CN106102740A - 治疗先天性肾上腺增生的crf1受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

CRF1受体拮抗剂可能直接抑制患有CAH的患者的ACTH释放，从而在使用多个较低生理剂量的氢化可的松时，使雄激素的产生正常化，并且因此减少治疗相关的副作用。

Description

治疗先天性肾上腺增生的CRF1受体拮抗剂
发明背景
技术领域
本文描述了治疗先天性肾上腺增生的组合物和方法。
相关技术描述
先天性肾上腺增生(CAH)是一组常染色体隐性基因病症，其导致很少或者没有皮质醇生物合成。最常见的疾病形式为由位于染色体6p21上的CYP21A2基因的突变引起的21-羟化酶缺乏症，这约占CAH病例的95％(对于综述，参见，例如，Speiser等人，Int.J.Pediatr.Endocrinol.2010:494173(2010))。这些突变的范围可以从合成肾上腺皮质中的皮质醇所需的酶活性的完全丧失至一系列部分丧失，这导致疾病严重度，所述疾病严重度是特异性突变的直接结果。这种连续的21-羟化酶缺乏症已经被广泛分为：被分组为典型CAH的失盐型和单纯雄性化型，以及被称为非典型CAH(NCCAH)或者“晚发型”CAH的轻微形式，所述轻微形式通常在儿童晚期或者成人早期被诊断出。非典型CAH患者是纯合或者混合的杂合子，通常具有典型CAH等位基因。这些患者具有足够的酶活性(>正常的20％-50％)，使得他们在出生时不会患有失盐型缺乏症或者皮质醇缺乏症，具有正常的生殖器，并且许多人在整个一生都保持无症状(Trapp等人，Steroids 77(4):342-46(2012))。在较少见的疾病形式中，11β-羟化酶基因CYP11B1的突变导致CAH(11β-OH CAH)，这占病例的5％。
两种基因突变都导致先天性肾上腺增生、皮质醇缺乏症和过度的促肾上腺皮质激素(ACTH)产生以及雄激素的过度产生。这些患者需要终身管理糖皮质激素以及与该治疗相关的附带问题。因此，对于改善患有CAH的患者的健康、提升其幸福、改善其生命质量以及管理其相关病症的治疗方案存在重大需求。
发明概述
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)激活CRF1受体(一类B G蛋白偶联受体(GPCR))。CRF1拮抗剂可能直接抑制患有CAH的患者的ACTH释放，从而在使用多个较低生理剂量的氢化可的松时，使雄性激素的产生正常化并且减少治疗相关的副作用。
在一个实施方案中，提供了通过向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂治疗CAH的方法，其包括(但不限于)临睡前施用。
在更具体的实施方案中，CRF1拮抗剂具有超过30分钟的解离半衰期(t1/2)，并且在另一实施方案中，CRF1拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期(t1/2)，以及在另一实施方案中，CRF1拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期(t1/2)。
实施方案1.治疗先天性肾上腺增生(CAH)的方法，其通过向有需要的对象施用具有超过30分钟的解离半衰期的CRF1受体拮抗剂来进行。
实施方案2.如实施方案1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。
实施方案3.如实施方案1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。
实施方案5.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(antalarmin)(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904。
实施方案6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在临睡前施用。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。
实施方案8.如实施方案7所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。
实施方案9.降低患有先天性肾上腺增生(CAH)的对象中的17-OHP水平和ACTH水平的方法，所述方法包括在临睡前向所述对象施用CRF1受体拮抗剂。
实施方案10.如实施方案9所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。
实施方案11.如实施方案9或者实施方案10所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。
实施方案12.如实施方案9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。
实施方案13.如实施方案9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904。
实施方案14.用于治疗先天性肾上腺增生(CAH)的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过30分钟的解离半衰期。
实施方案15.如实施方案14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。
实施方案16.如实施方案14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。
实施方案17.如实施方案14-16中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。
实施方案18.如实施方案14-16中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904。
