PT1768625E - Composições de libertação sustida contendo moduladores do receptor da progesterona - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE LIBERTAÇÃO SUSTIDA CONTENDO MODULADORES DO RECEPTOR DA PROGESTERONA"

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

Em muitos programas terapêuticos pertencentes à gestão da saúde e da doença, a utilização de dispositivos de distribuição de fármacos que proporcionam a libertação lenta de um fármaco ao organismo a uma velocidade controlada ao longo de um período de tempo prolongado para obter um efeito fisiológico ou farmacológico pretendido tem resultado benéfica. Uma vantagem principal de empregar composições de libertação prolongada é que muitos agentes terapêuticos seriam de outra forma rapidamente metabolizados ou eliminados do sistema do doente que necessita uma administração frequente do fármaco para manter uma concentração terapeuticamente eficaz. 0 documento US 6126958 divulga um anel vaginal destinado à libertação de um fármaco ao longo de um período de tempo prolongado. 0 anel vaginal divulgado compreende um material polimérico e um fármaco libertável, tal como Nestorona(R). Não são divulgados os compostos farmacêuticos específicos da presente invenção, apresentando propriedades de libertação superiores em anéis vaginais poliméricos da invenção.

Sitruk-Ware et al. (2003, Steroids; 68, 907-913) divulgam sistemas de libertação sustida na forma de um anel vaginal 1 contendo Nestorona(R) . Não são divulgados os compostos farmacêuticos específicos da presente invenção, apresentando propriedades de libertação superiores em anéis vaginais poliméricos da invenção. 0 documento US-A1-2002/0161352 divulga um dispositivo de distribuição de fármaco vaginal incluindo um anel polimérico e um fármaco, tal como progesterona, Raloxif ene(R), Mef epristona(R), Danazol(r), Regestrona(r), Tamoxif eno(r) e Naf oxidina(r) . Não são divulgados os compostos farmacêuticos específicos da presente invenção, apresentando propriedades de libertação superiores em anéis vaginais poliméricos da invenção.

Tem-se verificado uma procura consistentemente grande para o desenvolvimento de contraceptivos novos, de longa duração que requeiram orientação médica e conformidade mínimas em comparação com os contraceptivos orais. Isto é particularmente o caso em países menos desenvolvidos em que as organizações médicas e de planeamento familiar são inadequadas. Consequentemente, têm sido desenvolvidos vários sistemas de distribuição de contraceptivos de libertação sustida, de actuação prolongada, incluindo implantes, anéis vaginais e sistemas transdérmicos. Para uma revisão, ver Sitruk-Ware, et al., Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet. 2:287-98 (2002) .

SUMÁRIO DA INVENÇÃO O CDB-2914 é um modulador do receptor da progesterona (PRM) com propriedades antagonistas (também conhecido como uma anti-progestina). O CDB-2914 tem sido descrito como útil como um contraceptivo oral de emergência ou pós-coito. As requerentes 2 verificaram que esses PRM e. g., CDB-2914, (também designado aqui como "VA-2914") pode ser eficaz contraceptivamente quando administrado vaginalmente ou transdermicamente através de uma formulação de libertação sustida. Consequentemente, esses PRM podem ser utilizados eficazmente como um contraceptivo de longo prazo, assim como em várias indicações terapêuticas em que seria benéfica a libertação sustida. Consequentemente, pelos termos "contracepção", "contraceptivamente eficaz" e "contracepção de longo prazo", pretende-se excluir a administração de emergência ou pós-coito ou métodos contraceptivos que envolvam administração oral diariamente.

Consequentemente, um primeiro aspecto da presente invenção é dirigido a um anel vaginal compreendendo um material polimérico sintético contendo um modulador do receptor da progesterona, e. g., CDB-2914. A quantidade de PRM contida no anel leva em consideração a libertação do PRM numa quantidade que irá ser terapeutic ou contraceptivamente eficaz durante um tempo predeterminado. Em formas de realização preferidas, o anel é configurado de forma a que o PRM e. g., CDB-2914, difunda através de, pelo menos, uma camada de um material polimérico compreendendo um elastómero de silicone para alcançar o ambiente externo (e. g., a mucosa vaginal). Em outras formas de realização preferidas, o anel vaginal contém um núcleo de polimero inerte, uma camada circundante de um polímero tendo uma quantidade eficaz de PRM, e. g., CDB-2914, aí disperso (para formar uma matriz de polímero) e uma camada de polímero externa, em que o polímero no núcleo inerte, a camada circundante contendo o fármaco e a camada externa podem ser iguais ou diferentes . Em formas de realização mais preferidas , o PRM é CDB-2914 e cada um dos polímeros no núcleo, da camada circundante contendo o fármaco e na camada externa contêm ou são 3 constituídos por elastómeros de silicone e que podem ser iguais ou diferentes. Em ainda outras formas de realização preferidas, o anel vaginal é configurado de forma a que o PRM e. g., CDB-2914, seja contido numa camada de uma matriz de polímero que circunda um núcleo de polímero inerte.

As composições de libertação sustida podem ser utilizadas para fins não-contraceptivos, terapêuticos, e. g., antagonizar a progesterona endógena, induzir a menstruação, tratar hemorragias uterinas disfuncionais, atrasar a maturação endometrial para utilização potencial em IVF, tratar endometriose, dismenorreia, meningiomas e tumores dependentes de hormonas endócrinas, e. g., cancro da mama, fibróides uterinos, proliferação endometrial uterina e indução do trabalho de parto.

