KR20090067198A - 자궁내막 증식을 억제하는 조성물과 방법 - Google Patents

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조셉 에스. 포돌스키
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Abstract

본 발명의 주요 주제는 호르몬 치료 분야에 관한 것이다. 좀 더 상세하게는, 본 발명의 주제는 에스트로겐 및/또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절체(SERMs) 치료를 받은 여성의 자궁내막암과 자궁내막 이상 증식과 같은 에스트로겐 관련 질병들을 치료하는 방법들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자궁내막 증식의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 자궁내막염과 관련된 고통의 치료에 관한 것이다. 에스트로겐 길항제를 포함하며, 상기 방법들을 실행하는 조성물들도 기재되어 있다. 본 발명의 실시예들은 또한 기재된 치료 방법들을 실행하기 위한 새로운 선택적 에스트로겐 수용체 조절체들을 식별하기 위한 방법들을 기재하고 있다.
자궁내막, 혈청, CDB-4124, SERMs, 프로게스테론 길항제

Description

자궁내막 증식을 억제하는 조성물과 방법{Composition and methods for suppressing endometrial proliferation}
본 발명은 자궁내막 증식을 억제하는 조성물과 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 자궁내막 증식을 억제하는 한 개 이상의 프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물들에 관한 것이다.
본 발명은 2006년 10월 24일 제출된 미국 임시특허 번호 60/862, 632호와, 2007년 1월 17일 제출된 미국 임시특허 번호 60/885, 348호를 우선권으로 주장하고 있으며, 그 내용들의 전체는 참조로서 본 명세서에 포함되어 있다.
에스트로겐은 자궁과 유방의 성장, 뼈의 밀도 유지 및 지질(lipid) 프로필에 대한 긍정적인 효과를 통해 심장혈관의 보호와 같은 여러가지 생리학적인 처리들을 위해 필수적인 호르몬 그룹이다. 에스트로겐의 효과는 핵내의 에스트로겐에 대한 결합력을 통해 조절된다. 전형적인 모델에 의하면, 에스트로겐을 결합하는 경우에, 핵내의 점유되지 않은 에스트로겐 수용체는, 에스트로겐에 대해 작용하는 유전자들의 프로모터 인자들의 내부에서 DNA 서열들과 상호 작용하는 기능을 획득하게 된다. DNA 결합 에스트로겐 수용체는 부정적으로 또는 효과적으로, 이러한 유전자들의 전사(transcription)를 조절한다.
에스트로겐은 가슴과 자궁의 조직에 대한 과다 증식 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 폐경기의 여성에게 부작용이 없는 에스트로겐을 투여하면, 자궁내막의 이상증식과 자궁내막암이 발생된다는 것이 입증되었다. 반대로, 프로게스테론은 강력하게 에스트로겐과 관련된 자궁내막 증식과 암의 발생을 차단한다. 그러므로, 부작용이 없는 에스트로겐의 효과를 없애기 위해, 프로게스틴이 호르몬 대체 치료(HRT)의 부분으로서 일반적으로 처방되고 있다. 그러나, 최근에 여성 건강 창조협회에서 수행한 수 많은 임상 실험결과는, 변형된 에스트로겐과 메드록시프로게스테론 아세트산염의 조합은 심장질환 질병, 뇌졸증, 폐색전증과 유방암의 발생 위험성을 증가시킨다는 사실을 밝혀냈다. 게다가, 수술에 의해 폐경기가 된 짧은 꼬리 원숭이에 대한 실험 데이터는, 단일한 에스트로겐보다 결합된 에스트로겐과 프로게스테론의 치료법이 가슴 증식과 이상 증식을 더욱 높게 발생시킨다는 사실을 증명하고 있다. 또한 프로게스틴의 공동 투여는 자궁 출혈과 연관되어 있으며, 이것은 에스트로겐의 과다 증식을 방지하는 인자가 가지는 적합성을 제한하고 있다.
많은 화합물들이, 에스트로겐 수용체의 에스트로겐과 활성화에 영향을 주는 기술에서 알려져 있다. 수 많은 요소에 따라, 이러한 화합물들은, 그것들이 에스트로겐과 비슷하기 때문에, 전적으로 에스트로겐이 될 수 있으며, 그것들이 에스트로겐의 효과를 방지하거나 또는 중간적인 상태에 있으므로, 전적으로 앤티에스트로겐(antiestrogenic)이 될 수 있다. 에스트로겐과 앤티에스트로겐의 혼합된 특징을 나타내는 화합물들은 선택적 에스트로겐 수용체 조절체(SERMs)라고 부른다. SERMs은 조직의 특정 부위에 대해서 에스트로겐 또는 앤티에스트로겐 효과들을 나타낸다. 이러한 조직 특이성(specificity)의 메카니즘은 명확하지는 않으나, 특히, 상대적인 발현 레벨들이 조직 형태와 에스트로겐 수용체 이소폼 α와 β의 조직 특이성 발현에 대해서 변화하는 공동 억제제와 공동 활성제의 채용을 포함할 수 있다. 에스트로겐 수용체 α는 활성제이며, 에스트로겐 수용체 β는 헤테로다이머를 형성하여 에스트로겐 수용체 α의 활성화를 금지시킬 수 있다.
SERMs의 이중 활성화는 여성에게 몇 가지 잠재적인 장점들을 제공한다. SERMs의 에스트로겐 특징들은, 에스트로겐의 부작용들을 최소화시키면서, 에스트로겐 결핍에 의해 발생하는 골다공증과 같은 잘병들을 치료하거나 또는 방지하기 위해 이용될 수 있다. 반대로, SERMs의 앤티에스트로겐의 특징들은 에스트로겐 활동이 바람직하지 않는 유방암과 같은 질병들을 치료하거나 또는 방지하기 위해 이용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 자궁내막 이상 증식은 SERMs 치료와 연관되어 있으며, 그로 인해 그 이용가능성을 제한하고 있다.
SERM 타목시펜은, 예를 들면, 에스트로겐의 증식 효과를 방해하는 가슴에서는 앤티에스트로겐의 성질을 나타낸다는 것이 입증되었으며, 어떤 종류의 유방암의 치료제로 선호되어왔다. 한편, 타목시펜은 뼈와 자궁에서 에스트로겐 효과들을 나타내고 있으며, 자궁내막의 이상증식과 자궁내막암의 발생이 증가하는 것과 관련되어 있었다. 그러므로, 앤티에스트로겐으로서의 이용효과를 제한하게 되었다.
영장류에 대한 예비 조사는, 앤티프로게스틴이 자궁내막에 대한 증식억제 효과를 가지고 있다는 사실을 보여주게 되었다. 그러나, 앤티프로게스틴에 의한 장기간의 치료는 부작용이 없는 에스트로겐의 활동에 의해 자궁내막의 이상증식을 초래할 수 있다는 문제점이 있다. 성인 여성에 대한 최근 몇 개의 조사들은 앤티프로게스틴의 투여량을 높이면서 장시간 동안 관찰한 결과 자궁내막이 두껍게 되는 현상을 발견하게 되었다. 이것은, 낮은 투여량에서는 발생하지 않는 부작용이 없는 에스트로겐 활동의 결과이다.
신체에 대한 에스트로겐의 유익한 효과들을 유지하면서 에스트로겐의 증식 효과를 억제하는 장시간의 투여에 적합한 치료 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 필요한 환자에게, 자궁내막 조직내의 증식을 억제하는 효과적인 프로게스테론 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 자궁내막 증식억제 방법을 제공한다. 필요한 환자는 자궁내막증을 가지고 있는 여성이 될 수 있다. 프로게스테론 길항제는, 순수한 앤티프로게스틴 또는 선택적 프로게스테론 수용체 조절체(SPRM)가 될 수 있다. 양호한 실시예에서는, 프로게스테론 길항제는 글루코코티코이드 수용체에 대해서는 낮은 친화력을 가지고 있다. 다른 양호한 실시예에서는, 여성에게 프로게스테론 길항제를 투여하면 여성의 황체기(luteal phase) 프로게스테론 레벨들을 저하시키게 된다. 또 다른 양호한 실시예에서는, 여성에게 프로게스테론 길항제를 투여하면 여성의 에스트로겐 레벨들이 실제적으로 감소되지는 않게 된다.
다른 특징에 의하면, 본 발명은, 에스트로겐 관련 질병을 방지하기 위해 에스트로겐내에 프로게스테론 길항제와 SERMs 치료법들을 이용하는 방법들을 제공하고 있다. 상세하게는, 본 발명은, 에스트로겐 또는 SERMs을 투여하는 것을 포함하는 치료법을 받고 있는 여성들에게 나타나는 자궁내막 증식을 억제하기 위해 충분한 투여량에 해당하는 프로게스테론 길항제를 이용하고 있다. 예를 들면, 환자는 호르몬 대체 치료를 받고 있는 페경기 또는 폐경기 이후의 여성이 될 수 있다. 다른 특징에 의하면, 본 발명은 에스트로겐내에 프로게스테론 길항제와 SERMs 치료법들을 이용하여 자궁내막 이상 증식과/또는 자궁내막암의 발생을 방지하는 방법들을 제공하고 있다. 프로게스테론 길항제는, 그것이 자궁내막 증식을 억제하는데 효과적인 양만큼 사용된다면, 앤티프로게스틴 또는 선택적 프로게스테론 수용체 조절체(SPRM)가 될 수 있다.
다른 특징에 의하면, 본 발명은 자궁내막증과 관련된 통증의 치료에서 프로게스테론 길항제를 사용하는 방법을 제공하고 있다. 프로게스테론 길항제는 자궁내막증과 관련된 통증의 장기간 치료시에 사용될 수 있다.
도 1은, 쥐의 혈청 코르티솔에 대한 선택적 프로게스테론 수용체 조절체의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는, 쥐의 혈청 코르티솔에 대한 CDB-4124의 투여량 의존 효과를 나타내는 그래프이다.
용어 “효과적인 투여량”은 예를 들면 자궁내막증과 관련된 통증의 치료 또는 자궁내막의 증식의 억제와 같은 요구되는 효과를 달성하기 위해 충분한 조성물 의 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 “선택적 에스트로겐 수용체 조절체”는 조직의 특이성에 따라 프로게스테론 수용체의 기능에 영향을 주는 화합물들을 의미한다. 그 화합물들은 몇 가지 조직내에서(예를 들면, 자궁내에서) 프로게스테론 수용체 길항제로 작용하며, 다른 조직내에서는 프로게스테론 수용체 반응 물질로 작용한다.
용어 “치료한다” 또는 “치료”는 치료상의 치료와 예방적인 또는 사전 예방의 대책들을 모두 의미하며, 그 목적은 불필요한 생리학적 변화 또는 장애를 늦추거나(경감하거나) 또는 방지하는 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하고 또는 치료학적인 결과들은, 검출이 될 수 있거나 되지 않거나 상관없이, 증상의 경감, 질병의 발생 감소, 질병의 안정화 상태(예를 들면, 악화되지 않도록 하는 것), 질병 진행의 지연, 질병 상태의 개선 또는 완화, 그리고, (부분적 또는 전체적이거나 상관없이) 질병의 완화를 포함하나, 그것들에 제한되어 있는 것은 아니다. “치료”는 또한 치료를 받지 않을 때의 예상되는 생존과 비교해 보았을 때에, 생존을 연장하는 것을 의미한다. 치료가 필요한 사람은 질병 또는 장애가 예방될 수 있는 사람들, 또는 질병 또는 장애를 가질 수 있는 확률이 많은 사람들외에도 이미 질병또는 장애를 가지고 있는 사람들도 포함한다.
