KR20090119870A - 자궁내막증 치료를 위한 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 자궁내막증 치료용 약물을 생산하기 위한 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도이다. 본 발명은 특히, 기존의 이용가능한 치료 요법에 비해 보다 바람직한 효과 및/또는 부작용을 갖는, 자궁내막증에 대해 개선된 치료제에 관한 것이다. 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 이용하여 골 질량의 손실없이 자궁내막증을 지속적으로 치료할 수 있다.
자궁내막증, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제
Description
본 발명은 자궁내막증을 치료하기 위한 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 현재 이용가능한 치료 요법에 비해 보다 나은 활성 또는 부작용 프로필을 갖는, 자궁내막증의 치료를 위해 개선된 치료 조성물에 관한 것이다.
자궁내막증의 임상 양상은 자궁강 외부의 자궁내막 조직의 전이이다. 이러한 소위 자궁내막증 병변은 그의 원래의 조직 특성을 유지한 채로 복막강의 다양한 위치, 예를 들어 장벽, 난소 또는 직장질(rectrovaginally)에서 관찰된다. 자궁내막증은 그 본질이 염증으로 가임기 여성의 10 내지 20％에서 발병한다. 자궁내막증의 주요 징후는 만성 복통, 월경통, 성교통, 배뇨통, 월경 불순 및 불임이다. 대부분의 경우에서, 이러한 징후들은 복합적으로 발생한다. 이는 병변이 소위 역류성 월경을 통해 자궁관을 통하여 복막강으로 이전 (병변이 관찰됨)되기 때문인 것으로 여겨진다.
진단된 자궁내막증을 치료하기 위한 현재의 치료적 접근법은 매우 제한적이다. 그러한 것으로는 GnRH 효능제, 안드로겐 또는 기타 제스타젠을 이용하는 것이 있다.
GnRH 효능제는 시상하부/뇌하수체/난소 축을 교란시켜 에스트로겐의 내생적 생산을 억제시킨다. 에스트로겐 농도가 폐경후 수준으로 감소됨으로 인해, 자궁내막증-관련 징후도 동반하여 감소된다. 안드로겐은 이와 유사한 방식으로 작용할 뿐 아니라, 난소에 대해 직접적으로 작용하는 것으로 보인다. 이러한 부작용 프로필로 인해, 상기 두 가지의 치료적 접근법은 단지 단기간 (6 내지 9 개월) 적용하는 경우에만 적합하다.
GnRH 효능제는 안면 홍조 및 골 질량 감소와 같은 폐경후 징후를 일으킨다. 안드로겐의 경우에는 추가로 여드름, 체중 증가 및 비가역적 기분 변화가 관찰된다.
현재, 데포-MPA (메드록시프로게스테론 아세테이트)가 자궁내막증을 치료하는데 승인된 유일한 제스타젠이다. 단지 6 개월만 적용한 후에도 골 질량은 감소될 수 있다. 따라서, 어떤 상황하에서도 2 년을 초과하여 사용하여서는 안된다 (문헌 [Physician Information for depo-subQ provera 104; Subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate in the treatment of endometriosis-associated pain; P.G.Crosignani et al., Human Reproduction Vol. 21, No.1 pp. 248-256, 2006]).
EP 1 257 280 B1은 미분된 드로스피레논이 자궁내막증의 치료에 적합할 수 있음을 제시하고, 그의 공보 [0045]에 에스트로겐을 소량 함유하거나 전혀 함유하지 않는 드로스피레논 조성물이 자궁내막증 치료에 특히 적합할 수 있음을 기재한 다. 개시물의 내용상 이는 드로스피레논의 제스타젠 특성으로 인한 것이다. 즉, 드로스피레논은 그의 제스타젠 활성으로 인해 자궁내막증의 치료에 적합한 것으로 기재되어 있다. EP 1 257 280 B1은 드로스피레논의 양으로 0.5 내지 10 mg이 효과적인 것으로 기재한다. EP 1 257 280 B1은 드로스피레논을 이용한 자궁내막증의 치료 기간에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않다.
