KR20230043222A - 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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데이비드 카프
무스타파 누르
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Abstract

다낭성 난소 증후군(PCOS)은 상승된 안드로겐 수치, 난소 내 낭종, 및 월경불순을 특징으로 한다. PCOS가 있는 여성은 다모증, 탈모증, 여드름, 불임, 체중 증가, 피로, 우울증 및 기분 변화를 포함하는 추가 증상을 나타낸다. 본 개시는 상승된 부신 안드로겐으로 인한 PCOS의 치료에서의 신규한 화합물, 염, 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 추가로, 본 개시는 상승된 부신 안드로겐으로 인한 PCOS를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
상호 참조
본 출원은 2020년 8월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 제63/064,863호의 이익을 주장하고, 상기 출원은 그 전문이 본원에 참조된다.
다낭성 난소 증후군(PCOS)은 가임 연령 여성의 추정 12%에 영향을 미치는 가장 흔한 내분비 장애 중 하나이다. PCOS가 있는 여성은 다낭성 난소 형태학적 특징, 드문 또는 장기 월경 기간 형태의 배란 기능 장애, 및 과잉 남성 호르몬 수치 형태의 고안드로겐혈증을 가질 수 있다. 이러한 복합 장애는 비만 및 인슐린 내성과 같은 환경적 영향과 기여자로서 시상하부 및 뇌하수체로부터의 부적절한 내분비 신호전달 둘 모두를 갖는다. 고안드로겐혈증은 임상적으로 다모증 및 여드름으로서 그리고 생화학적으로 상승된 혈청 안드로겐 수치로 나타난다. 안드로겐 및 안드로겐 전구체는 각각 난소에 대한 뇌하수체 유래 황체형성 호르몬(LH) 및 부신에 대한 부신피질 자극 호르몬(ACTH)에 의한 자극에 반응하여 거의 동일한 양으로 난소 및 또한 부신 피질에 의해 생성되고 분비될 수 있다. 새로운 데이터는 PCOS 환자가 과잉 안드로겐의 공급원이 주로 난소로부터, 즉, 기능성 난소 고안드로겐혈증(FOH)인지, 또는 부신으로부터, 즉, 기능성 부신 고안드로겐혈증(FAH)인지, 둘 모두(FOH 및 FAH)인지, 또는 어느 것도 아니고 인슐린 내성/비만 또는 알려지지 않은 기원에 기인하는 지에 따라 분류될 수 있음을 나타냈다. 사례의 대다수 또는 약 2/3는 17-하이드록시프로게스테론(17-OHP)의 과민성을 특징으로 하는 일반 FOH로 인해 기능적으로 일반 PCOS(PCOS-T)를 갖는다. 사례의 약 1/5은 17-OHP 과민성이 결여되어 기능적으로 비정형 FOH(PCOS-A)를 갖는다. 이러한 두 FOH 집단 내에서, 약 1/3은 FOH와 FAH 둘 모두를 가질 수 있다. PCOS 사례의 약 8%는 비만에 기인하며 나머지는 본질적으로 알 수 없거나 특발성이다. 단지 약 3% 내지 5%의 PCOS 사례만이 ACTH에 대한 안드로겐 반응성으로 단발성 FAH에 기인한다.
PCOS에서 부신 안드로겐 과잉은 난소 안드로겐 과잉과 무관하게 발생하는 것으로 보이는데, 이는 이것이 부신 안드로겐의 비정상적 합성의 내재적이고 가능한 1차 공급원을 나타낼 수 있음을 시사한다. PCOS의 부신 안드로겐 과잉은 특정 효소 단계에서의 결핍으로 인한 것이 아닐 수 있고, 오히려 이는 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 및 부신피질자극 호르몬(ACTH)에 대한 변경된 뇌하수체 반응성을 나타낼 수 있다.
한 양상에서, 본 개시는 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH + FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH + FAH)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시는 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시는 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 개시는 과잉 안드로겐의 공급원에 접근하는 단계; CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 코신트로핀은 약 1 μg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 코신트로핀은 약 10 μg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 코신트로핀은 약 250 μg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 과잉 안드로겐의 공급원은 부신이다. 일부 실시양태에서, 과잉 안드로겐의 공급원은 난소이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고; R3는 수소, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고; R4는 수소, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R3는 F, Cl, Br, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
일부 실시양태에서, R3는 Cl 또는 Br이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NRaRb, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 또는
Figure pct00006
이다.
일부 실시양태에서, R4는 모르폴린-4-일 또는
Figure pct00007
이다.
일부 실시양태에서, R4는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제는
Figure pct00008
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제는
Figure pct00009
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00010
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 안타라민 하이드로클로라이드, CP-154,526, CP-376395 하이드로클로라이드, NBI 27914 하이드로클로라이드, NBI 35965 하이드로클로라이드, NGD 98-2 하이드로클로라이드, 펙사세르폰트, R 121919 하이드로클로라이드, SSR125543(크리네세르폰트), 및 SN003.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 5 mg 내지 약 400 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 300 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 200 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 150 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 100 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 75 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 25 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 mg의 총 1일 용량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬(ACTH) 수치는 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 부신피질자극 호르몬(ACTH) 수치는 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 데하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEAS) 수치는 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 데하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEAS) 수치는 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온(A4) 수치는 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 안드로스텐디온(A4) 수치는 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 1β-하이드록시안드로스텐디온(11OHA4) 수치는 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 1β-하이드록시안드로스텐디온(11OHA4) 수치는 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 11β-하이드록시테스토스테론(11OHT) 수치는 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 11β-하이드록시테스토스테론(11OHT) 수치는 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소한다.
일부 실시양태에서, 기준선으로부터 감소된 ACTH, DHEAS, A4, 11OHA4 또는 11OHT 수치는 적어도 24 시간 동안 유지된다. 일부 실시양태에서, 기준선으로부터 감소된 ACTH, DHEAS, A4, 11OHA4 또는 11OHT 수치는 적어도 4 주 동안 유지된다.
또 다른 양상에서, 본 개시는 하기 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00011
또 다른 양상에서, 본 개시는 하기 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH+FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH+FAH)을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 1 mg/일 내지 약 400 mg/일의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 25 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 50 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 75 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 100 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 200 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 마이크로입자의 형태이다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 1 μm 내지 약 20 μm이다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 5 μm 내지 약 15 μm이다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 10 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐이다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 천연 젤라틴, 합성 젤라틴, 펙틴, 카제인, 콜라겐, 단백질, 변성 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 유도체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 추가적인 부형제가 없다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 9세 내지 약 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 8세 내지 약 55세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 환자이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 약 2 주 내지 약 36 주의 기간 동안 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 12 개월의 기간 동안 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 10 개월 내지 50 년의 기간 동안 치료된다.
본 개시의 추가적인 양상 및 이점은, 본 개시의 예시적인 실시양태만을 나타내고 설명하는, 하기의 상세한 설명으로부터 당업자에게 용이하게 명백해질 것이다. 인식될 바와 같이, 본 개시는 기타 및 상이한 실시양태가 가능하고, 그의 몇몇 세부사항은 모두 본 개시로부터 벗어남이 없이 다양한 명백한 측면에서 수정될 수 있다. 따라서, 도면 및 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되어야 하며, 제한적인 것으로 간주되어서는 안된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 개별적으로 제시된 것과 동일한 정도로, 참조로 본원에 포함된다. 참조로 포함된 간행물 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 함유된 개시와 모순되는 범위 내에서, 명세서는 임의의 그러한 모순되는 자료를 대체 및/또는 우선하는 것으로 의도된다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 나타내고 기술되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 많은 변형, 변경 및 대체가 본 발명을 벗어남이 없이 당업자에게 발생할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 이용될 수 있음을 이해하여야 한다.