As composições de libertação sustida acima têm muitas vantagens. Ao contrário dos implantes injectáveis ou subdérmicos, a presente invenção envolve uma utilização contínua, sendo ainda controlada pelo utilizador sem a necessidade da atenção diária e é facilmente terminada. A absorção intravaginal do PRM evita o efeito da passagem hepática inicial e requer uma dose mais baixa, por ser aplicada directamente e absorvida directamente pela mucosa vaginal ou da pele. As composições são isentas de estrogénio e destituídas de efeitos secundários atribuíveis aos estrogénios. A utilização das composições da presente invenção pode resultar ainda em hemorragia menstrual e perda de sangue reduzidas e atrofia endometrial. 4

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. IA é um diagrama esquemático e a Fig. 1B é uma vista em corta de uma forma de realização de um anel vaginal da presente invenção. A Fig. 2A é um diagrama esquemático e a Fig. 2B é uma vista em corte transversal de outra forma de realização de um anel vaginal da presente invenção. A Fig. 3 é um gráfico mostrando a velocidade de libertação in vitro de CDB-2914 de um anel vaginal da presente invenção. A Fig. 4 é uma tabela comparando as velocidades de libertação in vitro de CDB-2914 e mifepristona (MF) a partir de vários anéis vaginais da presente invenção.

As Fig. 5A e B são gráficos mostrando os níveis séricos de CDB-2914 (libertado de anéis vaginais) em mulheres. A Fig. 6 é uma tabela mostrando as velocidades de libertação in vitro e os níveis séricos comparativos de CDB-2914 e Nestorona® (NES).

MELHOR FORMA DE REALIZAÇAO DA INVENÇÃO

Foram divulgados moduladores do receptor da progesterona como antagonistas agonistas mistos da progesterona, em que uma extremidade da escala biológica é representada pela progesterona e pelas progestinas sintéticas e a extremidade oposta é 5 representada pelos antagonistas da progesterona puros tais como onapristona e K 230211. Ver, também Steroids, 65:543-44 (2000) (prefácio); Chwalisz et al., Steroids 65:741-51 (2000); e Elger et al., Steroids 65:713-23 (2000). Os PRM da presente invenção que possuem actividade agonista menor ou mínima são úteis para contracepção, assim como para indicações obstétricas, regulação menstrual e terapia do cancro da mama. Os PRM que possuem actividade agonista da progestina relativamente muito superior são mais adequados para o tratamento da endometriose e do mioma uterino. Podem ser realizadas determinações das quantidades relativas das propriedades agonistas ou antagonistas de acordo com técnicas conhecidas. Ver, Elger, W. et al., supra e documento WO 98/05679. O modulador do receptor da progesterona 17a-acetoxi-l^- (4-N, N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4, 9-dieno-3,20-diona (CDB-2914) é um agente activo, e. g., contraceptivo, preferido para os objectivos da presente invenção. Em Rao et al., Steroids 65:395-400 (2000) é descrito um método para síntese prática, em grande escala deste composto. O CDB-2914 pode ser também preparado de acordo com esquemas de síntese divulgados na Patente U.S. 4954490. Outros moduladores de receptor de progesterona úteis na presente invenção são metabolitos CDB-2914, tais como CDB-2914 monodesmetilado e CDB-2914 didesmetilado. Na Patente U.S. 4954490 são divulgados outros PRM (í. e., análogos de llp-aril-19-norprogesterona em que a posição 17β está substituída com um grupo acetilo) (e que inclui CDB-2914).

Ainda outros PRM adequados para utilização na presente invenção incluem análogos de progesterona 21-substituída divulgados no documento WO 97/41145 (também Publicação U.S. N° 20020025951 Al). Os compostos têm a fórmula geral: 6

