CN116322544A - 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物 - Google Patents

用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116322544A
CN116322544A CN202180069661.8A CN202180069661A CN116322544A CN 116322544 A CN116322544 A CN 116322544A CN 202180069661 A CN202180069661 A CN 202180069661A CN 116322544 A CN116322544 A CN 116322544A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
subject
crf
antagonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180069661.8A
Other languages
English (en)
Inventor
克里斯托弗·巴尔内斯
大卫·卡普夫
穆斯塔法·努尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Spruce Biosciences Inc
Original Assignee
Spruce Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Spruce Biosciences Inc filed Critical Spruce Biosciences Inc
Publication of CN116322544A publication Critical patent/CN116322544A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

多囊卵巢综合征(PCOS)的特征在于雄激素水平升高、卵巢囊肿和月经不调。患有PCOS的女性会出现另外的症状，包含多毛症、脱发、痤疮、不孕症、体重增加、疲劳、抑郁和情绪变化。本公开提供了新的化合物、盐、组合物及其在治疗由于肾上腺雄激素升高引起的PCOS中的用途。此外，本公开提供了用于治疗由于肾上腺雄激素升高引起的PCOS的方法。

Description

用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物
交叉引用
本申请要求于2020年8月12日提交的美国临时专利申请第63/064,863号的权益；所述美国临时专利申请在本文中整体引用。
背景技术
多囊卵巢综合征(PCOS)是最常见的内分泌病症之一，影响大约12％的育龄妇女。患有PCOS的女性可能具有多囊卵巢形态特征，月经不频繁或月经延长形式的排卵功能障碍，以及雄激素水平过高形式的高雄激素症。这种复杂的病症既有环境影响，诸如肥胖症和胰岛素抵抗，也有来自下丘脑和垂体的不适当的内分泌信号传导作为促成因素。高雄激素症临床表现为多毛症和痤疮，并且生化表现为血清雄激素水平升高。分别响应于垂体衍生的促黄体生成素(LH)对卵巢的刺激和促肾上腺皮质激素(ACTH)对肾上腺的刺激，雄激素和雄激素前体可由卵巢和肾上腺皮质以大致相同的量产生和分泌。新数据，PCOS患者可以根据以下进行分类：过量雄激素的来源是主要来自卵巢，即功能性卵巢高雄激素症(FOH)，还是来自肾上腺，即功能性肾上腺高雄激素症(FAH)，两者(FOH和FAH)，或两者都不是并可归因于胰岛素抵抗/肥胖症，或来源不明。大多数或约三分之二的病例伴有功能性典型PCOS(PCOS-T)，其是由典型的FOH引起的，并且特征在于17-羟孕酮(17-OHP)的高反应性。约五分之一的病例伴有功能性非典型FOH(PCOS-A)，其缺乏17-OHP高反应性。在这两种FOH群体中，大约三分之一可能同时患有FOH和FAH。大约8％的PCOS病例归因于肥胖症，其余的在性质上为未知或是特发性的。只有约3-5％的PCOS病例是由孤立性FAH引起的，伴有对ACTH的雄激素反应性。
发明内容
PCOS中的肾上腺雄激素过量似乎独立于卵巢雄激素过量发生，这表明它可能代表肾上腺雄激素异常合成的内在的和可能的主要来源。PCOS的肾上腺雄激素过量可能不是由特定酶促步骤的缺乏引起的，而是可能代表垂体对促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的反应性改变。
在一方面，本公开提供了用于在有需要的对象中治疗伴有功能性卵巢高雄激素症和功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FOH+FAH)的方法，其包括施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了用于在有需要的对象中治疗伴有功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FAH)的方法，其包括施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了用于在有需要的对象中治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的方法，其包括施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本公开提供了用于在有需要的对象中治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的方法，其包括获取过量雄激素的来源；以及施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，替可克肽(cosyntropin)以约1μg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，替可克肽以约10μg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，替可克肽以约250μg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，所述过量雄激素的来源是肾上腺。在一些实施方案中，所述过量雄激素的来源是卵巢。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂是式(I)化合物：
Figure BDA0004171775000000031
或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2独立地为乙基或正丙基；R3为氢、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；R4为氢、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000032
Figure BDA0004171775000000033
Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3。
在一些实施方案中，R3为F、Cl、Br、甲基或三氟甲基。
在一些实施方案中，R3为Cl或Br。
在一些实施方案中，R4为-NRaRb、吡啶-4-基、吗啉-4-基或
Figure BDA0004171775000000034
在一些实施方案中，R4为吗啉-4-基或
Figure BDA0004171775000000035
在一些实施方案中，R4为-NRaRb，并且Ra和Rb独立地为C1-C3烷基。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐是3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2,5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐是3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐是3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂是
Figure BDA0004171775000000041
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂是
Figure BDA0004171775000000042
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是
Figure BDA0004171775000000043
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐选自：安塔拉明(Antalarmin)盐酸盐、CP-154,526、CP-376395盐酸盐、NBI 27914盐酸盐、NBI 35965盐酸盐、NGD 98-2盐酸盐、培沙舍封(Pexacerfont)、R 121919盐酸盐、SSR125543(可瑞舍封(crinecerfont))和SN003。
在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约5mg至约400mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约300mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约200mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约150mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约100mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约75mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约50mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约25mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约10mg日总剂量的剂量施用于所述对象。在一些实施方案中，所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用。
在一些实施方案中，促肾上腺皮质激素(ACTH)水平较基线降低至少5％。在一些实施方案中，促肾上腺皮质激素(ACTH)水平较基线降低至少10％。在一些实施方案中，硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平较基线降低至少5％。在一些实施方案中，硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平较基线降低至少10％。在一些实施方案中，雄烯二酮(A4)水平较基线降低至少5％。在一些实施方案中，雄烯二酮(A4)水平较基线降低至少10％。在一些实施方案中，11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)水平较基线降低至少5％。在一些实施方案中，11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)水平较基线降低至少10％。在一些实施方案中，11β-羟基睾酮(11OHT)水平较基线降低至少5％。在一些实施方案中，11β-羟基睾酮(11OHT)水平较基线降低至少10％。
在一些实施方案中，较基线降低的ACTH、DHEAS、A4、11OHA4或11OHT水平维持至少24小时。在一些实施方案中，较基线降低的ACTH、DHEAS、A4、11OHA4或11OHT水平维持至少4周。
在另一方面，本公开提供了用于在有需要的对象中治疗伴有功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FAH)的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物3：
Figure BDA0004171775000000061
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本公开提供了用于在有需要的对象中治疗伴有功能性卵巢高雄激素症和功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FOH+FAH)的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物3：
Figure BDA0004171775000000062
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述化合物3以约1mg/天至约400mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物包含约25mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约50mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约75mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约100mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约200mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含约1mg至约300mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述药物组合物呈微粒的形式。在一些实施方案中，所述微粒的平均大小为约1μm至约20μm。在一些实施方案中，所述微粒的平均大小为约5μm至约15μm。在一些实施方案中，所述微粒的平均大小小于约10μm。
在一些实施方案中，所述药物组合物呈胶囊或片剂的形式。在一些实施方案中，所述胶囊为硬明胶胶囊。在一些实施方案中，所述胶囊为软明胶胶囊。
在一些实施方案中，所述胶囊使用选自天然明胶、合成明胶、果胶、酪蛋白、胶原蛋白、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物及其任何组合的材料形成。在一些实施方案中，所述药物组合物不含附加赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物呈片剂的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述对象是儿科患者。在一些实施方案中，所述对象为约9岁至约18岁。在一些实施方案中，所述对象的年龄为约8岁至约55岁。在一些实施方案中，所述对象是成人患者。
在一些实施方案中，所述对象接受约2周至约36周的治疗。在一些实施方案中，所述对象接受约1个月至12个月的治疗。在一些实施方案中，所述对象接受约10个月至50年的治疗。
根据以下详细描述，本公开的附加方面和优势对本领域技术人员来说将变得显而易见，其中仅示出和描述了本公开的说明性实施方案。如将认识到的，本公开能够具有其他和不同的实施方案，并且其若干细节能够在各种明显的方面进行修改，所有这些都不脱离本公开。因此，附图和说明书本质上被视为是说明性的而非限制性的。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利以及专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被专门地且单独地指示为通过引用并入。在通过引用并入的出版物和专利或专利申请与本说明书中所包含的公开内容相抵触的情况下，本说明书旨在替代和/或优先于任何这类矛盾材料。
具体实施方式
