CZ244598A3 - Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru - Google Patents

Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ244598A3
CZ244598A3 CZ982445A CZ244598A CZ244598A3 CZ 244598 A3 CZ244598 A3 CZ 244598A3 CZ 982445 A CZ982445 A CZ 982445A CZ 244598 A CZ244598 A CZ 244598A CZ 244598 A3 CZ244598 A3 CZ 244598A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
methyl
compounds
compound
Prior art date
Application number
CZ982445A
Other languages
English (en)
Inventor
Chen Chen
Thomas R. Webb
James R. Mccarthy
Terence J. Moran
Keith M. Wilcoxen
Charles Huang
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Neurocrine Biosciences Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V., Neurocrine Biosciences Inc. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of CZ244598A3 publication Critical patent/CZ244598A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ob1ast techn i ky:
Tento vynález se týká pyrazolopyrimidinů, které vykazují antagonistické vlastnosti k CRF receptoru, farmaceutických kompozicí obsahujících tyto sloučeniny jako účinnou složku, a jejich použiti při léčeni endokrinních, psychiatrických a neurologických stavů nebo onemocnění, včetně chorob týkajících se stresu obecně.
Dosavadní stav techniky:
První kortikotropin uvolňující faktor (CRF) byl izolován z ovčího hypothalamu a byl identifikován jako peptid se 41 aminokyselinami (Vale a kol., Science 213:1394-1397, 1981). Později byly izolovány sekvence lidského a krysího CRF a determinovány jako identické, ale odlišné od ovčího CRF v 7 ze 41 aminokyselinových zbytků (Rivier a kol., Proč. Nati. Acad. Sci . USA 80:4851, 1983; Shibahara a kol., ENBO J. 2:775, 1983). Bylo zjištěno. Se CRF vyvolávají hluboké změny ve funkcích endokrinních, nervových a imunních systémů. CRF je považován za největší fyziologický regulátor bazálního a stres uvolňujícího adrenokortlkotropního hormonu (ACTH), p-endorfinu a dalších peptidů odvozených od pro-opiomelanokortinu (POMC) z předního laloku hypofýzy (Vale a kol., Science 213:1394-1397, 1981). Stručně, předpokládá se, že CRF iniciuje své . biologické, působení navázáním na receptor plasmové membrány, který byl zjištěn jako rozšířený po celém mozku (DeSouza a kol., Science 221: 1449-1451, 1984), hypofýze (DeSouza a kol., Methods Enzymol. 124=560, 1986; Wynn a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110=602-608, 1983), nadledvinách (Udělsmán a kol.. Nátuře 319:147-150, 1986) a slezině (Webster, E.L., a E.B.DeSouza, • 00
00
0* «···· 0 0 00 0 0 · 0 ·
0 0 0 0 0 fr
Endocri no logy 122=609-617, 1988). CRF receptor je navázán na protein vázající GTP (Perrin a kol., Endocrinology 118= 1171 - 79, 1986, který zprostředkovává CRF- stimulující zvýšení intracelulární podukce cAMP íBilezikjlan, J.M., a W.H, Vale, Endocrinology /13:657-662, 1983).
Spolu s touto roli při stimulaci produkce ACTH a POMC se CRF také považuje za koordinátora řady endokrinních autonomních reakci, a reakcí týkajících se chování, na stres, a může být zahrnut do patofyziologie efektivních poruch. Navíc je CRF považován za intermediárnl klič v komunikaci mezi imunním, centrálním nervovým, endokrinním a kardiovaskulárním systémem (Crofford a kol., J. Cl in.Invest, .90:2555-2564, 1992; Sapolsky a kol., Science 238:522-524, 1987, Tilders a kol., Regul. PepLides 5:77-84, 1982). Shrnuto, CRF se zdá být jedním ze základních neuropřenašečů a hraje rozhodující rol i v integraci celkové tělesné odezvy na stres.
Podání CRF přímo do mozku vyvolává odezvu v chování, fyziologickou a endokrinní odezvu, identickou s tou, která byla pozorována u zvířat vystavených stresovému prostředí. Například intracerebroventrikulárnl Injekce CRF má za následek aktivaci chování (Sutton a kol., Nátuře 297:331), perzistentní aktivaci elektroencefalogramu (Ehlers a kol., Brain Res. 2/8332, 1983), stimulaci sympatoadrenomedulárnl dráhy (Brovn a kol., Endocrinology 110 = 928, 1982), zvýšení srdeční frekvence a krevního tlaku (Fisher a kol., Endocrinology 110=2222, 1982), a zvýšení spotřeby kyslíku (Brovn a kol., Life Sciences 30=207, 1982), změnu gastrointestinální . akt.Lv.1 ty (Ki11 lams a kol. , Am. J.Physiol. 253=G582, 1987), potlačení konzumace potravin (Levin a kol., Reurofarmacology 22=337, 1983), modifikaci sexuálního chování (Sirinathsinghji a kol,, Nátuře 305=232, 1983), a slevu v imunitní funkci (Irvin a kol., Am.J.Physiol, 255-R744, 1988). Na základě klinických dat se dále předpokládá,. že CRF • 00 · 0 0 0 0« 0 0
0 0»
0« 00 0000 0 _ *00 00·· 000 3 00 0 00 00 00 00 může být nadměrně vylučován v mozku při depresi, při nemocech týkajících se úzkosti a neurotické anorexie (DeSouza, Άηη. Reports in Hed. Chem. 25=215-223, 1990).
Dále klinická data předpokládají, že antagonisty receptoru CRF mohou znamenat nová antidepresivní léčiva a/nebo léčiva proti úzkostem, která jsou vhodná při léčeni neuropsychiatrických poruch projevujících hypersekreci CRF. Antagonisté CRF receptoru byly uvedeny například v americkém patentu US 5 063 245, popisujícím substituované deriváty 4-thio-5-oxo-3-pyrazolinu, a australském patentu AU-A-41399/93, popisujícím substituované 2-aminothiazolové deriváty. WO-92/18504 a JP-32/04877 popisují pyrazol[1,5-alpyrimidiny jako protizánětlivé látky. Také WO-94/13676, W0-94/13677 a W0-95/33750 popisují pyrrolopyrimidiny, pyrazol[3,4-d]pyrimldiny a substituované puriny jako antagonisty CRF receptoru. Arylpyrasolot1,5-alpyrimidiny byly popsány jako inhibitory oxidázy xantinu (Robins a kol., J. HeLerocyclic Chem. 22:601-634, 1985) . JP-42/011753 popisuje deriváty 7-ethylamino-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinu, vhodná jako sedativa a antiflogistická činidla. A JP-61/057587 popisuje deriváty pyrazolot 1,5-a]pyrimidinu vhodné jako protivředová činidla.
Vzhledem k fyziologickému významu CRF, rozvoji dalších biologicky aktivních malých molekul s významnou vazebnou aktivitou k CRF receptoru, a schopných antagonistického působení, zůstávají receptory CRF žádoucím cílem. Takové antagonisty receptoru CRF by mohly být vhodné pro léčení endokrinních, psychiatrických a neurologických stavů nebo onemocnění, včetně, poruch ve vztahu ke stresu obecně.
Podstata vynálezu:
Tento vynález se týká CRF antagonistických sloučenin
Q v V «V · V « «V • · «··· ♦ ♦ · · · 9 «·* · · ·· · · · · ··* • * · ft 9 9 9 9 9 9 9 vzorce (I)
vfietně forem jejich stereoisomerů a farmaceuticky přijatelných kyselých adifiních solí, kde R1 je KR4R5 nebo OR5;
Ra je Ci-ealkyl, Ci-oalkyloxy- nebo Ct-aalkylthio-;
R3 je vodík, Ct-ealkyl, Ci-©alkylsulfonyl, Ci-ealkylsulfoxynebo Ct-aalkylthio-;
R4 je vodík, Ci^ealkyl, mono- nebo diíC3-6cykloalkyl)methyl, C3-ecykloalkyl, C3-6alkenyl, hydroxyCt-ealkyl,
Ci-ealkylkarbonyloxyCt.^alkyl nebo Ct-ealkyloxyCi-ealkyl;
Rs je Ci-salkyl, mono- nebo di(C3-ecykloalkyl)methyl, Ar1CH2, Ci-©alkylóxyCi_&alkyl, hydroxyCi-aalkyl, C3-ealkenyl, thienylmethyl, furanylmethyl, Ci-ealkylthioCi-aalkyl, morfolinyl, mono- nebo di(Ci-ealkyl)aminoCi-ealkyl, diíCi-ealkyDamino-, Ci ealkylkarbony1Ci-balkyl, Ct-ealkyl substituovaný imidazolylem; nebo radikál vzorce -Alk-O-CO-Ar1;
nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoři pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl nebo morfolinyiovou skupinu, výhodně substituovanou Ci-ealkylem nebo Ci-ealkyloxyCt-ealkylem; a
Ar je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, kde je každý nezávisle vybrán z halogenu, Ci-ealkylu, Ci-ealkoxyskupiny, diíCi-ealkyllaminotCi_6)alkylu, trifluoromethylu a Ci-ealkylu substituovaného morfolinylem; nebo pyridinyl; a
Alk je Ci-aalkandiyl.
Z dalšího hlediska se vynález týká nových sloučenin vzorce (I), jak jsou definovány výše, s tou podmínkou, že * · » · 9 9 #
ΦΟ », · Λ·’.
···(· » •r · >· *’ náhradní strana
5-methyl -3- fenyl -7-( fenyl methoxy) -pyrazolo[2, 3-al -pyriínidin a2,5-diraethyl-7- (methylamino)-3-fenyl-pyrazolo[2,3-alpyrimidin nejsou zahrnuty.
Tato podmínka je uvedena proto, aby byly vyloučeny sloučeniny popsané v JP-61/057587 a JP-42/011753.
Jak se používá v předchozích a dále uvedených definicích, znamená halogen generické označení pro fluor, chlor, brom a jod; Ci-ealkandiyl definuje dvojvazné přímé nebo větvené řetězené nasycené uhlovodíkové radikály, které mají od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je například methylen, 1,2-ethandíyl,
1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl, 1,5-pentadiyl, 1,6-hexandiyl a jejich větvené isomery; Ci-2alkyl definuje přímé nasycené: uhlovodíkové radikály, které mají od 1 do 2 atomů uhlíku, jako je methyl a ethyl; C2-4 definuje přímé nebo větvené řetězce nasycených uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 4 atomů uhlíku, jako je ethyl, propyl, butyl,
1-methylethyl a podobné; C3-4alkyl definuje přímé a větvené řetězce nasycených uhlovodíkových radikálů, které mají od 3 do 4 atomů uhlíku, jako je propyl, butyl, l-methylethyl a podobné; Ci-ealkyl zahrnuje Ci-2alkylové a C3-4alkylové radikály, jak byly definovány výše, a jejich vyšší homology mající 5 až 6 atomů uhlíku, jako je pentyl, isomery pentylu, hexyl a isomery hexylu; Ci-salkyl zahrnuje Ci-©alkyl a jejich vyšší homology mající 7 až 8 atomů uhlíku, jako je například heptyl, oktyl a podobné; C3-©alkenyl definuje přímé nebo větvené řetězce uhlovodíkových radikálů, obsahujících jednu dvojnou vazbu a které mají od 3 do 6 atomů uhlíku, jako je například.... 2-propenyl, 3-bůtenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
3-methyl-2-butenyl a podobné; a kde uvedený C3-©alkenyl je navázán na dusík nebo kyslík, uhlíkový atom tvořící vazbu je přednostně nasycený, C3-©cykloalkyl obsahuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. HydroxyCi-©alkyl označuje Ci-ealkyl substituovaný hydroxylovou skupinou.
• φφφφ · · · « • * ♦ · · *<« * φ *
Homopiperidinyl označuje 7-členný nasycený kruh obsahující jeden dusíkový atom.
Vzhledem k povaze některých substituentů může sloučenina vzorce (I) obsahovat jedno nebo více asymetrických center, které mohou být označeny obecně používanou R a S nomenklaturou.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obsahují bázické dusíková atomy a, jako takové, mohou být přítomny jako volná báze nebo ve formě kyselých adičních solí, které jsou také součástí tohoto vynálezu. Kyselé adiční soli mohou být připraveny postupy velmi dobře známými ze stavu techniky, a mohou být vytvořeny z organických a anorganických kyselin. Vhodné organické soli zahrnují kyselinu male inovou, askorbovou, jantarovou, oxalovou, propionovou, vinnou, glukonovou, mléčnou, mandlovou, skořicovou, aspartóvou, stearovou, palmitovou, glykolovou, glutamovou a kyselinu benzensufonovou. Vhodné anorganické soli zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou a dusičnou.
fumarovou, benzoovou, methansulfonovou, octovou, salicylovou, citrónovou,
Konkrétními skupinami sloučenin ve vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde platí jedno nebo více omezení:
a) R1 je NR4R5 hydroxyCt.ea1ky1, kde R4 je vodík, Ci-ealkyl, Ci_ealkylkarbonyloxyCi_&alkyl nebo
C3-6alkenyl; zejména C2-4alkyl, hydroxyCt_2alkyl, C3-4alkenyl nebo Ci-2aIkylkarbonyloxyC2-4alkyl; a R5 je Ci-salkyl, C3-6alkenyl, hydroxyCt-ealkyl,
Ci-ealkyloxyCi-ealkyl, fenylmethyl nebo
C3-ecykloalkylmethyl; zejména C2-4alkyl, C3-4alkenyl, hydroxyC2-4alkyl nebo cyklopropylmethyl;
b) R1 je OR5, kde R5 je je Ci-ealkyl, zejména C2-4alkyl:
• · 44·· · · · 4 4 « 4«· · * • 44 · 4 4 4 444
4 44 44 44 4*
c) R2 je Ci-©alkyl; zejména Ci-2alkyl;
d) R3 je vodík, Ci-©alkyl nebo Ci-©alkylthio; zejména vodík,
Ci_2alkyl nebo Ci-zalkylthio;
e) Ar je fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý je nezávisle vybrán z Ci-©alkylu, Ci-©alkyloxy- nebo halogenskupiny; kde je fenylová část výhodně substituovaná na 3-, 4-, 6-, 2,4- nebo 2,4,6-po2icích; nebo Ar je pyridinyl substituovaný 1,2, nebo 3 substituenty, každý je nezávisle vybrán z halogenskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylu, mono- nebo di(Ci-©alkyl)aminoskupiny, piperídinylu nebo Ci_©alkylu; kde je pyridinylová část výhodně spojena přes 2- nebo 3pozici na zbytek molekuly.
