CN101621995A

CN101621995A - 用于治疗子宫内膜异位症的盐皮质激素受体拮抗剂

Info

Publication number: CN101621995A
Application number: CN200880006913A
Authority: CN
Inventors: C·莫勒; U·考夫曼-赖歇; A·施密特; U·富尔曼; O-M·菲舍尔
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2010-01-06
Also published as: RU2009136305A; WO2008107373A1; BRPI0808427A2; CA2679520A1; AR065585A1; TW200900080A; MX2009009332A; JP2010520178A; DE102007011105A1; EP2131825A1; AU2008223859A1; KR20090119870A; US20110003778A1; IL200380A0

Abstract

本发明提供盐皮质激素受体拮抗剂在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。本发明具体涉及用于子宫内膜异位症的改良治疗性组合物，所述的改良治疗性组合物比目前可用的治疗疗法具有更有利的活性和副作用谱。使用盐皮质激素受体拮抗剂，有可能持久治疗子宫内膜异位症而不损失任何骨量。

Description

用于治疗子宫内膜异位症的盐皮质激素受体拮抗剂

本发明涉及盐皮质激素受体拮抗剂用于治疗子宫内膜异位症的用途。具体地，本发明涉及用于治疗子宫内膜异位症的改良治疗性组合物，该改良治疗性组合物比目前可用的治疗疗法具有更好的活性和副作用谱。

子宫内膜异位症的临床表现是子宫内膜组织转移至子宫腔外部。这些所谓子宫内膜异位症病灶在腹膜腔的多个位置(如肠壁、卵巢)或在直肠阴道窝内移生发育，保留其原始组织特性。子宫内膜异位症具有基本上炎性的特征并且影响10-20％的育龄妇女。子宫内膜异位症的主要症状是慢性腹痛、痛经、性交痛、排尿困难、月经紊乱和不育。在大多数情况下，所述症状合并出现。推测所述病灶借助所谓逆行月经通过输卵管移行至腹膜腔，在那里它们移生发育。

用于治疗确诊的子宫内膜异位症的现有治疗方法是很有限的。它们包括使用GnRH激动剂、雄激素或孕激素。

GnRH激动剂通过干扰下丘脑/垂体/卵巢轴来抑制雌激素的内源性产生。因此，雌激素浓度降至绝经后水平，同时子宫内膜异位症相关症状减轻。雄激素以相似方式起作用，并且此外推测在卵巢处直接起作用。鉴于副作用谱，这两种治疗方法仅适合短期应用(6-9个月)。

GnRH激动剂诱导绝经后症状，如潮红和骨量降低。在用雄激素的情况下，还观察到痤疮、体重增加和不可逆性情绪不稳。

当前，depot-MPA(醋酸甲羟孕酮)是批准用于治疗子宫内膜异位症的唯一孕激素。即使应用仅6个月后，骨量也可能降低。因此，在任何情况下均不得使用醋酸甲羟孕酮超过2年时间(depo-subQ provera 104内科医生信息；治疗子宫内膜异位症相关性疼痛中的皮下长效醋酸甲羟孕酮与醋酸亮丙瑞林；P.G.Crosignani等，Human Reproduction第21卷，第1期，第248-256页，2006)。

EP 1257280B1表明微粉化屈螺酮可以适于治疗子宫内膜异位症：在该公开文本的第[0045]段中，描述了具有低浓度雌激素或没有任何雌激素的屈螺酮组合物可以用于治疗子宫内膜异位症等。在该公开内容的上下文中，这借助了屈螺酮的孕激素属性。因此，因其孕激素活性，屈螺酮已经被描述为适于治疗子宫内膜异位症。EP 1257280B1描述从0.5至10mg屈螺酮的量为有效。EP 1257280B1没有提及关于用屈螺酮治疗子宫内膜异位症的持续时间的任何事项。

子宫内膜异位症还可以在腹腔镜手术中通过摘除子宫内膜异位症病灶加以治疗。然而，这种介入疗法后的复发率极高(25-30％)。在此类特别棘手的病例中，彻底摘除子宫的子宫切除术是最终治疗选项。

因此，目前没有任何充分平衡了副作用、治疗效力和复发率的子宫内膜异位症的长期疗法。

本发明的一个目的是提供用于治疗子宫内膜异位症的新治疗方法，该新治疗方法比目前可用的治疗疗法具有更好的活性和副作用谱。尤其，本发明的治疗方法应当允许持久或长期治疗子宫内膜异位症。

