CN1205009A - 吡唑并嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明有关具有化学式(Ⅰ)的化合物,包含光学异构物及其医药上可接受的酸加成盐形式,其中R1为NR4R5或OR5;R2为C1－6烷基、C1－6烷氧基或C1－6硫代烷基;R3为氢、C1－6烷基、C1－6烷基磺酰基、C1－6烷基亚磺酰基或C1－6硫代烷基;R4为氢、C1－6烷基、单或二(C3－6环烷基)甲基、C3－6环烷基、C3－6烯基、羟C1－6烷基、C1－6烷基羰基氧C1－6烷基或C1－6烷氧基C1－6烷基;R5为C1－8烷基、单或二(C3－6环烷基)甲基、Ar1CH2、C1－6烷氧基C1－6烷基、羟C1－6烷基、C3－6烯基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1－6烷基硫代C1－6烷基、吗啉基、单或二(C1－6烷基)胺基C1－6烷基、二(C1－6烷基)胺基、C1－6烷基羰基C1－6烷基、以咪唑基取代的C1－6烷基;或化学式－Alk－O－CO－Ar1的基团;或R4及R5可与其所连接之氮原子一起形成视需要取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基;具有CRF受体拮抗剂性质;包含此种化合物作为活性成分的医药组成物;通过用有效量的化学式(Ⅰ)的化合物治疗例如抑郁、焦虑、物质滥用等与CRF分泌过多有关的疾病的方法。

Description

说    明    书 吡唑并嘧啶类化合物
发明背景
本发明关于具有CRF受体拮抗性质的吡唑并嘧啶类化合物，及关于含有这些化合物作为活性成分的医药组成物，及其在内分泌、精神病及神经病的症状或疾病，包含一般与压力有关疾病方面的治疗用途。
第一个促肾上腺皮质素释出因子(CRF)分离自羊下视丘并鉴定为41-氨基酸的肽(Vale等人，科学(Science)213：1394-1397，1981)。接着，分离出人及大白鼠CRF序列并鉴定为相同，但41个氨基酸残基中第7个氨基酸与羊的CRF不同(Rivier等人，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 80：4851，1983；Shibahara等人，EMBO J．2：775，1983)。已发现CRF可产生内分泌、神经及免疫系统功能上的深度改变。CRF被认为是促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽、及其他源自脑下垂体前叶之原鸦片黑色素皮质素(“POMC”)-衍生肽的基底及舒解压力的生理调节剂(Vale等人，科学(Science)，213：1394-1397，1981)。简言之，CRF被认为借由结合至已发现遍布脑中的基底原生质膜受体启动其生物作用(DeSouza等人，科学(Science．)，221：1449-1451，1984)，脑下垂体(DeSouza等人，Methods Enzymol．124：560，1986；Wynn等人，Biochem，Biophys，Res．Comm．110：602-608，1983)，肾上腺(Udelsman等人，自然(Nature)，319：147-150，1986)及脾(Webster等人，及E．B．DeSouza，内分泌学，122：609-617，1988)。CRF受体与GTP-结合蛋白质偶合(Perrin等人，内分泌学，118，1171-1179，1986)，结合蛋白质调节cAMP之细胞内生成中CRF刺激的增加cAMP(Bilezikjian，L．M．及W．W．Vale，内分泌学，113：657-662，1983)。
除了刺激ACTH及POMC生成的作用外，CRF亦被认为可协调许多对压力之内分泌、自主性及行为性反应，及可能涉及情感性精神病之病理生理学。再者，CRF被认为是免疫、中枢神经、内分泌及心血管系统间讯息传递的主要媒介(Crofford等人，J．Clin．Invest．90：2555-2564，1992；Sapolsky等人，科学(Science)，238：522-524，1987；Tilders等人，Regul，Peptides，5：77-84，1982)。总言之，CRF显见为一种中枢神经系统的神经传递介质并在整合个体对压力之整体反应上扮演重要的角色。
直接将CRF投药至脑部会引起与从暴露于压力环境的动物上可观察到的相同的行为上、生理上及内分泌上的反应。例如，脑室内注射CRF可导致行为激活作用(Sutton等人，自然(Nature)，297：331，1982)，脑电波图的持续激活作用(Ehlers等人，Brain Res．2／8332，1983)，交感神经腺髓途径的刺激作用(Brown等人，内分泌学，110：928，1982)，心跳速率及血压的增高(Fisher等人，内分泌学，110：2222，1982)，氧消耗的增加(Brown等人，生命科学(Life Sciences )，30：207．1982)，胃肠道活动力改变(Williams等人，Am．J．Physiol．，253：G582，1987)，食物消耗的抑制(Levine等人，神经药理学，22：337，1983)，性行为的改良(Sirinathsinghji等人，自然(Nature)，305：232，1983)，及免疫功能的损害(Irwin等人，Am．J．Physiol，255：R744，1988)。再者，临床数据提出在抑郁，焦虑相关的障碍及神经性厌食时脑可能分泌过多的CRF(DeSouza，Ann．Reports in Med．Chem．25：215-223，1990)。
因此，临床数据提出CRF受体拮抗剂可作为新颖的抗抑郁药剂及／或抗焦虑药剂，其可用于治疗显示CRF分泌过多的神经精神失调。已发表的CRF受体拮抗剂例如在美国专利第5，063，245号中公开的取代的4-硫代-5-氧代-3-吡唑啉衍生物，及澳洲专利第AU-A-41399／93号中公开的取代的2-胺基噻唑衍生物。WO-92／18504及JP-32／04877公开了吡唑并[1，5-a]嘧啶作为抗发炎药剂。再者，WO-94／13676、WO-94／13677及WO-95／33750公开了吡咯并嘧啶、吡唑并[3，4-d]嘧啶及取代的嘌呤作为CRF受体拮抗剂。芳基吡唑并[1，5-a]嘧啶已描述可作为黄嘌呤氧化酶抑制剂(Robins等人，J．Heterocyclic Chem．22：601-634，1985)。JP-42／011，753公开了7-甲胺基-吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物可用作镇静剂及消炎药剂。以及JP-61／057，587描述吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物可用作抗溃疡药剂。
由于CRF生理重要性，进一步发展具有显著CRF受体结合活性及可拮抗CRF受体的生物活性小分子仍为期望的目标。此类CRF受体拮抗剂可用于治疗内分泌、精神病及神经病症状或疾病，包含一般与压力有关之障碍。
发明说明
本发明有关具有化学式(I)之CRF拮抗剂化合物
Figure 97191382000937
包含其光学异构物及医药上可接受的酸加成盐形式，其中
R1为NR4R5或OR5；
R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6硫代烷基；
R4为氢、C1-6烷基、单或二(C3-6环烷基)甲基、C3-6环烷基、C3-6烯基、羟C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；
R5为C1-8烷基、单或二(C3-6环烷基)甲基、Ar1CH2、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟C1-6烷基、C3-6烯基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1-6烷基硫代C1-6烷基、吗啉基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、以咪唑基取代的C1-6烷基；或化学式-Alk-O-CO-Ar1的基团；
或R4及R5可与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基，可取舍地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代；及
Ar为苯基；由1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地选自卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及单或二(C1-6烷基)氨基；吡啶基；以1、2或3个取代基取代的吡啶基，该取代基各自独立地选自于卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及单或二(C1-6烷基)氨基及哌啶基；及其中取代的苯基可取舍地进一步以一或多个卤素取代；
Ar1为苯基；以1、2或3个取代基取代的苯基，该等取代基各自独立地选自于卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；三氟甲基及以吗啉基取代的C1-6烷基；或吡啶基；及
Alk为C1-6烷二基。
本发明另一方面关于如上述化学式(I)的新颖的化合物，但限制条件为不包含5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶及2，5-二甲基-7-(甲氨基)-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
此限制条件是欲排除JP-61／057，587及JP-42／011，753中所揭露的化合物。