다낭성 난소 증후군(PCOS)
다낭성 난소 증후군(PCOS)은 다중 표현형을 갖는 이질성 장애이며, 가임 연령 여성에서 가장 흔한 내분비 대사 장애 중 하나이다. PCOS는 다모증, 여드름, 및 비만을 다양하게 동반하는 희박-무월경 및 다낭성 난소의 증후군으로 처음 진단되고 기술되었다. 고안드로겐혈증, 지속적 배란 기능장애, 및 다낭성 난소 형태(PCOM)와 같은 핵심 진단 특징을 고려하여 청소년 및 성인 환자에 대한 다양한 진단 기준이 있다. 이러한 장애의 정확한 병인은 완전히 명확하지 않지만, 유전적 요인과 환경적 요인 둘 모두가 장애를 유발하는 역할을 하는 것으로 보인다. 일반적으로, PCOS는 신경내분비, 대사 및 난소 기능장애를 수반하는 자가-영속적인 악순환을 반영하는 표현형으로 나타나며, 과잉 난소 및/또는 부신 안드로겐 분비를 특징으로 한다. 예를 들어, 변형된 스테로이드생성과 같은 내재적 난소 요인 및 고인슐린혈증과 같은 난소 외부 요인은 과잉 난소 안드로겐 생성에 기여한다. 스트링-오브-펄(string-of-pearl) 형태 및 난포막 간질 과형성을 갖는 확대된 난소의 고전적인 난소 표현형은 안드로겐 노출을 반영하고; 이러한 형태는 또한 선천성 부신 과형성(CAH)이 있는 여성에서 관찰되었다.
PCOS의 병태생리학을 이해하려고 시도하기 위해, 스테로이드생성 및 안드로겐 공급원, 생산 및 생리의 분자적 기초를 이해하는 것이 중요하다. 여성의 정상적인 상황 하에, 난소와 부신은 테스토스테론 생성에 거의 동등하게 기여한다. 테스토스테론의 대략 절반은 난소 및 부신에 의한 직접적인 테스토스테론 분비로부터 비롯되는 반면, 절반은 그 자체가 대략 동일한 난소 및 부신 분비로부터 발생하는 순환 안드로스텐디온의 말초 전환에 의해 생성된다. 안드로겐 생성은 에스트라디올 및 코티솔 분비의 경우와 같이 여성에서 신경내분비계에 의한 직접적인 음성 피드백 조절 하에 있지 않다. 안드로겐은 이들 각각의 트로픽 호르몬인 LH 및 ACTH에 반응하여 난소와 부신 둘 모두에서 분비된다. 부신의 망상대는 안드로겐 생성을 위한 핵심 효소 패턴의 이의 발현에서 난소의 난포막 세포 구획과 유사하다.
PCOS 환자는 하기 표 1에 나열된 안드로겐 과잉의 공급원에 기초하여 별개의 서브타입으로 기능적으로 분류될 수 있다. 안드로겐 과잉은 난소, 부신, 이 둘 모두로부터 유래될 수 있거나, 이 중 어느 것도 아닐 수 있다. 원발성 PCOS는 임의의 알려진 원인 없이 가장 흔한 다양한 PCOS이며, 제안된 이론은 시상하부-뇌하수체-난소(HPO) 축 기능의 장애와 함께 기능성 난소 고안드로겐혈증(FOH)이 근본적인 원인일 수 있음을 시사한다. 또한, HPO 축 장애 이외의 기능성 부신 고안드로겐혈증(FAH)은 PCOS 환자의 특정 집단에 대해 설명될 수 있다. 원발성 FAH를 동반한 PCOS 환자는 고안드로겐혈증 중증도와 상관관계가 있는 부신 부피의 평균 50% 증가를 경험할 수 있다.
표 1 안드로겐 과잉의 공급원에 기초한 PCOS의 기능적 분류
Figure pct00013
안드로겐의 공급원을 결정하기 위한 검사 절차는 하기 표 2에 나열되어 있다. PCOS의 난소 고안드로겐혈증은 직접적으로 GnRHag 검사 또는 hCG 검사에 의해 및 덱사메타손 안드로겐-억제 검사(DAST)와 조합하여 입증된다. GnRHag 검사는 난포의 조정된 기능을 결정한다. 류프로라이드 아세테이트 10 μg/kg sc(또는 유사한 용량의 임의의 다른 단기-작용성 GnRHag)는 3 시간 내지 4 시간에 피크에 이르고 24 시간 동안 지속되는 내인성 LH 및 FSH 방출을 자극하고; 이는 차례로 성 스테로이드 및 이의 전구체의 분비 증가를 자극하고, 혈청 수치는 18 시간 내지 24 시간에 피크에 이른다. 스테로이드생성 차단의 증거가 없는 경우, 상승된 17OHP 반응은 PCOS에 전형적이다. 드물게 난소 스테로이드생성 효소 결핍은 검사에 반응하여 스테로이드 중간체의 비정상적인 패턴에 의해 검출될 수 있다. hCG는 LH 유사체이다: 5000 IU는 24 시간에 GnRHag 검사의 반응과 유사한 스테로이드생성 반응을 근육내 자극한다. DAST는 안드로겐의 ACTH-의존성 안드로겐 생성을 억제함으로써 안드로겐의 난소 공급원에 대해 간접적으로 검사한다. 정상적인 부신피질 억제의 존재에서, DAST 후 부적절하게 상승된 혈청 테스토스테론은 일반적으로 난소 기원인 안드로겐의 ACTH-독립적 공급원을 가리킨다.
부신 고안드로겐혈증은 신속 ACTH 검사에 의해 입증될 수 있다: 코신트로핀이 정맥내 투여되고 15 분 내지 60 분에 피크 스테로이드 반응이 일어난다. 이러한 검사 후 상승된 DHEA는 일반적으로 부신 기원인 안드로겐의 ACTH-의존적 공급원을 가리킨다. 검사는 코신트로핀 250 μg을 사용하여 수행될 수 있으며, 이는 초최대 용량이다. 유사한 피크 반응을 유발하는 더 낮은 용량의 코신트로핀이 사용될 수 있다(10 μg/m2). 저용량 ACTH 검사(1.0-μg 코신트로핀)가 이용될 수 있으며, 보다 생리학적일 수 있다. 이는 일반적으로 즉시 약해지는 거의 큰 피크 반응을 유발하고, PCOS에서 더 큰 용량만큼 상승된 스테로이드 중간체의 그러한 넓은 스펙트럼을 유발하지 않는다.
표 2 여성 안드로겐 과잉의 공급원을 결정하는 방법
Figure pct00014
코르티코트로핀 방출 인자
현재, PCOS에 대한 단일의 보편적인 치료법은 이용 가능하지 않다. 결과적으로, 현재의 치료법은 개별화되고 개별 환자의 실제 요구에 맞게 조정되는 경향이 있다. 또한, 치료는 증상 지향적일 수 있다. 예를 들어, 약리학적 치료를 위한 표적은 안드로겐 과잉을 포함할 수 있다. 상승된 부신 안드로겐이 동반된 PCOS 환자, FOH+FAH 및 PCOS-FAH 환자의 경우, 일부 실시양태에서, ACTH 생성을 표적화하는 코르티코트로핀 방출 인자(CRF) 수용체 길항제와 같은 약리학적 치료가 사용될 수 있다.
코르티코트로핀 방출 인자(CRF)는 뇌하수체 전엽으로부터의 프로오피오멜라노코르틴(proopiomelanocortin; POMC) 유래 펩티드 분비의 주요 생리학적 조절자인 41 개의 아미노산 펩티드이다. 뇌하수체에서의 이의 내분비 역할 외에도, CRF의 면역조직화학적 국소화는 호르몬이 중추신경계에 광범위한 시상하부 외(extrahypothalamic)의 분포를 가지며, 뇌에서 신경전달물질 또는 신경조절물질 역할과 일치하는 넓은 범위의 자율, 전기생리학적 및 행동 효과를 생성한다는 것을 입증하였다. CRF가 생리학적, 심리학적, 및 면역학적 스트레스 인자에 대한 면역계의 반응을 통합하는 데 중요한 역할을 한다는 증거도 있다.