자궁내막증은 또한, 복강경 수술 중에 자궁내막증 병변을 외과적으로 제거하여 치료할 수 있다. 그러나, 그러한 시술 이후의 재발율은 매우 높다 (25 내지 30％). 특히 곤란한 경우에는 자궁을 완전히 제거하는 자궁절제술이 최종적인 치료 선택안이다.
이와 같이, 부작용, 치료 효율 및 재발율의 균형이 잘 이루어진, 자궁내막증 징후에 대해 이용가능한 장기 치료법은 현재 존재하지 않는다.
본 발명의 목적은 현재 이용가능한 치료 요법에 비해 더 나은 활성 또는 부작용을 갖는, 자궁내막증을 치료하기 위한 신규한 치료적 접근법을 제공하는 것이다. 특히, 본 발명의 치료적 접근법은 영구적 또는 장기적인 자궁내막증의 치료를 가능하게 할 것이다.
본 목적은 자궁내막증의 영구적 치료를 위한 본 발명의 신규한 치료적 접근법에 의해 달성된다.
본 발명에 따르면, 자궁내막증 치료용 약제를 제조하기 위해 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 사용한다.
이때 미네랄코르티코이드 수용체 길항제에 의한 치료 기간은 적어도 6 개월, 바람직하게는 24 개월을 훨씬 초과하여 연장될 수 있다.
치료를 6 개월 미만의 기간 동안 하고자 한다면, 드로스피레논은 미네랄코르티코이드 수용체 길항제에서 배제된다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 그 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 다른 물질과의 조합물로 사용될 수 있다.
그와 같이 조합하여 적용할 때,
ㆍ 제스타젠,
ㆍ 소위 SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제),
ㆍ SPRM (선택적 프로게스테론 수용체 조절제),
ㆍ 제스타젠 및 에스트로겐 조합물,
ㆍ 프로게스테론 수용체 길항제,
ㆍ 에스트로겐 수용체 길항제,
ㆍ 글루코코르티코이드,
ㆍ 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 리간드 (ER-β 리간드),
ㆍ 안드로겐,
ㆍ 항안드로겐, 및
ㆍ SARM (선택적 안드로겐 수용체 조절제)
의 군으로부터의 적어도 하나의 화합물과 함께 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 자궁내막증 치료용 약제를 제조하기 위한 항-미네랄코르티코이드 작용과 다른 수용체에 대한 작용이 합쳐진 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원에서는, 양자가 모두 항-미네랄코르티코이드 물질이면서 프로게스테론 수용체, 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 수용체 베타, 글루코코르티코이드 수용체 및/또는 안드로겐 수용체에서 활성을 나타내는 물질들이 바람직하며, 마지막에 언급한 수용체에의 작용은 효능제, 부분적인 효능제, 또는 길항제로서의 작용일 수 있다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 미네랄코르티코이드 수용체에 대해 결합 친화력을 갖고 천연 미네랄코르티코이드 알도스테론의 작용은 억제하는 물질이다. 본원에서 언급가능한 예로는 스피로놀락톤, 에플레레논 및 드로스피레논 화합물이 있다. 본 발명에 따라 사용되는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 미네랄코르티코이드 수용체에 대해 알도스테론의 결합 친화력에 거의 상응하거나 그 보다 나은 결합 친화력을 가질 것이다. 본원에서는 알도스테론의 내생적 생산은 억제하지 않고 알도스테론을 그의 수용체에서 차단하는 물질만을 미네랄코르티코이드 수용체 길항제라고 한다.
본 발명에서 제스타젠은 천연 프로게스테론 그 자체 또는 프로게스테론 그 자체와 같이 프로게스테론 수용체에 결합하고 배란 억제 용량보다 높은 투여량에서 배란을 억제하는 합성 유도체의 의미로 이해되어야 한다. 언급가능한 합성 유도체의 예로는 드로스피레논, 게스토덴, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 데소게스트렐 및 3-케토데소게스트렐, 노르에티스테론, 노르에티스테론 아세테이트 및 디에노게스트가 있다.
