PT880523E - Pirazolopirimidinas com antagonistas dos receptores de crf - Google Patents

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PT880523E
PT880523E PT97902295T PT97902295T PT880523E PT 880523 E PT880523 E PT 880523E PT 97902295 T PT97902295 T PT 97902295T PT 97902295 T PT97902295 T PT 97902295T PT 880523 E PT880523 E PT 880523E
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pyridinyl
compound
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PT97902295T
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Chen-Chen
Thomas R Webb
James Mccarthy
Terence J Moran
Keith M Wilcoxen
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Neurocrine Biosciences Inc
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Description

DESCRIÇÃO EPÍGRAFE:
"PIRAZOLOPIRAMIDINAS COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE CRF"
Antecedentes do invento
Este invento relaciona-se com pirazolopiramidinas que possuem propriedades de antagonismo dos receptores do CRF, com composições farmacêuticas contendo estes compostos como ingrediente activo, e com o seu uso no tratamento de distúrbios ou doenças endócrinas, psiquiátricas e neurológicas, incluindo, genericamente, os distúrbios relacionados com o stress. 0 primeiro factor de libertação de corticotropina (CRF) foi isolado a partir de hipotálamo de ovino e identificado como correspondendo a um péptido de 41 aminoácidos (Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). Subsequentemente, foram isoladas sequências dos CRFs humano e murino, as quais foram determinadas como sendo idênticas, mas diferentes do CRF de ovino em 7 dos 41 residuos de aminoácidos (Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 80:4851, 1983; Shibahara et al., EMBO J. 2:775, 1983). Verificou-se que o CRF produz profundas alterações a nivel das funções endócrina, nervosa e imunológica. Crê-se que o CRF constitua o principal regulador fisiológico da concentração basal e da libertação sob stress da hormona adrenocorticotrópica ("ACTH"), de β-endorfina e de outros péptidos derivados de pró-opiomelanocortina ("POMC") a partir da pituitária anterior (Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981) . Abreviadamente, supõe-se que o CRF inicie os seus efeitos biológicos ao ligar-se a um receptor das membranas 1 plasmáticas que se encontra distribuído pelo cérebro (DeSouza et al., Science 221:1449-1451, 1984), pituitária (DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986; Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110:602-608, 1983), supra-renais (Udelsman et al., Nature 319:147-150, 1986) e baço (Webster, E.L., e E.B. DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1988). O receptor do CRF está acoplado a uma proteína de ligação ao GTP (Perrin et al., Endocrinology 118:1171-117 9, 1986) que medeia o aumento, estimulado pelo CRF, da produção intracelular de cAMP (Bilezikjian, L.M., e W.W. Vale, Endocrinology 113:657-662, 1983).
Para além do papel que desempenha na estimulação da produção de ACTH e de POMC, supõe-se igualmente que o CRF coordene muitas das respostas endócrinas autónomas e das respostas comportamentais ao stress e que possa ainda estar envolvido na patofisiologia dos distúrbios afectivos. Adicionalmente, pensa-se que o CRF constitua um intermediário-chave na comunicação entre os sistemas imunológico, nervoso central, endócrino e cardiovascular (Crofford et al., J. Clin. Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238:522-524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-84, 1982). De modo global, o CRF parece corresponder a um dos principais neurotransmissores do sistema nervoso central e desempenha um papel crucial na integração da resposta global do organismo face ao stress. A administração de CRF directamente ao cérebro induz respostas comportamentais, fisiológicas e endócrinas idênticas às observadas num animal exposto a um ambiente stressante. Por exemplo, a injecção intracerebroventricular de CRF resulta em activação comportamental (Sutton et al., Nature 297:331, 1982), activação persistente do electroencefalograma (Ehlers et al., Brain Res. 2:8332, 1983), estimulação da via simpaticoadrenomedular (Brown et al., Endocrinology 110:928, 2 1982), aumento da frequência cardíaca e da pressão sanguínea (Fisher et al., Endocrinology 110:2222, 1982), aumento do consumo de oxigénio (Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), alteração da actividade gastrointestinal (Williams et al., Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), supressão do consumo de alimentos (Levine et al., Neuropharmacology 22:337, 1983), modificação do comportamento sexual (Sirinathsinghji et al., Nature 305:232, 1983) e comprometimento da função imunológica (Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988). Adicionalmente, os dados clinicos sugerem que o CRF poderá ser hipersecretado pelo cérebro na depressão, nos distúrbios relacionados com a ansiedade e na anorexia nervosa (DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990).
Deste modo, os dados clinicos sugerem que os antagonistas dos receptores do CRF poderão corresponder a novos fármacos anti-depressivos e/ou ansioliticos com utilidade no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos que manifestem a hipersecreção de CRF. Os antagonistas dos receptores do CRF foram apresentados em, por exemplo, a Patente dos EUA n° 5.063.245, que expõe derivados substituídos de 4-tio-5-oxo-3-pirazolina e a Patente Australiana n° AU-A-41399/93, que expõe derivados substituídos do 2-aminotiazol. As patentes WO-92/18504 e JP-32/04877 expõem o uso de pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes anti-inflamatórios. Adicionalmente, as patentes WO-94/13676, WO-94/13677 e WO-95/33750 expõem o uso de pirrolopirimidinas, pirazolo[3,4-d]pirimidinas e purinas substituídas como antagonistas dos receptores do CRF. Foi já descrito o uso de arilpirazolo[1,5-a]pirimidinas como inibidores da xantina oxidase (Robins et al., J. Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985). A patente JP-42/011.753 apresenta derivados de 7-metilamino-pirazolo[1,5-a]pirimidina com utilidade como agentes sedativos e antiflogísticos, e a 3 patente JP-61/057.587 expõe derivados de pirazolo[1,5-ajpirimidina que são úteis como agentes antiulcerosos.
As patentes JP-A-61057587 e JP-A-42011753 apresentam compostos farmacêuticos que possuem um esqueleto de pirazolopirimidina. A patente WO-A-9413677 apresenta pirazolo[3,4-d]pirimidinas. Th. Novinson et al. apresentam em J. Med. Chem., 1976, Vol. 19, No.4, 512-516, novas nitrofurfural-hidrazonas heterociclicas. K. Senga et al. apresentam em J. Med. Chem., 1981, 24, 610-613, pirazolo[1,5-a]pirimidinas especificas.
Em virtude da relevância fisiológica do CRF, o desenvolvimento de outras pequenas moléculas biologicamente activas que possuam uma actividade significativa de ligação aos receptores de CRF e que tenham a capacidade de antagonizar o receptor de CRF permanece como um objectivo desejável. Tais antagonistas dos receptores de CRF exibirão utilidade no tratamento de distúrbios ou doenças endócrinas, psiquiátricas e neurológicas, incluindo os distúrbios genericamente relacionados com o stress.
Descrição do invento
Este invento diz respeito a compostos antagonistas do CRF com a fórmula (I) R!
Ar incluindo os seus estereoisómeros e formas de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 corresponde a NR4R5 ou OR5; R2 corresponde a Ci_6alquilo, Ci_6alquiloxi ou
Ci_6alquiltio ; 4 hidrogénio,
Ci_6alquilo, R3 corresponde a
Ci-6alquilsulfonilo, Ci_6alquilsulf oxi ou Ci_6alquiltio; R4 corresponde a hidrogénio, Ci-6alquilo, mono- ou di (C3-6crcloalquil) metilo, C3-6CÍcloalquilo, C3-6alquenilo, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alquil carboniloxiCi_6alquilo ou Ci-6alquiloxiCi-6alquilo; R5 corresponde a Ci-salquilo, mono- ou di (C3_6cicloalquil) metilo, Ar1CH2, Ci-6alquiloxiCi_6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, C3_6alquenilo, tienilmetilo, furanilmetilo, i_6alquiltioCi-6alquilo, orfolinilo, mono- ou di (Ci-6alquil) aminoCi-6alquilo, di (Ci-6alquil) mino, i-6alquilcarbonilCi-6alquilo, Ci-6alquilo substituído com imidazolilo; ou um radical com a fórmula Alk-O-CO-Ar1 ; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados poderão formar um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo ou morfolinilo, opcionalmente substituído com Ci_6alquilo ou Ci_ 6alquiloxiCi-6alquilo; e
Ar corresponde a fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci_6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci_6alquiloxi, benziloxi, Ci_6alquiltio, nitro, amino, mono- ou di (Ci_6alquil) amino; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci_6alquilo, trif luorometilo, hidroxi, ciano, Ci_6alquiloxi, benziloxi, Ci-6alquiltio, nitro, amino, mono- ou di (Ci- 6alquil)amino e piperidinilo; e em que o dito fenilo substituído poderá, opcionalmente, ser ainda substituído com um ou mais halogéneos; 5
Ar1 corresponde a fenilo; fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um dos quais seleccionado de modo independente a partir dos grupos halo, Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi, di (Ci_6alquil) aminoCi_6alquilo, trif luorometilo e Ci-6alquilo substituído com morfolinilo; ou piridinilo; e Alk corresponde a Ci-6alcanodiilo.
As formas de realização preferidas para este invento são definidas nas sub-reivindicações. A Reivindicação N°.ll define um processo para preparação de compostos com a fórmula (I), enquanto que as Reivindicações N°.12 e N°.13 definem compostos intermediários adequados, úteis para a preparação de compostos com a fórmula (I) . Por fim, a Reivindicação N°.14 define um processo para a preparação dos compostos intermediários.
Tal como utilizado nas definições antecedentes e precedentes, o termo "halo" refere-se genericamente a fluoro-, cloro-, bromo- e iodo-/ "Ci-6alcanodiilo" define radicais hidrocarbonados bivalentes saturados de cadeia linear e de cadeia ramificada possuindo de entre 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3- propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6- hexanodiilo e os seus isómeros ramificados/ "Ci_2alquilo" define radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear possuindo de entre 1 a 2 átomos de carbono, tais como metilo e etilo/ "C2-4alquilo" define radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear e de cadeia ramificada possuindo de entre 2 a 4 átomos de carbono, tais como etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo e semelhantes/ "C3-4alquilo" define radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear e de cadeia ramificada possuindo de entre 3 a 4 átomos de carbono, tais como propilo, butilo, 1-metiletilo e semelhantes/ "Ci-6alquilo" inclui radicais Ci-2alquilo e C3_4alquilo tais como os 6 anteriormente definidos e os seus homólogos superiores que possuem entre 5 e 6 átomos de carbono, tais como o radical pentilo, os isómeros de pentilo, o radical hexilo e os isómeros de hexilo; "Ci_8alquilo" inclui os radicais Ci-6alquilo e os seus homólogos superiores que possuem entre 7 e 8 átomos de carbono, tais como, por exemplo, heptilo, octilo e semelhantes; "C3-6alquenilo" define radicais hidrocarbonados de cadeia linear e de cadeia ramificada contendo uma ligação dupla e possuindo de entre 3 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo e semelhantes; e em que o dito C3_6alquenilo se encontra ligado a um azoto ou oxigénio, sendo que o átomo de carbono que estabelece a ligação se encontra preferencialmente saturado. "C3-6CÍcloalquilo" compreende os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. "HidroxiCi-6alquilo" refere-se a Ci-6alquilo substituído com um grupo hidroxilo. "Homopiperidinilo" refere-se a um anel saturado com 7 membros contendo um átomo de azoto.
Consoante a natureza de alguns dos substituintes, os compostos com a fórmula (I) poderão conter um ou mais centros assimétricos que poderão ser designados utilizando a nomenclatura de Re S.