CRF는 우울증 및 불안을 비롯한 정신 장애 및 신경계 질환뿐만 아니라 하기와 관련되어 있다: 알츠하이머병, 헌팅턴병(Huntington's disease), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 파킨슨병, 뇌전증, 편두통, 알코올 및 물질 남용 및 관련 금단 증상, 비만, 대사 증후군, 선천성 부신 과형성(CAH), 쿠싱병(Cushing's 질환), 고혈압, 뇌졸중, 과민성 대장 증후군, 스트레스 유발성 위궤양, 월경전 증후군, 성기능 장애, 조숙 산통(premature labor), 염증성 장애, 알레르기, 다발성 경화증, 내장 통증(visceral pain), 수면 장애, 뇌하수체 종양 또는 이소성 뇌하수체 유래 종양(ectopic pituitary derived tumor), 만성 피로 증후군, 및 섬유근육통.
CRF는 뇌하수체 전엽으로부터 부신피질자극 호르몬("ACTH"), β-엔도르핀, 및 기타 프로오피오멜라노코르틴("POMC")-유래 펩티드의 기저 및 스트레스-유도 방출의 주요 생리학적 조절자로 여겨진다. CRF의 분비는 G 단백질 커플링된 수용체의 클래스 B 패밀리의 구성원인 CRF1 수용체에 대한 결합을 통해 뇌하수체 전엽의 코르티코트로프로부터 ACTH의 방출을 야기한다.
CRF1의 생리학적 중요성으로 인해, 중요한 CRF 수용체 결합 활성을 갖고 CRF1 수용체를 길항할 수 있는 생물학적 활성 소분자의 개발은 요망되는 목표로 남아 있으며, 불안, 우울증, 과민성 대장 증후군, 외상 후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder), 및 물질 남용, 및 선천성 부식 과형성의 치료를 위한 지속적인 연구 개발의 대상이 되어 오고 있다.
시상하부 코르티코트로핀-방출 인자(CRF)의 제어 하에 뇌하수체 호르몬 ACTH는 콜레스테롤의 흡수를 자극하고 부신에서 스테로이드생성을 개시하는 프레그네놀론의 합성을 추진한다. 부신 피질은 3 개의 영역으로 구성되어 있으며, 이 영역은 서로 다른 부류의 호르몬을 생성하며 이중 많은 수가 이 경로를 통해 콜레스테롤을 동원하는 ACTH에 의해 추진된다. 중간 층인 망상대는 안드로겐, 예컨대, DHEA, DHEAS 및 안드로스텐디온, (A4) 테스토스테론(T)에 대한 전구체 및 디하이드로테스토스테론(DHT)의 생성을 담당한다. 이러한 층은 또한 특히 여성에서 주요 생물활성 안드로겐인 11-옥시안드로겐, 11β-하이드록시안드로스텐디온(11OHA4) 및 11β-하이드록시테스토스테론(11OHT)의 생성을 담당한다. 상승된 안드로겐이 있는 PCOS 환자에서 알 수 없는 원인으로 인해, 망상대는 ACTH에 과민성을 나타내어 과잉 수치의 DHEA, DHEAS, 11OHA4, 11OHT 및 A4를 초래한다. 과잉 ACTH 자극은 망상대의 비대를 유발하여 부신 과형성을 초래하고, PCOS 및 고안드로겐혈증에 전형적인 물리적 특징으로 임상적으로 나타난다. CRF1 수용체를 억제함으로써 뇌하수체의 ACTH 분비에 대한 자극 효과를 감소시키는 것은 PCOS에서 부신의 ACTH 반응 구역으로부터 과잉 안드로겐 합성을 감소시킬 것으로 예상된다. 단기간에 상승된 안드로겐 수치의 정상화는 장기간에 걸쳐 PCOS의 주요 특징인 다모증, 여드름 및 월경불순을 개선할 것으로 예상될 것이다.
특정 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본원에 기재된 실시양태의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 특정 바람직한 방법, 디바이스 및 물질이 이제 기술된다.
본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 바의, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 달리 명시하지 않는 한 복수의 언급대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "부형제"에 대한 언급은 당업자에게 공지된 하나 이상의 부형제 및 이의 등가물 등에 대한 언급이다.
용어 "약"은 값이 그 값을 결정하기 위해 이용되는 디바이스 또는 방법에 대한 10% 수준의 오차를 포함함을 나타내기 위해 사용된다.
청구항에서 용어 "또는"의 사용은 본 개시가 오로지 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침하지만, 대안만을 지칭하거나 대안이 상호 배타적인 것으로 명백하게 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하기 위해 사용된다.
"알킬"은 불포화를 함유하지 않고 바람직하게는 1 내지 5 개의 탄소 원자(즉, C1-C5알킬)를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C4알킬). 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C3알킬). 일부 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2 개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C1-C2알킬). 일부 실시양태에서, 알킬은 1 개의 탄소 원자(즉, C1알킬)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(2차-부틸), 2-메틸프로필(이소부틸), 1,1-디메틸에틸(3차-부틸), 또는 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 본 명세서에서 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬기는 본원에 기재된 것과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
용어 "포함하다(comprise)", "갖다(have)" 및 "포함하다(include)"는 개방형 연결 동사이다. "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "갖다(has)", "갖는(having)", "포함하다(includes)" 및 "포함하는(including)"과 같은 이들 동사의 하나 이상의 모든 형태 또는 시제도 또한 개방형이다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는" 또는 "갖는" 임의의 방법은 이들 하나 이상의 단계만을 갖는 것으로 제한되는 것이 아니며 다른 나열되지 않은 단계도 또한 포함하는 것이다.
치료 수단과 함께 사용될 때 "투여하는"은 직접 표적 조직 내에 또는 표적 조직 상에 전신적으로 또는 국부적으로 치료제를 투여하거나, 또는 표적이 되는 조직에 긍정적으로 치료적인 영향을 주도록 환자에게 치료제를 투여하는 것을 의미한다. 약학 조성물을 "투여하는"은 주사, 국소 투여 및 경구 투여에 의해 또는 다른 방법 단독으로 또는 다른 공지 기술과 조합하여 달성될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 이에 의해 조성물은 포유동물(예를 들어, 제한함이 없이 인간)에서 구체적이고 효과적인 결과에 대해 연구될 수 있다. 당업자는 활성 성분이 숙련가의 요구에 기초하여 원하는 효과적인 결과를 갖는지를 결정하기 위한 적절한 기술을 이해하고 인식할 것이다.
용어 "초생리학적 양(supraphysiologic amount)"은 건강한 개인에서 발견되는 1 일 글루코코르티코이드 요구량(생산율)을 초과하는 글루코코르티코이드 용량 수준을 설명한다.
용어 "생리학적 양"은 건강한 개인에서 발견되는 1 일 글루코코르티코이드 요구량(생산율)을 충족시키는 글루코코르티코이드 용량 수준을 설명한다.
본원에 사용된 바의 용어 "하이드로코르티손 등가량"은 다양한 글루코코르티코이드의 효능 및 작용 지속 시간이 다양할 수 있기 때문에 하나의 글루코코르티코이드를 또 다른 것으로 대체할 때 고려되어야 하는 변환 계산으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서 용어 "하이드로코르티손 등가량"은 글루코코르티코이드 효능 비교에 사용되는 표준이다.
본원에 사용된 바의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는 하기 중 하나 이상을 포함하는 조직, 계, 동물, 개인 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 지칭한다: (1) 질환 예방; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내지 않는 개인의 질환, 병태 또는 장애 예방, (2) 질환 억제; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질환, 병태 또는 장애 억제(즉, 병리 및/또는 동반증상의 추가 전개 저지), 및 (3) 질환 개선; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 동반 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질환, 병태 또는 장애의 개선(즉, 병리 및/또는 동반 증상의 역전).