용어 “프로게스테론 반응 물질”은 프로게스테론 수용체에 결합되어 자연적인 호르몬의 활동을 하는 화합물을 의미한다.
용어 “프로게스테론 길항제”는 프로게스테론 수용체에 결합되어 프로게스테론의 효과를 억제하는 화합물이다.
자궁내막 조직의 증식을 참조하면서 사용되는 “억제” 또는 ”억제하다“, 또는 ”억제하고 있는“과 같은 용어는, 동일한 조건하에서 치료되지 않은 자궁내막 조직에 대해 프로게스테론 길항제를 투여하는 경우에 자궁내막의 유사분열(mitotic) 증식이 억제되어 세포의 소멸, 즉 세포소멸(apoptosis)과는 구별되는 것을 의미한다. 자궁내막의 유사분열 증식을 억제하는데 있어서 프로게스테론 길항제의 활동은, (치료받지 못한) 세포들을 제어하기 위해 프로게스테론 길항제로 치료된 세포내에 브로모디옥시유리딘(BrdU)을 포함시키는 것과 비교함으로써, 예를 들면 자궁 세포 라인내에서 검증될 수 있다.
여성의 호르몬 레벨과 관련하여 사용되는 “실제적으로 감소되지 않는다”라는 용어는, 본 발명의 조성물의 투여 시간 동안에 정상적인 범위내에서 호르몬 레벨들이 유지된다는 것을 의미한다. 즉, 호르몬 레벨리 정상적인 범위내에서 유지된다면, 호르몬 레벨의 어느 정도의 감소가 발생된다고 여겨진다.
여성의 호르몬 레벨과 관련하여 사용되는 “실제적으로 증가하지 않는다”라는 용어는, 본 발명의 조성물의 투여 시간 동안에 정상적인 범위내에서 호르몬 레벨들이 유지된다는 것을 의미한다. 즉, 호르몬 레벨이 정상적인 범위내에서 유지된다면, 호르몬 레벨이 어느 정도 증가된다고 여겨진다.
본 발명은 자궁내막 증식을 적제하는데 효과적인 투여량만큼 프로게스테론 길항제를 사용하는 것과 관련된다. 그 방법은, 어떤 프로게스테론 길항제가 정상적인 범위내에서 에스트로겐 레빌들을 유지하면서, 자궁내막 증식에 대해 부정적인 투여량 의존효과를 나타낸다는 예기치 못한 발견으로부터 고안되었다. 상세 하게는, 높은 투여랑과 낮은 투여량에서 관찰된 에스트로겐의 비슷한 효과에도 불구하고, 앤트프로게스틴/SPRM CDB-4124을 높은 복용량으로 장시간 투여하면 자궁내막 증식을 억제하고, 낮은 복용량은 자궁내막 증식을 억제하지 못하며 오히려 자궁내막 증식을 촉진시키는 경향이 있다. 특히, 다음에 입증된 바와 같이, 높은 투여량으로 자궁내막 증식을 억제하기 위해서는 앤티프로게스틴/SPRM RU 486의 기능이 아무 소용없다는 것과, 앤트프로게스틴을 높은 복용량으로 장시간 투여하면, 부작용이 없는 에스트로겐의 효과로 인해 자궁내막 증식을 촉진한다는 최근의 몇 가지 보고서들을 고려해 볼 때에 이러한 사실은 놀라운 것이다. 본 발명은 또한 프로게스테론 길항제가 자궁내막증과 연관된 통증을 치료하기 위해 대단히 유용하다는 사실을 입증하였다.
하기에 기술된 바와 같이, 6개월 이상의 기간 동안에 프로게스테론 길항제의 효과적인 양을 매일 투여하는 단계를 포함하는 치료 동안에 자궁내막 증식의 억제는, 만성적/장시간 투여가 요구되는 이러한 프로게스테론 길항제의 유용성을 입증하였다. 이러한 점에서, 본 방법은 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 또는 그 이상의 투여 기간 동안에 자궁내막 증식의 억제를 위해 충분한 프로게스테론 길항제의 양을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 또한 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 그 이상의 투여 개월 동안에 투여될 수 있다. 조성물은 또한 최소한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 그 이상의 투여 햇수 동안에 투여될 수 있다. 투여 기간 동안에는, 조 성물은 날마다 또는 하루 걸러 한 번씩, 한 달 걸러 한 번씩 등과 같이, 주기적으로 투여될 수 있다. 조성물은 또한 간헐적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 개월 동안에 투여되고, 중지 기간이 이어지고, 그 후에, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 이상의 개월 동안에 투여될 수 있다.
"간헐적 투여(intermittent administration)"는, 치료에 효과적인 프로게스테론 길항제의 투여 기간에 이어서, 중지 기간이 오고, 그 다음에 다른 투여 기간이 오는 것을 의미한다.
“중지의 기간” 또는 “중지 기간”은, 프로게스테론 길항제의 매일, 매주, 매달, 또는 그 사이의 어느 기간 동안의 투여 중지를 의미한다. 중지 시간 기간은 투여 기간보다 더욱 길거나 또는 더욱 단축될 수 있다. 그러나, 항상 투여 기간 동안에는 복용 기간에 비해 더욱 길게 된다. 예를 들면, 투여 기간이 매일, 매주, 매달의 복용을 포함하는 경우에, 중지 기간은 적어도 2일, 적어도 8일, 또는 적어도 32일을, 각각 의미한다. 그러므로, 정지 기간은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 또는 그 이상의 날짜가 될 수 있다.
한 실시예에서, 조성물은 적어도 한 개의 정지 구간내에서 환자가 멘스를 경험하도록 간헐적으로 투여된다. 이러한 방법은 스파팅(spotting), 자궁출혈, 자궁내막 과다 증식 또는 자궁내막암과 같은, 프로게스테론 길항제에 의한 연장 치료를 수반하는 두꺼워진 또는 물이 없는 자궁내막과 연관된 부정적인 효과들을 회피할 수 있게 된다. 적어도, 한 개의 중지 기간, 그리고 바람직하게는 각 중지 기 간은 월경을 환자가 경험하기 위해 충분한 기간이 된다. 좀 더 바람직한 것은, 환자가 각 중지 기간 동안에 월경을 경험한다. 특별하게 양호한 실시예에서는, 조성물이 4개월의 투여 기간 동안에 매일 투여되고, 그 이후에 환자가 월경을 경험하는 중지 기간이 이어지고, 그 후에 4개월 간의 투여 기간이 이어진다.
선택적으로, 자궁내막을 벗겨내고, 깨끗하게 하는 절차를 촉진하기 위해 중지 기간 동안에 고나도트로핀-방출 호르몬(GmRH) 반응 물질 또는 길항제가 투여될 수 있다. GmRH 반응 물질의 제한되지 않는 보기들은, 나파렐린, 부세렐린, 로이프로렐린, 트립토렐린, 고세렐린, [DLys6]GnRH, [DAla6]GnRH 등을 포함한다. GnRH 길항제의 제한되지 않는 보기들은, 그 전체 내용들이 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 번호 4, 409, 208, 4, 547, 370, 4, 565, 804, 4, 569, 927과 4, 619, 914호에 기재된 히스트렐린, 아바렐릭스 등을 포함한다.
선택적으로, 프로게스틴은 환자의 정상 멘스를 얻기 위해 중지 기간 동안에 투여될 수 있다. 바람직한 것은, 프로게스틴의 투여는 월경 기간 동안에 프로게스테론 레벨들의 자연적인 상승과 하강 형태와 비슷하게 닮은 프로게스테론 프로필을 가져오게 된다. 이러한 치료법은 기존에 잘 알려진 기술이다. 중지기간 동안에 프로게스틴의 투여는 프로게스테론 길항제의 투여에 의해 얻어지는 효과 뿐만 아니라 에스트로겐의 효과와는 반대의 효과를 제공할 수 있다. 그러므로, 자궁내막이 두꺼워지는 현상과 같은 에스트로겐 관련 질병들을 치료하는데 도움을 줄 수 있다. 프로게스틴의 제한되지 않는 보기들은 메드로게스톤, 메드록 시프로게스테론, 메게스트롤, 노레틴드론, 프로게스테론, 하이드록시프로게스테론, 아세톡시프레그네노롤론, 알리레스트레놀, 싸이프로테론, 데소게스트렐, 디메티스테론, 에티스테론, 에티노디올 디아세테이트, 게스타덴, 리네스트레놀 등을 포함한다.
한 실시예에서는, 자궁내막증을 가진 여성 환자에게 자궁내막 증식을 억제하기 위해 효과적인 양의 프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물이 투여된다. 관련 실시예에서는, 자궁내막증과 연관된 통증을 치료하기 위해 효과적인 양의 프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물이 자궁내막증을 가진 여성에게 투여된다. 예를 들면, 프로게스테론 길항제의 투여는 자궁내막 손상과 관련된 통증을 감소시킬 수 있다. 통증은 자궁내막증의 가장 일반적이고 몸을 약화시키는 증상이며, 질병의 의학적 그리고 수술적인 치료를 위해 중요한 현상이 된다. 통증은 월경통(dysmenorrheal), 골반통증, 등의 통증, 복부 통증, 가슴 통증 및 이상 성감증(dyspareunia) 등으로 나타난다. 프로게스테론 길항제의 투여는 또한 자궁내막 손상의 크기를 감소시킨다. 자궁내막증의 치료를 위한 현재의 방법들은 난소의 에스트로겐 분비를 금지시킴으로써 가상 월경 폐지기를 유도하는 GnRH 반응 물질을 포함한다. 그러므로, 뼈의 밀도의 저하, 신체의 전체 칼슘의 손실과 다른 골다공증과 같은 부작용들 때문에 장기간 투여를 위해서는 유용하지 않다. 본 발명의 조성물은 에스트로겐 레벨의 실제적인 감소가 없는 상태에서 장기간 투여될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명은 자궁내막 증식을 억제하기 위해 유효한 양의 프 로게스테론 길항제를 공동 투여함으로써, 에스트로겐 또는 SERMs과 같은 에스트로겐 화합물을 이용하는 현재의 호르몬 치료법들과 연관된 에스트로겐 관련 질병을 치료하는 방법들을 제공한다. 현재의 에스트로겐/SERMs 호르몬 치료법들과 연관된 에스트로겐 관련 질병들은 제한 없이, 자궁내막 이상 증식과 자궁내막암을 포함한다. 이러한 점에서는, 결합된 호르몬 치료법의 한 부분으로서 에스트로겐 또는 SERMs의 투여 이전, 동안에 또는 그 이후에, 프로게스테론 길항제가 투여될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 유효한 양의 프로게스테론 길항제와 에스트로겐 화합물을 폐경기 또는 폐경기 이후의 여성에게 투여하는 단계를 포함하는 호르몬 대체법을 제공하고 있다. 이 경우에는, 프로게스테론 길항제의 양이 에스트로겐 관련 질병을 억제하는데 유효하다. 에스트로겐 화합물은 에스트로겐 또는 SERMs이 될 수 있다. 에스트로겐 화합물은 프로게스테론 길항제의 투여 이전에, 동안에, 그 이후에 또는 동시에 투여될 수 있다. 에스트로겐 관련 질병은 제한 없이 자궁내막 증식, 자궁내막 이상 증식, 또는 자궁내막암이 될 수 있다.
본 발명의 각 방법의 양호한 실시예에서는, 여성에게 프로게스테론 길항제의 투여가 여성의 에스트로겐 레벨들을 실제적으로 감소시키지는 않고 있다. 그러므로, 본 발명은 Lupron　(로이프로라이드 아세테이트: leuprolide acetate)과 같은 고나도트로핀 방출 호르몬(GnRH)을 자주 이용하는 자궁내막증의 치료를 위한현재의 치료법에 비해 장점들을 제공하고 있다.