Os compostos do presente invento contêm átomos de azoto básicos e, como tal, poderão encontrar-se presentes sob a forma de base livre ou de sal de adição ácida, sendo ambas as formas abrangidas por este invento. Os sais de adição ácida poderão ser preparados recorrendo a métodos bem conhecidos da técnica, e poderão formar-se a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Os ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos maleico, fumárico, benzóico, ascórbico, succinico, metanosulfónico, acético, oxálico, propiónico, tartárico, salicilico, citrico, glucónico, láctico, mandélico, cinâmico, 7 aspártico, esteárico, palmítico, glicólico, glutâmico e benzenosulfónico. Os ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e nítrico.
Os grupos particulares de compostos abrangidos por este invento contêm compostos com a fórmula (I) aos quais se aplicam uma ou mais das restrições que se seguem: a) R1 corresponde a NR4R5, em que R4 corresponde a hidrogénio, Ci-6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, Ci_6alquil carboniloxiCi_6alquilo ou C3_6alquenilo; em particular C2-4alquilo, hidroxiCi-2alquilo, C3-4alquenilo ou Ci-2alquilcarboniloxiC2-4alquilo; e R5 corresponde a Ci-salquilo, C3_6alquenilo, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alquiloxiCi-6alquilo, fenilmetilo ou 03-6cicloalquilmetilo; em particular C2-4alquilo, C3_4alquenilo, hidroxiC2-4alquilo ou ciclopropilmetilo/ b) R1 corresponde a OR5, em que R5 corresponde a Ci-6alquilo; em particular C2-4alquilo; c) R2 corresponde a Ci_6alquilo; em particular Ci-2alquilo; d) R3 corresponde a hidrogénio, Ci-6alquilo ou Ci-6alquilo; em particular hidrogénio, Ci-2alquilo ou Ci-2alquiltio; e) Ar corresponde a um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado, de modo independente, a partir de Ci_6alquilo, Ci_6alquiloxi ou halo; sendo que a porção molecular de fenilo é, preferencialmente, substituída nas posições 3-, 4-, 6-, 2,4- ou 2,4,6-; ou Ar corresponde a um grupo piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado de modo independente a partir de halo, amino, nitro, trifluorometilo, mono ou di (Ci-6âlquil) amino, piperidinilo ou Ci-6alquilo; sendo que a porção molecular de piridinilo se liga preferencialmente através da posição 2- ou 3- à parte restante da molécula.
Outro grupo particular de compostos é definido pelos compostos com a fórmula (I) em que R1 corresponde a NR4R5 e R4 e R5 são associados ao átomo de azoto ao qual se encontram 8 ligados de modo a formar um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo ou morfolinilo, opcionalmente substituído com Ci-6alquilo ou Ci-6alquiloxiCi-6alquilo.
Os compostos preferidos correspondem aos compostos com a fórmula (I) para os quais R1 corresponde a NR1R2 e R1 corresponde a C3-4alquilo ou alilo, preferencialmente propilo; R2 corresponde a C2-4alquilo, alilo ou ciclopropilmetilo, preferencialmente propilo; R2 corresponde a metilo; R3 corresponde a hidrogénio, metilo ou metiltio, preferencialmente propilo; e Ar corresponde a um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado de modo independente a partir de halo, metilo ou metoxi; e Ar, em particular, corresponde a um grupo piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um seleccionado de modo independente a partir de halo, metilo ou dimetilamino.
Mais preferencialmente, Ar corresponde a 3-piridinilo substituído na posição 4- e/ou 6- com metilo ou dimetilamino.
Os compostos particularmente preferidos são seleccionados entre os seguintes: 9 1 3- (2,4-diclorofenil) -5-metil-7- (iV-alil-IV-ciclopropano metilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N,N-dialil amino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 2-metiltio-3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-(N-butil-N-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a] pirimidina; 2-metiltio-3- (2,4-diclorofenil) -5-metil-7- (IV-propil-IV-ciclopropanometilamino)-pirazolo[2,3-a] pirimidina; 2 2-metil-3-(4-clorofenil)-5-metil-7-{N,N- dipropilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; 3 (2,4-diclorofenil) -5-metil-7- (IV-propil-IV-ciclopropano metilamino) -pirazolo[2,3-a]pirimidina; 3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropil pirazolo[2,3-a]pirimidina-7-amina; ou 3 - [ 6- (dime ti lamino) - 4-metil-3-piridinil ] -2,5-dimetil-IV, N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidina-7-amina; ou 3- (2,4-dimetoxifenil) -2,5-dimetil-7- (N-propil-IV-metiloxi etilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina; as suas formas estereoisoméricas e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento poderão de modo geral ser preparados através da alquilação de uma pirazolopirimidina com a fórmula (II) com um composto intermediário com a fórmula (III) . No composto intermediário (II), W constitui um grupo de partida adequado, tal como um grupo halo, p.ex. cloro, bromo ou sulfoniloxi, p.ex. um grupo mesiloxi ou tosiloxi. W: N------N ' ^!i i . fí t N K3
4 R:—H
Ar m > r!N-N""'N . · ' v . . "'f " N 'R5 :"Ar' (!) A reacção acima dá-se preferencialmente num solvente adequado, p.ex. um solvente aprótico tal como o DMF ou o acetonitrilo, um éter, p.ex. tetrahidrofurano, preferencialmente a uma temperatura elevada e, quando os compostos intermediários com a fórmula (III) são aminas voláteis, num vaso de reacção fechado.
Ainda, os compostos com a fórmula (I) em que R1 corresponde a OR5, compostos estes que são representados pela fórmula (I-a), poderão ser preparados através da O-alquilação de um composto intermediário com a fórmula (VI) com um composto intermediário com a fórmula (VII), correspondendo W aos grupos acima definidos. 10 A dita reacção de preparação dos compostos com a fórmula (I-a) poderá efectuar-se num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, N, N-dimetilf ormamida, e na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, hidreto de sódio, preferencialmente a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos com a fórmula (I) em que R1 corresponde a NR4R5, representados pela fórmula (I-c), poderão ser preparados a partir de compostos com as fórmulas (VIII) ou (IX) através de reacções adequadas de N-alquilação tais como as abaixo representadas, correspondendo W aos grupos acima definidos. Estas iV-alquilações são efectuadas num solvente inerte à reacção, tal como, por exemplo, um éter, p.ex. tetrahidrofurano, e preferencialmente na presença de uma base forte, p.ex. NaH. NHJ Hx y(R4orR5> N u "N N- Alquilação H"—N ) /V- Alquilação N------ Rá ou R$) \V (R4 ou RS) W 'VIU) Ãr- (IX) Ar (l-c:)
Em certos casos, esta reacção poderá dar origem a produtos secundários em que R2 é alquilado por (R4 ou R5 ) -W, em particular quando R2 corresponde a metilo e R4 ou R5 corresponde a Ci-6alquilo.
Tal como abaixo se indica, os compostos com a fórmula (I) poderão inter-converter-se entre si recorrendo a procedimentos de transformação bem conhecidos da técnica.
Os compostos com a fórmula (1) em que R3 corresponde a Ci-6alquiltio poderão converter-se em compostos com a fórmula (1) em que R3 corresponde a Ci_6alquilsulf onilo ou a Ci-6alquilsulfoxi através de uma reacção de oxidação, p.ex. tratamento com um peróxido tal como o ácido 3-cloroperbenzóico num solvente inerte à reacção, p.ex. diclorometano. Controlando a quantidade de oxidante e outros parâmetros de reacção poderá obter-se um composto com a fórmula (I) em que R3 corresponde a Ci-6alquilsulf onilo ou um composto em que R corresponde a Ci-6alquilsulfoxi, ou uma mistura de ambos, os quais poderão subsequentemente ser separados através de métodos convencionais, p.ex. cromatografia em coluna.
Os compostos com a fórmula (I) poderão igualmente inter-converter-se entre si recorrendo a reacções bem conhecidas da técnica ou a transformações dos grupos funcionais. Por exemplo, os compostos com a fórmula (I) possuindo um grupo hidroxiCi_6alquilo poderão ser convertidos em compostos com a fórmula (I) possuindo um grupo Ci_6alquilcarboniloxiCi-6alquilo, p.ex. através do tratamento com um anidrido ácido num solvente inerte à reacção tal como, p.ex., diclorometano, e opcionalmente na presença de uma base tal como, p.ex., piridina.
Os compostos com a fórmula (I) possuindo um grupo nitro poderão ser convertidos em compostos com a fórmula (I) possuindo um grupo amino e, subsequentemente, em compostos com a fórmula (I) possuindo um grupo mono- ou di-(Ci_6alquil) amino. Adicionalmente, o grupo amino poderá ser convertido num grupo halo usando uma reacção de diazotização.
Ainda, o grupo Ar presente em compostos com a fórmula (I) poderá ser halogenado usando um agente halogenante tal como, 12 p.ex., cloreto ou brometo, num solvente adequado, p.ex. ácido acético, e opcionalmente a reacção poderá ser realizada a uma temperatura variando entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção.
Os compostos intermediários com a fórmula (11) poderão ser preparados de acordo com o procedimento descrito em Robins et al., J. Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985. M 1 ........N à-CHvCQ: {V)‘ GEr· OH N—......N W i γ νή2 )' « R3 ^ J 1 R T N Ar (ÍV) Ar (Ví) Ar: (Π)
RJ
Os derivados de aminopirazol (IV) são feitos reagir com um β-cetoéster (V) , preferencialmente sob condições de refluxo e num solvente inerte à reacção adequado, tal como um éter, p.ex. THF, produzindo-se hidroxipirazolopirimidinas (VI) que são convertidas em compostos intermediários com a fórmula (II) convertendo o grupo hidroxi do composto intermediário (VI) no grupo de partida W, p.ex. através do tratamento de (VI) com cloreto de metanosulfoniloxi ou com um agente halogenante tal como, p.ex., P0C13.
Os compostos intermediários com a fórmula (VIII) são preparados através do tratamento dos compostos intermediários com a fórmula (II) com amónia.
Numa das suas formas de realização, o invento proporciona igualmente compostos intermediários com a fórmula (II' ) , em que W' representa um grupo hidroxi, halo, mesiloxi ou tosiloxi; com a ressalva de que Ar é distinto do grupo fenilo. 13 OH w .R2-CO CH-rCQC Et 1 1 n —...... (V)~ ' ___ N—~ (4;. R3' —mtt, ·, ..-Ά ..-síA. :AS R V N R· ”*·" J ;j 1 Ar (IV) Ar ar-a) Aí· (ir-b>
Os ditos compostos intermediários com a fórmula (II') poderão ser preparados recorrendo aos procedimentos usados para a preparação de compostos intermediários com a fórmula (II), produzindo-se deste modo compostos com a fórmula (II'-a) , definidos como compostos com a fórmula (II') em que W' corresponde ao grupo hidroxi; e, opcionalmente, poderão converter-se compostos com a fórmula (II'-a) em compostos com a fórmula (II'-b), definidos como compostos com a fórmula (II') em que W' é distinto do grupo hidroxi.
