CN101080205B - 含孕酮受体调节剂的缓释组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了用于阴道和透皮给予的缓释组合物，该组合物包含孕酮受体调节剂如CDB-2914(也称为VA-2914)，及其用于长期避孕或治疗目的的使用方法。还描述了制备该组合物的方法。

Description

含孕酮受体调节剂的缓释组合物
相关申请的交叉引用
根据§119(e)的规定，本申请要求2004年7月9日提交的美国申请60/586,783的优先权，该申请的内容被纳入本文作为参考。
背景技术
在许多涉及健康和疾病控制的治疗方案中，已经证明，使用能使药物在延长的时间范围内以控制的速率缓慢释放至身体以实现所需生理或药理作用的药物递送装置是有益的。采用缓释组合物的主要优点在于，如果不这么做，那么许多治疗剂将从患者身体系统被快速代谢或清除，从而需要频繁给药以维持治疗有效浓度。
一直以来非常需要开发与口服避孕药相比，要求最少医学指导和顺应性的新的长效避孕药，尤其是在缺乏医疗和计划生育机构的欠发达国家中。因此，开发了一些长效、缓释避孕药递送系统，包括植入物、阴道环和透皮系统。综述参见Sitruk-Ware等，Contemporary Clin.Gynecol.& Obstet.2：287-98(2002)。
发明概述
CDB-2914是具有拮抗性质的孕酮受体调节剂(PRM)(也称为抗孕激素)。已报道CDB-2914是有用的紧急或性交后口服避孕药。申请人发现，通过缓释制剂阴道内或透皮给予时，诸如CDB-2914(在本文中也称为“VA-2914”)的PRM可有效避孕。因此，这些PRM可有效用作长期避孕药，用于宜缓释的各种治疗适应症。相应地，术语“避孕”、“有效避孕”和“长期避孕”用于表示排除紧急或性交后给予，或需要每天口服给予的避孕方法。
因此，本发明的第一方面涉及一种阴道环组合物，该组合物包含一种合成聚合材料，该聚合材料中含有孕酮受体调节剂如CDB-2914。环中包含的PRM的量能使PRM在预定时间内以治疗或避孕有效的量释放。在优选的实施方式中，环被构造成能使PRM如CDB-2914扩散通过至少一层含硅氧烷弹性体的聚合材料到达外部环境(例如，阴道粘膜)。在其它优选的实施方式中，阴道环包含惰性聚合物核、有效量PRM如CDB-2914分散其中的聚合物围绕层(以形成聚合物基质)和聚合物外层，其中，惰性核、含药围绕层和外层中的聚合物可相同或不同。在更加优选的实施方式中，PRM是CDB-2914，核、含药围绕层和外层中的聚合物各自包含或由硅氧烷弹性体构成，它们可相同或不同。在其它优选的实施方式中，阴道环被构造成能使PRM如CDB-2914包含在围绕惰性聚合物核的聚合物基质层中。
本发明的第二方面涉及一种非阴道环缓释组合物，例如，阴道或透皮凝胶、乳膏或泡沫、或透皮贴剂，可释放治疗或避孕有效量的PRM如CDB-2914。在优选的实施方式中，组合物是阴道凝胶的形式。
本发明的相关方面涉及通过阴道或透皮给予，使用本发明缓释组合物实现长期避孕的方法。
本发明的另外一些方面涉及使用本发明缓释组合物用于非避孕、治疗目的，例如拮抗内源性孕酮、诱导月经、治疗功能障碍性子宫出血、在IVF中潜在地用于延迟子宫内膜成熟、治疗子宫内膜异位症、痛经、脑膜瘤和内分泌激素依赖性肿瘤如乳癌、子宫纤维瘤、子宫内膜增殖、以及诱导分娩。
本发明的其它一些方面涉及制造本发明缓释组合物的方法。
本发明缓释组合物具有许多优点。与可注射或皮下植入物不同，本发明需要连续使用，但使用者可控制而无需每天关注，且容易终止。PRM的阴道内或透皮吸收避免了肝脏首过效应因而只需要较低的剂量，因为它是直接应用于阴道粘膜或皮肤并且直接吸收。组合物不含雌激素，因而没有雌激素导致的副作用。使用本发明组合物还可导致减少经血和血液损失，以及减轻子宫内膜萎缩。
附图简要说明
图1A是本发明一个实施方式的阴道环的示意图，图1B是截面视图。
图2A是本发明另一个实施方式的阴道环的示意图，图2B是截面视图。
图3显示了CDB-2914从本发明阴道环壳释放的体外释放速率。
图4是比较CDB-2914和米非司酮(MF)从本发明各种阴道环释放的体外释放速率的表。
图5A和B显示了妇女体内的CDB-2914(从阴道环释放)的血清水平。
图6是比较CDB-2914和Nestorone
Figure 058274481_0
(NES)体外释放速率和血清水平的表。
本发明的优选实施方式