Jinou konkrétní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je NR4R5, a R4 a R5 tvoří dohromady s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, pyrrolidinylovou; piperidinylovou, homopiperidinylovou nebo morfolinylovou skupinu, výhodně substituovanou Ci-©alkylem nebo
Ci-©alkyloxyCi-©alkylem.
'V
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R1 je NR4R5 a R4 je C3-4alkyl nebo allyl, výhodně propyl; R5 je C2-4alkyl, allyl nebo cyklopropylmethyl, výhodně propyl; R2 je methyl; R3 Je vodík, methyl nebo methylthioskupina, výhodně propyl; a Ar je fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý je nézávisle vybrán z halogenskupiny, methylu nebo methoxyskupiny; a Ar konkrétně je pyridinyl substituovaný 1,2, nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenskupiny, methylu nebo dimethylaminoskupiny.
Ještě výhodněji Ar je 3-pyridinyl substituovaný na 4a/nebo 6-pozici methylem nebo dimethylaminoskupinou.
*1 • · ···· · * · · · ··· · · **· ··· ·· *· · ·· ·* ·· ··
Nejvýhodnější jsou sloučeniny, které jsou vybrány z:
(2, 4-dichlorfenyl) -5-methyl -7- (N-propyl -ff-cyklopropanmethyl amino)pyrazol[2,3-a]pyrimidinu:
3-(2, 4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-(N-allyl-N-eyklopropanmethyl amino)pyrazol[2,3-a]pyrimidinu;
2-methylthio-3-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-(N,N-diallylamino) pyrazol12,3-alpyrimidinu;
2-methyl thio-3- (2, 4-dichlorfenyl) - 5-methyl -7 - (W-butyl -fř-cyklopropanmethy1amino)pyrazolt2,3-alpyrimidinu;
2-methylthio-3-( 2, 4-dichlorfenyl) -5-methyl -7-(W-propyl -W-cyklopropanmethylamino)pyrazol[2,3-a]pyrimidinu;
2-methyl-3-(4-chlorfenyl)-5-methyl-7-(N, N-dipropylamino)pyrazol[2,3-alpyrimidinu;
3-E6-(dimethylamino)-3-pyridinyl1-2, 5-dimethyl-N,N-dipropyl pyrazo[2,3-a]pyrimidin-7-aminu; nebo
3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3-pyridinyl]-2,5-dimethyl -ff,N-dipropylpyrazot2,3-a]pyrimidin-7-aminu; nebo
3-(2,4-dimethoxyfenyl)-2,5-dimethyl-7- (N-propyl-W-methyloxyethylamino)pyrazo[2,3-a]pyrimidinu:
jejich stereoisomernleh forem a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adičnl soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být obecně připraveny alkylácí pyrazo1opyrimidinu obecného vzorce (II) meziproduktem vzorce (III), V meziproduktu (II) je K příslušná odstupujíc! skupina , jako je halogenskupina, např.
• Β ΒΒΒΒ » ♦ · Β * β Β » ·. Β ·· · Β·
Β Β ΒΒΒ · ·
Β Β Β Β • Β ΒΒ chlor, brom, nebo sulfonyloxyskuplna, jako mesyloxyskupina nebo tosyloxyskupina.
(II) (ΠΙ)
Uvedená reakce se typicky provádí ve vhodném rozpouštědle, například aprotickém rozpouštědle jako je DME nebo acetonitril, etheru, například tetrahydrofuranu, výhodně při zvýšené teplotě a, pokud jsou meziprodukty vzorce (III) těkavé aminy, v utěsněné reakční ampuli.
Sloučeniny vzorce (I), kde R1 je jsou reprezentovány vzorcem (I-a), O-alkylací meziproduktu vzorce (VI)
OR5, uvedené sloučeniny mohou být připraveny s meziproduktem vzorce (VII), kde W je stejné jako je definováno výše.
Uvedená reakce přípravy sloučenin vzorce (I-a) se může provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například Ň,N-dimethylformamid, a za přítomnosti vhodné báze , jako je například hydrid sodný, výhodně při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a teplotou refluxu.
» · ··»· · * ♦ · · · «4* « · ··« ♦ ·: · · ♦ · · «· · ·« · · · ··
Sloučeniny vzorce (I), kde R1 je NR4R5, reprezentované vzorcem (I-c), mohou být připraveny bud ze sloučeniny vzorce (VIII) nebo (IX) vhodnými N-alkylačními reakcemi, jak budou popsány dále, kde X je stejné jako je definováno výše. Tyto N-alkylace se provádějí v reakčně inertním rozpouštědle, jako je například ether, jako tetrahydrofuran, a výhodně za přítomnosti silné báze, jako NaH.
V některých případech tato reakce zvyšuje vedlejší produkty, kde R2 je methyl a R4 nebo R5 je Ct-ealkyl,
Jak bude podtrženo dále, sloučeniny vzorce (I) mohou být konvertovány jedna na druhou postupy známými ze stavu techniky.
Sloučeniny vzorce (I), kde R3 je Ci-ealkylthioskupina, mohou být přeměněny na sloučeniny vzorce (I), kde R3 je Ci-ealkylsulfonyl nebo Ci-ealkylsulfoxyskupiná oxidací, tedy například zpracováním s peroxidem, jako je kyselina 3-chlorperoxybenzoová, v reakčně inertním rozpouštědle, jako dichlormethanu. Regulací množství oxidantu a dalších reakčních parametrů se získají bud sloučeniny vzorce (I), kde R3 je Ci-ealkylsulfonyl nebo Cj-ealkylsulfoxyskupiná, nebo směs obou, které jsou následně odděleny běžnými postupy, jako je kolonová chromatografie.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být navzájem konvertovány reakcemi známými ze stavu techniky nebo transformacemi funkčních skupin. Například sloučeniny vzorce (I) nesoucí • «I · · · · <
4« »« ·* ·· hydroxyCi-ealkýlovou skupinu mohou sloučeniny vzorce
Ci-ealkylkarbonyloxyCi-ealkylovou zpracováním s anhydridem kyseliny v rozpouštědle, jako je dichlormethan, být konvertovány na (I) nesoucí skupinu, například reakčně inertním a popř í pádě za přítomnosti báze, jako je například pyridin.
Sloučeniny vzorce (I) nesoucí nitroskupinu mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce (I) nesoucí aminoskupinu a následně na sloučeniny vzorce ÍI), které mají mono- nebo di(Ci-©alkyl)aminovou skupinu. Také aminoskupina může být konvertována použitím reakce diazotace na halogen.
Dále může být Ar skupina u sloučeniny vzorce (I) halogenovaná použitím halogenačniho činidla, jako je chlor nebo brom, ve vhodném rozpouštědle, jako kyselině octové, popřípadě se může reakce provádět při teplotě ležící v rozmezí mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou reakční směsi.
Meziprodukty vzorce (II) mohou být připraveny postupy, jak jsou popsané Robinsem a kol., Ji Heterocyclic. Chem.22:601-634, 1985.
(IV) ’ (VI) (II)
Deriváty aminopyrazo1u (IV) výhodně za podmínek reflexu a rozpouštědle, jako je ether, hydroxypyrazo1opyr imidinů (VI), reagují s 0-ketoesteřy (V), ve vhodném reakčně inertním například THF, za tvorby které jsou konvertovány na
-náhradní—strana • · · 4t ‘ 4‘ v w 4» • ·♦
4 4 • 4 ·* ’ 4
4«* * J • 4 ·
4· ♦· mez i produkty meziproduktu zpracováním vzorce (II) přeměnou hydroxyskupiny (VI) na odstupující skupinu W, například (VI) s methansulfonyloxychloridem nebo halogenačnim činidlem, jako je POČI3.
Meziprodukty vzorce (VIII) jsou připraveny zpracováním meziproduktů vzorce s (II) amoniakem.
V jednom provedeni tento vynález také poskytuje meziprodukty vzorce (II ), kde W znamená hydroxyskupinu, halogenskupinu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupínu: s tou podmínkou, že Ar je jiný než fenyl,nebo jiný než
4-chlorfenyl, 4-fluorofenyl nebo 3-methylfenyl, když H je hydroxyskupina nebo chloroskupina.
(IV) (ir-a) (H’-b)
Uvedené meziprodukty vzorce (II ) mohou být připraveny postupy použitými pro přípravu meziproduktů vzorce (II), čímž
Λ se získají sloučeniny vzorce (II -a) definované jako sloučeniny vzorce (II ), kde V je hydroxyskupina: a popřípadě konvertováním sloučenin vzorce (II -a) na sloučeniny vzorce (ΙΙ-b), definované jako sloučeniny vzorce > * (II ), kde W je jiné než hydroxyskupina.
Stereoisomery mohou být připraveny separací konečných produktů vzorce (I) postupy známými ze stavu techniky, např. zpracováním s opticky aktivní kyselinou a oddělením takto vytvořených diastereoisomerních solí selektivní krystalizacl nebo kolonovou chromatografii. Nebo se mohou stereoisomery připravit použitím stereoisomerních výchozích materiálů v některém z výše uvedených reakčních schémat, nebo v přípravě »· ·< *· • ft meziproduktů, popsaných dále.
Účinnost sloučenin jako antagonistů CRF receptoru se může stanovit různými testovacími postupy. Výhodné CRF antagonisty podle vynálezu jsou schopné inhibovat specifickou vazbu CRF na jeho receptor a mají antagonistické aktivity spojené s CRF. U sloučeniny struktury (I) je testována aktivita jako CRF antagonisty jednou nebo více obecně přijatými zkouškami pro tyto účely, včetně (ale bez omezení) testů popsaných DeSouza a kol. ÍJ.Neurosa ience 7:88, 1987) a Battaglia a kol.
ISynapse 1 = 572, 1987). Jak bylo uvedeno výše, vhodné CRF antagonisty zahrnují sloučeniny, které vykazují afinitu k CRF receptoru. CRF receptorová afinita může být stanovena studiemi vazby, které měří schopnost sloučeniny inhibovat vazbu radioaktivně označeného CRF ( např.[125I]tyrosin CFR) k receptoru (např. receptory připravené z krysích membrán cerebrálního kortexu). Testování vazeb radioligandů, popsaný DeSouzou a kol. (supra, 1987) poskytuje test stanoveni afinity sloučeniny k CRF receptoru. Tato účinnost se typicky počítá z ICso jako koncentrace sloučeniny nezbytné pro náhradu 50 % radioaktivně označeného ligandu z receptoru, a je označena jako hodnota Ki, která se vypočítá podle následující rovnice:
IC^o
Ki = _ * L / Kd kde L = radioaktivně označený ligand a
Kí> = afinita radioligandu k receptoru (Cheng a Prusoff, Biochea.Pharaaaol. 22=3099, 1973).
Spolu s inhibici vazby CRF receptoru může být aktivita sloučenin jako antagonistů CRF receptoru stanovena schopností sloučeniny antagonizovat aktivitu spojenou s CRF. Například o CRF je známo, že stimuluje různé biochemické postupy.
* W »»»· v ▼ «V WV ». w
9*· · 9 9 · ««9 «9 * 9# ·· ·· 9 9 včetně aktivity adenylcyklázy. Proto mohou být sloučeniny hodnoceny jako CRF antagonisty jejich schopnosti antagonizovat aktivitu adenylcyklázy stimulovanou CRF, například měřením hladin cAMP. Test na účinnost adenylcyklázý stimulovanou CRF, popsaný Battagliou a kol. (supra, 1987) poskytuje test na stanovení schopnosti sloučeniny antagonizovat CRF účinnost. Proto lze antagonistickou aktivitu receptou CRF stanovit testovacími technikami, které obecně zahrnují výchozí vazebný test (jak popsal De Souza (supra, 1987)), následovaný cAMP screening protokolem (jak popsal Battaglia (supra, 1987)). S odkazem na vazebné afinity CRF receptoru mají antagonisty CRF receptoru podle tohoto vynálezu hodnotu Ki menší než 10 μΝ. Ve výhodném provedení tohoto vynálezu má antagonista CRF receptoru hodnotu Ki menši než 1 jjM, a ještě výhodněji menší než 0,25 tíM (tedy 250 nM) .
Antagonisty CRF receptoru podle předloženého vynálezu demonstrují aktivitu na místě CRF receptoru, a mohou být použity jako terapeutická činidla pro léčení široké řady poruch nebo onemocnění, včetně endokrinních, psychiatrických a neurologických poruch nebo onemocnění. Konkrétně jsou antagonisty CRF receptoru podle předloženého vynálezu vhodné při léčení fyziologických stavů nebo poruch, vznikajících z hypersekrece CRF. Protože se CRF považuje ža hlavní neuropřenašeč, který aktivuje a koordinuje endokrinní, týkající se chování a automatické odezvy na stres, mohou být antagonisty CRF receptoru podle předloženého vynálezu použity pro léčení neuropsychiatrických chorob. Neuropsychiatrické choroby, které jsou léčitelné antagonisty CRF receptoru podle tohoto vynálezu, zahrnuji afektivhí choroby, jako jsou depreser choroby týkájící se úzkosti, jako celková úzkost, panika, porucha utkvělého nutkání, abnormální agrese, kardiovaskulární abnormality jako je nestabilní angína a reakční hypertenze; poruchy přijímání potravy, jako je anorexie nervóza, bulimie a dráždivý střevní syndrom. CRF antagonisty mohou být také vhodné pro léčení imunitní suprese • i ’ ϊ · * » · ··· · · *· ·· >· »·
ÍO indukované stresem spojené s různými chorobnými stavy, stejně jako mrtvicí. Další použiti CRF antagonistů podle předloženého vynálezu zahrnuje léčení zánětlivých stavů (jako je revmatická artritida, uveitida, astma, zánětlivá střevní porucha a G.I. pohyblivost), Cushingova nemoc, dětské křeče, epilepsie a jiné záchvaty dospělých i dětí, a různá zneužití a odebrání látek (včetně alkoholismu).