Os estereoisómeros poderão ser preparados por separação dos produtos finais com a fórmula (I) recorrendo a procedimentos bem conhecidos da técnica, p.ex. por tratamento com um ácido opticamente activo e subsequente separação dos sais diastereoisoméricos assim formados através de cristalização selectiva ou cromatografia em coluna. Alternativamente, os estereoisómeros poderão ser preparados utilizando materiais estereoisoméricos de partida em qualquer dos esquemas de reacção acima indicados ou na preparação dos compostos intermediários descritos. A eficácia de um composto como antagonista dos receptores do CRF poderá ser determinada recorrendo a diversos métodos de ensaio. Os antagonistas do CRF adequados a este invento manifestam a capacidade de inibir a ligação especifica do CRF ao seu receptor e de antagonizar as actividades associadas ao CRF. Um composto com a fórmula (I) poderá ser avaliado quanto à sua actividade como antagonista do CRF utilizando um ou mais dos ensaios geralmente aceites para este fim, incluindo (de modo não limitativo) os ensaios expostos por DeSouza et al. 14 (J. Neuroscience 7:88, 1987) e Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987). Tal como acima foi mencionado, os antagonistas do CRF adequados incluem compostos que apresentam afinidade para os receptores do CRF. A afinidade para os receptores do CRF poderá ser determinada através de estudos de ligação que medem a capacidade exibida por um composto para inibir a ligação de um CRF radiomarcado (p.ex. CRF marcado com [1251 ] tirosina) ao receptor (p.ex., receptores preparados a partir de membranas do córtex cerebral de rato) . 0 ensaio de ligação do radioligando descrito por DeSouza et al. (supra, 1987) proporciona um ensaio para a determinação da afinidade de um composto para o receptor do CRF. Esta actividade é tipicamente calculada a partir do IC50 como a concentração de um composto que é necessária para deslocar 50% do ligando radiomarcado do seu receptor, correspondendo ao valor de "Ki" que é calculado através da equação que se segue:
Kj *Cso
•t· L! .K em que L = radioligando e KD = afinidade do radioligando para o receptor (Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
Para além da inibição da ligação do CRF ao receptor, a actividade de um composto como antagonista dos receptores do CRF poderá ser estabelecida avaliando a capacidade que esse composto exibe para antagonizar uma actividade associada ao CRF. Por exemplo, sabe-se que o CRF estimula diversos processos bioquimicos, incluindo a actividade da adenilato ciclase. Deste modo, na determinação da actividade de compostos como antagonistas do CRF poderá avaliar-se a sua capacidade para antagonizar a actividade da adenilato ciclase estimulada pelo CRF, recorrendo, por exemplo, à medição das concentrações de cAMP. O ensaio da actividade da adenilato ciclase estimulada pelo CRF descrito por Battaglia et al. 15 (supra, 1987) proporciona um ensaio para a determinação da capacidade que um composto exibe para antagonizar a actividade do CRF. Deste modo, a actividade de antagonismo dos receptores do CRF poderá ser determinada utilizando técnicas de ensaio que incluem geralmente um ensaio inicial de ligação (tal como o descrito por DeSouza, supra, 1987), seguido por um protocolo de detecção do cAMP (tal como o apresentado por Battaglia, supra, 1987) . No que diz respeito às afinidades de ligação ao receptor do CRF, os antagonistas dos receptores do CRF possuem um valor de Κ± que é inferior a 10 μΜ. Numa forma de realização preferida para este invento, um antagonista dos receptores do CRF possui um K± inferior a 1 μΜ, e mais preferencialmente inferior a 0,25 μΜ (i.e., 250 nM).
Os antagonistas dos receptores do CRF abrangidos pelo presente invento demonstram actividade a nivel do local do receptor do CRF, e poderão ser usados como agentes terapêuticos para o tratamento de uma larga gama de distúrbios ou doenças, incluindo distúrbios ou doenças endócrinas, psiquiátricas e neurológicas. Mais especificamente, os antagonistas dos receptores do CRF abrangidos pelo presente invento poderão ser usados para tratar estados fisiológicos ou distúrbios decorrentes da hipersecreção de CRF. Uma vez que se crê que o CRF constitui um neurotransmissor-chave que activa e coordena as respostas endócrinas, comportamentais e automáticas ao stress, os antagonistas dos receptores do CRF do presente invento poderão ser usados para tratar distúrbios neuropsiquiátricos. Os distúrbios neuropsiquiátricos que poderão ser tratáveis pelos antagonistas dos receptores do CRF do presente invento incluem distúrbios afectivos, tal como a depressão; distúrbios relacionados com a ansiedade, tal como o distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, agressividade anormal, anomalias cardiovasculares tais como angina instável e 16 hipertensão reactiva; e distúrbios alimentares tais como anorexia nervosa, bulimia e síndroma do cólon irritável. Os antagonistas do CRF poderão igualmente ser usados para tratar a supressão imunológica induzida pelo stress que se encontra associada a diversos estados de doença, assim como a trombose. Outros usos dos antagonistas dos receptores do CRF do presente invento incluem o tratamento de distúrbios inflamatórios (tais como artrite reumatóide, uveíte, asma, doença inflamatória do intestino e motilidade G.I.), doença de Cushing, espasmos infantis, epilepsia e outras convulsões tanto em crianças como em adultos, e os distúrbios associados ao abuso e à privação de diversas substâncias (incluindo o alcoolismo).
Em outra das formas de realização deste invento, são apresentadas composições farmacêuticas contendo um ou mais antagonistas dos receptores do CRF. Para fins de administração, os compostos do presente invento poderão ser formulados sob a forma de composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas do presente invento compreendem um antagonista dos receptores do CRF do presente invento (i.e., um composto com a estrutura (I)) e um veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitável. O antagonista dos receptores do CRF encontra-se presente na composição numa quantidade que é eficaz para tratar um distúrbio particular, ou seja, uma quantidade suficiente para atingir a actividade de antagonista dos receptores do CRF, e preferencialmente com uma toxicidade aceitável para o paciente. De preferência, as composições farmacêuticas do presente invento poderão incluir um antagonista dos receptores do CRF numa quantidade de 0,1 mg a 250 mg por dose, dependendo da via de administração, e mais preferencialmente de 1 mg a 60 mg. As concentrações e dosagens apropriadas poderão ser facilmente determinadas por um perito na técnica. 17
Os veículos e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos dos peritos na técnica. Para as composições formuladas como soluções líquidas, os veículos e/ou diluentes aceitáveis incluem o soro fisiológico e a água estéril, e poderão opcionalmente incluir antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e outros aditivos comuns. As composições poderão igualmente ser formuladas sob a forma de pílulas, cápsulas, grânulos ou comprimidos que contêm, além de um antagonista dos receptores do CRF, diluentes, agentes dispersantes e agentes tensioactivos, ligantes e lubrificantes. Um perito na técnica poderá ainda formular o antagonista dos receptores do CRF de um outro modo apropriado, e de acordo com as práticas aceites, tais como as expostas em Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990.
Em outra das suas formas de realização, o invento proporciona um método para o tratamento de diversos distúrbios ou doenças, incluindo distúrbios ou doenças endócrinas, psiquiátricas e neurológicas. Tais métodos incluem a administração de um composto do presente invento a um animal de sangue quente numa quantidade suficiente para tratar o distúrbio ou doença. Tais métodos incluem a administração sistémica de um antagonista dos receptores do CRF abrangido por este invento, preferencialmente sob a forma de uma composição farmacêutica. Tal como aqui é usado, o termo "administração sistémica" inclui os métodos orais e parentéricos de administração. Para administração oral, as composições farmacêuticas adequadas para os antagonistas dos receptores do CRF incluem pós, grânulos, pílulas, comprimidos e cápsulas, assim como líquidos, xaropes, suspensões e emulsões. Estas composições poderão igualmente incluir aromatizantes, conservantes, agentes suspensores, espessantes e emulsionantes e outros aditivos farmaceuticamente 18 aceitáveis. Para administração parentérica, os compostos do presente invento poderão ser preparados em soluções aquosas para injecção que poderão conter, para além do antagonista dos receptores do CRF, tampões, anti-oxidantes, bacteriostáticos e outros aditivos vulgarmente utilizados nestas soluções.
Tal como se mencionou acima, a administração de um composto de acordo com o presente invento poderá ser usada para tratar uma grande variedade de distúrbios ou doenças. Em particular, os compostos do presente invento poderão ser administrados a um animal de sangue quente para o tratamento da depressão, distúrbio de ansiedade, distúrbio de pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, agressividade anormal, angina instável, hipertensão reactiva, anorexia nervosa, bulimia, síndroma do cólon irritável, supressão imunológica induzida pelo stress, trombose, inflamação, doença de Cushing, espasmos infantis, epilepsia e abuso ou síndroma de privação de substâncias.
Deste modo, este invento proporciona o uso de compostos com a fórmula (I) para o fabrico de um medicamento para o tratamento de estados fisiológicos ou distúrbios associados à hipersecreção de factor de libertação da corticotropina (CRF); e, em outra das suas formas de realização, é facultado o uso de novos compostos com a fórmula (I) como medicamentos.
Os exemplos que se seguem são fornecidos com fins ilustrativos, não pretendendo ser limitativos.
Parte experimental
Na descrição que se segue, "THF" significa tetrahidrofurano e "DCM" significa diclorometano. 19 A. Preparação dos compostos intermediários xemplo A.1 a) Dissolveu-se 3-amino-4-(2,4-diclorofenil)pirazol e acetoacetato de etilo (2 equivalentes) em dioxano, aquecendo-se a mistura em refluxo durante 12 horas. A mistura foi concentrada em vácuo e diluída com acetato de etilo. Após 2 dias em repouso, formou-se um sólido esbranquiçado que foi recolhido por filtração em vácuo, fornecendo 3-(2,4- diclorofenil)-5-metil-7-hidroxipirazolo[2,3-a]pirimidina (composto intermediário 1). b) 0 composto intermediário 1 (300 mg) foi misturado com POCI3 (1,5 ml) e aquecido até refluxo durante 1 hora. A solução púrpura resultante foi cuidadosamente transferida para água gelada. O produto foi extraído com acetato de etilo, lavado com bicarbonato de sódio saturado e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco com MgS04 e concentrado em vácuo para fornecer 3-(2,4-diclorofenil-5-metil-7- cloropirazolo[2,3-a]pirimidina (composto intermediário 2) sob a forma de um sólido castanho (260 mg, 82%).
Exemplo A.2 a) A uma solução em agitação de hidreto de sódio (60%, 25 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se 6-(dimetilamino)-3-piridinaacetonitrilo gota a gota (10 mmol) em THF (10 ml) . A solução foi deixada em agitação durante 10 minutos, após o que se adicionou lentamente acetato de etilo (30 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reacção foi concentrada em vácuo, dissolvida em acetato de etilo/metanol (1:1) e filtrada 20 através de sílica. 0 filtrado foi concentrado, fornecendo o (composto intermediário 7). b) Foi dissolvida uma mistura do composto intermediário 7 e de bromidrato de hidrazina (100 mmol) em etanol/água (9:1, total de 100 ml), levando-se a refluxo durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi submetido a partição entre soluções de acetato de etilo e de bicarbonato de sódio. Os extractos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados à secura. O resíduo foi dissolvido em 1,4-dioxano (200 ml) e refluxado durante 16 horas na presença de acetoacetato de etilo. A mistura de reacção foi arrefecida e deu-se a precipitação de um sólido esbranquiçado. Adicionou-se éter dietílico como adjuvante da cristalização e o precipitado foi filtrado e seco, fornecendo 3-[2-(dimetilamino)-5-piridinil]-2,5-dimetil-7-hidroxipirazolo [2,3-a]pirimidina (composto intermediário 8). c) O composto intermediário 8 foi dissolvido em POCI3 (2 ml) e refluxado durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e decantada para gelo. A solução foi tornada básica (pH = 9) pela adição de carbonato de sódio sólido e foi extraída com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas, fornecendo 3-[6-(dimetilamino)-3-piridinil]-2,5-dimetil-7- cloro-pirazolo[2,3-a]pirimidina (composto intermediário 9). A Tabela 1 apresenta os compostos intermediários que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima.