实施方案19.如实施方案14-18中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于临睡前施用。
实施方案20.如实施方案14-19中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。
实施方案21.如实施方案14-20中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。
在其它实施方案中，以上以及本文所述的方法和用途还包括将糖皮质激素或者盐皮质激素的量从施用于患有CAH的发育完全的对象(例如，人对象)的GC(例如氢化可的松(HC)、强的松、泼尼松龙、地塞米松或者氟氢可的松)的推荐日剂量降低至少10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％。在其它实施方案中，以上以及本文所述的方法和用途还包括将糖皮质激素或者盐皮质激素的量从施用于患有CAH的正在发育的对象(例如，人对象)的GC(例如氢化可的松)或者盐皮质激素(例如氟氢可的松)的推荐日剂量降低至少10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％。
参照以下详细说明，这些以及其它实施方案是显而易见的。为此，本文列出了各种参考文献，其更详细地描述某些背景信息、程序、化合物和组合物，并且将每一篇参考文献据此通过引用整体并入。
本文未明确定义的术语应具有由本领域技术人员根据本公开内容和上下文所给出的含义。然而，除非作出相反说明，如说明书中所用，术语具有所指定的含义。在整个说明书中提及的“一个实施方案”或者“实施方案”，意指结合实施方案所述的具体的特征、结构或者特点被包括在至少一个实施方案中。因此，在整个说明书的不同地方出现的短语“在一个实施方案中”或者“在实施方案中”不必全部指同一实施方案。而且，具体的特征、结构或特点可以任何适合的方式组合在一个或多个实施方案中。
此外，如在本说明书和所附权利要求中所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(a)”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，关于“非人动物”可以指一种或者多种非人动物或者多个此类动物，并且关于“细胞”或者“所述细胞”包括提及的一个或者多个细胞以及本领域技术人员已知的其等同物(例如，多个细胞)等。当描述或者要求保护方法的步骤，并且所述步骤被描述为以特定顺序发生时，第一步骤“优先于”(即，先于)第二步骤发生(或者进行)的描述如果被改写为第二步骤“随后于”第一步骤发生(或者进行)的陈述，那么它们具有相同的含义。当提及数字或者数值范围时，术语“约”意指提及的数字或者数值范围为实验变异内的近似值(或者在统计实验误差内)，因此，数字或者数值范围可以在所述数字或者数值范围的1％至15％变化。还应当注意的是，术语“或者”通常采用包括“和/或”的含义，除非上下文另外明确规定。例如，当提及至少一种化合物或者至少一种组合物时，术语“至少一种”具有与术语“一种或者多种”相同的含义和理解。
附图简述
图1表示肾上腺的类固醇合成途径的示意图。最常见的CAH形式由导致皮质醇减少以及雄激素(例如睾酮)和雌激素增加的21-羟化酶(又称为21-α羟化酶)缺乏症所引起。更稀有的典型CAH类型为11β-羟化酶缺乏症。
图2表示示例化合物I(NBI-77860)对切除肾上腺的大鼠中的ACTH浓度的影响的图。大鼠口服接受30mg/kg的化合物I(NBI-77860)。数据表示为ACTH的平均血浆浓度(±SEM)。
图3A-C表示示例CRF1受体拮抗剂(以它们的解离半衰期加以区分)对切除肾上腺的大鼠中的ACTH浓度的影响的图。
图4表示实施例6中所述的临床试验的研究设计示意图，其被设计为评估NBI-77860的安全性、耐受性和血浆暴露，以及该化合物对HPA(下丘脑-垂体-肾上腺的)轴激素的内源水平的影响。
图5表示实施例6中所述的临床试验的17-OHP水平(上图)和ACTH水平(下图)在给药后整个24小时期间的平均数据。
图6表示在施用300mg和600mg NBI-77860和安慰剂后，具体单个对象的17-OHP水平(上图)和ACTH水平(下图)随时间的反应。
发明详述
如本文所述，已经发现CRF1受体拮抗剂直接抑制患有CAH的患者中的ACTH释放，从而使雄激素的产生正常化。CRF1受体拮抗剂的施用允许在患有CAH的患者中使用多个较低生理剂量的氢化可的松，因此减少治疗相关的副作用。
通过免疫分析对CAH进行新生儿筛查，以对生命的最初72小时内获得的脚跟毛细血管血液样本中的17-OHP水平进行测量。通过可商购获得的解离增强镧系荧光免疫分析(DELFIA；PerkinElmer,Waltham Massachusetts)(White等人，J.Pediatr.163:10-12(2013))来分析血液样品的17-OHP。
使用生物化学测试方法和分子基因测试方法的第二级筛选试验(在生命的第8天至第14天进行)被美国的九个州所采用，并且被额外的5个州强烈推荐。生物化学方法包括用有机溶剂萃取或者液相色谱随后串联质谱的免疫分析，以测量17-OHP、雄烯二酮和21-脱氧皮质醇与皮质醇的类固醇比值(参见，例如，Speiser等人，Int.J.Pediatr.Endocrinol.2010:494173,2010)。基因筛选寻找与CAH有关的CYP21A2突变。尽管未在美国得到广泛采用，但是增加第二筛选可能提高整个筛选过程的灵敏度，其中单独的第一筛选的灵敏度为约72％。
在没有新生儿筛选的结果时，患有典型CAH的女婴通常由于存在模糊不清的生殖器而被鉴定。男性在出生时具有正常的生殖器，因此不进行诊断，除非进行新生儿筛选或者其它医学并发症引起注意。最初未被诊断患有CAH并且患有失盐型疾病的婴儿随后在生命的最初几周内在体重增加困难、呕吐、高钾血症以及低钠血症的情况下被诊断。