如前述定义及后文中所使用的，卤素一般指氟、氯、溴及碘；C1-6烷二基定义为具有1至6个碳原子之二价的直链及支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支链异构物；C1-2烷基定义为具有1至2个碳原子的直链饱和烃基，例如甲基及乙基；C2-4烷基定义为具有2至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基等；C3-4烷基定义为3至4个碳原子的直链及支链饱和烃基，例如丙基、丁基、1-甲基乙基等；C1-6烷基包含如上文中定义的C1-2烷基及C3-4烷基及其具有5至6个碳原子的高级同系物，例如戊基、戊基的异构物、己基及己基的异构物；C1-8烷基包含C1-6烷基及其具有7至8个碳原子的高级同系物，例如庚基、辛基等；C3-6烯基定义为具有一个双键及3至6个碳原子的直链及支链烃基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；及其中该C3-6烯基连接至氮或氧，造成该连接的碳原子较佳为饱和碳原子。C3-6环烷基包含环丙基、环丁基、环戊基及环己基。羟基C1-6烷基指以羟基取代的C1-6烷基。高哌啶基指含有一氮原子的7元饱和环。
依据某些取代基的木质，化学式(I)的化合物可含有一或多个不对称中心，其可以一般使用之R及S命名法命名。
本发明的化合物包含碱性氮原子，并因此可以自由碱或酸加成盐的形式表示，其皆为本发明的一部分。酸加成盐类可由本领域所周知的方法制备，及可由有机酸或无机酸形成。适当的有机酸包含顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗坏血酸、丁二酸、甲磺酸、乙酸、乙二酸、丙酸、酒石酸、邻羟苯甲酸、柠檬酸、葡萄庚酸、乳酸、苯乙醇酸、桂皮酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、羟乙酸、戊二酸及苯磺酸。适当之无机酸包含氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。
属于本发明范围内的特定化合物组群为化学式(I)之化合物，其中应用一或多个下述限制：a)R1为NR4R5，其中R4为氢、C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C3-6烯基；特别是C2-4烷基、羟C1-2烷基、C3-4烯基或C1-2烷基羰基氧C2-4烷基；及R5为C1-8烷基、C3-6烯基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯甲基或C3-6环烷基甲基；特别是C2-4烷基、C3-4烯基、羟C2-4烷基或环丙基甲基；b)R1为OR5，其中R5为C1-6烷基；特别是C2-4烷基；c)R2为C1-6烷基；特别是C1-2烷基；d)R3为氢、C1-6烷基或C1-6硫代烷基；特别是氢、C1-2烷基或C1 -2硫代烷基；e)Ar为由1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地选自于C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤基；其中苯基部分较佳取代于3-、4-、6-、2，4-或2，4，6-位置；或Ar为以1、2或3个取代基取代的吡啶基，该取代基各自独立地选自于卤基、氨基、硝基、三氟甲基、单-或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基或C1-6烷基；其中吡啶基部分较佳是经由2-或3-位置与分子的其余部分连接。
化学式(I)的化合物中另一特定组群化合物，其中R1为NR4R5以及R4及R5与其所连接的氮原子一起形成可取舍地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代的吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基。
较佳的化合物为化学式(I)的化合物，其中R1为NR4R5及R4为C3-4烷基或烯丙基，较佳为丙基；R5为C2-4烷基、烯丙基或环丙基甲基；较佳为丙基；R2为甲基；R3为氢、甲基或甲硫基，较佳为丙基；及Ar为由1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地选自于卤基、甲基或甲氧基；及Ar特别是1、2或3个取代基取代的吡啶基，该取代基各自独立地选自于卤基、甲基或二甲氨基。
更佳地，Ar为在4-及／或6-位置上以甲基或二甲氨基取代的3-吡啶基。
最佳的化合物选自于：
3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-环丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-烯丙基-N-环丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
2-甲硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二烯丙氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
2-甲硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丁基-N-环丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
2-甲硫基-3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-环丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
2-甲基-3-(4-氯苯基)-5-甲基-7-(N，N-二丙氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
3-[6-(二甲氨基)-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；或
3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；或
3-(2，4-二甲氧苯基)-2，5-二甲基-7-(N-丙基-N-甲氧乙氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶；
其立体化学异构物形式及医药上可接受的酸加成盐类。
本发明的化合物一般可通过用化学式(III)的中间物使化学式(II)之吡唑并嘧啶烷基化而制备。中间物(II)中，W为适当的离去基，例如氯、溴等卤素，或如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等磺酰氧基。
Figure 97191382001238
上述反应一般在适当的溶剂中进行，例如DMF或乙腈之类非质子性溶剂，醚类，例如四氢呋喃，较佳在高温下，以及当中间物(III)为挥发性胺时，在密封之反应容器中进行反应。
再者，R1为OR5的化学式(I)的化合物，该化合物可由化学式(I-a)表示及可通过用化学式(VII)的中间物使化学式(VI)的中间物O-烷基化而制备，其中化学式(VII)的W如上文定义。
Figure 97191382001339
制备化学式(I-a)的化合物的反应可在例如N，N-二甲基甲酰胺的对反应呈惰性的溶剂中，及在适当的例如氢化钠的碱存在下进行，较佳地在室温至回流温度范围下进行。
化学式(I)之化合物，其中R1为NR4R5，可由化学式(I-c)表示，可由化学式(VIII)或(IX)的化合物通过下述适当N-烷基化反应制备，其中W如前述定义。这些烷基化反应在例如四氢呋喃之类醚等对反应为惰性的溶剂中进行，较佳为在例如NaH的强碱中进行。
Figure 97191382001340
在某些例子中，反应会产生副产物，其中R2被(R4或R5)-W烷基化，特别是R2为甲基及R4或R5为C1-6烷基时是如此。
如上所述，化学式(I)化合物可通过熟知转化作用步骤彼此转化。
化学式(I)之化合物，其中R3为C1-6硫代烷基，可借由氧化反应转化成化学式(I)之化合物，其中R3为C1-6烷磺酰基或C1-6烷亚磺酰基，该氧化反应例如在如二氯甲烷的对反应为惰性的溶剂中，以如3-氯过苯酸的氧化剂处理。通过控制氧化剂量及其他反应参数，可获得化学式(I)之化合物，其中R3为C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚硫酸基或其混合物，接着可通过熟知方法分离，例如管柱层析。
化学式(I)的化合物亦可经由熟知反应或官能基转化作用彼此转化。举例而言，具有羟C1-6烷基的化学式(I)的化合物可转化成具有C1-6烷基羰基氧C1-6烷基的化学式(I)的化合物，例如在如二氯甲烷的对反应为惰性的溶剂中及视需要在例如吡啶的碱存在下以酸酐处理。
具有硝基的化学式(I)化合物可转化成具有氨基的化学式(I)化合物并接着转化成具有单或二(C1-6烷基)氨基的化学式(I)化合物。再者，氨基可利用重氮化反应转化成卤基。
再者，化学式(I)化合物的Ar基可在例如乙酸的适当溶剂中，利用例如氯或溴等卤化剂卤化，及根据需要在室温至反应混合物的回流温度间进行反应。
化学式(II)的中间物可根据Robins等人在 J．Heterocyclic Chem．22：601-634，1985中所描述的步骤制备。
Figure 97191382001441
使氨基吡唑衍生物(IV)与β-酮酯(V)反应，较佳地在回流条件及例如THF之醚类等适当溶剂中进行反应，以产生羟吡唑并嘧啶(VI)，其可通过使中间物(VI)的羟基转化成离去基W而转化成化学式(II)的中间物，例如利用甲磺酰氧氯或例如POCl3之卤化剂处理(VI)。
化学式(VIII)的中间物是通过利用氨处理化学式(II)的中间物而制备。
在一实施例中，本发明亦提供化学式(II′)的中间物，其中W′表示羟基、卤基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；其限制条件为Ar不为苯基。
该化学式(II′)的中间物可根据制备化学式(II)的中间物的方法制备，借此产生化学式(II′-a)的化合物，定义如化学式(II′)的化合物，其中W′为羟基；及根据需要将化学式(II′-a)的化合物转化成化学式(II′-b)的化合物，定义如化学式(II′)的化合物，其中W′不为羟基。