Tabela 1 ::
21 (Continuação) N° Comp. Interm. N° Ex. R3 Ar 2 A. 1 H 2,4-diclorofenilo 3 A. 1 ch3s 2,4-diclorofenilo 4 A. 1 ch3 2,4-diclorofenilo 5 A. 1 H 4-clorofenilo 6 A. 1 H 2,6-diclorofenilo 13 A. 1 ch3 4-clorofenilo 14 A. 1 ch3 3-metoxifenilo 15 A. 1 ch3 4-metoxifenilo 16 A. 1 ch3 2,4-dimetoxifenilo 17 A. 1 ch3ch2 3,4-dimetoxifenilo 18 A. 1 H 2,4,6-trimetoxifenilo 9 A.2 ch3 6-dimetilamino-3-piridinilo 10 A.2 ch3 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 11 A.2 ch3 6-metil-5-nitro-2-piridinilo 12 A.2 ch3 5-cloro-2-piridinilo 19 A. 1 ch3 6-metil-3-piridinilo 20 A. 1 ch3 3-metil-5-nitro-2-piridinilo B. Preparação dos produtos finais
Exemplo B.l
Aqueceu-se uma mistura do composto intermediário 2 (21 mg) e de iV-propil-iV-ciclopropanometilamina (75 mg) num vaso de reacção fechado a 100°C durante 12 horas. A cromatografia numa placa preparativa de TLC com acetato de etilo-hexanos 1:5 forneceu 3- (2,4-diclorofenil) - 5-metil -7- (iV-propil-IV-ciclo propano metilamino)-pirazolo [2,3-a] pirimidina (composto 17) (17,4 mg) e 3-(2,4-diclorofenil) -5- metil-7-(iV-ciclo propano metilamino)-pirazolo[2,3-a]pirimidina (composto 8) (1 mg). De modo similar, partindo do composto intermediário 2 e de (S)- 22 (-)-leucinol foram preparados respectivamente R-(+)-leucinol, (S) -2[[3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7-pirazolo[2,3-a] pirimidinil]amino]-4-metil-l-pentanol (composto 11) e o seu análogo R (composto 12).
Exemplo B.2
Aqueceu-se uma mistura do composto intermediário 10 (8 g) e de di-n-propilamina (13 g) em acetonitrilo (50 ml) , deixando-se em refluxo durante 3 horas. A mistura foi filtrada através de um pequeno cilindro de silica gel usando acetato de etilo e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer um sólido amarelo-claro que foi recristalizado em éter-hexanos, fornecendo 8,9 g (93%) de 3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina (composto 53) . 0 composto 53 foi também convertido no seu sal de adição de ácido clorídrico através da dissolução do composto 53 (8,1 g) numa mistura de éter dietílico (150 ml) e de DCM (50 ml) e do tratamento da dita mistura com HC1 em éter dietílico (1 M, 21,3 ml) gota a gota e com agitação. O sólido esbranquiçado resultante foi recolhido por filtração, fornecendo 8,7 g (98%) de monocloridrato de 3-[6- (dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidin-7-amina.
Exemplo B.3
Dissolveu-se o composto intermediário 3 (15 mg) em etanol (0,5 ml), agitando-se a solução na presença de etóxido de sódio (12 mg) durante 1 hora. A cromatografia em sílica-gel forneceu 3-(2,4-diclorofenil)-7-(etoxi)-5-metil-2-metiltio-pirazolo[2,3-a]pirimidina (composto 50). 23
Exemplo B.4
Tratou-se uma solução do composto 6 (14 mg) em THF (3 ml) com hidreto de sódio (60 mg, excesso) à temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido de iodopropano (0,3 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e a reacção foi interrompida com metanol (0,5 ml). A mistura resultante foi carregada sobre uma placa preparativa de TLC e desenvolvida com acetato de etilo:hexanos 1:5 para fornecer 3-(2,4-diclorofenil) -5-metil-7- [N- (3-metoxipropil) -N-propilamino] -pirazolo [2,3-a] pirimidina (composto 45) (5,7 mg) sob a forma de um óleo incolor, 3-(2,4-diclorofenil)-5-butil-7-[N- (3-metoxipropil) -IV-propilamino] -pirazolo [2,3-a] pirimidina (composto 46) (4 mg) e 3-(2,4-diclorofenil)-5-butil-7-[3- metoxi-propilamino]-pirazolo[2,3-a]pirimidina (composto 47) (3,5 mg) .
Exemplo B.5 O composto 26 (8 mg) foi dissolvido em DCM (1 ml) e tratado com anidrido acético (0,1 ml) e piridina (0,1 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas e concentrada em vácuo. O residuo foi diluído com acetato de etilo e filtrado através de uma coluna pequena de sílica gel. A concentração do filtrado forneceu 3-(2,4-diclorofenil)-5-metil-7- [N- (2-acetoxietil) -iV-benzilamino] -pirazolo [2,3-a] pirimidina (composto 27) (8,6 mg) sob a forma de óleo incolor.
Exemplo B.6
Tratou-se uma solução de composto 40 (20 mg) em DCM (3 ml) com ácido 3-cloroperbenzóico (19 mg). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A cromatografia numa placa de sílica gel com acetato de etilo-hexanos (1:1) forneceu o composto 43 e o composto 44. 24
Exemplo B.7
Colocou-se uma mistura do composto 55, paládio em carbono activado (100 mg) em etanol seco (100 ml) na unidade de hidrogenação e a hidrogenação foi efectuada a 2,7.105 Pa (40 psi) durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada. O residuo foi dissolvido em éter dietílico e concentrado, fornecendo 1,49 g de 3-(5-amino-3-metil-2-piridinil)-2,5-dimetil-N, N-dipropil-pirazolo[2,3-a]pirimidina-7-amina (composto 56) .
Exemplo B.8 A uma solução em agitação de composto 56 (1,39 g) e de formaldeido aquoso (6,4 g) em ACN (20 ml) adicionou-se cianoborohidreto de sódio (743 mg) a 0°C. Adicionou-se ácido acético glacial (1 ml) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi submetida a partição entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada até à secura e purificada por cromatografia de flash em coluna de silica gel (CH2CI2/CH3OH/NH4OH 150:10:1). A fracção desejada foi isolada, fornecendo 1,30 g de 3-[5-(dimetilamino)-3-metil-2-piridinil]-2, 5-dimetil-iV, iV-dipropil-pirazolo [2,3-a] pirimidina-7-amina (composto 57).
Exemplo B.9 A uma solução do composto 56 (100 mg) numa mistura de HC1 concentrado (1 ml) e água (1 ml), arrefecida num banho de gelo, foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (21 mg) em água (1 ml) . A solução foi adicionada a uma mistura de cloreto de cobre (I) (281 mg) em HC1 concentrado, com agitação e num banho de gelo. Separou-se um sólido e a mistura foi 25 aquecida a 60°C, obtendo-se uma solução límpida. A mistura de reacção foi basificada com NaOH, submetida a extracção com acetato de etilo, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e concentrada. A purificação por TLC preparativa forneceu 16 mg de composto 98.
Exemplo B.10
Adicionou-se composto 56 (100 mg) a uma solução de ácido fluorobórico (48% p em água, 2 ml) , a qual foi arrefecida num banho de gelo, seguindo-se a adição de uma solução de nitrito de sódio (20 mg) em água (1 ml) . A temperatura foi mantida abaixo de 10°C. O sólido foi recolhido por filtração, seco e submetido a partição entre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e acetato de etilo A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, concentrada e o resíduo foi purificado por TLC preparativa, fornecendo 20 mg de composto 100.
As Tabelas 2 a 5 expõem os compostos que foram preparados de acordo com um dos Exemplos acima e as Tabelas 6 e 7 listam os dados analíticos correspondentes a estes compostos.
Tabela 2:
26 Ν° Comp . Ν° Εχ. R4 R5 Ar 1 Β. 1 hidrogénio n-propilo 2,4-diclorofenilo 2 Β. 1 hidrogénio 2-metilpropilo 2,4-diclorofenilo 3 Β. 1 hidrogénio 1,1-dimetiletilo 2,4-diclorofenilo 4 Β. 1 hidrogénio 3-hidroxipropilo 2,4-diclorofenilo 5 Β. 1 Hidrogénio 3-pentilo 2,4-diclorofenilo 6 Β. 1 Hidrogénio CH30(CH2) 3- 2,4-diclorofenilo 7 Β. 1 Hidrogénio (CH3)2CHO(CH2)3- 2,4-diclorofenilo 8 Β. 1 Hidrogénio ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 9 Β. 1 Hidrogénio 3-metil-2-butilo 2,4-diclorofenilo 10 Β. 1 Hidrogénio 4-metil-2-pentilo 2,4-diclorofenilo 11 Β. 1 hidrogénio \ )—CHk \ ^ * V CH, 11 ÒH 2,4-diclorofenilo 12 Β. 1 hidrogénio C,H5 !di} Οΐ-ί C.K.) 2.4- diclorofenilo 2.4- diclorofenilo 13 Β. 1 hidrogénio CH; \ * / #"· ' CH- H 'CHj OH (S) 14 Β. 3 metilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 15 Β. 1 etilo n-butilo 2,4-diclorofenilo 16 Β. 2 n-propilo n-propilo 2,4-diclorofenilo 17 Β. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 18 Β. 1 n-propilo 2,4-diclorofenilo 19 Β. 1 n-propilo CH30(CH2)2- 2,4-diclorofenilo 20 Β. 2 n-propilo n-propilo 4-clorofenilo 21 Β. 1 n-propilo Ciclopropilo 2,6-diclorofenilo 27 22 B. 1 n-propilo CH30(CH2)2 2,6-diclorofenilo 23 B. 4 n-butilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 24 B. 1 2-metilpropilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 25 B. 1 3-metil-2-butilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 26 B. 1 HOCH2CH2- fenilmetilo 2,4-diclorofenilo 27 B. 5 CH3COO(CH2)2- fenilmetilo 2,4-diclorofenilo 28 B. 5 CH3COO(CH2)2- n-propilo 2,4-diclorofenilo 29 B. 4 alilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 45 B. 4 n-propilo CH30(CH2)3 2,4-diclorofenilo 58 B. 1 CH30(CH2)2- ch3o(ch2)2- 2,4-diclorofenilo 59 B. 1 hidrogénio CH3OCH2CH(CH3) - 2,4-diclorofenilo 60 B. 1 hidrogénio l-hidroxi-2-hexilo 2,4-diclorofenilo 61 B. 1 hidrogénio l-hidroxi-2-pentilo 2,4-diclorofenilo 62 B. 2 n-propilo n-propilo 6-dimetilamino- 2,4-dimetil-3- piridinilo 63 B. 1 etilo n-butilo 6-dimetilamino- 2,4-dimetil-3- piridinilo 64 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 6-dimetilamino- 2,4-dimetil-3- piridinilo 65 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 6-metil-3- piridinilo 66 B. 1 n-butilo n-butilo 6-metil-3- piridinilo 67 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 2,4- dimetoxifenilo 68 B. 2 n-propilo n-propilo 2,4,6- trimetoxifenilo 69 B. 1 n-propilo CH30(CH2)2- 2,4,6- trimetoxifenilo 70 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 2,4,6- trimetoxifenilo 28 (Continuação) 71 B. 1 etilo n-butilo 2,4,6- trimetoxifenilo 72 B. 1 etilo etilo 2,4,6- trimetoxifenilo