본 발명의 각 방법의 다른 양호한 실시예에서는, 여성에게 프로게스테론 길 항제의 투여가 여성의 프로게스테론 레벨들을 실제적으로 증가시키지는 않고 있다. 더욱 상세하게는, 여성에게 프로게스테론 길항제의 투여는, 여성의 프로게스테론 레벨들을 감소시킨다. 특히, 황체기 프로게스테론 레벨들을 감소시킨다.
본 발명의 각 방법의 또 다른 양호한 실시예에서는, 프로게스테론 길항제가 글루코코티코이드 수용체에 대해 감소된 친화력을 나타내고 있다. 더욱 바람직한 현상은, 프로게스테론 수용체에 대한 프로게스테론 길항제의 결합 친화력(binding affinity)은 글루코코티코이드 수용체에 대한 프로게스테론 길항제의 결합 친화력보다 적어도 1.5배나 크다.
상기 기재된 화합물의 특성을 가지는 어느 기존의 프로게스테론 길항제는, 본 발명을 실행하는 기술자에 의해 이용될 수 있다. 특별히 유용한 화합물들은 그 전체 내용들이 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 번호 6, 861, 415호 분만 아니라, 그 전체 내용들이 여기에 참조로서 포함되어 있는 미국 특허 번호 6, 900, 193호에 기재된 것들을 포함한다. 즉, 상기 유용한 화합물은, 일반 화학식 가지는 21-치환 19-노르프레그난(norpregnanes)이다.
Figure 112009027685191-PCT00001
X는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 수소, 할로, 모노알킬아미노 또는 N, N-디메틸 아미노와 같은 디알킬아미노를 나타내며;
R1은, 예를 들면, O, NOH 또는 NO-메틸을 나타내며;
R2는, 예를 들면, 수소 또는 아세틸을 나타내며;
R3는, 예를 들면, 메틸록시, 포름일록시, 아세톡시, 아실록시, S-알콕시, 아세틸테오닐, 글리시메이트, 비닐 에테르, 아세틸록시메틸, 메틸 카보네이트, 할로겐, 메틸 하이드록시, 또는 에틸록시를 나타낸다.
21-치환 19-노르프레그난의 보기들은 아래에 기술된 24개의 화합물들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
1. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4247(21-프로피오[[l]]나일록시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00002
2. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4361(21-비닐 에테르-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00003
3. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4059(21-아세톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00004
4. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4124(21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00005
5. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4031(21-브로민-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00006
6. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-3876(21-클로린-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00007
7. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4058(21-플루오린-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00008
8. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4030(21-메틸-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00009
9. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4152(21-하이드록시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00010
10. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4167(21-에틸록시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00011
11. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4101(21-메톡시티오-17α-아세톡시-11 β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00012
12. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4110(21-아세토나이드-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00013
13. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4111(21-BMD-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00014
14. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4125(21-(Cyp*-하이드록시)-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00015
Cyp*= 3-싸이클로펜틸프로피오닐록시
15. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4205(3-하이드록시아미노-21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00016
16. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4206(3-하이드록시아미노-21-아세톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00017
17. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4226(3-하이드록시아미노-21-에틸록시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00018
18. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4262(3-메톡시아미노-21-에틸록시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00019
19. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4223(21-메틸티오-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00020
20. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4119(4-벤조인-21-아세틸티오-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00021
21. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4239(4-벤조인-21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00022
22. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4306(21-글리씨네이트-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00023
23. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4352(21-씨아노티오-21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00024
24. 다음과 같은 구조식을 가지는 CDB-4362(21-메톡시아세틸-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)
Figure 112009027685191-PCT00025
상기 24개의 화합물들(예를 들면, X는 N-메틸아미노가 되는 것들)의 11β-모노데메틸레이트 파생 물질은 본 발명을 실행하는데 있어서 특히 유용하다. 이러한 점에서, CDB-4124의 모노데메틸레이트 파생 물질이 되는, CDB-4453(21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)은 본래 물질보다 더욱 낮은 앤티글로코코티코이드 작용을 가지고 있다는 것이 입증되었다. 이러한 내용들은, 여기에 참조로서 그 전체 내용이 참조로서 포함되어 있으며, 아타디 등에 의해 기술된, Mol/ Cell. Endocrin. 188:111-123 페이지에 서술되어 있다.
상기 일반 화학식의 화합물들과 그들의 모노데메틸레이트 파생 물질들이 선호되지만, 어느 프로게스테론 길항제도 프로게스테론 수용체에 대한 길항제의 효과를 위해 본 발명에서 사용될 수 있다. 바람직한 것은, 프로게스테론 길항제는 다음의 특징들중 한 개 이상의 특징을 가지고 있다는 것이다. 즉, 낮은 앤티글로코코티코이드 작용, 최소한의 에스트로겐 및 앤티에스트로겐 작용, 그리고 프로 게스테론 길항제는 프로게스테론 레벨들을 실제적으로 증가시키지는 않는다.
본 발명에서 유용한 앤티프로게스틴은 제한없이, 아소프리스닐(벤잘디하이드, 4-[(11β,17β)-17-메톡시-17-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11-일]-1-(E)-옥심;J867), 그것의 메타볼라이트 J912(4-[17β-하이드록시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤잘디하이드-(1E)-옥심)와, DE 43 32 283과 DE 43 32 284에 기재된 다른 화합물들;CDB-2914(17α-아세톡시-11β-(4N,N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)와 Stratton 등이 기술한 2000, Hu. report. 15:1092-1099에 기재된 다른 화합물들;JNJ-1250132와 Allan 등이 기술한 2000, Steroids 71:949-954에 기재된 다른 화합물들;Zhi 등이 기술한 1998, J. Med. Chem. 41:291-302에 5-아릴-1,2-디하이드로트로메오[3,4-f]키노라인즈;Zhang 등에 의해 미국 특허 번호: 6,509,334호와 6,713,478호에 기재된 1,4-디하이드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-원스;Fensome 등에 의해 미국 특허 번호 6,391,907호에 기재된 1,3-디하이드로-인돌-2-원스;Ulrich 등에 의해 미국 특허 번호 6,417,214호에 기재된 2,3-디하이드로-1H-인돌스;Zhang 등에 의해 미국 특허 번호 6,380,235호에 기재된 벤지미다졸로네스와 그의 유사 화합물들;Collins 등에 의해 미국 특허 번호 6,339,098호에 기재된 2,1-벤지쓰오티아졸린 2,2-이산화탄소; Santilli 등에 의해 미국 특허 번호 6,306,851호에 기재된 싸이클로 카바메이트와 싸이클로-아미드; Zhang 등에 의해 미국 특허 번호 6,369,056호에 기재된 싸이클릭 요소(urea)와 싸이클릭 아미드 파생 물질과; Zhang 등에 의해 미국 특허 번호 6,358,948호에 기재된 키나졸린원과 벤즈옥사진 파생 물질들을 포함한다.
본 발명의 유용한 다른 앤티프로게스틴은 제한없이, (6α,11β,17β)-11-(4-디메틸아미노페닐)-6-메틸-4‘,5’-디하이드로스피로-[에스트라-4,9-디엔-17,2‘(3’H)-푸란]-3-원(ORG-31710)과 미국 특허 번호 4,871,724호에 기재된 다른 화합물들;(11β,17α)-11-(4-아세틸페닐)-17,23-에폭시-19,24-디노르콜라-4,9,20-트리엔-3-원(ORG-33628);(7β,11β,17β)-11-(4-디메틸아미노페닐-7-메틸]-4‘,5’-디하이드로스피로-[에스트라-4,9-디엔-17,2‘(3’H)-푸란]-3-원(ORG-31806)과 미국 특허 번호 4,921,845호에 기재된 다른 화합물들;ZK-112993과 Michna 등이 기술한 1992, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:339-348에 기재된 다른 화합물들;ORG-31376; ORG-33245; ORG-31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056; RU-49295; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830; LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021-012; RTI-3021-022; RTI-3021-020; RWJ-25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; Zk-98229; ZK98734; 그리고 ZK-137316을 포함한다.
본 발명에서 유용한 다른 앤티프로게스틴은, 제한없이, 미페프리스톤(11β-[p-(디메틸아미노)페닐]-17β-하이드록시-17-(1-프로피닐)이스트라-4,9-디엔-3-원;RU 486)과 미국 특허 번호: 4,386,085호, 4,447,424호, 4,519,946호와 4,634,695호에 기재된 다른 화합물들;Jiang 등이 기술한 2006, Steroids 71:949-954에 기재된 인을 포함하는 17β-사이드 체인 미페프리스톤 유사 화합물들;오나프리스톤(11β-[p-(디메틸아미노)페닐]-17α-하이드록시-17-(3-하이드록시프로필)-13α-에스트라-4,9-디엔-3-원)과 미국 특허 번호: 4,780,461호에 기재된 다른 화합물들;리로프리스톤(((Z)-11β-[(4p-디메틸아미노)페닐]-17-β-하이드록시-17α-(3-하이드록시-1- 프로페닐)에스트라-4,9-디엔-3-원)과 미국 특허 번호 4,609,651호에 기재된 다른 화합물들;Belagner 등이 기술한 1981, Steroids 37:361-382에 기재된 11β-(4-메톡시페닐)-17β-하이드록시-17α-에티닐-4,9-에스트라디엔-3-원과 같은 11β-치환된 19-노르스테로이드; 미국 특허 번호 5,728,689호에 기재된 (Z)-11β-[(4-디메틸아미노)페닐)]-17β-하이드록시-17α-(3-하이드록시-1-프로페닐)에스트르-4-엔-3-원과 같은 11β-아릴-4-에스트레네스; 미국 특허 번호 5,843,933호와 5,843,931호에 기재된 11β-아릴-4-에스트레네 파생 물질들;미국 특허 번호 5, 693,628호에 기재된 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤잘디하이드-1-(E)-옥심과 같은 11-벤잘독심-에스트라디엔 파생 물질들;미국 특허 번호 5,576,310호에 기재된 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤잘디하이드-1-(E)-[O-(에틸아미노)카보닐]옥심과 같은 11-벤잘독심-17β-메톡시-17α-메톡시메틸-에스트라디엔 파생 물질들;WO 99/45023호에 기재된 4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤잘디하이드-1-(E)-[O-(에틸티오)카보닐]옥심과 같은 S 치환된 11-벤자독심-4,9-디엔-탄산 티오레스터들;DE 19652408, DE4434488, DE4216003, DE4216004와 WO 98/24803호에 기재된 (Z)-6'-(4-씨아노페닐)-9, 11α-디하이드로-17β-하이드록시-17α-[4-(1-옥소-3메틸부톡시)-1-부테닐]4‘H-나프토[3’,2‘,1’;10,9,11]에스트르-4-엔-3-원과 같은 스테로이드 에스테르들;WO 98/34947호에 기재된 11β-(4-아세틸페닐)-17β-하이드록시-17α-(1,1,2,2,2-펜타플루오에틸)에스트라-4,9-디엔-3-원과 같은 플루오리네이트 17α-알킬 체인 스테로이드;미국 특허 번호 5,292,878호에 기재된 11 베타- (4-아세틸페닐)-19,24-디노르-17,23-에폭시-17알파-콜라-4,9,20-트리엔-3-원과 같은 17-스피로푸란-3‘-일리덴스테로이드들;(Z)-11베타,19-[4-(3-피리디닐)-o-페닐렌]-17베타-하이드록시-17α-[3-하이드록시-l-프로페닐]-4-안드로스텐-3-원과 미국 특허 번호 5,439,913호에 기재된 다른 화합물들;미국 특허 번호 5,446,036호에 기재된 11베타-[4-(l-메틸에테닐)페닐)]-17α-하이드록시-17베타-(3-하이드록시프로필)-13α-에스트라-4,9-디엔-3-원과 같은 13-알킬-11-베타-페닐고난들; 미국 특허 번호 4,921,845호에 기재된 4‘,5‘-디하이드로-11베타-[4-(l-메틸아미노)페닐)]-6베타-메틸스피로[에스트라-4,9-디엔-17베타,2’(3‘H)-푸란-3-원과 같은 11-아릴스테로이드들; 미국 특허 번호: 4,829,060호, 4,814,327호와 5,089,488호에 기재된 11-베타-아릴-에스트라디엔들;미국 특허 번호: 5,739,125호, 5,407,928호와 5,273,971호에 기재된 11-베타-아릴-4,9 고나디엔들과 11-베타-아릴-13-알킬-4,9 고나디엔들;EP 289073호에 기재된 11-베타-아릴-6-알킬(또는 알케닐 또는 알키닐);미국 특허 번호 5,093,507호에 기재된 10-베타,11-베타-브릿지드 스테로이드들;미국 특허 번호 5,244,886호에 기재된 11-베타-아릴-14-베타-스테로이드들;미국 특허 번호: 5,095,129호, 5,446,178호와 5,232,915호에 기재된 19,11-베타,11-베타-브릿지드 스테로이드들;미국 특허 번호 5,684,151호에 기재된 1-아릴술포닐,아릴카보닐과 1-아릴포스포닐-3-페닐-1,4,5,6-테트라하이드로피리다진;미국 특허 번호 5,753,655호에 기재된 1-아릴술포닐,아릴카보닐과 아릴티오카보닐 피리다지노 파생 물질들;미국 특허 번호: 5,688,808호, 5,693,646호, 5,693,647호, 5,696,127호, 5,696,130호와 5,696,133호에 기재된 1,2-디하이드로-[1,2-g]키노라인 파생 물질들 과 1,2-디하이드로-크로메노-[3,4-f]키노라인 파생 물질들;Kang 등에 의해 기술된 2007, Booorg. Med. Chem. Lett. 15:907-910에 기재된 (8S, 13S, 14R)-7-옥사-에스트라-4,9-디엔-3,17-디온 1로부터 파생된 옥사-스테로이드들 6;그리고, Kang 등에 의해 기술된 2007, Booorg. Med. Chem. Lett. 17:2531-2534에 기재된 7-옥사-스테로이드들 4를 포함한다.