虽然本文中已经示出并描述了本发明的各种实施方案，但是对于本领域技术人来说员显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员可以想到多种变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。
多囊卵巢综合征(PCOS)
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种具有多种表型的异质性病症，并且是育龄妇女中最常见的内分泌代谢紊乱之一。PCOS最初被诊断和描述为一种少经闭经和多囊卵巢综合征，可伴有多毛症、痤疮和肥胖症。考虑到核心诊断特征，诸如高雄激素症、持续性排卵功能障碍和多囊卵巢形态(PCOM)，对于青少年和成人患者存在多种诊断标准。这种病症的确切病因尚不完全清楚，然而，遗传和环境因素似乎都在导致这种病症中发挥作用。通常，PCOS表现为一种表型，该表型反映了涉及神经内分泌、代谢和卵巢功能障碍的自我延续恶性循环，并且其特征在于卵巢和/或肾上腺雄激素分泌过多。例如，内在卵巢因素(诸如类固醇生成改变)和卵巢外部因素(诸如高胰岛素血症)会导致卵巢雄激素产生过量。具有串珠状形态和膜间质增生的卵巢增大的典型卵巢表型反映了雄激素暴露；在患有先天性肾上腺皮质增生症(CAH)的女性中也观察到这种形态。
为了试图了解PCOS的病理生理学，了解类固醇生成和雄激素来源、产生和生理学的分子基础很重要。在女性的正常情况下，卵巢和肾上腺对睾酮产生的贡献大致相同。大约一半的睾酮来自卵巢和肾上腺的直接睾酮分泌，而另一半是通过循环性雄烯二酮的外周转化产生的，循环性雄烯二酮本身来自大约相等的卵巢和肾上腺分泌。雄激素的产生不受女性神经内分泌系统的直接负反馈调节，雌二醇和皮质醇分泌也是如此。响应于卵巢和肾上腺各自的促内分泌腺激素LH和ACTH，卵巢和肾上腺分泌雄激素。肾上腺的网状带在表达雄激素产生的核心酶促模式方面类似于卵巢的膜细胞区室。
PCOS患者可以根据下面表1中列出的雄激素过量的来源在功能上分类为不同的亚型。雄激素过量可以来自卵巢、肾上腺、两者或两者都不是。原发性PCOS是最常见的PCOS变体，没有任何已知原因，并且提出的理论表明功能性卵巢高雄激素症(FOH)以及下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴功能紊乱可能是潜在原因。此外，除HPO轴紊乱以外的功能性肾上腺高雄激素症(FAH)可以解释某些PCOS患者群体。患有原发性FAH的PCOS患者可能会经历肾上腺体积平均增加50％，这与高雄激素症的严重程度相关。
表1基于雄激素过量的来源的PCOS功能分类
Figure BDA0004171775000000091
确定雄激素来源的测试程序列于下表2中。PCOS的卵巢高雄激素症通过GnRHag测试或hCG测试直接证明，并与地塞米松雄激素抑制测试(DAST)联合使用。GnRHag测试确定卵巢卵泡的协调功能。醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)10μg/kg皮下注射(sc)(或剂量相当的任何其他短效GnRHag)刺激内源性LH和FSH释放，该释放在3-4小时达到峰值并持续24小时；这进而刺激性类固醇及其前体的分泌增加，血清水平在18-24小时达到峰值。在没有类固醇生成阻滞的证据的情况下，17OHP反应升高是PCOS的典型表现。卵巢类固醇生成酶缺乏症(很罕见)可以响应于测试通过类固醇中间体的异常模式来检测。hCG是一种LH类似物：5000IU肌内刺激类固醇生成反应，这与在24小时的GnRHag测试相当。DAST通过抑制ACTH依赖性雄激素的产生来间接测试雄激素的卵巢来源。在肾上腺皮质抑制正常的情况下，DAST后血清睾酮异常升高指示非ACTH依赖性雄激素来源，通常为卵巢源。
肾上腺高雄激素症可以通过快速ACTH测试来证明：静脉施用替可克肽并在15-60分钟时出现类固醇反应峰值。该测试后DHEA升高指示ACTH依赖性雄激素来源，通常为肾上腺源。该测试可以使用替可克肽250μg进行，这是超最大剂量。可以使用较低剂量的替可克肽(10μg/m2)，其会引起类似的峰值反应。可以使用低剂量ACTH测试(1.0-μg替可克肽)，并且其可能更具生理性。其通常引起几乎与迅速减弱的峰值反应一样大的反应，并且在PCOS中，不会像较大剂量那样引起如此广泛的类固醇中间体升高。
表2确定女性雄激素过量的来源的方法
Figure BDA0004171775000000101
促肾上腺皮质激素释放因子
目前，尚无单一的PCOS通用治疗可用。因此，目前的治疗往往是个体化的，并适应个体患者的实际需求。此外，治疗可能以症状为导向。例如，药物治疗的目标可能包含雄激素过量。对于肾上腺雄激素升高的PCOS患者、FOH+FAH和PCOS-FAH患者，在一些实施方案中，可以使用药物治疗，诸如靶向ACTH产生的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)受体拮抗剂。
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种41氨基酸肽，该肽为垂体前叶的阿黑皮素原(POMC)源性肽分泌的主要生理调节剂。除了在垂体处起到内分泌作用外，CRF的免疫组织化学定位已经表明，该激素在中枢神经系统具有广泛的下丘脑外分布，并产生与大脑中的神经递质或神经调质作用一致的各种自主、电生理和行为效应。还有证据表明，CRF在整合免疫系统对生理、心理和免疫应激源的应答方面发挥着重要作用。
CRF已经涉及精神病症和神经疾病(包括抑郁症和焦虑症)以及以下：阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、进行性核上性麻痹、肌萎缩侧索硬化症、帕金森氏病、癫痫、偏头痛、酒精和物质滥用及相关戒断症状、肥胖症、代谢综合征、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、库兴氏病、高血压、中风、肠易激综合征、应激性胃溃疡、经前综合征、性功能障碍、早产、炎症性病症、过敏、多发性硬化症、内脏痛、睡眠障碍、垂体肿瘤或异位垂体源性肿瘤、慢性疲劳综合征和纤维肌痛。
CRF被认为是促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其他阿黑皮素原(“POMC”)源性肽从垂体前叶的基础释放和应激诱导释放的主要生理调节剂。CRF的分泌通过与CRF1受体(G蛋白偶联受体B类家族的成员)结合使垂体前叶中的皮质激素释放ACTH。
由于CRF1的生理学意义，具有显著CRF受体结合活性并且能够拮抗CRF1受体的生物活性小分子的开发仍然是期望的目标，并且一直是正在进行的针对焦虑症、抑郁症、肠易激综合征、创伤后应激障碍和物质滥用以及先天性肾上腺皮质增生症的治疗的研究和开发的主题。
在下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的控制下，垂体激素ACTH刺激胆固醇的摄取并驱动孕烯醇酮的合成，从而引发肾上腺中的类固醇生成。肾上腺皮质由三个区域构成，这些区域产生不同种类的激素，其中许多激素是由ACTH动员性胆固醇通过该途径驱动的。中间层—网状带—负责雄激素的产生，诸如DHEA、DHEAS和雄烯二酮(A4)(睾酮(T)和二氢睾酮(DHT)的前体)。该层还负责产生11-氧雄激素、11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)和11β-羟基睾酮(11OHT)，它们是主要的生物活性雄激素，特别是在女性中。由于雄激素升高的PCOS患者原因不明，网状带对ACTH表现出高反应性，从而导致DHEA、DHEAS、11OHA4、11OHT和A4水平过高。过度的ACTH刺激导致网状带肥大，从而导致肾上腺增生，临床表现为PCOS和高雄激素症的典型体征。通过抑制CRF1受体来减少对垂体ACTH分泌的刺激作用有望减少PCOS中肾上腺ACTH反应区的过度雄激素合成。短期内雄激素水平升高的正常化有望在长期内改善PCOS的主要特征-多毛症、痤疮和月经不调。
某些定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。虽然在本文描述的实施方案的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文描述的方法和材料的任何方法和材料，但是现在描述某些优选的方法、装置和材料。
如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包含复数指代物，除非上下文另外明确指出。因此，例如，提及“一种赋形剂”即提及本领域技术人员已知的一种或多种赋形剂和其等效物，等等。
术语“约”用于表示某个值包含用于确定该值的装置或方法的10％误差水平。
权利要求中对术语“或”的使用用于意指“和/或”，除非明确指出其仅指代替代方案或替代方案相互排斥，但本公开支持仅指代替代方案以及指代“和/或”的定义。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链或支链烃链自由基，其不含不饱和性，并且优选地具有一至五个碳原子(即，C1-C5烷基)。在一些实施方案中，烷基包括一至四个碳原子(即，C1-C4烷基)。在一些实施方案中，烷基包括一至三个碳原子(即，C1-C3烷基)。在一些实施方案中，烷基包括一至两个碳原子(即，C1-C2烷基)。在一些实施方案中，烷基包括一个碳原子(即，C1烷基)。在某些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)和1-戊基(正戊基)。烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个取代基，诸如本文所述的那些取代基取代。
术语“包含”、“具有”和“包括”为开放性连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态也是开放性的。例如，任何“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的方法不限于仅拥有那些一个或多个步骤，并且还涵盖其他未列出的步骤。
当与治疗手段结合使用时，“施用”是指全身施用治疗剂或局部施用治疗剂，如直接施用到靶组织中或上，或是指对患者施用治疗剂，由此治疗剂积极影响其靶组织。药物组合物的“施用”可以通过注射、经表面施用和口服施用或通过仅其他方法或其他方法与其他已知技术的组合来实现。
“药学上可接受的”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与组合物的其他成分相容，并且对其接受者无害。
术语“药物组合物”意指包含至少一种活性成分(诸如类固醇或其药学上可接受的盐或CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐)的组合物，借此该组合物适于在哺乳动物(例如但不限于人)中研究指定的功效性结果。本领域普通技术人员将理解和领会适合于基于技术人员的需要确定活性成分是否具有期望的功效性结果的技术。
术语“超生理量”描述在健康个体中发现的高于每日糖皮质激素需求(产生率)的糖皮质激素剂量水平。
术语“生理量”描述在健康个体中发现的满足每日糖皮质激素需求(生产率)的糖皮质激素剂量水平。
如本文所使用的，术语“氢化可的松当量”被本领域技术人员理解为在用一种糖皮质激素替代另一种糖皮质激素时需要考虑的转换计算，因为各种糖皮质激素的作用效力和持续时间可以变化。因此，术语“氢化可的松当量”是用于比较糖皮质激素效力的标准。
如本文所使用的，“治疗有效量”或“有效量”是指研究者、兽医、医生或其他临床医师寻求的在组织、系统、动物、个体或人中引起生物或药物反应的活性化合物或药剂的量，该生物或药物反应包括以下中的一种或多种：(1)预防疾病；例如，预防易患疾病、病况或病症但尚未经历或表现出疾病的病理学或症状学的个体的该疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如，抑制正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病况或病症(即阻止病理学和/或症状学上的进一步发展)，以及(3)缓解疾病；例如，缓解正在经历或表现出疾病、病况或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病况或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
如本文所使用的，术语“治疗”在一些实施方案中是指治疗性治疗，而在其他实施方案中是指预防性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。出于本文描述的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的缓解；病况、病症或疾病程度的减轻；病况、病症或疾病状态的稳定(即不恶化)；病况、病症或疾病的发作延迟或发展减缓；病况、病症或疾病状态的改善；和病况、病症或疾病的缓解(无论是部分还是全部)(无论是可检测的还是不可检测的)或增强或改善。治疗包括在不产生过度水平的副作用的情况下引发临床上显著的反应。治疗还包括与未接受治疗的情况下的预期生存期相比延长生存期。治疗的预防性益处包括预防病况、延缓病况进展、稳定病况或降低病况发生的可能性。如本文所使用的，“治疗”在一些实施方案中包括预防。
化合物
本文公开了CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐，诸如安塔拉明盐酸盐、CP-154,526、CP-376395盐酸盐、NBI 27914盐酸盐、NBI 35965盐酸盐、NGD 98-2盐酸盐、培沙舍封、R121919盐酸盐、SN003和SSR125543(可瑞舍封)。
在一方面，CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐选自：正丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(安塔拉明盐酸盐)、正丁基-N-乙基-2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺盐酸盐(辉瑞CP154526)、N-(1-乙基丙基)-3,6-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯氧基)-4-吡啶胺盐酸盐(辉瑞CP376395盐酸盐)、5-氯-N-(环丙基甲基)-2-甲基-正丙基-N’-(2,4,6-三氯苯基)-4,6-嘧啶二胺盐酸盐(NBI27914盐酸盐)、(7S)-6-(环丙基甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-7-乙基-7,8-二氢-4-甲基-6H-1,3,6,8a-四氮杂苊烯盐酸盐(NBI35965盐酸盐)、N-(1-乙基丙基)-3-甲氧基-5-[2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基]-6-甲基-2-吡嗪胺盐酸盐(NGD 98-2盐酸盐)、8-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-2,7-二甲基-N-[(1R)-1-甲基丙基]吡唑并[1,5-a]-1,3,5-三嗪-4-胺(培沙舍封)、3-[6-(二甲氨基)-4-甲基-3-吡啶基]-2,5-二甲基-N,N-二丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐(R 121919盐酸盐)和N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-[1-(甲氧基甲基)丙基]-6-甲基-1H-1,2,3-三唑并[4,5-c]吡啶-4-胺(SN003)、(S)-4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-(2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-5-甲基-N-(丙-2-炔-1-基)噻唑-2-胺(SSR125543)。
本文公开了一种式(I)化合物：