Tabela 3: NÍ'<V A Άγ .N':" '''CHy Ar N° Comp. N° Ex. R3 R4 R3 Ar 30 B. 1 ch3s hidrogénio n-propilo 2,4-diclorofenilo 31 B. 1 ch3s hidrogénio 2-propilo 2,4-diclorofenilo 32 B. 1 ch3s hidrogénio 3-heptilo 2,4-diclorofenilo 34 B. 1 ch3s hidrogénio 2-metoxifenilmetilo 2,4-diclorofenilo 35 B. 1 ch3s metilo metilo 2,4-diclorofenilo 36 B. 1 ch3s etilo etilo 2,4-diclorofenilo 37 B. 1 ch3s n-propilo n-propilo 2,4-diclorofenilo 38 B. 1 ch3s n-propilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 39 B. 1 ch3s 2-propilo 2-propilo 2,4-diclorofenilo 40 B. 1 ch3s n-butilo n-butilo 2,4-diclorofenilo 41 B. 1 ch3s n-butilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 42 B. 1 ch3s alilo alilo 2,4-diclorofenilo 43 B. 6 ch3so n-propilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 44 B. 6 ch3so2 n-propilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 73 B. 2 ch3ch2 n-propilo n-propilo 3,4-dimetoxifenilo 29
Tabela 4: nr4rs 1 N—N A A A, Λ CHI γ N CH-j. Ar N° Comp. N° Ex. R4 R5 Ar 48 B. 2 n-propilo n-propilo 4-clorofenilo 49 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 2,4-diclorofenilo 51 B. 1 n-propilo CH30(CH2)2- 2,4-dimetoxifenilo 52 B. 2 n-propilo n-propilo 6-dimetilamino-3-piridinilo 53 B. 2 n-propilo n-propilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 54 B. 2 n-propilo n-propilo 5-cloro-2-piridinilo 55 B. 2 n-propilo n-propilo 3-metil-5-nitro-2- piridinilo 56 B. 7 n-propilo n-propilo 5-amino-3-metil-2- piridinilo 57 B. 8 n-propilo n-propilo 5-dimetilamino-3-metil-2- piridinilo 74 B. 1 CH30(CH2)2- CH30(CH2)2- 4-clorofenilo 75 B. 1 hoch2ch2- Fenilmetilo 4-clorofenilo 76 B. 1 hidrogénio l-hidroxi-2-hexilo 4-clorofenilo 77 B. 1 hidrogénio l-hidroxi-2- pentilo 4-clorofenilo 78 B. 1 hidrogénio CH3S(CH2)2- 4-clorofenilo 79 B. 1 hidrogénio CH-í ·', > ΆΗ;; A":; CH, H oh' 4-clorofenilo 80 B. 1 hidrogénio l-hidroxi-2-hexilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 81 B. 1 etilo n-butilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 82 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 30 83 Β. 1 n-propilo Fenilmetilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 84 Β. 1 alilo Alilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 85 Β. 1 n-butilo n-butilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 86 Β. 1 hidrogénio 3-pentilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 87 Β. 1 hidrogénio 2-propilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 88 Β. 1 hidrogénio 4-metil-2-pentilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 89 Β. 1 metilo n-butilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 90 Β. 2 n-propilo n-propilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 91 Β. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 92 Β. 1 etilo n-butilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 93 Β. 1 n-butilo n-butilo 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 94 Β. 1 n-propilo n-propilo 4,6-dimetil-3-piridinilo 95 Β. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 4,6-dimetil-3-piridinilo 96 Β. 2 n-propilo n-propilo 6-dimetilamino-2,4-dimetil-3-piridinilo 97 Β. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 6-dimetilamino-2,4-dimetil-3-piridinilo 98 Β. 9 n-propilo n-propilo 5-cloro-3-metil-2- piridinilo 99 Β. 9 n-propilo n-propilo 5-iodo-3-metil-2-piridinilo 100 Β. 10 n-propilo n-propilo 5-fluoro-3-metil-2-piridinilo 31 (continuação) N° Comp. N° Ex. R4 Rò Ar 101 B. 2 n-propilo n-propilo 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridinilo 102 B. 1 ch3o (ch2) 2- CH30(CH2)2- 3-cloro-5-trifluorometil-2-piridinilo 103 B. 2 n-propilo n-propilo 3,5-dicloro-2-piridinilo 104 B. 1 n-propilo CH30 (CH2) 2- 3,5-dicloro-2-piridinilo 105 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 3,5-dicloro-2-piridinilo 106 B. 2 n-propilo n-propilo 3-metil-5-metoxi-2-piridinilo 107 B. 8 n-propilo n-propilo 5-dietilamino3-metil- 33 B. 8 n-propilo n-propilo 2-piridinil-6-dietilamino-4-metil- 108 B. 8 n-propilo n-propilo 5-i7-piperidinil-3-metil-2-piridinilo 109 B. 2 n-propilo n-propilo 5-metil-3-nitro-2-piridinilo 110 B. 2 n-propilo n-propilo 3-amino-5-meti1-2-piridinilo 111 B. 9 n-propilo n-propilo 3-cloro-5-meti1-2-piridinilo 112 B. 2 n-propilo n-propilo 3-metilamino-5-meti1-2-piridinilo 113 B. 2 n-propilo n-propilo 3-dimetilamino-5-meti1-2-piridinilo 114 B. 2 n-propilo n-propilo 2-metil-5-piridinilo 115 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 4-isopropilfenilo 116 B. 2 n-propilo n-propilo 3,4-dimetoxifenilo 117 B. 1 n-propilo CH30 (CH2) 2- 3,4-dimetoxifenilo 118 B. 1 n-propilo ciclopropilo 2,4-dimetoxifenilo 119 B. 1 hidrogénio CH30 (CH2) 2- 2,4-dimetoxifenilo 120 B. 1 n-propilo HO (CH2) 2- 2,4-dimetoxifenilo 121 B. 8 n-propilo n-propilo 5-metilamino-3-meti1-2-piridinilo 122 B. 2 n-propilo n-propilo 2,4-dimetoxifenilo 123 B. 1 etilo n-butilo 2,4-dimetoxifenilo 124 B. 1 n-propilo 2-hidroxipropilo 2,4-dimetoxifenilo 125 B. 2 n-propilo n-propilo 4-metoxifenilo 126 B. 2 n-propilo n-propilo 3-metoxifenilo 127 B. 1 n-propilo ciclopropilmetilo 3-metoxifenilo 128 B. 1 í..... 4-clorofenilo 129 B. 1 '"'i Oí··' OOÍn X; — 4-clorofenilo 130 B. 1 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo 131 B. 1 \ 6-dimetilamino-4-metil-3-piridinilo V V- / 32
Tabela 5:
Tabela 6: Dados analíticos N° Comp. Dados de RMN ti (CDCÍ3) MS M 1 1 1 : : 0 0.45: (rrt,2H), 0.78 (m,2H), 1.20 (mlH), 2 84 (sr3H). 3.40 (d,2H), 5.98 7.41 (dei,. 1H), 7,52 (d, 1H), 7.76 8.32 (s.1H) 335 a S 0 88 1,05 (d,3H). 1.74 2.52 (S.3H), 3'.2.0 {i,2H? 5.87 6.40ít,1H), 7.30 (dd.lH), 7.4? (d,1 H). 7.998.42 í's,1H) 349 3 õ 1 57 (s.OH). 2.54 (a,3H}; 6.05 6,48 (s:1H), 7,31 (d.lK), 7,47 (s,1H), 7.99 (d,1H), 8,39 (sHH} 349 ; 4 3 1 57 (rn.SH), 2.48 (s,3B), 3.62 (ni,2H), 3.75 4,00 fbre. 1H), 8.18 (s.lH.1 7.39 (dei, 1H>, 7.52 íd.lHj, 8 19 8.43 fs.lH) 351 5 6 1,03 ií,6H}, 1.60-1.88 2.58 (S.3H), 3.49((11,18),5.92 (s,1H), 6.19 (d,1H)J.33 ídd,· 1H). 7.50 (rid,1H). 8.01 (d,1H). 8.44. (s,1H) 363 6 52.02 (m.SH), 2.51 (s,3H). 3.40 (s,3H),3,51 5.91 ÍS.IH). 6.71 (t.1H):7,31 (dd,1H), 7,47 (d, 1H},7.99 (d,1H), 8,42 (s.1H) 365 ? 6 1.23 íd.6H), 2.00 (41.214), 2.52 (s, ΪΚ). 3.51 (dd.2H? 3,59 (írs;2K), 5.90 (s.1H); 6,92 (iJH), 7.31 (dd 1 H)t 7.46 (d, 1H), 3.00 (d,1H); 8,41 (s, 1H) 393 3 o 0.35 0 66 í’m,2H). 1.25 (m, 1H), 2.52 ís,3H}, 3.23 {dd,2H), 5.38' (s.lH), 6.40 (í, 1Hj. 7,32 {d, 1H), 7.48 (S, 1H). 7.991s, 1H), 8.43 (s, 1H) 34? .9 8 1.03 (d.3H), 1.06 fd,3H). 1.51 <d.3H), 1,95 (m, 1H), 2.52 (s,3H), 3.54 (m, 1M). 5,88 <>, 1Hj, 6.2:3 (d., 1H), 7,32 (d. 1H), 7.47 {s. 1H), 7.98 (d, 1H), 8.41 W) 363 i 10 a 0.95 (d,3H), 0 97 (d.3H), 1 40-1.80 (m,3H)/2,53 3.76 (m, 1H). 5.89 ;(s. 1H), 6,12 (1 1BK 7,32. (d. 1H). 7.47 1H). 7.97 (d, 1H}. 8.40 (s, 1H) 377 11 8 0.94 (>;13H), 0,89 (d,3H), 153 (m.1H),176 (rn.1HV2.50 <s,3H), 2.93 (bPS,1H)t 3.48 (m, 1H), 5.76 (rn.lH), 5.97 ís.lHl 8.22 (¢1,1)1),7.35 (dd, 1H), 7.51 (0,1 H), 7.95 (d,1H ·, 8.36 (s, 393 12 0 0.92 01,31¾ 0,97 (d,3H); 152 (rn,2H), 1,72 2 47 (s,3H), 3.02 (dra.lH). 