양호한 실시예에서는, 프로게스테론 길항제가 앤트프로게스틴/SPRM CDB-4124(21-메톡시-17α-아세톡시-11β-(4N, N-디메틸아미노페닐)-19-노르프레그나-4,9-디엔-3,20-디온)이 된다. 보기 10은 많은 양의 CDB-4124의 투여(50mg/day)가 성인 여성의 자궁내막 증식을 억제하나, 적은 양의 투여(25mg/day와 12.5mg/day)는 성인 여성의 자궁내막 증식을 억제하지 못한다는 것을 보여주고 있다.
본 발명의 프로게스테론 길항제 조성물은 자궁내막의 이상 증식 또는 자궁내막암의 위험이 증가하거나 또는 발생할 우려와 관련되는 어느 호르몬 치료을 받고 있는 환자들에게 공급될 수 있다. 이러한 치료법들은 SERMs의 투여 또는 에스트로겐의 투여를 포함하고 있으나, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 프로게스테론 길항제 조성물은 자궁의 자궁내막 조직내에서 작용한다는 증식억제 효과로부터 환자들이 도움을 얻을 수 있으므로, 본 발명의 프로게스테론 길항제 조성물은 또한 앤티에스트로겐 치료를 받고 있는 환자들에게도 공급될 수 있다.
SERMs은 유방암, 골다공증, 대장암, 파킨스씨병과 알쯔하이머와 같은 퇴행성 신경질환, 심장혈관 질환, 질의 퇴행과 비만과 같은 여러가지 장애들을 치료하기 위해서 현재 투여되고 있다. 그러나, SERMs 치료는 자궁내막 이상증식과 자궁내막암과 연관되어 있다. 예를 들면, 유방암에 대한 타목시펜 치료를 하면, 정상적인 자궁들을 가지고 있는 여성들에게는, 비정형성(atypia)을 가지는 이상 증식의 발생률이 20%가 된다는 결과가 나오게 되었다. 비정형성을 나타내는 자궁내막 들을 가지는 환자들에게는, 악성 종양으로 진행될 확률이 25%가 된다. 본 발명의 화합물들은 SERMs 치료에 수반하는 이상 증식을 억제하기 위해 충분한 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물들은 상술한 장애의 어느 것을 치료하기 위해 SERMs과 동시에 투여될 수 있다.
에스트로겐은 에스트로겐을 더 이상 생산하지 않는 폐경기 이후의 여성들에게 호르몬 대체 치료(HRT)의 한 부분으로서 현재 투여되고 있다. 그러나, 수반되는 자궁내막 이상 증식으로 인해 정상적인 자궁들을 가지는 폐경기 여성들에게 는 에스트로겐만을 이용하여 치료하는 것은 안전하지 않다고 여겨진다. 프로게스틴의 동시 투여는 자주 에스트로겐의 이상 증식 효과들을 억제하기 위해 금지되었다; 그러나, WHI 연구에 따르면 프로게스틴의 투여는 유방암과 관련되어 있으며 자궁 출혈을 초래할 수 있다는 결과가 나왔다. 본 발명의 화합물들은 호르몬 대체 치료법의 한 부분으로서 에스트로겐과 동시에 투여될 수 있다.
본 발명에서 기재된 화합물들은 자궁내에서 프로게스테론 길항제로서 작용한다. 바람직한 치료법으로서, 본 발명의 화합물들은 호르몬 대체 치료를 받고 있는 폐경기 환자들에게 요구되는 장기간의 사용을 위해 적합하다. 이러한 이용이 고려되는 경우에, 바람직한 현상으로는, 화합물들은 단지 낮은 글루코코티코이 드 수용체 결합 친화력을 가지고 있으므로, 화합물들은 글루코코티코이드 수용체의 기능들에 대해 실제적으로 간섭하지 않는다. 그러므로, 화합물들의 응용은 글루코코티코이드 수용체에 대한 높은 친화력을 가지는 앤티프로게스틴이 사용되는 경우에 일반적으로 발견되는, 감정 변화, 피곤과 체중 손실과 같은 부작용들을 감소시켜왔다.
다른 실시예에서, 본 발명은 선택적 프로게스테론 수용체 결합 작용을 가지고 있는 화합물들을 식별하기 위해 이용될 수 있는 방법들을 기재하고 있다. 이러한 방법들은 본 발명의 주요 화합물들이 기준으로서 사용되는 성교후와 배란억제 작용 뿐만 아니라 앤티 맥긴티(McGinty), 앤티-클라우버그(Clauberg), 글루코코티코이드, 에스트로게닉, 안드로게닉, 앤티글루코코티코이드(AG), 앤티에스트로겐과 앤티 안드로겐 작용과 같은 인체내부의 생물학적 검증법과 수용체 결합을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 인간 세포내의 전사 기능에 대한 효과를 분석하기 위해서 잠재적인 SPRM이 분석될 수 있다는 사실을 기재하고 있다. 본 발명에 기재된 SPRM이 기준으로서 이용되는 경우에, 이러한 분석은 (1) SPRM과 수용체와의 상호 작용, (2) 다른 전사 요인들과 활동중인 수용체간의 상호 작용, (3) 프로게스테론 응답 요소(PRE)에서 전사 복합체의 작용에 대한 정보와; 유전자 발현에 대한 최종적인 효과를 알려줄 수 있다. 이러한 실험에서는, hPR-B를 발현하는 플라스미드가 PRE 의존 프로모터 유전자의 제어하에서, 관련 업계의 기술자에게 이미 잘 알려진 어느 리포터(reporter)에 의해 HeLa, HepG2 또는 T47D 세포들로 동시에 트 랜스펙트(cotransfected)될 수 있다. 리포터들은 루세피라제, 베타-갈락토시다제, 초록 형광 단백질, 적색 형광 단백질 또는 황색 형광 단백질을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 트랜스펙션 이후에, 세포들은 시험 화합물 또는 포지티브 제어로서 동작하는 본 발명의 SPRM들중의 어느 하나에 의해 치료된다. 치료 이후에, 세포들은 리포터 발현을 위해 분석된다.
다른 실시예에서, 본 발명은 SPRM들이 인체의 림프구 세포 라인 CEM-7에서 덱사메타손에 의한 세포 소멸을 억제하는 기능을 살펴보기 위해 시험되고, 본 명세서에 기재된 SPRM들의 효과와 비교될 수 있다는 것을 가르쳐 주고 있다. 이러한 실험들에서는, 세포 소멸을 초래하는 농도로 덱사메타손이 첨가될 수 있다. 세포들은 본 발명의 RU486, SPRM중 어느 하나 또는 10-6과 10-8사이의 농도를 가지는 시험 화합물로 치료될 수 있다.
본 발명에 따라 이용될 수 있는 프로게스테론 길항제 화합물들은 미국 특허 번호 6,861,415호에 기재된 것과 같이, 관련 분야에서 잘 알려진 합성 화학 기술을 이용하여 합성될 수 있다. 어느 기능 그룹들은 작용 조건하에서 다른 반응제들 또는 반응물들에게 간섭할 수 있으므로, 일시적인 보호가 필요하다는 것을 알아야 한다. 보호 그룹들의 이용이 ‘Protective Groups in organic Synthesis', 2nd edition, T. W. Greene & P.G.M.Wutz, Wiley-Interscience(1991).에 기재되어 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 조성물들은 한 개 이상의 길항제 또는 약학적으로 허용가능한 염(salt)을 포함한다. 처리 조건에 따라, 얻어진 염 화합물은 중간또는 소금 형태를 가지고 있다. 소금 형태들은 하이드레이트와 용매 화합물 그리고 결정 다형체(polymorphs)를 포함한다. 자유 염기(free base)와 이러한 최후 산출물중 소금들은 본 발명에 따라 이용될 수 있다.
산이 첨가된 소금들은, 기존에 알려진 방법에 의해 알칼리와 같은 기본 작용제를 이용하거나 또는 이온 교환에 의해 자유 염기로 변형된다. 얻어진 자유 염기는 또한 유기 또는 무기산들을 가지는 소금 형태를 이룬다.
산이 첨가된 소금들을 준비하는 과정에서, 약학적으로 허용가능한 소금들을 적합하게 형성하는 이러한 산들이 사용된다는 것이 바람직하다. 이러한 산들의 보기들은, 포름산, 아세트산, 프로피오산, 숙신산, 글리콜리산, 락틱산, 말산, 타르타르산, 씨트릭산, 아스코빅산, 글루쿠로닉산, 푸르마릭산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루빅산, 아스파틱산, 글루타믹산, p-하이드록시벤조익산, 엠보닉산, 에탄네술폰산, 하이드록시에타네술폰산, 페닐아세트산, 만델릭산, 알로겐벤제네술폰산, 톨루에네술폰산, 갈락타릭산, 갈락투로닉산 또는 나프탈레네술폰산과 같은, 하이드로클로릭산, 황산, 인산, 질산, 알파산, 알리싸이클릭 카복실릭 또는 술폰산이 된다. 모든 결정 다형체들은 본 발명에 따라 이용될 수 있다.
