej probówki przed rozdziałem dodano 1 μl [³H]cAMP (około 40 000 dpm). Rozdział [³²P]cAMP od [³²P]ATP wykonano poprzez kolejną elucję na kolumnach Dowex i alumina.

Oznaczenie biologiczne w warunkach in vivo

Aktywność związków według wynalazku w warunkach in vivo można ocenić stosując dowolne z dostępnych oznaczeń biologicznych, stosowanych przez fachowców. Do przykładów takich badań należą test wstrząsu akustycznego, test wspinania się po schodach oraz test z zastosowaniem przewlekłego podawania. Te oraz inne modele służące do oceny związków według wynalazku zostały opisane przez C.W. Berridge i A.J. Dunn w Brain Research Reviews 15: 71 (1990).

Związki można badać z wykorzystaniem dowolnych gryzoni lub małych ssaków.

PL 200 939 B1

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń równowagi związanych z nieprawidłowym poziomem czynnika uwalniającego hormon kortykotropowy u pacjentów cierpiących na depresję, zaburzenia afektywne i/lub lęk.

Związki według wynalazku mogą być również stosowane jako reagenty lub wzorce w badaniach biochemicznych czynności neurologicznych, zaburzeń tych czynności lub chorób neurologicznych.

Związki według wynalazku można stosować do leczenia tych nieprawidłowości, w sposób polegający na zapewnieniu kontaktu substancji czynnej z jej miejscem działania w organizmie ssaka. Związki można podawać za pomocą wszystkich konwencjonalnych sposobów w postaci środków farmaceutycznych, które mogą być stosowane jako leki pojedyncze lub w połączeniu z innymi środkami farmaceutycznymi. Substancje te mogą być stosowane same, ale zwykle będą podawane wraz z nośnikiem farmaceutycznym, wybranym odpowiednio do stosowanej drogi podawania oraz zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.

Stosowana dawka związku zależeć będzie od jego zastosowania oraz znanych czynników, jak właściwości farmakodynamiczne poszczególnej substancji, oraz sposobu i drogi jej stosowania; wieku leczonej osoby, jej wagi, oraz ogólnego stanu zdrowia; rodzaju i stopnia nasilenia objawów chorobowych; rodzaju stosowanego równolegle leczenia; częstości stosowanego leczenia oraz efektu, jaki zamierza się uzyskać. W celu zastosowania w leczeniu tych chorób lub stanów, związki według wynalazku można stosować drogą doustną codziennie, w dawce substancji czynnej 0,002 - 200 mg/kg masy ciała. Zwykle stosuje się dawkę 0,01 - 10 mg/kg w dawkach podzielonych, podawanych od jednego do czterech razy dziennie, lub też w postaci o stałym uwalnianiu, która skutecznie umożliwia osiągnięcie pożądanego działania farmakologicznego.

Postacie dawkowane (środki) odpowiednie do podawania zawierają od około 1 mg do około 100 mg substancji czynnej na jednostkę. W tych środkach farmaceutycznych substancja czynna znajduje się zazwyczaj w ilości około 0,5 - 95% wagowych całkowitej wagi środka.

Substancje czynne można stosować drogą doustną w stałych postaciach dawkowanych, jak kapsułki, tabletki i proszki; lub w postaciach płynnych, jak eliksiry, syropy i/lub zawiesiny. Związki według wynalazku mogą być również podawane drogą pozajelitową, w postaci sterylnych środków płynnych.

Substancja czynna może być zawarta kapsułkach żelatynowych, zawierających ponadto odpowiedni nośnik, jak na przykład laktoza, skrobia, stearynian magnezu, kwas stearynowy lub pochodne celulozy. Podobne zarobki można stosować również w celu uzyskania tabletek prasowanych. Zarówno tabletki, jak i kapsułki można wytwarzać w postaci środków o stałym uwalnianiu, przeznaczonych do stałego uwalniania leku przez określony czas. Tabletki prasowane mogą być pokryte cukrem lub błoną w celu ukrycia ich nieprzyjemnego smaku, ewentualnie dla zabezpieczenia substancji czynnej przed działaniem czynników atmosferycznych, albo umożliwienia wybiórczej dezintegracji tabletek w przewodzie pokarmowym.

Ciekłe postacie dawkowane przeznaczone do stosowania doustnego mogą zawierać substancje barwiące lub zapachowe, w celu zwiększenia ich akceptacji przez pacjentów.