该目的由本发明通过用于持久治疗子宫内膜异位症的一种新治疗方法实现。

根据本发明，使用盐皮质激素受体拮抗剂制备用于治疗子宫内膜异位症的药物。

这里，用所述盐皮质激素受体拮抗剂治疗的持续期可以延续至少6个月、优选甚至超过24个月时间。

若所述治疗意图实施小于6个月时间，则排除屈螺酮作为皮质激素受体拮抗剂。

为此目的，盐皮质激素受体拮抗剂可以独自或与其他物质组合使用。

在这类组合应用中，优选与来自以下组的至少一种化合物一起使用：

●孕激素，

●所谓SERM(选择性雌激素受体调节物)，

●SPRM(选择性孕酮受体调节物)，

●孕激素与雌激素的组合，

●孕酮受体拮抗剂，

●雌激素受体拮抗剂，

●糖皮质激素，

●雌激素受体同种型特异性配体(ER-β配体)，

●雄激素，

●抗雄激素药，和

●SARM(选择性雄激素受体调节物)。

本发明也涉及化合物制备用于治疗子宫内膜异位症的药物的用途，其中所述的化合物兼有其抗盐皮质激素作用和对其他受体的作用。

本文中，优选既是抗盐皮质激素又对孕酮受体、雌激素受体、雌激素受体β、糖皮质激素受体和/或雄激素受体显示活性的物质，其中对所述受体的这种作用可以是所述物质作为激动剂、部分激动剂或作为拮抗剂的作用。

盐皮质激素受体拮抗剂是对盐皮质激素受体具有结合亲和力并抑制天然盐皮质激素醛固酮作用的物质。本文可以提及的实例是螺内酯、依普利酮和屈螺酮。抗用于本发明的盐皮质激素受体拮抗剂应当对盐皮质激素受体具有这样的结合亲和力，其大致对应于醛固酮对盐皮质激素受体的结合亲和力或较之更好。本文中，仅在醛固酮受体处阻滞醛固酮的物质，而不是那些抑制醛固酮内源性产生的物质称作盐皮质激素受体拮抗剂。

在本发明的意义中，孕激素应当理解为意指天然孕酮本身或意指如天然孕酮自身那样结合孕酮受体并在高于排卵抑制剂量的剂量上抑制排卵的合成衍生物。可以提及的合成衍生物的实例是屈螺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙孕酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯、炔诺酮、醋酸炔诺酮和地诺孕素。

根据本发明，SERM(选择性雌激素受体调节物)是这样的化合物，它们以组织选择性方式显示抗雌激素作用或雌激素作用，并且例如在子宫处抑制雌激素的作用，但在骨处具有中性或雌激素样作用。可以提及的实例是他莫昔芬、雷洛昔芬和basidoxifen。

在本发明的上下文中，SPRM(选择性孕酮受体调节物；有时又称作中孕酮(mesoprogestin)，意图理解为在体内对孕酮受体具有激动或拮抗活性的化合物。如同孕激素和孕酮受体拮抗剂，SPRM对孕酮受体具有高结合亲和力。然而，与孕激素和孕酮受体拮抗剂相比，SPRM具有不同的药代动力学特点。SPRM的孕酮-激动活性是这些化合物的基本特性，其中所述的孕酮-激动活性使用常规生物学试验(例如McPhai试验，Selye，H.)在体内测定。然而，这种活性低于孕酮的活性。在切除子宫的妊娠啮齿动物如小鼠及大鼠中不能用SPRM实现妊娠维持。相反，SPRM拮抗孕酮的作用。然而，本文中的最大拮抗活性小于可以由RU 486或其他纯孕酮拮抗剂诱导的拮抗活性。对于进一步细节，参考例如WO 01/15679。可以提及的此类化合物的常见代表是4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(1E)-肟、4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(1E)-[O-(乙氨基)羰基]肟和4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛(1E)-[O-(乙硫基)羰基]肟。

SARM(选择性雄激素受体调节物)是这样的物质，它们作为雄激素或抗雄激素药，例如在皮肤中作为抗雄激素药以组织选择性方式起作用，但是对性欲没有或具有促进作用。

孕激素和雌激素的组合是口服避孕药中的活性化合物组合，这些口服避孕药本身是已知的，例如Yasmin、Femovan、Triquilar、Marvelon、YAZ等。