已发现孕酮受体调节剂是混合的孕酮-激动剂-拮抗剂，其中，生物尺度的一端由孕酮和合成孕激素代表，相对端由纯的孕酮拮抗剂如奥那司酮和K230211代表。也可参见Steroids，65：543-44(2000)(序言)；Chwalisz等，Steroids65：741-51(2000)；和Elger等，Steroids 65：713-23(2000)。具有较低或最小激动剂活性的本发明PRM可用于避孕，用于产科适应症、月经调节和乳癌治疗。具有相对较大孕激素-激动活性的PRM更加适用于治疗子宫内膜异位症和子宫肌瘤。可根据已知技术确定激动剂或拮抗剂性质的相对量。参见Elger，W.等(同上)和WO 98/05679。孕酮受体调节剂17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)是本发明中优选的活性剂，如避孕剂。实用大规模合成该化合物的一种方法参见Rao等，Steroids65：395-400(2000)。CDB-2914也可根据美国专利4,954,490所述合成方案制备。可用于本发明的其它孕酮受体调节剂是CDB-2914代谢物，例如单脱甲基化CDB-2914和二脱甲基化CDB-2914。其它PRM参见美国专利4,954,490(即11β-芳基-19-去甲孕酮类似物，其中，17β位置被乙酰基取代)(包括CDB-2914)。
适用于本发明的其它PRM包括WO 97/41145(U.S.公开号20020025951 A1)中描述的21-取代的孕酮类似物。该化合物具有以下通式：
Figure S05827448120070214D000031
通式I中，R1官能团包括但不限于：-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-CHO、-COCH3和-CHOHCH3。R2官能团包括但不限于：卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基、酰氧基、碳酸烷基酯、 环戊丙酰氧基(cypionyloxy)、S-烷基和S-酰基。R3官能团包括但不限于：烷基、羟基、烷氧基和酰氧基。R4官能团包括但不限于：氢和烷基。最后，X官能团包括但不限于：-O和-N-OR5，其中，R5是选自氢和烷基的基团。
术语“烷基”在这里指具有1-12个碳，优选1-6个碳的支链或非支链、饱和或不饱和的单价烃基团。当烷基具有1-6个碳原子时，称为“低级烷基”。合适的烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-丙烯基(或烯丙基)、正丁基、叔丁基、异丁基(或2-甲基丙基)等。如本文所用，术语“烷基”包括“取代烷基”。取代烷基指包含一个或多个诸如以下官能团的上述烷基：低级烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素(即烷基卤，如CF3)、羟基(例如，羟甲基)、氨基、烷基氨基、酰基氨基、酰氧基、烷氧基(例如，甲氧基甲基)、巯基等。这些基团可连接于低级烷基部分的任何碳原子。
术语“烷氧基”在这里指-OR基团，其中，R是低级烷基、取代的低级烷基、芳基、取代芳基、芳烷基或取代的芳烷基。合适的烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、苯氧基、叔丁氧基(例如，甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基等)等。
术语“酰氧基”在这里指有机酸除去氢得到的有机基团。该有机基团还可被一个或多个例如烷基、芳基、芳烷基、酰基、卤素、氨基、硫羟、羟基、烷氧基等的官能团所取代。这种取代有机基团的一个例子是氨基乙酸酯(例如，-OC(O)CH2NH2)。合适的酰氧基包括例如，来自乙酸的乙酰氧基(即CH3COO-)、来自甲酸的甲酰氧基(即H-COO-)和来自3-环戊基丙酸的环戊丙酰氧基。
术语“卤素”在这里指氟、溴、氯和碘原子。
术语“羟基”在这里指-OH。
术语“酰基”指-C(O)R，其中，R是本文所述的烷基或取代烷基、芳基或取代芳基。
术语“芳基”在这里指芳香性取代基，可以是单环或是稠合在一起、共价连接在一起、或连接于共同的基团如亚乙基或亚甲基部分的多环。芳香环包括：苯基、萘基、二苯基、二苯基甲基、2，2-二苯基-1-乙基，可包含杂原子，例如噻吩基、吡啶基和喹喔啉基。芳基还可被卤原子或其它基团如硝基、羧基、烷氧基、苯氧基等取代。此外，芳基可在芳基基团上原本被氢原子占据的任何位置连接其它部分(例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。