본 발명에 따르면, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제)은 항에스트로겐성 또는 에스트로겐성 작용을 갖고, 예를 들어 자궁에서는 에스트로겐의 작용을 억제하지만, 뼈에서는 천연 또는 에스트로겐-유사 작용을 갖는 조직 선택적인 화합물이다. 언급가능한 예로는 타목시펜, 랄록시펜 및 바시독시펜(basidoxifen)이 있다.
본 발명의 내용 중에서, SPRM (선택적 프로게스테론 수용체 조절제; 종종 메소프로게스틴(mesoprogestin)이라고도 함)은 생체내에서 프로게스테론 수용체에 대해 효능 활성 또는 길항 활성을 갖는 화합물로 이해되어야 한다. 제스타젠 및 프로게스테론 수용체 길항제와 같이, SPRM은 프로게스테론 수용체에 대해 높은 결합 친화력을 갖는다. 그러나, 제스타젠 및 프로게스테론 수용체 길항제와 비교하여 SPRM은 상이한 약력학적 특성을 갖는다. 통상적인 생물학적 시험 (예를 들어, 맥페일(McPhail) 시험, 셀리(Selye), H.)을 이용하여 생체내에서 판단한 SPRM의 프로게스테론-효능 활성은 이들 화합물의 기본적인 특성이다. 그러나, 이러한 활성은 프로게스테론의 활성보다 낮다. 난소를 적출한 수태 중인 설치류, 예컨대 마우스나 래트에서의 수태의 유지는 SPRM으로 달성할 수 없다. 한편, SPRM은 프로게스테론의 작용을 상쇄시킨다. 그러나, 이러한 상쇄 활성의 최대치는 RU 486이나 다른 순수한 프로게스테론 길항제에 의해 유도될 수 있는 것보다 낮다. 보다 상세한 것은, 예를 들어 WO 01/15679를 참조한다. 언급가능한 화합물 계열 중에서 전형적인 것들로는 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드 (1E)-옥심, 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드 (1E)-[O-(에틸아미노)카르보닐]옥심 및 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드 (1E)-[O-(에틸티오)카르보닐]옥심이 있다.
SARM (선택적 안드로겐 수용체 조절제)은 안드로겐 또는 항-안드로겐으로서 조직 선택적으로 작용하지만 (예를 들어 피부에서는 항-안드로겐으로 작용함), 리비도에 대해서는 전혀 효과를 갖지 않거나 긍정적인 효과를 갖는 물질이다.
제스타젠 및 에스트로겐의 조합물은 본래, 예를 들어 야스민(Yasmin), 페모반(Femovan), 트리퀼라(Triquilar), 말벨론(Marvelon), YAZ 등으로 알려진 경구 피임약으로 발견된 활성 화합물 조합물이다.
프로게스테론 수용체 길항제는 프로게스테론 수용체에서 프로게스테론의 작용을 억제하는 화합물이다. 언급가능한 예로는 RU 486, 오나프리스톤(Onapriston) 및 11β-(4-아세틸페닐)-17β-히드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸)에스트라-4,9-디엔-3-온 (WO 98/34947)이 있다.
에스트로겐 수용체 길항제는 에스트로겐 수용체 (에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β)에서 에스트로겐의 작용을 차단하는 화합물이다. 언급가능한 에스트로겐 수용체 α-차단 화합물로는, 예를 들어 7α-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸술피닐]-n-노닐]에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β-디올이 있다.
글루코코르티코이드는 글루코코르티코이드 수용체에서 효능 작용을 유도하여 면역억제제로서 작용하는 화합물이다. 언급가능한 예로는 덱사메타손이 있다.
본 발명에 따르면, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 다음과 같은 용량으로 사용된다:
스피로놀락톤 10 내지 500 mg/1일 및 1인, 1회 또는 1/2 용량으로 2회 투여, 바람직하게는 25 내지 250;
에플레레논 10 내지 500 mg/1일 및 1인, 1회 또는 1/2 용량으로 2회 투여, 바람직하게는 25 내지 250;
드로스피레논 1 내지 5 mg, 바람직하게는 2 내지 4 mg.