Ogólnie, do odpowiednich nośników mających zastosowanie w wytwarzaniu środków przeznaczonych do stosowania drogą pozajelitową należą: woda, farmaceutycznie dopuszczalne oleje, solanka, wodny roztwór dekstrozy (glukozy), oraz podobne roztwory cukrów, oraz glikole, jak glikol propylenowy lub glikol polietylenowy. Roztwory przeznaczone do stosowania drogą pozajelitową zawierają korzystnie rozpuszczalne w wodzie sole substancji czynnej, odpowiednie substancje stabilizujące oraz, w razie potrzeby, substancje buforujące. Do odpowiednich substancji stabilizujących należą: przeciwutleniacze, jak wodorosiarczyn sodowy, siarczyn sodowy lub kwas askorbinowy, zastosowane same lub w połączeniu. Stosowane są również kwas cytrynowy i jego sole oraz EDTA. Ponadto, roztwory przeznaczone do stosowania drogą pozajelitową mogą zawierać konserwanty, jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben i chlorobutanol.

Odpowiednie nośniki farmaceutyczne zostały opisane w „Remington's Pharmaceutical Sciences”, A. Osol, standardowym źródle literaturowym w tej dziedzinie.

Dane analityczne dla niżej opisanych związków rejestrowano z użyciem następujących ogólnych procedur. Widma NMR rejestrowano z użyciem aparatu IBM-Bruker FT-NMR (300 MHz); przesunięcia chemiczne rejestrowano w ppm (δ) względem tetrametylosilanu jako wzorca wewnętrznego w deuterochloroformie lub deuterodimetylosulfotlenku, jak podano poniż ej. Widma masowe (MS) lub widma masowe wysokiej rozdzielczości (HRMS) rejestrowano z użyciem spektrometru Finnegan MAT 8230 (z użyciem jonizacji chemicznej (CI) i NH3 jako gazu nośnego, albo chromatografii gazowej (GC), jak podano poniżej) względnie z użyciem spektrometru Hewlett Packard 5988A. Wartości temperatury

PL 200 939 B1 topnienia rejestrowano z użyciem aparatu do badania S-transferazy α-glutationowej topnienia Buchi/Model 510 i nie korygowano. Wartości temperatury wrzenia nie korygowano. Wszystkie wartości pH określano w trakcie obróbki z użyciem papierków wskaźnikowych.

Reagenty zakupywano w handlu i w razie potrzeby oczyszczano przed użyciem znanymi sposobami podanymi w D. Perrin i W.L.F. Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, wyd. 3., (Nowy Jork: Pergamon Press, 1988). Chromatografię prowadzono na żelu krzemionkowym z użyciem wskazanych układów rozpuszczalnikowych. Dla mieszanych układów rozpuszczalnikowych podano stosunki objętościowe, a wszelkie części i udziały procentowe wyrażono wagowo.

Wynalazek ilustrują bardziej szczegółowo poniższe przykłady. Przedstawiają one sposób realizacji wynalazku uważany obecnie za najkorzystniejszy.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo) [1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazyn-4(3H)-onu (wzór 7, w którym Y oznacza O, R¹ oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, a Ar oznacza 2,4-dimetylofenyl)

A. 1-Cyjano-1-(2,4-dimetylofenylo)propan-2-on

Do roztworu 2,4-dimetylofenyloacetonitrylu (48 g, 0,33 mola) w octanie etylu (150 ml) dodano porcjami w temperaturze pokojowej pastylki sodu (9,8 g, 0,43 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 16 godzin. Otrzymaną suspensję ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Zebrany osad przemyto dużą ilością eteru, a następnie wysuszono powietrzem. Tę substancję stałą rozpuszczono w wodzie i dodawano 1N roztworu HCl, aż do doprowadzenia odczynu roztworu do wartości pH = 5-6. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml); połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano białą substancję stałą (45,7 g, wydajność 74%): NMR (CDCl3, 300 MHz); CI-MS: 188 (M+H).

B. 5-Amino-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazol

Mieszaninę 1-cyjano-1-(2,4-dimetylofenylo)propan-2-onu (43,8 g, 0,23 mola), hydratu hydrazyny (22 ml, 0,46 mola), kwasu octowego lodowatego (45 ml, 0,78 mola) i toluenu (500 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin w aparacie wyposażonym w nasadkę Dean-Starka. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 6N HCl i otrzymany roztwór trzykrotnie wyekstrahowano eterem. Do warstwy wodnej dodawano stężonego roztworu wodorotlenku amonu, aż do osiągnięcia wartości pH = 11. Otrzymany półroztwór wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bladobrązowy lepki olej (34,6 g, wydajność 75%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J=1), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H); CI-MS: 202 (M+H).

C. Octan 5-acetamidyno-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylo-pirazolu

W trakcie intensywnego mieszania do mieszaniny węglanu potasu (69,5 g, 0,50 mola), dichlorometanu (120 ml) i wody (350 ml) dodano szybko chlorowodorku acetamidanu etylu (60 g, 0,48 mola). Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 120 ml). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto drogą prostej destylacji i pozostałość w postaci przejrzystej bladożółtej cieczy (35,0 g) użyto bez dalszego oczyszczania.