立体化学异构物可通过熟知方法分离化学式(I)的终产物而制备，例如通过用光活性酸处理并由选择性结晶作用或管柱层析分离所形成的非对映异构物。或者，立体异构物可由利用立体异构物起始物质以上述任何反应式或以本文中所述的中间物的制备方法制备。
化合物作为CRF受体拮抗剂的有效性可由各种不同的分析方法测定。本发明的适当的CRF拮抗剂可抑制CRF对其受体的专一性结合并对CRF所具有的活性产生拮抗。结构(I)的化合物可由符合此目的之一或多个一般接受的方法评估其作为CRF拮抗剂的活性，包含(但不限制于)DeSouza等人(J．Neuroscience 7：88，1987)及Battaglia等人(Synapse I：572，1987)所公开的分析法。如上所述，适当的CRF拮抗剂包含呈现CRF受体亲合力的化合物。CRF受体亲合力可由测定化合物对于放射性标记CRF(例如[125I]酪氨酸CFR)对受体(例如由大白鼠脑皮质膜制备的受体)的结合的抑制能力的结合性研究评估。DeSouza等人(supra，1987)所公开的放射性配位子结合分析法提供一种测定化合物对CRF受体的亲合力的分析法。此种活性一般由IC50计算，表示欲自受体取代50％放射性标记配位子所需的化合物浓度，并由下述方程式计算，以“Ki”值表示： K i = IC 50 1 + L / K D
其中L=放射性配位子及KD=放射性配位子对受体的亲合力(Cheng及Prusoff，Biochem．Pharmacol．22：3099，1973)。
除了抑制CRF受体结合之外，化合物的CRF受体拮抗剂活性可由化合物对与CRF相关的活性的拮抗能力而确认。例如，已知CRF可刺激各种不同的生化过程，包含腺核苷酸环酶活性。因此，化合物可由其对经CRF-刺激之腺核苷酸环酶活性之拮抗能力，例如借由测定cAMP浓度，进行以其作为CRF拮抗剂的评估。经CRF-刺激的腺核苷酸环酶活性分析法由Battaglia等人(supra，1987)描述，供测定化合物对CRF活性的拮抗能力的一种分析法。因此，CRF受体拮抗剂活性可由一般包含最初结合分析法(例如DeSouza(supra，1987)所公开内容)及接着进行cAMP筛析步骤(例如Battaglia(supra，1987)所公开)等分析技术测定。参考受体结合亲合力，本发明的CRF受体拮抗剂之Ki低于10μM。在本发明的一较佳实施例中，CRF受体拮抗剂之Ki低于1μM，及更佳地为低于0．25μM(即，250nM)。
本发明之CRF受体拮抗剂经证实对CRF受体部位具有活性，且可用作供治疗例如内分泌、精神病及神经病的广泛围的障碍或疾病的医疗药剂。更特别地，本发明之CRF受体拮抗剂可有于治疗因CRF分泌过多所造成的生理状态或障碍。由于CRF被认定为中枢神经传递介质，其活化并协调对压力的内分泌、行为性及自主性反应，本发明之CRF受体拮抗剂可用于治疗神经性障碍。本发明的CRF受体拮抗剂可治疗之神经性障碍包含例如抑郁的情感性精神病；例如一般性焦虑性精神病、恐慌性精神病、强迫-强制性精神病、异常攻击行为、例如不稳定心绞痛及反应性高血压等心血管异常等与焦虑有关之障碍；及例如厌食性神经病、食欲过盛及烦燥性肠部症状等进食障碍。CRF拮抗剂可用于治疗由压力引起的免疫抑制所连带产生之各种不同的疾病状态，以及中风。本发明的CRF拮抗剂的其他应用包含治疗发炎状态(例如类风湿性关节炎、眼色素层炎、气喘、发炎性肠疾病及G．I．运动性)、库兴氏症、婴儿痉挛、癫痫及其他婴儿及成人的隐性癫痫，及各种不同的物质滥用及脱瘾(例如酒精中毒)。
在本发明的另一实施例中，公开了包含一或多种CRF受体拮抗剂的医药组成物。为了投药，本发明的化合物可配制成医药组成物。本发明的医药组成物包含本发明的CRF受体拮抗剂(即，结构式(I)的化合物)及医药上可接受的载剂及／或稀释剂。组成物中CRF受体拮抗剂的存在量为可有效治疗特定障碍的量，换言之，为足够达到CRF受体拮抗剂活性的量，且较佳地，对病人而言具有可接受的毒性。较佳地，本发明的医药组成物可包含的CRF受体拮抗剂量为每剂0．1mg至250mg，依投药途径而定，及更佳为1mg至60mg。本领域技术人员可容易地决定适当的浓度及剂量。
医药上可接受的载剂及／或稀释剂为熟悉该项技术者所熟知。就配制成液态溶液的组成物而言，适当的载剂及／或稀释剂包含盐水及无菌水，及视需要包含抗氧化剂、缓冲液、杀菌剂及其他一般常用的添加物。组成物亦可配制成丸剂、胶囊、粒剂，或片剂，除了CRF受体拮抗剂之外，其包含稀释剂、分散剂及表面活性剂、粘结剂及润滑剂。熟知该项技术人士可进一步以适当方式配制CRF受体拮抗剂并符合已为人接受的实施方式，例如Remington于医药科学(Pharmaceutical Sciences，Gennaro，Ed．，Mack Publishing Co，Easton，USA，1990)所述。
于另一实施例中，本发明提供一种治疗各种不同障碍或疾病的方法，其包含内分泌、精神病及神经病性障碍或疾病。此方法包含将本发明的化合物以可有效治疗该障碍或疾病的量投药至温血动物。此方法包含CRF受体拮抗剂的系统性投药，较佳以医学组成物的形式。如本文中所使用的，系统性投药包含口服及不经肠的投药方法。就口服投药而言，适当的CRF受体拮抗剂的医药组成物包含粉末、粒剂、丸剂，及胶囊与液体、浆液、悬浮液，及乳液。这些组成物可包含调味料、防腐剂、悬浮剂、增稠剂及乳化剂，及其他医药上可接受的添加物。就不经肠的投药而言，本发明的化合物可制备成液态注射溶液，除了CRF受体拮抗剂之外，其包含缓冲液、抗氧化剂、制菌剂，及其他一般应用于此种溶剂中的添加物。
如上所述，本发明的化合物的投药可用于治疗广泛各种不同的障碍或疾病。特别地，本发明的化合物可投药至温血动物以治疗抑郁、焦虑性精神病、恐慌性精神病、强迫-强制性精神病、异常的攻击行为、不稳定的心绞痛、反应性高血压、厌食性神经病、食欲过盛、烦燥性肠部症状、压力引发的免疫抑制、中风、发炎、库兴氏症、婴儿痉挛、癫痫，及物质滥用或脱瘾。
因此，本发明提供化学式(I)化合物用于制造治疗生理状态或障碍的药剂的用途，该生理状态或障碍源自促肾上腺皮质素释出因子(CRF)分泌过多；及于进一步的实施例中，提供新颖的化学式(I)化合物作为药剂的用途。
下述实施例仅为了说明，而非限制。实验部分
本文中“THF”意指四氢呋喃及“DCM”意指二氯甲烷。A．中间物的制备实施例A．1
a)将3-氨基-4-(2，4-二氯苯基)吡唑及乙酰乙酸乙酯(2当量)溶于二噁烷并于回流下加热隔夜。使混合物于减压下浓缩并以乙酸乙酯稀释。将静置2天后所形成的灰白色固体，由减压过滤收集，以产生3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-羟吡唑并[2，3-a]嘧啶中间物1)。
b)将中间物1(300mg)与POCl3(1．5ml)混合并于回流下加热1小时。小心地将所得紫色溶液转移至冰水中。以乙酸乙酯萃取产物，以饱和碳酸氢钠及盐水冲洗，以MgSO4干燥并于减压下浓缩以获得3-(2，4-二氯苯基-5-甲基-7-氯吡唑并[2，3-a]嘧啶(中间物2)，为棕色固体(260mg，82％)。实施例A．2
a)于氢化钠(60％，25mmol)溶于THF(10ml)的搅拌溶液中，逐滴加入6-(二甲氨基)-3-吡啶乙腈(10mmol)溶于THF(10ml)的溶液。在缓慢地加入乙酸乙酯(30mmol)前，将溶液搅拌10分钟。在室温下将所得悬浮液再搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物并溶于乙酸乙酯／甲醇(1∶1)中及经由氧化硅过滤。浓缩滤液并产生(中间物7)。
b)将中间物7与氢溴化肼(100mmol)的混合物溶于乙醇／水(9∶1，总量100ml)中并回流1小时。浓缩反应混合物并使残留物在乙酸乙酯及碳酸氢钠间分配。以硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩至干。将残留物溶于1，4-二噁烷(200ml)并在乙酰乙酸乙酯存在下回流16小时。使反应混合物冷却并沉淀出灰白色的固体。加入乙醚以帮助结晶并滤出沉淀物，及干燥，产生3-[2-(二甲基-氨基)-5-吡啶基]-2，5-二甲基-7-羟吡唑并[2，3-a]嘧啶(中间物8)。
c)将中间物8溶于POCl3(2ml)并回流2小时。使反应混合物冷却并倒入冰。由添加固体碳酸钠使溶液呈碱性(pH=9)并以乙醚萃取。以硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，产生3-[6-(二甲氨基)-3-吡啶基]-2，5-二甲基-7-氯-吡唑并[2，3-a]嘧啶(中间物9)。
表1列示根据上述任一实施例所制备之中间物。
表1：
  中间物编号   实施例编号     R3     Ar
    2345613141516171891011121920     A.1A.1A.1A.1A.1A.1A.1A.1A.1A.1A.1A.2A.2A.2A.2A.1A.1     HCH3SCH3HHCH3CH3CH3CH3CH3CH2HCH3CH3CH3CH3CH3CH3     2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基4-氯苯基2,6-二氯苯基4-氯苯基3-甲氧苯基4-甲氧苯基2,4-二甲氧苯基3,4-二甲氧苯基2,4,6-三甲氧苯基6-二甲氨基-3-吡啶基6-二甲氨基-4-甲基-3-吡啶基6-甲基-5-硝基-2-吡啶基5-氯-2-吡啶基6-甲基-3-吡啶基3-甲基-5-硝基-2-吡啶基
B．终产物的制备实施例B．1
在100℃，将中间物2(21mg)及N-丙基-N-环丙环甲胺(75mg)的混合物在密封反应容器中加热隔夜。在适当的TLC片上以1∶5乙酸乙酯-己烷进行层析以获得3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-丙基-N-环丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物17)(17．4mg)及3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-(N-环丙烷甲氨基)-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物8)(1mg)。