Na Fórmula I, R1 é um grupo funcional incluindo, mas não limitado a -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 e -CHOHCH3. R2 é um grupo funcional incluindo, mas não limitado a halogéneo, alquilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo, aciloxilo, carbonato de alquilo, cipioniloxilo, S-alquilo e S-acilo. R3 é um grupo funcional incluindo, mas não limitado a alquilo, hidroxilo, alcoxilo e aciloxilo. R4 é um grupo funcional incluindo, mas não limitado a hidrogénio e alquilo. Finalmente, X é um grupo funcional incluindo, mas não limitado a 0 e -N-OR5, em que R5 é um membro seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo. 0 termo "alquilo" é aqui utilizado para se referir a um radical hidrocarboneto ramificado ou não ramificado, saturado ou não saturado, monovalente tendo 1-12 carbonos e, de um modo preferido, 1-6 carbonos. Quando o grupo alquilo tem 1-6 átomos de carbono, este designa-se como "alquilo inferior." Os radicais alquilo adequados incluem, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2-propenilo (ou alilo), n-butilo, t-butilo, i-butilo (ou 2-metilpropilo), etc. Como aqui utilizado, o termo alquilo abrange "alquilos substituídos." Alquilo substituído refere-se a um alquilo como descrito acima 7 incluindo um ou mais grupos funcionais, tais como alquilo inferior, arilo, aralquilo, acilo, halogéneo (í. e., halogenetos de alquilo, e. g., CF3), hidroxilo (e. g., hidroximetilo), amino, alquilamino, acilamino, aciloxilo, alcoxilo (e. g., metoximetilo), mercapto e semelhantes. Estes grupos podem ser ligados a qualquer átomo de carbono da parte alquilo inferior. 0 termo "alcoxilo" é aqui utilizado para se referir ao grupo -0R, em que R é um alquilo inferior, alquilo inferior substituído, arilo, arilo substituído, aralquilo ou aralquilo substituído. Os radicais alcoxilo adequados incluem, por exemplo, metoxilo, etoxilo, fenoxilo, t-butoxilo (e. g., metoxietoxilo, metoximetoxilo, etc.), etc. 0 termo "aciloxilo" é aqui utilizado para se referir a um radical orgânico derivado de um ácido orgânico por remoção de um hidrogénio. 0 radical orgânico pode ser ainda substituído com um ou mais grupos funcionais, tais como alquilo, arilo, aralquilo, acilo, halogéneo, amino, tiol, hidroxilo, alcoxilo, etc. Um exemplo de um desses radicais orgânicos substituídos é o glicinato (e. g., -0C(0)CH2NH2) . Os grupos aciloxilo adequados incluem, por exemplo, acetoxilo, i. e., CH3C00-, que é derivado do ácido acético, formiloxilo, i. e., H.C0.0-, que é derivado do ácido fórmico e cipioniloxilo, que é derivado do ácido 3-ciclopentilpropiónico. 0 termo "halogéneo" é aqui utilizado para se referir a átomos de flúor, bromo, cloro e de iodo. 0 termo "hidroxilo" é aqui utilizado para se referir ao grupo -OH. 0 termo "acilo" designa grupos -C(0)R, em que R é alquilo ou alquilo substituído, arilo ou arilo substituído como aqui definido. 0 termo "arilo" é aqui utilizado para se referir a um substituinte aromático que pode ser um anel simples ou anéis múltiplos que estão fundidos em conjunto, ligados covalentemente ou ligados a um grupo comum, tal como uma parte metileno ou etileno. 0(s) anel(éis) aromático (s) pode(em) incluir fenilo, naftilo, bifenilo, difenilmetilo, 2,2-difenil-l-etilo e conter um heteroátomo, tais como tienilo, piridilo e quinoxalilo. 0 grupo arilo pode ser também substituído com átomos de halogéneo ou outros grupos tais como nitro, carboxilo, alcoxilo, fenoxilo e semelhantes. Adicionalmente, o grupo arilo pode ser ligado a outras partes em qualquer posição no radical arilo que seriam de outra forma ocupadas por um átomo de hidrogénio (tais como 2-piridilo, 3-piridilo e 4-piridilo). 0 termo "carbonato de alquilo" é aqui utilizado para se referir ao grupo -0C(0)0R, em que R é alquilo, alquilo substituído, arilo ou arilo substituído como aqui definido. 0 termo "S-alquilo" é aqui utilizado para se referir ao grupo -SR, em que R é alquilo inferior ou alquilo inferior substituído. 0 termo "S-acilo" é aqui utilizado para se referir a um tioéster derivado da reacção de um grupo tiol com um agente acilante. S-acilos adequados incluem, por exemplo, S-acetilo, S-propionilo e S-pivaloílo. Os especialistas na técnica irão saber que S-acilo se refere a esses tioésteres, independentemente, do seu método de preparação. 9

Os termos "N-oxima" e "N-alquiloxima" são aqui utilizados para se referirem ao grupo -N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogénio (N-oxima) ou alquilo (N-alquiloxima). Os especialistas na técnica irão saber que as oximas podem consistir em isómero syn, isómero anti ou uma mistura do isómero syn e do anti.

Dentro da Fórmula I, são preferidas algumas formas de realização, nomeadamente aquelas em que R1 é -N(CH3)2; aquelas em que R2 é halogéneo ou alcoxilo; aquelas em que R3 é aciloxilo; aquelas em que R4 é alquilo (e. g., metilo e etilo); e aquelas em que X é -0 ou -N-OR5, em que R5 é hidrogénio ou alquilo. Mais particularmente, os compostos que são preferidos são aqueles em que R1 é -N(CH3)2; R2 é halogéneo; R3 é aciloxilo; e R4 é alquilo. Dentro desta forma de realização, os compostos que são particularmente preferidos são aqueles em que R2 é F, Br ou Cl; e R4 é metilo. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é alquilo; R3 é aciloxilo; R4 é alquilo; e X é -0. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é alcoxilo; R3 é aciloxilo; R4 é alquilo; e X é -0. Dentro desta forma de realização, os compostos que são particularmente preferidos são aqueles em que R2 é metoxilo ou etoxilo; e R3 é acetoxilo. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é hidroxilo; R3 é aciloxilo; R4 é alquilo; e X é -0. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 e R3 são ambos aciloxilo; R4 é alquilo; e X é -o. Dentro desta forma de realização, os compostos que são particularmente preferidos são aqueles em que R2 e R3 são ambos acetoxilo. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é S-acilo; R3 é hidroxilo ou aciloxilo; R4 é alquilo; e X é -0. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é cipioniloxilo; R3 é acetoxilo; R4 é alquilo; e X é 10 -0. São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 é metoxilo; R3 é acetoxilo; R4 é alquilo; e X é -N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo (e. g., metilo, etilo, etc.). São também preferidos compostos em que R1 é -N(CH3)2; R2 e R3 são ambos acetoxilo; R4 é alquilo; e X é -N-OR5, em que R5 é, por exemplo, hidrogénio ou alquilo (e. g., metilo, etilo, etc.).