CAH的治疗基于在婴儿期至成人期使用来自诊断的各种药物使激素水平和类固醇水平正常化。糖皮质激素是CAH的目前标准治疗，并且被用于校正内源性皮质醇缺乏症以及降低来自脑垂体的升高的ACTH水平。与艾迪生氏病(肾上腺机能不全)的治疗不同，在所述治疗中，皮质醇替代是充分的，但CAH的治疗还必须降低ACTH的产生，以控制后续雄激素过量。因此，糖皮质激素治疗的目标包括皮质醇替代和ACTH的抑制，以防止女性的男性化和月经紊乱并且抑制男性的睾丸肾上腺残余瘤。需要盐皮质激素替代用于实现正常的血浆肾素活性以维持那些患有失盐型的CAH的患者中的正常血压、电解质平衡和容量状态。
糖皮质激素治疗的方案必须支持正常的生理机能并且还应确保在可以引起强的应激反应的事件(例如，并发疾病、运动、低血压)期间可获得足够的皮质醇。仔细监测对于避免由于试图充分抑制雄激素产生而进行的糖皮质激素过度治疗引起的医源性库欣综合征(iatrogenic Cushing’s syndrome)或者由于治疗不足引起的艾迪生综合征的形成也是必要的。盐皮质激素的过度治疗可以引起高血压，然而治疗不足可以导致低血压、盐缺失、疲劳和对糖皮质激素的需求增加。监测治疗功效的典型实验室试验包括测量17-OHP、雄烯二酮、睾酮、肾素活性和电解质的血浆浓度。
患有CAH的成年患者具有增加的包括肥胖、高血压和胰岛素抗性在内的心血管疾病的风险因素的发生率(参见，例如，Kim等人，Semin.Reprod.Med.27(4):316-21(2009))。一大组CAH儿科患者和成年患者(n＝244)的研究表明患者被开出各种糖皮质激素治疗方案，然而却频繁地遭受较差的激素控制和前述的不良后果(参见，例如，Finkielstain等人，J.Clin.Endocrinol Metab.97(12):4429-38(2012))。
CAH的治疗包括使用糖皮质激素(对于儿童通常为氢化可的松，但是对于成人通常为具有狭窄的治疗指数的更有效试剂，例如地塞米松)努力使皮质醇缺乏正常化，并且如果失盐需要，使用盐皮质激素(通常为氟氢可的松)。然而，实现充分抑制过量雄激素所需的糖皮质激素剂量通常远高于如在患有艾迪生氏病的患者中单独用于皮质醇替代的正常生理剂量。这种对糖皮质激素暴露的增加可以导致CAH患者的医源性库欣综合征、心血管风险因素增加、葡萄糖耐受不良和骨矿物质密度降低(参见，例如，Elnecave等人,J.Pediatr.Endocrinol.Metab.21:1155-62(2008)；King等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.91(3):8656-59(2006)；Migeon等人，Endocrinol.Metab.Clin.North Am.30:193-206(2001))。
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)从羊下丘脑分离并且被鉴定为41个氨基酸的肽。已经发现CRF引起内分泌、神经和免疫系统功能产生显著变化。据信CRF是来自垂体前叶的促肾上腺皮质激素(“ACTH”)、β-内啡肽和其它前阿黑皮素原(POMC)衍生肽的基础性和应激诱导的释放的主要生理调节剂(参见，例如，Vale等人，Science 213:1394-1397,1981)。CRF的分泌物经由与CRF1受体(G蛋白偶联受体的B类家族的成员)结合引起ACTH从垂体前叶的促肾上腺皮质激素细胞释放。
由于CRF的生理学重要性，开发具有显著的CRF1受体结合活性并且能够拮抗CRF1受体的生物活性的小分子仍然是期望的目标，并且是用于治疗焦虑、抑郁、肠易激综合征、创伤后应激障碍和药物滥用的正在进行的研究和开发的主题。
在下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的控制下，脑垂体激素ACTH刺激胆固醇的吸收并且驱动孕烯醇酮的合成，从而启动肾上腺中的类固醇生成(参见图1)。肾上腺皮质由三个区组成，所述三个区产生不同类型的激素，许多激素通过这种途径被ACTH动员的胆固醇驱动。由于突变或者缺失导致的这些酶的缺乏引起底物浓度增加。在21-羟化酶基因(CYP21A2)中的突变或者缺失产生的最常见的CAH形式中，由于类固醇前体、孕酮和17-羟孕酮(17-OHP)的积累，有效的雄激素通过肾上腺来产生。在这些情况中，17-OHP的血浆水平可以达到正常浓度的10-1000倍。这些增长导致引起女性男性化的雄激素的过度产生，所述雄激素特别是雄烯二酮、睾酮和二羟基睾酮。此外，在CAH中的21-羟化酶缺乏引起糖皮质激素和盐皮质激素，特别是皮质醇和醛固酮的生物合成不足。皮质醇是下丘脑的CRF分泌和脑垂体的ACTH释放的关键性负反馈调节剂。糖皮质激素合成和释放的不足消除了对下丘脑和脑垂体的抑制，这引起ACTH水平增加。过度的ACTH刺激引起束状带和网状带的肥大，从而导致肾上腺增生。
在实施方案中，可用于治疗CAH的CRF1受体拮抗剂为NBI-77860(2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺(在本文又称为“化合物I”))，并且其具有以下结构。
化合物I是拥有结合pKi＝8.2的有效CRF1拮抗剂(参见，例如，Tellew等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.20:7259,2010和Int’l.Patent Appl.Publ.No.WO 2006/044958，以上两篇参考文献通过引用整体并入本文)。如本文所述，化合物I具有有效的降低ACTH的效果，如在切除肾上腺的大鼠中所示。