V jiném provedení vynálezu jsou popsány farmaceutické kompozice obsahujíc! jeden nebo vlče antagonistů receptoru CRF. Pro účely podávání jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu formulovány jako farmaceutické kompozice. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují antagonistů CRF receptoru podle předloženého vynálezu (tedy sloučeninu struktury (I)) a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidlo. Antagonista CRF receptoru je přítomen v kompozici v množství , které je účinné pro léčení zvláštních poruch, které je v množství dostatečném k dosažení aktivity antagonisty CRF receptoru, a výhodně s přijatelnou toxicitou pro pacienta. Výhodně zahrnují farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu antagonistů CRF receptoru v množství od 0,1 mg do 250 mg na dávku v závislosti na způsobu podání, a ještě výhodněji od 1 mg dó 60 mg. Postačující koncentrace a dávky odborník v oblasti techniky snadno určí.
Farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo ředidla jsou odborníkovi známá. Pro kompozice ve formě kapalných roztoků zahrnují přijatelné nosiče a/nebo ředidla fyziologický roztok a sterilní vodu, a výhodně zahrnují antioxidanty, pufry, bakteriostatika a další běžné přísady. Kompozice mohou být rovněž formulovány jako pilule, kapsle, granule nebo tablety, které obsahují, spolu s antagonistou CRF receptoru, ředidla, dispergačnl a povrchově aktivní látky, pojivá a mazadla. Odborník ve stavu techniky umí formulovat antagonistů CRF receptoru vhodným způsobem, a v souladu s přijatelnou praxí, jako je popsána v Remington s Pharmaceutical Sciences,
• ·* ·· · · · • · ·
Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990.
V dalším provedení poskytuje předložený vynález způsob léčení řady poruch nebo nemocí, včetně endokrinních, psychiatrických a neurologických poruch nebo onemocnění; Tyto způsoby zahrnuji podání sloučeniny podle předloženého vynálezu teplokrevnému Živočichovi v množství dostatečném pro léčení poruchy nebo nemoci. Tyto postupy zahrnují systémové podání antagonisty CRF receptoru podle tohoto vynálezu, výhodně ve formě farmaceutické kompozice. Jak se zde používá, zahrnuje systémové podání orální a parenterální způsoby podání. Pro orální podání zahrnují vhodné farmaceutické kompozice antagonisty CRF receptoru prášky, granule, pilule, tablety a kapsle, stejně jako kapaliny, sirupy, suspenze a emulze. Tyto kompozice mohou také zahrnovat ochucovadla, konzervační látky, suspendační prostředky, zahuštlovadla a emulgátory a další farmaceuticky přijatelné přísady. Pro parenterální podání mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny ve vodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat, spolu s antagonisty CRF receptoru, pufry, antioxidanty, bakteriostatika a další přísady, které, se v takových roztocích běžně používají.
Jak bylo uvedeno výše, podání sloučeniny podle předloženého vynálezu může být použito pro léčení široké řady poruch nebo nemocí. Konkrétně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podány teplokrevným živočichům pro léčení deprese, úzkostných poruch, paniky, poruchy utkvělého nutkání, abnormální agrese, nestabilní anginy, reakční hypertenze, nervózní anorexie , bulimie, dráždivěho střevního syndromu, imunitní suprese indukované stresem, mrtvice, zánětů, Cushingovy nemoci, dětských křečí, epilepsie a zneužití a odebrání látek.
Tento vynález tudíž poskytuje použití sloučenin vzorce (I) pro výrobu léčiva pro léčení fyziologických stavů nebo poruch vznikajících z hypersekrece faktoru uvolňuj ícího provedení použití nových » · ·♦
4 4 4 4 kortikotropin (CRF); a v dalším sloučenin vzorce (I) jako léčiva.
Následující příklady jsou uvedeny za účelem ilustrace, nikoliv omezeni.
Příklady provedení‘
Dále uváděný “THF znamená tetrahydrofuran, a “DÍ1C” znamená dichlormethan.
A, Příprava meziproduktů:
Přiklad A.1.
a) 3-Amino-4-(2,4-dichlorfenyl)pýrazol a ethylacetoacetát (2 ekvivalenty) byly rozpuštěny v dioxanu a zahřívány pod refluxem přes noc. Směs byla koncentrována ve vakuu a zředěna ethylacetátem. Téměř bílá pevná látka vytvořená po 2 dnech stáni byla spojena vakuovou filtrací a získal se 3-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-hydroxypyrazol[2,3-alpyrimidin (mez i produkt 1).
b) Meziprodukt 1 (300 mg) se smísil s POCI3 (1,5 ml) a byl zahříván pod refluxem po dobu 1 hodiny. Získaný fialový roztok byl opatrně přenesen do ledové vody. Produkt byl extrahován ethylacetátem, promyt nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a solankou, sušen nad MgS04 a koncentrován ve vakuu za vzniku 3-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-chlorpyrazol[2, 3-a]pyrimidinu (meziprodukt 2) jako hnědé pevné látky (260 mg, 82 %) .
Příklad A.2
a) Do míchaného roztoku hydridu sodného (60%, 25 mmol) v THF (10 ml) byl přidán po kapkách (10 mmol) 6-(dimethylamino)-3-pyridinacetonitri 1 v THF (10 ml). Roztok se míchal 10 minut , potom se pomalu přidával ethylacetát (30 mmol).
• · ·· • 9999 9 • 9 9
99
9*9 ·
9 9 9 9 9 9
Získaná suspenze byla míchána při teplotě místnosti po další hodinu. Reakční směs byla koncentrována pod vakuem a rozpuštěna v ethylacetátu/methanolu (ÍU) a zfíltrována přes siliku. Filtrát byl zkoncentrován za vzniku meziproduktu 7.
b) Směs meziproduktu 7 a hydrazinhydrobromidu (100 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu/vodě (9:1, celkově 100 ml) a refluxována po 1 hod. Reakční směs byla koncentrována a zbytek byl rozdělen mezi roztok ethylacetátu a hydrogenuhličitanu sodného. Spojené extrakty byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a koncentrovány do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (200 ml) a refluxován po 16 hodin za přítomnosti ethylaeetoacetátu. Reakční směs byla ochlazena a byla vysrážena téměř bílá pevná látka. Na pomoc krystalizacl byl přidán diethylether a sraženina byla odfiltrována a sušena za vzniku 3-E2-(dimethylamino)-5-pyridinyl1-2,5-dimethyl-7-hydroxypyrazolE2, 3-a]pyrimidinu (meziprodukt 8).
c) Meziprodukt 8 byl rozpuštěn v POCI3 (2 ml) a refluxován po 2 hodiny, Reakční směs byla ochlazena a nalita do J,edu. Roztok byl upraven na zásaditý (pH=9) přídavkem pevného uhličitanu sodného a extrahován diethyletherem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a koncentrovány za vzniku 3-[6-(dimethylamino)-3-pyridinyl1 2,5-dimethyl-7-chloro-pyrazoloE2,3-alpyrimidinu (meziprodukt 9) .
Tabulka 1 uvádí seznam meziproduktů, které byly připraveny postupem podle některého z výše uvedených příkladů.
• ·
9' • · · · * *··· · · • ♦ ·· ··« · · • · · «· ··
Tabulka 1
Meziprodukt č. Př.č. R3 Ar
2 A.l H 2,4-dichlorophenyl
3. A.l ch3s 2,4-dichlorophenyl
4 A.l ch3 2,4-dichlorophenyl
5 A.l H 4-chlorophenyl
6 A.1 H 2,6-dichlorophenyl
13 . A.l ch3 4-chlorophenyl
14 A.l ch3 3-methoxyphenyI
15 A.l ch3 4-methoxyphenyl
16 A.l ch3 2,4-dimethoxyphenyl
17 A.l ch3ch2 3,4-dimethoxyphenyl
18 A.l H 2,4,6-trimethoxyphenyl
9 A·2 ch3 6-dimethylamino-3-pyridinyl
10 A.2 ch3 6-dimethylamino-4-methyl-3-pyridinyl
11 A,2 ch3 6-methyl-5-nitro-2-pyridinyl
12 A.2 ch3 5-chloro-2-pyridinyl
19 A.l ch3 6-methyl-3-pyridinyl
20 A.l ch3 3-methyl-5-nitro-2-pyridinyl
B. Příprava finálních produktů
Příklad B.t
Směs meziproduktu 2 (21 mg) aN-propyl-N-cyklopropanmethylaminu (75 mg) byla zahřívána v utěsněné reakční zkumavce při 100 °C přes noc. Chromatografie na preparátivní TLC desce s 1:5 ethylacetátem-hexanem poskytla 3-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7 - (N-propyl-N-cyklopropanmethylamino)-pyrazoloE2, 3-a]pyrimidin (sloučenina 17) (17,4 mp) a 3-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7- (N-cyklopropanmethylamino)-pyrazoloI2, 3-alpyrimidin (sloučenina 8) (1 mg). Podobným způsobem, pokud se vycházelo z meziproduktu 2 a (S)-(-)-leucinolu, resp. (R)-(+)-leucinolu, byl připraven (S)-2[[3-(2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-pyrazolo[2, 3-alpyri midinyllamino]-4-methyl-1-pentanol (sloučenina 11) a její R-analog (sloučenina 12).
Přiklad B.2
Roztok meziproduktu 10 (8 g) a di-n-propylaminu (13 g) v acetonitrilu (50 ml) byl zahříván pod refluxem po 3 hodiny. Směs byla zfiltrována přes krátkou zátku ze silikagelu s ethylacetátem a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku světle žluté pevné látky, která rekrystalizovala z ether-hexanú, s výtěžkem 8,9 g (93¾)
3-16-(dimethylamino)-4-methyl-3-pyrídinyl1-2,5-dimethyl-N, N-dipropylpyrazol[2, 3-al-pyrimidin-7-aminu (sloučenina 53).
Sloučenina 53 byla také přeměněna na svou hydrochloridovou kyselou adiční sůl rozpuštěním sloučeniny 53 (8,1 g)'ve směsí diethyletheru (150 ml) a DCM (50 ml) a zpracováním uvedené směsi s HCl v diethyletheru (1M, 21,3 ml) po kapkách za míchání. Výsledná téměř bílá pevná látka byla spojena filtraci s výtěžkem 8,7 g (98¾) 3-[6-(dlmethylamino)-4-methyl-3-pyridinyl1-2,5-dimethyl-N,N-dipropylpyrazol[2,3-al-pyrimidin-7-amin monohydrochloridu.
Příklad B.3
Meziprodukt 3 (15 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (0,5 ml) a míchán za přítomnosti ethoxidu sodného (12 mg) po 1 hodinu. Chromatografie na silikagelu poskytla 3-(2,4-dichlorfenyl)-7(ethoxy)-5-methyl-2-methylthio-pyrazolot2, 3-a]pyrimidin (sloučenina 50).
Přiklad B.4
Roztok sloučeniny 6 (14 mg) v THF (3 ml) byl zpracován s hydridem sodným (60 mg, přebytek) při teplotě místnosti po 5 minut, následoným jodpropanem (0,3 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a zchlazena methanolem (0,5 ml). Výsledná směs byla vnesena na preparát ivní TLC desku a zpracována s 1;5 ethylacetátem-hexany za vzniku 3-(2, 4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-[N-(3-methoxypropyl)-N-propylamino]-pyrazoloI2,3-alpyri midinu (sloučenina 45) (5,7 mg) jako bezbarvého oleje,
3-(2, 4-dichlorfenyl)-5-butyl-7-1N-(3-methoxypropyl)-N-propylamino)-pyrazoloE2,3-a]pyrimidinu (sloučenina 46) (4 mg) a
3- ( 2, 4-dichlorfenyl)-5-butyl-7-(3-methoxypropylamino)-pyrazolot2, 3-alpyrimidinu (sloučenina 47) (3,5 mg).
Příklad B.5
Sloučenina 26 (S mg) byla rozpuštěna v DCM (1 ml) a zpracována acetanhydridem (0,1 ml) a pyridinem (0,1 ml) Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl zředěn ethylacetátem a zfiltrován přes krátkou silikagelovou kolonu. Koncentrování filtrátu poskytlo 3 - (2,4-dichlorfenyl)-5-methyl-7-[N - (2-acetoxyethyl)-N-benzylamino]-pyrazolo[2,3-a]-pyrimidin (sloučenina 27)(8,6 mg) jako bezbarvý olej.
Příklad B.6
4 4 · ·
44444 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 «4 94 • 44
4 4 I
4 1 a« ·»
Roztok sloučeniny 40 (20 mg) v DCM (3 ml) byl zpracován s kyselinou 3-chlorperbenzoovou (19 mg). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po 1 hodinu. Chromatografii na silikagelové desce s ethylacetátem:hexanem (1:1) se získaly sloučenina 43 a sloučenina 44.
Přiklad B.7
Směs sloučeniny 55, paladia na aktivním uhlíku (100 mg) v suchém ethanolu (100 ml) byla vložena do hydrogenační jednotky a hydrogenace probíhala při 2,7 105 (40 psi) po 2 hodiny. Reakční směs se zfiltrovala a koncentrovala. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru a koncentrován, získalo se 1,49 g 3-(5-amino-3-methyl-2-pyridinyl)-2, 5-dimethyl-K,K-di propyl -pyrazolo[2,3-alpyrimidin-7-aminu (sloučenina 56).