염기 첨가 소금들은 또한 본 발명에 따라 이용될 수 있으며, 종래의 방법에 의해 소금을 생산하기 위해 요구되는 염기의 충분한 양과 자유 산(free acid) 형태를 접촉시킴으로써 준비될 수 있다. 자유 산 형태는 산과 소금형태를 접촉시키고, 자유 산을 종래의 방법에 의해 분리함으로써 재발생될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 첨가 소금들은 금속 또는 알칼리와 알칼리 토류 금속(earth metal)과 같은 아민, 또는 유기 아민(amines)에 의해 형성된다. 양이온으로 사용되는 금속들의 보기는 나트륨, 포타시움, 칼슘, 마그네슘 등이다. 적합한 아민의 보기들은 리신, 콜린, 디에타놀아민, 에틸렌에디아민, N-메틸글루카민 등이다.
상술한 목적을 위해서, 본 발명의 화합물들은 프로게스테론 길항제가 작용하는 어느 종래의 루트를 통해 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 프로게스테론 길항제는 입을 통해, 비구경을 통해, 혀 밑으로, 경피적으로, 직장으로, 점막을 통해, 국소 부분을 통해, 호흡을 통해, 구강 투여를 통해, 또는 그들의 결합을 통해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 정맥, 동맥 내부, 복막 내부, 피하, 근육내부, 포막 내부, 관절 내부, 분비액 저장기 내부와 심실 내부 투여를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 투여 형태는 태블릿, 캡슐, 알약, 코를 통한 연기, 아에로솔, 임플란트(또는 다른 데포우 : depot) 등이 될 수 있다.
치료에 이용되기 위해 요구되는 조성물의 치료 유효양은 다른 요인들보다는, 이용되는 특정한 화합물, 투여 형태, 치료되는 질병의 정도, 약 효과가 요구되는 시간에 의해 변화되며, 담당 외과의사에 의해 최종적으로 결정된다. 모든 경우에 있어서, 특정한 화합물의 유효 복용량은 자궁내막 증식을 억제하기 위해 충분한 양이다. 그러나, 일반적으로, 인간의 치료를 위해 이용되는 복용량은 일반적으로 매일 약 0.001mg/kg에서 약 500mg/kg의 복용량 범위내에 있으며, 예를 들면, 매일 약 1μg/kg에서 1mg/kg에 이르는 복용량 범위 또는, 매일 약 1μg/kg에서 100μg/kg에 이르는 복용량 범위에 있게 된다. 대부분의 커다란 포유 동물들에 대해 서는, 총 일일 복용량은 약 1에서 100mg에 이르는 범위에 있게 된다. 바람직하게는, 약 2에서 80mg에 이르는 범위가 좋다. 복용 치료는 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 조절될 수 있다. 희망되는 복용 형태는 편리하게 한 번의 복용으로 투여되거나, 예를 들면, 또는 매일 2, 3, 4 또는 그 이상의 복용과 같은 여러 번이 복용은 적절한 구간에서 투여된다.
보기를 들면, 본 발명의 조성물이 실험 대상자에게 투여되어, 약 1μg/kg에서 약 1mg/kg 신체 무게에 이르는 범위내의 양의 프로게스테론 길항제를 실험 대상자에게 공급하게 된다. 예를 들면, 그 양은, 약 1μg/kg, 약 25μg/kg, 약 50μg/kg, 약 75μg/kg, 약 100μg/kg, 약 125μg/kg, 약 150μg/kg, 약 175μg/kg, 약 200μg/kg, 약 225μg/kg, 약 250μg/kg, 약 275μg/kg, 약 300μg/kg, 약 325μg/kg, 약 350μg/kg, 약 375μg/kg, 약 400μg/kg, 약 425μg/kg, 약 450μg/kg, 약 475μg/kg, 약 500μg/kg, 약 525μg/kg, 약 550μg/kg, 약 575μg/kg, 약 600μg/kg, 약 625μg/kg, 약 650μg/kg, 약 675μg/kg, 약 700μg/kg, 약 725μg/kg, 약 750μg/kg, 약 775μg/kg, 약 800μg/kg, 약 825μg/kg, 약 850μg/kg, 약 875μg/kg, 약 900μg/kg, 약 925μg/kg, 약 950μg/kg, 약 975μg/kg, 또는 약 1mg/kg 신체 무게가 된다.
본 발명의 조성물은 캐리어와 결합되어 활성 성분의 약 25%에서 90%에 이르는 양을 포함하며, 더욱 상세하게는 약 5%에서 60% 사이의 질량을 포함한다.
활성 성분의 성질과 요구되는 특별한 투여 형태에 적합하므로, 고체 캐리어들은 녹말, 락토스, 디칼슘 인산염, 마이크로결정 셀룰로스, 수크로스와 카올린을 포함하며, 액체 캐리어들은 살균한 물, 폴리에틸렌 글리콜스, 비이온 서팩턴트와, 옥수수, 땅콩과 참기름과 같은 식용 오일을 포함한다. 조미료, 착색제, 보존제와 산화방지제, 예를 들면, 비타민 E와 아스코빅산이 약의 조제시에 포함될 수 있다. 저장과 이용의 일반적인 조건하에서는, 조제는 미생물의 성장을 방해하기 위해서 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 관련 분야의 기술자에게는 널리 알려진 기술을 이용하여 태블릿 프레스에 의해 태블릿으로 형성될 수 있다. 선택적으로는, 본 발명에 따르는 활성 성분들이 가압되어 각각 이중 태블릿으로 형성될 수 있다. 본 발명에 따르면, 태블릿들은 앤티에스트로겐, 에스트로겐 또는 SERMs들을 활성 성분들중 한 성분으로 포함한다. 본 발명의 조성물은 또한 오일 액체로서 형성될 수 있다.
본 발명의 조성물로 치료 받는 환자들은 보통 혈청 에스트로겐과 글루코코티코이드 레벨을 검사하기 위해 감시된다.
다음의 제한받지 않는 보기들은 본 발명의 기술들을 이해하는데 도움을 준다.
모든 특허, 특허 출원들과 간행물들은 법에 따라 허가된 전체 내용이 여기에 참조로서 포함되어 있다.
보기 1. 본 발명의 조성물의 제조는 태블릿으로 준비될 수 있다.
본 발명을 실행하기 위한 태블릿을 얻기 위해, 다음의 성분들이 태블릿 프레스로 동시에 가압될 수 있다.
CDB-4124 50.0 mg
락토스 140.5 mg
옥수수 녹말 69.5 mg
폴리-N-비닐피롤리돈 2.5 mg
아에로실 2.0 mg
마그네슘 스테아르산 0.5 mg
본 발명을 실행하기 위한 이중 태블릿을 얻기 위해, 다음의 성분들이 태블릿 프레스로 동시에 가압될 수 있다.
타목시펜 20.0 mg
CDB-4124 50.0 mg
락토스 105.0 mg
옥수수 녹말 40.0 mg
폴리-N-비닐피롤리돈 25 2.5 mg
아에로실 2.0 mg
마그네슘 스테아르산 0.5 mg
본 발명을 실행하기 위한 앤티에스트로겐을 포함하는 태블릿을 얻기 위해, 다음의 성분들이 태블릿 프레스로 동시에 가압될 수 있다.
라록시펜 10.0 mg
CDB-4124 50.0 mg
락토스 125.0 mg
옥수수 녹말 50.0 mg
폴리-N-비닐피롤리돈 25 2.5 mg
아에로실 2.0 mg
마그네슘 스테아르산 0.5 mg
본 발명을 실행하기 위한 오일 조제약을 얻기 위해, 다음의 성분들이 동시에 혼합되어 앰풀(ampoule)안으로 로드될 수 있다(loaded).
CDB-4124 100.0 mg
카스토르 오일 343.4 mg
벤질 벤조네이트 608.6 mg
보기 2. 본 발명의 화합물들은 단지 약한 앤티글루코코티코이드 수용체 결합 친화력만을 가지고 있다.
토끼(rabbit) 프로게스테론 수용체(rbPR)와 글루코코티코이드 수용체(rbGR)를 결합시키기 위한 기능을 조사하기 위한 수용체 결합 분석에서 어느 앤티프로게스틴이 시험되었다. 간단히 말하자면, PR 또는 GR을 포함하는 싸이토솔(cytosol)은 에스트라디올을 주입한 미성숙 토끼의 자궁 또는 가슴샘으로부터 TEGMD 버퍼(10mM Tris, pH 7.2, 1.5mM EDTA, 0.2mM 나트륨 몰리브덴산염, 10% 글리세롤, 1mM DTT)에 의해 각각 준비되었다. PR 결합을 위해, 싸이토솔은 6nM 1,2-[3H]프로게스테론(50.0 Ci/mmole)으로 배양되었으며, 비교 물질들은 2에서 10nM의 농도로 부가되었다. GR에 대한 결합을 위해, 싸이토솔은 6nM 6,7-[3H]덱사메타손(40Ci/mmole)으로 배양되었으며, 비교 물질들은 20에서 100nM의 농도로 부가되었다. 4C에서 밤새도록 배양한 후에, 결합 및 비결합 [3H] 스테로이드들은 4C에서 15분 동안 2100×g의 원심분리와 덱스트란을 코팅한 숯의 첨가에 의해 분리되었다. [3H]-스테로이드 수용체 복합체를 함유한 슈터나탄(supernatan)은 4ml의 Optiflour(Packard Instrument Co.)를 포함하고 있는 바이얼(vial)로 이동되고, 회전되어, 30분 동안 액체 섬광 카운터(scintillation counter)에서 평형을 이루게 되고, 2분 동안 카운트된다. 각각의 표준 곡선과 각각의 화합물 곡선에 대한 EC50(유효 농도)는 카운팅 데이터를 변수 시그모이달(sigmoidal) 컴퓨터 프로그램(RIaSmart　Immunoassay Data Reduction Program, Packard Instrument Co., Meriden, Comm)에 입력시킴으로써 결정되었다. 각 화합물에 대한 상대 결합 친 화력(RBA)은 다음의 방정식을 이용하여 계산되었다.: 표준의 EC50(유효 농도)/시험 화합물의 EC50(유효 농도) x 100. PR과 GR 분석을 위한 표준들은, 각각 프로게스테론과 덱사메타손으로 라벨 표시가 되지 않았다. 이러한 실험들의 결과들은 rbPR과 rbGR 수용체들에 대한 각 화합물의 상대 결합 친화력들의 비율(rbPR/rbGR)로서, 표 1에 요약되어 있다. 이러한 차이는 두 개의 수용체들과 요구되는 전사 공동 인자들을 소유하는 세포 또는 조직내의 화합물의 상대적인 활동을 반영하고 있다.