W trakcie mieszania do mieszaniny 5-amino-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazolu (34 g, 0,17 mola), acetamidanu etylu (22 g, 0,25 mola) i acetonitrylu (500 ml) dodano lodowatego kwasu octowego (9,7 ml, 0,17 mola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, a potem zatężono pod próżnią do około jednej trzeciej początkowej objętości. Otrzymaną suspensję przesączono i zebraną substancję stałą przemyto dużą ilością eteru. Tę białą substancję stałą wysuszono pod próżnią (31,4g, wydajność 61%): NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 7,00 (s, 1H), 6,90 (dd, 2H, J=7, 1), 2,28 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,81 (s, 3H); CI-MS: 243 (M+H).

D. 2,7-Dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)-[1,5-a]-pirazolo-[1,3,5]-triazyn-4(3H)-on

W trakcie intensywnego mieszania do etanolu (500 ml) dodano porcjami pastylki sodu (23 g, 1 mol). Po przereagowaniu całej ilości sodu dodano octanu 5-acetamidyno-4-(2,4-dimetylofenylo)-3-metylopirazolu (31,2 g, 0,1 mola) i węglanu dietylu (97 ml, 0,8 mola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i powoli dodawano 1N roztworu HCl, aż do osiągnięcia wartości 5-6. Warstwę wodną wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu, połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano bladobrązową substancję

PL 200 939 B1 stałą (26 g, wydajność 98%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (s, 1H), 7,09 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s,

3H), 2,30 (s, 3H); CI-MS: 269 (M+H).

P r z y k ł a d 2

Wytwarzanie 5-metyło-3-(2,4,6-trimetylofenylo)-[1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazyn-7(6H)-onu (wzór 7, w którym Y oznacza O, R¹ oznacza CH3, Z oznacza N, a Ar oznacza 2,4,6-trimetylofenyl)

A. 1-Fenylometylo-4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-aminotriazol

Mieszaninę cyjanku 2,4,6-trimetylobenzylu (1,0 g, 6,3 mmola), azydku benzylu (0,92 g, 6,9 mmola) i t-butanolonu potasu (0,78 g, 6,9 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 dnia. Otrzymaną suspensję rozcieńczono wodą i trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Po roztarciu z eterem i przesączeniu otrzymano żółtą substancję stałą (1,12 g, wydajność 61%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,60-7,30 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,18 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 293 (M+H).

B. 4-(2,4,6-Trimetylofenylo)-5-aminotriazol

W trakcie mieszania do mieszaniny ciekł ego amoniaku (30 ml) i 1-fenylometylo-4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-aminotriazolu (1,1 g, 3,8 mmola) dodano sodu (500 mg, 22 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano, aż do ustalenia się ciemnozielonego koloru. Dodano roztworu chlorku amonu (ml) i mieszaninę mieszano w trakcie ogrzewania do temperatury otoczenia w ciągu 16 godzin. Pozostałość poddano działaniu 1M roztworu HCl i przesączono. Warstwę wodną zalkalizowano z użyciem stężonego roztworu wodorotlenku amonu (pH = 9) i połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, a potem przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żółtą substancję stałą (520 mg), która była jednorodna po chromatografii cienkowarstwowej (octan etylu): NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,97 (s, 2H), 3,68-3,50 (br s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 203 (M+H).

C. Octan 4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-acetamidynotriazolu

Mieszaninę 4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-aminotriazolu (400 mg, 1,98 mmola), acetamidanu etylu (261 mg, 3 mmole) lodowatego kwasu octowego (0,1 ml, 1,98 mmola) w acetonitrylu (6 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Otrzymaną suspensję przesączono i zebraną substancję stałą przemyto dużą ilością eteru. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano białą substancję stałą (490 mg, wydajność 82%): NMR (DMSO-d6, 300 Mhz): 7,90-7,70 (br s, 0,5H), 7,50-7,20 (br s, 0,5H), 6,90 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 3,50-3,10 (br s, 3H), 2,30-2,20 (br s, 3H), 2,05 (d, 1H, J = 7), 1,96 (s, 6H), 1,87 (s, 6H); CI-MS: 244 (M+H).

D. 5-Metylo-3-(2,4,6-trimetylofenylo)-[1,5-a]-[1,2,3]-triazolo-[1,3,5]-triazyn-7(4H)-on

W trakcie mieszania do etanolu (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej sodu (368 mg, 16,2 mmola). Po przereagowaniu sodu dodano octanu 4-(2,4,6-trimetylofenylo)-5-acetamidynotriazolu (490 mg, 1,6 mmola) i węglanu dietylu (1,6 ml, 13 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i dodawano 1N roztworu HCl, aż do osiągnięcia wartości pH = 5-6, a potem całość trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żółtą pozostałość. Po roztarciu z eterem i przesączeniu otrzymano żółtą substancję stałą (300 mg, wydajność 69%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 6,98 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (s, 6H); CI-MS: 270 (M+H).