Příklad B.8
Do míchaného roztoku sloučeniny 56 (1,39 g) a vodného formaldehydu (6,4 g) v ACN (20 ml) byl přidán kyanoborohydrid sodný (743 mg) při 0 °C. Byla přidána ledová kyselina octová (1 ml) a reakčni směs byla míchána při teplotě místnosti po 2 hodiny. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla promyta solankou, sušena nad síranem sodným, zfiltrována, koncentrována do sucha a purifikována mžikovou kolonovou chromatografii na silikagelu (CH2CIZ/CH3OH/NH4OH 150:10;l). Požadované frakce byly izolovány a bylo získáno 1,30 g 3-[5-(dimethylamino)-3-methyl-2-pyridinyl 1 -2, 5-dimethyl-Ν,N-dipropyl-pyrazoloE2,3-a]pyrimidin-7-aminu (sloučenina 57).
Přiklad B.9
Do roztoku sloučeniny 56 (100 mg) ve směsi s koncentrovanou HC1 (1 ml) a vodou (1 ml), ochlazenou v ledové lázni, se přidal roztok dusitanu sodného (21 mg) ve vodě (1 ml). Roztok byl přidán do směsi chloridu měďného (281 mg) v * * · · ·» • ·«·· · · · · • ♦ * · · ··· · • 9
O 9 koncentrované HC1 za míchání v ledové lázni. Pevná látka byla oddělena a směs byla zahřáta na 60 °C a byl získán čirý roztok. Reakční směs byla alkalizována NaOH, extrahována ethylacetátem, promyta solankou a koncentrována. Purifikací preparát ivní TLC se vytěžilo 16 mg sloučeniny 98.
Přiklad B.10
Sloučenina 56 (100 mg) byla přidána do roztoku kyseliny tetrafluoroborité (48 % hmotn. ve vodě, 2 ml), ochlazena v ledové lá2ni, následoval přídavek roztoku dusitanu sodného (20 mg) ve vodě (1 ml). Teplota byla udržována pod 10 °C. Pevná látka byla spojena filtrací, sušena a rozdělena mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta solankou, zkoncentrována a zbytek byl purifikován preparát ivní TLC s výtěžkem 20 mg sloučeniny 100.
V tabulkách 2 až 5 je uveden seznam sloučenin, které byly připraveny podle některého z výše uvedených příkladů, a tabulky 6 a 7 uvádějí analytická data těchto sloučenin:
Tabulka 2 nr4r3
Ai • 4 4 4 * .»· 44 4
4 4
9 »
4 ·· » 4 ·· * 4 * ·
- Λ · 4 · ♦·
4·4 4 *
4 4
Slouč, č. Př. č. R4 R® Ar
1 B.l hydrogen n-propyl 2,4-dichlorophenyl
. 2 B.l hydrogen 2-methylpropyI 2,4-dichlorophenyl
3 B.l hydrogen 1,1-dimethylethyl 2,4-dichlorophenyl
4 B.l hydrogen 3-hydroxypropyI 2,4-dichlorophenyl
5 B.l hydrogen 3-pentyI 2,4-dichlorophenyl
' 6 B.l hydrogen CH3O(CH2)3- 2,4-dichlorophenyl
7 B.l hydrogen (CH3)2CHO(CH2)3- 2,4-dichlorophenyl
8 B.l hydrogen cy£l opropy lmethy I 2,4-dichlorophenyl
9 B.l hydrogen 3-methyl-2-butyl 2,4-dichlorophenyl
10 B.l hydrogen 4-methyl-2-pentyl 2,4-dichlorophenyl
CHj
11 B.l hydrogen 2,4-dichlorophenyl
ch2 h OH (S)
CHj
12 B.l hydrogen v>CH’ 2,4-dichlorophenyl
ch, h Óh ú*)
13 B.l hydrogen KHj 2,4-dichlorophenyl
CH, H CH3 6h (S)
14 B.3 methyl cyfclopropylmethyl 2,4-dichlorophenyl
15 B.l ethyl n-butyl 2,4-dichlorophenyl
16 B.2 n-propyl n-propyl 2,4-dichlorophenyl
17 B.l n-propyl cy til opropy Imethyl 2,4-dichlorophenyl
18 B.l n-propyl HOCH2CH2- 2,4-dichlorophenyl
19 B.l n-propyl CH3O(CH2)2- 2,4-dichlorophenyl
20 B.2 n-propyl n-propyl 4-chlorophenyl
B.l n-propyl cyftopropyl 2,6-dichlorophenyl
22 B.l n-propyl CH3O(CH2)2 2,6-dichlorophenyl
23 B.4 n-butyl cyjfcl opropy Imethyl 2,4-dichlorophenyl
24 B.l 2-methylpropyl cyfclopropylmethyl 2,4-dichlorophenyl
25 B.l 3-methyI-2-butyl cyfclopropylmethyl 2,4-dichlorophenyl
• »0 ··« · · • 0 ·
I * · *, ♦ ·'··
00···*· 00 0 · · 0 0 0 »0 * ··
0« *0
Slouč. č. Př. č. R4 R5 Ar
26 B.l HOCH2CH2- phenylmethyl 2,4-dichlorophenyl
27 B.5 CH3COO(CH2)2- phenyl methyl 2,4-dichlorophenyl
28 B.5 CH3COO(CH2)2- n-propyl 2,4-dichlorophenyI
29 B.4 allyl cyfclopropylmethyl 2,4-dichlorophenyI
45 B.4 n-propy) CH3O(CH2)3 2,4-dichlorophenyl
58 B.l CH3O(CH2)2- CH3O(CH2)2- 2,4-dichlorophenyl
59 B.l hydrogen CH3OCH2CH(CH3)- 2,4-dichlorophenyl
60 B.l hydrogen 1 -hydroxy-2-hexyl 2,4-dichlorophenyl
61 B.l hydrogen l-hydroxy-2-pentyl 2,4-dichlorophenyl
62 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimethylamino- 2,4-dimethyl-3-pyridinyl
63 B.l ethyl n-butyl 6-dimethylamino2,4-dimethyl-3-pyri diny 1
64 b.i n-propyl cyfclopropylmethyl 6-dimethylamino- 2,4-dimethyl-3-pyridinyl
65 B.l n-propyl cy£lopropylmethyl 6-methyl-3-pyridinyl
66 B.l n-butyl n-butyl 6-methyl-3-pyridinyl
67 B.l n-propyl cyfelopropylmethyl 2,4-dimethoxyphenyl
68 B.2 n-propyl n-propyl 2,4,6-trimethoxyphenyl
69 B.l n-propyl CH3O(CH2)2- 2,4,6-trimethoxyphenyI
70 B.l n-propyl cy$opropylmethyl 2,4,6-trimethoxyphenyl
71 B.l ethyl n-butyl 2,4,6-trimethoxyphenyl
72 B.l ethyl ethyl 2,4,6-trimethoxyphenyl
Tabulka 3
Slouč. č. Př. č. R3 R4 R5 Ar
30 B.l CH3S hydrogen n-propyl 2,4-dichlorophenyl
31 B.l ch3s hydrogen 2-propyl 2,4-dichlorophenyl
• * · <;· · φ φ* • φ φφφφ φ'· · · * · φφφ φ φ φ φ »9 9 99 9* • φ ΦΦ ··· φ φ • · «
SlouČ. e. Př. Č. R2 R4 R5 Ar
.32 B.l ch3s hydrogen 3-heptyl 2,4-dichlorophenyI
34 B.l ch3s hydrogen 2-methoxyphenylmethyl 2,4-dichlorophenyl
35 B.l ch3s methyl methyl 2,4-dichlorophenyI
36 B.l ch3s ethyl ethyl 2,4-dichlorophenyl
37 B.2 ch3s n-propyl n-propyl 2,4-dichlorophenyl
38 B.l ch3s n.-propyl cyftopropylmethyl 2,4-dichlorophenyl
39 B.l ch3s. 2-propyl 2-propyl 2,4-dichlorophenyl
40 B.l ch3s n-butyl n-butyl 2,4-dichlorophenyl
41 B.l ch3s n-butyl cyklopropylmethyl 2,4-dichlorophenyl
42 B.l ch3s allyl allyl 2,4-dichlorophenyl
43 B.6 ch3so n-propyl cyklopropyl methyl 2,4-dichlorophenyl
44 B.6 ch3so2 n-propyl cy/ílopropylmethyl 2,4-dichlorophenyl
73 B.2 ch3ch2 n-propyl n-propyl 3,4-dimethoxy- phenyl
Tabulka 4
Slouč, př. R4 Ar
48 B.2 n-propyl n-propyl 4-chlorophenyl
49 B.l n-propyl cy£l opropy lmethyl 2,4-dichlorophenyl
51 B.l n-propyl CH3O(CH2)2- 2,4-dimethoxyphenyI
52 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimethylamino-3-pyridinyI
53 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimethylamino-4-methyl- 3-pyridinyl
.... .. 54 B.2 n-propyl . , .n-propyl. 5-chloro-2.-pyridinyl.
55 B.2 n-propyl n-propyl 3-methyl-5-nitro-2-pyridinyl
56 B.7 n-propyl n-propyl 5-amino-3-methyl-2-pyridinyl
57 B.8 n-propyl n-propyl 5-dimethylamino-3-methyl-
2-pyridinyl
74 B.l CH3O(CH2)2- CH3O(CH2)2- 4-chlorophenyl
75 B.l hoch2ch2- phenylmethyl 4-chlorophenyl
S1ouč. Př. R4 Ar 41
76 B.l hydrogen l-hydroxy-2-hexyl 4-chlorophenyl 1
77 B.l hydrogen l-hydroxy-2-pentyI 4-chlorophenyl
78 B.l hydrogen CH3S(CH2)2- 4-chlorophenyl
ch3
79 B.l hydrogen V“ 4-chlorophenyl
ch2 n ÓH <S>
80 B.l hydrogen l-hydroxy-2-hexyl 6-dimethylamino-4-methyl-
3-pyridiny!
81 B.l ethyl n-butyl 6-dimethylamino-4-methyl- 3-pyridinyI
82 B.l n-propyl cyklopropylmethyl 6-dimethylamino-4-methyl- 3-pyridinyl
83 B.l n-propyl phenylmethyl 6-dimethylamino-4-methyl- 3-pyridinyl
84 B.l allyl allyl 6-dimethylamino-4-methyl-
3-pyridinyl
85 B.l n-butyl n-butyl 6-dimethylamino-4-methyl-„^. „ 3-pyridinyl
86 B.l hydrogen 3-pentyl 6-dimethylamino-4-methyl- 3-pyridinyI
87 B.l hydrogen 2-propyl 6-dimethyIamino-4-methyl-
3-pyridinyl
88 B.l hydrogen 4-methyl-2-pentyl 6-dimethylamino-4-methyl-
3-pyridinyl
89 B.l methyl n-butyl 6-dimethylamino-4-methyI-
3-pyridinyl
90 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimethylanúno-2-methyl-
3-pyridinyl
91 •B.l n-propyl cyklopropylmethyl 6-dimethylamino-2-methyl- 3-pyridinyl
92 B.l ethyl n-butyl 6-dimethylamino-2-methyl- 3-pyridinyl
93 B.l n-butyl n-butyl 6-dimethylamino-2-methyl- 3-pyridinyl
.....94, B.l,, . n-propyl ... . n-propyl. -......4,6-dimethyl-3-pyridinyl -
95 B.l n-propyl cyklopropylmethyl 4,6-dimethyl-3-pyridinyl
96 B.2 n-propyl n-propyl 6-dimethylamino-2,4-dimethyl-
3-pyridinyl
97 B.l n-propyl cyklopropylmethyl 6-dimethylamino-2,4-dimethyl-
3-pyndmyl
···>· « ···· 4 · • · ·* · ♦ · · * ·. · · «Ο 4 4 ·♦♦ · • · ** ··
Slouč. Př.l R4 Ar
98 B.9 n-propyl n-propyl 5-chloro-3-methyl-2-pyridinyl
99 B.9 n-propyl n-propyl 5-iodo-3-methyl-2-pyridinyl
100 B.10 n-propyl n-propyl 5-fluoro-3-methyl-2-pyridinyl
101 B.2 n-propýl n-propyl 3-chloro-5-trifluoromethyI-
2-pyridinyl
102 B.I CH3O(CH2)2- CH3O(CH2)2- 3-chloro-5-trifluoromethyl-
2-pyridinyl
103 B.2 n-propyl n-propyl 3,5-dichloro-2-pyridinyl
104 B.I n-propyl CH3O(CH2)2- 3,5-dich!oro-2-pyridinyl
105 B.I n-propyl cyklopropyl methyl 3,5-dichloro-2-pyridinyl
106 B.2 n-propyl n-propyl 3-methyl-5-methoxy-2-pyridinyl
107 B.8 n-propyl n-propyl 5-diethylamino-3-methyl- 2-pyridinyl
33 B.8 n-propyl n-propyl 6-diethylamino-4-methyl- 3-pyridinyl
108 B.8 n-propyl n-propyl 5-N-piperidinyl-3-methyl- 2-pyridinyl
109 B.2 n-propyl n-propyl 5-methyl-3-nitro-2-pyridinyl
110 B.2 n-propyl n-propyl 3-amÍno-5-methyl-2-pyridinyI
111 B.9 n-propyl n-propyl 3-chloro-5-methyl-2-pyridinyl
112 B.2 n-propyl n-propyl 3-methylamino-5-methyI- 2-pyridinyl
113 B.2 n-propyl n-propyl 3-dimethyIamino-5-methyl- 2-pyridinyl
114 B.2 n-propyl n-propyl 2-methyl-5-pyridinyl
115 B.I n-propyl cyklopropylmethyl 4-isopropylphenyl
116 B.2 n-propyl n-propyl 3,4-dimethoxyphenyl
117 B.I n-propyl CH3O(CH2)2- 3,4-dimethoxýphenyl
118 B.I n-propyl cyklopropyl 2,4-dimethoxyphenyl
119 B.I hydrogen CH3O(CH2)2- 2,4-dimethoxyphenyl
120 B.I n-propyl HO(CH2)2- 2,4-dimethoxyphenyl
121 122 B.8 B.2 n-propyl n-propyl - 5-methy 1 amino -3-methy 1 2-pyridinyl 2,4-dimethoxyphenyl
- -n-propyl ' n-propyl
123 B.I ethyl n-butyl 2,4-dimethoxyphenyl
124 B.l· n-própyl- 2-hydroxypropyl 2,4-dimethoxyphenyl
125 B.2 n-propyl n-propyl 4-methoxyphenyl
126 B.2 n-propyl n-propyl 3-methoxyphenyl
127 B.l n-propyl cyfclopropylmethyl 3-methoxyphenyl
·· · « ···· « · • ·\ • · ί • * J ··* · T, ·· ··
Slouč. č. Př. č. R4a R5společně Ar
128 B.l Q- OHrOCH3 O- 4-chlorophenyl
129 B.l CH2CHj 4-chlorophenyl
130 B.l Q~ ch2ch3 O- 6-dimethylamino-4-methyl3-pyridiny! 6-dimethylamino-4-methyl-
131 B,1 3-pyridinyl
Tabulka 5=
S1. Př. R1 R2 Ar
46 B.4 H 1 —N /— 0^ \_/ CH3 CH·, J ’ n-C4H9 H 2,4-dichlorophenyí
47 B.4 r —N j—0. \—f ch3 n-C4H9 H 2,4-dichlorophenyl
50 B.3 CH3CH2O- ch3 ch3-s- 2,4-dichlorophenyl
Tabulka 6: Analytická data
S1 .č data *H NMR (CDC1)3 MS M+ 1
1 δ 0.45 (m,2H), 0.78 (m,2H), 1.20 (m.lH), 2.84 (s,3H), 3.40 (d,2H), . 5.98 (s,ÍH), 7.41 (dd,lH), 7.52 (d,lH), 7.76 (d,lH), 8.32 (s,lH) . 335 .