그 밖의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 동등한 활성의 용량, 즉, 자궁내막증을 치료하는 용량으로 사용되고, 이는 상기에서 언급한 화합물의 양과 유사하다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 다른 화합물 (상기 참조)과 함께 사용하는 경우, 이들 화합물은 이들 다른 화합물에 대해 상기에서 기재한 용량 범위로 사용한다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제 및, 적절한 경우에 사용되는 추가의 화합물들을 당업자에게 본래 알려져 있던 방식대로 제제화한다.
레닌/안지오텐신/알도스테론계의 효과기로서 알도스테론의 전형적인 생리학적 기능은 세포외 용적 및 칼륨 대사 항상성의 조절이다. 그러나, 미네랄코르티코이드 수용체의 활성화는 미네랄코르티코이드 수용체가 발현되는 다양한 조직, 예컨대 뇌, 심장 또는 혈관에서 병리학적 징후를 야기할 수 있다. 본원에서 언급가능한 예로는 고혈압, 혈관 장애, 신장 기능이상, 편두통, 신경병증, 망막병증, 압수용체 기능이상, 간 장애 및 부종이 있다. 알도스테론의 이러한 위해한 효과는 예를 들어 혈관과 같은 비전형적 표적 기관에서 미네랄코르티코이드 수용체에 의해 유발되는 것으로 여겨진다 (문헌 [Rudolph et al., 2004]).
이뇨제 스피로놀락톤 및 에플레레논의 작용은 알도스테론의 표적 기관인 콩팥(kidney)에서의 작용으로 인한 것으로, 알도스테론의 존재하에서 이들은 신장(renal) 나트륨 배출을 증가시키고 칼륨 배출은 낮춘다. 그 결과 물의 배설이 증가된다. 따라서, 이들은 고혈압 치료에 사용된다 (문헌 [Weinberger et al., 2002; Weinberger et al., 2005]). 그러나, 에플레레논과 같은 물질의 보조하에서 알도스테론을 억제하는 것은 또한 혈압의 측정가능한 저하를 수반한다거나 이뇨 작용없이 다양한 표적 기관에 대한 보호 효과를 갖는다 (문헌 [Rudolph et al., 2004]). 동물 모델에서, 예를 들어 에플레레논이 알도스테론 매개의 초기 혈관 염증 손상을 억제하고 심근 경색 모델에서 심근 섬유증을 억제한다는 것이 증명될 수 있었다 (문헌 [Rocha et al., 2002a; Rocha et al., 2002b]). 보다 최근의 시험관내 연구는 스피로놀락톤이 면역계 세포에서 특정 사이토카인의 생합성에 효과적일 수 있음을 보여주었다 (문헌 [Mikkelsen et al., 2006]).
자궁내막증의 발병 및 진행에 있어서 알도스테론 또는 미네랄코르티코이드 수용체의 생리학적 또는 병태 생리학적 기능은 현재까지 밝혀져 있지 않다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 자궁내막증에 있어서 미네랄코르티코이드 수용체가 변형된 발현 프로필을 갖는 것이 발견되었다. 이는 예를 들어, 참고 유전자와 비교하여 mRNA의 양을 측정하는 정량적 RT-PCR로 판단할 수 있다. 병리 조직인 자궁내막증 병변에서, 미네랄코르티코이드 수용체는 건강한 자궁의 자궁내막 조직과 비교하여 2 내지 3배 높은 mRNA 양을 나타내었다 (도 1 참조). 자궁내막에서 미네랄코르티코이드 수용체의 발현을 월경 주기의 상이한 단계별로 비교할 경우, 발현 수치 (mRNA 양)에서의 변화는 분명하지 않았다 (도 1). 이는 정상적인 자궁내막의 생리에서, 즉 건강한 자궁내막에서, 알도스테론 및 미네랄코르티코이드 수용체가 조절 기능을 갖지 않음을 나타낸다.
본 발명에 따르면, 설치류 (본 사례에서는 래트) 자궁내막증 모델에서 자궁내막증 병변에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현이 자궁의 자궁내막과 비교하여 역시 마찬가지로 증가됨을 보여줄 수 있었다 (도 2). 즉, 자궁내막증에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 역할은 상이한 종에서도 일관된 것으로 보인다.