P r z y k ł a d 3

Wytwarzanie 4-(di(karbometoksy)metylo)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyny (wzór 1, w którym R³ oznacza CH(CHCO2CH3)2, R¹ oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, a Ar oznacza 2,4-dimetylofenyl)

A. 4-chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)-[1,5-a]-pirazolotriazyna

Mieszaninę 2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyn-4-onu (przykład 1, 1,38 g, 4,5 mmola), N,N-dimetyloaniliny (1 ml, 8 mmoli) i tlenochlorku fosforu (10 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod próżnią. Pozostałość wlano do wody z lodem, mieszano krótko, a następnie szybko trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu trzykrotnie. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą z lodem, a następnie wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Po chromatografii rzutowej w kolumnie (octan etylu:heksany; 1:4) otrzymano jedną frakcję (Rf = 0,5). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żółty olej (1,0 g, wydajność

PL 200 939 B1

68%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1 ), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s,

3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M+H).

B. 4-(Di(karbometoksy)metylo)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyna

Wodorek sodu (60% w oleju, 80 mg, 2 mmole) przemyto dwukrotnie heksanami, a potem po każdym przemyciu zdekantowano i roztworzono w bezwodnym tetrahydrofuranie (THF, 1 ml). Wkroplono w ciągu 5 minut roztwór malonianu dietylu (0,32g, 2 mmole) w THF (2 ml) i podczas tego czasu nastąpiło intensywne wydzielanie się gazu. Dodano roztworu 4-chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)[1,5-a]-pirazolotriazyny (0,5 g, 1,75 mmola) w THF (2 ml) i w atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin. Otrzymaną suspensję wlano do wody i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto jednokrotnie solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Po chromatografii kolumnowej (octan etylu:heksany; 1:9) po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano bladożółtą substancję stałą (Rf = 0,2, 250 mg, wydajność 35%): mp 50-52°C; NMR (CDCl3, 300 MHz): 12,35 (br.s, 1H, 7,15-7,00 (m, 3H), 4,40 (q, 2H, J = 7), 4,30 (q, 2H, J = 7), 2,4, 2,35, 2,3, 2,2, 2,1 (5s, 12H), 1,4 (t, 3H, J = 7), 1,35-1,25 (m, 3H); CI-HRMS: Obliczono: 411,2032, Stwierdzono: 411,2023.

P r z y k ł a d 4

Wytwarzanie 4-(1,3-dimetoksy-2-propyloamino)-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyny (wzór 1, w którym R³ oznacza NHCH(CH2OCH3)2, R¹ oznacza CH3, Z oznacza CCH3, a Ar oznacza 2,4-dichlorofenyl)

A. 4-chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo)-[1,5-a]-pirazolotriazyna

Mieszaninę 2,7-dimetylo-8-(2,4-dimetylofenylo)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyn-4-onu (przykład 1, 1,38 g, 4,5 mmola), N,N-dimetylanilyny (1 ml, 8 mmoli) i tlenochlorku fosforu (10 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Nadmiar tlenochlorku fosforu usunięto pod próżnią. Pozostałość wlano do wody z lodem, mieszano krótko, a następnie szybko trzykrotnie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą z lodem, a następnie wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Po kolumnowej chromatografii rzutowej (octan etylu:heksany; 1:4) otrzymano jedną frakcję (Rf = 0,5). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano żółty olej (1,0 g, wydajność 68%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,55 (d, 1H, J = 1), 7,38 (dd, 1H, J = 7,1), 7,30 (d, 1H, J = 7), 2,68 (s, 3H), 2,45 (s, 3H); CI-MS: 327 (M+H).

B. 4-(1,3-dimetoksy-2-propyloamino)-2,7-dimetylo-8-(2,-4-dichlorofenylo)[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyna

Mieszaninę 4-chloro-2,7-dimetylo-8-(2,4-dichlorofenylo) [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyny (część A,

570 mg, 1,74 mmola), 1,3-dimetoksypropylo-2-aminopropanu (25 mg, 2,08 mmola) i etanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody (25 ml) i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Po chromatografii kolumnowej (CH2Cl2:CH3OH; 50:1) otrzymano jedną frakcję. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą (250 mg, wydajność 35%), t. t. 118-120°C; NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,50 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H, J = 8,1), 6,75 (d, 1H, J = 8), 4,70-4,58 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 4H), 3,43 (s, 6H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); CI-HRMS: Obliczono: 409,1072, Stwierdzono: 409,1085; Analiza obliczono dla C18H21Cl2N5O2: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; stwierdzono: C, 52,82, H,5,06, N, 16,77, Cl, 17,50.