2 δ 0.88 (d,3H), 1.05 (d,3H), 1.74 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.20 (t,2H), 5.87 (s,lH), 6.40 (t,lH), 7.30 (dd,lH), 7.47 (d,lH), 7.99 (d,lH), 8.42 (s,lH) 349
99* · ·>« · • ··♦* « · 1 «!
» Φ » · ο ο.
SI .Č data *Η NMR (CDC1)3 MS M + í
3 δ 1.57 (s.9H), 2.54 (s,3H), 6.05 (s,lH), 6.48 (s.lH), 7.31 (d,lH), 7.47 (s,lH),7.99 (d,lH), 8.39 (s,lH) 349
4 δ 1.97 (m,2H), 2.43 (s,3H), 3.62 (m,2H), 3.75 (t,3H), 4,00 (brs, 1H), 6.18 (s,lH), 7.39 (dd, 1H), 7.52 (d,lH), 8.19 (d,lH), 8.43 (s,lH) 351
5 δ 1.03 (t,6H), 1.60-1.85 (m,4H), 2.56 (s,3H), 3.49 (m.IH), 5.92 (s,lH), 6.19 (d,lH), 7.35 (dd,lH), 7.50 (dd.lH), 8.01 (d,lH), 8.44 (sJH) 363
6 6 2.02 (m,2H), 2.51 (s,3H), 3.40 (s,3H), 3.51 (rn,4H), 5.91 (s,lH), 6.71 <t,lH), 7.31 (dd.lH), 7.47 (d,lH), 7.99 (d,lH), 8.42 (s,lH) 365
7 δ 1.23 (d,6H), 2.00 (m,2H), 2.52 (s,lH), 3.51 (dd,2H), 3.59 (m,2H), 5.90 (s,lH), 6.92 (t,lH), 7.31 (dd, 1H), 7.46 (d,IH), 8.00 (d,lH), 8.41 (s,lH) 393
8 δ 0.35 (m,2H), 0.68 (m,2H), 1.25 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.23 (dd,2H), 5.88 (s,lH), 6.40 (t,lH), 7.32 (d,lH), 7.48 (s,lH), 7.99 (s,lH), 8.43 (s.lH) 347
9 δ 1.03 (d,3H), 1.06 (d,3H), 1.31 (d,3H), 1.95 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.54 (mJH), 5.88 (s,lH), 6.23 (d,lH), 7.32 (d,lH), 7.47 (s,lH), 7.98 (d,lH), 8.41 (s,lH) 363
10 δ 0.95 (d,3H), 0.97 (d,3H)> 1.40-1.80 (m,3H), 2.53 (s,3H), 3.76 (m,lH), 5.89 (s.lH), 6.12 (d,lH), 7.32 (d,lH), 7.47 (s,lH), 7.97 (d,lH), 8.40 (s,lH) 377
11 δ 0.94 (d,3H), 0.99 (d,3H), 1.53 (m,lH), 1.76 (m,lH), 2.50 (s,3H), 2.93 (brs.lH), 3.48 (m,lH), 3.76 (m,lH), 5.97 (s.lH), 6.22 (d,lH), 7.35 (dd, 1H), 7.51 <d,lH), 7.95 (d,lH), 8.36 (s, 393
12 δ 0.92 (d,3H), 0.97 (d,3H), 1.52 (m,2H), 1.72 (m,IH), 2.47 (s,3H), 3.02 (brs.lH), 3.42 (m,lH), 3.72 (m,2H), 5.94 (s,lH), 6.20 (d,lH), 7.33 (d,lH), 7.49 (s,lH), 7.92 (d,lH), 8.33 (s. 393
13 δ 0.99 (d,6H), 1.98 (m,lH), 2.44 (s,3H), 3.22 (brs, 1H), 3.46 (m,2H), 3.73 (m,lH), 5.88 (s,lH), 6.31 (d,lH), 7.32 (d,lH), 7.48 (s,lH), 7.92 (d,lH), 8.32 (s, 1H) · - 379
14 δ 0.21 (m,2H), 0.54 (m,2H), 1.10 (m,lH), 2.53 (s,3H), 3.28 (s,3H), 3.91 (d,2H), 5.99 (s,lH), 7.32 (d,lH), 7.48 (s,lH), 7.97 (d.lH), 8.43 (s,lH) 379
I ·· · !
Sl.fi data ‘Η NMR (CDC1)3 MS M+ 1
15 δ 0.96 (t,3H), 1.31 (t,3H), 1.38 (m,2H), 1.71 (m,2H), 2.49 (s,3H), 3.74 (t,2H), 3.65 (q,2H), 5.90 (s, 1H), 7.30 (dd,lH), 7.46 (d,lH), 7.97 (d,lH), 8.40 (s.lH) 377
16 δ 0.96 (t,6H), 1.73 (m,4H), 2.49 (s,3H), 3.73 (t,4H), 5.88 (s, 1H), 7.33 (dd,lH), 7.46 (d,lH), 7.98 (d,lH), 8.40 (s, 1H) 377
17 δ 0.26 (m,2H), 0.58 (m,2H), 0.98 (t,3H), 1.18 (m,lH), 1.76 (m,2H), 2.53 (s,3H), 3.76 (d,2H), 3.81 (t,2H), 6.02 (s,lH), 7.34 (dd.lH), 7.49 (dd,lH), 8.44 (s,lH) 389
18 δ 1.04 (t,3H), 1.77 (m,2H), 2.53 (s,3H), 3.47 (t,2H), 3.98 (m,2H), 4.06 (m,2H), 5.52 (brs, 1H), 6.03 (s,lH), 7.33 (d,lH), 7.48 (s,lH), 7.93 (d, 1H), 8.39 (s, 1H) !379
19 50.98 (t,3H), 1.76 (m,2H), 2.50 (s,3H), 3.35 (s,3H), 3.67 (t,2H), 3.72 (m,2H), 4.14 (m,2H), 5.95 (s,3H), 7.29 (d,lH), 7.47 (s,lH), 7.97 (d,lH), 8.39(s,IH) 393
20 δ 0.96 (t,6H), 1.73 (m,4H), 2.55 (s,3H), 3.74 (t,4H), 5.90 (s,lH), 7.40 (d,2H), 8.04 (d,2H), 8.25 (s,lH) 343 -
21 δ 0.26 (m,2H), 0.51 (m,2H), 0.92 (t,3H), 1.10 (m,lH), 1.69 2.72 (s,3H), 3.41 (d,2H), 3.47 (t,2H), 6.17 (s,lH), 7.18 (t, 1H), 7.43 (d,2H), 7.99 (s,lH) 389
22 5 0.93 (t,3H), 1.67 (m,2H), 2.71 (s,3H), 3.32 (s,3H), 3.44 (t,2H), 3.61 (m,2H), 3.68 (m,2H), 6.16 (s,lH), 7.17 (t,lH), 7.41 (d,2H), 7.99 (s,lH) 393
23 δ 0.24 (m,2H), 0.55 (m,2H), 0.95 (t,3H), 1.38 (m,2H), 1.69 (m,2H), 2.51 (s,3H), 3.74 (d,2H), 3.82 (t,2H), 6.00 (s,lH), 7.31 (dd,lH), 7.48 (dd.lH), 7.98 (d,lH), 8.42 (s,lH) 403
24 δ0.28 (m,2H), 0.50 (m,2H), 0.94 (d,6H), 1.10 (m,lH), 2.05 (m,lH), 2.52 (s,3H), 3.62 (d,2H), 3.82 (d,2H), 6.03 (s.lH), 7.32 (d,lH), 7.47 (s,lH), 7.99 (d.lH), 8.43 (s,lH) 403
25 δ 0.17 (m,2H), 0.47 (m,2H), 0,97 (t,6H), 1.05 (m,lH), 1.67 (m,4H), 2.52 (s,3H), 2.43 (d,2H), 4.71 (m,lH),-6.13 (s,lH), 7.32 (dd.lH), 7.47 (d,lH), 8.02 (d,lH), 8.43 (s,lH) 417
26 6 2,41 (s,3H), 4.01 (m,2H), 4.15 (m,2H), 4.79 (s,2H), 5.62 (brs, 1H), 6.02 (s,lH), 7.35 (m,6H), 7.48 (s,lH), 7.91 (d,lH), 8.41 (s,lH) 427
27 δ 1.91 (s,3H), 2.47 (s,3H), 4.20 (t,2H), 4.43 (t,2H), 4.96 (s,2H), 6.03 (s,lH), 7.34 (m,6H), 7.49 (s.lH), 7.94 (d,lH), 8.44 (s,lH) 469
• · • 9 • · » I • >·4Φ · ♦
4* »· ·*
28 δ 0.98 (t,3H), 1.74 (m,2H), 1.93 (s,3H). 2.49 (s,3H), 3.59 (m,2H), 4.84 (m,2H), 4.39 (m,2H), 5.95 (s.lH), 7.30 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.92 (d,lH), 8.38 (s,lH) 421
29 δ 0.28 (m,2H), 0.60 (m,2H), 1.20 (m,lH),2.51 (s,3H), 3.70 (d,2H), 4.50 (d,2H), 5.29 (d,lH), 5.30 (d,lH), 5.96 6.05 <s,1H), 7.32 (dd.lH), 7.48 (d.lH), 7.96 (d,lH), 8.44 (s,lH) 387
30 δ 1.07 (t,3H), 1.80 (m,2H), 2.46 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.36 (dt,2H), 5.82 (s.lH), 6.29 (t,lH), 7.29 (d,lH), 7.38 (d,lH), 7.51 (s, 1H) 381
31 δ 1.41 (d,6H), 2.46 (s,3H), 2.55 (s,3H), 3.85 (m,lH), 5.82 (s,lH), 6.08 (d,lH), 7.29 (d,lH), 7.39 (d,lH), 7.51 (s,lH) 381
32 δ 0.92 (t,3H), 1.01 (t,3H), 1.25-1.80 (m,8H), 2.45 (s,3H), 2.54 (s,3H), 3.48 (m,lH), 5.79 (s,lH), 6.02 (d,lH), 7.27 (d, 1H), 7.39 (d,lH), 7.50 (s.lH) 437
33 δ 0.96 (t,3H), 1,20 (t,6H), 1.74 (m, 4H), 2.15 (s,3H), 2.34 (s,3H),2.41 (s, 3H), 3.56 (t,4H), 3.79 (t,4H), 5.77 (s.lH), 6.41 (s, 1H), 7.54 (s,lH) -
34 δ 2.45 (s,3H), 2.56 (s,3H), 3.93 (s,3H), 4.60 (d,2H), 5.90 (s,lH), 6.70 (t,lH), 6,99 (t,2H), 7.27-7.41 (m,4H), 7.52 (s,lH) - 459
35 5 2.44 (s,3H), 2.60 (s,3H), 3.35 (s,6H), 5.00 (brs.lH), 5.84 (s,IH), 7.29 (d.lH), 7.38 (d,lH), 7.51 (s,lH) 367
36 δ 1.36 (s,6H), 2.42 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.80 (m,4H), 5.80 (s, 1H), 7.29 (d,lH), 7.38 (d,lH), 7.51 (s,lH) 395
37 δ 0.98 (t,6H), 1.78 (m,4H), 2.40 (s,3H). 2.59 (s,3H), 3.69 (m,4H), 5.74 (s,lH), 7.28 (d,lH), 7.48 (d,lH) 423
38 δ 0.30 (m,2H), 0.62 (m,2H). 0.99 (t,3H), 1.20 (m,lH), 1.81 (m,2H), 2.49 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.65-3.90 (m,4H), 5.87 (s.lH), 7.29 (d,lH), 7.39 (d,lH), 7.51 (s,lH) 435
39 δ 1.05 (d,3H), 1.38 (d,3H), 2.45 (s,3H), 2.56 (s,3H), 3.40 (m,lH), 5.80 (s,lH), 7.30 (d,lH), 7.37 (d,lH), 7.51 (s.lH) 423
40 δ 0.98 (t,6H), 1.40 (m,4H), 1.75 (m,4H), 2.42 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.71 (m,4H), 5.76 (s,lH), 7.29 (d,lH), 7.39 (d,lH), 7.51 (s, 1H) ' : ' 451
41 δ 0.29 (m,2H), 0.61 (m,2H), 0.93 (ζ3Η), 1.20-1.56 (m,3H), 1.75 (m,2H), 2.43 (s,3H), 2.59 (s,3H), 3.65-3.90 (m,4H), 5.88 (s,lH), 7.30 (d,lH), 7.39 (d,lH), 7.51 (s,lH) 449
42 δ 2.42 (s,3H), 2.59 (s,3H), 4.34 (d,4H), 5.30 (m,4H), 5.87 (s,lH), 6.05 (m,2H), 7.29 (d,lH), 7.39 (d,lH). 7.51 (s,lH) 419
SI .č data NMR (CDC1?3 MS Μ + 1
43 Ó 0.31 (m,2H), 0.62 (m,2H), 1.00 (t,3H), 1.23 (m.lH), 1.81 (m,lH), 2.49 (s,3H), 3.05 (brs,3H), 3.42-3.95 6.04 (s,lH), 7.33 (d,lH), 7.50 (s,lH), 7.51 (d,lH) 451
44 δ 0.13 (m,2H), 0.48 (m,2H), 0.90 (t,3H). 1.05 (m, 1 Η), 1.60 (m,2H), 2.64 (s,3H), 3.05 (brs,3H), 3.48 (d,2H), 3.71 (m,2H), 6.04 (s.lH), 7.37 (d.lH), 7.54 (s.lH), 7.60 (d.lH) 485 (+H2O)
45 8 0.95 (t,3H), 1.42 (m,2H), 1.98 (m,2H), 2.49 (s,3H), 3.33 (s,3H), 3.56 (m,2H), 3.75 5.93 (m,lH), 7.31 (d.lH), 7.46 (s,lH), 7.96 (d,lH), 8.40 (s,lH) 407
46 δ 0.91 (t,3H), 0.95 (t,3H), 1.35-2.05 (m,8H), 2.70 (t,2H), 3.33 (s,3H), 3.40 (m,6H), 5.92 (s,lH), 7.30 (d,lH), 7.46 (s,lH), 8.02 (d,lH), 8.41 (s,lH) 449
47 δ 0.87 (t,3H), 1.25 (m,2H), 1.70 (m,2H), 2.04 (m,2H), 2.68 (m,2H), 3.41 (s,3H), 3.56 (m,4H), 5.86 (s,lH),6.60 (t,lH), 7.31 (d,lH),7.46 (s,lH), 8.14 (d,lH), 8.50 (s,lH) 407
48 δ 0.95 (t,6H), 1.71 (m,4H), 2.47 (s,3H), 2,55 (s,3H), 3.71 (t,4H), 5.82 (s,lH), 7.39 (d,2H), 7.70 (d,2H) 357
49 δ 0.24 (m,2H), 0.54 (m,2H), 0.96 (t,3H), 1.12 (m,lH), 1.74 (m,2H), 2.35 (s,3H), 2.44 (s,3H), 3.73 (d,2H), 3.76 (t,2H), 5.93 (s,lH), 7.29 (d,lH), 7.35 (d,lH), 7.51 (s,lH) 403
50 δ 1.64 (t,3H), 2.52 (s,3H), 2.60 (s,3H), 4.56 (q,2H), 6.02 (s,3H), 7.30 (d,lH), 7.37 (d,lH), 7.51 (s,lH) 368
52 δ 0.9 (t, 6H), 1.68 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.65 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H) M+ = 366
53 δ 0.9 (t, 6H), 1.70 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.65 (m, 4H), 5.74 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 8.01 (s, 1H) M+ = 380
54 δ 0.95 (t, 6H), 1.73 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 5.85 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.57 (d, 1H) -
55 δ 0.96 (t, 6H), 1.70 - 1.78 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.73 (t, 4H), 5.48 (s. 1H), 8.36 (d, 1H), 9.32 (d, 1H) 383.