在另一实施方案中，可用于治疗CAH的CRF1受体拮抗剂为以下中所述的小分子拮抗剂：U.S.6,586,456、US 6,806,282、US 6,531,475、US 6,664,261、US 6,610,678、WO 98/08846、WO 98/11075、WO 99/10350、WO 2000/059888、WO 2006/044821、WO 2006/102194、WO2006/107784、WO 2006/116412、WO 2006/126718、WO 2007/069565、WO 2007/069671、WO2008/036541、WO 2008/036579、WO 2008/051533、WO 2008/082003、WO 2008/083070、WO2008/136377、WO 2009/008552、WO 2009/144632、WO 2010/014280、WO 2010/014687、WO2010/015628、WO 2010/015655、WO 2010/062718、WO 2010/096426、WO 2011/043387、WO2011/092293、WO 2011/095450、WO 2011/092290以及WO 2011/043381。
在另一实施方案中，CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、CP-316,311、培沙舍封(pexacerfont)、emicerfont、SSR-125543[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]-5-甲基-N-(2-丙炔-1-基)-2-噻唑胺]、SSR-126374、ONO-2333、NBI-34041、JNJ-19567470、GSK586529、PF-00572778、CP-376395、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)和DMP904。
在另一实施方案中，CRF1受体拮抗剂具有超过30分钟的解离半衰期(t1/2)，在另一实施方案中，CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期(t1/2)，并且在另一实施方案中，CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期(t1/2)。具体的CRF1受体拮抗剂的解离半衰期由实施例3所公开的技术来测定。这些实施方案的代表性CRF1受体拮抗剂包括化合物I、NBI-30775、NBI-34041、SSR-125543A、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)和DMP904。
关于本文所述的化合物，还应当理解，当特定位置被指定为氢时，该氢(H)可以用氘(D)替代。已知掺入代替氢的氘对所取代的化合物的生理和药理活性产生显著影响。为此，应当理解，氘替代氢意指氘在该位置的丰度基本上大于氘的天然丰度。因此，在一个实施方案中，代表性化合物包括以下化合物。
在另一实施方案中，任一前述化合物可以掺入稳定的或者放射性同位素。因此，还考虑使用与本文所述的那些相同的同位素标记的化合物，其中用具有与自然界中通常存在的原子质量或者质量数不同的原子质量或者质量数的原子替代一个或者多个原子。可以掺入这些化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于以上所述的氘(2H)，以及3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(例如3H和14C)的那些化合物也可用于药物或者底物组织分布测定。由于容易制备和可检测性，氚化氢(3H)和碳-14(14C)同位素为特别优选的。较重同位素(例如氘(2H))的取代可以由于较高的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如体内半衰期增加或者剂量需求降低，并且因此，在一些情况下，可以是优选的。同位素标记的化合物通常可以通过进行本领域中常规实践的程序来制备。
对切除肾上腺的大鼠的血浆ACTH的作用
肾上腺切除术消除大鼠中的循环皮质酮(主要的糖皮质激素)，并且去除下丘脑和脑垂体(促肾上腺皮质激素细胞)水平的HPA轴的负反馈控制，因此慢性升高血浆ACTH(参见，例如，Mims等人，J.Natl.Med.Assoc.69:145-47(1977))。已经证明静脉注射肽CRF1受体拮抗剂将降低切除肾上腺(ADX)的大鼠中的高的血浆ACTH水平(参见，例如，Rivier等人，J.Med.Chem.12:42:3175-82(1999))。小分子NBI-77860(化合物I)重现了这些发现。在切除肾上腺的大鼠中，化合物I能够有效降低ACTH。ACTH的最大降低与NBI-77860的最大血浆浓度有关；然而，降低ACTH的作用的持续时间超过药物血浆暴露。因此，在切除肾上腺的大鼠中，在口服施用后，NBI-77860的完整血浆暴露量与体内功效之间存在可预测的关系。
化合物作为CRF受体拮抗剂的效果可以通过各种测定方法来确定。本文所述的CRF拮抗剂可以能够抑制CRF与其受体的特异性结合，因此拮抗活性与CRF有关。可以通过一种或者多种普遍接受的测定对化合物作为CRF拮抗剂的活性进行评估，所述测定包括实施例中所述的测定。可用于本文所述方法的CRF拮抗剂包括对CRF受体显示亲和性的化合物。
不希望受理论束缚，在CAH的治疗中，CRF受体拮抗剂将可能阻止脑垂体促肾上腺皮质激素细胞释放ACTH，从而降低雄激素的产生，并且使皮质醇的替代为更精细的治疗范式。动物和人类研究已经显示化合物I(NBI-77860)对ACTH释放的药理学效应。监测治疗功效时内分泌学家所用的标准生物标志物评估可以用于监测该CRF1受体拮抗剂的作用。17-OHP、雄烯二酮、睾酮、皮质醇和ACTH的血浆水平以及这些类固醇的尿液代谢物可以在儿童和成人中容易地测量，从而给出关于治疗影响的快速且有意义的数据。
治疗的药物组合物和方法