以同样方式，但将中间物2分别与(S)-(-)-leucinol(R)-(+)-leucinol反应，制备(S)-2[[3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-吡唑并[2，3-a]嘧啶]氨基]-4-甲基-1-戊醇(化合物11)及其R-类似物(化合物12)。实施例B．2
将中间物10(8g)及二-正丙基胺(13g)溶于乙腈(50ml)的溶液在回流下加热3小时。经由短硅胶管柱以乙酸乙酯过滤混合物，并在减压下浓缩滤液以提供淡黄色固体，将该固体自乙醚-己烷再结晶以产生8．9g(93％)的3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]-嘧啶-7-胺(化合物53)。
将化合物53(8．1g)溶于乙醚(150ml)及DCM(50ml)的混合物中，并利用搅拌及逐滴加入HCl溶于乙醚(1M，21．3ml)的混合物处理该混合物，以使化合物53转化成其氢氯酸加成盐。过滤收集所得之灰白色固体，以产生8．7g(98％)的3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺单氢氯化物。实施例B．3
将中间物3(15mg)溶于乙醇(0．5ml)并在乙氧钠(12mg)存在下搅拌1小时。在硅胶上进行层析以获得3-(2，4-二氯苯基)-7-(乙氧基)-5-甲基-2-甲硫基-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物50)。实施例B．4
在室温下，将化合物6(14mg)溶于THF(3ml)的溶液以氢化钠(60mg，过量)处理5分钟，接着以碘丙烷(0．3ml)处理。在室温下搅拌反应物隔夜并以甲醇(0．5ml)骤冷。将所得反应物充填至制备型TLC片并以1∶5乙酸乙酯-己烷展开以获得3-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7-[N-(3-甲氧丙基)-N-丙氨基]-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物45)(5．7mg)，为无色油状物，3-(2，4-二氯苯基)-5-丁基-7-[N-(3-甲氧丙基)-N-丙氨基]-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物46)(4mg)及3-(2，4-二氯苯基)-5-丁基-7-[3-甲氧基-丙氨基]-吡唑并[2，3-a]嘧啶(化合物47)(3．5mg)。实施例B．5
将化合物26(8mg)溶于DCM(1ml)之溶液以乙酸酐(0．1ml)及吡啶(0．1ml)处理。在室温下搅拌混合物隔夜并在减压下浓缩。以乙酸乙酯稀释残留物并经由硅胶短管柱过滤。浓缩滤液可获得3-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-7-[N-(2-乙酰氧乙基)-N-苄氨基]-吡唑并[2，3-a]-嘧啶(化合物27)(8．6mg)，为无色油状物。实施例B．6
将化合物40(20mg)溶于DCM(3ml)的溶液以3-氯过苯甲酸(19mg)处理。将所得溶液在室温下搅拌1小时。在硅胶片上以乙酸乙酯-己烷(1∶1)进行层析以产生化合物43及化合物44。实施例B．7
将化合物55、活性碳／钯(100mg)于干乙醇(100ml)中的混合物置于氢化单元中并在2．7×105Pa(40psi)下进行氢化2小时。过滤反应混合物并浓缩。将残留物溶于乙醚并浓缩，产生1．49g之3-(5-氨基-3-甲基-2-吡啶基)-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺(化合物56)。实施例B．8
在0℃下，于化合物56(1．39g)及甲醛水溶液(6．4g)溶于ACN(20ml)的搅拌溶液中加入氰基硼氢钠(743mg)。加入冰醋酸(1ml)并在室温下搅拌反应混合物2小时。使反应混合物在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液间分配。以盐水冲洗有机层、以硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干并由闪式层析法在硅胶上纯化(CH2Cl2／CH3OH／NH4OH，150∶10∶1)。分离所需的溶析份，产生1．30g的3-[5-(二甲氨基)3-甲基-2-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺(化合物57)。实施例B．9
将化合物56(100mg)溶于浓HCl(1ml)及水(1ml)的混合物的溶液于冰浴中冷却，并加入亚硝酸钠(21mg)溶于水(1ml)的溶液。将溶液加入氯化铜(I)(281mg)溶于浓HCl的置于冰浴中的搅拌的混合物中。分离固体并将混合物加热至60℃，获得澄清溶液。以NaOH碱化反应混合物，以乙酸乙酯萃取，以盐水清洗并浓缩。由制备型TLC纯化以产生16mg之化合物98。实施例B．10
将化合物56(100mg)添加至氟硼酸溶液(48重量％的水溶液，2ml)，于冰浴中冷却，接着添加亚硝酸钠(20mg)溶于水(1ml)的溶液。将温度保持在10℃下。过滤收集固体、干燥并在碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯间分配。以盐水清洗有机层，浓缩并由制备型TLC纯化残余物，产生20mg之化合物100。
表2至5列示根据上述任一实施例制备的化合物，及表6及7列示这些化合物的分析数据。
表2：
化合物编号 实施例编号     R4     R5     Ar
    12345678   B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1B.1     氢氢氢氢氢氢氢氢 正丙基2-甲基丙基1,1-二甲基乙基3-羟丙基3-戊基CH3O(CH2)3-(CH3)2CHO(CH2)3-环丙基甲基   2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基
Figure 971913820023481
化合物编号 实施例编号     R4     R5     Ar
    585960616263646566676869707172   B.1B.1B.1B.1B.2B.1B.1B.1B.1B.1B.2B.1B.1B.1B.1  CH3O(CH2)2-氢氢氢正丙基乙基正丙基正丙基正丁基正丙基正丙基正丙基正丙基乙基乙基 CH3O(CH2)2-CH3OCH2CH(CH3)-1-羟基-2-己基1-羟基-2-戊基正丙基正丁基环丙基甲基环丙基甲基正丁基环丙基甲基正丙基CH3O(CH2)2-环丙基甲基正丁基乙基 2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基6-二甲氨基-2,4-二甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2,4-二甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2,4-二甲基-3-吡啶基6-甲基-3-吡啶基6-甲基-3-吡啶基2,4-二甲氧苯基2,4,6-三甲氧苯基2,4,6-三甲氧苯基2,4,6-三甲氧苯基2,4,6-三甲氧苯基2,4,6-三甲氧苯基
表3：
Figure 97191382002450
化合物编号 实施例编号     R3     R4     R5     Ar
    3031   B.1B.1     CH3SCH3S     氢氢   正丙基2-丙基   2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基
化合物编号 实施例编号     R3    R4     R5     Ar
    32343536373839404142434473   B.1B.1B.1B.1B.2B.1B.1B.1B.1B.1B.6B.6B.2     CH3SCH3SCH3SCH3SCH3SCH3SCH3SCH3SCH3SCH3SCH3SOCH3SO2CH3CH2   氢氢甲基乙基正丙基正丙基2-丙基正丁基正丁基烯丙基正丙基正丙基正丙基 3-庚基2-甲氧苯甲基甲基乙基正丙基环丙基甲基2-丙基正丁基环丙基甲基烯丙基环丙基甲基环丙基甲基正丙基 2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二氯苯基3,4-二甲氧苯基
表4：
化合物编号 实施例编号     R4     R5       Ar
    4849515253    B.2B.1B.1B.2B.2   正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基     正丙基环丙基甲基CH3O(CH2)2-正丙基正丙基   4-氯苯基2,4-二氯苯基2,4-二甲氧苯基6-二甲氨基-3-吡啶基6-二甲氨基-4-甲基-3-吡啶基
Figure 971913820026551
化合物编号 实施例编号     R4     R5       Ar
    8687888990919293949596979899    B.1B.1B.1B.1B.2B.1B.1B.1B.1B.1B.2B.1B.9B.9     氢氢氢甲基正丙基正丙基乙基正丁基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基     3-戊基2-丙基4-甲基-2-戊基正丁基正丙基环丙基甲基正丁基正丁基正丙基环丙基甲基正丙基环丙基甲基正丙基正丙基 6-二甲氨基-4-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-4-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-4-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-4-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2-甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2-甲基-3-吡啶基4,6-二甲基-3-吡啶基4,6-二甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2,4-二甲基-3-吡啶基6-二甲氨基-2,4-二甲基-3-吡啶基5-氯-3-甲基-2-吡啶基5-碘-3-甲基-2-吡啶基