본원에 사용된 바의 용어 "치료하다", "치료된", "치료" 또는 "치료하는"은 일부 실시양태에서 치료적 처치 및 다른 실시양태에서 예방 또는 방지적 조치 둘 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 방지 또는 감속(경감)시키거나, 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻는 것이다. 본원에 기술된 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도 감소; 병태, 장애 또는 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 발병 지연 또는 진행 감속; 병태, 장애 또는 질환 상태의 개선; 및 병태, 장애 또는 질환의 관해(부분적이든 전체적이든), 검출 가능 여부 불문, 또는 향상 또는 호전을 포함한다. 치료는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유발하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않는 경우 예상 생존과 비교하여 생존 연장을 포함한다. 치료의 예방적 이점은 병태의 예방, 병태의 진행 지연, 병태의 안정화, 또는 병태의 발생 가능성 감소를 포함한다. 본원에서 사용된 바의 "치료하다", "치료된", "치료" 또는 "치료하는"은 일부 실시양태에서 예방을 포함한다.
화합물
본원에 개시된 것은 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 안타라민 하이드로클로라이드, CP-154,526, CP-376395 하이드로클로라이드, NBI 27914 하이드로클로라이드, NBI 35965 하이드로클로라이드, NGD 98-2 하이드로클로라이드, 펙사세르폰트, R 121919 하이드로클로라이드, SN003, 및 SSR125543(크리네세르폰트)이다.
한 양상에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: n-부틸-N-에틸-2,5,6-트리메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(안타라민 하이드로클로라이드), n-부틸-N-에틸-2,5-디메틸-7-(2,4,6-트리메틸페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 하이드로클로라이드(화이자 CP154526), N-(1-에틸프로필)-3,6-디메틸-2-(2,4,6-트리메틸페녹시)-4-피리딘아민 하이드로클로라이드(화이자 CP376395 하이드로클로라이드), 5-클로로-N-(사이클로프로필메틸)-2-메틸-n-프로필-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)-4,6-피리미딘디아민 하이드로클로라이드(NBI27914 하이드로클로라이드), (7S)-6-(사이클로프로필메틸)-2-(2,4-디클로로페닐)-7-에틸-7,8-디하이드로-4-메틸-6H-1,3,6,8a-테트라아자아세나프틸렌 하이드로클로라이드(NBI35965 하이드로클로라이드), N-(1-에틸프로필)-3-메톡시-5-[2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-6-메틸-2-피라진아민 하이드로클로라이드(NGD 98-2 하이드로클로라이드), 8-(6-메톡시-2-메틸-3-피리디닐)-2,7-디메틸-N-[(1R)-1-메틸프로필]피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진-4-아민(펙사세르폰트), 3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-아민 하이드로클로라이드(R 121919 하이드로클로라이드), 및 N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-1-[1-(메톡시메틸)프로필]-6-메틸-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-c]피리딘-4-아민(SN003), (S)-4-(2-클로로-4-메톡시-5-메틸페닐)-N-(2-사이클로프로필-1-(3-플루오로-4-메틸페닐)에틸)-5-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)티아졸-2-아민(SSR125543).
본원에 개시된 것은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00015
화학식 (I)
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고; R3은 H, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고; R4는 H, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
, 또는
Figure pct00019
이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 에틸이고, R2는 n-프로필이다. 일부 실시양태에서, R1은 n-프로필이고, R2는 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 모두 에틸이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 모두 n-프로필이다.
일부 실시양태에서, R3은 수소, Cl, Br, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, Cl, Br, 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소, Cl, 또는 Br이다. 일부 실시양태에서, R3은 수소이다. 일부 실시양태에서, R3은 Cl이다. 일부 실시양태에서, R3은 Br이다.
일부 실시양태에서, R4는 수소, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
, 또는
Figure pct00022
이다. 일부 실시양태에서, R4는 Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00023
, 또는
Figure pct00024
이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 또는
Figure pct00025
이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NRaRb, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 또는
Figure pct00026
이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NRaRb, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 또는
Figure pct00027
이다. 일부 실시양태에서, R4는 모르폴린-4-일 또는
Figure pct00028
이다. 일부 실시양태에서, R4는 모르폴린-4-일이다. 일부 실시양태에서, R4는
Figure pct00029
이다. 일부 실시양태에서, R4는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬이다.
본원에 개시된 것은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00030
화학식 (II)
상기 식에서, R3은 H, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고; R4는 H, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
, 또는
Figure pct00034
이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3-CH2CH2NHCH2CH2CH3이다.
본원에 개시된 것은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00035
화학식 (III)
상기 식에서, R1 및 R2는 n-프로필이고; R3은 H, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고; R4는 H, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 또는
Figure pct00039
이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3이다.
본원에 개시된 것은 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00040
화학식 (IV)
상기 식에서, R3은 Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고; R4는 H, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
, 또는
Figure pct00044
이고; Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3이다.
화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 수소, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시일 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시일 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 Cl, Br, 메틸 또는 트리플루오로메틸일 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 Cl, Br 또는 메틸일 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 Cl일 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 Br일 수 있다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R3은 메틸일 수 있다.
화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 또는
Figure pct00048
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 Br, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
, 또는
Figure pct00052
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 Br, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
, 또는
Figure pct00056
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 Br, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
, 또는
Figure pct00060
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 Br, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
, 또는
Figure pct00064
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 또는
Figure pct00068
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 모르폴린-4-일,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
, 또는
Figure pct00072
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
, 또는
Figure pct00076
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는
Figure pct00077
,
Figure pct00078
, 또는
Figure pct00079
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는
Figure pct00080
, 또는
Figure pct00081
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는
Figure pct00082
이다. 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 경우, R4는 모르폴린-4-일이다.
본원에 개시된 것은 3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(화합물 1) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00083
화합물 1.
본원에 개시된 것은 3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘(화합물 2) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00084
화합물 2.
본원에 개시된 것은 3-(4-클로로-2-(모르폴린-4-일)티아졸-5-일)-7-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸피라졸로(1,5-a)피리미딘(또는 대안적으로 4-(4-클로로-5-(2,5-디메틸-7-(펜탄-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-2-일)모르폴린)(화합물 3) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00085
화합물 3.
일부 실시양태에서, 4-(4-클로로-5-(2,5-디메틸-7-(펜탄-3-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)티아졸-2-일)모르폴린은 화합물 3으로 지칭된다. 일부 실시양태에서, 3-(4-클로로-2-(모르폴린-4-일)티아졸-5-일)-7-(1-에틸프로필)-2,5-디메틸피라졸로(1,5-a)피리미딘은 화합물 3으로 지칭된다.
한 양상에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 아스트레신일 수 있다. 아스트레신은 일반적으로 ACTH와 코티솔의 합성을 감소시키는 비선택적 코르티코트로핀 방출 호르몬 길항제를 지칭한다.
약학 조성물
본원에 개시된 것은 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 상기 개시된 바와 같은 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 외인성 글루코코르티코이드(GC) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제형
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 단위 제형(unit dosage form)으로 제공된다. 본원에 사용된 바의 "단위 제형"은 양호한 의료 행위에 따라 단일 용량으로 동물, 바람직하게는 포유동물인 대상체에게 투여하기에 적합한 양의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물이다. 그러나 단일 또는 단위 제형의 제조는 제형이 1 일 1 회 또는 치료 과정당 1 회 투여됨을 의미하지 않는다. 이러한 제형은 1 일 1 회, 2 회, 3 회 또는 그 초과 투여되는 것으로 고려되며 일정 기간(예를 들어, 약 30 분 내지 약 2 시간 내지 6 시간)에 걸쳐 주입으로서 투여될 수 있거나, 연속 주입으로서 투여될 수 있으며, 단일 투여가 구체적으로 배제되지는 않지만 치료 과정 동안 1 회 초과로 주어질 수 있다.
약학 조성물은 치료(또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 빈도는 환자의 병태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점(예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대, 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 의존한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 경구 제형으로 제형화된다. 적합한 경구 제형은, 예를 들어, 정제, 환제, 사셰 또는 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가적인 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 부형제의 목록은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)]을 참조한다.