本公开内容还提供了用于治疗CAH的方法中的药物组合物，其包含本文所述的任一CRF拮抗剂化合物和药物可接受的赋形剂。药物可接受的赋形剂是生理学上和药学上适宜的无毒且非活性材料或者成分，所述材料或者成分不会干扰活性成分的活性；赋形剂还可以被称为载体。CRF拮抗剂化合物可以配制为药物组合物用于治疗或者防止性(或者预防性)治疗(例如，减少CAH疾病的恶化，或者疾病的一种或者多种症状的发生或者复发)。本文所述的方法和赋形剂是示例性的而非限制。药物可接受的赋形剂在药物领域是众所周知的并且在以下文献中进行了描述，例如，Rowe等人，Handbook of PharmaceuticalExcipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,and Safety,第5版，2006,以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。药物可接受的赋形剂的实例包括无菌盐水以及处于生理学pH的磷酸盐缓冲盐水。可以将防腐剂、稳定剂、染料、缓冲液等提供在药物组合物中。此外，还可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
治疗和/或预防益处包括，例如改善的临床结果，治疗性治疗和预防性(prophylactic)或防止性(preventative)措施，其中目标是预防或减缓或延迟(减少)不期望的生理变化或病症，或者预防或减缓或延迟(减少)这类病症的扩展或严重性。如本文所讨论的，来自治疗对象的有益的或期望的临床结果包括但不限于减轻、减少或缓解由待治疗的疾病、病况或病症导致的症状或者与待治疗的疾病、病况或病症有关的症状；降低症状的发生率；改善生命质量；较长的无病状态(即，根据症状，进行疾病诊断，降低对象呈现所述症状的可能性或倾向性)；疾病范围的减小；稳定的(即，不恶化)疾病状态；疾病进展的延迟或减缓；疾病状态的改善或减轻；以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的或不可检测的；和/或总存活期。“治疗”还可以意指相比于如果对象不接受治疗的预期生存，延长生存。需要治疗的对象包括已经患有病况或病症的那些，以及易患疾病、病况或病症或处于患有疾病、病况或病症的风险中的对象，以及将预防疾病、病况或病症(即，降低疾病、病症或病况发生的可能性)的那些。对象可以是人或者非人哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、家畜、动物园动物)。
通常可以使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。最佳剂量可以取决于对象的身体质量、体重或血容量。通常，本文所述的存在于一个剂量中的化合物的量为约0.1mg至约30mg/kg对象体重。在某些实施方案中，单剂量为约50-1000mg。通常优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以由临床评估以及使用适于治疗或预防病况的测定来监测对象的治疗效果，所述测定是本领域普通技术人员所熟悉的，并且在本文中进行了描述。可以通过测定来自对象的生物流体，例如血液、血液部分(例如血清)和/或尿液和/或其它生物样品中的化合物水平来监测施用于对象的化合物水平。可以使用本领域实践的测定化合物的任何方法来测量治疗方案期间的化合物水平。
包括至少一种用于治疗CAH或者相关疾病或者病症的本文所述的化合物的组合物的剂量可以取决于对象的状况，即，疾病的阶段、由疾病引起的症状的严重度、总体健康状态以及年龄、性别和体重以及对医学领域中的技术人员显而易见的其它因素。类似地，化合物的剂量可以根据医学领域的技术人员所理解的参数来确定。
可以通过有效递送有效量的化合物的若干途径中的任一种，将包含至少一种本文所述的CRF1拮抗剂化合物的本文所述的药物组合物施用于需要的对象。此类施用途径包括，例如，口服、肠胃外、肠内、直肠、鼻内、颊部、舌下、肌肉内和经皮。本文更详细地描述了通过这些施用途径和其它施用途径施用的组合物。
所公开的化合物或者组合物的施用包括夜间施用或者睡前施用(即，临睡前施用)。如本文所用，临睡前施用是指旨在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前(例如2-5小时前)递送临床相关浓度的CRF1拮抗剂的给药。由于该ACTH释放通常在凌晨1-2点进行，并且因为大多数口服施用的药物具有数个小时的Tmax，所以期望例如在晚上10点给药，这比预期的生理节律释放ACTH提前3-4小时。这种相同的预脉冲临睡前给药可以适于轮班工人(例如，夜晚工作白天睡觉的那些工人)，在这种情况下，不一定在夜间进行施用。因此，施用取决于预期的生理节律释放ACTH并且可以根据个体(即，对象、患者)的具体工作和睡眠类型来变化。在某些实施方案中，将本文所述的CRF1受体拮抗剂(例如，NBI-77860，或者NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)或者DMP904中的任一种)在预期的生理节律释放ACTH前(即，之前、提前)约2-5小时进行施用。在其它实施方案中，将CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH前约2-4小时或者3-5小时施用于对象。在更具体的实施方案中，将CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH前约3-4小时施用于对象。
本文还提供通过施用CRF1受体拮抗剂降低患有CAH的对象(即，患者、个体)的17-OHP和/或ACTH水平的方法。在某些实施方案中，在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用拮抗剂。在其它某些实施方案中，在预期的生理节律释放ACTH之前约2-4小时或者约3-5小时施用CRF1受体拮抗剂。在更具体的实施方案中，将CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前约3-4小时施用于对象。
本文所述的方法可以导致雄激素(例如睾酮和雄烯二酮)的释放减少，所述方法包括将CRF1受体拮抗剂以本文所述的方式施用于有需要的女性对象，所述方式引起对象的ACTH和17-OHP水平降低。糖皮质激素的剂量可以通过临床上显著的量伴随降低，这继而导致副作用减少。