Os compostos preferidos específicos incluem, mas não estão limitados a, 17a-acetoxi-21-fluoro-ΙΙβ-(4-N,N-dimetilaminofenil) -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-cloro-p-(4-Ν,Ν-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-bromoro-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-nor-pregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a,21-diacetoxi-lip-(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-hidroxi-21-acetiltio-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-acetiltio-lip-(4-N, N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-etoxi-p-(—4 —N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-metil-llp-(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-metoxi-llp-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-etoxi-llp-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-(3'-ciclopentilpropioniloxi)—11β —(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a-acetoxi-21-hidroxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona, 17a,21-diacetoxi-llp-(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona3-oxima e 17a-acetoxi-21-metoxi-l^- (4-N, N-dimetilaminof enil) -19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona 3-oxima. Na Publicação U.S. N° 20020025951 Al são divulgados métodos para preparar estes compostos. 11

Os anéis vaginais são artigos com forma anular feitos em materiais elastoméricos inertes que podem ser introduzidos na vagina de uma forma simples sem auxilio médico. 0 anel ajusta-se entre a parede traseira da vagina e o limite superior do osso púbico. Foram descritos numerosos tipos de anéis vaginais na literatura de patentes e na de não-patentes. Ver, e. g., Patentes US 4012496 e 4155991 (ambas de Schopflin et al.); documento 4292965 (Nash) (que descreve anéis em três camadas); documento 3545439 (Duncan); documento 3920805 (Roseman); documentos 3991760 e 3995634 (ambas de Drobish et al.); documento 3995633 (Gougen); documentos 4250611 e 4286587 (ambas de Wong); 4596576 (de Nijs); documento W095/00199 (Lehtinen et al.); NL 8500-470-A; e Apter et al., Contraception 42:285-295 (1990); Burton, et al., Contraception 17:221-230 (1978); Burton et al., Contraception 19:507-516 (1979); Jackanicz, Contraception 24:323-339 (1981); Sivin et al., Contraception 24:341-358 (1981); Timmer, et al., Contraception 43:629-642 (1990); Toivonen, Contraception 20:511-518 (1979); e Sitruk-Ware et al., Contemporary Clin. Gynecol. & Obstet. 2:287-98 (2002). São conhecidos na técnica muitos desenhos de anéis básicos, e. g., anéis homogéneos, anéis em duas camadas, anel de Roseman e anéis em três camadas. Ver, e. g., Weiner et al., Acta Obstet Gynecol. Scand, Supl. 54, 1977 p. 35; Patente U.S. 3920805 de Roseman e Patente U.S. 4012496 de Schopflen. Os materiais poliméricos, e. g., polímeros e resinas, são fisiologicamente aceitáveis e inertes, como esses termos são geralmente entendidos por pessoas na técnica. No anel homogéneo, o agente contraceptivo é, substancialmente, uniformemente disperso ao longo de uma matriz elastomérica inerte. Ver, e. g., Patente U. S . 3545439 de Duncan e Victor et al., Contraception 12:261, 12 1975. Os anéis em duas camadas, como mostrado esquematicamente nas Fig. 2A e B, contêm um material polimérico e. g., um anel de elastómero circundado por um segundo anel da resina sintética inerte fisiologicamente aceitável ou elastómero contendo (e. g., impregnado ou tendo aí disperso para formar uma matriz) um agente contraceptivo. Ver, e. g., Patente U.S. 4012496 a Schoepflin, et al. No anel de Roseman, é moldada uma camada fina de um elastómero inerte contendo um agente contraceptivo, num núcleo inerte central de elastómero. Como mostrado esquematicamente nas Fig. IA e B, os anéis em três camadas contêm uma camada de um elastómero inerte contendo um agente contraceptivo que circunda um núcleo inerte central de elastómero sintético, que por sua vez é circundado por uma camada externa de elastómero inerte de espessura variável para controlar a velocidade de libertação do agente contraceptivo. Na Patente U.S. 5972372 é ensinado ainda um outro desenho de anel vaginal. Esta patente ensina um anel vaginal que contém um corpo de anel vaginal de um primeiro material polimérico tendo, pelo menos, um canal interno oco definindo uma abertura para o exterior do referido corpo e em que o canal é adaptado para receber um núcleo contendo um fármaco administrável intravaginalmente através da abertura e um núcleo posicionado no canal, em que o núcleo contém uma quantidade farmaceuticamente eficaz de, pelo menos, um fármaco administrável intravaginalmente disperso no segundo material polimérico. Os primeiro e segundo materiais poliméricos podem ser iguais ou diferentes. A patente '372 contém também ilustrações de anéis invólucro, anéis homogéneos e anéis nucleares (um anel tendo, pelo menos, dois núcleos não-extensivos, cada um dos quais pode conter os mesmos agentes activos ou diferentes). Os anéis vaginais preferidos para utilização na presente invenção são anéis em duas camadas e em três camadas. 13