Z użyciem powyższych sposobów i modyfikacji znanym fachowcom z dziedziny syntezy organicznej następujące dodatkowe związki z przykładów zamieszczonych w tabelach 1-2 mogą być wytworzone.

Związki z przykładów zamieszczonych w tabeli 1 można wytwarzać sposobami podanymi w przykładach 1, 2, 3 lub 4. Powszechnie stosowane skróty to: Ph oznacza fenyl, Pr oznacza propyl, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Bu oznacza butyl, a Prz. oznacza przykład.

T a b e l a 1

Prz.	Z	R³	Ar	t.t.(°C)
1^a	C-Me	NHCH(CH2OMe)2	2,4-Cl2-Ph	118-120
2bz	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph	olej
3^bu	C-Me	NEt2	2-Me-4,6-(MeO)2Ph	114
4^bv	C-Me	NH-3-pentyl	2-Me-4,6(MeO)2Ph	145-146

PL 200 939 B1

Legenda do tabeli 1

a) Analiza: Obliczono: C, 52,69, H, 5,17, N, 17,07, Cl, 17,28; Stwierdzono: C, 52,82, H, 5,06, N,

16,77, Cl, 17,50.

bu) Analiza: Obliczono: C: 65,90, H; 7,72, N, 18,27; Stwierdzono: C: 65,77, H: 7,62, N: 18,26.

bv) Analiza: Obliczono: C: 65,02, H; 7,38, N, 18,96; Stwierdzono: C: 65,01, H: 7,43, N: 18,68. bz) CI-HRMS: Obliczono: 430,2454; Stwierdzono: 430,2468 (M+H).

P r z y k ł a d 5

Wytwarzanie 2,4,7-dimetylo-8-(4-metoksy-2-metylofenylo)-[1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazyny (wzór 1, w którym R³ oznacza CH3, R¹ oznacza CH3, Z oznacza C-CH3, a Ar oznacza 2,4-dimetylofenyl)

Octan 5-acetamidyno-4-(4-metoksy-2-metylofenylo)-3-metylopirazolu (602 mg, 2 mmole) zmieszano z nasyconym roztworem NaHCO3 (10 ml). Tę mieszaninę wodną trzykrotnie wyekstrahowano EtOAc. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w toluenu (10 ml) i do suspensji dodano ortooctanu trimetylu (0,36 g, 3 mmole). W atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 16 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano oleistą substancję stałą. Po chromatografii kolumnowej (CHCl3:MeOH; 9:1) i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano żółty lepki olej (Rf =0,6, 210 mg, wydajność 37%): NMR (CDCl3, 300 MHz): 7,15 (d, 1H, J = 8), 6,9 (d, 1H, J = 1), 6,85 (dd, 1H, J = 8,1), 3,85 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); CI-HRMS: Obliczono: 283,1559, Stwierdzono: 283,1554 (M+H).

Związki z przykładów zamieszczonych w tabeli 2 można wytworzyć sposobami przedstawionymi w przykładach 1, 2, 3 lub 4. Powszechnie stosowane skróty to: Ph oznacza fenyl, Pr oznacza propyl, Me oznacza metyl, Et oznacza etyl, Bu oznacza butyl, a Prz. oznacza przykład.

T a b e l a 2

Prz.	Z	Ra	Ar	t.t. (°C)
1	2	3	4	5
1^a	C-Me	2-etylopiperydyl	2-Me-4-OMePh	58-59,5
2^b	C-Me	cyklobutyloamino	2-Me-4-OMePh	94,5-96
3^C	C-Me	N(Me)CH2CH=CH2	2-Me-4-OMePh	olej
4^d	C-Me	N(CH2CH=CH2)2	2-Me-4-OMePh	olej
5^e	C-Me	NHCH2-2-tetrahydrofuryl	2-Me-4-OMePh	bezpostaciowy
6^ay	C-Me	N(Pr)CH2c-Pr	2-Me-4-OMePh	olej
7^az	C-Me	N(Me)Pr	2-Me-4-OMePh	olej
8^f	C-Me	N(Me)Et	2-Me-4-OMePh	olej
9^g	C-Me	N(Me)Bu	2-Me-4-OMePh	olej
10^h	C-Me	N(Me)propargil	2-Me-4-OMePh	olej
1l	C-Me	NH(CH(CHa)CH(CHa)CHa)	2-Me-4-OMePh	olej
12^j	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2CH=CH2	2-Me-4-OMePh	olej
13^k	C-Me	N(CH2CH2OMe)Me	2-Me-4-OMePh	olej
14^m	C-Me	NH(CH(CHa)CH2CHa)	2-Me-4-OMePh	olej
15ⁿ	C-Me	NH-2-heksyl	2-Me-4-OMePh	olej