56 δ 0.93 (t, 6H), 1.66 - 1.73 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 5.79 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 8.05 (d, 1H) 353
57 δ 0.96 (t, 6H), 1.62 - 1.70 (m, 4H), 2.2 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.68 (t, 4H), 5.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 8.08 (d,lH) 381
··· · • 4 bul7 : í^-t)cÍpc\! deffa
SI .č Data hmotn. spektra si ,e. --— Data hmotn.spektra
58 409 [M+] 95 364 [MH+J
59 365 [M+] 96 395 [MH+J
.60 394 [MH+J 97 407 [MH+]
61 380 [MH+] 98 372 [MH+J (Cl35)
62 381 [MH+] 99 464 [MH+J
63 381 [MH+J ' - 100 . 356 [MH+J
64 393 [MH+] 101 426 [MH+] (Cl35)
65. 350 [MH+J 102 458 [MH+] (Cl35)
66 366 [MH+J 103 392 [MH+J (Cl35)
67 381 [MH+J 104 408 [MH+J (Cl35)
68 399 [MH+J 105 404 [MH+] (Cl35)
69 415 [MH+J 106 368 [MH+]
70 411 [MH+J 107 409 [MH+]
' 71 399 [MH+J 108 421 [MH+]
72 371 [MH+J 109 383 [MH+J
73 397 [MH+J 110 353 [MH+J
74 388 [M+] 111 372 [MH+] (Cl35)
75 407 [MH+J 112 366 [MH+]
76 373 [MH+J 113 381 [MH+]
77 359 [MH+J 114 338 [MH+J .
78 346 [M+] 115 377 [MH+J
79 373 [MH+J 116 383 [MH+J
80 397 [MH+] 117 399 [MH+J
81 381 [MH+J 118 395 [MH+]
' 82 393 [MH+J 119 415 [MH+J
>,83 429 [MH+J 120 385 [MH+J
84 377 [MH+J 121 367 [MH+]
85 409 [MH+J 122 383 [MH+J
86 367 [MH+J 123 383 [MH+]
.......87 - - ...... 339 [MH+J...... 124 · 399 [MH+J
88 381 [MH+J 125 338 [MH+J
89 367 [MH+J 126 353 [MH+]
90 381 [MH+J 127 365 [MH+J
91 393 [MH+J 128 370 [M+J
·· · ’ · -1
000 0 ’ • 0 ' ♦· • 0 0
S1 .č. Data hmotn.spektra Sl.č. Data hmotn. spektra
92 381 [MH+] 129 368 [M+]
93 409 [MH+] 130. 393 [MH+]
94 352 [MH+] 131 379 [MH+]
C, Farmakologické příklady
Přiklad C.1
REPREZENTATIVNÍ SLOUČENINY, KTERÉ MAJÍ VAZEBNOU AKTIVITU K
CRF RECEPTORU
U sloučenin byla hodnocena vazebná aktivita k CRF receptoru standardními testy vazeb s radioaktivně značenými ligandy, jak obecně popisuje DeSouza a kol. (J.Neuroso i .7 = 88-100, 1978). S použitím různě radioaktivně značených CRF ligandů se může test použit ke stanovení vazebné aktivity sloučenin podle předloženého vynálezu s mnoha subtypy CRF receptoru. Stručně řečeno zahrnuje vazebný test vytlačení radioaktivně značeného CRF ligandu z CRF receptoru.
Konkrétně se test vazby provádí v 1,5 ml Eppendorfově zkumavce použitím přibližně 1 x 106 buněk na zkumavku stabilně transfektovaných lidskými CRF receptory. Do každé zkumavky se vneslo asi 0,1 ml zkušebního pufru ( tedy Dulbeccův fosfátový pufrovaný fyziologický roztok, 10 mM chloridu hořečnatého, 20 μΜ bácitřačinu) š nebo běz urotensinu I nebo CFR (finální nebo průměrné Ku, jak je stanoveno a 0,1 ml membránové suspenze buněk obsahujících CRF receptor. Směs byla inkubována po 2 hodiny při 22 °C, následovalo oddělení vázaného a volného radioligandu odstředěním. Po dvou promytích pelet byly neoznačeného sauvaginu, koncentrace - 200 pM Scatchadrovou analýzou) • · . · • »·«· ··« * 4 • · 4 ·* «· zkumavky rozříznuty právě nad peletou a monitorovány v gama čítači na radioaktivitu při přibližně 80% účinnosti. Všechna data 2 vázání radioligandů byla analyzována použitím vynesení křivky nelineární metodou nejmenších čtverců.
Vazebná aktivita odpovídá koncentraci (nM) sloučeniny nezbytné k vytěsnění 50 % radioaktivně označeného ligendu z receptoru. Následující sloučeniny mají Ki < 250 nM: 5, 10, 12, 15-17, 19, 23, 24, 26, 27, 29, 31-33, 36-43, 48, 49,
51-54 a 57-130, jak je uvedeno v tabulkách 2 až 5. Sloučeniny 17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51-54, 57. 58, 70, 71, 81-85,
90-92, 101, 103-105, 115, 118, 121-123 a 125 byly nalezeny jako vykazující nej lepší výsledky v tomto testu.
Příklad C.2
AKTIVITA ADENYLATCYKLAZY STIMULOVANÁ CRF
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být rovněž hodnoceny různým testováním funkcí. Například mohou , být sloučeniny podle předloženého vynálezu testovány z hlediska aktivity stimulace adenylátcyklázy stimulované CRF. Test na stanovení CRF stimulované altivity adenylatcyklazy se může provádět způsobem, jak obecně popsal Battaglia a kol.(Synapse 1=572, 1987), s modifikacemi na testování celých buněčných přípravků.
Přesněji, standardní testovací směs může obsahovat následující látky ve výsledném objemu: 2 mM L-glutaminu, 20 mM HEPES, a 1 mM IMBX v DMEM pufru. Ve stimulačních studiích byly celé buňky s třansfektovanými CRF receptory vloženy na 24-prohl-ubňové plotny a byly inkubovány po'1 hodinu’při 37 °C s různými koncentracemi peptidů týkajících a netýkajících se CRF, aby se stanovil farmakologicky profil pořadí konkrétního subtypu receptoru. Po inkubaci bylo medium odsáto. Ke stanovení množství intracelulární cAMP bylo přidáno 300 μ1 roztoku 95% ethanolu a 20 mM vodné kyseliny chlorovodíkové do každé prohlubně a výsledná suspenze byla inkubována při -20
or i ·» · · i . »··· · · • · · · ·· ·
°C po 16 až 18 hodin. Roztok byl odebrán do 1,5 ml
Eppenfordovy zkumavky a prohlubně byly promyty dalšími 200
yl ethanolu/vodné kyseliny chlorovodíkové, a spojeny s první frakcí. Vzorky byly lyofi 1izovány a potom resuspendovány s 500 yl sodnoacetátového pufru. Měření cAMP ve vzorcích bylo prováděno použitím jednotlivého proti látkového kitu. Pro funkční posouzeni sloučenin byla jednotlivá koncentrace CRF nebo odvozených peptidů vykazujících 80% stimulaci cAMP produkce inkubována spolu s různými koncentracemi posuzovaných sloučenin (1012 až 10-6).
Příklad C.3
Paradigmy plus-labyrintu a defenzivního ústupu jsou měření, která mají vztah ke zkoumané citlivosti na anxiogenní a anxiolytické účinky experimenálních léčeni. Tyto zvířecí modely jsou používány ke zkoumání anxiolytických a protistresových účinků sloučenin podle předloženého vynálezu.
Příklad C,3-a: Typ zvýšeného plus-labyrintu
Tímto testem se stanoví, jak zvířata odpovídají na situaci přístup-zamezeni přístupu, zahrnující jasně osvětlený prostor oproti tmavému bezpečnému prostoru. Oba prostory jsou vyvýšené nad základnu a obsahuji dvě cesty a protínají se ve formě znaménka plus. Tento typ situace při stupu-zamezení je klasickoým testem emocionality a reaktivnósti a je velmi citlivý na léčeni, které produkuje disinhibici (jako léky sedativa/hypnotika) a stres. Nejsou nutné žádné- - motivační' nátlaky a' zvíře volně zůstává ve tmě nebo se odváží ven do otevřených ramen. Zařízení plus-labyrintu má čtyři ramena (10 x 50 cm) navzájem v pravých úhlech a je vyvýšeno nad podlahu (50 cm) . Dvě ramena jsou uzavřena stěnami (40 cm vysokými) a dvě ramena nemají stěnu (otevřená ramena). Subjekty jsou vkládány Individuálně do středu labyrintu a ponechají se volně
4 ♦
• 4 ··· · >5 pohybovat po všech čtyřech ramenech po 5 minut. Subjekty jsou pozorovány oknem ve dveřích a pomocí on-line displeje na monitoru počítače se krysy lokalizuji. Doba strávená v každém rameni se automaticky zaznamenává paprsky fotobuněk a počítačovým programem. Mezi každou zkouškou se labyrint otře dó čista vlhkou látkou. Měření chování anxiogennlho typu v této úloze se snižuje s dobou strávenou v otevřených ramenech, zatímco měření protistresové účinnosti se odpovídajícím komplementárním působem zvyšuje s dobou strávenou v otevřených ramenech.
Zkoušení plus-labyrintu použitím CRF peptidů'·
Centrální podání CRF a vystavení některé z mnoha experimentálních stresových situaci potlačuje průzkum v modelu úzkosti zvýšeného plus-labyrintu. Při měření chování odpovídajícího sociálnímu zklamání, centrální podávání alfa-šroubovitého CRF (9-41) antagonisty bud po stresu [(25 jug ICV1 nebo před stresem [ 1 ug ICVI obrací anxiogenní efekt sociálního zklamáni. Toto protistresové působení CRF antagonisty se také uplatňuje při následujícím intracerebrálním podávání do centrálního nucleus amygdalae [250 ng IC1.