또한, 본 발명에 따르면 미네랄코르티코이드 수용체에서 알도스테론의 작용을 억제하는 물질이 영장류 모델에서 자궁내막증에 효과적임이 발견되었고, 이는 인간의 자궁내막증의 치료에 대한 긍정적인 효과를 제시한다 (도 3). 이 시험에서는, 활성 화합물 계열 중에서 표준 화합물로 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 스피로놀락톤을 사용하였다.
실시예 1 내지 3에서 보다 상세하게 기재할 이러한 관찰에 기초하여, 자궁내막증을 앓고 있는 여성 환자를 미네랄코르티코이드 수용체 길항제로 치료하는 것은, 영장류 모델에서의 치료가 자궁내막증 병변의 크기를 감소시키고 이들 병변의 증식을 억제하였으므로, 징후들을 감소시킬 것이라고 짐작된다.
본 발명의 일 실시양태는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 제스타젠, 프로게스테론 수용체 길항제, 글루코코르티코이드, 제스타젠 및 에스트로겐의 조합물, SERM, SPRM, 및 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 리간드 (선택적 ER β 효능제)의 군으로부터의 적어도 하나의 화합물의 조합물의 용도를 제공한다.
이러한 활성 화합물 계열로부터의 화합물의 자궁내막증 치료를 위한 용도는 이미 공지되어 있다. SPRM 및 프로게스테론 수용체 길항제를 이용하여 자궁내막증을 치료하는 것 (문헌 [Kettel et al., 1996]), 및 동일한 목적을 위한 제스타젠 및 제스타젠과 에스트로겐의 조합물의 용도도 또한 문헌에 기재되어 있다 (문헌 [Rodgers and Falcone, 2008]). 또한, 전임상적 동물 모델은 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 리간드가 자궁내막증에 대해 긍정적인 효과를 가질 수 있음을 제시한다 (문헌 [Harris et al., 2005]). 또한, 글루코코르티코이드가 면역억제제로서 작용할 수 있으며, 자궁내막증의 진행에 대해 긍정적인 효과를 가질 수 있음도 공지되어 있다. 그러나, 여성에게 장기간 동안 안전하게 이용하는 것에 대해서는 상기한 접근법 중 어느 것에서도 기재되거나 개시되어 있지 않다. 미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 종래의 이러한 활성 성분의 조합물은 첫째로 작용상의 부가적인 효과를 가질 것이고, 또한 두번째로 장기간의 사용을 가능하게 할 것이다. 조합 요법에서 미네랄코르티코이드 수용체 길항제에 더하여 투여된 물질은 상기한 바와 같이 약리학적으로 유효한 용량으로 사용될 것이며, 예를 들어 SPRM 및 프로게스테론 수용체 길항제는 여성 1인당 하루에 1 mg 내지 100 mg 범위의 용량으로, 글루코코르티코이드는 0.01 - 2 mg/kg 및 1일 범위의 용량으로 사용될 것이다.
본 사례에서 특히 적합한 것은 제스타젠 활성을 동시에 나타내거나 또는 프로게스테론 수용체-길항제 활성 또는 글루코코르티코이드 활성 또는 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 활성을 갖는 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제를 사용하는 것이다.
모든 사례에서, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 연속적으로 또는 불연속적으로 투여할 수 있다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 매일 투여하는 치료 프로토콜이 바람직하다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 매일 경구 형태로 투여하는 치료 프로토콜이 특히 바람직하다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제와, 제스타젠, 프로게스테론 수용체 길항제, 에스트로겐 및 제스타젠의 조합물, 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 리간드, SERM, SPRM 및 글루코코르티코이드의 조합물도 마찬가지로 연속적으로 또는 불연속적으로 투여할 수 있다.
본원에서는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 제스타젠, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 프로게스테론 수용체 길항제, 및 미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 에스트로겐 및 제스타젠의 조합물의 조합물이 특히 바람직하다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 제스타젠 조합물의 경우, 제스타젠을 1일 투여량으로 연속 투여하는 치료 프로토콜이 바람직하다.