术语“碳酸烷基酯”在这里指-OC(O)OR，其中，R是如本文所述的烷基、取代烷基、芳基或取代芳基。
术语“S-烷基”在这里指-SR，其中，R是低级烷基或取代的低级烷基。
术语“S-酰基”在这里指巯羟基与酰化剂反应得到的硫酯。合适的S-酰基包括例如，S-乙酰基、S-丙酰基和S-特戊酰基。本领域技术人员将明白，S-酰基指硫酯而无论其制备方法如何。
术语“N-肟”和“N-烷基肟”在这里指-N-OR5，其中，R5是(例如)氢(N-肟)或烷基(N-烷基肟)。本领域技术人员将明白，肟可由顺式异构体、反式异构体或顺式和反式异构体的混合物构成。
在通式I中，优选某些实施例，即其中，R1是-N(CH3)2；R2是卤素或烷氧基；R3是酰氧基；R4是烷基(例如，甲基和乙基)；X是-O或-N-OR5，其中，R5是氢或烷基。更具体地说，优选的化合物有，其中R1是-N(CH3)2；R2是卤素；R3是酰氧基；R4是烷基。该实施例中，尤其优选的化合物有，其中R2是F、Br或Cl；R4是甲基。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2是烷基；R3是酰氧基；R4是烷基；X是-O。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2是烷氧基；R3是酰氧基；R4是烷基；X是-O。在该实施例中，尤其优选的化合物有，其中R2是甲氧基或乙氧基；R3是乙酰氧基。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2是羟基；R3是酰氧基；R4是烷基；X是-O。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2和R3都是酰氧基；R4是烷基；X是-O。在该实施例中，尤其优选的化合物有，其中R2和R3都是乙酰氧基。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2是S-酰基；R3是羟基或酰氧基；R4是烷基；X是-O。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2是环戊丙酰氧基；R3是乙酰氧基；R4是烷基；X是-O。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2是甲氧基；R3是乙酰氧基；R4是烷基；X是-N-OR5，其中，R5是(例如)氢或烷基(例如，甲基、乙基等)。优选的化合物还有，其中R1是-N(CH3)2；R2和R3都是乙酰氧基；R4是烷基；X是-N-OR5，其中R5是(例如)氢或烷基(例如，甲基、乙基等)。
特别优选的化合物包括但不限于：17α-乙酰氧基-21-氟-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-氯-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-1 9-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-溴-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-羟基-21-乙酰硫代-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙酰硫代-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙氧基-11β-(-4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-甲基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-乙氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-(3’-环戊基丙酰氧基)-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α-乙酰氧基-21-羟基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮；17α，21-二乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟和17α-乙酰氧基-21-甲氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮3-肟。这些化合物的制备方法参见U.S.公开第20020025951 A1号。