Figure BDA0004171775000000151
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为乙基或正丙基；R3为H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；R4为H、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000152
Figure BDA0004171775000000153
并且
Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3。
在一些实施方案中，R1和R2独立地为乙基或正丙基。在一些实施方案中，R1为乙基并且R2为正丙基。在一些实施方案中，R1为正丙基并且R2为乙基。在一些实施方案中，R1和R2均为乙基。在一些实施方案中，R1和R2均为正丙基。
在一些实施方案中，R3为氢、Cl、Br、甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，R3为氢、Cl、Br或甲基。在一些实施方案中，R3为氢、Cl或Br。在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3是Cl。在一些实施方案中，R3为Br。
在一些实施方案中，R4为氢、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000161
在一些实施方案中，R4为Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000162
在一些实施方案中，R4为-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基或/>
Figure BDA0004171775000000163
在一些实施方案中，R4为-NRaRb、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基或/>
Figure BDA0004171775000000164
在一些实施方案中，R4为-NRaRb、吡啶-4-基、吗啉-4-基或/>
Figure BDA0004171775000000165
在一些实施方案中，R4为吗啉-4-基或/>
Figure BDA0004171775000000166
在一些实施方案中，R4为吗啉-4-基。在一些实施方案中，R4为/>
Figure BDA0004171775000000167
在一些实施方案中，R4为-NRaRb，并且Ra和Rb独立地为C1-C3烷基。
本文公开了一种式(II)化合物：
Figure BDA0004171775000000171
或其药学上可接受的盐，其中R3为H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；R4为H、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000172
并且Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3-CH2CH2NHCH2CH2CH3。
本文公开了一种式(III)化合物：
Figure BDA0004171775000000173
或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为正丙基；R3为H、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；R4为H、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000174
Figure BDA0004171775000000175
并且Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3。
本文公开了一种式(IV)化合物：
Figure BDA0004171775000000181
或其药学上可接受的盐，其中R3为Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；R4为H、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000182
并且Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3。
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为氢、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基。对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基。对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为Cl、Br、甲基或三氟甲基。对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为Cl、Br或甲基。对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为Cl。对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为Br。对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R3可以为甲基。
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000191
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为Br、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、/>
Figure BDA0004171775000000192
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为Br、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、/>
Figure BDA0004171775000000193
Figure BDA0004171775000000194
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为Br、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000195
Figure BDA0004171775000000196
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为Br、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000197
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000198
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000201
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为/>
Figure BDA0004171775000000202
Figure BDA0004171775000000203
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为
Figure BDA0004171775000000204
Figure BDA0004171775000000205
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为/>
Figure BDA0004171775000000206
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为/>
Figure BDA0004171775000000207
对于式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物或药学上可接受的盐，R4为吗啉-4-基。
本文公开了3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2,5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物1)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004171775000000208
本文公开了3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶(化合物2)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004171775000000211
本文公开了3-(4-氯-2-(吗啉-4-基)噻唑-5-基)-7-(1-乙基丙基)-2,5-二甲基吡唑并(1,5-a)嘧啶(或可替代地，4-(4-氯-5-(2,5-二甲基-7-(戊-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉)(化合物3)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004171775000000212
在一些实施方案中，将4-(4-氯-5-(2,5-二甲基-7-(戊-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-2-基)吗啉称为化合物3。在一些实施方案中，将3-(4-氯-2-(吗啉-4-基)噻唑-5-基)-7-(1-乙基丙基)-2,5-二甲基吡唑并(1,5-a)嘧啶称为化合物3。
在一方面，CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐可以是收敛素(astressin)。收敛素通常是指一种非选择性促肾上腺皮质激素释放激素拮抗剂，其减少ACTH和皮质醇的合成。
药物组合物
本文公开了包含本文所述的化合物或药学上可接受的盐的药物组合物。在某些实施方案中，组合物包含如上所述的类固醇或其药学上可接受的盐和CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，类固醇或其药学上可接受的盐是外源性糖皮质激素(GC)或其药学上可接受的盐。
剂型
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物以单位剂型提供。如本文所使用的，“单位剂型”是根据良好的医学实践适合于以单个剂量向动物(优选地，哺乳动物)对象施用的含有一定量的本文所述的化合物或药学上可接受的盐的组合物。然而，制备单个剂型或单位剂型并不意味着该剂型每天施用一次或每个治疗疗程施用一次。设想的是，此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，并且可以以输注方式施用一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)，或者可以以连续输注方式施用，并且可以在治疗疗程期间给予一次以上，但是未明确排除单次施用。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。合适的剂量、合适的持续时间和施用频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法等因素确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，临床结果改善，诸如完全或部分缓解更加频繁、或无疾病和/或整体生存期更长或症状严重性减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，本文所述的药物组合物被配制为口服剂型。合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、小袋或胶囊。在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种附加的药学上可接受的赋形剂。关于药学上可接受的赋形剂的列表，参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy(Gennaro，第21版，Mack Pub.Co.，Easton，PA(2005))。
胶囊
在一些实施方案中，药物组合物被配制为胶囊。在一些实施方案中，药物组合物被配制为硬凝胶胶囊。在一些实施方案中，药物组合物被配制为软凝胶胶囊。
在一些实施方案中，胶囊使用包含但不限于天然或合成明胶、果胶、酪蛋白、胶原蛋白、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物或其任何组合的材料形成。在一些实施方案中，胶囊使用防腐剂、着色剂和遮光剂、调味剂和甜味剂、糖、耐胃液物质或其任何组合形成。在一些实施方案中，胶囊经过包衣。在一些实施方案中，覆盖胶囊的包衣包括但不限于即释包衣、保护性包衣、肠溶包衣或迟释包衣、缓释包衣、屏障包衣、密封包衣或其组合。在一些实施方案中，本文中的胶囊是硬的或软的。在一些实施方案中，胶囊是无缝的。在一些实施方案中，将胶囊拆开，使得颗粒洒在软食物上且不经咀嚼吞咽。在一些实施方案中，胶囊的形状和大小也可以有所变化。胶囊形状的示例包括但不限于圆形、椭圆形、管状、长方形、拧断型(twist off)或非标准形状。胶囊的大小可以根据颗粒的体积而变化。在一些实施方案中，基于颗粒和粉末的体积调整胶囊的大小。硬明胶胶囊或软明胶胶囊可以根据常规方法制造为包括标准胶囊形状的单主体单元。单主体软明胶胶囊通常可以以例如3至22量滴(1量滴等于0.0616ml)的大小和椭圆形、长方形或其他形状提供。明胶胶囊还可以根据常规方法制造为例如通常呈标准形状和各种标准大小(通常命名为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5))的密封或未密封的两件式硬明胶胶囊。最大数字对应于最小大小。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物(例如，胶囊)整体吞咽。
在一些实施方案中，胶囊包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，胶囊不含附加赋形剂。
在一些实施方案中，针对不溶性原料药开发、制造并商业化胶囊。在一些实施方案中，如果在水中的溶解度小于0.002mg/mL，则原料药是不溶的。在一些实施方案中，胶囊的剂量强度不超过200mg。在一些实施方案中，胶囊中的原料药使用USP设备I在溶出介质中立即释放。在一些实施方案中，胶囊中的原料药使用USP设备II在溶出介质中立即释放。
片剂
难溶性药物可能难以使用诸如高剪切湿法制粒等标准技术来配制。难溶性药物的最佳递送可能需要复杂的技术，诸如固溶体无定形分散体(热熔挤出或喷雾干燥)、纳米制剂或基于脂质的制剂。疏水性原料药可根据USP标准被视为难溶的，并且已知难以用水和其他赋形剂进行制粒。这可能是由于用于即释制剂的大多数已知赋形剂是水溶性的或水溶胀性的。制备难溶的高剂量原料药的片剂可能需要高浓度的原料药。然而，当药物浓度增加到高于一定水平时，颗粒形成可能变得越来越困难。此外，在一定的载药量下，颗粒形成可能变得不可能。
在一些实施方案中，药物组合物被配制为片剂。