Além da estrutura geral do anel, as Requerentes verificaram também que nem todos os materiais poliméricos normalmente utilizados para preparar anéis irão proporcionar velocidades de libertação aceitáveis de fármacos especialmente PRM, tais como CDB-2914 e derivados estruturais intimamente relacionados. Como ilustrado nos exemplos, as Requerentes verificaram inesperadamente que o CDB-2914 apresentava uma velocidade mais elevada de libertação a partir do elastómero de silicone do que um outro PRM, mifepristona. Foram divulgados na literatura várias resinas ou elastómeros fisiologicamente aceitáveis como sendo adequados para preparar anéis vaginais, incluindo elastómeros de silicone, tais como poliorganosiloxanos, e. g., polidimetilsiloxano ou um co-polímero de dimetilsiloxano e metilvinilsiloxano, borracha de silicone convencional, poliuretanos, SILASTIC 382 (Dow Corning), borracha de látex, poliamidas, poliéster, politetrafluoroetileno, polietileno e acetato de vinilo e nylon. Os anéis vaginais da presente invenção contêm, de um modo preferido, elastómeros de silicone e, de um modo mais preferido, borrachas de silicone, tais como organopolissiloxanos de qualidade medicinal, tais como de entre os seguintes: 1. Organopolissiloxanos termocurados a serem vulcanizados com catalisadores de cura peróxidos, e. g. peróxido de benzoilo ou peróxido di-p-clorobenzoilo a temperaturas de cerca de 200 graus C e requerendo um tratamento ulterior de calor, e. g. os descritos nas Patentes U.S. 2541137; 2723966; 2863846; 2890188 e 3022951. 2. Organopolissiloxanos terminados com hidroxilo do tipo RTV (vulcanização à temperatura ambiente) que endurecem em 14 elastómeros à temperatura ambiente após a adição de agentes reticulantes na presença de catalisadores de cura e sob a humidade atmosférica. Os catalisadores de cura típicos são sais metálicos de ácidos carboxílicos, de um modo preferido, sais de estanho, e. g. octoato de estanho (II) e (II)-2-etil-hexanoato de estanho. 3. Composições de borracha de silicone de componente único que são curadas à temperatura ambiente sob a humidade atmosférica sem mais aditivos adicionais. Estas composições de componente único contêm principalmente organopolissiloxanos com dois grupos aciloxilo hidrolizáveis posicionados terminalmente, e. g. acetoxilo; os grupos aciloxilo são hidrolizados sob humidade atmosférica para formar unidades de siloxano trifuncionais que reticulam o polímero num elastómero curado. Esses organopolissiloxanos são descritos, e. g., nas Patentes U. . 2927907 e 3035016 e nas Patentes Britânicas 798669 e 804199. 4. Composições de dimetilpolissiloxano de dois componentes, catalisadas por platina à temperatura ambiente ou sob temperatura ligeiramente elevada e capazes de reticulação de adição. A camada medicamentosa pode ser construída a partir de um elastómero seleccionado das classes 2 e 3 acima e a camada externa pode ser construída a partir de um elastómero seleccionado das classes 1 a 4 acima, desde que os elastómeros na classe 1 sejam curados antes de entrarem em contacto com a camada medicamentosa. Os elastómeros preferidos para utilização no núcleo, camada medicamentosa e na camada externa são polidimetilsiloxanos. 15 A quantidade de modulador do receptor da progesterona presente na composição de libertação sustida depende tipicamente de vários factores incluindo a actividade do composto específico empregue; idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo sendo tratado; tempo e via de administração; velocidade de excreção; outros fármacos que foram previamente administrados; e a gravidade da doença particular submetida a terapia, como é bem entendido pelos especialistas na técnica. 0 modulador do receptor da progesterona e. g., CDB-2914, está presente no anel vaginal em quantidades eficazes para permitir a libertação diária de uma quantidade eficaz terapêutica ou contraceptiva do fármaco. Isto ocorre através da difusão do fármaco a partir do anel para câmara vaginal e tecidos circundantes. Além das considerações referidas acima, no caso dos anéis vaginais, a quantidade de fármaco depende de factores, tais como as dimensões do anel, a duração da administração (í. e., a quantidade de tempo que o anel é destinado para permanecer na vagina), a solubilidade do fármaco no elastómero do anel, a área superficial do reservatório de fármaco, a distância que o fármaco deve difundir através do corpo do anel para atingir a sua superfície e o peso molecular do fármaco e a quantidade do fármaco que necessita de ser libertada do anel numa base diária para obter o efeito pretendido. Para finalidades de contracepção a longo prazo, a quantidade está geralmente na gama de cerca de 400 pg a cerca de 3000 pg por dia e mais tipicamente cerca de 1500 pg a cerca de 2500 pg por dia. Em formas de realização mais preferidas, a quantidade libertada é de cerca de 2 mg. No entanto, podem ser também úteis quantidades inferiores 400 pg e superiores a 3000 pg. Os anéis vaginais podem ser concebidos para conter fármaco suficiente para proporcionar uma contracepção eficaz 16 durante períodos de tempo variando tipicamente de um mês até cerca de 1 ano. Em algumas formas de realização, o anel contém fármaco suficiente para proporcionar um efeito contraceptivo durante cerca de 3 meses. Considerando estes critérios, as quantidades de fármaco contidas no anel vaginal variam geralmente de cerca de 0,2 a cerca de 6 gramas e, de um modo preferido, de cerca de 1 a cerca de 4 gramas. Por exemplo, um anel destinado a permanecer na vagina durante um ano irá conter tipicamente cerca de 2 gramas de fármaco.

As dimensões dos anéis vaginais podem ser determinadas por especialistas na técnica utilizando técnicas convencionais. Em geral, o anel vaginal tem tipicamente um diâmetro total de cerca de 40 mm a cerca de 70 mm, de um modo preferido, de 50 mm a 65 mm e, de um modo mais preferido, cerca de 58 mm. O diâmetro transversal total do anel geralmente varia entre cerca de 2 mm a cerca de 10 mm e de um modo preferido cerca de 6 a 8 mm e de um modo mais preferido, cerca de 4 a cerca de 8 mm. Deste modo, a espessura do núcleo inerte geralmente varia entre cerca de 1 mm a cerca de 9 mm; a espessura da camada contendo o fármaco varia geralmente entre cerca de 0,5 mm a cerca de 2,0 mm; e no caso de anéis em três camadas, a espessura da camada externa varia geralmente entre cerca de 0,05 mm a cerca de 0,6 mm, de um modo preferido, cerca de 0,1 mm a cerca de 0,3 mm. A espessura da camada externa afecta a distância que o fármaco tem que percorrer para alcançar os tecidos vaginais. Deste modo, esta pode ser variada para controlar a velocidade de libertação do fármaco.

Em formas de realização preferidas, em que a composição está a ser utilizada para fins contraceptivos contínuos, a longo prazo, o fármaco contraceptivo e. g., CDB-2914, é o único agente 17 activo no anel. Deste modo, em formas de realização preferidas, o anel não contém outros agentes activos, tais como androgénios, moduladores do receptor do androgénio selectivos, estrogénios ou moduladores do receptor do estrogénio selectivos. Por outro lado, podem estar também presentes aditivos inertes. Por exemplo, a integridade estrutural do anel pode ser aumentada pela adição de um material particulado, tal como sílica fumada ou terra de diatomáceas.