표 1에는, 앤티-맥긴티와 앤티-클라우버그(Clauberg) 분석에 의해 알 수 있는 토끼 자궁내의 동일한 화합물들의 상대적인 생물학적 활동들이 표시되어 있다. CDB-2914를 이용하는 실험들의 결과들이 이미 발표되었으므로(Hild-Petiti 등, 1996; Passaro 등, 1997;Reel 등, 1998;라너 등, 2000), 화합물 CDB-2914(표의 마지막에 기재됨)는 과거에 이러한 실험들을 위한 제어 또는 기준 화합물(토끼의 생물학적 활동 = 1.00)로서 사용되었다. 앤티-맥긴티 실험을 위해, 미성숙한 암컷 토기들이 연속 6일 동안 날마다 10% 에타놀/참기름내의 5μg 에스트라디올의 피하 주사를 맞았다. 7일째, 자궁 뿔(uterine horns)의 3-4cm 부분을 동여매기 위해 동물들이 불임 복부 수술을 받게 된다. 적절한 용매내의 시험 화합물은한 개의 자궁 뿔의 묶여진 부분으로 인트라루미널 방법으로(intraluminally) 주입되며, 매개물(vehicle)은 다른 자궁 뿔의 내부로 주입되었다. 프로게스테론의 촉진양(267 μg/kg)은 자궁내막 증식을 유도하기 위해 3일 동안 각 토끼에게 날마다 피하 주입 방식으로 투여되었다. 묶여진 부분에 대해 중앙 부분이 제거된 자궁의 제거를 위해 모든 동물들이 10일째에 희생되었으며, 조직학적인 처리를 위해 10% 중성으로 버퍼화된 포르말린내에서 고정되어 제출되었다. 코신과 헤마톡실린으로 착색된 5개의 마이크론 부분들은 자궁내막 샘의 증식 정도를 파악하기 위해 현미경으로 평가되었다. 각 토끼에 대한 자궁내막 증식의 억제 수치 퍼센트가 계산되었으며 5개의 기록된 동물들의 그룹의 중앙값도 계산되었다. 앤티-클라우버그(Clauberg) 분석을 위해, 미성숙한 암컷 토끼들이 연속 6일 동안 날마다 10% 에타놀/참기름내의 5μg 에스트라디올의 피하 주사를 맞았다. 7일째, 동물들은 피하 주사에 의한 프로게스테론(160μg/day)과 적절한 매개물에 의한 실험 화합물을 연속 5일 동안 구강 방식 또는 피하 주입방식으로 투여받았다. 한 그룹의 토끼들은 단지 프로게스테론만을 투여받았다. 마지막 복용후 24시간이 지난 시간에, 모든 동물들은, 모든 지방과 연결 조직이 제거된 자궁의 제거를 위해 희생되었다. 그 제거된 자궁은 약 0.2mg의 무게가 되며, 이후의 조직학적인 처리를 위해 10% 중성으로 버퍼화된 포르말린내에 보존되었다. 이오신과 헤마톡실린으로 착색된 5개의 마이크론 부분들은 자궁내막 샘의 증식 정도를 파악하기 위해 현미경으로 평가되었다. 실험 화합물의 각 투여량에 대한 자궁내막 증식의 억제 수치 퍼센트는 단지 프로게스테론으로 자극된 동물들과 비교함으로써 도출되었다. 표 1에 기재된 데이터(토끼의 생물학적 활동)는 CDB-2914에 대한 앤티-맥긴티와 앤티-클라우버그 분석을 통해 각 화합물에 대해 얻어진 결과들의 평균을 반영하고 있다.
시험된 앤티프로게스틴은, 표 1에 기재된 바와 같이, 토기 GR에 대한 토끼 PR의 각 화합물의 선택도에 근거하여 순위가 부여되었다. 앤티프로게스틴은토끼 자궁내의 생물학적인 활동에 근거하여 순위가 부여되었다. 표 1에 기재된 데이터는 프로게스테론 수용체에 대한 선두 화합물들의 친화력이 글루코코티코이드에 대한 친화력보다 적어도 1.5배 크다는 것을 보여주고 있다.
이러한 연구들의 결과들은 또한 두 개의 선두 화합물들 CDB-4124와 CDB-4059가, RU 486과 CDB-2914에 비해 토끼의 자궁내에서 강한 앤티프로게스틴 활동을 한다는 사실을 보여주고 있다. 상기 두 개의 화합물들은 에스트로겐, 안드로겐, 앤티에스트로겐과 앤티안드로겐 활동들이 부족하다. 상기 두 개의 화합물들은 최소한의 앤티글루코코티코이드 수용체 활동을 가지고 있다. 이것은 글루코코티코이드 수용체 결합시에 적절하게 활동하는 RU-486과 CDB-2914와는 구별되는 특징이다. 이러한 분석에서는, CDB-4124가 CDB-4059에 비해 약간 우수한 기능을 보이고 있다.
표 1 수용체 결합과 SPRM의 생물학적 활동들
Figure 112009027685191-PCT00026
보기 3. 코르티솔 측정하기
몇 개의 다른 실험 시스템들은 RU 486이 인간과 영장류내에서 강한 앤티글루코코티코이드 성질을 가지고 있으므로, RU 486이 코르티솔을 증가시킨다는 결론을 증명하게 되었다.
그러나, 도 1에 도시된 바와 같이, 10mg/kg의 RU 486으로 처리된 쥐들은 코르티솔의 레벨에서는 큰 차이를 나타내지 않았다. 반대로, CDB-4124 또는 CDB-4059중 어느 하나로 처리된 쥐들은 제어그룹의 쥐보다는 상당히 높은 혈청 코르티솔을 가지고 있다.
이러한 높은 레벨들은 3-4μg/dl(30-40 ng/ml)의 범위내에 있었다. 효과들은 CDB-4124의 복용량이 증가하면 코르티솔이 증가한다는 복용량 의존 현상이었 다(도 2).
코르티솔 레벨에 대한 RU 486과 CDB-4124 또는 CDB-4059의 효과 차이들은21일간의 장기간 복용후에, 쥐의 간이 두 개의 CDB 화합물들중 어느 하나보다 더욱 우수하게 RU 486을 물질대사(metabolize)시킬 수 있다는 가정하에서 설명될 수 있다.
보기 4. 코르티코스테론(Corticosterone) 측정하기
코르티코스테론은 쥐에 있는 가장 풍부한 글루코코티코이드이다. 도 1과 도 2에 도시된 코르티솔에 대한 SPRM의 효과들은 코르티코스테론에 대한 강한 효과들에 대해서는 2차적인 것이다. 이러한 현상을 더욱 세심하게 연구하기 위해, 코르티코스테론의 레벨들이 이것은 20mg/kg 또는 10mg/kg의 CDB-4124로 처리된 그룹들과 같은 그룹별로 측정되었다. 이 그룹들은 코르티솔 레벨들에서 가장 강한 변화들을 나타내고 있다. 비교를 위해, 다음의 그룹들이 또한 분석되었다.: 10mg/kg의 프로게스테론과 20mg/kg의 CDB-4124가 투여된 그룹, 10mg/kg의 프로게스테론과 10mg/kg의 CDB-4124가 투여된 그룹, 10mg/kg의 RU 486이 투여된 그룹, 10mg/kg의 프로게스테론만이 투여된 그룹과 제어 그룹. 코르티코스테론의 레벨들은 코르티솔의 레벨들보다 10-40배가 높았다. 그러나, 중간의 코르티코스테론 레벨에 대해서 그룹간의 차이는 거의 관찰되지 않았다. 치료 이전(p=0.43, Kruskal-Wallis 시험), 치료 21일 이후(p=0.57, Kruskal-Wallis 시험), 또는 치료 28일 이후와 희생 일자(p=0.061, Kruskal-Wallis 시험)에 그룹들 사이에는 차이가 없었다.
혈청 코르티코스테론에 대한 외부적 프로게스테론의 효과를 측정하기 위해서, 코르티코스테론의 레벨들은 3쌍의 그룹들이 외부적 프로게스테론을 복용했는지 안했는지에 따라 차이가 나는 그룹들내에서 비교되었다(예를 들면, 제어 대상과 프로게스테론, 20mg/kg의 CDB-4124와 프로게스테론과 20mg/kg의 CDB-4124, 20mg/kg의 CDB-4124와 프로게스테론과 10mg/kg의 CDB-4124의 비교들). 통계학적으로 검출된 차이가 상당히 존재했다.: 코르티코스테론의 레벨들이 치료 21일 후(p=0.029,, Mann-Whitney Wilcoxon 시험, 두 개의 꼬리)에 프로게스테론으로 처리된 동물들에서는 낮아졌다. 이러한 효과는 희생시에 취한 혈청내에서는 확인되지 않았다. CDB-4124 그룹들과 프로게스테론 사이, 프로게스테론과 RU-486 그룹들 사이, 또는 RU-486과 CDB-4124 사이에는 코르티코스테론내의 혈청 차이가 발견되지 않았다.
각 그룹내의 혈청 코르티솔과 혈청 코르티코스테론 사이의 관계도 역시 조사되었다. 20mg/kg의 CDB-4124(r2=0.78), 10mg/kg의 CDB-4124(r2=0.82)와 RU 486(r2=0.85)에 대해서 상기 두 개의 사이에서는 강한 포지티브 라이너(liner) 상관 관계가 있었다. 최초의 두 개의 CDB-4124 그룹들에 대해 프로게스테론을 첨가하면, 그 관계가 약화되었다(그룹 10에 대해서는 r2=0.34과 그룹 11에 대해서는 r2=0.37). 프로게스테론 자체는 이러한 포지티브 관계를 가지고 있지 않았다(r2= -1.0). 제어 그룹은 두 개의 글루코코티코이드들(r2=0.064) 사이에서 아 무 관계를 나타내지 않았다. 그러므로, CDB-4124를 투여 받은 그룹들내의 코르티솔의 레벨 증가는 약간 증가된 코르티코스테론으로부터의 변환에 의해, 코르티코스테론의 레벨들과 관련이 있다. 이것은 상기 CDB-4124의 효과와 일치한다.: 프로게스테론과 코르티솔의 레벨들과 관련되는 물질대사 효소에 대한 효과와 일치한다.
쥐의 주요 글루코코티코이드에 대한 CDB-4124의 강한 효과가 발견되지 않았지만, 그럼에도 불구하고, 안전상의 이유로 인해, 단계 I 임상 시험중에 CDB-4124 Eg는 CDB-4059를 투여 받은 환자들은, 혈청 코르티솔내의 가능한 증가, 코르티코스테론 또는 ACTH를 포함하는 가능한 앤티글루코코티코이드 효과를 위해 모니터되어야 한다.
보기 5. : 자궁 세포내에서 SPRM의 증식억제 효과를 실험
어느 자궁 라인들이 이용될 수 있다. 증식은 96-웰 마이크로타이터(96-well microtiter)내에서 측정된다. 5 X 103개의 세포들은 각 웰에 첨가된다. 배양 매개체와 용액들은 Perkin Elmer Cetus PRO/PETTE에 의해 웰들에 첨가된다. 배양 매개체는 5%의 소 태아의 혈청으로 보강된 IMEM이다. 0.078uM에서 10uM에 이르는 8개의 약 농도들이 2중으로 시험되었다. 샘플들은 타목시펜과, 본 발명의 명세서에 기재된 타목시펜과 결합하는 각각의 화합물을 포함한다.
4일간의 배양 후에, 매개체는 약을 포함하는 새로운 매개체로 대체되며, 총 7일 이후에, 세포 단층들은 트리클로 아세트산으로 고정되고 술포르호다민 염색약으로 착색된다. 추출된 염색 용액의 흡수도(492nm)는 Titertek 플레이트 리더(plate reader)에 의해 측정된다. 복용량에 대한 응답 곡선들(제어 흡수도와 약물 농도간의 비율)은 50% 증식을 억제하는 약물 농도(마이크로몰라 : micromolar)로서 정의된 IC50 값들을 측정하기 위해 도시되었다. IC50 값들은 세포 증식을 금지할 때에 시험 약물의 약효와 관련되며, 자궁 세포즐의 이상 증식을 방지하기 위해 적합한 화합물들을 식별하는데 요구되는 정보를 제공한다.
보기 6. CDB-4124는 사이노몰거스 원숭이(Cynomolgus monkey)의 황체기(luteal phase) 프로게스테론을 저하시킨다.