Krysám byly podávány testované sloučeniny orálně jednu hodinu před pětiminutovým testem. Některé skupiny byly vloženy do vodou naplněného bazénu na 90 sekund bezprostředně před umístěním do plus-labyrintu (stresová skupina), zatímco kontrolní subjekty byly odebrány přímo z domácích klecí (nestresová skupina). V neošetřené skupině zvířat bylo pozorováno výrazné procentické snížení v průměrné době strávené v otevřených ramenech (z asi 36 na asi 16 %). Při podáváni 2,5 nebo 20 mg/kg sloučeniny 53 se % doby v otevřených ramenech vracela na stejnou úroveň, v rozmezí chyby, neošetřené skupiny.
• « 9 • · · a ···♦ é · ·· « 0 ··
Příklad C.3-b: Typ defenzivního ústupu
Testování probíhá v otevřené poli z plexiskla (106 x 92 x 77 cm) obsahujícím kuželovitou komoru z galvanizované oceli, 17,1 cm hlubokou a 10,2 cm v průměru. Na jednom konci je komora otevřená a je umísLěna podél stěny otevřeného pole, orientovaná podélně a ve vzdálenosti 15,0 cm od rohu otevřeného pole. Otevřený konec je obrácen do rohu. Otevřené pole je osvětleno stropním fluorescenčním osvětlením. Při testování jsou zvířata zavedena do neznámého testovacího prostředí jejich vložením do malé komory. Testy probíhají 5 minut, a po každém testu se zařízení vyčistí středně silným roztokem kyseliny octové. Testovaná sloučenina se podává orálně jednu hodinu před pětiminutovým testem. Chování zvířat se monitoruje a zaznamenává videokamerou. Snaha opustit komoru se měří a definuje jako vložení všech čtyř tlapek do otevřeného pole. Je také měřen počet průchodů vykonaných mezi komorou a otevřeným polem a průměrná délka doby v komoře od vstupu. Hodnota anxiolytického účinku je snížena v hlavní době strávené v uzavřené komoře. Sloučenina 53 snižuje hlavní dobu v komoře z asi 80 sekund na asi 20 až 40 sekund, když se podává v dávkách 0,63, 2,5 a 20 mg/kg p.o. na krysu.
Zkoušení defenzivního ústupu použitím CRF peptidů
Při injíkování ICV, jak alfa-šroubovítý CRF (9-41) tak CRF modifikují chování v modelu defenzivního ústupu. Konkrétně ICV podání CRF u zvířat dříve seznámených se Zařízením zvyšuje snahu vynořit se z malé komory i hlavní dobu strávenou v komoře přes 15 minut. Obdobně infuze CRF do locus ceruleus > vyvolává podobné zrněný v defenzivním ústupovém chováni tim, že interakce CRF s noradrenergickými neurony je zahrnuta do defentivního chování krys. Obráceně, ICV podáni alfa-šroubovítého CRF (9-14) nebo d-Phe ČRF (12-41), kompetitivních antagonistů CRF receptoru, obrací účinek typu CRF potlačovaného stresoru v podmínkách známého prostředí, a výrazně snižuje hodnoty snahy vynořit se a hlavní doby v komoře u zvířat, neseznámených se zařízením.
D. Př1k1ady s1ožeň í
Následující složení jsou příkladné typické farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě, vhodné pro systémické nebo topické podáni u teplokrevných zvířat, podle předloženého vynálezu.
Účinná složka” (active ingredient, A.I.), jak se používá v těchto příkladech, označuje sloučeninu vzorce (II, N-oxidovou formu, farmaceuticky přijatelnou kyselou nebo zásaditou adiční sůl nebo jejich stereochemicky isomerní formu.
Přiklad D.j: Orální roztoky g methyl-4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl-47hydroxybenzoátu se rozpustí ve 4 1 vroucí purifikované vody. Ve 3 litrech tohoto roztoku se rozpustí prvních 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom 20 g A.I. Tento roztok se spojí se zbývající části předchozího roztoku a přidá se 12 1 1,2,3-propantr iolu a 3 1 70% roztoku sorbitolu. 40 g sodného sacharinu se rozpustí v 0,5 1 vody a přidají se 2 ml malinové a 2 ml angreštové příchutě. Tento roztok se spojí s předchozím roztokem, přidá se voda q.s. do
objemu 20 1 za vzn i ku orálního roztoku obsahujícího 5 mg
A.I. na čajovou lži čku (5 ml). Výsledný roztok se plní do
vhodných obalů.
Příklad D.2: Kapsle
20 g A.I. . 6 g 1aury1sul fátu sodného, 56 g škrobu, 56 g
laktózy, 0, 8 9 1 koloidního oxidu křemičitého a 1,2 stearátu
hořečnatého se dohromady intenzivně míchá. Získaná směs se postupně plní do 1000 Selatinových kapslí vhodné tvrdosti, každá kapsle obsahuje 20 mg A.I.
• 0 • 000 • 0 ·· • 0 · *
0 0 *
Příklad D.3= Tablety potažené filmem
Příprava jádra tablety
Směs 100 g A.I., 570 g laktozy 'a 200 g škrobu se dobře promísl a potom se zvlhčí roztokem 5 g dodecylsul fátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v asi 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prošije, suší se a opět se prošije. Potom se přidá 100 g raikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Celá směs se dobře promíchá a lisuje se do tablet. Získá se 10 000 tablet, každá obsahuje 10 mg účinné složky.
Potahová vrstva
Do roztoku 10 g methylcelulozy v 75 ml denaturovanéhéo alkoholu - se přidá roztok 5 g ethylcelulozy ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethyleglykolu se roztaví a rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá do předchozího a potom se sem přidají 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyroli donu a 30 ml koncentrované barevné suspenze, a to celé se homogenizuje. Jádra tablet jsou potažena takto získanou směsí v zařízení pro povlékánl.
Příklad D.4 = Injekční roztok
1,8 g methyl-4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propy1-4-hydroxybenzoátu se rozpustí v asi 0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochlazeni na asi 50 °C se sem přidají za míchání 4 g kyseliny mléčné,—0,05 g propylenglykolu a 4 g
A.I. Roztok se ochladí na teplotu injekční vodou q.s. do objemu 1 1 za A.I. Roztok se sterilizuje filtrací a nádob.
místnosti a doplní se vzniku roztoku 4 mg/ml plní se do sterilních ft · · · ft·♦·* · · • ' ft *
··· « ft *
Přiklad P.5: Čípky g A.l. se rozpustí v roztoku tří gramů kyseliny 2,3-dihydroxybutandiové ve 25 ml polyethylenglykolu 400. 12 g povrchově aktivního činidla a 300 g triglyceridů se dohromady roztaví. Tato směs se dobře promlsí s předchozím roztokem. Takto získaná směs se nalije do forem při teplotě od 37 do 38 °C. Vytvoří se 100 čípků, každý obsahuje 30 mg/ml A.l.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I) včetně forem jejich stereoisomerů a přijatelných kyselých aďičních solí, kde f armaceut i cky
    R1 je NR4R5 nebo OR5;
    R3 je Ci.«alkyl, Ci.«alkyloxyskupina nebo
    Ci-«alkylthioskupina;
    R3 je vodík, Ci-«alkyl, Ci.«alkylsulfonyl,
    Ci.«alkylsulfoxyskupina nebo Ci.©alkylthioskupina;
    R4 je vodík, Ci-«alkyl, mono- nebo di(Ca.«cykloalkyl)methyl, C3-«cykloalkyl, C3-«alkenyl, hydroxyCi-«alkyl,
    Ci.«alkylkarbonyloxyCi-«alkyl nebo Ci.«alkyloxyCi.«alkyl;
    R5 je Ci-salkyl, mono- nebo di(C3~«cykloalkyl)methyl, Ar1CHz, Ci-«alkyloxyCi-«alkyl, hydroxyCi-«alkyl, C3-«alkenýl, thienylmethyl, furanylmethyl, Ci.«alkylthioCi.«alkyl, morfolinyl, mono- nebo di(Ci.«alkyl)aminoCt.«alkyl, di(Ci.©alkyl)aminoskupina, Cii«alkylkarbóňýlCí-«arkyl,
    Ci-«alkyl substituovaný imidazolylem; nebo radikál vzorce -Alk-O-CO-Ar1;
    nebo R4 a Rs dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, mohou tvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl nebo raorfolinylovou skupinu, výhodně substituovanou Ci-«alkylem nebo Ci.«alkyloxyCi.«alkylem; a
    TI·'· * · »· : : ββ:* ’ · ** * ; • * >» *·
    ÍS * • · ·· ··.· · · ’· · · ·· ·♦ náhradn^sLrana
    Ar je fenyl; fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, kde je každý nezávisle tr i f1uoromethy1u,
    Ci_©alkyloxyskupiny, Ci.©alkylthioskupiny, vybrán z halogenu, Ci.©alkylu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, benzyloxyskupiny, nitroskupiny, amínoslupiny a mononebo ditCi-ealkyUaminoskupiny; pyridinyl; pyridinyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty nezávisle vybranými z halogenu, Ci-ealkylu, trifluoromethylu, hydroxyskupiny. kyanoskupiny, Ci.©alkyloxyskupiny, benzyloxyskupiny, Ci.©alkylthioskupiny, nitroskupiny, aminoskupiny a mononebo di(Ci.©alkyl)aminoskupiny a piperidinylu; a kde uvedený substituovaný fenyl může být popřípadě dále substituován jedním nebo více halogeny;
    Ar1 je fenyl: fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, kde je každý nezávisle vybrán z halogenu, Ct-©alkylu, Ci.©alkoxyskupiny, diíCi-©alkyl)aminoíCi.©)alkylu, trifluoromethylu a Ci-©alkylu substituovaného morfolinylem; nebo pyridinyl; a
    Alk je Ci.©alkandiyl, s tou podmínkou, že
    5-methyl-3-fenyl-7- (fenylmethoxy)-pyrazolot 2,3-aJ-pyrimi din a
  2. 2, 5-dimethyl -7-(methylamino) -3-fenyl -pyrazolo[2, 3-alpyrimidin nejsou zahrnuty.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde
    R1 * ..... Je . OR® ..a .R?-- -je- Ci .©alkyl·; ~ nebo'
    R1 je NR4R5 hydroxyCi_©alkyl, C3-©alkenyl; a hydroxyCi_ © a1ky1, , kde R4 je vodík, Ci-ealkyl, Ci.©alky1karbony1oxyCi.©alkyl nebo
    R5 je Ci-salkyl, C3-©alkenyl,
    Ci.©alkyloxyCi.©alkyl, fenylmethyl nebo
    C3-©cykloalkylmethyl; nebo R4 a R5 tvoří dohromady s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, 'W pyrrol i diny lo vou, piperidinylovou, hoinopiper idinylovou nebo morfolinylovou skupinu, výhodně substituovanou Ci-©alkylem nebo Ci-©alkyloxyCi.©alkylem:
    R3 je Ci-ealkyl; R3 je vodík, Ci-©alkyl nebo Ci.©alkylthioskupina; a Ar je fenyl substituovaný 1,2 nebo 3 substituenty, každý je nezávisle vybrán z Ci_©alkylu, Ci_6alkyloxyskupiny nebo halogenskupiny; nebo Ar je pyridinyl substituovaný 1,2, nebo 3 Substituenty, každý je nezávisle vybrán z halogenskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluoromethylu, mono- nebo di(Ci.©alkyl)aminoskupiny, piperidinylu nebo Ci-©alkylu.
  3. 3. Sloučenina podle některého z nároků 1 nebo 2, kde R1 je
    NR4R5 a R4 je C2-4alkyl, hydroxyCi_2alkyl, C3-4alkenyl nebo Ci-2alkylkarbonyloxyC2-4alkyl; R5 je C2-4alkyl,
    C3-4alkenyl, hydroxyC2-4alkyl nebo cyklopropylmethyl; R3 je Ci-©alkyl; R3 je vodík, Cj.2alkyl nebo
    Ci_2alkylthioskupina.
  4. 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R1 je’
    NR4R5 a R4 je C3-4 alkyl nebo allýl; R5 je Ca-aalkyl, allyl nebo cyklopropylmethyl; R2 je methyl: R3 je methyl; a Ar je fenyl substituovaný na 3-, 4-, 6-, 2,4- nebo
    2,4,6-pozicích halogenskupinou, Ci.©alkylem nebo
    Ci-©alkyloxyskupinou.
  5. 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R1 je NR4R5 a R4 je C3-4 alkyl nebo al lyl r R5” je C3-4aíkyl, aílyí nebo cyklopropylmethyl; R3 je methyl; R3 je methyl; a Ar je 3-pyridinyl substituovaný na 4- a /nebo 6- pozici methylem nebo dimethylamlnoskupinou.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je sloučenina
    3-[6-(dimethylamino)-3-pyridinyl1-2.5-dimethyl-N,N-dipropylpyrazo[2,3-alpyrimidin-7-aminu; nebo
    3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-3-pyridinyl1-2,5-dimethyl-N, N-dipropylpyrazol2,3-alpyrimidin-7-aminu;
    jejich stereochemicky isomerni formy nebo jejích farmaceuticky přijatelné kyselé adičnl soli.
  7. 7. Kompozice vyznačující se Lío, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6.
  8. 8. Způsob přípravy kompozice podle nároku 7 vyznačující se t/m, že terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 se důkladně smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  9. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
  10. 10. Použití sloučeniny vzorce (I)
    R
    Ar včetně forem jejích stereoisomerů a farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí, kde R1, R3, R3 a Ar jsou stejné jako jsou definovány v nároku 1, včetně sloučenin i
    náhradnísfcrana
    5-methyl-3-fenyl-7-(fenylmethoxy)-pyrazolot2, 3-al-pyrimídinu a
    2, 5-dimethyl-7-(methylamino)-3-fenyl-pyrazolo[2,3-a]pyrimidinu, pro výrobu léčiva pro léčení fyziologických stavů nebo poruch vznikajících z hypersekrece kortikotropin uvolňujícího faktoru CRF.