Os anéis vaginais da presente invenção podem ser preparados de acordo com técnicas convencionais. Por exemplo, na Patente U.S. 4292965 são descritos métodos de preparação de anéis vaginais. Em algumas formas de realização, o anel é inicialmente preparado por mistura ou dispersão do fármaco no elastómero, e. g., para formar uma matriz. Quando o fármaco está misturado com o material da matriz para originar uma dispersão substancialmente uniforme, a forma pretendida da dispersão resultante é obtida por moldagem, vazamento, extrusão ou outro processo adequado. No caso de um anel em três camadas, por exemplo, pode-se preencher com dispersão um tubo de borracha (e. g., silicone) contendo um núcleo elastomérico, seguido pela junção das duas extremidades do tubo para formar um anel. Outro método envolve a co-extrusão. Nestas formas de realização, as camadas de elastómero, uma das quais contém o fármaco, são co-extrudidas e depois curadas por aquecimento a uma temperatura abaixo do ponto de fusão do fármaco. Os adesivos médicos adequados incluem Silicone de Tipo A de qualidade medicinal.

As composições podem também tomar a forma de uma composição de libertação prolongada de um anel não-vaginal, e. g., cremes, géis, geleias, espumas e supositórios (e. g., supositórios efervescentes) que irão proporcionar uma libertação sustida do 18 CDB-2914. Cada uma modulador do receptor da progesterona, e. g., destas composições irá conter, pelo menos, um excipiente, veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 0 especialista na técnica pode seleccionar os adequados para preparar os vários tipos de composições de libertação sustida e. g., por recurso a textos convencionais na técnica. Por exemplo, um creme vaginal de acordo com a invenção pode conter uma base de hidrocarboneto (petrolato branco e. g.), um solvente (e. g. glicerina ou propilenoglicol) e um emulsionante (e. g. álcool cetilico, álcool estearilico, laurilsulfato de sódio). Uma geleia vaginal pode conter um solvente (e. g. glicerina ou propilenoglicol) um agente formador de gel (e. g. alginato de sódio (especialmente com iões de cálcio), tragacanto, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbómero e álcool polivinílico) e um conservante não espermicida ou não imobilizador de esperma.

Uma espuma vaginal pode conter um propulsor de hidrocarboneto fluorado e um tensioactivo ou emulsionante. São conhecidos na técnica numerosos exemplos destes tipos de composições. Ver, e. g., o documento WO 03/093322 e as Patentes U.S. 5595980; 4585647; 4368186; 5766681; 6207696; 4310510; e 4795761. Estas composições podem conter ainda um ou mais de outros agentes activos, e. g., um espermicida. São preferidos os géis vaginais. O desempenho de um gel depende de factores, tais como solubilidade do agente activo, selecção do intensificador e componentes gelificantes e estabilidade da formulação resultante. Devem ser evitados álcoois. Embora os moduladores do receptor da progesterona, particularmente, CDB-2914, não sejam solúveis em água, estes podem ser formulados num complexo estável solúvel em água em ciclodextrinas. Os agentes gelificantes incluem hidroxilpropilmetilcelulose, carbopol e carboximetilcelulose. As 19 composições podem ainda incluir um agente de ajustamento do pH numa quantidade que torne a formulação compatível com o ambiente vaginal. Em geral, são adequadas para administração vaginal as formulações tendo um pH de cerca de 5 a cerca de 6.

Os géis transdérmicos tipicamente contêm além do PRM, um ou mais agentes gelificantes, tais como carbopoles, metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, um ou mais solventes orgânicos, tais como álcool etílico, álcool isopropilico, propilenoglicol, glicerol e um ou mais intensificadores de penetração, tais como dimetilsulfóxido, ureia e seus derivados, tensioactivos (e. g., monolaurato de sacarose, glicerol mono-oleato, monolaurato de glicerol, laurato de propilenoglicol e dicaprato de neopentilglicol), polióis, sais de bilis e derivados, ácido gordo e derivados, azona e lipossomas. Os géis transdérmicos podem ser aplicados directamente na pele ou através de um emplastro, também conhecido como um emplastro transdérmico ou sistema terapêutico transdérmico. São conhecidos na técnica numerosos emplastros transdérmicos. Estes podem conter, por exemplo, uma camada de suporte substancialmente impermeável ao PRM) ; um reservatório contendo substância activa, que pode ser formado por um polímero que está em contacto com, e. g., ligado à camada de suporte e um meio adesivo e. g., adesivo sensível à pressão, que adere a unidade de dosagem em contacto íntimo com a pele do indivíduo a ser tratado para permitir ao PRM ser absorvido transdermicamente. Estes podem também conter uma camada protectora removível. Ver, e. g., Patentes U.S. 4788062; 4818540; 6207696; 6476029; e 6521250.

As quantidades do modulador do receptor da progesterona e. g., CDB-2914, nestas composições de libertação sustida variam 20 geralmente entre 0,2 g e cerca de 6 g. A administração da composição de libertação sustida irá variar e. g., de acordo com muitas considerações proporcionadas acima e particularmente com a duração em que é pretendido um efeito contraceptivo ou terapêutico. Em geral, as composições de libertação sustida administradas vaginalmente são administradas uma vez diariamente e uma vez cada 3 a 7 dias para emplastros transdérmicos.