孕酮受体拮抗剂是抑制孕酮对其受体的作用的化合物。可以提及的化合物是RU 486、奥那斯酮和11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮(WO 98/34947)。

雌激素受体拮抗剂是阻滞雌激素对其受体(雌激素受体α和雌激素受体β)的作用的化合物。可以提及的雌激素受体α阻滞化合物是例如7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基亚磺酰]-正壬基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。

糖皮质激素是诱导针对糖皮质激素受体的激动作用，因而作为免疫抑制剂起作用的化合物。可以提及的实例是地塞米松。

根据本发明，所述盐皮质激素受体拮抗剂以如下剂量使用：

螺内酯10至500mg/日/人，施用1次，或2个半量，优选25至250mg/日/人，

依普利酮10至500mg/日/人，施用1次，或2个半量，优选25至250mg/日/人，

屈螺酮1至5mg，优选地2至4mg。

其他盐皮质激素受体拮抗剂以等同活性的剂量使用，即所述剂量在治疗子宫内膜异位症中产生的结果与上述化合物的量所致的结果相当。

若所述盐皮质激素受体拮抗剂与另一种化合物(见上文)一起使用，则这些化合物在已对这些其他化合物所描述的剂量范围内使用。

盐皮质激素受体拮抗剂及根据需要待使用的其他合物以本领域技术人员已知的方式配制。

醛固酮作为肾素/血管紧张素/醛固酮系统的效应分子的经典生理功能是调节胞外容积和钾代谢稳态。然而，在表达盐皮质激素受体的多种组织如脑、心和血管中激活盐皮质激素受体可以引起病理学症状。本文可以提及的实例是高血压、脉管病、肾衰、偏头痛、神经病、视网膜病、压力感受器异常、肝病和水肿。推测醛固酮的这些有害作用由非经典靶器官例如血管中的盐皮质激素受体引起(Rudolph等，2004)。

利尿药螺内酯和依普利酮的作用归结于醛固酮对靶器官肾脏的作用：在醛固酮存在的情况下，它们增加肾脏钠分泌并降低钾分泌。结果是水清除增加。它们因而用于治疗高血压(Weinberger等，2002；Weinberger等，2005)。然而，借助物质如依普利酮抑制醛固酮还对多种靶器官具有保护作用，而无任何附带的可测量的血压降低或无任何利尿作用(Rudolph等，2004)。在动物模型中，例如在心肌梗塞模型中能够证实依普利酮抑制醛固酮介导的血管初期炎性病灶和心肌纤维化(Rocha等，2002a；Rocha等，2002b)。更近的体外研究已经证实螺内酯可以影响免疫系统细胞中某些细胞因子的生物合成(Mikkelsen等，2006)。

迄今仍没有描述醛固酮或盐皮质激素受体在子宫内膜异位症发生和发展中的生理或病理生理功能。

根据本发明，现在已经出人意料地发现在子宫内膜异位症中盐皮质激素受体具有修饰的表达谱。这可以例如通过定量RT-PCR确定，其中mRNA含量与参考基因比较加以测量。在病理组织即子宫内膜异位症病灶中，与健康组织子宫即子宫内膜相比，盐皮质激素受体显示2-3倍的更高mRNA含量(见图1)。当对月经周期的不同阶段比较子宫内膜中盐皮质激素受体的表达时，表达水平(mRNA含量)的变化是不明显的(图1)。这表明在子宫内膜的正常生理中，即健康子宫内膜中，醛固酮和盐皮质激素受体没有调节功能。

根据本发明还可以证明啮齿动物(在本例中是大鼠)子宫内膜异位症模型的子宫内膜异位症病灶中盐皮质激素受体的表达同样增加，这里，也是与子宫的子宫内膜相比而言(图2)。因此，盐皮质激素受体在子宫内膜异位症中的作用对于不同物种似乎是一致的。

另外，根据本发明已经发现抑制醛固酮对盐皮质激素受体的作用的物质在灵长类动物模型中影响子宫内膜异位症，这暗示在人类中治疗子宫内膜异位症的有利作用(图3)。在该实验中，使用了盐皮质激素受体拮抗剂-螺内酯，一种来自这类活性化合物的标准化合物。