在一些实施方案中，片剂任选地用一种或多种药学上可接受的赋形剂通过压缩、模制或挤出来制备。在一些实施方案中，压缩片剂通过压缩任选地与药学上可接受的赋形剂混合的呈自由流动形式的本文所述的化合物或药学上可接受的盐来制备。在一些实施方案中，模制片剂通过模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状本文所述的化合物或药学上可接受的盐的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂通过热熔挤出制备。在一些实施方案中，挤出片剂通过在受控条件下迫使包含本文所述的化合物或药学上可接受的盐的混合物穿过孔口或模具来制备。在一些实施方案中，片剂经过包衣或刻痕。在一些实施方案中，片剂被配制成提供本文所述的化合物或药学上可接受的盐的缓释或控释。在一些实施方案中，针对不溶性原料药开发、制造并商业化片剂。在一些实施方案中，如果在水中的溶解度小于0.002mg/mL，则原料药是不溶的。在一些实施方案中，片剂的剂量强度不超过200mg。在一些实施方案中，片剂中的原料药使用USP设备I在溶出介质中立即释放。在一些实施方案中，片剂中的原料药使用USP设备II在溶出介质中立即释放。
在一些实施方案中，片剂大小小于约1000mg、小于约800mg、小于约600mg、小于约400mg、小于约200mg、小于约100mg或小于约50mg。在一些实施方案中，片剂的剂量强度大于约10mg、大于约50mg、大于约100mg、大于约150mg、大于约200mg或大于约250mg。在一些实施方案中，对于大于约50mg的剂量强度，片剂大小小于约1000mg。在一些实施方案中，对于大于约100mg的剂量强度，片剂大小小于800mg。在一些实施方案中，对于大于约150mg的剂量强度，片剂大小小于600mg。在一些实施方案中，对于大于约200mg的剂量强度，片剂大小小于400mg。在一些实施方案中，对于100mg的剂量强度，片剂大小小于400mg。在一些实施方案中，对于50mg的剂量强度，片剂大小小于200mg。在一些实施方案中，对于10mg的剂量强度，片剂大小小于50mg。
在一些实施方案中，片剂的超过约20％溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约40％溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约50％溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约60％溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约70％溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约80％溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约20％在小于24小时内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约20％在小于12小时内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约20％在小于6小时内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约20％在小于3小时内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约20％在小于2小时内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约20％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约40％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约50％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约60％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约70％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约80％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约90％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。在一些实施方案中，片剂的超过约100％在小于60分钟内溶解在常规溶出介质中。
在一些实施方案中，片剂以商业规模生产。
在一些实施方案中，片剂包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，片剂用包衣材料(例如，密封剂)包衣。在一些实施方案中，包衣材料是水溶性的。在一些实施方案中，包衣材料包括聚合物、增塑剂、颜料或其任何组合。在一些实施方案中，包衣材料呈薄膜包衣的形式，例如光泽薄膜、非pH依赖性薄膜包衣、水性薄膜包衣、干粉薄膜包衣(例如，完全干粉薄膜包衣)或其任何组合。在一些实施方案中，包衣材料是高黏性的。在一些实施方案中，包衣材料提供低水渗透水平。在一些实施方案中，包衣材料提供氧气屏障保护。在一些实施方案中，包衣材料允许立即崩解以实现本文所述的化合物或药学上可接受的盐的快速释放。在一些实施方案中，包衣材料是着色的、透明的或白色的。在一些实施方案中，包衣为肠溶包衣。示例性包衣材料包含但不限于：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、醋酸偏苯三酸纤维素、海藻酸钠、玉米蛋白及其任何组合。
药学上可接受的赋形剂
在一些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，组合物不含药学上可接受的赋形剂。如本文所使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指适于向哺乳动物施用的一种或多种相容的固体或包封物质。如本文所使用的，术语“相容的”意味着组合物的组分能够以不存在相互作用的方式与主题化合物混合并且能够彼此混合，该相互作用在普通使用情况下将大幅降低组合物的药物功效。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂的纯度足够高且毒性足够低，以使其适于优选地向被治疗的动物，优选哺乳动物施用。
可以充当药学上可接受的赋形剂的物质的一些示例包括：
■氨基酸，诸如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。在一些实施方案中，氨基酸为精氨酸。在一些实施方案中，氨基酸为L-精氨酸。
■单糖，诸如葡萄糖(右旋糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。
■纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素。
■固体润滑剂，诸如滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。
■多元醇，诸如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇。
■乳化剂，诸如聚山梨醇酯。
■润湿剂，诸如月桂基硫酸钠、
Figure BDA0004171775000000271
司盘(Span)、烷基硫酸盐和烷基乙氧基化硫酸盐。
■稀释剂，诸如碳酸钙、微晶纤维素、磷酸钙、淀粉、预糊化淀粉、碳酸钠、甘露醇和乳糖。
■黏合剂，诸如淀粉(玉米淀粉和马铃薯淀粉)、明胶、蔗糖、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
■崩解剂，诸如淀粉和藻酸。
■超级崩解剂，诸如ac-di-sol、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠和交联聚维酮。
■助流剂，诸如二氧化硅。
■着色剂，诸如FD&C染料。
■甜味剂和调味剂，诸如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、胡椒薄荷和水果调味剂。
■防腐剂，诸如苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸酯和苯甲酸钠。
■张力调节剂，诸如氯化钠、氯化钾、甘露醇和甘油。
■抗氧化剂，诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠丙酮、甲醛次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。
■pH调节剂，诸如NaOH、碳酸钠、醋酸钠、HCl和柠檬酸。
■冷冻保护剂，诸如磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物(诸如右旋糖、甘露醇和葡聚糖)。
■阳离子表面活性剂，诸如溴棕三甲铵(cetrimide)、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。
■阴离子表面活性剂，诸如烷基硫酸盐、烷基乙氧基化硫酸盐、脂肪酸盐、羧酸盐、硫酸盐和磺酸盐。
■非离子表面活性剂，诸如聚氧乙烯衍生物、聚氧丙烯衍生物、多元醇衍生物、多元醇酯、聚氧乙烯酯、泊洛沙姆、乙二醇酯、甘油酯、山梨糖醇酐衍生物、聚乙二醇(PEG-40、PEG-50、PEG-55)和脂肪醇的醚。
■有机材料，诸如碳水化合物和改性碳水化合物、乳糖、a-乳糖一水合物、喷雾干燥乳糖和无水乳糖、淀粉和预糊化淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、粉状纤维素和微晶纤维素。
■无机材料，诸如磷酸钙(无水磷酸氢钙、磷酸氢钙和磷酸钙)。
■共加工稀释剂。
■表面活性剂，诸如月桂基硫酸钠。
■压缩助剂。
■防黏剂，诸如二氧化硅和滑石粉。
量
在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约500mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约400mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约300mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约200mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约100mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约90mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约80mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约70mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约60mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约50mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约40mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约30mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约20mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约1mg至约10mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约500mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约400mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约300mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约200mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约100mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约90mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约80mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约70mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约60mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约50mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约40mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约30mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含约10mg至约20mg的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。
颗粒大小
在一些实施方案中，呈片剂或胶囊形式的药物组合物包含呈微粒形式的本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，微粒具有约1μm至约100μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约1μm至约50μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约1μm至约30μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约1μm至约20μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约5μm至约15μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约1μm至约10μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约3μm至约10μm的平均大小。在一些实施方案中，微粒具有约4μm至约9μm的平均大小。
治疗方法
本文公开了在有需要的对象中治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的方法，其包括施用本文所述的化合物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，有需要的对象患有PCOS-FAH。在一些实施方案中，有需要的对象患有PCOS-FOH+FAH。在一些实施方案中，本文所述的方法导致激素水平的降低。此类激素包含脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇、皮质醇、皮质酮、孕烯醇酮、17α-羟基孕烯醇酮、孕酮、17-OHP、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、雄烯二醇、雄烯二酮(A4)、睾酮(T)、二氢睾酮(DHT)、雌酮、雌二醇、雌三醇、11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)、11β-羟基睾酮(11OHT)、11-酮基雄烯二酮(11KA4)、11-酮基睾酮(11KT)、11β-羟基-5α-雄烯二酮(11OHDHA4)、11-酮-5α-雄烯二酮(11KDHA4)、11β-羟基二氢睾酮(11OHDHT)、11-酮基二氢睾酮(11KDHT)和ACTH。在一些实施方案中，本文所述的方法导致17-OHP水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致A4水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致ACTH水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致DHEA水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致DHEAS水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致睾酮(T)水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致DHT水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致11OHA4水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致11OHT水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致11KA4水平的降低。在一些实施方案中，本文所述的方法导致11KT水平的降低。