在本发明的一些实施方式中，缓释组合物是阴道内或阴道环形式。这些环是由惰性弹性材料构成的环形制品，可以简单方式置入阴道而无需医疗帮助。环匹配在阴道后壁和耻骨上缘之间。专利和非专利文献中已描述了许多类型的阴道环。例如，参见美国专利4,012,496和4,155,991(都授予Schopflin等)；4,292,965(Nash)(公开了三层环)；3,545,439(Duncan)；3,920,805(Roseman)；3,991,760和3,995,634(都授予Drobish等)；3,995,633(Gougen)；4,250,611和4,286,587(都授予Wong)；4,596,576(de Nijs)；WO95/00199(Lehtinen等)；NL8500-470-A；和Apter等，Contraception 42：285-295(1990)；Burton等，Contraception 27：221-230(1978)；Burton等，contraception 19：507-516(1979)；Jackanicz，Contraception 24：323-339(1981)；Sivin等，Contraception24：341-358(1981)；Timmer等，Contraception 43：629-642(1990)；Toivonen，Contraception 20：511-518(1979)；和Sitruk-Ware等，Contemporary Clin.Gynecol.& Obstet.2：287-98(2002)。
许多基本的环设计是本领域已知的，例如，同质环、两层环、Roseman环和三层环。例如，参见Weiner等，Acta Obstet Gynecol.Scand，增补刊54,1977,第35页；授予Roseman的美国专利3,920,805和授予Schopflen的美国专利4,012,496。聚合材料，例如，聚合物和树脂是生理学上可接受的和惰性的，这是本领域技术人员通常所理解的。在同质环中，避孕药基本上均匀地分散在整个惰性弹性体基质中。例如，参见授予Duncan的美国专利3,545,439，和Victor等，Contraception 12：261，1975。如图2A和B所示，两层环包含聚合材料，例如，被含有避孕药的生理学上可接受的惰性合成树脂或弹性体第二环(例如，浸渍有或其中分散有避孕药以形成基质)包围的弹性体环。例如，参见授予Schoepflin等的美国专利4,012,496。在Roseman环中，将含有避孕药的惰性弹性体薄层模制到中央弹性体惰性核上。如图1A和B所示，三层环包括含有避孕药的惰性弹性体层，惰性弹性体层围绕中央合成弹性体惰性核，惰性弹性体层外又被可变厚度的惰性弹性体外层包围以控制避孕药的释放速率。另一种阴道环设计参见美国专利5,972,372。该专利描述了一种阴道环，该阴道环包括具有至少一个中空通道的第一聚合材料阴道环主体和位于通道内的核，通道形成通向所示主体外部的开口且适合接受含有可通过开口实现阴道内给予的药物的核，其中，所述核包含药物有效量的分散在第二聚合材料中的至少一种可阴道内给予的药物。第一和第二聚合材料可相同或不同。’372专利还包括壳环、同质环和核环(具有至少两个非大体积核，各自包含相同或不同的活性剂)的例子。用于本发明中的优选阴道环是两层或三层环。
除了环的一般结构，申请人还发现，并非所有通常用于制造环的聚合材料都能提供药物，尤其是PRM如CDB-2914的可接受的释放速率，而是与结构差别紧密相关。如实施例中所述，申请人意外地发现，CDB-2914从硅氧烷弹性体中释放的速率比另一种PRM米非司酮的释放速率更高。文献中已描述了适用于制备阴道环的许多生理学上可接受的树脂或弹性体，包括硅氧烷弹性体，例如聚有机硅氧烷如聚二甲基硅氧烷或二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物、常规硅橡胶、聚氨酯、SILASTIC 382(Dow Corning)、胶乳橡胶、聚酰胺、聚酯、聚四氟乙烯、聚乙烯醋酸乙烯酯和尼龙。本发明阴道环优选包含硅氧烷弹性体，更优选硅氧烷橡胶如医疗级有机聚硅氧烷，例如：