基于在实施例1至3中更详细描述的这些观察结果，可以认为用盐皮质激素受体拮抗剂治疗子宫内膜异位症女性患者将导致症状减弱，因为在灵长类动物模型中的治疗导致子宫内膜异位症病灶的大小下降并抑制这些病灶增生。

本发明的一个实施方案提供盐皮质激素受体拮抗剂与至少一种化合物的组合的用途，其中所述的化合物来自孕激素、孕酮受体拮抗剂、糖皮质激素、孕激素与雌激素的组合、SERM、SPRM和雌激素受体同种型特异性配体(选择性ER-β激动剂)。

已经知道自这些类别活性化合物的用于治疗子宫内膜异位症的化合物的用途。在文献中存在用SPRM和孕酮受体拮抗剂治疗子宫内膜异位症的建议(Kettel等，1996)，并且还描述了使用孕激素和孕激素与雌激素的组合用于同一目的(Rodgers和Falcone，2008)。此外，临床前动物模型说明雌激素受体同种型特异性配体可能在子宫内膜异位症中具有积极作用(Harris等，2005)。此外，已知糖皮质激素可以作为免疫抑制药起作用并且因此可以积极影响子宫内膜异位症进展。然而，还没有描述或披露上文所述任意方法在妇女中的长期安全使用。盐皮质激素受体拮抗剂与现有技术领域的这些活性基本药物之一的组合应当首先在作用方面具有加合效应，并且其次也允许长期使用。在联合疗法中，除所述盐皮质激素受体拮抗之外施用的物质应当以已经描绘的药理学有效剂量使用，例如SPRM和孕酮受体拮抗剂的剂量范围是每位妇女每日1mg至100mg，并且糖皮质激素的剂量范围是0.01-2mg/kg/日。

在这种情况下尤其适合的是使用同时展示孕激素活性或具有孕酮受体-拮抗活性或糖皮质激素活性或雌激素受体同种型特异性活性的盐皮质激素受体拮抗剂。

在全部情况下，所述盐皮质激素受体拮抗剂可以连续或间断地施用。

优选其中每日施用所述盐皮质激素受体拮抗剂的治疗方案。

特别优选其中每日以口服形式施用所述盐皮质激素受体拮抗剂的治疗方案。

盐皮质激素受体拮抗剂与孕激素、孕酮受体拮抗剂的组合、雌激素与孕激素、雌激素受体同种型特异性配体、与SERM、SPRM和糖皮质激素的组合可以类似地连续或间断施用。

特别优选盐皮质激素受体拮抗剂和孕激素、盐皮质激素受体拮抗剂和孕酮受体拮抗剂及盐皮质激素受体拮抗剂的组合以及雌激素和孕激素的组合。

对于盐皮质激素受体拮抗剂与孕激素的组合，优选其中孕激素以每日剂量连续施用的治疗方案。

在盐皮质激素受体拮抗剂与雌激素和孕激素组合联合的情况下，这些物质可以连续或间断地施用。在间断施用的情况下，具体优选21/7或24/4循环(施用所述组合21日，随后休息7日，随后或施用安慰剂或治疗停歇；对于24/4同样如此)。

优选的孕激素是醋酸甲羟孕酮、醋酸环丙孕酮、左炔诺孕酮、诺孕酯、去氧孕烯、孕二烯酮、地诺孕素。在此类组合中，优选的雌激素是化合物炔雌醇。

在对其他受体额外显示活性的盐皮质激素受体拮抗剂的情况下，特别优选额外对孕酮受体具有活性或作为拮抗剂额外对雄激素受体具有活性的化合物。

本文特别优选同时展示孕激素活性的盐皮质激素受体拮抗剂。

这些盐皮质激素受体拮抗剂可以连续或间断地施用。

本文特别优选包括每日口服施用的治疗方案。同时展示孕激素活性的盐皮质激素受体拮抗剂也可以与雌激素组合施用。

特别优选的雌激素是炔雌醇。

此类组合可以连续地(每日)或在间断治疗方案中施用。

就此类间断治疗方案而言，特别优选提供施用24日，随后停歇4日的那些间断治疗方案，或提供21日治疗，随后停歇7日的那些间断治疗方案。在这些治疗方案中的停歇可以施用安慰剂或单纯地中断治疗。