미네랄코르티코이드 수용체 길항제와 에스트로겐 및 제스타젠 조합물의 조합물의 경우에는, 이들을 연속적으로 또는 불연속적으로 투여할 수 있다. 불연속적으로 투여하는 경우, 21/7 또는 24/4 주기 (조합물을 21일간 투여한 후 7일간은 위약을 투여하거나 치료를 중단하여 휴지시킴; 24/4의 경우도 마찬가지임)로 투여하는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 제스타젠은 메드록시프로게스테론 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 디에노게스트 화합물이다. 상기 조합물에서 바람직한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올 화합물이다.
다른 수용체에서 부가적으로 활성을 나타내는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 경우, 프로게스테론 수용체에서 부가적으로 활성이 있거나 또는 안드로겐 수용체에서 길항제로서 부가적으로 활성이 있는 화합물이 특히 바람직하다.
본원에서는 제스타젠 활성을 동시에 나타내는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제가 특히 바람직하다.
이들을 연속적으로 또는 불연속적으로 투여할 수 있다.
본원에서는 매일 경구 투여하는 것을 포함하는 치료 프로토콜이 특히 바람직하다.
제스타젠 활성을 동시에 갖는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 에스트로겐과의 조합물로도 또한 투여할 수 있다.
특히 바람직한 에스트로겐은 에티닐에스트라디올이다.
그러한 조합물을 (매일) 연속적으로 투여하거나, 불연속적인 치료 프로토콜로 투여할 수 있다.
그러한 불연속적인 치료 프로토콜로서 특히 바람직한 것은, 24일간 투여한 후 4일간 중단하거나, 21일간 치료한 후 7일간 중단하는 것이다. 이러한 치료 프로토콜에 있어서의 중단은 위약을 투여하거나 단순히 치료를 쉬는 것으로 할 수 있다.
본 발명을 이하의 실시예 1 내지 3 및 첨부하는 도면 1 내지 3으로 보다 상세하게 설명하지만, 이들 실시예가 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1:
인간 자궁내막증 병변에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현을 정상인의 자궁내막에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현과 비교하였다. 이를 위해, 적절한 조직 생검으로부터 페놀/클로로포름 추출법으로 미네랄코르티코이드 수용체NA를 단리해내고, 역전사를 통해 cDNA로 전사시키고, 표준 프로토콜에 따라 TaqMan-RT-PCR 분석법을 이용하여 미네랄코르티코이드 수용체/미네랄코르티코이드 수용체NA의 상대 함량을 조사하였다. 사용된 TaqMan 프로브는 미네랄코르티코이드 수용체 및 대조군 유전자 시클로필린 A에 대한 BD 바이오사이언시스(BD Biosciences) 사의 프라이버/프로브 조합으로 시중에서 구입할 수 있었다.
도 1:
정량적 RT-PCR에 의한 자궁내막 및 자궁내막증 병변에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현
건강한 자궁내막과 비교할 때, 자궁내막증 병변은 매우 높은 발현을 나타내 었다 (샘플 1 내지 8과 샘플 1* 내지 8*의 비교에 있어서, 1 내지 8은 8명의 상이한 여성 환자에 해당하고, 자궁내막증 병변은 별표로 표시함). 월경 주기의 기는 자궁내막에서의 발현 수치에 어떤 영향도 주지 않았다 (난포기와 황체기를 비교함). 또한, 정상부위 자궁내막에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현은 건강한 대상체와 자궁내막증 환자 사이에 어떤 차이도 없었다 (황체기와 황체기 자궁내막증을 비교함). 이러한 모든 사실은 자궁내막증 병리에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 역할을 제시한다.
자궁내막증 병변에서의 MR을 정상 자궁내막에서의 MR (1 내지 8, 왼쪽, 왼쪽에서 첫 번째 그룹, 백색)과 비교했을때 2 내지 3배 증가된 mRNA 발현을 나타내었다 (1* 내지 8*, 왼쪽에서 두 번째 그룹, 검정색). 건강한 자궁내막을 월경 주기의 상이한 단계에 걸쳐 비교할 경우, 발현 수치에 있어서의 차이는 분명하지 않았다 (난포기와 황체기를 비교함; 오른쪽에서 세 번째 그룹, 백색을 오른쪽에서 두 번째 그룹, 연회색과 비교함). 자궁내막증 환자의 자궁내막에서의 MR 발현은 건강한 여성 환자의 자궁내막에서의 MR 발현과 다르지 않았다 (황체기 자궁내막증을 황체기와 비교함, 오른쪽에서 첫 번째 그룹, 회색을 오른쪽에서 두 번째 그룹, 연회색과 비교함).