Como no caso dos anéis vaginais, quando são utilizadas outras composições de libertação sustida da presente invenção para fins contraceptivos, é preferido que o PRM, e. g., CDB-2914, seja o único agente activo no anel. Deste modo, é preferido que estes não contenham outros agentes activos, tais como androgénios, moduladores do receptor do androgénio selectivos, estrogénios ou moduladores do receptor do estrogénio selectivos. Por outro lado, nestas assim como em qualquer forma de realização podem também estar presentes aditivos inertes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção irá ser agora ilustrada através dos exemplos seguintes. Estes não pretendem limitar de qualquer modo o âmbito da invenção presentemente divulgada. A menos que indicado de outra forma, todas as partes são em peso.

Exemplo 1: Preparação de anéis O anel em três camadas foi preparado por inserção de um tubo de silicone inerte (sem qualquer agente activo) num tubo de silicone externo. Foi injectada uma mistura de CDB-2914 e elastómero de silicone no espaço entre o núcleo inerte e a membrana externa. Após a polimerização da matriz de silicone 21 contendo o CDB-2914, as duas extremidades do tubo foram ligadas em conjunto com o adesivo de silicone de qualidade medicinal para formar o anel.

Exemplo 2: Velocidade de Libertação de CDB-2914 in vitro a partir dos Anéis em Três Camadas

Foi utilizado fio para suspender individualmente os anéis preparados no exemplo 1 em garrafas de polietileno de boca larga de 500 mL com tampas de enroscar. Foram adicionados 400 mL de água redestilada e as garrafas foram colocadas num banho de água com agitação, a 37 °C. O banho foi regulado para fazer 100 movimentos de uma polegada por minuto. A solução de banho foi renovada cada 24 horas. A concentração CDB-2914 no meio aquoso foi medida através de HPLC para determinar a velocidade de libertação de CDB2914. A velocidade de libertação in vitro de CDB-2914 é mostrada graficamente na Fig. 3.

Exemplo 3: Velocidades de libertação comparativas de CDB-2914 e Mifepristona a partir de vários anéis vaginais da presente invenção

Os anéis vaginais foram preparados contendo CDB-2914 (carga a 20%, P/P) ou mifepristona (carga a 20%, P/P) com vários diâmetros diferentes de tubos de silicone e com tubos contendo etileno e acetato de vinilo a 18% (EVA) como uma camada limitante da velocidade, utilizando a mesma análise da velocidade de libertação in vitro. Os anéis foram preparados misturando CDB-2914 numa matriz de elastómero de silicone que foi utilizada para preencher um tubo de silicone. Após a 22 polimerização, o tubo foi cortado num comprimento de 16 cm e as duas extremidades foram unidas com adesivo médico para formar um anel. Este anel vaginal tem uma camada interna de borracha de silicone e agente activo e uma camada externa, limitante da velocidade. Com um tubo de silicone contendo 18% EVA, o CDB-2914 foi libertado a uma velocidade de cerca de 96 pg/anel/dia, enquanto a libertação de mifepristona foi insignificante. Utilizando o tubo de silicone C, o CDB-2914 foi difundido para o exterior a uma velocidade superior a 3 vezes à da mifepristona (160 pg/anel/dia vs. 48 pg/anel/dia). Foram também realizadas experiências utilizando anéis feitos de tubo de silicone D e tubo de silicone E. Os resultados são mostrados na tabela na Fig. 4. Estes mostram que apesar das semelhanças estruturais entre CDB-2914 e a mifepristona (e. g., como ilustrado em Stratton, et al., Human Reproduction 15(5):1 092-99 (2000)), CDB-2914 apresentou uma velocidade de libertação inesperadamente mais elevada a partir de anéis vaginais à base de silicone. Os resultados mostram também que a utilização de EVA como um polímero limitante da velocidade em anéis vaginais da presente invenção é menos preferida do que a dos elastómeros de silicone.

Exemplo 4: Utilização in vivo de anéis vaginais da presente invenção em mulheres

Foi realizado um estudo farmacocinético no estrangeiro em duas clínicas. Foram utilizados radioimunoensaio e cromatografia líquida/método espectroscópico de massa (LC/MS) para medir os níveis séricos de CDB-2914 e os seus metabolitos imunoreactivos. Os resultados dos dois métodos foram comparáveis. Após a inserção do anel nos indivíduos, o CDB-2914 foi absorvido na corrente sanguínea, aumentou continuamente e atingiu uma 23 plataforma aproximadamente aos 7 dias após a inserção (2-3 ng/mL). Os níveis séricos diminuíram após a remoção do anel no Dia 29 (Ver as Fig. 5A e 5B) . Não foi observada qualquer libertação repentina de CDB-2914 imediatamente após a inserção dos anéis. Em comparação com a Nestorona® (NES), uma progestina sintética, o CDB-2914 foi absorvido mais rapidamente na corrente sanguínea e a concentração sérica de CDB-2914 foi mais elevada do que a da Nestorona (ver fig. 6).

Todas as publicações de patentes e não-patentes referidas nesta descrição são indicadoras do nível de especialidade dos especialistas na técnica a que esta invenção pertence.

Embora a invenção tenha sido aqui descrita com referência a formas de realização particulares, deve ser entendido que estas formas de realização são apenas ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. Deve ser consequentemente entendido que podem ser realizadas numerosas modificações às formas de realização ilustrativas e que podem ser concebidas outras disposições sem sair do âmbito da presente invenção como definido pelas reivindicações em anexo.