化合物编号 实施例编号     R4     R5       Ar
  10010110210310410510610733108109110111112   B.10B.2B.1B.2B.1B.1B.2B.8B.8B.8B.2B.2B.9B.2     正丙基正丙基CH3O(CH2)2-正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基     正丙基正丙基CH3O(CH2)2-正丙基CH3O(CH2)2-环丙基甲基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基 5-氟-3-甲基-2-吡啶基3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基3,5-二氯-2-吡啶基3,5-二氯-2-吡啶基3,5-二氯-2-吡啶基3-甲基-5-甲氧基-2-吡啶基5-二乙氨基-3-甲基-2-吡啶基6-二乙氨基-4-甲基-3-吡啶基5-N-哌啶基-3-甲基-2-吡啶基5-甲基-3-硝基-2-吡啶基3-氨基-5-甲基-2-吡啶基3-氯-5-甲基-2-吡啶基3-甲氨基-5-甲基-2-吡啶基
化合物编号 实施例编号     R4     R5      Ar
  113114115116117118119120121122123124125126127   B.2B.2B.1B.2B.1B.1B.1B.1B.8B.2B.1B.1B.2B.2B.1   正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基正丙基氢正丙基正丙基正丙基乙基正丙基正丙基正丙基正丙基     正丙基正丙基环丙基甲基正丙基CH3O(CH2)2-环丙基CH3O(CH2)2-HO(CH2)2-正丙基正丙基正丁基2-羟丙基正丙基正丙基环丙基甲基 3-二甲氨基-5-甲基-2-吡啶基2-甲基-5-吡啶基4-异丙基苯基3,4-二甲氧基苯基3,4-二甲氧基苯基2,4-二甲氧基苯基2,4-二甲氧基苯基2,4-二甲氧基苯基5-甲氨基-3-甲基-2-吡啶基2,4-二甲氧基苯基2,4-二甲氧基苯基2,4-二甲氧基苯基4-甲氧基苯基3-甲氧基苯基3-甲氧基苯基
Figure 97191382002959
表5：
Figure 97191382003061
Figure 97191382003062
表6：分析数据
化合物号 1HNMR数据(CDCl3)     MSM+1
    1 δ0.45(m,2H),0.78(m,2H),1.20(m,1H),2.84(s,3H),3.40(d,2H),5.98(s,1H),7.41(dd,1H),7.52(d,1H),7.76(d,1H),8.32(s,1H)    335
2 δ0.88(d,3H),1.05(d,3H),1.74(m,1H),2.52(s,3H),3.20(t,2H),5.87(s,1H),6.40(t,1H),7.30(dd,1H),7.47(d,1H),7.99(d,1H),8.42(s,1H)    349
化合物号 1HNMR数据(CDCl3)    MSM+1
    3 δ1.57(s,9H),2.54(s,3H),6.05(s,1H),6.48(s,1H),7.31(d,1H),7.47(s,1H),7.99(d,1H),8.39(s,1H)   349
    4 δ1.97(m,2H),2.43(s,3H),3.62(m,2H),3.75(t,3H),4,00(brs,1H),6.18(s,1H),7.39(dd,1H),7.52 (d,1H),8.19(d,1H),8.43(s,1H)   351
    5 δ1.03(t,6H),1.60-1.85(m,4H),2.56(s,3H),3.49(m,1H),5.92(s,1H),6.19(d,1H),7.35(dd,1H),7.50 (dd,1H),8.01(d,1H),8.44(s,1H)   363
    6 δ2.02(m,2H),2.51(s,3H),3.40(s,3H),3.51(m,4H),5.91(s,1H),6.71(t,1H),7.31(dd,1H),7.47(d,1H),7.99(d,1H),8.42(s,1H)   365
    7 δ1.23(d,6H),2.00(m,2H),2.52(s,1H),3.51(dd.2H),3.59(m,2H),5.90(s,1H),6.92(t,1H),7.31(dd,1H),7.46(d,1H),8.00(d,1H),8.41(s,1H)   393
    8 δ0.35(m,2H),0.68(m,2H),1.25(m,1H),2.52(s,3H),3.23(dd,2H),5.88(s,1H),6.40(t,1H),7.32(d,1H),7.48(s,1H),7.99(s,1H),8.43(s,1H)   347
    9 δ1.03(d,3H),1.06(d,3H),1.31(d,3H),1.95(m,1H),2.52(s,3H),3.54(m,1H),5.88(s,1H),6.23(d,1H),7.32(d,1H),7.47(s,1H),7.98(d,1H),8.41(s,1H)   363
  10 δ0.95(d,3H),0.97(d,3H),1.40-1.80(m,3H),2.53(s,3H),3.76(m,1H),5.89(s,1H),6.12(d,1H),7.32(d,1H),7.47(s,1H),7.97(d,1H),8.40(s,1H)   377
  11 δ0.94(d,3H),0.99(d,3H),1.53(m,1 H),1.76(m,1H),2.50(s,3H),2.93(brs,1H),3.48(m,1H),3.76(m,1H),5.97(s,1H),6.22(d,1H),7.35(dd,1H),7.51(d,1H),7.95(d,1H),8.36(s,   393
  12 δ0.92(d,3H),0.97(d,3H),1.52(m,2H),1.72(m,1H),2.47(s,3H),3.02(brs,1H),3.42(m,1H),3.72(m,2H),5.94(s,1H),6.20(d,1H),7.33(d,1H),7.49(s,1H),7.92(d,1H),8.33(s,   393
  13 δ0.99(d,6H),1.98(m,1H),2.44(s,3H),3.22(brs,1H),3.46(m,2H),3.73(m,1H),5.88(s,1H),6.31(d,1H),7.32(d,1H),7.48(s,1H),7.92(d,1H),8.32 (s,1H)   379
  14 δ0.21(m,2H),0.54(m,2H),1.10(m,1H),2.53(s,3H),3.28(s,3H),3.91(d,2H),5.99(s,1H),7.32(d,1H),7.48(s,1H),7.97(d,1H),8.43(s,1H)   379
化合物号 1HNMR数据(CDCl3)   MSM+1
  15 δ0.96(t,3H),1.31(t,3H),1.38(m,2H),1.71(m,2H),2.49(s,3H),3.74(t,2H),3.65(q,2H),5.90(s,1H),7.30(dd,1H),7.46(d,1H),7.97(d,1H),8.40(s,1H)     377
  16 δ0.96(t,6H),1.73(m,4H),2.49(s,3H),3.73(t,4H),5.88(s,1H),7.33(dd,1H),7.46(d,1H),7.98(d,1H),8.40(s,1H)     377
  17 δ0.26(m,2H),0.58(m,2H),0.98(t,3H),1.18(m,1H),1.76(m,2H),2.53(s,3H),3.76(d,2H),3.8 1(t,2H),6.02(s,1H),7.34(dd,1H),7.49(dd,1H),8.44(s,1H)     389
  18 δ1.04(t,3H),1.77(m,2H),2.53(s,3H),3.47(t,2H),3.98(m,2H),4.06(m,2H),5.52(brs,1H),6.03(s,1H),7.33(d,1H),7.48(s,1H),7.93(d,1H),8.39(s,1H)     379
  19 δ0.98(t,3H),1.76(m,2H),2.50(s,3H),3.35(s,3H),3.67(t,2H),3.72(m,2H),4.14(m,2H),5.95(s,3H),7.29(d,1H),7.47(s,1H),7.97(d,1H),8.39(s,1H)     393
  20 δ0.96(t,6H),1.73(m,4H),2.55(s,3H),3.74(t,4H),5.90(s,1H),7.40(d,2H),8.04(d,2H),8.25(s,1H)     343
  21 δ0.26(m,2H),0.51(m,2H),0.92(t,3H),1.10(m,1H),1.69(m,2H),2.72(s,3H),3.41(d,2H),3.47(t,2H),6.17(s,1H),7.18(t,1H),7.43(d,2H),7.99(s,1H)     389
  22 δ0.93(t,3H),1.67(m,2H),2.71(s,3H),332(s,3H),3.44(t,2H),3.61(m,2H),3.68 (m,2H).6.16 (s,1H),7.17(t,1H),7.41(d,2H),7.99(s,1H)     393
  23 δ0.24(m,2H),0.55(m,2H),0.95(t,3H),1.38(m,2H),1.69(m,2H),2.51(s,3H),3.74(d,2H),3.82(t,2H),6.00(s,1H),7.31(dd,1H),7.48(dd,1H),7.98(d,1H),8.42(s,1H)     403