실시예 2:
자궁내막증에 대한 설치류 모델을 이용하여 자궁내막증 병변에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현을 정상 자궁내막에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발 현과 비교하였다 (문헌 [Matsuzaki et al., 2004]). 이를 위해, 성숙한 암컷 래트의 발정기에 자궁내막증 조직을 떼어내고 복막강의 두 지점 (첫번째는 결장벽, 두번째는 복막)에 자가 이식법으로 이식하였다. 이러한 실험적 접근에서, (자궁내막을 제거한 후) 재부착 또는 봉한 자궁을 대조군 조직으로 제공하였다. 병변을 배치하고 4주 후에 병변 및 대조군 조직을 떼어내고, 이들 조직 생검으로부터 페놀/클로로포름 추출법으로 미네랄코르티코이드 수용체NA를 단리해내고, 역전사를 통해 cDNA로 전사시키고, 마지막으로 표준 프로토콜에 따라 TaqMan-RT-PCR 분석법을 이용하여 미네랄코르티코이드 수용체/미네랄코르티코이드 수용체NA의 상대 함량을 조사하였다. 병변은 정상 자궁에 비해 현저하게 증가된 미네랄코르티코이드 수용체의 발현을 나타내었다 (도 2 참조). 따라서, 미네랄코르티코이드 수용체의 발현 증가는 이 모델에서도 보존되며, 이는 이러한 징조에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 병리학적 기능을 분명하게 보여준다.
도 2:
래트 자궁내막증 모델에서의 정량적 RT-PCR에 의한 자궁내막 및 자궁내막증 병변에서의 미네랄코르티코이드 수용체의 발현
병변은 대조군 조직에 비해 현저하게 증가된 미네랄코르티코이드 수용체의 발현을 나타내었다 (자궁 대조군, 복막에서의 병변 및 장에서의 병변 각 경우에서의 발현을 비교; 본 실험에서는 총 4 마리의 동물을 사용하였음 (번호 14, 20, 26 및 32)).
검사한 전체 4 마리의 동물 (동물 번호 14, 20, 26, 32)의 병변 모두 (연회 색, 복막에서의 병변, 및 회색, 장에서의 병변)는 자궁 대조군 (검정색)에 비해 증가된 MR 발현을 나타내었다.
실시예 3:
인간이 아닌 영장류의 자궁내막증 모델에서 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 스피로놀락톤의 활성을 시험하였다. 인간이 아닌 영장류란, 수컷을 제외하고 자궁내막증이 자연계 조건하에서 자연적으로 발병하는 종 만을 말한다. 따라서 이들은 이러한 질병을 검사하기 위한 가장 적절한 모델이다. 이 모델에서는, 난소를 적출한 이후의 재현을 위해 자궁내막 조직을 자가 이식법으로 붉은털 원숭이에게 피하 및 복강내로 이식하고 월경 주기를 인위적으로 유도한 후, 60일 동안 생리적 농도의 에스트라디올 (대조군) 또는 에스트라디올과 스피로놀락톤의 조합물 (30 mg/kd/일)로 처리하였다. 이 과정에서, 동물에게 혈청 수치를 80 내지 100 pg/ml으로 유지시키는 에스트라디올 치환용 데포를 제공하였다. 이러한 방식으로 자궁내막증 병변이 생리적 농도의 에스트라디올에 노출되도록 하였다. 데포로 인해 개별 동물간 호르몬 농도의 격차 및 결과에 대한 그의 효과를 배제할 수 있었다. 처리 이후에 자궁내막 병변의 크기를 측정하고, 조직학적 분석법으로 이들 병변의 증식을 관찰하였다. 대조군 동물과 비교할 경우, 스피로놀락톤으로 처리한 동물에서 자궁내막증 병변의 현저한 감소가 나타났다 (표 1). 유사분열 항원 Ki67의 염색 및 브로모데옥시우리딘 (BrDU)에 의한 상응하는 처리는 모두 복부 병변의 증식의 감소를 나타내었다 (표 3 참조). 따라서, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제 스피로놀락톤은 자궁내막증 발생에 대해 긍정적인 효과를 갖는다.