Lisboa, 11 de Abril de 2011 24

Claims (18)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Anel vaginal compreendendo um polímero sintético tendo aí contido uma quantidade contraceptivamente eficaz de um modulador do receptor da progesterona (PRM), caracterizado por o referido PRM compreender um derivado de progesterona 21-substituído representado pela seguinte fórmula:

   em que R1 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 e -CHOHCH3; R2 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em halogéneo, alquilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo, aciloxilo, carbonato de alquilo, cipioniloxilo, S-alquilo e S-acilo; R3 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em alquilo, hidroxilo, alcoxilo e aciloxilo; R4 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo; e X representa -0 e -N-OR5, em que R5 é hidrogénio ou um grupo alquilo ou por o referido PRM compreender 17a-acetoxi-lip-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914) ou um seu metabolito. 1
2. 2. Anel vaginal da reivindicação 1, em que o referido polimero compreende um elastómero de silicone.
3. 3. Anel vaginal da reivindicação 1, em que o referido polimero compreende uma resina de não-silicone.
4. 4. Anel vaginal da reivindicação 1, compreendendo ainda uma camada de um elastómero de silicone revestindo o referido polimero.
5. 5. Anel vaginal da reivindicação 1, compreendendo ainda um núcleo de polimero, que está circundado por uma camada externa compreendendo o polímero e o PRM.
6. 6. Anel vaginal da reivindicação 5, compreendendo ainda uma camada de polimero externa que circunda a camada compreendendo o polímero e o CDB-2914.
7. 7. Anel vaginal da reivindicação 5, em que o polímero é um polímero de não-silicone.
8. 8. Anel vaginal da reivindicação 5, em que o polímero compreende um elastómero de silicone.
9. 9. Anel vaginal da reivindicação 5, em que o núcleo de polimero e a camada externa compreendem cada um elastómeros de silicone, que podem ser iguais ou diferentes.
10. 10. Anel vaginal da reivindicação 9, em que o elastómero de silicone no núcleo compreende um polidimetilsiloxano e o 2 elastómero de silicone na camada externa compreende um polidimetilsiloxano.
11. 11. Anel vaginal da reivindicação 1, em que a quantidade do referido PRM é de cerca de 0,2 gramas a cerca de 6 gramas.
12. 12. Anel vaginal da reivindicação 1, em que a quantidade do referido PRM é de cerca de 1 a cerca de 4 gramas.
13. 13. Anel vaginal da reivindicação 1, em que a quantidade de PRM referido é de cerca de 2 gramas.
14. 14. Método de fabricar uma forma de dosagem para contracepção a longo prazo, compreendendo a referida forma de dosagem um anel vaginal compreendendo um polímero sintético e uma quantidade eficaz de um PRM, em que o referido PRM compreende um derivado de progesterona 21-ubstituído representado pela fórmula seguinte:

    em que R1 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em -OCH3, -SCH3, -N(CH3)2, -NHCH3, -CHO, -COCH3 e -CHOHCH3; R2 é um grupo funcional seleccionado do grupo 3 consistindo em halogéneo, alquilo, acilo, hidroxilo, alcoxilo, aciloxilo, carbonato de alquilo, cipioniloxilo, S-alquilo e S-acilo; R3 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em alquilo, hidroxilo, alcoxilo e aciloxilo; R4 é um grupo funcional seleccionado do grupo consistindo em hidrogénio e alquilo; e x representa -0 e -N-OR5, em que R5 é hidrogénio ou um grupo alquilo ou em que o referido PRM compreende 17a-acetoxi-llp-(4-N,N- dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona (CDB-2914) ou um seu metabolito.
15. 15. Método da reivindicação 14, em que a quantidade do PRM é eficaz a proporcionar um efeito contraceptivo durante cerca de 1 mês.
16. 16. Método da reivindicação 14, em que a quantidade do PRM é eficaz a proporcionar um efeito contraceptivo durante cerca de 3 meses.
17. 17. Método da reivindicação 14, em que a quantidade do PRM é eficaz proporcionar um efeito contraceptivo durante cerca de 1 ano.
18. 18. Método da reivindicação 14, em que o PRM é CDB-2914 ou um seu metabolito. Lisboa, 11 de Abril de 2011 4 FIG. IA 8,3 mm

    1/4 FIG. 1B AS ÁREAS SOMBREADAS SÃO CDB-2914 MICRONIZADO NUMA MATRIZ DE SILICONE 0,1 mm

    FIG. 2B AS ÁREAS SOMBREADAS SÃO CDB-2914 MICRONIZADO NUMA MATRIZ DE SILICONE 0,1 mm

    2/4 FIG. 3 VELOCIDADE DE LIBERTAÇÃO IN VITRO DE CBD-2914 DE ANÉIS VAGINAIS CBD-2914 LIBERTADO POR ANEL (gg/dia) ± SE

    VELOCIDADE DE LIBERTAÇÃO IN VITRO DE CDB-2914 TUBO DIMENSÕES DE X Dl MF (pg/dia/anel) CDB-2914 (pg/dia/anel) EVA 18% 2,44X2,18 mm 0 96 TUBO DE SILICONE C 2,46X1,57 mm 48 160 TUBO DE SILICONE D 4,70 X 3,43 mm ... 208 TUBO DE SILICONE E 6,96 X 6,35 mm ... 512 3/4 FIG. 5A NÍVEIS SERICOS DE CDB-2914 EM INDIVÍDUOS

    DIAS APOS INSERÇÃO DO ANEL (D1-Oh)/REMOÇAO (D28-0h) FIG. 5B (CLINICA 02) NÍVEIS SERICOS DE CDB-2914 (ng/mL)

    DIAS APÓS INSERÇÃO DO ANEL (D1-Oh)/REMOÇÃO (D28-0h) 4/4 FIG.6 VELOCIDADE DE LIBERTAÇÃO IN VITRO vs. NÍVEIS SÉRICOS ESTERÓIDE IN VITRO (pg/dia/anel) NÍVEL SÉRICO (pmol/L) NESTORONA® 50 120 NESTORONA® 75 200 NESTORONA® 150 280 NESTORONA® 200 400 CB-2914 400 3180