  24 δ0.28(m,2H),0.50(m,2H),0.94(d,6H),1.10(m,1H),2.05(m,1H),2.52(s,3H),3.62(d,2H),3.82(d,2H),6.03(s,1H),7.32(d,1H),7.47(s,1H),7.99(d,1H),8.43 (s,1H)     403
  25 δ0.17(m,2H),0.47(m,2H),0.97(t,6H),1.05(m,1H),1.67(m,4H),2.52(s,3H),2.43(d,2H),4.71(m,1H),6.13(s,1H),7.32(dd,1H),7.47(d,1H),8.02 (d,1H),8.43 (s,1H)     417
  26 δ2.41(s,3H),4.01(m,2H),4.15(m,2H),4.79(s,2H),5.62(brs,1H),6.02(s,1H),7.35 (m,6H),7.48(s,1H),7.91(d,1H),8.41(s,1H)     427
  27 δ1.91(s,3H),2.47(s,3H),4.20(t,2H),4.43(t,2H),4.96(s,2H),6.03(s,1H),7.34 (m,6H),749(s.1H),7.94(d,1H),8.44(s,1H)     469
  28 δ0.98(t,3H),1.74(m,2H),1.93(s,3H),2.49(s,3H),3.59(m,2H),4.84(m,2H),4.39(m,2H),5.95(s,1H),7.30(dd,1H),7.46(d,1H),7.92(d,1H),8,38(s,1H)     421
  29 δ0.28(m,2H),0.60(m,2H),1.20(m,1H),2.51(s,3H),3.70(d,2H),4.50(d,2H),5.29(d,1H),5.30(d,1H),5.96(m,1H),6.05(s,1H),7.32(dd,1H),7.48(d,1H),7.96(d,1H),8.44 (s,1H)     387
  30 δ1.07(t,3H),1.80(m,2H),2.46(s,3H),2.55(s,3H),3.36(dt,2H),5.82(s,1H),6.29(t,1H),7.29(d,1H),7.38(d,1H),7.51(s,1H)     381
  31 δ1.41(d,6H),2.46(s,3H),2.55(s,3H),3.85(m,1H),5.82(s,1H),6.08(d,1H),7.29(d,1H),7.39(d,1H),7.51(s,1H)     381
  32 δ0.92(t,3H),1.01(t,3H),1.25-1.80(m,8H),2.45(s,3H),2.54(s,3H),3.48(m,1H),5.79(s,1H),6.02(d,1H),7.27(d,1H),7.39(d,1H),7.50(s,1H)     437
  33 δ0.96(t,3H),1.20(t,6H),1.74(m,4H),2.15(s,3H),2.34(s,3H),2.41(s,3H),3.56(t,4H),3.79(t,4H),5.77(s,1H),6.41(s,1H),7.54(s,1H)
  34 δ2.45(s,3H),2.56(s,3H),3.93(s,3H),4.60(d,2H),5.90(s,1H),6.70(t,1H),6.99(t,2H),7.27-7.41(m,4H),7.52(s,1H)     459
  3536373839404142 δ2.44(s,3H),2.60(s,3H),3.35(s,6H),5.00(brs,1H),5.84(s,1H),7.29(d,1H),7.38(d,1H),7.51(s,1H)     367
δ1.36(s,6H),2.42(s,3H),2.59(s,3H),3.80(m,4H),5.80(s,1H),7.29(d,1H),7.38(d,1H),7.51(s,1H)     395
δ0.98(t,6H),1.78(m,4H),2.40(s,3H),2.59(s,3H),3.69(m,4H),5.74(s,1H),7.28(d,1H),7.48(d,1H)     423
δ0.30(m,2H),0.62(m,2H),0.99(t,3H),1.20(m,1H),1.81(m,2H),2.49(s,3H),2.59(s,3H),3.65-3.90(m,4H),5.87(s,1H),7.29(d,1H),7.39(d,1H),7.51(s,1H)     435
δ1.05(d,3H),1.38(d,3H),2.45(s,3H),2.56(s,3H),3.40(m,1H),5.80(s,1H),7.30(d,1H),7.37(d,1H),7.51(s,1H)     423
δ0.98(t,6H),1.40(m,4H),1.75(m,4H),2.42(s,3H),2.59(s,3H),3.71(m,4H),5.76(s,1H),7.29(d,1H),7.39(d,1H),7.51(s,1H)     451
δ0.29(m,2H),0.61(m,2H),0.93(t,3H),1.20-1.56(m,3H),1.75(m,2H),2.43(s,3H),2.59(s,3H),3.65-3.90(m,4H),5.88(s,1H),7.30(d,1H),7.39(d,1H),7.51(s,1H)     449
δ2.42(s,3H),2.59(s,3H),4.34(d,4H),5.30(m,4H),5.87(s,1H),6.05(m,2H),7.29 (d,1H),7.39(d,1H),7.51(s,1H)     419
化合物号 1HNMR数据(CDCl3)    MSM+1
  43 δ0.31(m,2H),0.62(m,2H),1.00(t,3H),1.23(m,1H),1.81(m,1H),2.49(s,3H),3.05(brs,3H),3.42-3.95(m,4H),6.04(s,1H),7.33(d,1H),7.50(s,1H),7.51(d,1H) 451
  44 δ0.13(m,2H),0.48(m,2H),0.90(t,3H),1.05(m,1H),1.60(m,2H),2.64(s,3H),3.05(brs,3H),3.48(d,2H),3.71(m,2H),6.04(s,1H),7.37(d,1H),7.54(s,1H),7.60(d,1H) 485(+H2O)
  45 δ0.95(t,3H),1.42(m,2H),1.98(m,2H),2.49(s,3H),3.33(s,3H),3.56(m,2H),3.75(m,2H),5.93(m,1H),7.31(d,1H),7.46(s,1H),7.96(d,1H),8.40 (s,1H) 407
  46 δ0.91(t,3H),0.95(t,3H),1.35-2.05(m,8H),2.70(t,2H),3.33(s,3H),3.40(m,6H),5.92(s,1H),7.30(d,1H),7.46(s,1H),8.02(d,1H),8.41(s,1H) 449
  47 δ0.87(t,3H),1.25(m,2H),1.70(m,2H),2.04(m,2H),2.68(m,2H),3.41(s,3H),3.56(m,4H),5.86(s,1H),6.60(t,1H),7.31(d,1H),7.46(s,1H),8.14(d,1H),8.50(s,1H) 407
  48 δ0.95(t,6H),1.71(m,4H),2.47(s,3H),2.55(s,3H),3.71(t,4H),5.82(s,1H),7.39(d,2H),7.70(d,2H)    357
  49 δ0.24(m,2H),0.54(m,2H),0.96(t,3H),1.12(m,1H),1.74(m,2H),2.35(s,3H),2.44(s,3H),3.73(d,2H),3.76(t,2H),5.93(s,1H),7.29(d,1H),7.35(d,1H),7.51(s,1H) 403
  50 δ1.64(t,3H),2.52(s,3H),2.60(s,3H),4.56(q,2H),6.02(s,3H),7.30(d,1H),7.37(d,1H),7.51(s,1H)    368
  52 δ0.9(t,6H),1.68(m,4H),2.13(s,3H),2.30(s,3H),2.37(s,3H),3.05(s,6H),3.65(m,4H),5.74(s,1H),6.44(s,1H),8.01(s,1H) M+=366
  53 δ0.9(t,6H),1.70(m,4H),2.35(s,3H),2.45(s,3H),3.05(s,6H),3.65(m,4H),5.74 (s,1H),6.44(s,1H),8.01(s,1H)   M+=380
  54 δ0.95(t,6H),1.73(m,4H),2.52(s,3H),2.76(s,3H),3.73(t,4H),5.85(s,1H),7.68 (dd,1H),8.45(d,1H),8.57(d,1H)
  55 δ0.96(t,6H),1.70-1.78(m,4H),2.44(s,3H),2.47(s,3H),2.50(s,3H),3.73(t,4H),5.48(s,1H),8.36(d,1H),9.32(d,1H)    383
  56 δ0.93(t,6H),1.66-1.73(m,4H),2.19(s,3H),2.36(s,3H),2.42(s,3H),3.71(t,4H),5.79(s,1H),6.39(d,1H),8.05(d,1H)    353
  57 δ0.96(t,6H),1.62-1.70(m,4H),2.2(s,3H),2.36(s,3H),2.40(s,3H),2.96(s,6H),3.68(t,4H),5.76(s,1H),6.91(d,1H),8.08(d,1H)    381
表7：分析数据
化合物号   质谱数据  化合物号   质谱数据