进一步地，在一些实施方案中，本文所述的方法导致17-OHP、A4、ACTH、DHEA、DHEAS、T、DHT、11OHA4、11OHT、11KA4和/或11KT水平的降低得以维持。在一些实施方案中，17-OHP、A4、ACTH、DHEA、DHEAS、T、DHT、11OHA4、11OHT、11KA4和/或11KT水平的降低可以持续至少24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、2年、5年、10年、15年、20年、25年、30年、35年、40年、45年、50年、55年、60年、65年、70年、75年、80年、85年、90年、95年或100年。
在一些实施方案中，本文所述的方法导致DHEAS水平的降低。在一些实施方案中，DHEAS水平较基线降低至少约1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％。DHEAS的基线水平可以在开始本文公开的治疗之前在对象中测量。在一些实施方案中，DHEAS水平较基线降低至少5％。在一些实施方案中，较基线降低的DHEAS水平可维持至少约1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周或30周。
进一步地，在一些实施方案中，本文所述的方法导致17-OHP、A4、ACTH、T、DHT、11OHA4、11OHT、11KA4和/或11KT水平的降低得以维持。在一些实施方案中，17-OHP、A4、ACTH、T、DHT、11OHA4、11OHT、11KA4和/或11KT水平的降低可以持续至少24小时、36小时、48小时、60小时、72小时、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45周、46周、47周、48周、49周、50周、51周、52周、2年、5年、10年、15年、20年、25年、30年、35年、40年、45年、50年、55年、60年、65年、70年、75年、80年、85年、90年、95年或100年。
在一些实施方案中，本文公开了用于在有需要的对象中治疗PCOS的方法，并且该方法进一步包括获取过量雄激素的来源；以及施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，获取过量雄激素的来源包括测量在患有PCOS的对象中产生的过量雄激素的主要来源。在一些实施方案中，主要来源是卵巢。在一些实施方案中，主要来源是肾上腺。在一些实施方案中，主要来源是卵巢和肾上腺两者。在一些实施方案中，主要来源是能够产生雄激素的器官。
在一些实施方案中，可以向对象施用替可克肽或任何其他合适的激素或化合物以获得ACTH反应，以便测试肾上腺高雄激素症。在一些实施方案中，替可克肽以至少约0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、200或250μg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，替可克肽以约本文公开的剂量之间的范围内的剂量施用。在一些实施方案中，替可克肽以至多约250、200、100、95、90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15、10、5、4、3、2、1μg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，对象将接受约1周至约40周的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约2周至约39周的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约3周至约38周的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约4周至约36周的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约1个月至12个月的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约10个月至10年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约1个月至10年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约10个月至20年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约1个月至20年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约10个月至30年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约1个月至30年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约10个月至40年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约1个月至40年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约10个月至50年的治疗。在一些实施方案中，对象将接受约1个月至50年的治疗。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐选自：安塔拉明盐酸盐、CP-154,526、CP-376395盐酸盐、NBI 27914盐酸盐、NBI 35965盐酸盐、NGD 98-2盐酸盐、培沙舍封、R 121919盐酸盐、SSR125543(可瑞舍封)和SN003。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂是式(I)化合物：
Figure BDA0004171775000000341
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地为乙基或正丙基；
R3为氢、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；并且
R4为氢、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure BDA0004171775000000342
并且
Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3-。
在一些实施方案中，R3为F、Cl、Br、甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，R3为Cl、Br或甲基。
在一些实施方案中，R4为Br、-NRaRb-NRaRb、吡啶-4-基、吗啉-4-基或
Figure BDA0004171775000000343
在一些实施方案中，R4为吗啉-4-基或/>
Figure BDA0004171775000000344
在一些实施方案中，R4为氢、Br、-NRaRb，并且Ra和Rb独立地为C1-C3烷基。
在一些实施方案中，化合物是：
Figure BDA0004171775000000351
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是：
Figure BDA0004171775000000352
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物是：
Figure BDA0004171775000000353
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约10mg至约200mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约200mg日总剂量的剂量施用于对象。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约150mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约100mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约50mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约40mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约30mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约25mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约20mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约15mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约10mg日总剂量的剂量施用于对象。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约5mg日总剂量的剂量施用于对象。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐呈微粒的形式。在一些实施方案中，微粒的平均大小为约1μm至约20μm。在一些实施方案中，微粒的平均大小为约5μm至约15μm。在一些实施方案中，微粒的平均大小小于约10μm。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用。在一些实施方案中，类固醇或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用。
在一些实施方案中，药物组合物呈胶囊或片剂的形式。在一些实施方案中，胶囊为硬明胶胶囊。在一些实施方案中，胶囊为软明胶胶囊。在一些实施方案中，胶囊使用选自天然明胶、合成明胶、果胶、酪蛋白、胶原蛋白、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物及其任何组合的材料形成。
在一些实施方案中，药物组合物不含附加赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物呈片剂的形式。在一些实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约1至约8小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约2至约7小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约2至约6小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约3至约5小时的Tmax。
在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约8小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约7小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约6小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约5小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约4小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约3小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约2小时的Tmax。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐被配制为胶囊或片剂，以在对象中提供约1小时的Tmax。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括每月一次、每月两次、每月三次、每周一次、每周两次、每周三次、每两天一次、每天一次、每天两次、每天三次或每天四次地施用包含CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法每天一次地施用CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文所述的方法每天两次地施用CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括每天施用约1mg至约2000mg的CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约50mg/天至约1600mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约1500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约1400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约1300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约1200mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约1100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约1000mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约900mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约60mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约70mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约80mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约90mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约100mg/天至约800mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约100mg/天至约700mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约100mg/天至约600mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以150mg/天至约600mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以200mg/天至约600mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以200mg/天至约500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以200mg/天至约400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以25mg/天至约200mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，化合物3以约500mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约400mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约300mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约200mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约150mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约100mg/天的剂量施用。在一些实施方案中，化合物3以约50mg/天的剂量施用。
