DE202011110355U1

DE202011110355U1 - Behandlung von Uterusmyomen durch intravaginale Verabreichung einer niedrigen Dosis eines selektiven Progesteronrezeptormodulators, eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffes

Info

Publication number: DE202011110355U1
Application number: DE202011110355.6U
Authority: DE
Original assignee: Arstat Inc
Current assignee: Arstat Inc
Priority date: 2011-03-09
Filing date: 2011-12-06
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2021-12-07
Also published as: US20190201418A1; US20140005157A1; WO2012121767A1

Abstract

Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend einen selektiven Progesteron-Rezeptormodulator (SPRM), bei welcher die benannte Abgabevorrichtung (i) den genannten SPRM direkt an die Uterusmyome abgibt und (ii) eine tägliche Dosis des genannten SPRM abgibt, die im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Uterusmyomen und der mit ihnen verbundenen Symptome. Genauer gesagt, bezieht sich die vorliegende Erfindung auf die pharmakologische Behandlung von Uterusmyomen durch intravaginale Verabreichung geringer Dosen eines selektiven Progesteron-Rezeptormodulators (SPRM), eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffs. Inbesondere bezieht sich die Erfindung auf eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung umfassend einen selektiven Progesteron-Rezeptormodulator (SPRM).
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Uterusmyome treten häufig auf. Zu ihnen zählen Fibromyome, Myome, Fibrome, Leiomyome usw.; sie werden in submuköse, intramurale und subseröse Myome unterteilt (siehe z. B. Literaturhinweis 6). Die Prävalenz von Uterusmyomen bei Frauen im gebärfähigen Alter wird auf 25 % bis 40 % geschätzt.^1,2 Eine Schätzung der [US-amerikanischen] National Uterine Fibroids Foundation geht viel höher: bis zu 80 % der Frauen in den USA haben Uterusmyome, wobei 25 % dieser Frauen über myombezogene Symptome klagen, die schwerwiegend genug sind, dass sie eine Behandlung erfordern.^3,4
Uterusmyome können mit einer Vielzahl von Symptomen in Zusammenhang stehen, insbesondere mit starken, gelegentlich von Anämie begleiteten Menstruationsblutungen, Menstruationsschmerzen, Druck im Becken- oder Bauchraum, Schmerzen während des Geschlechtsverkehrs und mit obstruktiven Symptomen wie erhöhtem Harndrang aufgrund verminderter Blasenkapazität oder Verstopfung.^5,6 Uterusmyome können auch Unfruchtbarkeit verursachen. Diese Symptome stehen in Korrelation zu Größe, Anzahl, Lage und gelegentlicher Degeneration der Myome. Symptomatische Uterusmyome sind am häufigsten bei Frauen im Alter von 35 bis 50 Jahren zu verzeichnen. Einigen Berichten zufolge leiden mehr als 20 Millionen Frauen in den USA und in Kanada an symptomatischen Uterusmyomen.⁷
Frauen mit schweren Symptomen benötigen häufig eine geeignete Therapie. Schwere Menstruationsblutungen (Menorrhagie) lassen sich mit einem nicht-hormonellen Arzneimittel, Tranexamsäure, behandeln. Dieses wird in den USA unter dem Namen Lysteda^® und sowohl in den USA als auch in anderen Ländern unter der Bezeichnung Cyklokapron^® vertrieben. Frauen mit starken Menstruationsblutungen wird häufig die zulassungsüberschreitende Anwendung zugelassener hormoneller Verhütungsmittel angeboten. Für viele Frauen sind diese Behandlungen aufgrund bekannter Kontraindikationen, mit Hormonen verbundener unerwünschter Ereignisse und/oder unerwünschter Veränderungen der Verhaltensmuster von Menstruationsblutungen, insbesondere von unerwarteten intrazyklischen Blutungen, unregelmäßigen Menstruationsphasen und/oder der Entwicklung einer Amenorrhoe gegebenenfalls nicht akzeptabel. Frauen mit Unterusmyomen und einer Verformung der Gebärmutterhöhle wird das Einsetzen des LNG-IUS (Mirena^®) nicht empfohlen. Frauen mit schmerzhaften Regelblutungen können für die vorübergehende Milderung dieses myominduzierten Symptoms Analgetika einnehmen. Da keines der oben genannten Arzneimittel eine Schrumpfung der Uterusmyome herbeiführt, ist keines von ihnen als dauerhafte Behandlungsmöglichkeit anzusehen.
Die operative Entfernung von Myomen erscheint als endgültige Lösung des Problems. Zu den operativen Möglichkeiten zählen eine abdominale, laparoskopische oder hysteroskopische Myomektomie oder eine Hysterektomie. Myektomien können jedoch postoperative Wundinfektionen, Verletzungen innerer Organe, interne Narben und Blutung verursachen. Der Uterus kann nach der Operation geschwächt sein, sodass für die Entbindung weiterer Schwangerschaften gegebenenfalls ein Kaiserschnitt erforderlich wird. Noch schwerer wiegt, dass Myomektomien das erneute Wachstum des Myoms besonders bei jungen Frauen nicht verhindern.¹⁰ Wiederkehrende Symptome und nachfolgende Prozeduren können nicht ausgeschlossen werden. Die Hysterektomie ist ein größerer chirurgischer Eingriff zur dauerhaften Beseitigung der mit Uterusmyomen verbundenen Symptome. Die Entfernung des Uterus ist jedoch eine radikale Behandlungsoption mit bekannten unerwünschten Merkmalen wie Verlust der Fruchtbarkeit, chirurgische Morbidität und hohen Kosten.
Bei einem weiteren chirurgischen Verfahren, der Uterusarterien-Embolisation oder Uterusmyom-Embolisation, werden die Myome nicht entfernt. Es blockiert vielmehr die Versorgung der Myome mit Blut und führt zu einer Abnahme ihrer Größe. Die Uterusarterien-Embolisation führt zu einer signifikanten Reduktion des Gesamtvolumens der Myome wie auch des Uterus (näherungsweise 40 %–50 % bzw. 30 %–40 %). Berichten zufolge verzeichnen 80 %–90 % der Patienten eine Besserung bei ihren Symptomen. Bei einigen Patienten ist diese Behandlung jedoch wirkungslos. Ebenso sind potenzielle ernsthafte Komplikationen wie Verletzung eines Gefäßes, Infektionen des Uterus, Blutgerinnsel und Verletzung der Eierstöcke in Betracht zu ziehen.¹¹
Auch Gonadotropin freisetzende Hormon-Agonisten (Gonadotropin-releasing hormone agonists, GnRHa) können zur Reduzierung der Größe der Uterusmyome und zur Milderung der Begleitsymptome angewendet werden. Zu dieser Arzneimittelgruppe zählen Goserelin (Zoladex^®), Buserelin, eine monatliche Injektion von Leuprolide (Depot-Lupron^®) und das Nasenspray Nafarelin (Synarel^®). Die Arzneimittel sind wirksam und können die Größe der Myome um 30–90 % reduzieren. Sie werden jedoch mit einer Reihe signifikanter und belastender unerwünschter Ereignisse, insbesondere mit Klimakterium-ähnlichen Symptomen (Hitzewallungen, nächtliche Schweißausbrüche, vaginale Trockenheit, Abnahme der Knochendichte, Gewichtszunahme und Depression usw.) in Verbindung gebracht. Die Anwendung dieser Arzneimittel wird bei Frauen, die vor dem Klimakterium stehen, bzw. vor einer geplanten Gebärmutteroperation nur über einen kurzen Zeitraum empfohlen.⁶
Das Nichtvorhandensein sicherer und wirksamer Arzneimittel führt zur hohen Prävalenz der oben beschriebenen chirurgischen Eingriffe. Die Entwicklung nicht-invasiver Behandlungen, die sowohl die Größe der Myome als auch die mit ihnen verbundenen Symptome ansprechen, gewinnt an signifikantem klinischen und gesundheitspolitischen Stellenwert.
Der Schwerpunkt der aktuellen Forschungsaktivitäten liegt auf einer als selektive Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) bezeichneten Klasse von Arzneimitteln. Diese Arzneimittel wirken auf Progesteron-Rezeptoren und entwickeln eine Aktivität als Progesteronantagonisten oder eine gemischte Aktivität als Agonisten/Antagonisten.¹² Das älteste Mitglied dieser Klasse, Mifepriston, gilt als Progesteronantagonist (Antigestagen, Antigestagen-Wirkstoff). In dieser pharmakologischen Klasse wurden zahlreiche Verbindungen synthetisch erzeugt; einige von ihnen wurden in klinischen Studien erprobt. Im Rahmen von Phase-III-Studien wurden die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit oraler Gaben (5 mg- und 10 mg-Tabletten) von Ulipristalacetat (Esmya^®), einem SPRM, für die Behandlung symptomatischer Uterusmyome nachgewiesen.¹³
Der Wirkmechanismus der SPRM und Antigestagene ist noch nicht restlos geklärt. Studien lassen den Schluss zu, dass das Wachstum der Leiomyome von Steroiden abhängt, und dass die mitotische Aktivität in Leiomyomen während der Lutealphase des Menstruationszyklus stärker ist. Es gibt immer mehr biochemische, histologische und klinische Belege dafür, dass Progesteron für das Wachstum der Leiomyome eine entscheidende Rolle spielt. Als Progesteronantagonist senkt Mifepriston die Anzahl der Progesteronrezeptoren im Myometrium und in den Leiomyomen. Die Östrogen-abhängige Proliferation des Endometriums, die mitotischen und sekretorischen Aktivitäten werden unterdrückt, Endometriumdicke und Nassgewicht werden reduziert.¹² Die Unterdrückung der ovariellen Aktivität und die Aufrechterhaltung eines hormonellen Niveaus ähnlich dem der frühen Follikelphase sind gegebenenfalls weitere Faktoren. Nicht zuletzt kann Mifepriston Änderungen im Blutfluss zu den Leiomyomen durch einen direkten vaskulären Effekt verursachen.¹⁴ Andere pharmakodynamische Eigenschaften von SPRM und Antigestagenen (beispielsweise direkte Auswirkungen auf das endometrische Gefäßsystem und die Ovulationshemmung) können ebenso zur Entwicklung von Amenorrhoe beitragen^12,14, die für Frauen mit Uterusmyomen als vorteilhaft gilt.
Pharmakologie, Wirkmechanismen und potenzielle klinische Anwendungen von Mifepriston sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben (siehe z. B. Literaturhinweis 15).
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von oralem Mifepriston zur Behandlung von Uterusmyomen und verwandten Symptomen wurde in zahlreichen klinischen Studien bewertet.^{14,17,18,19,20,21} Die Daten lassen den Schluss zu, dass Mifepriston in oralen Dosen von 10 mg/Tag oder in höheren oralen Dosen zur Senkung des Volumens des Uterus, der Myome und der verwandten Symptome wirksam ist. Bei dieser Dosis erscheint jedoch die Inzidenz von Nebenwirkungen wie Endometriumhyperplasie, Hitzewallungen und erhöhte Leberenzyme höher als erwünscht. Aus Sicherheitsgründen wurden zwei klinische Programme mit anderen SPRM eingestellt. Phase-III-Studien von oralem Asoprisnil wurden aufgrund von Veränderungen der Endometriumschleimhaut des Uterus abgebrochen; bei einigen Patienten machten sie zusätzliche invasive Verfahren erforderlich. Phase-III-Studien einer anderen Verbindung der gleichen Klasse – oral CDB-4124 (Proellex^®) – wurden wegen eines signifikanten Anstiegs der Leberenzyme ausgesetzt.
Zwar kann eine orale Dosis von 5 mg Mifepriston eine unbedenklichere Alternative darstellen, ihre Fähigkeit zur Verminderung des Uterusvolumens und der Beseitigung einiger mit den Myomen verbundenen Symptome ist jedoch beschränkt. Eine weitere Verringerung der oralen Dosis (2,5 mg/Tag) wäre aufgrund des deutlich geringeren Abbaus des Uterusvolumens und einer niedrigeren Inzidenz von Amenorrhoe noch schwerer zu rechtfertigen, da über die ersten drei Monate hinaus kein therapeutischer Nutzen festzustellen ist.²¹ In ihrer Gesamtheit genommen zeigt die klinische Evidenz, dass die Wirksamkeit von oralem Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) bei der Behandlung von Uterusmyomen gegen die mit diesem Arzneimittel einhergehenden potenziell beunruhigenden Nebenwirkungen sorgfältig abzuwägen ist.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit der intravaginalen Arzneimittelabgabe werden durch eine Fülle von Nachweismaterial unterstützt. In der Behandlung vaginaler Atrophie und verwandter Symptome mit Östrogenen²³ wie auch von Osteoporose und anderen Symptomen des Klimakteriums²⁴ hat sie einen festen Platz. Zu den weiteren Beispielen von Verbindungen, die sich bei vaginaler Verabreichung als wirksam erwiesen haben, zählen unter Anderem Misoprostol für die Zervixreifung²⁵, ein Danazol-Ring für die Behandlung infiltrierender Endometriose²⁶ und ein Progesteron-Gel.^27,28 Die kontrazeptive Wirkung eines Levonorgestrel(LNG)-haltigen Intrauterinsystems, Mirena^®, mit einer LNG-Abgabe von 20 µg/Tag, ist mindestens mit der festgestellten Wirkung einer ausschließlich aus LNG bestehenden Pille vergleichbar, die eine um 50 % höhere Tagesdosis zuführt. Wie im Mirena NDA Medical Review vermerkt, betragen die Serumkonzentrationen von Levonorgestrel bei Mirena etwa ein Zehntel der von einem oralen Kontrazeptivum mit 0,1 mg LNG erzeugten Serumkonzentration und etwa die Hälfte der von einem Norplant^® System verursachten. Die lokalen Konzentrationen im Endometrium sind hingegen bei Anwendern von Mirena um über 100 Mal höher als bei Anwendern oraler Kontrazeptiva mit einem LNG-Gehalt von 0,25 mg.²⁹
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung schafft eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung gemäß Anspruch 1. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand weiterer Ansprüche.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine wirksame Verringerung der Größe von Uterusmyomen oder des Uterus und/oder die Verbesserung myombezogener Symptome ohne unerwünschten Nebenwirkungen oraler Medikation durch intravaginale Verabreichung eines selektiven Progesteron-Rezeptormodulators (SPRM), eines Antigestagens oder eines Antigestagen-Wirkstoffs in Dosen, die erheblich unter den nach dem gegenwärtigen Stand der Wissenschaft bekannten Dosen liegen. Wie in diesem Dokument offen gelegt, kann die lokale Verabreichung eines SPRMs oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs unbedenklich und wirksam gestaltet werden, wenn sie als vaginale Arzneimittelabgabe erfolgt. Nützliche Arzneimittelabgabevorrichtungen ermöglichen die Abgabe von Arzneimitteln an das betroffene Gewebe (z. B. Vagina und benachbarte Organe, einschließlich der Uterusmyome). Zwar wird ein Vaginalring zur Arzneimittelabgabe bevorzugt, es können jedoch auch andere Abgabevorrichtungen benutzt werden. Insbesondere könnte ein für das Einsetzen bei Frauen mit Uterusmyomen konzipiertes Intrauterinsystem (IUS) in Betracht gezogen werden.
Der vorliegenden Erfindung entsprechend wird der Wirkstoff (d. h. SPRM, Antigestagen oder ein Antigestagen-Wirkstoff) direkt an das betroffene Gewebe abgegeben, insbesondere an die Uterusmyome nahe an der Vagina, bei welcher die Abgabevorrichtung (z. B. ein Vaginalring oder Intrauterinsystem, IUS) platziert wird. Wie angegeben, sind wirksame lokale Konzentrationen des Arzneimittels mit wesentlich geringeren Dosen als bei oraler Verabreichung erzielbar. Bei Anwendung wird der Anteil des SPRMs (oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs) im systemischen Blutkreislauf im Vergleich zu oralen Therapien erheblich, möglicherweise bis unter die Nachweisgrenze, reduziert und führt damit zu einer geringeren Inzidenz unerwünschter Ereignisse.
Die intravaginale Anwendung von Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) senkt den hepatischen First-Pass-Metabolismus in erheblichem Umfang oder beseitigt ihn möglicherweise völlig. Dies kann die vorher erwähnten Abnormitäten bei den Leberfunktionstests lindern. Da sich Mifepriston durch anti-glukokortikoide Eigenschaften auszeichnet (wobei bei Dosen > 50 mg über Glukokortikoid-Blockaden berichtet wird²²), sorgt eine verringerte systemische Zirkulation des Arzneimittels für eine bessere Beherrschung des Cortisolspiegels im Blut. Die erreichbaren relativ hohen Konzentrationen von Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) im lokalen Gewebe gewährleisten eine schnellere Reduktion der Größe der Uterusmyome oder des Uterus sowie eine raschere Verbesserung der Begleitsymptome. Studien von oral eingenommenen Mifepriston-Tabletten lassen eine Behandlungsdauer von 3–6 Monaten angezeigt erscheinen.^{14,17,18,19,20,21}
Die auf lokales Gewebe ausgerichtete intravaginale Abgabe macht eine kürzere Therapiedauer möglich. Bei einer kürzeren Behandlungsdauer kann man davon ausgehen, dass die einer längeren Belastung durch einige Antigestagene zugeschriebene Inzidenz hyperplastischer Veränderungen des Endometriums gesenkt wird. Die intravaginale Anwendung von Mifepriston (oder eines anderen SPRMs, Antigestagens oder Antigestagen-Wirkstoffs) verhindert unter Umständen auch das erneute Wachstum eines oder mehrerer Myome. Ebenso kann eine verbesserte Befolgung der Behandlung erwartet werden (da Frauen, die eine solche Vorrichtung benutzen, nicht darauf achten müssen, die Einnahme von Tabletten nicht zu vergessen).
Bei einer Anzahl intravaginal verabreichter Arzneimittel gilt anscheinend für die Tagesdosis bei oraler/intravaginaler Verabreichung ein Verhältnis von 10:1. Es bestehen berechtigte Gründe zur Annahme, dass dieses Verhältnis auch auf Mifepriston (oder auf einen anderen SPRM, ein anderes Antigestagen oder einen anderen Antigestagen-Wirkstoff) angewendet werden kann.
Zwar sollen die genauen intravaginalen Dosen für jedes für die Erfindung nützliche Arzneimittel durch klinische Studien noch ermittelt werden, die Möglichkeit einer drastischen Verringerung der Dosis im Verhältnis zu den gegenwärtig erprobten oralen Dosen ohne Nachteile (vielmehr mit Vorteilen) für die Reduzierung der Größe der Uterusmyome oder des Uterus und für die Milderung der Begleitsymptome ist jedoch überraschend und neu. Bei einem prognostizierten Rückgang der arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse kann diese Behandlungsmethode für die Beherrschung von Uterusmyomen als erste Behandlungsoption gelten.
Ebenso überraschend und neu ist die Möglichkeit, eine therapeutische Wirkung (die sich in einer Verringerung der Größe sowohl der Myome als auch des Uterus und in einer Milderung der Begleitsymptome manifestiert) bei Fehlen eines nachweisbaren Plasmaspiegels oder bei Vorhandensein einer Konzentration des Arzneimittels im Blutkreislauf, die viel geringer ist als die nach oraler Verabreichung der gleichen Verbindungen berichteten Konzentrationen, zu erreichen.
Zusätzlich zu Mifepriston kann zur Verringerung der Größe der Myome oder des Uterus und zur Milderung der Begleitsymptome gegebenenfalls eine Reihe von Wirkstoffen einer Arzneimittelklasse benutzt werden, die als selektive Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) bezeichnet wird, oder eine als Antigestagene, oder eine als Antigestagen-Wirkstoff bezeichneten Arzneimittelklasse, beispielsweise Mifepriston, Ulipristalacetat, Asoprisnil, Onapriston, CDB-2914, CDB-4124 und deren Metabolite. Die genauen Dosen dieser Verbindungen sind noch in klinischen Erprobungen festzustellen. Die anfängliche Dosisauswahl richtet sich nach einer Reihe von Faktoren, insbesondere nach Wirkstoffgehalt der getesteten Verbindung, Anzahl und Größe der Uterusmyome und Schwere der mit den Uterusmyomen verbundenen Symptome wie auch nach den Merkmalen der Patientin (Alter, Gewicht, Dauer der Erkrankung usw.).
Ebenso sind spezifische Dosierungssysteme (beispielsweise kontinuierliche Zeiträume ohne Unterbrechung, oder Zeiträume der Verabreichung des Arzneimittels, gefolgt von intermittierenden arzneimittelfreien Intervallen, in denen die Arzneimittelabgabevorrichtung entfernt wird) noch durch klinische Erprobungen zu bestimmen.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Begriffsbestimmungen:
Ein Vaginalring (auch bekannt als Verhütungsring) ist eine aus Polymer bestehende Arzneimittelabgabevorrichtung, welche über einen längeren Zeitraum ein oder mehrere Arzneimittel kontrolliert an die Vagina und die angrenzenden Organe, auch an Uterusmyome, abgibt.
Ein Intrauterinsystem (auch bekannt als IUS) ist ein in den Uterus platziertes Objekt zur Schwangerschaftsverhütung. Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das mit Arzneimitteln versehene IUS als Arzneimittelabgabevorrichtung betrachtet, welche über einen längeren Zeitraum kontrolliert Arzneimittel an die Vagina und an die angrenzenden Organe, auch an die Uterusmyome, abgibt.
Eine therapeutisch wirksame Menge eines SPRMs oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs wird als jene Arzneimittelmenge definiert, die zu einer signifikanten Reduktion (vorzugsweise von mindestens 15 %) der Größe der Uterusmyome im Vergleich zu ihrer Größe vor der Behandlung führt.
Diese Erfindung betrifft die intravaginale Abgabe einer therapeutisch wirksamen Menge eines selektiven Progesteron-Rezeptormodulators (SPRM) oder von Antigestagen oder eines Antigestagen-Wirkstoffs für die Verringerung der Größe der Uterusmyome oder des Uterus und für eine Verbesserung der mit ihnen verbundenen Symptome.
Bei der vorliegenden Erfindung kann der SPRM, das Antigestagen oder der Antigestagen-Wirkstoff mithilfe einer zum gegenwärtigen Stand der Technik bekannten intravaginalen Abgabevorrichtung abgegeben werden. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen nützlicher Abgabevorrichtungen zählen Vaginalring, Intrauterinvorrichtung und Vaginaltablette.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Arzneimittelabgabevorrichtung ein Vaginalring
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Arzneimittelabgabevorrichtung ein mit Arzneimitteln versehenes Intrauterinsystem (IUS).
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt werden.
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff gleichmäßig im gesamten Vaginalring verteilt sein.
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings eingekapselt werden.
In einer Ausführungsform kann der Wirkstoff im Zentrum des Vaginalrings eingebracht sein.
In einer Ausführungsform kann eine Membran des Wirkstoffs zwischen einem kein Arzneimittel enthaltenden Kern und einer Dosierschicht von geeignetem Material platziert werden.
Die Benutzung der vaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung zur Abgabe des Wirkstoffs direkt an das betroffene Gewebe (z. B. Vagina und angrenzende Organe, einschließlich Uterusmyome) soll die Wirksamkeit des Wirkstoffs bei der Verringerung der Größe der Myome und des Uterus und der Milderung der Begleitsymptome verbessern; gegebenenfalls resultiert sie auch im Vergleich mit anderen Verabreichungswegen des Arzneimittels in einer kürzeren Therapiedauer.
Ebenso wird vom Einsatz der vaginalen Arzneimittelabgabevorrichtung zur Abgabe des Wirkstoffs direkt an das betroffene Gewebe erwartet, dass die Tagesdosis des Wirkstoffs im Vergleich zu anderen Verabreichungswegen signifikant gesenkt werden kann; dies führt gegebenenfalls zu einem geringeren systemischen Kreislauf des Arzneimittels, möglicherweise unterhalb der Nachweisgrenze, und zu einer geringeren Inzidenz arzneimittelbezogener unerwünschter Ereignisse.
In allen Ausführungsformen ist der Wirkstoff aus einer Arzneimittelklasse, die als selektive Progesteron-Rezeptormodulatoren (SPRM) bezeichnet wird, oder aus einer als Antigestagene oder aus einer als Antigestagen-Wirkstoff bezeichneten Arzneimittelklasse. Zu den nicht-einschränkenden Beispielen nützlicher Wirkstoffe zählen beispielsweise Mifepriston, Ulipristalacetat, Asoprisnil, Onapriston, CDB-2914 CDB-4124 und deren Metabolite.
In einer Ausführungsform betragen die nützlichen täglichen Wirkstoffdosen höchstens 1,4 mg.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die dienützlichen täglichen Wirkstoffdosen zwischen 50 µg und 1 mg.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Mifepriston, mit einer abgegebenen Tagesdosis zwischen 100 µg und 500 µg.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff CDB-4124, mit einer abgegebenen Tagesdosis zwischen 150 µg und 600 µg.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Wirkstoff Ulipristalacetat, mit einer abgegebenen Tagesdosis zwischen 200 µg und 700 µg.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit symptomatischen Uterusmyomen zu behandeln. Nicht-einschränkende Beispiele für Symptome sind z. B. schwere Menstruationsblutungen, Menstruationsbeschwerden, Druck im Becken- und Bauchbereich, Schmerzen beim Geschlechtsverkehr und obstruktive Symptome wie häufige Blasenentleerung und Verstopfung.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit nicht-symptomatischen Uterusmyomen zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Uterusmyomen zu behandeln, bei denen Menorrhagie klinisch diagnostiziert wurde.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Uterusmyomen zu behandeln, bei denen Anämie klinisch diagnostiziert wurde.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen mit Uterusmyomen zu behandeln, bei denen Dysmenorrhoe klinisch diagnostiziert wurde.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen ohne Unterbrechung der Arzneimittelabgabe über eine Behandlungsdauer zwischen zwei Wochen und sechs Monaten zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen ohne Unterbrechung der Arzneimittelabgabe über eine Behandlungsdauer zwischen sechs Monaten und drei Jahren zu behandeln.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Erfindung verwendet, um Frauen ohne Unterbrechung der Therapie über eine Behandlungsdauer zwischen ca. einem Monat und ca. drei Monaten zu behandeln
In bestimmten Ausführungsformen wird die Erfindung verwendet, um Frauen über Perioden der Arzneimittelabgabe (zwischen ca. einem Monat und ca. drei Monaten), gefolgt von arzneimittelfreien Intervallen, in denen die Arzneimittelabgabevorrichtung entfernt wird, zu behandeln.
In bestimmten Ausführungsformen liegt die Menge des Wirkstoffs nach Verabreichung des Wirkstoffs dem Verfahren der Erfindung entsprechend im systemischen Kreislauf der Frau unter der Nachweisgrenze.
BEISPIELE
Beispiel 1. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring umfasst einen wirkstofffreien Stützring. Die nächste (zweite) Schicht enthält das für die Behandlung der Uterusmyome ausgewählte Arzneimittel (selektiver Progesteron-Rezeptormodulator oder Antigestagen oder Antigestagen-Wirkstoff). Diese Schicht ist mit einer dritten arzneimittelfreien Schicht überzogen. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings und geeigneter Herstellungsmethoden ist in US-Patent Nr. 4,822,616 nachzulesen.
Nach US-Patent Nr. 4,822,616 wird der Stützring aus einem physiologisch verträglichen Kunststoff wie Polyethylen, RTV-Silikonelastomeren, LTV-Silikonelastomeren, Polyamiden oder Polytetrafluorethylen hergestellt. Die zweite Schicht mit dem aktiven Arzneimittel umfasst ein pharmazeutisch verträgliches Kunstharz, aus welchem das Arzneimittel abgegeben wird. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht aus der Kombination von Arzneimittel und LTV-Silikonelastomer in einer ebenfalls im Patent beschriebenen Zusammensetzung. In der dritten Schicht wird ein beliebiges LTV-Silikonelastomer verwendet. Der vorgeschlagene Vaginalring gewährleistet die Freigabe des Wirkstoffs innerhalb der für die gewünschte Verringerung der Größe sowohl der Uterusmyome als auch des Uterus erforderlichen Dosisgrenzen.
In einer Ausführungsform erhält die zweite Schicht Mifepriston in einer ausreichenden Menge, um das Arzneimittel in Mengen von 250–300 µg/Tag freizusetzen. In einer weiteren Ausführungsform erhält die zweite Schicht CDB-4124 in einer ausreichenden Menge, um das Arzneimittel in Mengen von 300–400 µg/Tag freizusetzen. In noch einer weiteren Ausführungsform erhält die zweite Schicht Ulipristalacetat in einer ausreichenden Menge, um das Arzneimittel in Mengen von 300–500 µg/Tag freizusetzen.
Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des Rings) bewegt sich zwischen ca. einem Monat und ca. drei Monaten.
Beispiel 2. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring umfasst ein für die Behandlung übermäßigen Menstruationsblutverlusts ausgewähltes aktives Arzneimittel (Tranexamsäure oder einen anderen antifibronylitischen oder hämostatischen Wirkstoff) und ein Abgabemodul. Das Abgabemodul umfasst (a) einen Speicher zum Speichern des aktiven Arzneimittels, (b) eine aus einem Styrol-Butadien-Copolymer bestehende Dosissteuerung oder Wand, die während der Lebensdauer des Systems die vorgeschriebene Geschwindigkeit der Arzneimittelabgabe aufrechterhält, (c) eine Energiequelle oder die Konzentration des aktiven Arzneimittels im Speicher, welches das Antriebsmittel für die Übertragung des aktiven Arzneimittels von einer höheren Menge im Speicher an die Dosissteuerung liefert, (d) eine innere Stoffübertragungsleitung für die Unterbringung des aktiven Arzneimittels im Speicher, sowie (e) ein Portal, das den Ausgang aus dem Arzneimittelabgabemodul zum Gewebe darstellt. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings und seiner Herstellungsmethoden ist beispielsweise in US-Patent Nr. 4,250,611 enthalten.
In einer Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Mifepriston in einer Menge, die die Freisetzung des Arzneimittels in Mengen von 250–300 µg/Tag unterstützt. In einer anderen Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings CDB-4124 in einer Menge, die die Freisetzung des Arzneimittels in Mengen von 300–400 µg/Tag unterstützt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält das Abgabemodul des Vaginalrings Ulipristalacetat in einer Menge, die die Freisetzung des Arzneimittels in Mengen von 300–500 µg/Tag unterstützt.
Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des Rings) bewegt sich zwischen ca. einem Monat und ca. vier Monaten.
Beispiel 3. Der als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende Vaginalring ist ein aus Silikonkautschuk (Polysiloxan) oder aus einem anderen geeigneten Material hergestellter ringförmiger fester Träger. Der Ring weist ein gleichförmiges Design auf, wobei im Träger ein Wirkstoff verteilt ist. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen Vaginalrings ist beispielsweise in US-Patent Nr. 5,869,081 enthalten.
Laut US-Patent Nr. 5,869,081 sorgt der Vaginalring für eine durchgängige Freisetzung des Arzneimittels und verursacht nur geringe Anteile des Arzneimittels im Blutkreislauf, während seine biologische Wirkung auf den regionalen Bereich konzentriert ist.
In einer Ausführungsform enthält der Träger Mifepriston in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 250–300 µg/Tag unterstützt. In einer anderen Ausführungsform enthält der Träger CDB-4124 in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 300–400 µg/Tag unterstützt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ulipristalacetat in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 300–500 µg/Tag unterstützt.
Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des Rings) bewegt sich zwischen ca. zwei Wochen und ca. einem Monat.
Beispiel 4. Das als Arzneimittelabgabevorrichtung dienende und mit dem Arzneimittel versehene Intrauterinsystem (IUS) wird für einen vorher festgesetzten Zeitraum in den Uterus eingesetzt. Die Vorrichtung umfasst einen Hauptteil der Vorrichtung in Kombination mit einer äußeren Oberfläche, die die Kontaktfläche zum Uterus bildet. Die äußere Oberfläche ist mit dem Arzneimittel versehen und sorgt für die gesteuerte Freisetzung des Arzneimittels. Eine detaillierte Beschreibung eines solchen IUS ist in US-Patent Nr. 4,359,046 nachzulesen.
In einer Ausführungsform wird das IUS mit dem Arzneimittel Mifepriston in einer Menge versorgt, die eine Arzneimittelfreisetzung von 200–250 µg/Tag unterstützt. In einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger CDB-4124 in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 250–300 µg/Tag unterstützt. In noch einer weiteren Ausführungsform enthält der Träger Ulipristalacetat in einer Menge, die eine Arzneimittelfreisetzung von 250–300 µg/Tag unterstützt.
Die kontrazeptive Wirkung des IUS wird als optional betrachtet. Bei allen beschriebenen Ausführungsformen erfolgt die Behandlung kontinuierlich und ohne Unterbrechung. Eine bevorzugte Dauer der Therapie (nach dem Einsetzen des IUS) beträgt bis zu drei Jahre.
LITERATURVERZEICHNIS
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⁴ Viswanathan M. et al. Management of uterine fibroids: an update of the evidence. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). Jul 2007; (154}: 1–122.
⁵ Rodriguez Ml., Darney PD. Non-contraceptive applications of the levonorgestrel intrauterine system. International Journal of Women's Health. Band 2010: 2 S. 6–68.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

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Zitierte Nicht-Patentliteratur

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Kingsberg SA. et al. Treating dyspareunia caused by vaginal atrophy: a review of treatment options using vaginal estrogen therapy. International Journal of Women's Health. August 2009, Band 2009: 1 Seiten 105–111 [0091]
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lgarashi M. Novel vaginal danazol ring therapy for pelvic endometriosis, in particular deeply infiltrating endometriosis. Hum Reprod. 1998 Jul; 13(7): 1952–6 [0094]
Ficicioglu C. et al. High local endometrial effect of vaginal progesterone gel. Gynecological Endocrinology, Band 18, Ausgabe 5. Mai 2004, Seiten 240–243 [0095]
Kuhl H. Pharmacology of estrogens and progestogens: influence of different routes of administration. Climacteric 2005; 8(Suppl 1) 3–63 [0096]
Center for Drug Evaluation and Research. Application Number 21–225. Mirena® NDA Medical review; abgerufen unter Mirena® NDA Medical review. Abgerufen unter http://www.accessdata.fda.gov/druqsatfda_docs/nda/2000/21-225.pdf_Mirena_Medr.pdf (Verweis auf Datei) [0097]

Claims

Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend einen selektiven Progesteron-Rezeptormodulator (SPRM), bei welcher die benannte Abgabevorrichtung (i) den genannten SPRM direkt an die Uterusmyome abgibt und (ii) eine tägliche Dosis des genannten SPRM abgibt, die im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.
An intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend ein Antigestagen oder einen Antigestagen-Wirkstoff, bei welcher die benannte Abgabevorrichtung (i) den benannten Wirkstoff direkt an die Uterusmyome abgibt und (ii) eine tägliche Dosis des genannten Wirkstoffs abgibt, die im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche ein Vaginalring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff gleichmäßig im gesamten Vaginalring verteilt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings verkapselt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher der Wirkstoff in der Mitte des Vaginalrings angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 3, bei welcher eine Membran des Wirkstoffs zwischen einem kein Arzneimittel enthaltenden Kern und einer Dosierschicht von geeignetem Material platziert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, welche ein Vaginaltablette ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, bei welcher der SPRM aus einer aus Ulipristalacetat (CDB-2914), Asoprisnil, CDB-4124 und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 2, bei welcher der Wirkstoff aus einer aus Mifepriston, Onapriston und Metaboliten derselben bestehenden Gruppe ausgewählt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 11, bei welcher CDB-4124 der SPRM ist.
Vorrichtung nach Anspruch 11, bei welcher Ulipristalacetat (CDB-2914) der SPRM ist.
Vorrichtung nach Anspruch 12, bei welcher der Wirkstoff Mifepriston ist.
Vorrichtung nach Anspruch 13, welche ein Vaginalring ist, der täglich 300 µg bis 400 µg CDB-4124 abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem ist, das täglich 250 µg bis 300 µg CDB-4124 abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, welche ein Vaginalring ist, der täglich 300 µg bis 500 µg Ulipristalacetat (CDB-2914) abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist, das täglich 250 µg bis 300 µg Ulipristalacetat (CDB-2914) abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 15, welche ein Vaginalring ist, der täglich 250 µg bis 300 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 15, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist, das täglich 200 µg bis 250 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 13, welche täglich 150 µg bis 600 µg CDB-4124 abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 14, welche täglich 200 µg bis 700 µg Ulipristalacetat (CDB-2914) abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 15, welche täglich 100 µg bis 500 µg Mifepriston abgibt.
Eine intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung, umfassend Mifepriston, bei welcher die Tagesdosis des benannten Wirkstoffs im Bereich von 50 µg bis 1 mg liegt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche ein Vaginalring ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff im gesamten Vaginalring gemischt wird.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff gleichmäßig im gesamten Vaginalring verteilt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff in einem Teil des Vaginalrings verkapselt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher der Wirkstoff in der Mitte des Vaginalrings angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, bei welcher eine Membran des Wirkstoffs zwischen einem kein Arzneimittel enthaltenden Kern und einer Dosierschicht von geeignetem Material platziert ist.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist.
Vorrichtung nach Anspruch 26, welche ein Vaginalring ist, der täglich 250 µg bis 300 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 32, welche ein Arzneimittel enthaltendes Intrauterinsystem (IUS) ist, das täglich 200 µg bis 250 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche täglich 100 µg bis 500 µg Mifepriston abgibt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, welche täglich eine Dosis Mifepriston abgibt, die 1,4 mg nicht übersteigt.