本发明由以下实施例1至3和附图1至3更详细地说明；然而本发明不限于这些实例。

实施例1：

将人子宫内膜异位症病灶中盐皮质激素受体的表达与正常人子宫内膜中盐皮质激素受体的表达比较。为此目的，盐皮质激素受体RNA通过酚/氯仿提取从适宜的组织活检标本分离，经逆转录作用转录成cDNA并且通过TaqMan-RT-PCR分析法根据标准方案检验盐皮质激素受体/盐皮质激素受体RNA的相对含量。使用的TaqMan探针是来自BD Biosciences的针对盐皮质激素受体和对照基因亲环蛋白A的市售引物/探针组合。

图1：

由定量RT-PCR确定的盐皮质激素受体在子宫内膜中和在子宫内膜异位症病灶中的表达。

与健康子宫内膜相比，子宫内膜异位症病灶显示明显升高的表达(比较样品1-8与样品1*-8*，1-8对应于8位不同女性患者，子宫内膜异位症病灶以星号标记)。月经周期阶段对子宫内膜中的表达水平没有影响(比较卵泡期与黄体期)。另外，在健康受试者与子宫内膜异位症患者之间的正位子宫内膜中盐皮质激素受体表达没有差异(比较黄体期与黄体期子宫内膜异位症)。全部这些内容均显示盐皮质激素受体在子宫内膜异位症病理学中的作用。

与健康子宫内膜(左边1-8，从左边起白色的第一组)相比，子宫内膜异位症病灶中的MR显示显示升高达2-3倍的mRNA表达(1*-8*，从左边起黑色的第二组)。在月经周期的不同阶段上比较健康子宫内膜时，表达水平的差异不明显(与黄体期比较的卵泡期；与从右边起浅灰色第二组比较的从右边起白色第三组)。子宫内膜异位症患者子宫内膜中的MR表达与健康女性患者子宫内膜中的MR表达没有区别(与黄体期比较的黄体期子宫内膜异位症，与从右边起浅灰色第二组比较的从左边起灰色第一组)。

实施例2

使用子宫内膜异位症啮齿动物模型，将子宫内膜异位症病灶中盐皮质激素受体的表达与正常子宫内膜中盐皮质激素受体的表达比较(Matsuzaki等，2004)。为此目的，将子宫内膜异位症组织从成年雌性大鼠的子宫取出并在自体移植术中移植至腹膜腔中的两个位置，首先是结肠壁并且其次是腹膜。在本实验方法中，再连接或闭合的子宫(在取出子宫内膜后)充当对照组织。在安置所述病灶后4周，取出病灶和对照组织并且将盐皮质激素受体RNA从这些组织活检样品中通过酚/氯仿提取分离，经逆转录作用转录成cDNA并且最终在TaqMan-RT-PCR分析中，根据标准方案检验盐皮质激素受体/盐皮质激素受体RNA的相对含量。与正常子宫相比，所述病灶显示盐皮质激素受体的表达明显增加(见图2)。因此，盐皮质激素受体表达增加即便在该模型中也是恒定的，这突出了这一病症中盐皮质激素受体的病理功能。

图2：

大鼠子宫内膜异位症模型中由定量RT-PCR确定的盐皮质激素受体在子宫内膜中和在子宫内膜异位症病灶中的表达。

与对照组织相比，所述病灶显示盐皮质激素受体的表达明显增加(在每种情况下将子宫对照、腹膜处病灶和肠处病灶的表达比较；该实验总共使用4只动物(编号14、20、26和32)。