1.热固性有机聚硅氧烷，用过氧化物固化催化剂如过氧苯甲酰或二-对-氯代过氧苯甲酰在约200℃的温度下使其硬化且需要热后处理，例如，美国专利2,541,137；2,723,966；2,863,846；2,890,188和3,022,951中所述的例子。
2.RTV(室温下硬化)型羟基-末端的有机聚硅氧烷，添加交联剂之后，在固化催化剂的存在下，大气湿度下，室温下硬化形成弹性体。典型的固化催化剂是羧酸金属盐，优选锡盐，例如辛酸锡(II)和2-乙基己酸锡(II)。
3.单组分硅橡胶组合物，大气湿度下、无需任何其它添加剂，室温下固化。这些单组分组合物主要包含具有两个末端可水解酰氧基如乙酰氧基的有机聚硅氧烷；酰氧基在大气湿度下水解形成三官能硅氧烷单元，使聚合物交联形成固化弹性体。这种有机聚硅氧烷参见，例如美国专利2,927,907和3,035,016以及英国专利798,669和804,199所述。
4.两组分二甲基聚硅氧烷组合物，室温下或稍稍升高的温度下铂-催化，且能够交联加成。含药层可由选自2级或3级以上的弹性体构成，外层可由选自1-4级以上的弹性体构成，条件是1级弹性体在接触含药层之前固化。核、含药层和外层中使用的优选弹性体是聚二甲基硅氧烷。
缓释组合物中存在的孕酮受体调节剂的量通常取决于许多因素，包括所采用的特定化合物的活性；待治疗个体的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速率；过去已给予的其它药物；以及需要治疗的特定疾病的严重性，这是本领域技术人员所理解的。
阴道环中存在的孕酮受体调节剂如CDB-2914的量可有效地使治疗或避孕有效量的药物每天释放。这可通过药物从环扩散进入阴道穹隆和周围组织而发生。除了上文提及的考虑因素，对于阴道环来说，药物量还取决于诸如以下的因素：环的尺寸、给药持续时间(即环保留在阴道内的预期时间长度)、药物在环弹性体中的溶解性、药物储仓的表面积、药物必须扩散通过环体以到达环表面的距离、药物的分子量以及每天需要从环释放以实现所需效果的药物的量。对于长期避孕目的，所述的量通常约为400-3000μg/天，更优选约1500-2500μg/天。在一个更加优选的实施方式中，释放量约为2mg。然而，也可使用小于400μg和大于3000μg的量。阴道环可被设计成包含足量药物以提供通常从一个月到长达约1年的有效避孕持续时间。在一些实施方式中，环包含足量药物以提供持续约3个月的避孕作用。根据这些标准，阴道环中包含的药物的量通常约为0.2-6克，优选约1-4克。例如，需要保留在阴道内一年的环通常包含约2克药物。
阴道环的尺寸可由本领域技术人员通过采用标准技术来确定。一般来说，阴道环总的直径通常约为40-70mm，优选50-65mm，更优选58mm。环总的截面直径通常约为2-10mm，优选约6-8mm，更优选约4-8mm。因此，惰性核的厚度通常约为1-9mm；含药层的厚度通常约为0.5-2.0mm；对于三层环来说，外层的厚度通常约为0.05-0.6mm，优选约0.1-0.3mm。外层厚度影响药物必须穿过以到达阴道组织的距离。因此，可改变外层厚度来控制药物释放速率。
在组合物用于长期、连续避孕目的的优选实施方式中，避孕药如CDB-2914是环中仅有的活性剂。因此，在优选的实施方式中，环不包含其他活性剂如雄激素、选择性雄激素受体调节剂、雌激素或选择性雌激素受体调节剂。另一方面，也可存在惰性添加剂。例如，可通过添加颗粒物质如煅制二氧化硅或硅藻土来增强环的结构完整性。
可根据标准技术制备本发明阴道环。例如，在美国专利4,292,965中描述了制备阴道环的方法。在一些实施方式中，环的制备过程如下：首先将药物混合或分散入弹性体中，以形成基质。一旦药物与基质材料混合形成基本均匀的分散体，通过模制、浇铸、挤压或其它合适的方法可实现所得分散体的所需形状。对于三层环来说，例如，可将分散体填充入含有弹性体核的橡胶管(例如硅氧烷)中，然后连接管的两端以形成环。另一种方法涉及共挤压。在这些实施方式中，共挤压几个弹性体层(其中一层含有药物)，然后在低于药物熔点的温度下加热固化。合适的医用粘合剂包括医疗级硅氧烷A型。