在一些实施方案中，每天施用约50mg至约1600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约100mg至约1600mgCRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约1600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约1200mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约1000mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约800mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约100mg至约800mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约800mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约100mg至约600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，每天施用约300mg至约600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约100mg至约400mgCRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约200mg至约400mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用约300mg至约400mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，每天施用少于约2000mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约1800mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约1600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约1400mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约1200mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约1000mgCRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约800mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约600mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约500mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约400mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约300mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，每天施用少于约200mg CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用本文所述的药物组合物，其中对象处于进食状态。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用本文所述的药物组合物，其中对象处于禁食状态。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括在临睡前施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括在睡觉前小于约4小时施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在睡觉前小于约3小时施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在睡觉前小于约2小时施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在睡觉前小于约1小时施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在睡觉前小于约30分钟施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括在晚上施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括在晚上约11点施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在晚上约10点施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在晚上约9点施用本文所述的药物组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括在晚上约8点施用本文所述的药物组合物。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括将本文所述的药物组合物与依氟鸟氨酸和/或类视黄醇联合施用。在一些实施方案中，本文所述的方法包括将本文所述的药物组合物与含有雄激素受体阻滞剂(诸如醋酸环丙孕酮、螺内酯、氟他胺或5α-还原酶抑制剂)的避孕药联合施用。
在一些实施方案中，对象中的DHEA、DHEAS、A4、11OHA4、T、11OHT、DHT和/或ACTH的水平是从该对象的生物样品中确定的。在一些实施方案中，生物样品选自血液、血液级分、血浆、血清、尿液、其他类型的身体分泌物和唾液。在一些实施方案中，生物样品是非侵入性获得的。
在一些实施方案中，对象是儿科患者。在一些实施方案中，对象是青少年。在一些实施方案中，对象为约8岁至约18岁。在一些实施方案中，对象是成人患者。在一些实施方案中，对象为约18岁至约55岁。在一些实施方案中，对象为约18岁至约50岁。
在一些实施方案中，类固醇和CRF1拮抗剂同时施用。在一些实施方案中，类固醇和CRF1拮抗剂在一种药物组合物中施用。在一些实施方案中，类固醇和CRF1拮抗剂在单独的药物组合物中同时施用。在一些实施方案中，类固醇和CRF1拮抗剂依次施用。
实施例
以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。具体地，处理条件仅仅是示例性的，并且本领域普通技术人员可以容易地改变处理条件。
除非本文中另外指明或另外明显与上下文矛盾，否则可以按合适的顺序执行本文中描述的所有方法。除非另外声明，否则本文中提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对本发明的范围构成限制。除非另有说明，否则本文中使用的技术术语和科学术语的含义与本发明所属领域技术人员通常所理解的含义相同。
实施例1-患有多囊卵巢综合征(PCOS)和肾上腺雄激素升高的对象的DHEAS水平的降低
在双盲、概念验证研究中研究化合物3，从而评估重复剂量的化合物3在患有升高的肾上腺雄激素、PCOS-FAH或PCOS-FAH+FOH的成人中的安全性和有效性。筛选后，DHEAS升高所记录的肾上腺雄激素升高的合格对象将被随机分配到化合物3剂量递增组或匹配安慰剂组。
该研究计划为3期研究，其持续时间为1期和2期为4周，3期为8周，总治疗持续时间为16周。随机分配到化合物3剂量递增组的对象将基于在每个治疗期内达到DHEAS阳性反应标准，接受50-mg、100-mg或200mg递增剂量的治疗。前一期中不符合标准的对象的剂量将增加至下一最高剂量。符合标准的对象将保持其当前剂量水平。安慰剂对象将在整个16周内保持服用安慰剂。
该群体由大约40名患者组成，他们每天接受化合物3或匹配安慰剂，持续长达16周。化合物3以口服日剂量施用。患者大约每2周接受一次PK/PD评估或仅PD评估。在最后一次给药后30天进行随访门诊就诊。
研究设计
●研究类型：干预性
●主要目的：治疗
●研究阶段：第2阶段
●干预性研究模型：随机
●组数：2
●设盲：设盲研究药物
●分配：随机(1:1)
●纳入：40
分组和干预：
Figure BDA0004171775000000431
结果量度
主要结果量度：
1.化合物3在肾上腺雄激素升高患者中的安全性和耐受性(不良反应、严重不良反应、临床实验室参数等)
[时间范围：16周]
次要结果量度：
2.对象的比例：
a.硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)较基线变化≥30％
b.DHEAS<正常上限(ULN)
c.DHEAS<正常范围的第75个百分位数(Q3)
[时间范围：4至最多16周]
3.化合物3的药代动力学
[时间范围：4周]
探索性结果量度：
4.PD标志物的变化：皮质醇、ACTH、DHEAS、DHEA、A4、T、17-OHP、11OHA4、11OHT、11KA4、11KT的变化
[时间范围：最多16周]
合格标准
●最小年龄：18岁
●最大年龄：30岁
●性别：仅限女性
●基于性别：是
●接受健康志愿者：否
●标准：纳入
标准：
纳入标准：
●18至30岁的女性对象，包含端值
●对象必须患有根据NIH(1990)标准记录的PCOS
●BMI≤38kg/m2
●在筛选时，DHEAS水平>年龄匹配的参考ULN
●筛查期间DHEA对ACTH刺激的高反应性证据
排除标准：
●BMI>38kg/m2
●患有PCOS-FOH
●HbA1c>6.5％或空腹血糖>126mg/dL
●具有包含双侧肾上腺切除术或垂体功能减退的病史
●对替达舍封(tildacerfont)或任何其他CRF1受体拮抗剂有过敏或超敏反应史
●临床上显著不稳定的医疗病况、疾病或慢性病
●临床上显著的不受控制的精神障碍
●临床上显著的异常实验室发现或评估
●妊娠女性或哺乳女性
●在30天内使用任何其他研究性药物
●无法理解和遵守研究程序、无法理解风险和/或不愿提供书面知情同意。
尽管本文中已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说将显而易见的是，此类实施方案仅通过举例方式提供。本发明并不旨在受说明书内提供的具体示例限制。尽管已经参考上述说明书描述了本发明，但本文中的实施方案的描述和说明并不意味着以限制意义理解。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替代。此外，应当理解，本发明的所有方面不限于本文所阐述的特定描绘、配置或相对比例，其将取决于各种条件和变量。应当理解，在实践本发明时可以采用本文所描述的本发明的实施方案的各种替代方案。因此，可以设想，本发明还将涵盖任何此类替代方案、修改、变化或等效物。以下权利要求旨在限定本发明的范围并且由此涵盖在这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。

Claims (66)

1.一种在有需要的对象中治疗伴有功能性卵巢高雄激素症和功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FOH+FAH)的方法，其包括施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
2.一种在有需要的对象中治疗伴有功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FAH)的方法，其包括施用CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂是式(I)化合物：
Figure FDA0004171774990000011
或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地为乙基或正丙基；
R3为氢、F、Cl、Br、甲基、三氟甲基或甲氧基；
R4为氢、Br、-NRaRb、甲氧基甲基、正丁基、乙酰氨基、吡啶-4-基、吗啉-4-基、
Figure FDA0004171774990000012
Ra和Rb独立地为氢、C1-C3烷基、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHC(O)OC(CH3)3或-CH2CH2NHCH2CH2CH3。
4.根据权利要求3所述的方法，其中R3为F、Cl、Br、甲基或三氟甲基。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中R3为Cl或Br。
6.根据权利要求4至5中任一项所述的方法，其中R4为-NRaRb、吡啶-4-基、吗啉-4-基或
Figure FDA0004171774990000021
7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中R4为吗啉-4-基或
Figure FDA0004171774990000022
8.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中R4为-NRaRb，并且Ra和Rb独立地为C1-C3烷基。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐是3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-2,5-二甲基-7-(1-丙基-丁基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐是3-(4-溴-2-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
11.根据权利要求4所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐是3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-7-(1-乙基-丙基)-2,5-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。
12.根据权利要求4所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂是
Figure FDA0004171774990000023