    58596061626364656667686970717273747576777879808182838485868788899091     409[M+]365[M+]394[MH+]380[MH+]381[MH+]381[MH+]393[MH+]350[MH+]366[MH+]381[MH+]399[MH+]415[MH+]411[MH+]399[MH+]371[MH+]397[MH+]388[M+]407[MH+]373[MH+]359[MH+]346[M+]373[MH+]397[MH+]381[MH+]393[MH+]429[MH+]377[MH+]409[MH+]367[MH+]339[MH+]381[MH+]367[MH+]381[MH+]393[MH+]     9596979899100101102103104105106107108109110111112113114115116117118119120121122123124125126127128     364[MH+]395[MH+]407[MH+]372[MH+](Cl35)464[MH+]356[MH+]426[MH+](Cl35)458[MH+](Cl35)392[MH+](Cl35)408[MH+](Cl35)404[MH+](Cl35)368 [MH+]409[MH+]421[MH+]383[MH+]353[MH+]372[MH+](Cl35)366[MH+]381[MH+]338[MH+]377[MH+]383[MH+]399[MH+]395[MH+]415[MH+]385[MH+]367[MH+]383[MH+]383[MH+]399[MH+]338[MH+]353[MH+]365[MH+]370[M+]
 化合物号    质谱数据  化合物号   质谱数据
    929394     381[MH+]409[MH+]352[MH+]     129130131     368[M+]393[MH+]379[MH+]
C．药理学实施例实施例C．1具有CRF受体结合活性的代表性化合物
由DeSouza等人(J．Neurosci．，7：88-100，1987)概述的标准放射性配位子结合分析法评估化合物对于CRF受体的结合活性。利用各种不同放射性标记的CRF配位子，该分析法可用于评估本发明化合物与任何CRF受体亚型的结合活性。简言之，结合分析法包含自CRF受体置换放射性标记的CRF配位子。
更具体地，结合分析法是利用每管约1×106以人类CRF受体稳定地转染的细胞，于1．5ml Eppendorf小管内进行。每个小管装有约0．1ml分析缓冲液(例如Dulbecco磷酸盐缓冲盐水，10mM氯化镁，20μM枯草杆菌肽)含或不含未标记sauvagine、urotensin I或CRF(最终浓度，1μM)以测定非专一性结合，0．1ml[125I]酪氨酸-羊CRF(最终浓度～200pM或约Scatchard分析测得的KD值)及0．1ml包含CRF受体的细胞膜悬浮液。将混合物在22℃下培养2小时，并接着离心分离结合态及自由态的放射性配位子。冲洗沉积物2次，于恰好位于沉积物上方处切割小管并以伽玛计数器在约80％效率下监测放射活性。利用非线性最小平方曲线拟合程式分析所有放射性配位子结合数据。
结合活性对应于必须自受体置换50％放射性标记配位子的化合物浓度(nM)。下述化合物具有Ki≤250nM：5，10，12，15-17，19，23，24，26，27，29，31-33，36-43，48，49，51-54及57-130，如表2-5所示。发现化合物17，29，38，41，42，48，49，51-54，57，58，70，71，81-85，90-92，101，103-105，115，118，121-123及125在本试验中效果最好。实施例C．2CRF刺激的腺核苷酸环酶活性
本发明的化合物亦可由各种不同功能性试验进行评估。例如，通过CRF刺激的腺核苷酸环酶活性筛选本发明化合物。供测定CRF刺激的腺核苷酸环酶活性的分析法可由改良Battaglia等人概述(Synapse，1：572，1987)的方法进行，以适用于整个细胞制备物的分析。
更具体地，标准分析混合物终体积为0．5ml包含下述物质：溶于DMEM缓冲液中的2mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、及1mMIMBX。在刺激作用研究中，将经过CRF受体转染的整个细胞置于24-圆井盘中并与各种不同浓度的CRF相关及不相关的肽在37℃下培养1小时，以建立生理学上特定受体亚型的排列顺序图。对培养后，吸取出培养基，并再次温和地以新鲜的培养基冲洗圆井，并再吸取出培养基。为了决定细胞内cAMP量，在每个圆井中加入300μl的95％乙醇溶液及20mM氢氯酸水溶液并将所得悬浮液在-20℃下培养16至18小时。将溶液移入1．5ml的Eppendorf小管并以额外的200μl乙醇／氢氯酸水溶液清洗圆井并与第1次移出部分合并。使样品冷冻干燥并接着以500μl乙酸钠缓冲液再悬浮。样品中cAMP之测定利用单一抗体套组进行。为了功能性评估此化合物，将造成80％的cAMP生成刺激作用的单一浓度的CRF或相关肽与各种不同浓度的竞争性化合物一起培养(10-12至10-6M)。实施例C．3
加号-迷宫及防御性解脱范例是与对实验性治疗之焦虑产生及抗焦虑作用敏感的探测活性有关。这些动物范例用以检测本发明化合物的抗焦虑及抗压力作用。实施例C．3-a：升高的加号-迷宫范例
本实验显示动物对于涉及明亮空间对黑暗“安全”区域的接近-逃避状况的反应。此二区域皆升高地面并构成以加号形式交叉的二跑道。此种形式的接近-逃避状况为“情绪性”及反应性的古典试验及对于产生解除抑制(例如镇静剂／安眠药)及压力的治疗非常敏感。必须没有情绪性的压抑且动物也自由地保持在黑暗或冒险至开启臂上。加号-迷宫装置具有彼此呈垂直角度的4臂(10×50cm)并自地板提升(50cm)。其中二臂与壁密合(40cm高)及另二臂没有壁(开启臂)。将受测者个别置于迷宫中心并于5分钟内允许自由进入4臂。可由门上视窗观察受测者并在电脑监测器上线上显示大白鼠的位置。由光电管束及电脑程式自动记录在每个臂上花费的时间。在每次试验间以湿布将迷宫擦拭干净。在此试验中，似抗焦虑行为的测量在开启臂上所花费的时间减少，而抗压力效率的测量在开启臂上所花费的时间则互补地增加。利用CRF肽确认加号-迷宫：
CRF的中枢投药及暴露至数个实验压力源中之一，在升高的加号迷宫焦虑模型中压抑探讨。当测量对于社会性挫折的行为性反应时，在受到压力后[25μg ICV]或受到压力前[1μg ICV]进行α-螺旋CRF(9-41)拮抗剂中枢投药，逆转社会性挫折的焦虑作用。此种CRF拮抗剂的抗压力作用也可通过大脑内投药至扁桃腺中心核[250ng IC]实行。
在5分钟测试前1小时，对大白鼠口服投药测试化合物。某些组在放入加号-迷宫前马上置于水池内90秒(压力组)，而对照组则直接由饲养笼移至迷宫中(无压力组)。在未处理之动物组中，可观察到在开启臂上所花费的平均时间的百分比明显地减少(从约36至16％)。在投药2．5或20mg／kg的化合物53时，开启臂上的％时间在误差范围内回复至与未处理组相等的程度。实施例C．3-b：挫折解脱范例
在挡风玻璃之开启区域中(106×92×77cm)中进行测试，该区域含有圆柱形通电钢隔室，测量深度为17．1cm及直径为10．2cm。该隔室一端为开启并位于开启区域的壁于纵向排成一列且与开启区域的中心相隔15．0cm。开启端面对角落。开启区域由荧光性天花板灯照明。为了进行测试，由将动物置于小隔室中，将动物引入不熟悉的测试环境。试验持续进行5分钟及于每次试验后以微量乙酸溶液清洁装置。在5分钟测试前1小时将测试化合物口服投药至动物。监测动物的行为并由录影机记录。测量离开隔室的潜伏期并定义为开启区域中所有四爪的位置。亦测量隔室及开启区域间所有通道的数目及每次进入隔室的时间长度。抗焦虑效率的测量为在密闭隔室内所花费的平均时间的减少量。当化合物53以0．63、2．5及20mg／kg p．o．的剂量投药至大白鼠时，可使隔室内平均时间从约80秒降低至约20至40秒。利用CRF肽确认挫折解脱：
当ICV注射时，α-螺旋CFR(9-41)及CRF都可改良挫折解脱范例的行为。具体地，对熟悉该装置的动物进行CRF ICV投药会增加离开小室的潜伏期及在隔室中所花费之时间，实验进行15分钟。类似地，CRF注入蓝斑在挫折解脱上所产生的类似改变，表明CRF与去肾上腺素性神经元间的交互作用涉及于老鼠的挫折解脱行为。相反地，α-螺旋CFR(9-41)或d-Phe CRF(12-41)，竞争性CRF受体拮抗剂ICV投药会逆转压抑压力源在类似环境条件下的类似CRF的作用，并显著地降低在不熟悉装置的动物上进行隔室测量所需平均时间及潜伏期。D．组成物实施例
下述组成物例示根据本发明适于作为温血动物系统或表面投药药剂形式的典型医药组成物。
在这些实施例中使用的“活性成分”(A．I．)是关于化学式(I)的化合物、其N-氧化物形式、医学上可接受的酸或碱加成盐或其立体化学异构物形式。实施例D．1：口服溶液
将9g 4-羟苯甲酸甲酯及1g 4-羟苯甲酸丙酯溶于4升沸腾纯水中。取3升该溶液，先溶入10g 2，3-二羟丁二酸并接着溶入20g A．I．。将后述溶液与前述溶液的其余部分合并加入12升1，2，3-丙三醇及3升山梨糖醇的70％溶液。40g糖精钠溶于0．5升水中并加入2ml树莓及2ml醋栗香精。将后述溶液与前述溶液合并，加入水以定量至体积为20升以提供口服溶液，其每汤匙(5ml)包含5mg A．I．。将所得溶液装在适当容器中。实施例D．2：胶囊
将20g A．I．、6g月桂基硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0．8g胶态硅、及1．2g硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。接着将所得混合物填充至1000个适当硬明胶胶囊中，每个胶囊包含20mg A．I．。实施例D．3：薄膜涂覆片剂片剂核心制备
将100g A．I．、570g乳糖及200g淀粉的混合物均匀混合并接着加入5g十二基硫酸钠及10g聚乙烯-吡咯烷酮溶于约200ml的水溶液。使湿粉末混合物过筛、干燥并再次过筛。接着加入100g微晶纤维素及15g氢化植物油。将整体均匀混合并压制成片剂，可得10，000片剂，每个片剂包含10mg活性成分。涂层