在检验的全部4只动物(编号14、20、26和32)中，与子宫对照(黑色)相比，两种病灶(浅灰色是腹膜处病灶，并且灰色是肠处病灶)均显示MR的表达增加。

实施例3：

在非人灵长类动物的子宫内膜异位症模型测试盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯的活性。非人灵长类动物是除人之外子宫内膜异位症在天然条件下自发出现的仅有物种。它们因此是用于检验这种病症的最相关模型。在该模型中，为了子宫切除术后的再现性，将子宫内膜组织在自体移植术中以皮下和腹膜间方式移植至猕猴(rhesus macaques)并且人工诱导月经周期后，用生理浓度的雌二醇(对照)或用雌二醇和螺内酯组合(30mg/kg/日)治疗60日。在该方法中，给予动物一种替代雌二醇的长效制剂，其中所述长效制剂维持在80至100pg/ml的血清水平。以这种方式，确保子宫内膜异位症病灶暴露于生理浓度的雌二醇。借助这种长效制剂，可以排除激素浓度的个体间变异和它们对结果的影响。在所述治疗后，测量子宫内膜病灶的大小，并且通过组织学分析检测这些病灶的增生。与对照动物相比，螺内酯治疗的动物显示子宫内膜异位症病灶明显减少(表1)。有丝分裂抗原Ki67染色和用溴脱氧尿苷(BrDU)的相应处理均显示腹部病灶增生的下降(见图3)。因此，盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯对子宫内膜异位症发生具有积极作用。

E₂(n＝4)

E₂+螺内酯(30mg/kg/日)(n＝4)

子宫重量(g)	3.75+0.496	5.01+0.99
子宫重量(g)	3.75+0.496	5.01+0.99	皮下病灶重量(g)	0.039+0.008	0.02+0.004
腹内病灶重量(g)	0.068+0.11	0.049+0.009	皮下病灶重量(g)	0.039+0.008	0.02+0.004

表1：猕猴模型中治疗60日后的子宫重量和子宫内膜病灶的重量

在自体移植术中，来自子宫内膜组织的多个病灶以皮下和腹膜内/腹部方式植入猕猴。在人工诱导的月经周期后，用雌二醇(对照)或用雌二醇和螺内酯治疗所述动物60日。用螺内酯治疗后，两种类型的病灶均显示重量下降。用螺内酯治疗对子宫没有如此明显的作用。

图3：

检验用螺内酯治疗后的猕猴子宫内膜异位症模型中子宫内膜病灶的增生速度

有丝分裂抗原Ki67(一种有丝分裂标记)的免疫组织化学染色和用溴脱氧尿苷(BrDU)的相应处理均显示所述病灶的分泌细胞增生因治疗子宫内膜移植体而明显下降。

通过Ki67(顶部行)和通过BrDU掺入(底部行)检测子宫内膜异位症病灶中的细胞分裂，均显示用螺内酯治疗的动物中的值下降(左侧对照，与右侧螺内酯相比)。

Claims

1.盐皮质激素受体拮抗剂在制备用于对子宫内膜异位症进行持续至少6个月时间的持久治疗的药物中的用途。

2.如权利要求1中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其中治疗持续至少24个月时间。

3.除屈螺酮之外的盐皮质激素受体拮抗剂在制备用于治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。

4.如权利要求1、2或3任一项中所述的用途，其中所述盐皮质激素受体拮抗剂是螺内酯。

5.如权利要求1、2或3任一项中所述的用途，其中所述盐皮质激素受体拮抗剂是依普利酮。

6.如权利要求1或2中所述的用途，其中所述盐皮质激素受体拮抗剂是屈螺酮。

7.如权利要求1中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其中所述盐皮质激素受体拮抗剂兼有其抗盐皮质激素作用和对其他受体的作用。

8.如权利要求1-7任一项中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其与至少一种化合物一起使用，其中所述的化合物选自孕激素、SERM(选择性雌激素受体调节物)、SPRM(选择性孕酮受体调节物)、孕激素与雌激素的组合、孕酮受体拮抗剂、雌激素受体拮抗剂、糖皮质激素、雌激素受体同种型特异性配体(ER-β配体)、雄激素、抗雄激素药和SARM(选择性雄激素受体调节物)。

9.如权利要求8中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其与糖皮质激素一起使用。

10.如权利要求8中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其与孕酮受体拮抗剂一起使用。

11.如权利要求8中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其与雌激素受体拮抗剂一起使用。

12.如权利要求8中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其与雌激素受体同种型特异性配体(ERβ配体)一起使用。

13.如权利要求8中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其与孕激素和雌激素一起使用。

14.如权利要求13中所述的用途，其中雌激素是炔雌醇。

15.如权利要求1-14任一项中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其特征是该盐皮质激素受体拮抗剂的施用连续(每日)进行。

16.如权利要求1-14任一项中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其特征是该盐皮质激素受体拮抗剂的施用间断进行。

17.如权利要求15中所述的盐皮质激素受体拮抗剂的用途，其特征是该盐皮质激素受体拮抗剂的施用以口服形式每日进行。