3,42 (rr>, ÍH), 3.72 5.94 (s, 1H), 6.20 (cf,1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.49 {s,1 H), 7.92 (0,1H}, 8,33 {$, 393 13 8 0 93 (d.SH), 1.98 2.44 (s,3Bl 3.22 (bra 1H}(. 3.46'(m,2B). 3.73 (ϊπ,ΙΗ), 5.88 (s, 1H), 6.31 (0,1 H), 7.32 (d,1 H), 7.48 (s.lH). 7(92 {d, 1H). 8.32 (s, 1H) 379 33 (Continuação) N° Comp. Dados de RMN 1H (CDGI3) MS M + 1: 1=4: : 80.21 (m,2H). 0.54 (m,2H), 1.10 (m, 1H), 2.53 <s,3H), 3.28 (s.3H), 3.91 &J.2H), 5.99(s; 1H). 7.32 (ci.lH), .7.48 7.97 (d.íH), 8.43 (s,1H.) 379 15 Λ 0.95 (t.3H). 1 31 0,3H), 1 38 (rn;2H), 1 71 ím;2H).:2.49(s,3H). 3 74 (1.2H). 3 55 !q,2H), :§,99(s,1% 7:,30|tíd,11)/7(:46 8.49 (s.lH) 37? 1':6' 60 96 (i.OH), 1.73 (rrj,4HJ, 2.49 (s.3H). 3.73 0,4(-1). 5.38 (s, 1H), 7.33 (dci.iH), 7.46 (d,1H). 7.98 (d. :H.: 8.40 :í,,1 H) 377 80.26 ím.2Hi, 0.53 (m,2H;·, 0 98 (t,3H.t 1.13 78 ílT. 2H), 2 53(S.3H',. 3 76<cJ,2Hi, 331 ÍÍ.2M; í, 07 !3,1Μ1. ,· 34 :11,131), 7 49 Md Ί1) 8 44 ts.KO 389 1» 1.04 1.77 (m,2Hi 2.53 {s.3H), 0 4? (1.281). '3.96 im,2Hi 4.06 (m,2H), 5 52 (drs. 1H), 6.G3(s,1H), 7.33 (d 1H), 7 48 (S,1M). 7.93 (d, 1H), 8 39 -,s, 1H) ::379' I 19 3 0.98 (t.3H), 1.76 (m,2H), 2.50 (s,3H). 3.35 (s,3H), 3.67 (t,2H). 3.72 (m.2H), 4.14 ,'m 2H), •6.96 (S.3H); 7.29 (d,1H). 7 47 (s.lH). 7.97 M4B). 8,39 (s,1H) 333 20 6 0.96 ÍÍ.6H), 1 73 Mi,4H}. 2.55 (s,3H). 3.74 (tr4H}; 5.90 (s,1H) 7.40 (d.2H). 8 04 (d,2H;f •3.25 (s.lH) 343 21 30.26 (m,2H), 0.51 (m.2H), 0 92(t.3H), 1.l0(m,1H), 1.69 2.72 (s,3H). 3.41 (d.2H). 3.47 {1.2H5,.6:17 (S.1H). 7;18(t,1H). 7,43 (d,2H). 7,99 (s,1HJ T 389 22 60.98 {Í.3H), 1.87 (m,2H), 2.71 (s,3H). 3.32 (s,3H), 3.44 (1.2H), 3.61 (m,2H), 3.08 (m.2H), 6 16 (s, 1H), 7.17 7.41 <d,2H), 7.99 is,1H) /: 393 23 30.24 (m,2H).0.55(m,2H), 0.95(1,311). 1.38(m,2H}, 1.69(m.2H).2.51 (s.3H), 3.74 (d,2H), 3.82 (t.2HV 6.00 (s.1H), 7.31 (dd,1H), 7.48 (dd,1H), 7.98 (CÍ.1H). 8.42 (s,1H) Ϊ (: 403 5 0 28 (m.2H). p.SO (m.2H). 0.94 (g.6H) 1 10 (ro.lH), 2 05 (m.lH), 2 52 (s.3H), 3 62 (d. 2H), 3.82 8.03 (s.lH). 7.32 (d.íH:, 7.47 (s.lH). 7.99 (d.1H),843 (s,1H) i;: " ' ϊ 10 17 (m.2H). 0 47 (m,2H), 0.97 (t,6H). 1 0õ(m,lH}, 1.67 (M.4H). 2 52 (S.3H). 2.43 (d.2H), •1.71 (m.lH), 6 13 7.32 (dd.lH). 7 47 (d.íH), 8.02 8.43 (sr1H) ϊ 4471:, V 26::i· IMI ís,3H:)| (b,l|||Í2|(|re, 1B),/6.02:(5)1 ' H),: 7):3511,:1 5H} 7 4d Í3,1H},7.91 (cf,1H),8.41 is.lHi οΙΙ|-4ΐ7·ΐ('··. 1 M·· ÍS::1í91 (3:,311),: Z:: p ) gO: :¾ 2M>|:4;96 ;p2H) 6,:63|(8>ί1:Η)ν7:,|λ (m,:6|||:l| p:7;;49:{s|H),7.94 {av1:H),E(|||s(Íl)|||:7 ' 409 IP 7o 98{t.3H). 1.74 :n\2H!, 1.93 is 3H). 2.49 3 59(ni,2H). 4 84 (mÇi-i), 4 39 :01 2H), (/5.:95 1 Η:)|'7(30 (<$, .11),( já, i|$|;7,92 ((d, 4 H)íí||Í|s,:1||}' )... | (|,: II |;|| ||| 4?1 i" 5 0.28 :·τ:,2Η}. 0e0(m,2H:. 1 20 írr·. 1H> 2 5' ,s,3H). 3 70 (d 2H), 4.50 (11,21-0, 5.29 (d. 1 H)45;3Q((d. 1,H )(5ΐ9^:(9ιι1.Η),;|ιί)5.(3 .:1Í),.7.32 (dd, 1B|7.48 ;Cd·* 1/138Ι(.Ι·::,Ι: || :3Q 1; /, ,·> 1.07 ít.Sh), 1 80 (ΙΪ1.2Η), 2 46 (s.2H), 2.55 fo 3Hj. 3.36 Mítri), 5 82 (s. 1H1. 6,29 (t. 1H). (llllspl: 1 WmM. ;.(|(|:|Ι||||()(Ι );ll ÍP 5 0 92 0.,31-1), 1 01 1.25--.80 κη,δΗ). 2 45 M.3H» 2.54 (s.3H). 3.48 (m.1H) 5.79 (s. 1H), 6.02 (d,1H) 7.27 (d,1H) 7.39 (d,1H). ~50.;s.1H> 437 mm 8 0.96 :t,3K). 1-.2C (1.QH). 1.74 {m, 4M), 2 15 (S.3H}, 2 24 (s,3H), 2.41 (s, 3H), 3.55 (WH). 3.79 5 77 {&. 1H), 6.41 (s,1H). 7.54 (s, SH) ' :l~ P ||| fi 2.45 is 3Hj, 2,56 (s,3H), 3.93 (s.3H). 4.60 (d.2H), 5.90 (s.1H), 6,70 (Í.1H), 6,99 (1,2H). / 27-/ 41 7.S2 (s, I H) 1 :4591/1 IlIPlII 62,44 (s.3H). 2.60 (S.3H).3,35 (s,6H), 5.00(brr>,1H), 5.84 (s.lH). 7.29 (d.íH). 7.38 (d, 1H), 7.51 (s.lH) f J8PI::|; 34 (Continuação) N” Comp. Dados d* RMN 1H (CDCU) MS M + 1 36; g 1.36 (s,6H), 2.4? (s,3Hj, ?.59 (S.3H). 3.80 (m.4H), 5.80 (s. 1H>, 7 29(d,1H), 7.38 (d.1H). 7.51 (s.íH) 395 37 8 0.«8 (UH) 178 (m,4H), 2.40 (s,2H); ? 59 (s,3H) 3.69 (nr.,4H), 5.74 (s 1H},?.28 (d.1H)', 7,48 (d.írt) 4:23; 36 ::S;0í30 (ra,2M),:Ô.82 ((0,:2^),,:0.99 (Í,31H),: 1;8í;(m, 2H>, 2.49 (s,3H); 239:(3: 2w), '3 o5-3 90 {m,4H) 5.8? (s, rli 7.29 7.39 'd 1HK 7 5 (s ÍH) 'W” ? 39 δ 1.G5<d,3H)t 1.38 (d.3H), 2.45 (s,3H), 2.56 (3,316),:3.40 b.BO(s,1H), 7.30 (d,1H), 7.37 (d,1H), 7,51 (s,1H) 423 : 40 δ 0.98 (U5H), 1.40 175 (m,4H), 2.42 (s.3H). 2,59 ($,3H), 3.71 (m,4H), 5.76 7.29 (d,1H); 7.39 (d,1H), 751 (S.ÍH) 451 41: Õ 0.29 {m,2HK 9.61 (m.2H). 0.93 (t,3H), 1.20-1,56 (rr:,3H), 1.75 (γτ.2Ηι. 2.43 (s.3Mi. 2.59 (9,3-t) 3.65-3.90 (m,4H), 5.88 tS. 1 Kj. 7.30 (d,1H). 7.39 (d.'H) 7 51 (5.' H) 44$:: 42 8 2.42 (s,3H), 2.5S 4.34 íd.4l 1) 5.30 5.6? 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ÍH). 8,91 (d, ÍH). 8.08 Çti.l H) 381 35
Tabela 7: Dados analíticos 5 | N°Comp. Dados da espectometria de massa N°Comp. Dados da espectometria de massa 68 409 (Μ4;] 95 364 [MH4] 69 865 (Md 96 395 [MH4] 60 394 (MH"] 97 407 [MH4] 61 380' (ΜΉ*3 9.8 372 |MH+j (CP) 62· 381 [MH+] 99 464 [MH4] 63 381 [MH4] too 356 [MH4] 64 393 [MH4] 101 426 [MH4] (Cl35} 85 350 [MHÍ 102 458 [MH4] (CP5} 66 36&:[MH+l 103 392 [MH4] (Cl36} 67 381 [MH4] 104 408 [MH4] {Cl35} - 68 899 [MH*] 1.05 404 [MH4] (Cl35) 69 415 [MH4] 106 366 [MH4] 70 411 [MH4] 107 409 [MH4] 71 399 [MH4] 108 421 [MH4] 72 371 [MH*] 109 ;3:83][!VÍH:43 73 397 [MH4J 110 (3.53 [MH4], 74 388 [Md 111 372 PH^ p7§) 75 .407][MH41 112 'ΟΘΟΙΜΜ4], 76 373.PMÍ 1 13 381 [MH·*] T7 359 [MH4] 114 388 [MH4] 78 ,348|M4| 115 377 [MH4]. 1-79 : 373 [MH4] 116 383 [MH4] : - 397:]MiH+J 117 399 [MH4] i3S1'|M:H4]. 118 395ΐ[ΜΗΐ]'ΐ·''''θ''' :.303:|M:H4]. 119 41:6 ;[MB4] :ΐ3'ΐΓ \:429iÍMN+]' . 120 3.85:|M.H7] Μ·"ϊ WMPj·. 121 357 pH4] . .......:8δ::ι 7'' 122 383.PH4] Μ \ laeliMH4]. 123 383!MHÍi;:: 87 389 [MR+] 124 3.99||4Η4|1.:/ 88.1; 381 [MH+] 125 ; 333:iiHE}i;::;;...i;i 89 367 [MB4]; 126 90 '38:lfM.H7] 1,27 91: 393 .[MB4] 128 ι^ΐΒΒΐϊΐϊΐιΐ: 92 381 .{MH*] 129 . i - 93 409 [MH4] 130 333 [MH4] 94 352 mm 131: 36 C. Exemplos farmacológicos
Exemplo C.1
COMPOSTOS REPRESENTATIVOS POSSUINDO ACTIVIDADE DE LIGAÇÃO AOS RECEPTORES DO CRF
Os compostos foram avaliados quanto à sua actividade de ligação ao receptor do CRF recorrendo a um ensaio convencional de ligação a radioligando tal como o genericamente descrito por DeSouza et al. (J. Neurosci. 7:88-100, 1987). Através do recurso a diversos ligandos de CRF radiomarcados, o ensaio pode ser usado para avaliar a actividade de ligação dos compostos do presente invento a qualquer subtipo de receptor do CRF. Abreviadamente, o ensaio de ligação envolve o deslocamento de um ligando de CRF radiomarcado do receptor do CRF. Mais especificamente, o ensaio de ligação foi efectuado em tubos Eppendorf de 1,5 ml usando aproximadamente 1 x 105 células por tubo estavelmente transfectadas com receptores de CRF humano. Cada tubo recebeu cerca de 0,1 ml de tampão de ensaio (soro fisiológico tamponado por fosfato da Dulbecco, cloreto de magnésio 10 mM, bacitracina 20 μΜ) com ou sem sauvagina, urotensina I ou CRF não marcados (concentração final, 1 μΜ) para determinar a ligação não específica, 0,1 ml de [125I] tirosina-CRF de ovino (concentração final - 200 pM ou aproximadamente o KD tal como determinado por análise de
Scatchard) e 0,1 ml de uma suspensão de membranas de células contendo o receptor do CRF. A mistura foi incubada durante 2 horas a 22°C, seguindo-se a separação entre o radioligando ligado e livre por centrifugação. Após duas lavagens dos pellets, os tubos foram cortados logo acima do pellet e monitorizados num contador gama para avaliar a radioactividade a aproximadamente 80% de eficiência. Todos os dados relativos à ligação ao radioligando foram analisados usando um programa 37 para o ajuste de uma curva não linear pelo processo do quadrado de menor área. A actividade de ligação corresponde à concentração (nM) do composto que é necessária para deslocar 50% do radioligando marcado do receptor. Os compostos que se seguem exibem um K± d 250 nM: 5, 10, 12, 15 - 17, 19, 23, 24, 26, 27, 29, 31 - 33, 36 - 43, 48, 49, 51 - 54 e 57 - 130, tal como apresentados nas Tabelas 2-5. Verificou-se que os compostos 17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51 - LO 57, 58, 70, 71, 81 - 85, 90 - 92, 101, 103 - 105, 115, 118, 121 - 123 e 125 apresentavam a melhor pontuação neste teste.