或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求4所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂是
Figure FDA0004171774990000031
或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求4所述的方法，其中所述化合物是
Figure FDA0004171774990000032
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐选自：安塔拉明盐酸盐、CP-154,526、CP-376395盐酸盐、NBI 27914盐酸盐、NBI 35965盐酸盐、NGD 98-2盐酸盐、培沙舍封、R 121919盐酸盐、SSR125543(可瑞舍封)和SN003。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约5mg至约400mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约300mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约200mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约150mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约100mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约75mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
22.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约50mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
23.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约25mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
24.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或药学上可接受的盐以约10mg日总剂量的剂量施用于所述对象。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述CRF1拮抗剂或其药学上可接受的盐作为药物组合物施用。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中促肾上腺皮质激素(ACTH)水平较基线降低至少5％。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中促肾上腺皮质激素(ACTH)水平较基线降低至少10％。
28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平较基线降低至少5％。
29.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平较基线降低至少10％。
30.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中雄烯二酮(A4)水平较基线降低至少5％。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中雄烯二酮(A4)水平较基线降低至少10％。
32.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)水平较基线降低至少5％。
33.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)水平较基线降低至少10％。
34.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中11β-羟基睾酮(11OHT)水平较基线降低至少5％。
35.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中11β-羟基睾酮(11OHT)水平较基线降低至少10％。
36.根据权利要求25至35中任一项所述的方法，其中较基线降低的ACTH、DHEAS、A4、11OHA4或11OHT水平维持至少24小时。
37.根据权利要求25至35中任一项所述的方法，其中较基线降低的ACTH、DHEAS、A4、11OHA4或11OHT水平维持至少4周。
38.一种在有需要的对象中治疗伴有功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FAH)的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物3：
Figure FDA0004171774990000051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
39.一种在有需要的对象中治疗伴有功能性卵巢高雄激素症和功能性肾上腺高雄激素症的多囊卵巢综合征(PCOS-FOH+FAH)的方法，其包括施用药物组合物，所述药物组合物包含化合物3：
Figure FDA0004171774990000061
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其中化合物3以约1mg/天至约200mg/天的剂量施用。
41.根据权利要求38至40中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约1mg至约400mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物包含约25mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
43.根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物包含约50mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
44.根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物包含约75mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物包含约100mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
46.根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物包含约200mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
47.根据权利要求41所述的方法，其中所述药物组合物包含约300mg的化合物3或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈微粒的形式。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述微粒的平均大小为约1μm至约20μm。
50.根据权利要求48所述的方法，其中所述微粒的平均大小为约5μm至约15μm。
51.根据权利要求48所述的方法，其中所述微粒的平均大小小于约10μm。
52.根据权利要求1至47中任一项所述的方法，其中所述药物组合物呈胶囊或片剂的形式。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述胶囊为硬明胶胶囊。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述胶囊为软明胶胶囊。
55.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述胶囊使用选自天然明胶、合成明胶、果胶、酪蛋白、胶原蛋白、蛋白质、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸聚合物、纤维素衍生物及其任何组合的材料形成。
56.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述药物组合物不含附加赋形剂。
57.根据权利要求52至54中任一项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
58.根据权利要求52所述的方法，其中所述药物组合物呈片剂的形式。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述对象是儿科患者。
61.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述对象为约9岁至约18岁。
62.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述对象的年龄为约8岁至约55岁。
63.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述对象是成人患者。
64.根据权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述对象接受约2周至约36周的治疗。
65.根据权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述对象接受约1个月至12个月的治疗。
66.根据权利要求1至63中任一项所述的方法，其中所述对象接受约10个月至50年的治疗。
CN202180069661.8A 2020-08-12 2021-08-12 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物 Pending CN116322544A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063064863P 2020-08-12 2020-08-12
US63/064,863 2020-08-12
PCT/US2021/045780 WO2022036123A1 (en) 2020-08-12 2021-08-12 Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116322544A true CN116322544A (zh) 2023-06-23

Family

ID=80248172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180069661.8A Pending CN116322544A (zh) 2020-08-12 2021-08-12 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20230295161A1 (zh)
EP (1) EP4175572A4 (zh)
JP (1) JP2023537598A (zh)
KR (2) KR20240023691A (zh)
CN (1) CN116322544A (zh)
AU (1) AU2021324839B2 (zh)
BR (1) BR112023002497A2 (zh)
CA (1) CA3188730A1 (zh)
IL (1) IL300478A (zh)
MX (1) MX2023001688A (zh)
WO (1) WO2022036123A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240023691A (ko) 2020-08-12 2024-02-22 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
WO2023163945A1 (en) * 2022-02-23 2023-08-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congenital adrenal hyperplasia and polycystic ovary syndrome

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1157620A (zh) * 1994-07-15 1997-08-20 纽罗克里恩生物科学有限公司 促肾上腺皮质素释放因子-结合蛋白抑制剂及其用途
US20030092602A1 (en) * 2001-05-08 2003-05-15 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
CN1665792A (zh) * 2002-06-29 2005-09-07 赞塔里斯有限公司 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途
US20080269279A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-30 Clements Matthew J Substituted furo[2,3-B] pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
CN101516887A (zh) * 2006-09-20 2009-08-26 伊莱利利公司 作为crf1受体拮抗剂的噻唑吡唑并嘧啶类
CN101600427A (zh) * 2007-01-16 2009-12-09 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的吡喃酮酸衍生物用于治疗代谢综合征的用途
US20100166889A1 (en) * 2007-09-13 2010-07-01 Lcs Group, Llc Method of treating depressive disorders
CN101880276A (zh) * 2006-12-01 2010-11-10 默沙东公司 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物
CN106102740A (zh) * 2014-01-21 2016-11-09 纽罗克里生物科学有限公司 治疗先天性肾上腺增生的crf1受体拮抗剂
US20170333126A1 (en) * 2012-03-08 2017-11-23 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
CN107635557A (zh) * 2015-05-18 2018-01-26 尼尔医疗有限公司 用于治疗性激素依赖性疾病的双重nk‑1/nk‑3受体拮抗剂
CN107635474A (zh) * 2015-03-31 2018-01-26 姿华医疗公司 用于操纵卵巢组织的方法和系统

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356897A (en) * 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
JP2895961B2 (ja) 1992-12-17 1999-05-31 フアイザー・インコーポレイテツド Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン
ES2168237T3 (es) 1996-02-07 2007-04-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Pirazolopirimidinas como antagonistas de receptores de crf.