PL 200 939 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5
16°	C-Me	NH-2-propyl	2-Me-4-OMePh	olej
17^P	C-Me	NHCH2-2-tetrahydrofuryl	2-Me-4-OMePh	bezpostaciowy
18^q	C-Me	NEt(cykloheksyl)	2-Me-4-OMePh	olej
19^r	C-Me	N(CH2CH=CH2)2	2,4-(OMe)2Ph	64,8-65,6
20	C-Me	N(Pr)CH2C-Pr	2,4-(OMe)2Ph
21	C-Me	N(Me)Bu	2,4-(OMe)2Ph
22	C-Me	N(CH2CH2OMe)Et	2,4-(OMe)2Ph
23	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2C-Pr	2,4-(OMe)2Ph
24^S	C-Me	NH(CH(CH3)CH2CH3)	2,4-(OMe)2Ph	137,8-138,3
25^t	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-(OMe)2Ph	olej
26^u	C-Me	NHCH(Et)2	2,4-(OMe)2Ph	128-129,4
27	C-Me	N(Et)2	2,4-(OMe)2Ph
28^v	C-Me	N(Pr)2	2,4-(OMe)2Ph
29	C-Me	NH(CH(CH3)CH2CH3)	2,4-(OMe)2-5-ClPh
30	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,4-(OMe)2-5-ClPh
31^y	C-Me	2-etylopiperydyl	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	145-149
32^z	C-Me	cyklobutyloamino	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	131-133
33^aa	C-Me	N(Me)CH2CH=CH2	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
34^ab	C-Me	N(Pr)CH2C-Pr	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
35^ac	C-Me	N(Me)Pr	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
36^ad	C-Me	N(Me)Et	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
37^ae	C-Me	N(Me)Bu	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
38^af	C-Me	N(CH2CH2OMe)Et	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
39^ag	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2C-Pr	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
40^ax	C-Me	NH(CH(CH3)CH2CH3)	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	107-110
41^w	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Me-4,6-(OMe)2Ph
42^x	C-Me	NEt(Bu)	2-Me-4,6-(OMe)2Ph	olej
43^ab	C-Me	cyklobutyloamino	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	121-122
44^ai	C-Me	N(Me)CH2CH=CH2	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	122-126
45^aj	C-Me	N(Pr)CH2C-Pr	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
46^ak	C-Me	N(Me)Pr	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	115-117
47^al	C-Me	N(Me)Et	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	115-119
48^am	C-Me	N(Me)Bu	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
49^an	C-Me	N(CH2CH2OMe)Et	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
50^ao	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2C-Pr	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
51	C-Me	NHCH(c-Pr)2	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
52^ap	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph

PL 200 939 B1 cd. tabeli 2

1	2	3	4	5
53^aq	C-Me	NHCH(Et)2	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	104-106
54^ar	C-Me	N(Et)2	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
55^as	C-Me	NEt(Bu)	2-Cl-4,5-(OMe)2Ph	olej
56	C-Me	N(Et)2	2,6-Me2-4-OMePh
57	C-Me	NEt(Bu)	2,6-Me2-4-OMePh
58^be	C-Me	N(Me)CH2CH=CH2	2-Cl-4-OMe-5-FPh	olej
59^bb	C-Me	N(Me)Pr	2-Cl-4-OMe-5-FPh	olej
60^bc	C-Me	N(Me)Et	2-Cl-4-OMe-5-FPh	olej
61^bd	C-Me	NH(CH(CH3)CH2CH3)	2Cl-4-OMe-5-FPh	substancja stała
62^be	C-Me	NHCH(Et)2	2-Cl-4-OMe-5-FPh	olej
63^bf	C-Me	N(Et)2	2-Cl-4-OMe-5-FPh	96-98
64^bg	C-Me	NEt(Bu)	2-Cl-4-OMe-5-FPh	olej
65	C-Me	N(CH2CH2OMe)Et	6-Me2N-4-Me-piryd-3-yl
66	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	6-Me₂N-4-Me-piryd-3-yl	103-104
67	C-Me	NHCH(Et)2	6-Me₂N-4-Me-piryd-3-yl	153-154
68^aw	C-Me	N(Et)2	6-Me2N-4-Me-piryd-3-yl	117-118
69	C-Me	N(Me)CH2CH=CH2	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
70	C-Me	N(Pr)CH2c-Pr	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
71	C-Me	N(Me)Pr	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
72	C-Me	N(Me)Et	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
73	C-Me	N(Me)Bu	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
74	C-Me	N(CH2CH2OMe)Et	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
75	C-Me	N(CH2CH2OMe)CH2c-Pr	6-MeO-4-Me-pyrid-3-yl
76	C-Me	NH(CH(CH3)CH2CH3)	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
77	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
78	C-Me	NHCH(Et)2	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
79	C-Me	N(Et)2	6-MeO-4-Me-piryd-3-yl
80	C-Me	N(CH2CH2OMe)Et	2,6-Me2-pyrid-3-yl
81	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2,6-Me2-piryd-3-yl
82	C-Me	NHCH(Et)2	2,6-Me₂-piryd-3-yl
83	C-Me	N(Et)2	2,6-Me₂-piryd-3-yl
84	C-Me	N(Pr)CH2c-Pr	2-Br-4,5-(OMe)2Ph
85	C-Me	N(CH2CH2OMe)2	2-Br-4,5-(OMe)2Ph
86	C-Me	N(Et)2	2-Br-4,5-(OMe)2Ph