캡슐
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 경질 겔 캡슐로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 연질 겔 캡슐로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 천연 또는 합성 젤라틴, 펙틴, 카제인, 콜라겐, 단백질, 변성 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 유도체, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 물질을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 보존제, 착색제 및 불투명화제, 향미제 및 감미제, 당, 위저항성 물질(gastroresistant substance), 또는 이의 임의의 조합을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 코팅된다. 일부 실시양태에서, 캡슐을 피복하는 코팅은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 즉시 방출 코팅, 보호 코팅, 장용성 또는 지연 방출 코팅, 지속 방출 코팅, 배리어 코팅, 밀봉 코팅, 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원의 캡슐은 경질 또는 연질이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 심리스(seamless)이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 부서져서 그 미립자가 연질 식품에 뿌려지며 씹지 않고 삼켜진다. 일부 실시양태에서, 캡슐의 모양 및 크기도 또한 다양하다. 캡슐 형상의 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 원형, 타원형, 관형, 장방형, 트위스트 오프, 또는 비표준 형상을 포함한다. 캡슐의 크기는 미립자의 부피에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐의 크기는 미립자 및 분말의 부피에 기초하여 조정된다. 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 표준 캡슐 형상을 포함하는 일체형 유닛으로서 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 일체형 연질 젤라틴 캡슐은 전형적으로, 예를 들어, 3 내지 22 미님(1 미님은 0.0616 ml와 동일) 크기 및 타원형, 장방형 또는 기타의 형상으로 제공될 수 있다. 젤라틴 캡슐은 또한 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 예를 들어, 밀봉 또는 비밀봉된 2 피스 경질 젤라틴 캡슐로서 전형적으로 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), 및 (5)로 통상적으로 지정되는 표준 형상 및 다양한 표준 크기로 제조될 수 있다. 가장 큰 숫자는 가장 작은 크기에 해당한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기재된 약학 조성물(예컨대, 캡슐)은 전체로서 삼켜진다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 캡슐에는 추가적인 부형제가 없다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 불용성인 약물 물질에 대해 개발, 제조 및 상업화된다. 일부 실시양태에서, 용해도가 물에서 0.002 mg/mL 미만인 경우 약물 물질은 불용성이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 최대 200 mg의 용량 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 약물 물질은 USP 장치 I을 사용하여 용해 매질에서 즉시 방출된다. 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 약물 물질은 USP 장치 II를 사용하여 용해 매질에서 즉시 방출된다.
정제
난용성 약물은 고 전단 습식 과립화와 같은 표준 기술을 사용하여 제형화하는 것이 어려울 수 있다. 난용성 약물을 최적으로 전달하려면 고용체 무정형 분산(핫 멜트 압출 또는 분무 건조), 나노-제형화 또는 지질계 제형화와 같은 복잡한 기술이 필요할 수 있다. 소수성 약물 물질은 USP 기준에 따라 난용성으로 간주될 수 있으며 물 및 기타 부형제로 과립화하기 어려운 것으로 공지되어 있을 수 있다. 이는 즉시 방출 제형에 대해 대부분의 공지된 부형제가 수용성 또는 수팽윤성이기 때문일 수 있다. 난용성인 고 용량 약물 물질의 정제를 제조하려면 고농도의 약물 물질이 필요할 수 있다. 그러나, 약물 농도가 특정 수준을 초과하여 증가하면, 과립의 형성이 점점 더 어려워질 수 있다. 또한, 특정 약물 로딩에서, 이것은 불가능해질 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 정제는 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 압축, 성형 또는 압출에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 압축 정제는 임의로 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 자유-유동 형태로 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 압축함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 본원에 기재된 분말화된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제는 핫-멜트 압출에 의해 제조된다. 일부 실시양태에서, 압출된 정제는 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물을 제어된 조건 하에 오리피스 또는 다이에 강제적으로 통과시켜 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제는 코팅되거나 스코어링된다. 일부 실시양태에서, 정제는 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 서방 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화된다. 일부 실시양태에서, 정제는 불용성인 약물 물질에 대해 개발, 제조 및 상업화된다. 일부 실시양태에서, 용해도가 물에서 0.002 mg/mL 미만인 경우 약물 물질은 불용성이다. 일부 실시양태에서, 정제는 최대 200 mg의 용량 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 정제 내의 약물 물질은 USP 장치 I을 사용하여 용해 매질에서 즉시 방출된다. 일부 실시양태에서, 정제 내의 약물 물질은 USP 장치 II를 사용하여 용해 매질에서 즉시 방출된다.
일부 실시양태에서, 정제 크기는 약 1000 mg 미만, 약 800 mg 미만, 약 600 mg 미만, 약 400 mg 미만, 약 200 mg 미만, 약 100 mg 미만 또는 약 50 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제는 약 10 mg 초과, 약 50 mg 초과, 약 100 mg 초과, 약 150 mg 초과, 약 200 mg 초과, 또는 약 250 mg 초과의 용량 강도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 약 50 mg 초과의 용량 강도에 대해 약 1000 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 약 100 mg 초과의 용량 강도에 대해 800 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 약 150 mg 초과의 용량 강도에 대해 600 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 약 200 mg 초과의 용량 강도에 대해 400 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 100 mg의 용량 강도에 대해 400 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 50 mg의 용량 강도에 대해 200 mg 미만이다. 일부 실시양태에서, 정제 크기는 10 mg의 용량 강도에 대해 50 mg 미만이다.
일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 40% 초과가 통상적인 용해 매질에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 50% 초과가 통상적인 용해 매질에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 60% 초과가 통상적인 용해 매질에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 70% 초과가 통상적인 용해 매질에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 80% 초과가 통상적인 용해 매질에서 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 24 시간 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 12 시간 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 6 시간 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 3 시간 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 2 시간 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 20% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 40% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 50% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 60% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 70% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 약 80% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 미만 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 90% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 내에 용해된다. 일부 실시양태에서, 정제의 100% 초과가 통상적인 용해 매질에서 60 분 내에 용해된다.
일부 실시양태에서, 정제는 상업적 규모로 생산된다.
일부 실시양태에서, 정제는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제는 코팅 물질, 예를 들어, 실런트로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 수용성이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 중합체, 가소제, 안료, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 필름 코팅, 예를 들어, 광택 필름, pH 독립적 필름 코팅, 수성 필름 코팅, 건조 분말 필름 코팅(예를 들어, 완전한 건조 분말 필름 코팅), 또는 이의 임의의 조합의 형태이다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 높은 접착력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 낮은 수준의 물 투과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 산소 배리어 보호를 제공한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 신속한 방출을 위해 즉각적인 붕해를 허용한다. 일부 실시양태에서, 코팅 물질은 착색되거나, 투명하거나, 백색이다. 일부 실시양태에서, 코팅은 장용성 코팅이다. 예시적인 코팅 물질은 제한함이 없이 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 소듐 알기네이트, 제인, 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 부형제
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물에는 약학적으로 허용 가능한 부형제가 없다. 본원에 사용된 바의 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 포유동물에게 투여하기에 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본원에서 사용된 바의 용어 "상용성(compatible)"은 보통의 사용 상황 하에 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시킬 상호작용이 없는 방식으로 조성물의 성분이 대상 화합물과, 및 서로 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 바람직하게는 치료되는 동물, 바람직하게는 포유동물에 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 갖는다.
약학적으로 허용 가능한 부형제로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 하기를 포함한다:
■ 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 및 발린과 같은 아미노산. 일부 실시양태에서, 아미노산은 아르기닌이다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 L-아르기닌이다.
■ 글루코오스(덱스트로오스), 아라비노오스, 만니톨, 프룩토오스(레불로오스), 및 갈락토오스와 같은 모노사카라이드.
■ 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및 그의 유도체.
■ 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트와 같은 고체 윤활제.
■ 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올.
■ 폴리소르베이트와 같은 유화제.
■ 소듐 라우릴 술페이트, 트윈®(Tween®), 스팬(Span), 알킬 술페이트 및 알킬 에톡실레이트 술페이트와 같은 습윤제.