JP4704521B2 (ja) 1996-07-24 2011-06-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー アゾロトリアジン類およびアゾロピリミジン類
KR100548853B1 (ko) 1996-07-24 2006-02-02 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 아졸로 트리아진 및 피리미딘
ATE340176T1 (de) 1996-08-28 2006-10-15 Pfizer Substituierte 6,5-heterobicyclische-derivate
IL137019A (en) 1998-01-28 2010-11-30 Du Pont Pharm Co 2,7 - dimethyl - 4 - (substituted amino) - 8 - arylpyrazolo [1,5-a] triazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE264860T1 (de) 1998-01-28 2004-05-15 Bristol Myers Squibb Pharma Co Pyrazolotriazine als crf antagonisten
EP1040831A3 (en) 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
WO2000059908A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
KR20020047201A (ko) 1999-09-30 2002-06-21 해피 페너 ; 해리 에이치. 페너 2세 아미노-치환된 피라졸로[1,5-ａ]-1,5-피리미딘 및피라졸로[1,5-ａ]-1,3,5-트리아진
BR0008059A (pt) 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Composições de valdecoxib
DK1368094T3 (da) 2001-03-13 2007-07-02 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4-(2-Butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl)-pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazin, dens enantiomerer og farmaceutisk acceptable salte som corticotropin-frigivende faktor-receptor- ligander
NZ547990A (en) 2003-12-22 2010-04-30 Smithkline Beecham Cork Ltd CRF receptor antagonists and methods relating thereto
US20060078622A1 (en) 2004-08-13 2006-04-13 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
MX2007011600A (es) 2005-03-21 2007-12-07 Lilly Co Eli Compuestos de imidazopiridazina.
WO2007090087A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Research Development Foundation Use of corticotropin releasing factor receptor-2 inhibitors for treating insulin-related diseases
US8110580B2 (en) 2006-09-20 2012-02-07 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
US8952207B2 (en) 2007-09-11 2015-02-10 The University Of Houston System Copper-catalyzed C—H bond arylation
TWI432435B (zh) 2008-10-02 2014-04-01 Lilly Co Eli 作為合成中間物之噻唑基－吡唑并嘧啶化合物及相關合成方法
US8153962B2 (en) 2008-12-24 2012-04-10 Quest Diagnostics Investments Incorporated Mass spectrometry assay for congenital adrenal hyperplasia
FR3056436B1 (fr) * 2016-09-23 2018-11-16 Sidel Participations Fond de moule pourvu de canaux de decompression debouchant sur une face superieure peripherique
US10079583B2 (en) * 2016-11-29 2018-09-18 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Transmitter power detection circuit and method
US10799818B2 (en) * 2017-07-28 2020-10-13 Ruff Equipment, Inc. Gasket for screen frame
BR112020002966A2 (pt) 2017-08-14 2020-08-11 Spruce Biosciences, Inc. antagonistas de receptor de fator de liberação de corticotropina
KR20200040761A (ko) 2017-08-14 2020-04-20 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제
EP3784233B1 (en) 2018-04-27 2024-06-05 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
CN113518616A (zh) 2018-12-07 2021-10-19 纽罗克里生物科学有限公司 用于治疗先天性肾上腺皮质增生症的crf1受体拮抗剂、其药物制剂和固体形式
US20200255436A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-13 Spruce Biosciences, Inc. Corticotropin releasing factor receptor antagonists
KR20240023691A (ko) 2020-08-12 2024-02-22 스프루스 바이오사이언시스 인코포레이티드 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위한 방법 및 조성물
CA3235958A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1157620A (zh) * 1994-07-15 1997-08-20 纽罗克里恩生物科学有限公司 促肾上腺皮质素释放因子-结合蛋白抑制剂及其用途
US20030092602A1 (en) * 2001-05-08 2003-05-15 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
CN1665792A (zh) * 2002-06-29 2005-09-07 赞塔里斯有限公司 芳基羰基哌嗪和杂芳基羰基哌嗪及其治疗良性和恶性肿瘤疾病的用途
CN101516887A (zh) * 2006-09-20 2009-08-26 伊莱利利公司 作为crf1受体拮抗剂的噻唑吡唑并嘧啶类
CN101880276A (zh) * 2006-12-01 2010-11-10 默沙东公司 作为食欲素受体拮抗剂的取代的二氮杂环庚烷化合物
CN101600427A (zh) * 2007-01-16 2009-12-09 塞诺菲-安万特股份有限公司 取代的吡喃酮酸衍生物用于治疗代谢综合征的用途
US20080269279A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-30 Clements Matthew J Substituted furo[2,3-B] pyridine derivatives as cannabinoid-1 receptor modulators
US20100166889A1 (en) * 2007-09-13 2010-07-01 Lcs Group, Llc Method of treating depressive disorders
US20170333126A1 (en) * 2012-03-08 2017-11-23 Medtronic Ardian Luxembourg S.A.R.L. Ovarian neuromodulation and associated systems and methods
CN106102740A (zh) * 2014-01-21 2016-11-09 纽罗克里生物科学有限公司 治疗先天性肾上腺增生的crf1受体拮抗剂
CN107635474A (zh) * 2015-03-31 2018-01-26 姿华医疗公司 用于操纵卵巢组织的方法和系统
CN107635557A (zh) * 2015-05-18 2018-01-26 尼尔医疗有限公司 用于治疗性激素依赖性疾病的双重nk‑1/nk‑3受体拮抗剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20240023691A (ko) 2024-02-22
WO2022036123A1 (en) 2022-02-17
MX2023001688A (es) 2023-02-22
EP4175572A4 (en) 2024-03-27
IL300478A (en) 2023-04-01
EP4175572A1 (en) 2023-05-10
US20230322775A1 (en) 2023-10-12
JP2023537598A (ja) 2023-09-04
AU2021324839A1 (en) 2023-03-02
KR20230043222A (ko) 2023-03-30
US11858932B2 (en) 2024-01-02
BR112023002497A2 (pt) 2023-05-02
US20230295161A1 (en) 2023-09-21
AU2021324839B2 (en) 2024-02-29
CA3188730A1 (en) 2022-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN116322544A (zh) 用于治疗多囊卵巢综合征的方法和组合物
US11344557B2 (en) Corticotropin releasing factor receptor antagonists
KR102644781B1 (ko) 코티코트로핀 방출 인자 수용체 길항제
US20220133742A1 (en) Methods of treating congenital adrenal hyperplasia
US20200255436A1 (en) Corticotropin releasing factor receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40092755

Country of ref document: HK