Legenda do tabeli 2

a) CI-MS: 330 (M+H)⁺;

b) CI-MS: 338 (M+H)⁺;

c) CI-MS: 338 (M+H)⁺;

PL 200 939 B1

d) CI-MS: 400 (M+H)⁺;

f) CI-MS: 326 (M+H)⁺;

g) CI-MS: 354 (M+H)⁺;

h) CI-MS: 336 (M+H)⁺;

i) CI-MS: 354 (M+H)⁺;

j) CI-MS: 378 (M+H)⁺;

k) CI-HRMS: Obliczono 356,2087 (M+H)⁺; Stwierdzono 356, 2071;

m) CI-MS: 340 (M+H)⁺;

n) CI-MS: 368 (M+H)⁺;

o) CI-MS: 326 (M+H)⁺;

p) CI-MS: 368 (M+H)⁺;

q) CI-MS: 394 (M+H)⁺;

r) CI-HRMS: Obliczono 380,2087 (M+H)⁺, Stwierdzono 380,2078;

s) CI-HRMS: Obliczono 356,2008 (M+H)⁺, Stwierdzono 356,1997;

t) CI-HRMS: Obliczono 416,2220 (M+H)⁺, Stwierdzono 416,2005;

u) CI-HRMS: Obliczono 370,2243 (M+H)⁺, Stwierdzono 370,2246;

v) CI-HRMS: Obliczono 380,2400 (M+H)⁺, Stwierdzono 384,2382;

w) CI-HRMS: Obliczono 429,2376 (M+H)⁺, Stwierdzono 429,2358;

x) CI-HRMS: Obliczono 397,2478 (M+H)⁺, Stwierdzono 397,2484;

y) CI-HRMS: Obliczono 410,5438 (M+H)⁺, Stwierdzono 410,2558;

z) CI-HRMS: Obliczono 368,4625 (M+H)⁺, Stwierdzono 368,2100; aa) CI-HRMS: Obliczono 368,2090(M+H)⁺, Stwierdzono 368,4625;

ab) CI-MS 410 (M+H)⁺;

ac) CI-HRMS: Obliczono 370,4785 (M+H)⁺, Stwierdzono 370,2246;

ad) CI-HRMS: Obliczono 356,4514 (M+H)⁺, Stwierdzono 356,2086;

ae) CI-MS 384 (M+H)⁺;

af) CI-MS 400 (M+H)⁺;

ag) CI-MS 426 (M+H)⁺;

ah) CI-HRMS: Obliczono 388,1553 (M+H)⁺, Stwierdzono 388,1554;

ai) CI-HRMS: Obliczono 388,1540 (M+H)⁺, Stwierdzono 358,1546;

aj) CI-HRMS: Obliczono 430,2005 (M+H)⁺, Stwierdzono 430,2006;

ak) CI-HRMS: Obliczono 390,1683 (M+H)⁺, Stwierdzono 390,1682;

al) CI-HRMS: Obliczono 376,1554 (M+H)⁺, Stwierdzono 376,1548;

am) CI-HRMS: Obliczono 404,1853 (M+H)⁺, Stwierdzono 404,1850;

an) CI-HRMS: Obliczono 420,1810 (M+H)⁺, Stwierdzono 420,1809;

ao) CI-HRMS: Obliczono 446,1946 (M+H)⁺, Stwierdzono 446,1949;

ap) CI-HRMS: Obliczono 450,1917 (M+H)⁺, Stwierdzono 450,1913;

aq) CI-HRMS: Obliczono 404,1839 (M+H)⁺, Stwierdzono 404,1846;

ar) CI-HRMS: Obliczono 390,1678 (M+H)⁺, Stwierdzono 390,1680;

as) CI-HRMS: Obliczono 418,2010 (M+H)⁺, Stwierdzono 418,2012;

at) CI-HRMS: Obliczono 384,2512 (M+H)⁺, Stwierdzono 384,2506;

au) CI-HRMS: Obliczono 414,2617 (M+H)⁺, Stwierdzono 414,2600;

av) CI-HRMS: Obliczono 367,2484 (M+H)⁺, Stwierdzono 367,2477;

aw) CI-HRMS: Obliczono 354,2406 (M+H)⁺, Stwierdzono 354,2388;