■ 탄산칼슘, 미정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 전분, 전호화된 전분, 탄산나트륨, 만니톨, 및 락토오스와 같은 희석제.
■ 전분(옥수수 전분 및 감자 전분), 젤라틴, 수크로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC)와 같은 결합제.
■ 전분 및 알긴산과 같은 붕해제.
■ ac-di-sol, 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈과 같은 초-붕해제(super-disintegrant).
■ 이산화규소와 같은 활택제.
■ FD&C 염료와 같은 착색제.
■ 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향미료와 같은 감미제 및 향미제.
■ 염화벤잘코늄, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트, 질산페닐수은, 파라벤, 및 벤조산 나트륨과 같은 보존제.
■ 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린과 같은 긴장성 조절제(tonicity adjustor).
■ 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드, 술폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA와 같은 항산화제.
■ NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl, 및 시트르산과 같은 pH 조정제.
■ 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 탄수화물, 예컨대, 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 동결보호제.
■ 세트리미드, 벤잘코늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드와 같은 양이온성 계면활성제.
■ 알킬 술페이트, 알킬 에톡실레이트 술페이트, 비누, 카르복실레이트, 술페이트 및 술포네이트와 같은 음이온 계면활성제.
■ 폴리옥시에틸렌 유도체, 폴리옥시프로필렌 유도체, 폴리올 유도체, 폴리올 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴록사머, 글리콜 에스테르, 글리세롤 에스테르, 소르비탄 유도체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG-40, PEG-50, PEG-55), 및 지방 알코올의 에테르와 같은 비이온성 계면활성제.
■ 탄수화물 및 개질 탄수화물, 락토오스, a-락토오스 일수화물, 분무 건조된 락토오스 및 무수 락토오스, 전분 및 전호화된 전분, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스와 같은 유기 물질.
■ 인산칼슘(무수 이염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 및 삼염기성 인산칼슘)과 같은 무기 물질.
■ 공동 처리된 희석제.
■ 소듐 라우릴 술페이트와 같은 계면활성제.
■ 압축 보조제.
■ 이산화규소 및 탈크와 같은 점착방지제.
양
일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 300 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 200 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 90 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 80 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 70 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 60 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 50 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 40 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 30 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 20 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 10 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 500 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 400 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 300 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 200 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 100 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 90 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 80 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 70 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 60 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 50 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 40 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 30 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 약 10 mg 내지 약 20 mg의 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
입자 크기
일부 실시양태에서, 정제 또는 캡슐 형태의 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 마이크로입자 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 1 μm 내지 약 100 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 1 μm 내지 약 50 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 1 μm 내지 약 30 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 1 μm 내지 약 20 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 5 μm 내지 약 15 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 1 μm 내지 약 10 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 3 μm 내지 약 10 μm의 평균 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자는 약 4 μm 내지 약 9 μm의 평균 크기를 갖는다.
치료 방법
본원에 개시된 것은 본원에 기재된 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 치료하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 필요로 하는 대상체는 PCOS-FAH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 다낭성 난소 증후군(PCOS)의 치료를 필요로 하는 대상체는 PCOS-FOH+FAH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 호르몬 수치의 감소를 초래한다. 이러한 호르몬은 데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코티솔, 코티솔, 코르티코스테론, 프레그네놀론, 17α-하이드록시 프레그네놀론, 프로게스테론, 17-OHP, 데하이드로에피안드로스테론(DHEA), 데하이드로에피안드로스테론-술페이트(DHEAS), 안드로스텐디온, 안드로스텐디온(A4), 테스토스테론(T), 디하이드로테스토스테론(DHT), 에스트론, 에스트라디올, 에스트리올, 11β-하이드록시안드로스텐디온(11OHA4), 11β-하이드록시테스토스테론(11OHT), 11-케토안드로스텐디온(11KA4), 11-케토테스토스테론(11KT), 11β-하이드록시-5α-안드로스텐디온(11OHDHA4), 11-케토-5α-안드로스텐디온(11KDHA4), 11β-하이드록시디하이드로테스토스테론(11OHDHT), 11-케토디하이드로테스토스테론(11KDHT) 및 ACTH를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 17-OHP 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 A4 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 ACTH 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 DHEA 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 DHEAS 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 테스토스테론(T) 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 DHT 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 11OHA4 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 11OHT 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 11KA4 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 11KT 수치의 감소를 초래한다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 17-OHP, A4, ACTH, DHEA, DHEAS, T, DHT, 11OHA4, 11OHT, 11KA4, 및/또는 11KT 수치 감소의 유지를 초래한다. 일부 실시양태에서, 17-OHP, A4, ACTH, DHEA, DHEAS, T, DHT, 11OHA4, 11OHT, 11KA4 및/또는 11KT 수치의 감소는 적어도 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 49 주, 50 주, 51 주, 52 주, 2 년, 5 년, 10 년, 15 년, 20 년, 25 년, 30 년, 35 년, 40 년, 45 년, 50 년, 55 년, 60 년, 65 년, 70 년, 75 년, 80 년, 85 년, 90 년, 95 년, 또는 100 년 동안 지속될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 DHEAS 수치의 감소를 초래한다. 일부 실시양태에서, DHEAS 수치는 기준선으로부터 적어도 약 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%만큼 감소된다. DHEAS의 기준선 수치는 본원에 개시된 치료를 시작하기 전에 대상체에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, DHEAS 수치는 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소한다. 일부 실시양태에서, 기준선으로부터의 감소된 DHEAS 수치는 적어도 약 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 또는 30 주 동안 유지될 수 있다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 17-OHP, A4, ACTH, T, DHT, 11OHA4, 11OHT, 11KA4 및/또는 11KT 수치 감소의 유지를 초래한다. 일부 실시양태에서, 17-OHP, A4, ACTH T, DHT, 11OHA4, 11OHT, 11KA4 및/또는 11KT 수치의 감소는 적어도 24 시간, 36 시간, 48 시간, 60 시간, 72 시간, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 11 일, 12 일, 13 일, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 7 주, 8 주, 9 주, 10 주, 11 주, 12 주, 13 주, 14 주, 15 주, 16 주, 17 주, 18 주, 19 주, 20 주, 21 주, 22 주, 23 주, 24 주, 25 주, 26 주, 27 주, 28 주, 29 주, 30 주, 31 주, 32 주, 33 주, 34 주, 35 주, 36 주, 37 주, 38 주, 39 주, 40 주, 41 주, 42 주, 43 주, 44 주, 45 주, 46 주, 47 주, 48 주, 49 주, 50 주, 51 주, 52 주, 2 년, 5 년, 10 년, 15 년, 20 년, 25 년, 30 년, 35 년, 40 년, 45 년, 50 년, 55 년, 60 년, 65 년, 70 년, 75 년, 80 년, 85 년, 90 년, 95 년, 또는 100 년 동안 지속될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 것은 PCOS의 치료를 필요로 하는 대상체에서 PCOS를 치료하기 위한 방법이고, 상기 방법은 과잉 안드로겐의 공급원에 접근하는 단계; CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 과잉 안드로겐의 공급원에 접근하는 것은 PCOS를 앓고 있는 대상체에서 생성된 과잉 안드로겐의 1차 공급원을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 1차 공급원은 난소이다. 일부 실시양태에서, 1차 공급원은 부신이다. 일부 실시양태에서, 1차 공급원은 난소와 부신 둘 모두이다. 일부 실시양태에서, 1차 공급원은 안드로겐을 생성할 수 있는 기관이다.