사이노몰거스 원숭이(Macaca fascicularis)(n=14)들이 36 주간 동안 1.0mg/kg/day의 CDB-4124 또는 RU-486, 또는 플라시보(placebo)(제어)를 구강으로 투여하여 처리되었다. 다른 그룹(n=14)은 매달 Lupron　IM을 투여 받았다. 비뇨기의 프로게스테론 레벨들은 연구중(14-17주)중에는 한 달 동안, 그리고 연구중(33-26주)의 마지막 달에 각 동물에 대해 측정되었다. 결과들이 다음에 기재되어 있다.
황체기 프로게스테론내에서 감소 황체기 프로게스테론내에서 감소없음
제어 1 13
LUPRON
Figure 112009027685191-PCT00027
　		 13 1
RU 486 9 5
CDB-4124 8 6
보기 7. CDB-4124는 사이노몰거스 원숭이의 소낭의 페이즈(Follicular Phase) 에스트로겐을 저하시키지 않는다.
비뇨기의 에스트로겐 레벨들은 연구중(14-17주)중에는 한 달 동안, 그리고 연구중(33-26주)의 마지막 달에 보기 6의 각 동물에 대해 측정되었다. 소낭 페이즈 결과들은 35개의 베이스라인 배란 주기에 근거하고 있다. 그 결과들이 다음에 기재되어 있다.
중간값 Sd 더욱 낮은가?
소낭 페이즈 68.3 19.6
제어 18주 81.5 27.4 NO
36주 86.3 23.8 NO
LUPRON
Figure 112009027685191-PCT00028
　 		18주 49.9 19.3 YES
36주 41.7 13.4 YES
RU 486 18주 67.4 27.1 NO
36주 64.8 30.0 NO
CDB-4124 18주 63.8 24.6 NO
36주 67.3 22.9 NO
보기 8. RU 486을 제외하고, CDB-4124와 Lupron
Figure 112009027685191-PCT00029
은 사이노몰거스 원숭이 자궁내막 상피조직내의 증식을 억제한다.
36째주에, 보기 6의 각 그룹으로부터 선택된 3개의 동물들에게희생 후 24시간내에 티미딘 아나로그 브로모디옥시유리딘(BrdU), 즉, 증식 세포와 그들에게서 발생한 세포들의 마커(marker)가 투여되어, 조직 증식을 평가하였다. 자궁의 총 두께가 착색되었으며, BrdU의 포함으로 인해 포지티브한 반응을 보이는 세포들의 비율에 근거하여 증식의 증명을 살펴보기 위해 현미경으로 검사되었다.
Figure 112009027685191-PCT00030
보기 9. Lupron
Figure 112009027685191-PCT00031
을 제외하고, RU 486과 CDB-4124는 사이노몰거스 원숭이 자궁내막 상피조직내의 세포 소멸을 증가시킨다.
터미널 디옥시뉴클레오티딜 트랜스페라제에 의해 조정되는 dUTP-바이오틴 니크 앤드 라벨링(dUTP-biotin nick end labeling) 기술(TUNEL)에 의해, 슬라이드상의 동일한 동물들로부처 채취된 조직내에서 세포 소멸(apoptosis)이 분석되었다. 백분율로 표시된 소멸된 세포가 다음에 기재되어 있다.
Figure 112009027685191-PCT00032
보기 10. CDB-4124는 복용량에 의해 인간의 자궁내막 상피 조직내의 증식을 억제한다.
자궁내막염을 가지고 있다고 진단받은 폐경기 전에 있는 39명의 성인 여성들은 자궁내막염의 치료 동안에 ProellexTM(CDB-4124)의 6개월 간의 연구 실험 대상자 들이었다. 그 연구는 포지티브 제어 암(positive arm)과 3개의 레벨로 된 CDB-4124의 복용량을 포함한다. 포지티브 제어 암은, 자궁내막염을 치료하기 위해 일반적으로 사용되는 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00033
즉, GnRH 작용 물질이었다. CDB-4124는 12.5mg/day(n=2), 25mg/day(n=3)과 50mg/day(n=3)의 복용량의 비율로 구강으로 날마다 캡슐과 2중 블라인드 형태로 투여되었다. 다른 그룹(n=4)은 포지티브 제어로서 매달 한 번씩 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00034
의 늦은 해제 조제물(slow release formulation)이 투여되었다.
50mg의 CDB-4124의 복용은 12.5mg 또는 25mg의 복용에 비해 더욱 효과적으로 고통의 강도와 기간을 모두 감소시키고 있으며, Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00035
의 복용 뿐만 아니라 CDB-4124의 모든 복용은 약물에 6개월간 노출되는 동안에 고통과 관련되는 질병을 대체적으로 감소시켰다. 그리고, 연구 도중에 고통의 기간을 감소시키는데 있어서, CDB-4124의 모든 복용은 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00036
　보다 더욱 우수한 효과(p=0.0012)를 나타내고 있다. 고통 감소는 또한 활동 제어 즉, Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00037
　보다 더욱 신속하게 나타나고 있었다. 이 연구에서 치료에 대한 고통의 응답은 두 가지 방법으로 분석되었다. 본 연구에 참가한 환자들은 날마다 고통 일지를 작성하여 고통의 강도와 발생횟수를 기록하였다. 게다가, 사무실을 방문할 경우에는, 환자들이 악화되는 날의 고통의 강도를 0-10의 단위로 평가하는 질문 사항들을 포함하고 있는 자궁내막염 증상 검사서를 기록하였다. 이 때에, 10이 제일 큰 강도를 나타낸다. 일일 고통 일지는 보통, Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00038
을 투여받은 여성들은 최초 3달 동안에 19.4일간의 고통을 경험하였다. 50mg의 CDB-4124를 투여받은 여성들은 동일한 기 간 동안에 하루가 안되는 고통을 경험하였다. 25mg와 12.5mg의 CDB-4124를 투여받은 여성들은, 가장 많은 CDB-4124 또는 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00039
의 복용량을 투여받은 여성들에 의해 기록된 것보다, 더욱 많은 기간의 고통을 경험하였다. 복용량과 고통 감소에 대한 효과간의 상관관계가 나타나고 있다. 180일간의 치료 기간동안에, 고통 일지는, 50mg의 CDB-4124를 투여받은 여성들이 170 또는 96%의 고통이 없는 기간(표준 편차 = 8.86일)을 가지고 있다는 것을 보여주고 있다. 이러한 고통 기간의 감소는 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00040
에 의해 달성되는 117.8일(74%; 표준 편차 51.4일) 동안의 고통이 없는 기간보다 통계학적으로 더욱 우수한 것이었다(p=0.0012). 50mg의 CDB-4124는, 또한 고통이 없는 기간에 대해서, 25mg와 12.5mg의 복용량에 비해 통계학적으로 우수한 결과를 나타내고 있었다. 12.5mg와 50mg의 CDB-4124를 복용한 환자들은 고통 없는 115.9일(66% : 표준편차 69.2일)과 133.6(75% : 표준 편차 27.4일)일을 각각, 경험하였다. 이러한 결과들은 CDB-4124에 대한 복용량 응답을 명확하게 입증하고 있다. 12.5mg와 50mg의 CDB-4124의 복용은 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00041
과는 통계학적으로는 다르지 않았다. 치료의 처음 한 달간의 마지막 부분에서, 베이스라인과 비교하였을 때에 50mg의 Proellex 그룹(p=0.031)내에서는 고통의 일자가 통계학적으로 현저하게 감소하였다. 그러나, 다른 3개의 그룹들에서는 이와 같은 현상이 일어나지 않았다. 고통의 강도는 다음의 질문에 의해 평가되었다. : 1-10의 범위에 근거하여, 0은 고통 없음, 그리고 10은 가장 큰 고통이라고 할 때에,아픈 날에 당신의 고통의 강도는 어떠하였습니까? 베이스라인에서 고통의 강도에 대한 중간값은 CDB-4124 그룹에 대해서는 6.3이었으며, Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00042
그룹에 대해서는 6.1이었다. 25mg와 50mg의 Proellex 그룹내에서 최초의 한 달동안에는 고통으로부터의 현저한 평안이 있었다는 것이 명확하였다. 3달 째에, 4개의 모든 활동적인 치료 그룹은 베이스라인에 비해 통계학적으로 현저한 고통 감소를 보였으며, 다음의 치수를 나타내었다 : 12.5mg의 CDB-4124에 대해서는 3.7(p=0.03), 25mg의 CDB-4124에 대해서는 3.2(p=0.03), 50mg의 CDB-4124에 대해서는 1.6(p=0.015)과 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00043
그룹에 대해서는 1.5(p=0.016). 고통의 강도에 대한 수치들이 2.0(p=0.008), 2.8(p=0.023), 0.6(p=0.004)과 0.7(p=0.016)이 각각 되는 경우에, 이러한 감소와 관련된 복용량은 6개월까지 계속되었다. 치료를 중단한 후에 2개월째에 고통이 다시 발생하였으며, 모든 4개의 치료 그룹들내에서도 비슷한 고통의 강도가 비슷하였다.
본 연구에서 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00044
을 투여받은 여성들은, 평균적으로, 3개월까지는 폐경기 후의 레벨들(<20pg/ml)에 이르는 에스트로겐의 감소를 경험하였다. 그리고 이것은 치료 6개월까지 유지되었다. 이러한 결과는 3개월째의 베이스라인의 수치들에 비해 뼈의 재흡수를 나타내는 바이오마커(biomarker)의 통계학적으로 현저한 증가(p=0.023)와 연관되어 있다. 그러므로, 뼈의 손상과 관련이 된다. 추후에 이루어진 한 달간의 방문과 6개월째에서는, 뼈의 재흡수를 나타내는 바이오마커의 증가가 여전히 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00045
로 치료된 여성들내에 존재하고 있었다. CDB-4124의 모든 복용량은 Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00046
을 투여받은 사람들에 비해 현저하게 높은 에스트로겐 농도를 유지하고 있었으며, 정상 범위의 하부 부분(중간치>40pg/ml)내에 남아있었다. 중요한 것은,치료 기간중 3개월과 6개월때에 CDB-4124의 복용 암들중 어느 것에서 도 뼈의 재흡수를 나타내는 바이오마커내에서 큰 변화가 없었다는 것이었다. 폐경기 이후의 레벨에 해당하는 에스트로겐을 가지는 여성들은 뼈의 손실과 다른 의학적인 질병에 걸릴 위험성이 더욱 높아졌다는 것을 보여주고 있었다. 그러므로, Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00047
은, 6개월 이상의 기간 동안에 치료하기 위해서는 필요하지 않게 된다.
CDB-4124의 부작용들은 개별적인 기관 시스템이 조직적으로 포함되어 있지 않은 상태에서는 일반적으로 부드럽게 나타났다. 이것은 소규모의 연구이며, 어떤 확정적인 결론이 안전 데이터로부터 얻어지지 않았지만, 안전한 신호가 하나라도 관찰되지 않았다.
본 연구에 참가한 여성들은 자궁내막증의 구조 변화를 위해 세심하게 모니터되었다. 이러한 검사로부터 얻어진 데이터는 3개월 기간 동안에 자궁내막 두께에 대한 CDB-4124의 복용량의 부정적인 효과를 나타내고 있다. 베이스라인과 자궁내막 두께의 초음파 측정들 사이의 비교가 이루어졌다. 치료 3개월 후에, 50mg의 CDB-4124(n=3)의 복용량을 투여받은 여성들중 어느 누구도 자궁내막염이 두꺼워져서 사실상 베이스라인에 비해 자궁내막의 두께가 감소하는 현상을 경험하지 않았다. 25mg의 CDB-4124(n=4)의 복용량을 투여받은 한 명의 여성과 12.5mg의 CDB-4124(n=4)의 복용량을 투여받은 두 명의 여성들은 두꺼워진 자궁내막을 경험하게 되었다. Lucrine
Figure 112009027685191-PCT00048
을 투여받은 5명의 여성들은 낮은 에스트로겐 상태로 인해 자궁내막이 두꺼워지는 현상을 경험하지 않았다. 그 결과들은 다음과 같다.