  11. 11. Sloučenina vzorce (II ) kde radikály Ra, R3 a Ar jsou definovány v některém z nároků 1 až 5a radikál W je hydroxy-, halogen©-, mesyloxy- nebo tosyloxy-; jejich stereo1somerní formy nebo forma kyselé adiční soli, s tou podmínkou, áe sloučeniny, kde Ar je nesubstituovaný fenyl, a sloučeniny, kde Ar je 4-chlorfenyl, 4-fluorofenyl, nebo 3-methylfenyl, když W je hydroxyskupina nebo chlor, nejsou zahrnuty.
  12. 12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1 vyznačující se'· a) reakcí meziproduktu vzorce (II) s meziproduktem vzorce (III) v reakčně inertním rozpouštědle.
    o • 0 • · · • ····
    000 · 9 9 • O o® náhradní strana
    b) 0-alkylaci meziproduktu vzorce (VI) s meziproduktem vzorce (VII) v reakčně inertním rozpouštědle a za přítomnosti vhodné báze 2a vzniku sloučeniny vzorce (I-a), definované jako sloučeniny vzorce (I), kde R1 je 0Rs, přičemž.ve výše uvedeném reakčním schématu je význam radikálů R1, R3, R3, Rs a Ar definován v nároku 1 a W je příslušná odstupující skupina;
    nébo, pokud je to potřebné, konvertováním sloučenin vzorce (I) navzájem tranformačními reakcemi známými ze stavu techniky; a dále, pokud je to potřebné, konvertováním sloučenin vzorce (I) na kyselou adičnl sůl zpracováním s kyselinou, nebo obráceně, konvertováním formy kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálil; a, pokud je to potřebné, přípravou jejich stereochemicky isomernich forem.
  13. 13. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (II ) podle nároku 11 vyzhačuj/ci~se reakcí meziproduktu vzorce (IV) s p-ketoesterem (V) v reakčně inertním rozpouštědle, čímž se získají sloučeniny vzorce (II a), definované jako sloučeniny vzorce (II ), kde W je hydroxyskup í na;
    * « ♦ · ; » ···· a popřípadě konvertováním sloučenin vzorce (II -a) na sloučeniny vzorce (II -b) , definované jako sloučeniny vzorce (II ), kde K je jiné než hydroxyskupina přičemž ve výše uvedených reakčních schématech radikály R3, R3 a Ar jsou definovány jako v nároku 1 a W je hydroxy-, halogeno-, mesyloxy- nebo tosyloxy;
    nebo, pokud je to potřebné, konvertováním sloučenin vzorce z
    (II ) navzájem transformačními reakcemi známými ze stavu techniky: a dále, pokud je to žádoucí, konvertováním z
    sloučenin vzorce (II ) na kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou, nebo obráceně, konvertováním formy kyselé adiční soli na volnou bázi zpracováním s alkálil; a , pokud je to potřebné, přípravou, jejich stereochemicky isomerních forem.
CZ982445A 1996-02-07 1997-01-30 Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru CZ244598A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1127996P 1996-02-07 1996-02-07
US2768896P 1996-10-08 1996-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ244598A3 true CZ244598A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=26682204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ982445A CZ244598A3 (cs) 1996-02-07 1997-01-30 Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0880523B1 (cs)
JP (2) JP3356291B2 (cs)
KR (1) KR100421626B1 (cs)
CN (1) CN1090189C (cs)
AR (1) AR008577A1 (cs)
AT (1) ATE336495T1 (cs)
AU (1) AU713673B2 (cs)
BG (1) BG102349A (cs)
BR (1) BR9707391A (cs)
CA (1) CA2233285C (cs)
CZ (1) CZ244598A3 (cs)
DE (2) DE69736513T2 (cs)
DK (1) DK0880523T3 (cs)
EA (1) EA000803B1 (cs)
EE (1) EE04282B1 (cs)
ES (1) ES2168237T3 (cs)
HU (1) HUP9900575A3 (cs)
ID (1) ID15905A (cs)
IL (1) IL123835A0 (cs)
NO (1) NO310292B1 (cs)
NZ (1) NZ330119A (cs)
PL (1) PL191271B1 (cs)
PT (1) PT880523E (cs)
SK (1) SK106398A3 (cs)
TR (1) TR199800792T2 (cs)
TW (1) TW449599B (cs)
WO (1) WO1997029109A1 (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
EA006626B1 (ru) * 1996-07-24 2006-02-24 Дюпон Фармасьютикалз Компани Азолопиримидины, фармацевтическая композиция и способ лечения
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
WO1998005661A1 (en) 1996-08-06 1998-02-12 Pfizer Inc. Substituted pyrido- or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives
US5723608A (en) 1996-12-31 1998-03-03 Neurogen Corporation 3-aryl substituted pyrazolo 4,3-d!pyrimidine derivatives; corticotropin-releasing factor receptor (CRF1) specific ligands
JP2001511813A (ja) 1997-02-18 2001-08-14 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法
US6235741B1 (en) * 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
WO1998054093A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
NL1010018C2 (nl) * 1997-09-09 1999-03-10 Duphar Int Res Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
US6380203B1 (en) 1998-01-14 2002-04-30 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
ES2218991T3 (es) * 1998-01-28 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pirazolotriazinas como antagonistas de crf.
WO1999045007A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Crf antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
AU3375999A (en) 1998-04-02 1999-10-25 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino(2,3-b)indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino(4,5-b)indole derivatives: crf1 specific ligands
WO2000044754A1 (fr) * 1999-01-29 2000-08-03 Sumitomo Chemical Company, Limited Agents inhibiteurs d'accumulation de graisse
AU4331500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
AU4203500A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CA2379585C (en) 1999-09-30 2006-06-20 James W. Darrow Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
HUP0303721A2 (hu) 2001-01-26 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolilszármazékok mint kortikotropin releasing faktor inhibitorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
ATE512962T1 (de) 2001-04-27 2011-07-15 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrazolo 1,5-a pyridine und diese enthaltende arzneimittel
US6872827B2 (en) 2002-04-26 2005-03-29 Chembridge Research Laboratories, Inc. Somatostatin analogue compounds
US7161003B1 (en) * 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
PT1555265E (pt) 2002-10-22 2009-05-12 Eisai R&D Man Co Ltd Compostos de 7-fenil pirazolopiridina
ES2295816T3 (es) 2003-01-14 2008-04-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados arilo y heteroarilo 1,2,3-trisustituidos como moduladores del metabolismo, y profilaxis y tratamiento de transtornos relacionados con los mismos, tales como la diabetes y la hiperglucemia.
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
JP4920410B2 (ja) * 2003-07-14 2012-04-18 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝モジュレーターとしての縮合アリールおよびヘテロアリール誘導体ならびに代謝に関連する障害の予防および治療
US7329662B2 (en) * 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
AR046967A1 (es) * 2003-12-22 2006-01-04 Sb Pharmco Inc Compuesto de pirazol[1,5-a]pirimidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
JP2007515474A (ja) * 2003-12-22 2007-06-14 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびそれらに関連する方法
US20070129382A1 (en) * 2004-02-13 2007-06-07 Dimitri Grigoriadis Crf receptor antagonists, their preparations, their pharmaceutical composition, and their uses
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
ES2365406T3 (es) 2005-02-11 2011-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2.
SI1869049T1 (sl) * 2005-03-21 2009-08-31 Lilly Co Eli Spojine imidazopiridazina
MX2007011483A (es) 2005-03-23 2007-10-12 Hoffmann La Roche Derivados de acetilenil-pirazolo-pirimidina como antagonistas de glutamato metabotropico 2.
US7557103B2 (en) 2005-04-05 2009-07-07 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
EP1922321A1 (en) * 2005-08-09 2008-05-21 Eirx Therapeutics Ltd Pyrazoloý1,5-a¨pyrimidine compounds and pharmaceutical compositions containing them
KR101121292B1 (ko) 2005-09-27 2012-04-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
ES2428543T3 (es) * 2006-09-20 2013-11-08 Eli Lilly And Company Compuestos de tiofenopirazolopirimidina
DE602007009305D1 (de) 2006-09-20 2010-10-28 Lilly Co Eli Thiazolpyrazolopyrimidine als antagonisten des crf1-rezeptors
PE20090506A1 (es) 2007-07-26 2009-05-28 Novartis Ag DERIVADOS DE IMIDAZO-[1,2-b]-PIRIDAZIN COMO INHIBIDORES DE ALK5 Y/O ALK4
HRP20121021T1 (hr) 2008-04-15 2013-01-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. SPOJ 3-FENILPIRAZOLO[5,1-b]TIAZOLA
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2012040279A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
GB201210686D0 (en) 2012-06-15 2012-08-01 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh V1B receptor antagonist for use in the treatment of patients having an elevated AVP level and/or an elevated copeptin level
GB201310782D0 (en) 2013-06-17 2013-07-31 Max Planck Innovation Gmbh Method for predicting a treatment response to a CRHR1 antagonist and/or V1B antagonist in a patient with depressive and/or anxiety symptoms
MX386419B (es) 2015-01-06 2025-03-18 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL236355B1 (pl) * 2015-04-02 2021-01-11 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne 7-(morfolin-4-ylo)pirazolo[1,5-α]pirymidyny jako inhibitory kinazy PI3
EP3310760B8 (en) 2015-06-22 2022-10-19 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline l-arginine salt of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acetic acid for use in s1p1 receptor-associated disorders
WO2018013597A1 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
SG11201906209SA (en) 2017-01-23 2019-08-27 Revolution Medicines Inc Bicyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
CA3051054A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
AU2018318990B2 (en) * 2017-08-14 2023-01-05 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
AU2018317398A1 (en) 2017-08-14 2019-11-21 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
MX2020002608A (es) 2017-09-07 2020-09-18 Revolution Medicines Inc Composiciones que comprenden inhibidores de shp2 y metodos para tratar el cáncer.
BR112020007058A2 (pt) 2017-10-12 2020-10-06 Revolution Medicines, Inc. compostos de piridina, pirazina, e triazina como inibidores de shp2 alostéricos
AU2018385713A1 (en) 2017-12-15 2020-06-18 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
ES2987794T3 (es) 2018-06-06 2024-11-18 Arena Pharm Inc Procedimientos de tratamiento de afecciones relacionadas con el receptor S1P1
JP2023537598A (ja) 2020-08-12 2023-09-04 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 多嚢胞性卵巣症候群を処置するための方法および組成物
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4211753Y1 (cs) * 1964-06-06 1967-06-30
JPS6157587A (ja) * 1984-08-29 1986-03-24 Shionogi & Co Ltd 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
JPH0211753A (ja) * 1988-06-29 1990-01-16 Raimuzu:Kk ＴｉＡｌ系複合部材及びその製造方法
TW444018B (en) * 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
ID15905A (id) 1997-08-14
EP0880523A1 (en) 1998-12-02
EE9800124A (et) 1998-10-15
HUP9900575A2 (hu) 1999-06-28
ES2168237T3 (es) 2007-04-01
ATE336495T1 (de) 2006-09-15
BG102349A (en) 1999-02-26
HUP9900575A3 (en) 2001-11-28
EP0880523B1 (en) 2006-08-16
TR199800792T2 (xx) 1998-07-21
AU713673B2 (en) 1999-12-09
KR100421626B1 (ko) 2004-05-20
EE04282B1 (et) 2004-04-15
PT880523E (pt) 2007-01-31
NZ330119A (en) 2000-02-28
CA2233285A1 (en) 1997-08-14
EA199800394A1 (ru) 1998-10-29
ES2168237T1 (es) 2002-06-16
NO981357L (no) 1998-08-03
TW449599B (en) 2001-08-11
DE69736513D1 (de) 2006-09-28
JP3356291B2 (ja) 2002-12-16
SK106398A3 (en) 1998-12-02
DE69736513T2 (de) 2007-04-05
AR008577A1 (es) 2000-02-09
WO1997029109A1 (en) 1997-08-14
CN1205009A (zh) 1999-01-13
BR9707391A (pt) 1999-07-20
JP2000503661A (ja) 2000-03-28
JP2002121194A (ja) 2002-04-23
PL327284A1 (en) 1998-12-07
IL123835A0 (en) 1998-10-30
AU1599197A (en) 1997-08-28
PL191271B1 (pl) 2006-04-28
CA2233285C (en) 2006-07-04
NO310292B1 (no) 2001-06-18
DE880523T1 (de) 2002-07-04
EA000803B1 (ru) 2000-04-24
CN1090189C (zh) 2002-09-04
NO981357D0 (no) 1998-03-25
KR19990067391A (ko) 1999-08-16
DK0880523T3 (da) 2007-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ244598A3 (cs) Pyrazolopyrimidiny jako antagonisty CRF receptoru
US20060270659A1 (en) Pyrazolopyrimidines as CRF receptor antagonists
US6255310B1 (en) Thiophenopyrimidines
US6352990B1 (en) CRF receptor antagonists and methods relating thereto
KR100574313B1 (ko) 아졸로 트리아진 및 피리미딘
US20030105081A1 (en) Heterocyclic compounds as ligands of the GABAA receptor
KR20000005037A (ko) 아릴아미노 융합된 피리딘 및 피리미딘
CZ2005613A3 (cs) Azolopyrimidiny, jejich použití a farmaceutické kompozice na jejich bázi
US6613777B1 (en) CRF antagonistic pyrazolo[4,3-b]pyridines
IL123835A (en) 3 - ARYL - 5, 7 - DISUBSTITUTED PYRAZOLO [1,5-a] - PYRIMIDINE DERIVATIVES, THEIR USE AS CRF RECEPTOR ANTAGONIST, THEIR PREPARTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
MXPA98003167A (en) Pirazolopirimidinas with antagonist properties of the corticotropin release factor receptor (crf) and pharmaceutical compositions that contain them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic