BR112014029131B1

BR112014029131B1 - cápsula de mucoadesivo

Info

Publication number: BR112014029131B1
Application number: BR112014029131-4A
Authority: BR
Inventors: Joseph S. Podolski; Kuang Hsu
Original assignee: Allergan Pharmaceuticals International Limited
Priority date: 2012-05-31
Filing date: 2013-05-30
Publication date: 2021-03-09
Also published as: IN2014DN10548A; IL235450A0; CL2014003232A1; UA114106C2; MX363640B; IL235450B; US20150111862A1; EA201492290A1; US10328022B2; BR112014029131A2; CR20140567A; KR20150014928A; CN104334158A; JP6341910B2; PH12014502516A1; MX2019003467A; EA030444B1; AU2013267359A1; PH12014502516B1; WO2013181449A1

Abstract

FORMULAÇÕES E MÉTODOS PARA DISTRIBUIÇÃO VAGINAL DE ANTIPROGESTINAS REFERÊNCIA CRUZADA PARA APLICAÇÕES RELACIONADAS. O objeto da presente invenção é pertinente ao campo da distribuição vaginal de agentes farmaceuticamente ativos. Modalidades da invenção presente divulgam métodos para o tratamento de uma variedade de progesterona relacionadas com distúrbios pela administração vaginal de uma cápsula de pululano constituído por uma ou mais antiprogestinas.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS CORRELATOS

[001] Esse Pedido reivindica a prioridade de Pedido de Patente Provisório US n° 61/653,674 depositado em 31 de maio de 2012, os conteúdos do qual são incorporados no presente por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] Em várias modalidades, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas mucoadesivas e sua utilização para a administração local de agentes ativos, tais como antiprogestogestina para a mucosa vaginal. Em modalidades relacionadas, as composições de mucoadesivas são administradas para o tratamento de uma variedade de condições relacionadas a progesterona.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] O efeito do hormônio esteroide progesterona no sistema reprodutor tem sido bem documentado. Por exemplo, a progesterona é vital para estabelecer e manter a gravidez e exerce ações em vários tecidos do sistema reprodutivo. Tem sido relatada a ação da progesterona sobre os tecidos fora do sistema reprodutivo, mas é menos bem caracterizado.

[004] Antiprogestinas, compostos que inibem a ação da progesterona, tem um potencial considerável para uso na regulação farmacológica da fertilidade e uma variedade de condições e doenças como o câncer de mama e endometriose. O primeiro relatou antiprogestina, Mifepristona (RU 486), é um de uma série de derivados -nortestsosterona-19 com forte afinidade pelos receptores de progesterona e glicocorticóides e com atividade antiprogestational e antiglucocorticoide. Uma variedade de antiprogestinas com base na estrutura principal norprogesterona-19 também foi sintetizada.

[005] Várias desvantagens estão associadas com o uso de antiprogestinas conhecidas, tornando-os menos do que ideal para a administração crônica, particularmente quando distribuídos por via oral. Se estas e outras limitações associadas com tratamento com a antiprogestina poderiam ser melhoradas, resultaria um avanço significativo no tratamento de distúrbios do hormônio-dependentes.

RESUMO DA INVENÇÃO

[006] Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma cápsula de mucoadesiva que compreende pululano e uma formulação de preenchimento da cápsula que compreende um agente ativo, de preferência uma antiprogestina e um ou mais excipientes para distribuir o agente ativo à mucosa vaginal.

[007] Em outras modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tratamento de uma variedade de progesterona relacionados com condições em que uma paciente que necessita de tal tratamento através da administração de uma cápsula de mucoadesiva que compreende pululano e uma formulação de preenchimento de cápsula que compreende uma antiprogestina e um ou mais excipientes para a mucosa vaginal da paciente.

[008] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um kit que compreende um mucoadesivo que compreende pululano e uma formulação de preenchimento da cápsula que compreende um agente ativo, de preferência uma antiprogestina e um ou mais excipientes para distribuir o agente ativo à mucosa vaginal em combinação com um aplicador vaginal.

[009] Condições relacionadas com progesterona que podem ser tratadas com as cápsulas mucoadesivas da invenção incluem, mas sem limitação, endometriose e dor associados a isso, adenomiose, endometriomas de ovário, dismenorréia, tumores endócrinos hormônio- dependentes, miomas uterinos, hiperproliferação do endométrio, câncer de ovário, câncer do colo do útero e câncer de mama. Composições da invenção presente também podem ser usadas para induzir a menstruação, para induzir o trabalho de parto e para contracepção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0010] A FIG. 1 ilustra a área sob a curva (AUC) da CDB-4124 e seu metabólito monodemetilado CDB-4453, após a administração de CDB-4124 para fêmeas humanas com miomas uterinos a 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg e 12 mg doses orais em comparação com a administração vaginal de uma dose de 12 mg.

[0011] A FIG. 2 ilustra uma comparação entre o Cmax (concentração sérica de pico) de CDB-4124 e CDB-4453 após doses orais de 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg e 12 mg para fêmeas humanas com miomas uterinos, comparadas com a administração vaginal de uma dose de 12 mg.

[0012] A FIG. 3 ilustra dados farmacocinéticos observados no estado estacionário por um período de 24 horas após a administração oral de 1 mg, 3 mg, 6 mg, 9 mg e 12 mg versus doses vaginais de 12 mg de CDB-4124.

[0013] A FIG. 4A-B ilustra dados farmacocinéticos observados ao longo de um período de 24 horas em coelhos após a última das 10 doses diárias de 12 mg de CDB-4124 distribuídos à vagina. O Painel A ilustra CDB-4124; o Painel B ilustra CDB-4453.

[0014] A FIG. 5 ilustra o aplicador usado para entregar vaginalmente cápsulas de pululano que compreendem 12 mg CDB-4124 para fêmeas humanas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0015] Enquanto a presente invenção é capaz de ser incorporada em diversas formas, a descrição abaixo de várias modalidades é feita com o entendimento de que a presente divulgação é considerada como uma exemplificação da invenção e não se destina a limitar a invenção para as modalidades específicas ilustradas. Títulos são fornecidos apenas para conveniência e não devem ser interpretados no sentido de limitar a invenção de alguma forma. As modalidades ilustradas sob qualquer título podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro título.

[0016] É para ser entendido que quaisquer gamas, proporções e escalas das razões que podem ser formadas por qualquer um dos números ou dados apresentam neste documento representam outras modalidades da presente invenção. Isso inclui intervalos que podem ser formados que fazem ou não incluir um limite finito de superior e/ou inferior. Por conseguinte, aqueles versados na técnica observarão tais proporções que muitos, intervalos e escalas de razões podem ser inequivocamente derivados formam os dados e números aqui apresentados e todos representam modalidades da invenção.

[0017] Antes dos compostos presentes, composições e métodos são divulgados e descritos, é para ser entendido que a terminologia usada neste documento tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não se destina a ser um fator limitante. Deve-se notar que, como usado na modalidade da presente invenção e as Reivindicações acrescentadas, as formas singulares “a”, “um” incluem plural referentes, a menos que o contexto claramente expresse de outra forma.

[0018] Definições

[0019] O termo “cápsula” refere-se a uma cápsula farmacêutica de casca dura. A cápsula consiste de um corpo e a tampa e pode incluir uma formulação de preenchimento contendo um agente farmacologicamente ativo.

[0020] O termo administração “oral” significa que o agente ativo é uma formulação projetada para ser ingerida, ou seja, projetado para ser entregue ao sistema gastrointestinal para absorção.

[0021] O termo “dose eficaz” significa uma quantidade de componente ativo da composição suficiente para tratar uma determinada condição.

[0022] O termo “moduladores seletivos de receptor de progesterona” significa compostos que afetam funções de receptores de progesterona uma forma específica de tecido. Os compostos agem como antagonistas dos receptores de progesterona em alguns tecidos (por exemplo, no tecido mamário) e como agonistas dos receptores de progesterona em outros tecidos (por exemplo, no útero).

[0023] O termo “tratar” ou “tratamento” como usado aqui refere-se a qualquer tratamento de qualquer transtorno dependente de progesterona ou de doença e inclui, mas sem limitação, inibir a desordem ou doença de paragem do desenvolvimento da patologia ou doença; aliviar o transtorno ou doença, por exemplo causando regressão da desordem ou doença; ou aliviar a condição causada pela doença ou distúrbio, aliviando os sintomas da doença ou transtorno.

[0024] O termo “prevenir” ou “prevenção”, em relação a desordem dependente de progesterona ou doença, significa prevenir o aparecimento da desordem ou desenvolvimento da doença se nada tivesse ocorrido, ou impedir desordem adicional ou desenvolvimento da doença, se o transtorno ou doença já estava presente. Por exemplo, composições da presente invenção podem ser usadas para prevenir a recorrência de tumores. Recorrência de tumores podem ocorrer por causa de grupos microscópicos residuais ou ninhos de células tumorais que posteriormente expandem em tumores clinicamente detectáveis.

[0025] O termo “agonista de progesterona” significa que um composto que se liga a um receptor de progesterona e imita a ação do hormônio natural.

[0026] O termo “antagonista de progesterona” significa um composto que se liga a um receptor de progesterona e inibe o efeito da progesterona.

[0027] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos para administração de um agente ativo para a mucosa vaginal utilizando uma cápsula que compreende pululano e uma formulação de preenchimento da cápsula que compreende o agente ativo e um ou mais excipientes.

[0028] Em uma modalidade preferida a presente invenção relaciona-se a métodos para o tratamento de uma condição relacionada à progesterona pela administração vaginal de um mucoadesivo em que uma paciente que necessita de tal tratamento através da administração de uma cápsula mucoadesiva que compreende pululano e uma formulação de preenchimento de cápsula que compreende uma antiprogestina e um ou mais excipientes para a mucosa vaginal da paciente.

[0029] O pululano é um polímero polissacarídeo solúvel em água constituído por unidades de maltotriose ligados uns aos outros por uma β-1,6 ligação glicosídica. As três unidades de glicose em cada unidade de maltotriose são conectadas por uma ligação β-1,4 glicosídica. O padrão de ligação de pululano é responsável para as propriedades adesivas do polissacarídeo e sua capacidade de formação de fibras e películas impermeáveis de oxigênio. O pululano é produzido do amido pelo fungo Aureobasidium pullulans e pode ser produzido comercialmente por fermentação de lote, conforme descrito em Leathers, Appl. Microbiol. Biotechol., 62:468-473 (2003).

[0030] Cápsulas

[0031] Cápsulas apropriadas para o uso de acordo com a invenção incluem, mas sem limitação NPcaps® disponível a partir do Capsugel que contêm o pululano, carageenan e cloreto de potássio, bem como cápsulas descritas nos Patente US n ° 8,105,625 e nos Publicação de Pedido de Patente US n. ° 2005/0249676, o conteúdo de cada uma das quais é incorporado a adendo por referência.

[0032] Em um aspecto, cápsulas para uso de acordo com a invenção compreendem pululano com peso molecular entre cerca de 50 a 500 kDa, entre 100 e 400 kDa, entre cerca de 150 a 300 kDa e de preferência entre cerca de 180 e 250 kDa.

[0033] Em outro aspecto, cápsulas para uso de acordo com a invenção compreendem o pululano de cerca de 50% para cerca de 100% por peso (cápsula vazia). Em outros aspectos, as cápsulas compõem cerca de 60 a 90 ou 70 a 90 ou 80 a 90% em peso o pululano. De preferência as cápsulas compõem cerca de 85 a 90 % em peso de pululano.

[0034] Cápsulas para uso de acordo com a invenção podem compreender (além de pululano), sem limitação, um ou mais agentes de coagulação (por exemplo, hidrocolóides ou polissacarídeos como alginatos, goma agar, goma de guar, alfarroba, carragenina, goma tara , goma arábica, pectina, xantana e similares); sais que compreendem cátions tais como K+, Li+, Na+, NH4+,Ca2+, Mg2+; e/ou surfactantes como o lauril sulfato de sódio, dioctil sulfosuccinato de sódio, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetónio, cetrimida, ácido graxo açúcar ésteres, monooleato de glicerl, ésteres de ácido graxo polioxietileno sorbitano, polivinialcool, dimetilpolisiloxan, ésteres de sorbitano ou lecitina, como descrito na Publicação do Pedido de Patente n. ° 2005/0249676.

[0035] Cápsulas para uso de acordo com a invenção podem ainda incluir um ou mais agentes de plastificação (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, álcool polivinílico, sorbitol, maltitol e semelhantes); dissolução, realçando os agentes (por exemplo, maltose, lactose, sorbitol, manitol, xilitol, maltitol e semelhantes); agentes de reforço (por exemplo, polidextrose, celulose, maltodextrina, gelatina, gomas e semelhantes); corantes, e/ou opacificantes conforme descrito na Patente US n ° 8,105,625.

[0036] Em uma modalidade preferencial, a cápsula que compreende pululano em uma quantidade de 85% a 90% em peso, de cloreto de potássio em uma quantidade de 1,0% a 1,5% em peso, carragenina em uma quantidade de 0,1% a 0,4% em peso, um ou mais surfactantes em uma quantidade de 0,1% a 0,2% em peso e água em uma a quantidade de 10% a 15% em peso.

[0037] Em uma modalidade particularmente preferida, a cápsula compreende pululano num montante de 86,3% em peso, de cloreto de potássio em uma quantidade de 1,32%, em peso, carragenina em uma quantidade de 0,27%, em peso, surfactantes, selecionados a partir de ésteres de açúcares, monolaurato de sorbitano e combinações em uma quantidade de 0,15% em peso e água em uma quantidade de 12% em peso.

[0038] Em outro aspecto, a cápsula pululano fornece uma liberação contínua do agente ativo em uma taxa substancialmente constante ao longo de um período de tempo (ou seja, uma libertação estável do agente ativo) para ao sujeito. Os inventores presentes descobriram que as cápsulas que compreendendo pululano são surpreendentemente vantajosas para distribuição vaginal de agentes ativos. Em particular, cápsulas com base em pululano são um veículo seguro, eficaz e conveniente para a distribuição de agentes ativos para a mucosa vaginal. Os inventores presentes descobriram que as cápsulas pululano aderem a mucosa vaginal, garantindo que as cápsulas permanecem na vagina em um local desejado durante o período de distribuição da droga. Além disso, devido em parte a solubilidade do pululano, sem cápsula residual é deixada na vagina após a liberação da droga, ao contrário de cápsulas de gelatina convencional. Os inventores presentes surpreendentemente descobriram que, quando usado como um dispositivo de distribuição vaginal, cápsulas de pululano efetuam uma libertação contínua de agentes ativos, a uma taxa substancialmente constante, mantendo um baixo Cmax (concentração de pico) do agente ativo e garantindo uma alta concentração local da droga. Assim, sustentados níveis do agente ativo são distribuídos à mucosa vaginal enquanto concentrações sistêmicas são minimizadas.

[0039] A formulação de cápsulas de enchimento pode incluir qualquer agente ativo. De preferência, a formulação de preenchimento de cápsula é compreendida por uma antiprogestina que pode ser uma antiprogestina pura ou um modulador seletivo de receptor de progesterona.

[0040] A formulação de preenchimento de cápsula pode ainda conter um ou mais excipientes. Excipientes adequados podem ser selecionados com base em considerações, incluindo, mas sem limitação, o agente ativo a ser administrado e a dosagem. Excipientes podem funcionar como agentes, modificadores de lançamento, agentes umectantes, agentes de tonicidade ou combinações dos mesmos. Por exemplo, os excipientes podem incluir excipientes hidrofílicos, tais como polímeros naturais e sintéticos solúveis em água, incluindo, mas sem limitação polietileno glicol (PEG), piirolidona de polivinil, polimetacrilatos, polilisina, álcool polivinílico, albumina, alginato, gelatina, quitosana, celulose, FICOLL®, celulose hidroxietil, amido, carboxietilcelulose, ricos em amido, , hidroxipropil celulose, ácido hialurônico, sesquióxido celulose, carboximetilcelulose, sulfato de dextrano e seus derivados. Polímeros hidrofílicos particulares para uso em formulações de cápsula de enchimento podem ser baseadas em fatores como o peso molecular, hidrofilia e viscosidade. Polímeros hidrofílicos podem ser usados como volume ou agentes umectantes.

[0041] Excipientes podem também incluir lipídios tais como, sem limitação, um ou uma mistura de diferentes graus de Gelucire, Labrafil(R), Labrasol(r) e a semelhantes. Composições Gelcuire são anfifílicos glicerídeos poligicolizados inertes, que formam micelas em meios aquosos. Eles são identificados pelo seu ponto de fusão (graus Celsius)/valor HLB (equilíbrio de hidrófila-lipofila). Composições Gelcuire particularmente preferidas para uso em cápsulas são Gelucire 44/14 (lauroil glicéridos de polioxilo-32) e Gelucire 50/13 (estearoil glicéridos de polioxilo-32).

[0042] Em uma modalidade preferencial, a formulação de preenchimento compreende um composto farmaceuticamente ativo, de preferência CDB-4124 e excipientes Gelucire 44/14 e PEG. Em aspectos relacionados, Gelucire 44/14 está presente como entre 50% e 90%, de preferência cerca de 75% excipiente p/p e PEG está presente entre 50% e 10%, de preferência cerca de 25% p/p excipiente. Em modalidades particularmente preferidas, a formulação de preenchimento compreende CDB-4124 e excipientes constituído 74.13% (p/p) Gelucire e 25.87% PEG 400.

[0043] Em modalidades particularmente preferidas, a formulação de preenchimento de cápsula consiste de ou consiste essencialmente de um agente farmaceuticamente ativo, de preferência CDB-4124 e cerca de 100% p/p PEG 1000 como excipiente. Opcionalmente, 0.02% butil- hidroxitolueno também está presente no excipiente de 0.02% p/p (como antioxidante).

[0044] Em outras modalidades preferenciais, a formulação de preenchimento de cápsula é composta por um agente farmaceuticamente ativo, de preferência CDB-4124 e excipientes constituído por 30% a 60% p/p M Wecobee (éster de ácido graxo), 30% a 60% p/p 1000 PEG e lecitina de 0,1% a 5% p/p. Em uma modalidades relacionada, a formulação de preenchimento de cápsula compreende CDB-4124 como agente ativo e excipientes constituído por cerca de 50% (por exemplo, 50,1%) p/p, Wecobee M, aproximadamente 50% (por exemplo, 49,4%) p/p 1000 PEG e aproximadamente 0,5% p/p lecitina.

[0045] Excipientes podem também incluir açúcares como manitol, sorbitol, xilitol, glucitol, ducitol, inositol, arabinitol, arabitol, galactitol, iditol, allitol, frutose, sorbose, glicose, xilose, trealose, glicose, galactose, talose, ribose, arabinose, sacarose, maltose, lactose, fucose, matotriose e similares. A quantidade de açúcar pode ser ajustada para fornecer a pressão osmótica ou umectante.

[0046] Agentes umectantes podem ser usados na formulação de formulação de preenchimento de cápsula de droga para facilitar a entrada de água na cápsula e umectação do agente ativo e incluem gelatina, caseína, lecitina, goma acácia, colesterol, estearato de cálcio, ácido esteárico, etc.

[0047] A formulação de preenchimento de cápsula mais pode incluir um ou mais disintegrantes como o amido de milho, fécula de batata, amidos modificados, celulose microcristalina, celulose metílica, carboximetilcelulose, alginato de sódio, potássio poliacrilin de celulose, gomas, ágar, guar, feijão de locustídeo, pectina, goma xantana, ágar, etc.

[0048] A formulação de preenchimento de cápsula pode compreender um ou mais agentes de fluxo ou glidantes para promover a fluidez incluindo sílica coloidal, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, fosfato de cálcio tribásico, silicone hidrogel, etc.

[0049] A formulação de preenchimento de cápsula pode incluir ainda um agente formador de espuma como o polietileno glicol, saponina, trioleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, gliceril monoestearato e afins.

[0050] Agentes ativos

[0051] A formulação de preenchimento de cápsula pode compreender qualquer agente farmacologicamente ativo que tem um efeito terapêutico quando distribuídos vaginalmente.

[0052] Em algumas modalidades, a formulação de preenchimento de cápsula compreende um estrogênio (ou seja, um estrogênio natural ou um composto sintético que imita o efeito fisiológico de estrogênios naturais) incluindo, mas sem limitação, estradiol (17 β-estradiol), acetato de estridiol, benzoato de estradiol, estridiol cipionato, decanoato de estridiol, diacetato de estradiol, heptanoato de estradiol, valerato de estradiol, 17α-estradiol, estriol, succinato de estriol, estrona, acetato de estrona, sulfato de estrona, estropipato (sulfato de estrona piperazina), etinilestradiol (17α-etinilestradiol, etinilestradiol, etinil estradiol),etinilestradiol 3-acetato, etinilestradiol 3-benzoato, mestranol, quinestrol, nitrados de estrogênio derivados ou suas combinações.

[0053] Em outras modalidades, a formulação de preenchimento de cápsula compreende uma progestina (ou seja, compostos naturais ou sintéticos que possui atividade progestational, incluindo, mas sem limitação, 17a-17-hidróxi- 11-metileno-19-norpregna-4,15-dien-20-in-3- one, 17α-ethynyl-19-nortestosterona, onde 17α, 17- deacetylnorgestimate, 19-nem-17-hidroxiprogesterona, 19- norprogesterona, 3beta-hidroxidesogestrel, 3-quetodesogestrel (etonogestrel), acetoxipregnenolona, algestona acetofenida, alilestrenol, amgestona, acetato de anagestona, clormadinona, acetato de clormadinona, ciproterona, acetato de ciproterona, oxima d-17β- acetoxi-13β-etil-17α-etinilgon-4-em-3-ona, demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona, dimetisterona, drospirenona, didrogesterona, etisterona (pregneninolona 17α etiniltestosterona), etinodiol diacetato, fluorogestona acetato, gastrinona, gestadeno, gestodeno, gestonorona, gestrinona, hidroximetilprogesterona, acetato de hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, acetato de hidroxiprogesterona, hidroxiprogesterona caproato, levonorgestrel (l- norgestrol), linestrenol (linoestrenol), mecirogestona, medrogestona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, megestrol, acetato de megestrol, melengestrol, acetato de melengestrol, nestorone, nomegestrol, norelgestromina, noretindrona (noretisterona) (19-nor- 17α-etiltestosterona), acetato de noretisterona (acetato de noretisterona), noretinodrel, norgestimato, norgestrel (dl-norgestrel e d- norgestrel), norgestrienone, normetisterona, progesterona, promegestona, quingestanol, tibolona, trimegestona ou suas combinações.

[0054] Em outras modalidades, a formulação de preenchimento de cápsula compreende um estrogênio e progesterona.

[0055] Em uma modalidade preferencial, o agente ativo é um antagonista da progesterona.

[0056] Em uma modalidade, a formulação de preenchimento de cápsula compreende um composto esteroide divulgado na Patente US n ° s 6,861,415 e 6,900,193, cujo conteúdo é incorporado a adendo por referência. Em uma modalidade preferencial, o composto esteroide é CDB-4124 (21-metoxi-17α-acetoxi-11β-(4 N, N-dimetilaminofenil)-19- norpregna-4,9-dieno-3,20-diona) ou CDB-4453 (21-metoxi-17α-acetoxi- 11β-(4-N-metilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dieno-3,20-diona).

[0057] Outras progesterona antagonistas preferenciais que possam estar presentes na formulação de preenchimento de cápsula incluem, mas sem limitação, Mifepristona (RU-486; 11 β -[4 N,N- dimetilaminofenil]-17 β -hidróxi-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona), Lilopristona (11 β -(4 N,N-dimetilaminofenil)-17 β -hidróxi-17-((Z)-3- hidroxipropenil)estra-4,9-dien-3-ona), Onapristona (11 β -(4 N,N- dimetilaminofenil)-17 β -hidróxi-17-(3-hidroxipropil)-13 β -estra-4,9- dien-3-ona), asoprisnil (benzaldehido, 4-[(11 β,17 β)-17-metoxi-17- (metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11-il]-1-(E)-oxim; J867), seus metabolitas J912 (4-[17 β -Hidróxi-17 β -(metoximetil)-3-oxoestra-4,9- dien-11 β -il]benzaldeido-(1E)-oxim) e CDB-2914 (17 β -acetoxi-11 β -(4- N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona).

[0058] Outras antiprogestinas que possam estar presentes na formulação de preenchimento de cápsula incluem compostos descritos na Patente US nos 4,386,085, 4,447,424, 4,536,401, 4,519,946, 4,609,651, 4,634,695, 4,780,461, 4,814,327, 4,829,060, 4,871,724, 4,921,845, 4,921,845, 5,095,129, 5,446,178, 5,478,956, 5,232,915 5,089,488, 5,093,507, 5,244,886, 5,292,878, 5,439,913, 5,446,036, 5,576,310; 5,684,151, 5,688,808, 5,693,646, 5,693,647, 5,696,127, 5,696,130, 5,696,133 5,739,125, 5,407,928, 5,273,971, 5,728,689, 5,753,655, 5,843,933, 5,843,931, 6,509,334, 6,566,358, 6,713,478, 6,391,907, 6,417,214, 6,380,235, 6,339,098, 6,306,851, 6,441,019, 6,369,056, e 6,358,948,o conteúdo de cada uma das quais são aqui incorporadas por referência..

[0059] Outras antiprogestinas que podem ser úteis na invenção incluem, mas sem limitação, JJNJ-1250132, (6 β,11 β,17 β)-11-(4- dimetilaminofenil)-6-metil-4’,5’-dihidrospiro[estra-4,9-dieno-17,2’(3’H)- furan]-3-ona (ORG-31710); (11 β,17 β)-11-(4-acetilfenil)-17,23-epoxi- 19,24-dinorcola-4,9,20-trien-3-ona (ORG-33628); (7 β,11 β,17 β)-11-(4- dimetilaminofenil-7-metil]-4’,5’-dihidrospiro[estra-4,9-dieno-17,2’(3’H)- furan]-3-ona (ORG-31806); ZK-112993; ORG-31376; ORG-33245; ORG- 31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056;RU-49295; RU- 46556; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830; LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021-012; RTI-3021-022; RTI-3021-020; RWJ- 25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; ZK-98229; ZK-98734; ZK-137316; 4-[17 β -Metoxi-17β-(metoximetil)-3-oxoestra- 4,9-dien-11β-il]benzaldehido-1-(E)-oxima; 4-[17β-Metoxi-17β- (metoximetil)-3-oxoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehido-1-(E)-[O- (etilamino)carbonil]oxima; 4-[17 β -Metoxi-17 β -(metoximetil)-3- oxoestra-4,9-dien-11β-il]benzaldehido-1-(E)-[O-(etiltio)carbonil]oxima; (Z)-6’-(4-cianofenil)-9,11 β -dihidro-17 β -hidróxi-17 β -[4-(1-oxo-3- metilbutoxi)-1-butenil]4’H-naftho[3’,2’,1’;10,9,11]estr-4-en-3-one; 11 β - (4-acetilfenil)-17 β -hidróxi-17 β -(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)estra-4,9- dien-3-ona; 11beta-(4-Acetilfenil)-19,24-dinor-17,23-epoxi-17alfa-chola- 4,9,20-trien-3-ona; (Z)-11beta,19-[4-(3-Piridinil)-o-fenileno]-17beta- hidróxi-17 β- [3-hidróxi-1 -propenil] -4-androsten-3-ona; 11beta- [4-(1- metiletenil)fenil]-17β-hidr0xi-17beta-(3-hidroxipropil)-13β-estra-4,9- dien-3-ona; 4’,5’-Dihidro-11beta-[4-(dimetilamino)fenil]-6beta- metilspiro[estra-4,9-dien-17beta,2’(3’H)-furan]-3-ona.

[0060] Em aspectos relacionados, formulações de preenchimento de cápsula compõem um sal farmaceuticamente aceitável de um composto farmaceuticamente ativo tais como uma antiprogestina. Dependendo das condições do processo, o composto de sal obtido pode ser sob forma neutra ou sal. Formas de sal incluem hidratos e outros solventes e também polimorfos cristalinos. Tanto a base livre e os sais destes produtos finais podem ser utilizados em conformidade com a invenção. Sais de adição ácida. podem de uma forma conhecida por si ser transformados em base livre usando agentes básicos tais como alcalóide ou por troca iônica. A base livre obtida também pode formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos.

[0061] Na preparação de sais de ácido adição, de preferência tais ácidos são usados que formam sais devidamente farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais ácidos são o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido alifático, alicíclicos ácidos carboxilico ou sulfônico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido glucurônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido aspártico, ácido glutâmico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido embonico, ácido etanesulfônico, ácido hidroxiethanesulfonico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido alogenbensenesulfonico, ácido toluenossulfônico, ácido galactarico, ácido galacturônico ou ácido naftalenossulfônico. Todos os polimorfos de forma cristalina podem ser utilizados em conformidade com a invenção.

[0062] Sais de adição ácida também podem ser utilizados em conformidade com a invenção e podem ser preparados por entrar em contato com a forma de ácido livre com uma quantidade suficiente de base desejada para produzir o sal da maneira convencional. A forma de ácido livre pode ser regenerada por entrar em contato com a forma de sal com um ácido e isolar o ácido livre da maneira convencional. Sais de adição ácida. farmaceuticamente aceitáveis são formadas com metais ou aminas, tais como alcalinos e metais alcalinos ou aminas orgânicas. São exemplos de metais usados como cátions sódio, potássio, cálcio, magnésio e afins. Exemplos de aminas adequados são aminoácidos como lisina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina e afins.

[0063] Distúrbios que podem ser tratados pela distribuição vaginal de cápsulas de pululano

[0064] Cápsulas de pululano, que compreendem por uma formulação de preenchimento que compreende um agente farmaceuticamente ativo podem ser administradas na vagina de um sujeito para tratar uma variedade de distúrbios ou alcançar uma variedade de efeitos terapêuticos desejados em um sujeito. De preferência, o sujeito é um mamífero feminino, mais de preferência uma fêmea humana.

[0065] Em algumas modalidades da invenção, uma cápsula de pululano que compreendendo um composto farmaceuticamente ativo é administrada a uma paciente do sexo feminino em necessidade de tratar um distúrbio selecionado do grupo constituído por hiperproliferação endometrial, endometriose (dor ou associados), dismenorréia, miomas uterinos, adenomiose, endometrioma, câncer de ovário, câncer de colo uterino. Em uma modalidade preferencial, endometriose, dismenorréia, miomas uterinos, adenomiose, câncer de ovário ou câncer cervical são tratados através da administração de uma preparação intravaginal contendo um composto de fórmula geral para a vagina de uma paciente em necessidade de tal tratamento.

[0066] Em outra modalidade da invenção, uma cápsula de pululano da invenção é administrada a uma fêmea em necessidade para induzir a menstruação no sexo feminino em que caso a formulação de preenchimento de cápsula compreenda de preferência uma progestina como acetato de 17 medroxiprogesterona.

[0067] Em ainda outra modalidade da invenção, uma cápsula de pululano da invenção é administrada a uma fêmea na necessidade para induzir o trabalho de parto.

[0068] Em ainda outra modalidade da invenção, uma cápsula de pululano da invenção é administrada a uma fêmea em necessidade dos mesmos como um contraceptivo, caso em que a formulação de cápsula de enchimento compreende, preferivelmente, uma progestina e opcionalmente um estrogénio.

[0069] Dosagens e regimes de administração

[0070] A quantidade terapeuticamente eficaz de agente ativo requerido para uso na terapia varia com o comprimento de tempo que a atividade é desejada, e a idade e a condição do paciente a ser tratada, entre outros fatores e em última análise, é determinada pelo médico atendente. Em geral, no entanto, doses empregadas para o tratamento humano normalmente estão no intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg para sobre 500 mg/kg por dia, por exemplo cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 mg/kg por dia ou cerca de 1μg/kg a cerca de 100 μg/kg / dia. Para a maioria dos grandes mamíferos, a dose total diária é de cerca de 1 a 100 mg, de preferência de cerca de 2 a 80 mg. A posologia pode ser ajustada para fornecer uma ótima resposta terapêutica. A dose desejada pode ser convenientemente administrada em dose única ou doses múltiplas administradas em intervalos apropriados, por exemplo como sub doses dois, três, quatro ou mais por dia.

[0071] Illustrativamente, uma cápsula de pululano da invenção pode ser administrada vaginalmente a um sujeito para fornecer ao sujeito com um agente ativo como um antiprogestina em uma quantidade de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 mg/kg do peso corporal, por exemplo cerca de 1 μg/kg, cerca de 25 μg/kg, cerca de 50 μg/kg, cerca de75 μg/kg, cerca de 100 μg/kg, cerca de 125 μg/kg, cerca de150 μg/kg, cerca de 175 μg/kg, cerca de 200 μg/kg, cerca de 225 μg/kg, cerca de 250 μg/kg, cerca de 275 μg/kg, cerca de300 μg/kg, cerca de 325 μg/kg, cerca de350 μg/kg, cerca de 375 μg/kg, cerca de 400 μg/kg, cerca de 425 μg/kg, cerca de 450 μg/kg, cerca de 475 μg/kg, cerca de 500 μg/kg, cerca de 525 μg/kg, cerca de 550 μg/kg, cerca de 575 μg/kg, cerca de 600 μg/kg, cerca de 625 μg/kg, cerca de 650 μg/kg, cerca de 675 μg/kg, cerca de 700 μg/kg, cerca de 725 μg/kg, cerca de750 μg/kg, cerca de 775 μg/kg, cerca de 800 μg/kg, about 825 μg/kg, cerca de 850 μg/kg, cerca de 875 μg/kg, cerca de 900 μg/kg, cerca de 925 μg/kg, cerca de 950 μg/kg, cerca de 975 μg/kg ou cerca de 1 mg/kg do peso corporal

[0072] Compostos farmaceuticamente ativos estão presentes formulação de preenchimento de cápsula na dose terapêutica eficaz que é de preferência mais baixa em comparação com a dose terapêutica eficaz do composto quando administrado por via oral. Por exemplo, a dose terapêutica eficaz pode ser menor que 50 mg/dia, menor que 40 mg/dia, menor que30 mg/dia menor que20 mg/dia, menor que10 mg/dia, menor que5 mg/dia, menor que3 mg/dia, entre 1 mg/dia e 50 mg/dia, entre 3 mg/dia e 40 mg/dia, entre 3 mg/dia e 30 mg/dia, entre 3 mg/dia e 20 mg/dia, entre 3 mg/dia e 10 mg/dia, entre 5 mg/dia e 20 mg/dia ou entre 5 mg e 10 mg/dia. Em outras modalidades, a dose eficaz pode ser de 3 mg por dia a 12 mg/dia, 5 mg/dia a 12 mg/dia, ou 12 mg/dia a 25 mg/dia. Em certas modalidades, a dose eficaz é 1 ou 1.5 mg/dia, 2 ou 2.5 mg/dia, 3 ou 3.5 mg/dia, 4 ou 4.5 mg/dia 5 ou 5.5 mg/dia, 6 ou 6.5 mg/dia, 7 ou 7.5 mg/dia, 8 ou 8.5 mg/dia, 9 ou 9.5 mg/dia, 10 ou 10.5 mg/dia, 11 ou 11.5 mg/dia, 12 ou 12.5 mg/dia, 13 ou 13.5 mg/dia, 14 ou 14.5 mg/dia, 15 ou 15.5 mg/dia, 16 ou 16.5 mg/dia, 17 ou 17.5 mg/dia, 18 ou 18.5 mg/dia, 19 ou 19.5 mg/dia, 20 ou 20.5 mg/dia, 21 ou 21.5 mg/dia, 22 ou 22.5 mg/dia, 23 ou 23.5 mg/dia, 24 ou 24.5 mg/dia ou 25 ou 25.5 mg/dia. Em outras modalidades relacionadas, a quantidade eficaz no composto no na formulação de preenchimento de cápsula é 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, 8 vezes, 9 vezes e mesmo 10 vezes menor que a quantidade eficaz quando administrado sistematicamente o tratamento de endometriose, mioma uterino, e outras doenças localizadas na região.

[0073] Cápsulas de pululano, que compreendem uma formulação de preenchimento que compreende um agente ativo, como descrito acima, são adequadas para administração vaginal prolongada/crônica, porque estes compostos são esperados que esses compostos exibam baixas concentrações sistêmicas e, portanto, pouca ou nenhuma toxicidade hepática. Em uma modalidade as cápsulas de pululano são administradas por um período de administração de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 ou mais dias. As cápsulas também podem ser administradas por um período de administração de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou mais meses. As cápsulas também podem ser administradas por um período de administração de pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais anos. Durante o período de administração, as cápsulas podem ser administradas diariamente ou periodicamente, como todos os outros dias, todos os outros meses, e o similar, mas de preferência são administrados uma vez por dia. As cápsulas também podem ser administradas de forma intermitente. Por exemplo, as cápsulas podem ser administradas por um período de administração de 1, 2, 3, 4, 5 ou mais meses, seguidas de um período de interrupção, seguidas de um período de administração de 1, 2, 3, 4, 5 ou mais meses e assim por diante.

[0074] Em uma modalidade, a cápsula é administrada intermitentemente, tal que o sujeito menstrua durante pelo menos um período de interrupção. Esta abordagem é esperada para evitar os efeitos adversos associados com um endométrio espessado ou estagnado que pode acompanhar o tratamento prolongado com antagonistas da progesterona, tais como manchas, hemorragias, hiperproliferação do endométrio ou câncer endometrial. Pelo menos um e de preferência a cada período de interrupção é de comprimento suficiente para o sujeito experimentar a menstruação. Mais, de preferência, o sujeito experimenta a menstruação durante cada período de interrupção. Em uma modalidade particularmente preferida, a cápsula é administrada diariamente por um período de administração de quatro meses, seguido de um período de interrupção durante o qual o sujeito experimenta a menstruação, seguida de outro período de administração de quatro meses e assim por diante.

[0075] Pacientes submetidos a tratamentos com as composições da invenção presente devem ser monitorados rotineiramente para seus níveis séricos de estrogênio e glicocorticóides.

[0076] Os exemplos não limitantes são fornecidos para auxiliar na compreensão dos ensinamentos da invenção presente. Exemplo 1. Preparação de cápsulas de Pululano que compreendem o Modulador Seletivo de Receptor de Progesterona CDB-4124

[0077] As seguintes formulações de preenchimento da cápsula (sem agente ativo) foram liquefeitas a 50-70 °C para preenchimento líquido em cápsulas ou moldadas como “comprimidos” vaginais como descritos abaixo:

[0078]

[0079] As formulações de preenchimento foram usadas para encher vários tipos de cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina regular, cápsulas de gelatina mole e cápsulas de pululano (Capsugel NPcaps®) ou foram moldadas em “comprimidos” vaginais sem revestimento para testar a adequação dos diferentes tipos de cápsulas ou “comprimidos”, como veículos de distribuição vaginal.

[0080] Primeiro, as cápsulas de gelatina padrão foram preenchidas com as formulações de preenchimento acima, envoltas com toalhas de papel húmido e incubadas em estufa a 38 °C para simular condições vaginais. Cápsulas de gelatina padrão foram determinadas para a serem veículos de distribuição vaginal inaceitáveis em parte devido à duração do tempo necessário para as cápsulas amaciarem e liberarem a droga. Além disso, invólucros de cápsulas residuais permanecerão na vagina e precisam ser lavados após a administração da droga. Além destas deficiências, foi determinado que as pílulas geralmente não iriam aderir a mucosa vaginal. Por conseguinte, cápsulas de gelatina padrão estavam determinadas a ser veículos de distribuição vaginal inaceitáveis.

[0081] Em seguida, a formulação de preenchimento foi moldada em “comprimidos” revestidos usando um molde de plástico em forma de bala para comprimir o preenchimento e um aplicador foi usado para entregar a droga. Os comprimidos não revestidos em forma de bala foram administrados vaginalmente em fêmeas humanas com miomas uterinos. Este método de administração vaginal foi determinado para ser impraticável devido a preocupações de manuseamento (o material frequentemente derreteria durante a distribuição, antes da administração e também porque um processo à escala comercial para encher o molde em forma de bala não estava disponível.

[0082] Cápsulas de gelatina mole padrão também foram experimentadas, mas foram descobertas como tendo os mesmos problemas como as cápsulas de gelatina.

[0083] Finalmente, Capsugel NPcaps® foram testados como um potencial veículo de distribuição vaginal e estavam determinados a ser potencialmente vantajosas como as cápsulas dissolvidas no útero após um período de tempo e aderiram a mucosa vaginal. Exemplo 2. Estudos farmacocinéticos com Animais de Distribuição Vaginal do Modulador Seletivo de Receptor de Progesterona CDB- 4124

[0084] Cápsulas de Pululano (Capsugel NPcaps®, tamanho 0) que compreendem CDB-4124 foram administradas uma vez diariamente por 10 dias consecutivos intravaginalmente para 10 coelhas fêmeas virgens saudáveis brancas da Nova Zelândia a fim de determinar a potencial de irritação da membrana da mucosa vaginal cumulativa e obter amostras de plasma para análise farmacocinética. Cinco coelhos foram atribuídos a cada um dos dois grupos, o primeiro dosado com o controle do veículo (cápsulas de pululano com,5 ml 1000 PEG de preenchimento) introduzido na cavidade vaginal superior de cada coelho usando um aplicador de seringa (Grupo 1), o segundo com CDB-4124 (cápsulas de pululano com 12 mg CDB-4124 em,5 ml PEG 1000) (Grupo 2). A mucosa vaginal externa de cada animal foi examinada para eritema, edema e descarga antes da dose inicial, imediatamente antes de cada tratamento e antes do sacrifício. Todos os animais foram examinados por patologia bruta.

[0085] Todos os animais sobreviveram até o fim do estudo. A mucosa vaginal externa de todos os animais do Grupo 1 mostraram-se normais durante o estudo e sem sinais físicos anormais foram notados para qualquer animal durante o estudo. A mucosa vaginal externa de 2/5 coelhos mostrou eritema e/ou edema muito leve em 4 ocasiões e pareceu normal, caso contrário. Nenhum resultado bruto foi notado nos ovários, úteros ou três seções da vagina em ambos os grupos, nem quaisquer resultados histopatológicos observaram-se em ambos os grupos. O índice de irritação foi considerado sendo “nenhum”. Os dados confirmam que as cápsulas de pululano são um veículo de distribuição segura para administrar os agentes ativos e podem ser utilizadas para distribuição local vaginal de CDB-4124, com mínima irritação vaginal.

[0086] Amostras (0,4 m de sangue) para avaliação da farmacocinética foram coletadas de cada coelho no Grupo 2, antes da dosagem no último dia (10a doses) e em 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 16 e 24horas após a última administração da dose. Dados farmacocinéticos médios são mostrados na tabela 1 abaixo. Um gráfico mostrando dados de coelhos individuais é ilustrado na figura 4A-B. Tabela 1 - Dados Farmacocinéticos (Grupo II - 5 coelhos)

Exemplo 3. Administração Vaginal de Cápsulas de Pululano que Compreendem CDB-4124.

[0087] Capsugel NPcaps® foram cheios com as formulações de excipiente de enchimento acima descritos com 12 mg CDB-4124 (acetato de telapristona) e administrado via vaginal a fêmeas humanas com miomas uterinos, uma vez por dia por um período de 2 semanas para determinar o comprimento de tempo necessário para atingir o estado estacionário e a exposição sistêmica global do composto de origem (CDB-4124) e o metabólito primário (CDB-4453). As cápsulas foram administradas usando um aplicador vaginal comercialmente disponível modificado, invertendo a inserção (ver Fig. 5). O aplicador não modificado compreende um barril e o êmbolo com o barril com uma relativamente grande abertura em uma extremidade e uma abertura relativamente estreita do outro lado. O aplicador é projetado tal que a droga é colocada na extremidade com o diâmetro de maior abertura (extremidade de entrada), o aplicador é inserido na vagina e o êmbolo é usado para empurrar a droga para fora do cano e na vagina. Para inserção do NPcaps preenchido, a extremidade do revestimento da cápsula (com um diâmetro ligeiramente maior) foi colocada na abertura estreita no cano, deixando exposta a tampa. Descobriu-se que os NPcaps aderem à mucosa vaginal imediatamente após a inserção, logo os pacientes foram aconselhados da importância de assegurar que a cápsula seja posicionada corretamente antes do lançamento da cápsula. Então obteve-se dados farmacocinéticos dos pacientes.