用于维持患有CAH且年青和正发育的患者的治疗以及用于维持发育完全的患者的治疗的糖皮质激素(GC)和盐皮质激素(MC)的量对于本领域技术人员是已知的。例如，指南描述于Speiser等人(J.Clin.Endocrinol.Metab.95:4133-60(2010)中，通过引用整体并入)中，并且显示在其中的表1和表2中。特别地，对于年青、正发育的CAH患者，本领域技术人员应理解，太高的GC给药可以阻止患者的身高生长。因此，本文所述的用CRF1受体拮抗剂治疗患者的方法可以包括以临床上显著的方式降低GC的剂量。
在某些实施方案中，通过施用CRF1受体拮抗剂治疗CAH的方法还可以包括以低于治疗患有CAH的对象的目前推荐的GC剂量的剂量施用GC。当对象为发育完全的患者时，GC剂量(例如为了维持治疗发育完全的对象所推荐的氢化可的松(HC)、强的松、泼尼松龙、地塞米松或者氟氢可的松的剂量)可以从以下推荐剂量降低约10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％或者更多：15-25mg/天HC；5-7.5mg/天强的松，4-6mg/天泼尼松龙；0.25-0.5mg/天地塞米松或者0.05-0.2mg/天氟氢可的松。在正在发育的CAH患者的对象中，GC(例如HC)的推荐剂量可以在接受如本文所述的CRF1受体拮抗剂的对象中从10-15mg/m2/天的总推荐剂量降低和/或0.05-0.2mg/天的氟氢可的松的总剂量可以在接受如本文所述的CRF1受体拮抗剂的对象中各自降低约10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％或者更多。在实施方案中，相对于安慰剂，本文所述的方法导致ACTH水平在临床上显著降低，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂。在具体的实施方案中，相对于安慰剂，向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂导致ACTH水平在临床上显著降低，其中所述降低为至少25％。在另一实施方案中，相对于安慰剂，向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂导致ACTH水平在临床上显著降低，其中所述降低为至少50％。关于施用糖皮质激素和盐皮质激素的指南，参见Speiser等人，同上。
在另一实施方案中，相对于安慰剂，本文所述的方法导致17-OHP水平在临床上显著降低，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂。在另一具体实施方案中，相对于安慰剂，向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂导致17-OHP水平在临床上显著降低，其中所述降低为至少25％。在另一实施方案中，相对于安慰剂，向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂导致17-OHP水平在临床上显著降低，其中所述降低为至少50％。
在实施方案中，相对于安慰剂，本文所述的方法导致ACTH和17-OHP水平在临床上都显著降低，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂。在某些实施方案中，相对于安慰剂，向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂导致ACTH和17-OHP水平在临床上都显著降低，其中所述降低为至少25％。在另一具体实施方案中，相对于安慰剂，向有需要的对象施用有效量的CRF1拮抗剂导致ACTH和17-OHP水平在临床上都显著降低，其中所述降低为至少50％。
药物组合物可以是溶液的形式。可选地，它们可以是固体的形式，例如粉末、片剂等。包含本文所述的任一化合物的组合物可以配制用于持续释放或者缓慢释放。此类组合物通常可以使用众所周知的技术来制备以及通过例如口服、直肠或者皮下植入或者通过在所期望的靶位点植入来施用。持续释放制剂可以包含分散在载体基质中和/或包含在由速率控制膜包围的储器内的化合物。用于此类制剂中的赋形剂是生物相容的，并且还可以是生物可降解的；优选地，制剂提供相对恒定水平的活性组分释放。包含在持续释放制剂中的活性化合物的量取决于植入位点、释放速率和预期持续时间、以及待治疗或者预防的病况的性质。
对于口服制剂，至少一种本文所述的化合物可以单独使用或者与适当的添加剂组合使用以制备片剂、粉末、粒剂或者胶囊，所述适当的添加剂例如常规添加剂，例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者马铃薯淀粉；粘合剂；崩解剂；润滑剂；并且如果需要，稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、着色剂和调味剂。化合物可以与缓冲剂配制来为化合物提供免受胃部环境和/或肠溶衣的低pH的保护。包含在组合物中的化合物可以与调味剂(例如在液体、固体或者半固体制剂中)和/或肠溶衣配制用于口服递送。口服制剂可以以明胶胶囊提供，所述明胶胶囊可以包含活性化合物以及粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的载体和稀释剂可以用于制备压缩片剂。
实施例
实施例1
CRF受体结合活性
可以通过如Grigoriadis等人(参见，例如，Mol.Pharmacol第50卷，第679-686页,1996)和Hoare等人(参见，例如，Mol.Pharmacol 63:751-765,2003)中通常所述的标准放射性配体结合测定，评价本文所述的方法中使用的CRF拮抗剂对于CRF受体的结合活性。通过使用放射性标记的CRF配体，可以将测定用于评价本文所述的化合物与任何CRF受体亚型的结合活性。