Exemplo C.2
ACTIVIDADE DA ADENILATO CICLASE ESTIMULADA PELO CRF
Os compostos do presente invento poderão igualmente ser avaliados através de diversos testes funcionais. Por exemplo, os compostos do presente invento poderão ser avaliados quanto à actividade da adenilato-ciclase estimulada pelo CRF. Um ensaio para a determinação da actividade da adenilato-ciclase estimulada pelo CRF poderá ser efectuado tal como genericamente descrito por Battaglia et al. (Synapse 1:572, 1987), introduzindo-se modificações para adaptar o ensaio a preparações de células inteiras. Mais especificamente, a mistura de ensaio convencional poderá conter os seguintes elementos num volume final de 0,5 ml: L-glutamina 2 mM, HEPES 2 0 mM e IMBX 1 mM em tampão DMEM. Em estudos de estimulação, as células inteiras contendo os receptores de CRF transfectados são plaqueadas em placas com 24 poços e incubadas a 37°C durante 1 hora em conjunto com várias concentrações de péptidos relacionados e não relacionados com o CRF, de modo a estabelecer o perfil farmacológico de classe-ordem do subtipo particular de receptor avaliado. Após a 38 incubação, o meio é aspirado, os poços são submetidos a uma lavagem suave com meio fresco e o meio é novamente aspirado. Para determinar a quantidade de cAMP intracelular, adicionam-se a cada poço 300 μΐ de uma solução de etanol a 95% e ácido clorídrico aquoso 20 mM, sendo as suspensões resultantes incubadas a -20°C durante 16 a 18 horas. A solução é removida para tubos Eppendorf de 1,5 ml, sendo os poços então lavados com um volume adicional de 200 μΐ de etanol/ácido clorídrico aquoso, que é depois reunido à primeira fracção. As amostras são liofilizadas e seguidamente ressuspensas em 500 μΐ de tampão de acetato de sódio. A determinação do cAMP nas amostras é efectuada usando um kit de um único anticorpo. Para a avaliação funcional dos compostos, é incubada uma só concentração de CRF ou de péptidos relacionados que cause 80% de estimulação da produção de cAMP, juntamente com diversas concentrações de compostos competidores (de 10~12 a 10~6 M) .
Exemplo C.3
Os paradigmas de labirinto elevado em cruz e de retirada defensiva constituem medidas correlativas da actividade exploratória sensível aos efeitos ansiogénicos e ansiolíticos dos tratamentos experimentais. Estes modelos animais são utilizados para examinar as acções ansiolíticas e anti-stress dos compostos do presente invento.
Exemplo C.3-a: O Paradigma do Labirinto em Cruz Elevado
Este teste prevê a resposta dos animais testados a uma situação de aproximação-evitamento envolvendo um espaço iluminado com uma luz forte em oposição a uma área escura "segura". Ambos os espaços se encontram elevados relativamente ao solo e constituem duas vias de passagem que se intersectam formando uma cruz. Este tipo de situação de aproximação-evitamento constitui um teste clássico de "emocionalidade" e 39 de reactividade e é muito sensível a tratamentos que produzem desinibição (tal como os fármacos sedativos/hipnóticos) e ao stress. Não são necessários constrangimentos motivacionais e o animal é livre de permanecer na zona escura ou de se aventurar para os braços abertos. O dispositivo de labirinto em cruz possui quatro braços (10 x 50 cm) descrevendo ângulos rectos entre si e encontra-se elevado em relação ao solo (50 cm) . Dois dos braços encontram-se circunscritos por paredes (com 40 cm de altura) e os outros dois braços não possuem paredes (braços abertos). Os animais em estudo são colocados individualmente no centro do labirinto e é-lhes facultado o livre acesso aos quatro braços durante 5 minutos. Os animais são observados através de uma janela na porta e através de um visor on-line, num monitor de computador, indicando a localização do rato. O tempo passado em cada braço é registado automaticamente por meio de feixes de células fotoeléctricas e de um programa de computador. O labirinto é limpo com um pano húmido entre cada ensaio. A determinação de um comportamento de tipo ansiogénico nesta tarefa corresponderá a uma diminuição do tempo passado nos braços abertos, enquanto que a medição da eficácia anti-stress corresponde a um aumento complementar do tempo passado nos braços abertos.
Validação do Modelo de Labirinto em Cruz usando Péptidos de CRF: A administração a nível central de CRF e a exposição a qualquer dos agentes experimentais de indução de stress suprime a exploração no modelo de ansiedade de labirinto em cruz elevado. Ao determinar a resposta comportamental à frustração social, a administração central do antagonista do CRF de hélice alfa (9-41), tanto em pós-stress [25 yg ICV] como em pré-stress [1 yg ICV], reverte o efeito ansiogénico da frustração social. Esta acção anti-stress do antagonista do 40 CRF é igualmente manifestado após administração intracerebral a nivel do núcleo central da amigdala [250 ng IC].
Os ratos receberam os compostos em teste por via oral, uma hora antes da realização do teste de cinco minutos. Alguns grupos foram colocados numa piscina cheia de água durante os noventa segundos imediatamente anteriores à sua colocação no labirinto em cruz (grupo de stress), enquanto que os indivíduos de controlo foram colocados no labirinto directamente a partir da gaiola onde viviam (grupo sem stress) . No grupo de animais não tratados verificou-se uma redução significativa da percentagem de tempo médio passado nos braços abertos (de cerca de 36 para cerca de 16%) . Após a administração de 2,5 ou de 20 mg/kg do composto 53, a % de tempo passado nos braços abertos regressou a um nível igual, dentro do intervalo de erro, ao do grupo não tratado.
Exemplo C.3-b: o Paradigma da Retirada Defensiva O teste é efectuado num campo aberto de plexiglas (106 x 92 x 77 cm) contendo uma câmara cilíndrica de aço galvanizado medindo 17,1 cm de profundidade e 10,2 cm de diâmetro. A câmara é aberta numa das extremidades e está localizada ao longo da parede, alinhada no sentido do comprimento e afastada em 15,0 cm de um dos cantos do campo aberto. A extremidade aberta está virada para o canto. O campo aberto encontra-se iluminado por uma luz fluorescente do tecto. Para o teste, introduzem-se os animais no meio não familiar de teste colocando-os na pequena câmara. Os testes têm uma duração de 5 minutos e o dispositivo é limpo com uma solução fraca de ácido acético após cada teste. O composto em teste é administrado
por via oral uma hora antes do teste de cinco minutos. O comportamento dos animais é monitorizado e registado com uma câmara de vídeo. A latência para abandonar a câmara é determinada, sendo definida como a colocação das quatro patas 41 no campo aberto. É igualmente medido o número de passagens efectuadas entre a câmara e o campo aberto e o tempo médio passado na câmara por cada entrada. A medida da eficácia ansiolitica corresponde à diminuição do tempo médio passado no espaço confinado da câmara. 0 composto 53 reduziu o tempo médio passado na câmara de cerca de 80 segundos para cerca de 20 a 40 segundos, quando administrado aos ratos nas doses de 0,63, 2,5 e 20 mg/kg p.o.
Validação do Modelo de Retirada Defensiva usando Péptidos de CRF
Quando injectado ICV, tanto o CRF de hélice alfa (9-41) como o CRF modificam o comportamento no paradigma de retirada defensiva. Em particular, a administração ICV de CRF em animais previamente familiarizados com o dispositivo aumenta tanto a latência para emergir da pequena câmara como o tempo médio passado na câmara ao longo da sessão de quinze minutos. Do mesmo modo, a infusão de CRF a nivel do locus ceruleus produziu alterações similares do comportamento de retirada defensiva, sugerindo que a interacção do CRF com os neurónios adrenérgicos se encontra ligada ao comportamento de retirada defensiva em ratos.
Por seu turno, a administração ICV de CRF de hélice alfa (9-14) ou de CRF d-Phe (12-41), antagonistas competitivos para os receptores de CRF, reverte o efeito "CRF-like" de um agente stressante por constrangimento em condições de ambiente familiar e reduz significativamente as medidas da latência para emergir da câmara e do tempo médio passado na câmara em animais que não se encontram familiarizados com o dispositivo. D. Exemplos de composições
As formulações que se seguem exemplificam composições farmacêuticas típicas apresentadas sob a forma de uma unidade 42 de dosagem adequada à administração sistémica ou tópica a animais de sangue quente de acordo com o presente invento. O termo "ingrediente activo" (I.A.), tal como é usado ao longo destes exemplos, diz respeito a um composto com a fórmula (I), uma sua forma de N-óxido, um sal de adição ácida ou básica farmaceuticamente aceitável, ou uma forma estereoquimicamente isomérica deste composto.
Exemplo D.l: Soluções orais São dissolvidos 9 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 1 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em 4 1 de água purificada ebuliente. Em 3 1 desta solução são inicialmente dissolvidos 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico e, seguidamente, 20 g do I.A. Esta última solução é combinada com a parte remanescente da primeira solução e são adicionados 12 1 de 1,2,3-propanotriol e 3 1 de uma solução de sorbitol a 70%.
Dissolvem-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionam-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Esta última solução é combinada com a primeira e é adicionada água q.b. até um volume de 20, originando uma solução oral que compreende 5 mg do I.A. por colher de chá (5 ml) . A solução resultante é decantada para contentores adequados.
Exemplo D.2: Cápsulas É feita uma mistura, que se agita vigorosamente, de 20 g do I.A., 6 g de laurilsulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de dióxido de silicone coloidal e 1,2 g de estearato de magnésio. A mistura resultante é subsequentemente decantada para formar 1000 cápsulas de gelatina endurecida, cada uma compreendendo 20 mg do I.A. 43
Exemplo D.3: Comprimidos revestidos
Preparação do núcleo do comprimido
Misturam-se bem 100 g do I.A., 570 g de lactose e 200 g de amido, humedecendo-se então a mistura com uma solução de 5 g de dodecilsulfato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura de pó molhado é tamizada, seca e tamizada de novo. São então adicionados 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O conjunto é bem misturado e prensado para formar comprimidos, obtendo-se 10.000 comprimidos com 10 mg do ingrediente activo em cada um.
Revestimento A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado é adicionada uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. São então adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Funde-se 10 g de polietilenoglicol, que é então dissolvido em 75 ml de diclorometano. Esta última solução é adicionada à primeira e são então adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinilpirrolidona e 30 ml de suspensão corante concentrada, homogeneizando-se em seguida o conjunto. Os núcleos dos comprimidos são revestidos com a mistura assim obtida num dispositivo de revestimento.