ax) CI-MS 370 (M+H)⁺;

ay) CI-MS 380 (M+H)⁺; aż) CI-MS 340 (M+H)⁺;

ba) CI-HRMS: Obliczono 376,1340 (M+H)⁺, Stwierdzono 376,1347;

bb) CI-HRMS: Obliczono 378,1497 (M+H)⁺, Stwierdzono 378,1495;

bc) CI-HRMS: Obliczono 364,1340 (M+H)⁺, Stwierdzono 364,1333;

bd) CI-HRMS: Obliczono 378,1593 (M+H)⁺, Stwierdzono 378,1498;

be) CI-HRMS: Obliczono 392,1653 (M+H)⁺, Stwierdzono 392,1649;

bf) CI-HRMS: Obliczono 378,1497 (M+H)⁺, Stwierdzono 378,1489;

bg) CI-HRMS: Obliczono 406,1810 (M+H)⁺, Stwierdzono 406,1819.

Użyteczne postacie dawkowane przeznaczone do podawania związków według wynalazku można zobrazować w następujący sposób.

PL 200 939 B1

P r z y k ł a d 5

Środek farmaceutyczny w postaci kapsułek

Duże ilości kapsułek jednostkowych przygotowuje się poprzez wypełnienie każdej ze standardowych dwuczęściowych twardych kapsułek żelatynowych 100 mg sproszkowanej substancji czynnej,

150 mg laktozy, 50 mg celulozy i 6 mg stearynianu magnezu.

P r z y k ł a d 6

Środek farmaceutyczny w postaci miękkich kapsułek żelatynowych

Wytwarza się mieszaninę substancji czynnej z olejem jadalnym, jak olej sojowy, olej bawełniany lub oliwa z oliwek, którą to mieszaninę wstrzykuje się następnie za pomocą pompy wyporowej do żelatyny i uzyskuje się miękkie kapsułki żelatynowe zawierające 100 mg substancji czynnej. Kapsułki następnie myje się i suszy.

P r z y k ł a d 7

Środek farmaceutyczny w postaci miękkich tabletek

Duże ilości tabletek wytwarza się z zastosowaniem konwencjonalnych procedur w taki sposób, że jednostka dawkowana zawiera 100 mg substancji czynnej, 0,2 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 5 mg stearynianu magnezu, 275 mg celulozy mikrokrystalicznej, 11 mg skrobi oraz 98,8 mg laktozy. W celu poprawy właściwości smakowych lub zapewnienia opóźnionego wchłaniania moż na zastosować odpowiednie powłoczki.

Claims

1. Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1A) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza 2-etylopiperyd-1-yl, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza grupę cyklobutyloaminową, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza feto OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Et, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H; związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)propargil, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NHCH(CH3)CH(CH3)CH3, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe) Et, R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza OMe;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)CH2CH=CH2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza F, a R^4e oznacza H;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza NEt (cykloheksyl), R^4a oznacza Me, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza H, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza Cl, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

PL 200 939 B1 związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Pr)CH2cPr, R^4a oznacza Br, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H;

związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)2, R^4a oznacza Br, R^4b oznacza H,

R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H i związek o wzorze (1A), w którym R³ oznacza N(Et)2, R^4a oznacza Br, R^4b oznacza H, R^4c oznacza OMe, R^4d oznacza OMe, a R^4e oznacza H.

1. Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe o ogólnym wzorze (1B) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wybrane z grupy obejmującej:

związek o wzorze (1B) , w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, a Ar oznacza 6-dimetyloamino-4metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)Pr, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)Et, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Me)Bu, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)-CH2cPr, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Et)2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl; związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(CH2CH2OMe)Et, a Ar oznacza 2-metoksy-6-metylopiryd-3-yl;

związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza NHCH(Et)2, a Ar oznacza 6-metoksy-4-metylopiryd-3-yl i związek o wzorze (1B), w którym R³ oznacza N(Et)2, a Ar oznacza 4-metoksy-6-metylopiryd-3-yl. 3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1A lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane w zastrz. 1, w terapeutycznie skutecznej ilości.

PL 200 939 B1

4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze 1B lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, zdefiniowane w zastrz. 2, w terapeutycznie skutecznej ilości.

5. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1A oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji lub zaburzeń, które można wyleczyć lub złagodzić poprzez antagonizowanie działania CRF, w tym, lecz nie wyłącznie zaburzeń indukowanych lub prowokowanych przez CRF, u ssaków.

6. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze 1B oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli zdefiniowanych w zastrz. 2 do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia afektywnego, lęku, depresji lub zaburzeń, które można wyleczyć lub złagodzić poprzez antagonizowanie działania CRF, w tym, lecz nie wyłącznie zaburzeń indukowanych lub prowokowanych przez CRF, u ssaków.