[0088] O estado estacionário de concentração da droga parece ter sido alcançado dentro de uma semana de administração, após o qual não houve nenhum pico de droga óbvio como observado em outros métodos de distribuição e em contraste com a mesma formulação em cães e coelhos, onde um pico de droga foi observado várias horas após a distribuição. Conforme ilustrado na Figura 1, a administração vaginal de cápsulas de pululano que compreendem CDB-4124 resultou em cerca de 1/6, da exposição sistémica de uma dose oral equivalente com base na área sob a curva (AUC). Cmax por outro lado, conforme ilustrado na Figura 2, foi menor do que qualquer das doses orais. Conforme ilustrado na Figura 3, cápsulas de pululano que compreendendo efeito CDB-4124 uma liberação contínua de agentes ativos em uma taxa substancialmente constante sem a Cmax alta observada após a administração oral da droga.

[0089] Em um estudo oral anterior, doses de 1, 3, 6, 9 e 12 mg de CDB-4124 foram administradas por um período de 10 semanas. No estudo oral, todas as doses foram bem toleradas e confiável cessação da menstruação foi induzida em doses tão baixas quanto 3 mg. A cessação da menstruação correlaciona-se diretamente a eficácia de uma dose oral em endometriose e miomas uterinos. Notavelmente uma dose vaginal de 12 mg, apesar de atingir apenas uma fração da exposição da dose oral 1mg ineficaz, resultou na cessação da menstruação em 3 das mulheres. Significância estatística (p < 0,05) foi vista em uma comparação de pares das 6 mulheres tanto na perspectiva da diminuição do sangramento menstrual usando o Gráfico de Avaliação de Perda de Sangue Pictórico (PBAC) e também a redução nos sintomas de miomas uterinos globais como determinado pela Pesquisa de Qualidade de Vida de Sintomas de Mioma Uterino (UFSQOL). Dada a exposição global baixa da dose de 12 mg, naquelas mulheres que continuaram a menstruar, melhorias adicionais na redução dos sintomas são esperadas com exposição mais longa à droga. Em estudos de eficácia em que CDB-4124 foi administrado por via oral, as mulheres experimentaram aproximadamente 50% de redução no tamanho dos miomas médio com uma dose de 25 mg. Quando aquelas mulheres foram então escaladas a uma dose oral de 50 mg dose oral para um período adicional de quatro meses, o tamanho dos miomas foi reduzido para aproximadamente 25% do volume inicial. Com base na avaliação dos sintomas dos miomas como marcado por UFSQOL, mulheres em CDB-4124 oral estiveram, em geral, livres de sintoma. Espera-se que a distribuição vaginal de CDB-4124 com a dose de 12 mg terá maior atividade do que a dose oral de 50 mg, apesar de um máximo de exposição 1/100th da dose oral de 50 mg. Mesmo com esta baixa exposição após apenas 4 semanas de tratamento, foram observadas melhorias significativas na condição relacionada dos miomas.

[0090] Nesse sentido, administração de cápsulas de pululano fornecem um meio para distribuir níveis sustentados de agente ativo na mucosa vaginal, minimizando a exposição sistêmica dos medicamentos.

Claims

1. Cápsula de Mucoadesivo, caracterizada por que compreende pululano e contendo uma formulação de preenchimento de cápsula que compreende um modulador seletivo de receptor de progesterona (SPRM) e um ou mais excipientes para administração de transmucosa na mucosa vaginal de uma fêmea humana para contracepção ou para o tratamento de uma condição dependente de progesterona selecionada a partir do grupo que consiste em endometriose e dor associada a mesma, adenomiose, endometriomas do ovário, dismenorréia, miomas uterinos, hiperproliferação endometrial, câncer de ovário e câncer cervical.

2. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a dose de SPRM é menor do que a dose mínima eficaz, quando administrada por via oral.

3. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizada por que o SPRM é administrado numa dosagem de 0,5 mg/kg a 500 mg/kg, de preferência, em que o SPRM é administrado diariamente numa dosagem de 1 mg a 50 mg, ou preferencialmente, em que o SPRM é administrado numa dosagem de 12,5 mg ou menor.

4. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a cápsula compreende de 85 a 90% em peso de pululano.

5. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que a cápsula compreende cloreto de potássio numa quantidade de 1,0% a 1,5% em peso, carragenina numa quantidade de 0,1% a 0,4% em peso, um ou mais surfactantes numa quantidade de 0,1% a 0,2% em peso e água numa quantidade de 10% a 15% em peso.

6. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que a cápsula compreende pululano numa quantidade de 86,3% em peso, cloreto de potássio numa quantidade de 1,32% em peso, carragenina numa quantidade de 0,27% em peso, surfactantes selecionados a partir de ésteres de açúcar, monolaurato de sorbitano e combinações dos mesmos numa quantidade de 0,15% em peso e água numa quantidade de 12% em peso.

7. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que a formulação de preenchimento consiste num SPRM, lauroil polioxil-32 glicerídeos com um ponto de fusão de 44 graus Celsius e um equilíbrio hidrófilo-lipófilo de 14 e um polímero de polietilenoglicol, de preferência, em que os referidos lauroil polioxil-32 glicerídeos estão presentes entre 50% e 90% de excipiente p/p, preferencialmente, em que a formulação de preenchimento compreende um SPRM e excipientes que consistem em 74,13% (p/p) de glicerídeos poliglicolisados inertes anfifílicos e 25,87% de PEG 400.

8. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com a Reivindicação 5, caracterizada por que a formulação de preenchimento consiste num SPRM e PEG 1000 e, opcionalmente, num hidroxitolueno butilado.

9. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 8, caracterizada por que o SPRM é CDB-4124 (21-metoxi-17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna- 4,9-dien-3,20-diona).

10. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 9, caracterizada por que a cápsula é administrada uma vez por dia.

11. Cápsula de Mucoadesivo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 6 a 8 e 10, caracterizada por que o SPRM é CDB- 2914 (17α-acetoxi-11β-(4-N,N-dimetilaminofenil)-19-norpregna-4,9- dien-3,20-diona).