일부 실시양태에서, 코신트로핀 또는 임의의 다른 적합한 호르몬 또는 화학적 화합물은 부신 고안드로겐혈증에 대해 검사하기 위해 ACTH 반응에 대해 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 코신트로핀은 적어도 약 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 200, 또는 250 μg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 코신트로핀은 대략 본원에 개시된 용량 사이의 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 코신트로핀은 최대 약 250, 200, 100, 95, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 1 μg/m2의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 주 내지 약 40 주의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 2 주 내지 약 39 주의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 3 주 내지 약 38 주의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 4 주 내지 약 36 주의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 12 개월의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 10 개월 내지 10 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 10 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 10 개월 내지 20 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 20 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 10 개월 내지 30 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 30 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 10 개월 내지 40 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 40 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 10 개월 내지 50 년의 기간 동안 치료될 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 1 개월 내지 50 년의 기간 동안 치료될 것이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 안타라민 하이드로클로라이드, CP-154,526, CP-376395 하이드로클로라이드, NBI 27914 하이드로클로라이드, NBI 35965 하이드로클로라이드, NGD 98-2 하이드로클로라이드, 펙사세르폰트, R 121919 하이드로클로라이드, SSR125543(크리네세르폰트), 및 SN003.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00086
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고;
R3은 수소, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고;
R4는 수소, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
, 또는
Figure pct00090
이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3-이다.
일부 실시양태에서, R3은 F, Cl, Br, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 Cl, Br, 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, R4는 Br, -NRaRb, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 또는
Figure pct00091
이다. 일부 실시양태에서, R4는 모르폴린-4-일 또는
Figure pct00092
이다. 일부 실시양태에서, R4는 수소, Br, -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00093
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00094
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00095
, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 10 mg 내지 약 200 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 200 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 150 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 100 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 50 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 40 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 30 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 25 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 20 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 15 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 10 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 약 5 mg의 총 1일 용량의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 마이크로입자의 형태이다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 1 μm 내지 약 20 μm이다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 5 μm 내지 약 15 μm이다. 일부 실시양태에서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 10 μm 미만이다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물로서 투여된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 천연 젤라틴, 합성 젤라틴, 펙틴, 카제인, 콜라겐, 단백질, 변성 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 유도체, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 사용하여 형성된다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물에는 추가적인 부형제가 없다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 정제의 형태이다. 일부 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 1 내지 약 8 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 2 내지 약 7 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 2 내지 약 6 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 3 내지 약 5 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 8 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 7 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 6 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 5 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 4 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 3 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 2 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에서 약 1 시간의 Tmax를 제공하도록 캡슐 또는 정제로서 제형화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 월 1 회, 월 2 회, 월 3 회, 주 1 회, 주 2 회, 주 3 회, 2 일 1 회, 1 일 1 회, 1 일 2 회, 1 일 3 회, 또는 1 일 4 회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 1 일 1 회 투여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 1 일 2 회 투여한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 하루에 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50 mg/일 내지 약 1600 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 1500 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 1400 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 1300 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 1200 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 1100 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 900 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일 내지 약 800 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 60 mg/일 내지 약 800 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 70 mg/일 내지 약 800 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 80 mg/일 내지 약 800 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 90 mg/일 내지 약 800 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 100 mg/일 내지 약 800 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 100 mg/일 내지 약 700 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 100 mg/일 내지 약 600 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 150 mg/일 내지 약 600 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 200 mg/일 내지 약 600 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 200 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 200 mg/일 내지 약 400 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 25 mg/일 내지 약 200 mg/일의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 500 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 400 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 300 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 200 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 150 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 3은 약 50 mg/일의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 하루에 약 50 mg 내지 약 1600 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 100 mg 내지 약 1600 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 1600 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 1200 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 1000 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 800 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 100 mg 내지 약 800 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 800 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 100 mg 내지 약 600 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 600 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 300 mg 내지 약 600 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 100 mg 내지 약 400 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 내지 약 400 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 매일 약 300 mg 내지 약 400 mg의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다.
일부 실시양태에서, 하루에 약 2000 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 1800 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 1600 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 1400 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 1200 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 1000 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 800 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 600 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 500 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 400 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 300 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다. 일부 실시양태에서, 하루에 약 200 mg 미만의 CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함하며, 여기서 대상체는 급식 상태이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함하며, 여기서 대상체는 금식 상태이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 취침 시 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 수면 약 4 시간 미만 전에 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 수면 약 3 시간 미만 전에 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 수면 약 2 시간 미만 전에 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 수면 약 1 시간 미만 전에 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 수면 약 30 분 미만 전에 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 저녁에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 밤 11 pm 경에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 밤 10 pm 경에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 밤 9 pm 경에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 약학 조성물을 밤 8 pm 경에 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 에플로르니틴 및/또는 레티노이드와 조합된 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 사이프로테론 아세테이트, 스피로노락톤, 플루타미드, 또는 5α-리덕타제 억제제와 같은 안드로겐 수용체 차단제를 함유하는 피임약과 조합된 본원에 기재된 약학 조성물의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 DHEA, DHEAS, A4, 11OHA4, T, 11OHT, DHT 및/또는 ACTH의 수치는 대상체로부터의 생물학적 샘플로부터 결정된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈액, 혈액 분획, 혈장, 혈청, 소변, 기타 유형의 신체 분비물, 및 타액의 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 비침습적으로 수득된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 소아 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 청소년이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 8세 내지 약 18세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 성인 환자이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 18세 내지 약 55세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 약 18세 내지 약 50세이다.
일부 실시양태에서, 스테로이드 및 CRF1 길항제는 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드 및 CRF1 길항제는 하나의 약학 조성물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드 및 CRF1 길항제는 별개의 약학 조성물로 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드 및 CRF1 길항제는 순차적으로 투여된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 더 예시하는 것이지만 어떤 식으로든 그의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 특히, 처리 조건은 단지 예시일 뿐이며 당업자에 의해 용이하게 변경될 수 있다.
본원에 기재된 모든 방법은 달리 본원에서 명시되지 않거나 달리 문맥상 명백히 모순되지 않는 한 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 및 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 보다 명백히 하기 위한 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
실시예 1 - 다낭성 난소 증후군(PCOS) 및 상승된 부신 안드로겐을 갖는 대상체에서 DHEAS 수치의 감소
상승된 부신 안드로겐, PCOS-FAH 또는 PCOS-FAH+FOH를 갖는 성인에서 화합물 3의 반복된 용량의 안전성 및 효능을 평가하는 이중 맹검, 개념 증명 연구에서 화합물 3을 연구하였다. 스크리닝 후, 상승된 DHEAS에 의해 기록된 상승된 부신 안드로겐이 있는 적격 대상체는 화합물 3 용량 증대 군 또는 매칭 위약 군으로 무작위화될 것이다.
연구는 16 주의 총 치료 기간 동안 기간 1 및 기간 2에 대해 4 주의 지속시간 및 기간 3에서 8 주의 지속시간을 갖는 3-기간 연구로서 계획되었다. 화합물 3 용량 증대 군으로 무작위화된 대상체는 각 치료 기간 내에 DHEAS 양성 반응 기준의 달성에 기초하여 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 증대 용량으로 치료될 것이다. 기준을 충족하지 않는 대상체는 이전 기간에서 다음으로 가장 높은 용량으로 용량 증대될 것이다. 기준을 충족하는 대상체는 그들의 현재 용량 수치로 유지될 것이다. 위약 대상체는 전체 16 주 동안 위약을 유지할 것이다.
집단은 최대 16 주 동안 매일 화합물 3 또는 매칭 위약을 받는 대략 40명의 환자로 구성되었다. 화합물 3은 경구 일일 용량으로 투여되었다. 환자는 대략 2 주마다 PK/PD 또는 PD 단독 평가를 거쳤다. 추적 외래환자 방문은 마지막 용량 30 일 후에 이루어졌다.