简而言之，结合测定涉及从CRF受体置换放射性标记的CRF配体。更具体地，使用来自人CRF受体稳定转染的细胞的1-10μg细胞膜在96孔测定板中进行结合测定。各孔接收包含目标化合物或者参考配体(例如，蛙皮降压肽、尿皮素I或者CRF)的约0.05mL测定缓冲液(例如，Dulbecco磷酸盐缓冲盐水、10mM氯化镁、2mM EGTA)、0.05mL[125I]酪氨酸-蛙皮降压肽(最终浓度～150pM或者KD大约如通过斯卡查德分析测定)以及包含CRF受体的0.1mL细胞膜悬浮液。将混合物在22℃孵育2小时，然后通过经玻璃纤维过滤器快速过滤以使结合的放射性配体与游离的放射性配体分离。在三次洗涤后，干燥过滤器并且使用闪烁计数器计算放射性(来自125I的俄歇电子)。可以使用非线性最小二乘曲线拟合程序Prism(GraphPadSoftware Inc)或者XLfit(ID Business Solutions Ltd)分析所有的放射性配体结合数据。
实施例2
CRF1受体激动剂活性
如Fleck等人(J.Pharmacology and Experimental Therapeutics,341(2):518-531,2012)(以下为“Fleck等人”并且通过引用整体并入)所报道，呈现了先前所鉴定的CRF1受体拮抗剂的活性。此类活性被报道为由缔合速率常数(k1)和解离速率常数(k-1)通过以下等式计算的动力学推导的亲和力(Ki)：
Ki＝k-1/k1
此外，如Fleck等人所报道，已经报道列于下表1中的CRF1受体拮抗剂的动力学Ki。
表1
代表性CRF1受体拮抗剂
通过这种相同的技术，发现化合物I(NBI-77860)的动力学Ki如下：
表1(续)
实施例3
CRF1受体拮抗剂的解离半衰期(T1/2)
如用于本文所述的方法中的CRF1受体拮抗剂的解离半衰期(t1/2)通过Fleck等人所述的技术来评价。如于其中所述的，将标记和未标记配体的解离速率常数表示为k-1，而来自受体的药物解离半衰期(t1/2)(其与中值停留时间相等)由解离速率常数(k-1)通过以下等式来计算：
t1/2＝0.693/k-1
如Fleck等人所报道，已经报道列于下表2中的CRF1受体拮抗剂的解离半衰期(t1/2)。
表2
代表性化合物的解离半衰期
通过这种相同的技术，发现化合物I(NBI-77860)的解离半衰期如下。
表2(续)
因此，具有超过30分钟的解离半衰期(t1/2)的CRF1受体拮抗剂包括(但不限于)安他拉明、NBI-34041、DMP904、NBI-30775、SSR125543A和NBI-77860(化合物I)。这些相同的化合物也代表具有超过40分钟的解离半衰期(t1/2)以及超过50分钟的解离半衰期(t1/2)的CRF1受体拮抗剂。
实施例4
切除肾上腺的大鼠的ACTH的降低
化合物I(NBI-77860)(参见，例如，Tellew等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20:7259；WO2006044958)是有效的CRF1拮抗剂，其拥有的结合pKi为8.2、动力学Ki为49nM(以上表1)以及解离t1/2为58分钟(以上表2)。
已经证明静脉注射肽CRF1受体拮抗剂将降低切除肾上腺(ADX)的大鼠的高的血浆ACTH水平(参见，例如，Rivier等人，J.Med.Chem.12:42:3175-82(1999))。小分子NBI-77860重现了这些发现。当口服施用于ADX大鼠(n＝6只/组)时，30mg/kg单剂量的NBI-77860显著降低血浆ACTH水平保持长达5小时(参见图2)。功效的持续时间与最大血浆浓度相关，时间进程超过药物血浆暴露。在切除肾上腺的大鼠中，在口服施用后，NBI-77860的完整血浆暴露量与体内功效之间存在可预测的关系。
Fleck等人还报道了解离半衰期不同的CRF1受体拮抗剂对切除肾上腺的大鼠的血浆ACTH水平的影响；即，NBI 30775、NBI 34041和NBI 35965。在最大剂量(10mg/kg)时，全部三种配体剧烈降低ACTH(注射1小时后，图3A-图3C)。在较长的持续时间后，在NBI 35965与其它两种配体之间出现了明显的差别。对于NBI 35965而言，ACTH水平经2小时恢复至媒介物水平(图3C)，然而对于NBI 30775和NBI 34041而言，反应持续4-6小时。
实施例5
化合物I在人中的药效动力学作用
在本研究中，通过观察相对于安慰剂以及单剂量的阿普唑仑(0.75mg)，单次口服剂量的NBI-77860(化合物I)对由甲吡酮(0.04g/kg)产生的HPA轴反应的作用来评价NBI-77860(化合物I)对人类对象的药效动力学作用。甲吡酮阻断肾上腺中皮质醇的合成，由此模拟CAH的皮质醇缺乏，并且与急剧折转升高的ACTH水平有关。
通过在给药后30min至4h测定ACTH值(AUC(30min至4h))进行主要分析。在该分析中，当与安慰剂比较时，进行了以下观察。使用400mg阿普唑仑和400mg NBI-77860治疗，观察到ACTH AUC(30min至4h)显著降低。使用50mg NBI-77860治疗，观察到ACTH AUC(30min至4h)的非显著降低。使用10mg NBI-77860治疗，观察到AUC(30min至4h)增加。
在给药后2h至4h(暴露达到Cmax值时的时间)对ACTH值(AUC(2h至4h))进行的分析中，相对于安慰剂治疗期间，ACTH水平在400mg和50mg NBI-77860治疗期间存在显著降低；然而，在使用10mg剂量NBI-77860的情况下，未观察到降低。
实施例6
临床研究
在本研究中，在标题为“评价NBI-77860在患有先天性肾上腺增生的成年女性中的安全性和耐受性的1期、单盲、安慰剂对照的、固定顺序、单剂量研究(A Phase 1,Single-Blind,Placebo-Controlled,Fixed-Sequence,Single-Dose Study to Evaluate theSafety and To Tolerability of NBI-77860 in Adult Females with CongenitalAdrenal Hyperplasia)”(IND 117,388)的临床研究中评价NBI-77860(化合物I)。该研究在典型的成年女性CAH患者中为单盲、安慰剂对照的、单中心、固定顺序的单剂量临床试验。其被设计为评估NBI-77860的安全性、耐受性和血浆暴露，以及该化合物对HPA轴激素的内源性水平的影响。