Figure 112009027685191-PCT00049
비월경 스파팅(non-menstrual spotting)과 출혈이 12.5mg와 25mg의 CDB-4124가 투여된 그룹내에서 과도한 자궁내막의 두꺼워짐을 가지게 되는 환자들에게 관찰된 경우에는, 출혈을 멈추기 위해 다일레이션(dilation)과 큐레타지(curettage)(D&C) 절차가 실행되었다. 비슷한 이벤트가 치료 단계중에 50mg의 복용시에는 관찰되지 않았다. 치료 후에 50mg의 CDB-4124 그룹내의 두 명의 환자들에게 발생된 정상 출혈보다 큰 출혈이 중지되었으며, D&C가 안전하게 성공적으로 관리된 한 개 및 다른 그룹내에서도 실행되었다.
본 발명은 필요한 환자에게, 자궁내막 조직내의 증식을 억제하는제 효과적인 프로게스테론 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 자궁내막 증식억제 방법을 제공한다. 필요한 환자는 자궁내막증을 가지고 있는 여성이 될 수 있다. 프로게스테론 길항제는, 순수한 앤티프로게스틴 또는 선택적 프로게스테론 수용체 조절체가 될 수 있다.
양호한 실시예에서는, 프로게스테론 길항제는 글루코코티코이드 수용체에 대해서는 낮은 친화력을 가지고 있다. 다른 양호한 실시예에서는, 여성에게 프로 게스테론 길항제를 투여하면 여성의 황체기(luteal phase) 프로게스테론 레벨들을 저하시키게 된다. 또 다른 양호한 실시예에서는, 여성에게 프로게스테론 길항제를 투여하면 여성의 에스트로겐 레벨들이 실제적으로 감소되지는 않게 된다.
다른 특징에 의하면, 본 발명은, 에스트로겐 관련 질병을 방지하기 위해 에스트로겐내에 프로게스테론 길항제와 SERMs 치료법들을 이용하는 방법들을 제공하고 있다. 상세하게는, 본 발명은, 에스트로겐 또는 SERMs을 투여하는 것을 포함하는 치료법을 받고 있는 여성들에게 나타나는 자궁내막 증식을 억제하기 위해 충분한 투여량에 해당하는 프로게스테론 길항제를 이용하고 있다. 예를 들면, 환자는 호르몬 대체 치료를 받고 있는 페경기 또는 폐경기 이후의 여성이 될 수 있다. 다른 특징에 의하면, 본 발명은 에스트로겐내에 프로게스테론 길항제와 SERMs 치료법들을 이용하여 자궁내막 이상 증식과/또는 자궁내막암의 발생을 방지하는 방법들을 제공하고 있다. 프로게스테론 길항제는, 그것이 자궁내막 증식을 억제하는데 효과적인 양만큼 사용된다면, 앤티프로게스틴 또는 선택적 프로게스테론 수용체 조절체가 될 수 있다.
다른 특징에 의하면, 본 발명은 자궁내막증과 관련된 통증의 치료에서 프로게스테론 길항제를 사용하는 방법을 제공하고 있다. 프로게스테론 길항제는 자궁내막증과 관련된 통증의 장기간 치료시에 사용될 수 있다.

Claims (39)

  1. 자궁내막 증식억제 방법에 있어서,
    프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물의 효과적인 양을 필요한 여성에게 투입하는 단계를 포함하는 자궁내막 증식억제 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 필요한 여성은 자궁내막증을 가지고 있는 여성이 되는 자궁내막 증식억제 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물에는 동시에, 독립적으로 또는 순차적으로 호르몬 대체 요법의 일부분이 되는 에스트로겐 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절체와 함께 공급되는 자궁내막 증식억제 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    프로게스테론 수용체에 대한 프로게스테론 길항제의 결합 친화력은 글루코코티코이드 수용체에 대한 상기 프로게스테론 길항제의 상기 결합 친화력보다 적어도 1.5배나 크게 되어 있는 자궁내막 증식억제 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 여성의 프로게스테론 레벨들은 상기 조성물의 투여시에 실제적으로 증가하지 않는 자궁내막 증식억제 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 여성의 에스트로겐 레벨들은 상기 조성물의 투여시에 실제적으로 증가하지 않는 자궁내막 증식억제 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 프로게스테론 길항제는 화학식(I)에 의해 구성되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수산화물, 또는 용매화합물로 구성되는 화합물이며,
    X는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 수소, 할로, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내며,
    R1은, O, NOH 또는 NO-메틸을 나타내며,
    R2는, 수소 또는 아세틸을 나타내며,
    R3는, 메틸록시, 포름일록시, 아세톡시, 아실록시, S-알콕시, 아세틸테오닐, 글리시메이트, 비닐 에테르, 아세틸록시메틸, 메틸 카보네이트, 할로겐, 메틸 하이드록시, 또는 에틸록시를 나타내는 자궁내막 증식억제 방법.
    화학식(1)
    Figure 112009027685191-PCT00050
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 화합물은 CDB-4124가 되는 자궁내막 증식억제 방법.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 화합물은 0.5mg/kg에서 500mg/kg에 이르는 투여량으로 투여되는 자궁내막 증식억제 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 화합물은 매일 50mg의 투여량으로 투여되는 자궁내막 증식억제 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 화합물은 적어도 약 1개월에서 약 6개월에 이르는 기간 동안에 투여되는 자궁내막 증식억제 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 화합물은 약 4개월 동안 투여되는 자궁내막 증식억제 방법.
  13. 자궁내막증과 관련된 통증을 치료하는 통증치료 방법에 있어서,
    프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물의 효과적인 양을 필요한 여성에게 투입하는 단계를 포함하는 통증치료 방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 프로게스테론 길항제는 화학식(I)에 의해 구성되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수산화물, 또는 용매화합물로 구성되는 화합물이며,
    X는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 수소, 할로, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내며,
    R1은, O, NOH 또는 NO-메틸을 나타내며,
    R2는, 수소 또는 아세틸을 나타내며,
    R3는, 메틸록시, 포름일록시, 아세톡시, 아실록시, S-알콕시, 아세틸테오닐, 글리시메이트, 비닐 에테르, 아세틸록시메틸, 메틸 카보네이트, 할로겐, 메틸 하이드록시, 또는 에틸록시를 나타내는 통증치료 방법.
    화학식(1)
    Figure 112009027685191-PCT00051
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 화합물은 CDB-4124가 되는 통증치료 방법.
  16. 제 13항에 있어서,
    상기 여성의 자궁내막 손상의 크기가 감소되는 통증치료 방법.
  17. 제 13항에 있어서,
    상기 여성의 프로게스테론 레벨들은 상기 조성물의 투여시에 실제적으로 증가하지 않는 통증치료 방법.
  18. 제 13항에 있어서,
    상기 여성의 에스트로겐 레벨들은 상기 조성물의 투여시에 실제적으로 증가하지 않는 통증치료 방법.
  19. 제 13항에 있어서,
    프로게스테론 수용체에 대한 프로게스테론 길항제의 결합 친화력은 글루코코티코이드 수용체에 대한 상기 프로게스테론 길항제의 상기 결합 친화력보다 적어도 1.5배나 크게 되어 있는 통증치료 방법.
  20. 제 13항에 있어서,
    상기 화합물은 0.5mg/kg에서 500mg/kg에 이르는 투여량으로 투여되는 통증치료 방법.
  21. 제 20항에 있어서,
    상기 화합물은 매일 50mg의 투여량으로 투여되는 통증치료 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 화합물은 적어도 약 1개월에서 약 6개월에 이르는 기간 동안에 투여되는 통증치료 방법.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 화합물은 약 4개월 동안 투여되는 통증치료 방법.
  24. 호르몬 치료를 받고 있는 여성의 에스트로겐-의존도 질병을 치료하는 질병치료 방법에 있어서,
    프로게스테론 길항제를 포함하는 조성물의 효과적인 양을 필요한 여성에게 투입하는 단계를 포함하는 질병치료 방법.
  25. 제 24항에 있어서,
    상기 질병은 자궁내막 세포의 이상증식 또는 자궁내막암이 되는 질병치료 방법.
  26. 제 24항에 있어서,
    상기 프로게스테론 길항제는 화학식(I)에 의해 구성되는 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수산화물, 또는 용매화합물로 구성되는 화합물이며,
    X는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 수소, 할로, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노를 나타내며,
    R1은, O, NOH 또는 NO-메틸을 나타내며,
    R2는, 수소 또는 아세틸을 나타내며,
    R3는, 메틸록시, 포름일록시, 아세톡시, 아실록시, S-알콕시, 아세틸테오닐, 글리시메이트, 비닐 에테르, 아세틸록시메틸, 메틸 카보네이트, 할로겐, 메틸 하이드록시, 또는 에틸록시를 나타내는 질병치료 방법.
    화학식(1)
    Figure 112009027685191-PCT00052
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 화합물은 CDB-4124가 되는 질병치료 방법.
  28. 제 26항에 있어서,
    상기 호르몬 치료는 에스트로겐의 투여를 포함하는 호르몬 대체 치료가 되는 질병치료 방법.
  29. 제 26항에 있어서,
    상기 호르몬 치료는 선택적 에스트로겐 수용체 조절체(SERMs)의 투여를 포함하는 질병치료 방법.
  30. 제 29항에 있어서,
    유방암, 골다공증, 대장암, 파킨슨씨병과 알쯔하이머와 같은 퇴행성 신경질환, 심장혈관질환, 질 위축 및 비만증으로 구성된 그룹에서 선택된 질병을 치료하 기 위해 상기 SERMs이 투여되는 질병치료 방법.
  31. 제 26항에 있어서,
    프로게스테론 수용체에 대한 프로게스테론 길항제의 결합 친화력은 글루코코티코이드 수용체에 대한 상기 프로게스테론 길항제의 상기 결합 친화력보다 적어도 1.5배나 크게 되어 있는 질병치료 방법.
  32. 제 26항에 있어서,
    상기 여성의 프로게스테론 레벨들은 상기 조성물의 투여시에 실제적으로 증가하지 않는 질병치료 방법.
  33. 제 26항에 있어서,
    상기 화합물은 0.5mg/kg에서 500mg/kg에 이르는 투여량으로 투여되는 질병치료 방법.
  34. 제 33항에 있어서,
    상기 화합물은 매일 50mg의 투여량으로 투여되는 질병치료 방법.
  35. 제 34항에 있어서,
    상기 화합물은 적어도 1개월 동안에 투여되는 질병치료 방법.
  36. 제 34항에 있어서,
    상기 화합물은 적어도 6개월 동안 투여되는 질병치료 방법.
  37. 제 34항에 있어서,
    상기 화합물은 적어도 1년 동안 투여되는 질병치료 방법.
  38. 제 1항, 제 13항 또는 제 24항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 여성에게 간헐적으로 투여되며, 상기 여성은 적어도 중지 기간 동안에 월경을 경험하는 질병치료 방법.
  39. 제 38항에 있어서,
    상기 투여 기간은 약 4개월이 되는 질병치료 방법.
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