연구 설계
● 연구 유형: 중재적
● 1차 목적: 치료
● 연구 상: 2상
● 중재적 연구 모델: 무작위
● 군의 수: 2
● 마스킹: 연구 약물의 마스킹
● 할당: 무작위화(1:1)
● 등록: 40명
군 및 중재:
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결과 측정
1차 결과 측정:
1. 상승된 부신 안드로겐이 있는 환자에서 화합물 3의 안전성 및 내약성(부작용, 심각한 부작용, 임상 실험실 파라미터 등)
[기간: 16 주]
이차 결과 측정:
2. 하기를 갖는 대상체의 비율:
a. 데하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEAS)에서 기준선으로부터 30% 이상 변화
b. 정상 상한(ULN) 미만의 DHEAS
c. 정상 범위의 75번째 백분위수(Q3) 미만의 DHEAS
[기간: 4 주 내지 최대 16 주]
3. 화합물 3의 약동학
[기간: 4 주]
탐색적 결과 측정:
4. PD 마커의 변화: 코티솔, ACTH, DHEAS, DHEA, A4, T, 17-OHP, 11OHA4, 11OHT, 11KA4, 11KT의 변화
[기간: 최대 16 주]
적격성
● 최소 연령: 18세
● 최대 연령: 30세
● 성별: 여성만
● 성별 기반: 네
● 건강한 지원자 수용: 아니오
● 기준: 포함
기준:
포함 기준:
● 18세 내지 30세(포함)의 여성 대상체
● 대상체는 NIH(1990) 기준에 따라 기록된 PCOS를 가져야 함
● 38 kg/m2 이하의 BMI
● 스크리닝 시 연령 일치 참조 ULN 초과의 DHEAS 수치
● 스크리닝 동안 ACTH 자극에 대한 DHEA 과민성의 증거
배제 기준:
● 38 kg/m2 초과의 BMI를 가짐
● PCOS-FOH를 가짐
● 6.5% 초과의 HbA1c 또는 126 mg/dL 초과의 공복 혈장 포도당을 가짐
● 양측 부신절제술 또는 뇌하수체기능저하증을 포함하는 병력을 가짐
● 틸다세르폰트 또는 임의의 다른 CRF1 수용체 길항제에 알레르기 또는 과민증의 병력을 가짐
● 임상적으로 유의한 불안정한 의학적 상태, 질병, 또는 만성 질환
● 임상적으로 유의한 조절되지 않는 정신 장애
● 임상적으로 유의한 비정상적인 실험실 소견 또는 평가
● 임신 또는 수유 중인 여성
● 30 일 이내에 임의의 기타 연구용 약물 사용
● 연구 절차를 이해 및 준수할 수 없고, 위험을 이해할 수 없고, 및/또는 서면 사전 동의서 제공을 원하지 않음.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 나타내고 기술되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 명세서 내에 제공된 특정 예로 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명이 전술한 명세서를 참조하여 기술되었지만, 본원의 실시양태의 기술 및 예시는 제한적인 의미로 해석되는 것을 의미하는 것은 아니다. 다수의 변형, 변경 및 대체가 이제 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 발생할 것이다. 또한, 본 발명의 모든 양상은 다양한 조건 및 변수에 의존하는 본원에 기재된 특정 묘사, 구성 또는 상대적 비율로 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 본원에 기술된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 이용될 수 있음을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명은 임의의 이러한 대안, 수정, 변형 또는 균등물도 또한 포함하는 것으로 고려된다. 하기 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고 이러한 청구항 및 이들의 균등물의 범위 내에서 그 방법 및 구조는 이에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (66)

  1. CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH + FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH + FAH)을 치료하는 방법.
  2. CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CRF1 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법:
    Figure pct00097

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 에틸 또는 n-프로필이고;
    R3은 수소, F, Cl, Br, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 메톡시이고;
    R4는 수소, Br, -NRaRb, 메톡시메틸, n-부틸, 아세트아미도, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일,
    Figure pct00098
    ,
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    , 또는
    Figure pct00101
    이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, C1-C3알킬, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3, 또는 -CH2CH2NHCH2CH2CH3이다.
  4. 제3항에 있어서, R3은 F, Cl, Br, 메틸, 또는 트리플루오로메틸인 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, R3은 Cl 또는 Br인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R4는 -NRaRb, 피리딘-4-일, 모르폴린-4-일, 또는
    Figure pct00102
    인 방법.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 모르폴린-4-일 또는
    Figure pct00103
    인 방법.
  8. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 -NRaRb이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 C1-C3알킬인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 상기 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3-[4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일]-2,5-디메틸-7-(1-프로필-부틸)-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 상기 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3-(4-브로모-2-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 상기 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3-(4-클로로-2-모르폴린-4-일-티아졸-5-일)-7-(1-에틸-프로필)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘인 방법.
  12. 제4항에 있어서, 상기 CRF1 길항제는
    Figure pct00104
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  13. 제4항에 있어서, 상기 CRF1 길항제는
    Figure pct00105
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  14. 제4항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00106
    , 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 안타라민 하이드로클로라이드, CP-154,526, CP-376395 하이드로클로라이드, NBI 27914 하이드로클로라이드, NBI 35965 하이드로클로라이드, NGD 98-2 하이드로클로라이드, 펙사세르폰트, R 121919 하이드로클로라이드, SSR125543(크리네세르폰트), 및 SN003으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 5 mg 내지 약 400 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 300 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 200 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 150 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 100 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 75 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 25 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 mg의 총 1일 용량의 용량으로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CRF1 길항제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학 조성물로서 투여되는 것인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬(ACTH) 수치가 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소하는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 부신피질자극 호르몬(ACTH) 수치가 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소하는 것인 방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEAS) 수치가 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소하는 것인 방법.
  29. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 데하이드로에피안드로스테론 술페이트(DHEAS) 수치가 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소하는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온(A4) 수치가 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소하는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 안드로스텐디온(A4) 수치가 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소하는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 1β-하이드록시안드로스텐디온(11OHA4) 수치가 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소하는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 1β-하이드록시안드로스텐디온(11OHA4) 수치가 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소하는 것인 방법.
  34. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 11β-하이드록시테스토스테론(11OHT) 수치가 기준선으로부터 적어도 5%만큼 감소하는 것인 방법.
  35. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 11β-하이드록시테스토스테론(11OHT) 수치가 기준선으로부터 적어도 10%만큼 감소하는 것인 방법.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선으로부터 감소된 ACTH, DHEAS, A4, 11OHA4 또는 11OHT 수치는 적어도 24시간 동안 유지되는 것인 방법.
  37. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 기준선으로부터 감소된 ACTH, DHEAS, A4, 11OHA4 또는 11OHT 수치는 적어도 4주 동안 유지되는 것인 방법.
  38. 하기 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FAH)을 치료하는 방법:
    Figure pct00107
    .
  39. 하기 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH+FAH)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 기능성 난소 고안드로겐혈증 및 기능성 부신 고안드로겐혈증이 동반된 다낭성 난소 증후군(PCOS-FOH+FAH)을 치료하는 방법:
    Figure pct00108
    .
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서, 화합물 3은 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 약 1 mg 내지 약 400 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 약학 조성물은 약 25 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 약학 조성물은 약 50 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 약학 조성물은 약 75 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 약학 조성물은 약 100 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  46. 제41항에 있어서, 약학 조성물은 약 200 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  47. 제41항에 있어서, 약학 조성물은 약 300 mg의 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 마이크로입자의 형태로 존재하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 1 μm 내지 약 20 μm인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 5 μm 내지 약 15 μm인 방법.
  51. 제48항에 있어서, 마이크로입자의 평균 크기는 약 10 μm 미만인 방법.
  52. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태로 존재하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐인 방법.
  54. 제52항에 있어서, 캡슐은 연질 젤라틴 캡슐인 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐은 천연 젤라틴, 합성 젤라틴, 펙틴, 카제인, 콜라겐, 단백질, 변성 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 중합체, 셀룰로오스 유도체, 및 이의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 사용하여 형성되는 것인 방법.
  56. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 추가적인 부형제를 포함하지 않는 것인 방법.
  57. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  58. 제52항에 있어서, 약학 조성물은 정제의 형태로 존재하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 소아 환자인 방법.
  61. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 9세 내지 약 18세인 방법.
  62. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 약 8세 내지 약 55세인 방법.
  63. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 성인 환자인 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 약 2주 내지 약 36주의 기간 동안 치료되는 것인 방법.
  65. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 약 1개월 내지 12개월의 기간 동안 치료되는 것인 방법.
  66. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 약 10개월 내지 50년의 기간 동안 치료되는 것인 방법.
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