总共8名女性对象(年龄为19至58岁，医学诊断为患有典型的21-羟化酶缺乏CAH)在三个单独治疗期间被施用单次临睡前剂量(hs)为300mg、600mg的NBI-77860以及安慰剂(参见图4中的研究设计示意图)。对象的同时甾体治疗的常规早晨给药被延迟，直至给药后16小时之后，收集血液样品(即，直到约1400h)。
本研究的PD端点包括该患者人群中的目标HPA轴生物标志物；即，17-羟孕酮(17-OHP；作为主要的PD端点)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、雄烯二酮、睾酮和血清皮质醇水平。PD变量的初始分析为检查各生物标志物的分组对象数据，所述数据被表示为相对于安慰剂条件，来自两种活性给药条件的给药前水平的平均变化百分比。图5提供了在给药后整个24小时期间的17-OHP和ACTH的平均水平的数据。
相对于安慰剂，在这些CAH患者中施用NBI-77860后，在给药后的整个时期观察来自17-OHP和ACTH的给药前水平的一致性和临床上有意义的降低。除了群组平均数据之外，评价了个体反应并且治疗“应答者”被保守地定义为在早晨峰值期间活性NBI-77860相对于安慰剂的情况下，17-OHP和ACTH至少降低50％的那些对象。在研究中，该应答者分析产生相当大的50％的应答者比率(在初始的安慰剂治疗期间，这些对象中没有应答者)。此外，300mg剂量对17-OHP和ACTH产生与600mg剂量几乎相同的作用。图6提供了单个对象对这些生物标志物反应的实例。
可以组合以上所述的各种实施方案以提供其它实施方案。本说明书中提及的和/或应用数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开，包括2014年1月21日提交的美国临时申请序列号61,929,941、2014年4月17日提交的美国临时申请序列号61,981,033、2014年10月27日提交的美国临时申请序列号62/069,155，通过引用整体并入本文。如果需要采用各种专利、申请和公开的理念以提供其它实施方案，可以修改实施方案的方面。
可以根据以上详细描述对实施方案进行这些和其它变化。通常，在以下权利要求中，使用的术语不应解释为将权利要求限制于本说明书和权利要求公开的具体实施方案中，而是应解释为包括所有可能的实施方案以及该权利要求书所享有的等同物的全部范围。因此，权利要求不受公开内容的限制。

Claims (21)

1.治疗先天性肾上腺增生(CAH)的方法，其通过向有需要的对象施用具有超过30分钟的解离半衰期的CRF1受体拮抗剂来进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)、或者DMP904。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在临睡前施用。
7.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。
9.降低患有先天性肾上腺增生(CAH)的对象中的17-OHP水平和ACTH水平的方法，所述方法包括在临睡前向所述对象施用CRF1受体拮抗剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。
11.如权利要求9所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。
12.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。
13.如权利要求9-11中任一项所述的方法，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)、或者DMP904。
14.用于治疗先天性肾上腺增生(CAH)的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过30分钟的解离半衰期。
15.如权利要求14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过40分钟的解离半衰期。
16.如权利要求14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂具有超过50分钟的解离半衰期。
17.如权利要求14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂为化合物I(NBI-77860；2,5-二甲基-3-[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]-N-[(1S)-1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)。
18.如权利要求14所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂为NBI-30775、NBI-34041、SSR-126374、SSR-125543、安他拉明(N-丁基-N-乙基-2,5,6-三甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基)吡咯并[3,2-e]嘧啶-4-胺)、或者DMP904。
19.如权利要求14-18中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于临睡前施用。
20.如权利要求14-18中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于在预期的生理节律释放ACTH之时或者之前施用。
21.如权利要求14-18中任一项所述的CRF1受体拮抗剂，其中所述CRF1受体拮抗剂适于在预期的生理节律释放ACTH之前3-4小时施用。
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