Exemplo D.4; Solução injectável
Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água ebuliente para injecção. Após arrefecimento até cerca de 50°C, adicionaram-se, com agitação, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propilenoglicol e 4 g do I.A. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e suplementada com água para injecção 44 q.b. para 11 vol., produzindo uma solução de I.A. a 4 mg/ml. A solução foi esterilizada por filtração e decantada para recipientes estéreis.
Exemplo D.5: Supositórios
Dissolveram-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodióico em 25 ml de polietilenoglicol 400.
Fundiram-se em conjunto 12 g de surfactante e 300 g de triglicéridos. Esta última mistura foi bem misturada com a primeira solução. A mistura assim obtida foi decantada para moldes a uma temperatura de 37 a 38°C para formar 100 supositórios, cada um contendo 30 mg/ml do I.A.
Lisboa, 16 de Novembro de 2006 45

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula N--N ' li I t R3 sr N R2 Ar incluindo os seus estereoisómeros e formas de sal de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por R1 corresponder a NR4R5 ou OR5; R2 corresponder a Ci_6alquilo, Ci_6alquiloxi ou Ci_6alquiltio; R3 corresponder a hidrogénio, Ci_6alquilo, Ci-6alquilsulfonilo, Ci-6alquilsulfoxi ou Ci_6alquiltio; R4 corresponde a hidrogénio, Ci-6alquilo, mono- ou di (C3-6CÍcloalquil) metilo, C3-6crcloalquilo, C3_6alquenilo, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alquilcarboniloxiCi-6alquilo ou Ci-6alquiloxiCi_6al quilo; R5 corresponder a Ci-salquilo, mono- ou di (C3-6CÍcloalquil) metilo, Ar^fb, C3-6alquenilo, Ci-6alquiloxiCi-6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, tienilmetilo, furanilmetilo, Ci-6alquiltioCi-6alquilo, morfolinilo, mono- ou di (Ci-6alquil) aminoCi-6alquilo, di (Ci-6alquil) amino, Ci_6alquilcarbonilCi_6 alquilo, Ci_6alquilo substituído com imidazolilo; ou um radical com a fórmula -Alk-O-CO-Ar1, em que Alk representa Ci_6 alquenodiilo ; ou R4 e R5' em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, poderem formar um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo ou morfolinilo, opcionalmente substituído com Ci_6alquilo ou Ci_6alquiloxiCi_6alquilo; e Ar corresponder a fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci_6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci_6alquiloxi, benziloxi, Ci_6alquiltio, nitro, amino e mono- ou 1 di (Ci-6alquil)amino; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci-6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci-6alquiloxi, benziloxi, Ci-6alquiltio, nitro, amino, mono- ou di (Ci_6alquil) amino e piperidinilo; e em que o dito fenilo substituído poderá, opcionalmente, ser ainda substituído com um ou mais halogéneos; Ar1 corresponder a fenilo; fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, cada um dos quais seleccionado de modo independente a partir dos grupos halo, Ci-6alquilo, Ci-6 alquiloxi, di (Ci_6alquil) aminoCi-6alquilo, trif luorometilo e Ci-6 alquilo substituído com morfolinilo; ou piridinilo.
  2. 2. Um composto, conforme reivindicado na Reivindicação N°. 1, caracterizado por R1 ou OR5 e R5 corresponderem a Ci_6 alquilo; ou R1 corresponder a NR4R5 e R4 corresponder a hidrogénio, Ci_6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6 alquil- carboniloxiCi_6alquilo ou C3_6alquenilo, R5 corresponder a Ci-s alquilo, C3_6alquenilo, hidroxiCi-6alquilo, Ci-6alquiloxiCi_6 alquilo, fenilmetilo ou C3-6Crcloalquilmetilo; ou R4 e R5, tomados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, poderem formar um grupo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo ou morfolinilo, opcionalmente substituído com Ci_6alquilo ou Ci_6alquiloxiCi-6alquilo; R2 corresponder a Ci-6 alquilo; R3 corresponder a hidrogénio, Ci_6alquilo ou C!_6 alquiltio; e Ar corresponder a fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados, de modo independente, a partir dos grupos halo, Ci_6alquilo ou Ci_6alquiloxi; ou Ar corresponder a um piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, amino, nitro, trifluorometilo, mono- ou di(Ci_ ôalquil) amino, piperidinilo ou Ci_6alquilo.
  3. 3- Um composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.1 a N°.2, caracterizado por R1 corresponder a 2 NR4R5 e R4 corresponder a C2_4alquilo, hidroxiCi-2alquilo, C3_4 alquenilo ou Ci-2alquilcarboniloxiC2_4alquilo/ R5 corresponder a C2-4alquilo, C3_4alquenilo, hidroxiC2-4alquilo ou ciclo-propilmetilo; R2 corresponder a Ci_2alquilo; R3 corresponder a hidrogénio, Ci-2alquilo ou Ci-2alquiltio.
  4. 4. Um composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.1 a N°.3, caracterizado por R1 corresponder a NR4R5 e R4 corresponder a C3_4alquilo ou a alilo; R5 corresponder a C2_4alquilo, alilo ou ciclopropilmetilo; R2 corresponder a metilo/ R3 corresponder a metilo; e Ar corresponder a fenilo substituido nas posições 3-, 4-, 6-, 2,4- ou 2,4,6- com halo, Ci-6alquilo ou Ci-6alquiloxi.
  5. 5. Um composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°1 a N°.3, caracterizado por R1 corresponder a NR4R5 e R4 corresponder a C3_4alquilo ou a alilo; R5 corresponder a C3_4alquilo, alilo ou ciclopropilmetilo; R2 corresponder a metilo; R3 corresponder a metilo; e Ar corresponder a 3-piridinilo substituido na posição 4- e/ou 6-com metilo ou dimetilamino.
  6. 6. Um composto, conforme reivindicado pela Reivindicação N°.l, sendo o composto caracterizado por corresponder a 3 — [ 6 — (dimetilamino)- 3-piridinil]-2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo [2,3-a]pirimidina-7-amina, ou 3-[6-(dimetilamino)-4-metil-3-piridinil]- 2,5-dimetil-N,N-dipropilpirazolo[2,3-a]pirimidina-7-amina; os seus isómeros estereoquimicos, ou os seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Uma composição caracterizada por compreender um veiculo farmaceuticamente aceitável, e, como ingrediente activo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°.1 a N°.6.
  8. 8. Um processo para a preparação de uma composição, de acordo com a Reivindicação N°.7, caracterizado por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, de 3 acordo com qualquer das Reivindicações N°.1 a N° . 6 intimamente misturada com um veiculo farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Um composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações N°. 1 a N°.6, caracterizada a ser usada como medicamento.
  10. 10. O uso dos compostos, de acordo com a Reivindicação Na.l, caracterizado a ser usada para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de estados fisiológicos ou distúrbios resultantes da hipersecreção do factor de libertação da corticotropina (CRF).
  11. 11. Um processo para a preparação de um composto, de acordo com a Reivindicação N°.l, caracterizado por compreender: a) a reacção de um composto intermediário com a fórmula (II) com um composto intermediário com a fórmula (III) no seio de um solvente inerte à reacção, R
    w b) a O-alquilação de um composto intermediário com a fórmula (VI) com um composto intermediário com a fórmula (VII) no seio de um solvente inerte à reacção e na presença de uma base adequada, fornecendo compostos com a fórmula (I-a) , definidos como compostos com a fórmula (I) em que R1 corresponde a OR5, 4 N-· OHi; iÇ .A Á,„ j' N R Ar <" — V.·' ...........- *~
    OR·'
    Ar d-i (VI) (VI!) ‘ ' 12 em que, nos esquemas de reacção acima, os radicais R , R , R3, R5 e Ar são tais como definido na Reivindicação N°.1 e W corresponde a um grupo de partida apropriado; ou, se desejado, a conversão de compostos com a fórmula (I) uns nos outros recorrendo a reacções de transformação conhecidas da técnica; e ainda, se desejado, a conversão dos compostos com a fórmula (I) num sal de adição ácida através do tratamento com um ácido, ou, inversamente, a conversão da forma de sal de adição ácida na base livre através do tratamento com base; e, se desejado, a preparação de isómeros estereoquimicos destes compostos.
  12. 12. Um composto com a fórmula (II'), caracterizado por o radical W' corresponder a hidroxi, halo, mesiloxi ou tosiloxi; uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal de adição ácida, w
    e em que R2 corresponde a Ci-6alquilo, Ci_6alquiloxi ou Ci_6alquiltio; R3 corresponde a Ci_6alquilo, Ci_6alquilsulf onilo, Ci_ 6alquilsulfoxi ou Ci_6alquiltio; Ar corresponde a fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci_6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci_6alquiloxi, benziloxi, Ci-6alquiltio, nitro, amino e mono- ou 5 di (Ci_6alquil)amino; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci-6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci_6alquiloxi, benziloxi, Ci-6alquiltio, nitro, amino, mono- ou di (Ci_6alquil) amino e piperidinilo; e em que o dito fenilo substituído poderá, opcionalmente, ser ainda substituído com um ou mais halogéneos.
  13. 13. Um composto com a fórmula (II'), caracterizado por o radical W' corresponder a hidroxi, halo, mesiloxi ou tosiloxi; uma sua forma estereoisomérica ou um seu sal de adição ácida, e em que R2 corresponde a Ci_6alquiloxi ou Ci_6alquiltio, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, pentilo, isómeros de pentilo, hexilo e isómeros de hexilo; R3 corresponde a hidrogénio, Ci_6alquilo, Ci-6 alquilsulfonilo, Ci-6alquilsulfoxi ou Ci-6alquiltio; Ar corresponde a fenilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci-6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci_6alquiloxi, benziloxi, Ci-6alquiltio, nitro, amino e mono- ou di(Ci-6alquil)amino; piridinilo; piridinilo substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados de modo independente a partir dos grupos halo, Ci-6alquilo, trifluorometilo, hidroxi, ciano, Ci-6alquiloxi, benziloxi, Ci-6alquiltio, nitro, amino, mono- ou di (Ci_6alquil) amino e piperidinilo; e em que o dito fenilo substituído poderá, opcionalmente, ser ainda substituído com um ou mais halogéneos. 6
  14. 14. Um processo de preparação de um composto com a fórmula (II'), caracterizado por compreender a reacção de um composto intermediário com a fórmula (IV) com um β-cetoéster (V) no seio de um solvente inerte à reacção, produzindo deste modo compostos com a fórmula (II'-a), definidos como compostos com a fórmula (II') em que W' corresponde a hidroxi; E H R:-CO-CH^CÕÒEt N---------K«" ( V ) 'jí 4 ...... NH, At (IV) R' OH w N~~— A,. > Y N R ---js j R:s-' Ar L (Π ·-.·!) (IV-h) e opcionalmente a conversão dos compostos com a fórmula (II'-a) em compostos com a fórmula (II'-b), definidos como compostos com a fórmula (II') em que W' é diferente de hidroxi; sendo que, nos esquemas de reacção acima, os radicais R2, R3 e Ar são tais como definem as Reivindicações 12 e 13 e W' corresponde a hidroxi, halo, mesiloxi ou tosiloxi; ou, se desejado, a conversão de compostos com a fórmula (II') uns nos outros recorrendo a reacções de transformação conhecidas da técnica; e ainda, se desejado, a conversão dos compostos com a fórmula (II') num sal de adição ácida através do tratamento com um ácido, ou, inversamente, a conversão da forma de sal de adição ácida na base livre através do tratamento com base; e, se desejado, a preparação de isómeros estereoquimicos destes compostos. Lisboa, 16 de Novembro de 2006 7 8
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