本发明组合物还可采取非阴道环缓释组合物的形式，例如乳膏、凝胶、胶冻、泡沫和栓剂(例如，泡腾栓剂)，提供孕酮受体添加剂如CDB-2914的缓释。这些组合物各自包含至少一种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。例如，通过参考本领域标准文本，本领域技术人员可选择适合制备各种类型的缓释组合物的赋形剂、载体或稀释剂。例如，本发明阴道乳膏可包含烃类基质(例如，白凡士林)、溶剂(例如，甘油或丙二醇)和乳化剂(例如，十六醇、十八醇、月桂硫酸钠)。阴道胶冻剂可包含溶剂(例如，甘油或丙二醇)、凝胶成形剂(例如，海藻酸钠(特别是具有钙离子的海藻酸钠)、西黄蓍胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆和聚乙烯醇)和非杀精子或非精子固化的防腐剂。阴道泡沫可包含氟化烃推进剂和表面活性剂或乳化剂。这些类型的组合物的许多例子是本领域已知的。例如，参见WO 03/093,322，以及美国专利5,595,980；4,585,647；4,368,186；5,766,681；6,207,696；4,310,510；和4,795,761。这些组合物还可包含一种或多种其它活性剂，如杀精子剂。
优选阴道凝胶剂。凝胶性能取决于以下因素：活性剂的溶解性、增强剂和胶凝成分的选择以及所得制剂的稳定性。应避免使用醇。虽然孕酮受体调节剂，尤其是CDB-2914是非水溶性的，但是它们可配制在环糊精中的水溶性稳定复合物中。胶凝剂包括羟丙基甲基纤维素、聚羧乙烯和羧甲基纤维素。组合物可还包含pH-调节剂，包含的量使得制剂与阴道环境相容。一般来说，pH约5-6的制剂适合阴道给药。
除PRM以外，透皮凝胶典型地还包含：一种或多种胶凝剂如聚羧乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素；一种或多种有机溶剂如乙醇、异丙醇、丙二醇、甘油；和一种或多种渗透促进剂如二甲基亚砜、尿素及其衍生物、表面活性剂(例如，蔗糖单月桂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单月桂酸酯、丙二醇月桂酸酯和新戊二醇二癸酸酯)、多元醇、胆盐和衍生物、脂肪酸和衍生物、月桂氮卓酮和脂质体。透皮凝胶可直接应用于皮肤或通过贴片应用，也称为透皮贴片或透皮治疗系统。本领域已知许多透皮贴片。它们可包含，例如，PRM基本不可渗透的背衬层；含活性物质的储仓，它可由聚合物形成，接触如粘合于背衬层；以及粘合方式，例如压敏型粘合剂，使剂量单位与待治疗对象的皮肤紧密接触粘合以实现透皮吸收。它们还可包含可除去的保护层。例如，参见美国专利4,788,062；4,818,540；6,207,696；6,476,029和6,521,250。
孕酮受体调节剂如CDB-2914在这些缓释组合物中的量通常约为0.2-6g。缓释组合物的给予可变化，例如，根据许多上述考虑因素，尤其是所需的避孕或治疗作用持续时间。一般来说，阴道给予的缓释组合物可每天一次给药，对于透皮贴片来说，则每3-7天给药一次。
与阴道环的情况相同，当本发明其它缓释组合物用于避孕目的时，优选PRM如CDB-2914是环中仅有的活性剂。因此，优选它们不包含其它活性剂如雄激素、选择性雄激素受体调节剂、雌激素或选择性雌激素受体调节剂。另一方面，在这些和任何实施方式中，还可存在惰性、药学上可接受的添加剂。
现在将以下面的实施例的方式阐述本发明。它们不是为了以任何方式限制本发明的范围。除非另有说明，所有份数是重量份数。
实施例1：环的制备
将惰性硅胶管(不含活性剂)插入外部硅胶管中，制备三层环。将CDB-2914和硅氧烷弹性体的混合物注入惰性核与外膜之间的空间。通过含CDB-2914硅氧烷基质的聚合作用，用医疗级硅氧烷粘合剂使管的两端连接在一起，形成环。
实施例2：CDB-2914从三层环的体外释放速率
用线将实施例1制备的环各自悬吊在带螺纹盖的500mL广口聚乙烯瓶中。加入400mL重蒸水，将瓶置于37℃振荡水浴中。水浴设定为100一英寸冲程/分钟。每24小时更换水浴溶液。用HPLC测定水性介质中CDB-2914的浓度，以确定CDB-2914的释放速率。CDB-2914的体外释放速率如图3所示。
实施例3：比较CDB-2914和米非司酮从各种本发明阴道环的释放速率
与体外释放速率分析中所述相同，用几种不同直径的硅胶管，和用含有18％乙烯醋酸乙烯酯(EVA)的管作为限速层，制备含有CDB-2914(20％负荷，W/W)或米非司酮(20％负荷，W/W)的阴道环。将CDB-2914与硅氧烷弹性体基质混合，填充入硅胶管。聚合后，将硅胶管切割成16厘米长，用医用粘合剂将两端连接在一起形成环。该阴道环具有硅橡胶和活性剂的内层，以及速率限制性外层。对于含18％EVA的硅胶管来说，CDB-2914的释放速率约为96微克/环/天，而米非司酮的释放是可忽略不计的。使用硅胶管C，CDB-2914以比米非司酮高三倍以上的速率扩散出来(160微克/环/天与48微克/环/天)。还用硅胶管D和硅胶管E制成的环进行试验。结果如图4中的表所示。显示，尽管CDB-2914和米非司酮之间存在结构相似性(例如，参见Stratton等，HumanReproduction 15(5)：1092-99(2000)中所述)，CDB-2914具有意想不到的从硅氧烷基阴道环释放的高速率。结果还表明，使用EVA作为本发明阴道环的限速聚合物没有硅氧烷弹性体好。