于10g甲基纤维素溶于75ml变性乙醇的溶液中加入5g乙基纤维素溶于150ml二氯甲烷的溶液。接着加入75ml二氯甲烷及2．5ml 1，2，3-丙三醇。熔融10g丙二醇并溶于75ml二氯甲烷中。将后述溶液加入前述溶液，并接着加入2．5g十八酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮及30ml浓缩色料悬浮液并将整体进行均化。在涂覆装置中用所得混合物涂覆片剂核心。实施例D．4：可注射溶液
将1．8g 4-羟苯甲酸甲酯及0．2g 4-羟苯甲酸丙酯溶于约0．5升沸腾注射水中。冷却至约50℃后，利用搅拌加入4g乳酸、0．05g丙二醇及4g A．I．。将溶液冷却至室温并补充注射用水定量至体积为1升，以获得4mg／ml A．I．注射液。由过滤使溶液灭菌并充填于无菌容器中。实施例D．5：栓剂
将3克A．I．溶于3克2，3-二羟丁二酸溶于25ml聚乙二醇400的溶液中。将12克表面活性剂及300克三酸甘油酯熔融在一起。将后述混合物与前述溶液混合均匀。将所得混合物在37至38℃下倒入模型中以形成100个栓剂，每个包含30mg／ml的A．I．。

Claims (13)

  1. 权利要求书
    1．一种具有下述化学式的化合物包含其光学异构物及医药上可接受的酸加成盐形式，其中R1为NR4R5或OR5；R2为C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6硫代烷基；R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基或C1 -6硫代烷基；R4为氢、C1-6烷基、单或二(C3-6环烷基)甲基、C3-6环烷基、C3-6烯基、羟C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R5为C1-8烷基、单或二(C3-6环烷基)甲基、Ar1CH2、C3-6烯基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟C1-6烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、C1-6烷基硫代C1-6烷基、吗啉基、单或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基、以咪唑基取代的C1-6烷基；或化学式-Alk-O-CO-Ar1的基团；或R4及R5可与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基；任选地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基所取代；及Ar为苯基；由1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地选自于卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及单或二(C1-6烷基)氨基；吡啶基；以1、2或3个取代基取代的吡啶基，该取代基各自独立地选自于卤素、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、苄氧基、C1-6硫代烷基、硝基、氨基及单或二(C1-6烷基)氨基及哌啶基；及其中取代的苯基任选地进一步以一或多个卤素取代；Ar1为苯基；以1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地选自于卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；三氟甲基及以吗啉基取代的C1-6烷基；或吡啶基；及Alk为C1-6烷二基；但限制条件为不包含5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶及2，5-二甲基-7-(甲氨基)-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。
  2. 2．根据权利要求1的化合物，其中R1为OR5及R5为C1-6烷基；或R1为NR4R5及R4为氢、C1-6烷基、羟C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧C1-6烷基或C3-6烯基，R5为C1-8烷基、C3-6烯基、羟C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯甲基或C3-6环烷基甲基；或R4及R5与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或吗啉基；任选地以C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基取代；R2为C1-6烷基；R3为氢、C1-6烷基或C1-6硫代烷基；及Ar为由1、2或3个取代基取代的苯基，该取代基各自独立地选自于卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或Ar为以1、2或3个取代基取代的哌啶基，该取代基各自独立地选自于卤基、氨基、硝基、三氟甲基、单-或二(C1-6烷基)氨基、哌啶基或C1-6烷基。
  3. 3．根据权利要求1至2项中任一项的化合物，其中R1为NR4R5及R4为C2-4烷基、羟C1-2烷基、C3-4烯基或C1-2烷基羰基氧C2-4烷基；R5为C2-4烷基、C3-4烯基、羟C2-4烷基或环丙基甲基；R2为C1-2烷基；R3为氢、C1-2烷基或C1-2硫代烷基。
  4. 4．根据权利要求1至3项中任一项的化合物，其中R1为NR4R5及R4为C3-4烷基或烯丙基；R5为C2-4烷基、烯丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为甲基；及Ar为在3-、4-、6-、2，4-或2，4，6-位置上以卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。
  5. 5．根据权利要求1至3项中任一项的化合物，其中R1为NR4R5及R4为C3-4烷基或烯丙基；R5为C3-4烷基、烯丙基或环丙基甲基；R2为甲基；R3为甲基；及Ar为在4-及／或6-位置上以甲基或二甲氨基取代的3-吡啶基。
  6. 6．根据权利要求1的化合物，其中该化合物为3-[6-(二甲氨基)-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；或3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2，5-二甲基-N，N-二丙基-吡唑并[2，3-a]嘧啶-7-胺；其立体化学异构形式，或医药上可接受的酸加成盐类。
  7. 7．一种组成物，其中包括医学上可接受的载剂及治疗有效量的权利要求1至6项中任一项的化合物做为活性成分。
  8. 8．一种制备如权利要求7所述的组成物的方法，其特征在于治疗上有效量的权利要求1至6项中任一项的化合物与医药上可接受的载剂完全混合。
  9. 9．根据权利要求1至6项中任一项的化合物，其用作为药剂。
  10. 10．一种具有下述化学式的化合物的用途，
    Figure 97191382000432
    包含其立体化学异构物及医药上可接受的酸加盐类，其中R1、R2、R3及Ar如权利要求1所定义，包含化合物5-甲基-3-苯基-7-(苯基甲氧基)-吡唑并[1，5-a]-嘧啶及2，5-二甲基-7-(甲氨基)-3-苯基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，供制造治疗源自促肾上腺皮质激素释出因子(CRF)分泌过多的生理状况或障碍的药剂。
  11. 11．一种化学式(II′)的化合物，其中基团R2、R3及Ar如权利要求1至5项中任一项所定义，及基团W′为羟基、卤基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；其立体异构物形式或其酸加成盐类形式，其限制条件为不包含其中Ar为未取代的苯基的化合物。
    Figure 97191382000433
  12. 12．一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于a)在对反应为惰性的溶剂中，使化学式(II)的中间物与化学式(III)的中间物反应，
    Figure 97191382000534
    b)在对反应为惰性的溶剂中及适当的碱存在下，用化学式(VII)的中间物O-烷基化化学式(VI)的中间物，产生化学式(I-a)的化合物，定义为其中R1为OR5的化学式(I)的化合物，其中，于上述反应式中，R1、R2、R3、R5及Ar如权利要求1所定义，W为适当的离去基；或者，若有需要的话，将化学式(I)的化合物依熟知转化反应彼此转化；及进一步，若有需要的话，将化学式(I)的化合物通过用酸处理转化成酸加成盐，或相反地，将酸加成盐用碱处理转化成自由碱；及若有需要的话，制备其立体化学异构物形式。
  13. 13．一种制备权利要求10所述的化学式(II′)的化合物的方法，其特征在于：在对反应为惰性的溶剂中，使化学(IV)的中间物与β酮酯(V)反应，以产生化学式(II′-a)的化合物，定义为其中W′为羟基的化学式(II′)的化合物，
    Figure 97191382000536
    　　及任选地将化学式(II′-a)的化合物转化成化学式(II′-b)的化合物，定义为其中W′不为羟基的化学式(II′)的化合物，其中，于上述反应式中，基团R2、R3及Ar如权利要求1所定义，及W′为羟基、卤基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或者，若有需要的话，将化学式(II′)的化合物依熟知转化反应彼此转化；及进一步，若有需要，由酸处理使化学式(II′)的化合物转化成酸加成盐类，或相反地，由碱处理使酸加成盐类转化成自由碱；以及，若有需要的话，制备其立体化学异构物。
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