| E2 (n=4) | E2 + 스피로놀락톤 (30 mg/kg/d) (n=4) | |
| 자궁 중량 (g) | 3.75 + 0.496 | 5.01 + 0.99 |
| 피하 병변 중량 (g) | 0.039 + 0.008 | 0.02 + 0.004 |
| 복부내 병변 중량 (g) | 0.068 + 0.11 | 0.049 + 0.009 |
원숭이(macaque) 모델에서 60일 동안 처리한 이후의 자궁의 중량 및 자궁내막 병변의 중량
자가 이식법으로 자궁내막 조직으로부터의 복수의 병변을 붉은털 원숭이에게 피하 및 복강내/복부로 이식하였다. 생리 주기를 인위적으로 유도한 후, 동물에게 에스트라디올 (대조군) 또는 에스트라디올 및 스피로놀락톤을 60일 동안 처리하였다. 스피로놀락톤으로 처리한 이후에 양 유형의 병변에서 중량의 감소가 나타났다. 스피로놀락톤에 의한 처리는 그 자체만으로는 자궁에 대해 어떠한 현저한 효과도 갖지 않았다.
도 3:
붉은털 원숭이의 자궁내막증 모델에서의 스피로놀락톤 처리 이후의 자궁내막 병변의 증식율 검사
Ki67 (유사분열에 대한 마커)에 의한 면역조직학적 염색 및 브로모데옥시우리딘 (BrDU)에 의한 상응하는 처리는 모두 자궁내막 이식 처리의 결과로서 병변의 분비 세포의 증식이 매우 감소됨을 나타내었다.
Ki67 (윗줄) 및 BrDU 도입 (아랫줄)에 의해 자궁내막증 병변에서 세포 분열을 검출한 둘 모두는 스피로놀락톤으로 처리한 동물 (대조군, 왼쪽, 스피로놀락톤, 오른쪽과 비교함)에서 감소된 수준을 나타내었다.
Claims (17)
- 적어도 6 개월의 기간 동안 자궁내막증을 영구 치료하는 약제를 제조하기 위한, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제1항에 있어서, 영구 치료 기간이 적어도 24 개월인 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 자궁내막증 치료용 약제를 제조하기 위한, 드로스피레논을 제외한 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 스피로놀락톤의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에플레레논의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 드로스피레논의 용도.
- 제1항에 있어서, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제는 그의 항-미네랄코르티코이드 작용 및 다른 수용체에 대한 작용이 합쳐진 것인, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제스타젠, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제), SPRM (선택적 프로게스테론 수용체 조절제), 제스타젠과 에스트로겐의 조합물, 프로게스테론 수용체 길항제, 에스트로겐 수용체 길항제, 글루코코르티코이드, 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 리간드 (ER-β 리간드), 안드로겐, 항안드로겐 및 SARM (선택적 안드로겐 수용체 조절제)의 군으로부터의 적어도 하나의 화합물과의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제8항에 있어서, 글루코코르티코이드와의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제8항에 있어서, 프로게스테론 수용체 길항제와의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제8항에 있어서, 에스트로겐 수용체 길항제와의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제8항에 있어서, 에스트로겐 수용체 이소형 특이적 리간드 (ERβ 리간드)와의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제8항에 있어서, 제스타젠 및 에스트로겐과의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제13항에 있어서, 제스타젠 및 에스트로겐으로서 에티닐에스트라디올과의 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 (매일) 연속적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 불연속적으로 투여하는 것을 특징으로 하는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
- 제15항에 있어서, 미네랄코르티코이드 수용체 길항제를 매일 경구 형태로 투여하는 것을 특징으로 하는 미네랄코르티코이드 수용체 길항제의 용도.
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