实施例4：本发明阴道环在妇女中的体内使用
在两个诊所中进行药动学研究。使用放射免疫分析和液相色谱/质谱法(LC/MS)测定CDB-2914及其免疫反应性代谢物的血清水平。两种方法的结果相当。将环插入对象体内之后，CDB-2914吸收进入血流，连续增加并在插入后约7天到达平台(2-3ng/mL)。一旦在第29天除去环，血清水平降低(参见图5A和5B)。插入环后没有立即观察到CDB-2914突释。与Nestorone
Figure 058274481_1
(NES)(一种合成孕激素)相比，CDB-2914更易吸收入血流中，CDB-2914的血清浓度高于Nestorone的血清浓度(参见图6)。
本说明书引用的所有专利和非专利出版物指示了本发明所属领域技术人员能力水平。所有这些出版物和专利申请以相同的程度被纳入本文作为参考，即各个出版物或专利申请具体且分别被纳入本文作为参考。
虽然参考具体实施方式描述了本发明，应理解这些实施方式仅是本发明原理和应用的示例。因此，应理解，可对示例性实施方式进行各种改进并修正其它方案配置，而不背离所附权利要求书限定的本发明的精神和范围。

Claims (14)

1.一种阴道环组合物，所述组合物包含其中含有避孕有效量的孕酮受体调节剂的合成聚合物，
所述孕酮受体调节剂包括：以下通式表示的21-取代的孕酮衍生物，
Figure FSB00000559072200011
其中，R1官能团选自：-OCH3、-SCH3、-N(CH3)2、-NHCH3、-CHO、-COCH3和-CHOHCH3；R2官能团选自：卤素、烷基、酰基、羟基、烷氧基、酰氧基、碳酸烷基酯、环戊丙酰氧基、S-烷基和S-酰基；R3官能团选自：烷基、羟基、烷氧基和酰氧基；R4官能团选自：氢和烷基；X表示-O和-N-OR5，其中，R5是氢或烷基。
2.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述聚合物包括硅氧烷弹性体。
3.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述聚合物包括非硅氧烷树脂。
4.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述阴道环还包括覆盖所述聚合物的硅氧烷弹性体层。
5.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述阴道环还包括聚合物核，它被含有聚合物和孕酮受体调节剂的外层包围。
6.如权利要求5所述的阴道环组合物，其特征在于，所述阴道环还包括围绕含有聚合物和17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮的层的聚合物外层。
7.如权利要求5所述的阴道环组合物，其特征在于，所述聚合物是非硅氧烷聚合物。
8.如权利要求5所述的阴道环组合物，其特征在于，所述聚合物包括硅氧烷弹性体。
9.如权利要求5所述的阴道环组合物，其特征在于，所述聚合物核和外层各自包括硅氧烷弹性体，它们可相同或不同。
10.如权利要求9所述的阴道环组合物，其特征在于，所述核中的硅氧烷弹性体包括聚二甲基硅氧烷，所述外层中的硅氧烷弹性体包括聚二甲基硅氧烷。
11.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述孕酮受体调节剂包括17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮(CDB-2914)或其代谢物。
12.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述孕酮受体调节剂的量约为0.2-6克。
13.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述孕酮受体调节剂的量约为1-4克。
14.如权利要求1所述的阴道环组合物，其特征在于，所述孕酮受体调节剂的量约为2克。
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