DE69434239T2 - Verwendung eines Progesteronrezeptor-Antagonisten zur Verhütung oder Hemmung der Befruchtung - Google Patents

Verwendung eines Progesteronrezeptor-Antagonisten zur Verhütung oder Hemmung der Befruchtung Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der ovarielle/menstruelle Zyklus ist ein komplexes Ereignis, das durch zwei unterschiedliche Phasen charakterisiert wird, nämlich durch die östrogenreiche Follikelphase und nach Ovulation durch die progesteronreiche Lutealphase. Jede hat eine Dauer von annähernd 14 Tagen, was in einem zwischenmenstruellen Intervall von etwa 28 Tagen resultiert. Das endometriale Gewebe reagiert auf Veränderungen im hormonellen Milieu.
  • Das Einsetzen der Menstruation ist der Anfang eines neuen menstruellen Zyklus und wird als Tag 1 gezählt. Während einer Zeitspanne von etwa 5 bis 7 Tagen werden die oberflächlichen Schichten des Endometriums, die in dem vorhergehenden ovariellen/menstruellen Zyklus wachsen und sich entwickeln, abgelöst, da das Absterben des Corpus luteum (Gelbkörpers) im nicht-fruchtbaren menstruellen Zyklus mit einem Verlust der Progesteronsekretion verbunden ist. Die ovarielle Follikelreifung tritt stufenweise auf, was in einer Zunahme des zirkulierenden Östrogenspiegels resultiert, was wiederum zu einer neuen endometrialen Proliferation (d.h. Mitogenese, durch Östrogen induziert), hauptsächlich während der zweiten Woche der Follikelreifung, führt.
  • Das vorherrschende ovarielle Follikel durchlebt in der Mitte des Zyklus eine Ovulation, üblicherweise zwischen den menstruellen Zyklustagen 12 bis 16. Das Follikel wird von einer hauptsächlichen Östrogenquelle in eine hauptsächliche Progesteronquelle (das Corpus luteum) umgewandelt.
  • Eine Ovulation tritt auf, wenn die Eizelle potentiell in der Lage ist, Fertilisation zu erreichen, nachfolgend Entwicklung und Implantation als ein Embryo. Der steigende Gehalt von Progesteron im Blut wandelt das proliferative Endometrium in eine sekretorische Phase um, in der die Gewebeproliferation umgehend abnimmt, was zur Bildung von endometrialen Drüsen oder Organen führt. Wenn die ovulierte Eizelle durch Fertilisation lebensfähig ist und weiteren embryonalen Zellteilungen unterliegt, können das sekretorische Endometrium und der "Konzeptus" interagieren, um Implantation (Nidation) herbeizuführen, beginnend etwa 6 bis 8 Tage nach Fertilisation.
  • Wenn eine fortschreitende Schwangerschaft durch Implantation etabliert wird, wird sich der Embryo anheften und in das sekretorische Endometrium graben und anfangen, humanes Choriongonadotropin (hCG) zu produzieren. Das hCG wiederum stimuliert eine ausgedehnte Corpus luteum-Funktion, d.h. die Progesteronproduktion bleibt erhöht und Menses treten nicht im fertilen menstruellen Zyklus auf. Schwangerschaft ist dann etabliert.
  • Schwangerschaft kann aus verschiedenen Gründen nicht auftreten, einschließlich, inter alia, Abwesenheit von einem kompetenten Spermium, fehlender Fertilisation trotz Kontaktieren der Eizelle mit Spermium, Fehlen eines kompetenten Embryos, um Implantation zu erreichen, Fehlen eines kompetenten Endometriums, um die Implantation zu stützen und erfolglose nachfolgende Ereignisse der Plazentation und fetalen Entwicklung.
  • Im nicht-fertilen menstruellen Zyklus verursacht der abnehmende Gehalt von Progesteron im Blut, dass das endometriale Gewebe abgelöst wird. Dieses startet einen darauf folgenden menstruellen Zyklus.
  • Da die endometriale Proliferation den Uterus auf eine bevorstehende Schwangerschaft vorbereitet, können Manipulationen der Hormone und der Uterusumgebung eine Empfängnisverhütung ermöglichen. Zum Beispiel sind Östrogene dafür bekannt, dass sie die Sekretion des follikelstimulierenden Hormons durch Rückmeldungs-(Feedback)Inhibierung verringern. Unter bestimmten Umständen können Östrogene auch die Sekretion des luteinisierenden Hormons wiederum durch negatives Feedback inhibieren. Unter normalen Bedingungen induziert die Spitze des zirkulierenden Östrogens, die direkt vor der Ovulation auftritt, den plötzlichen Anstieg von gonadotropischen Hormonen, der kurz vor der Ovulation auftritt und zu dieser führt. Unmittelbar postkoital können hohe Dosen von Östrogen auch die Konzeption verhindern, wahrscheinlich durch Störung der Implantation.
  • Progestine können auch zur Empfängnisverhütung eingesetzt werden. Endogenes Progesteron ist nach Östrogen verantwortlich für die Veränderungen in der Lutealphase des Endometriums und die zyklischen Veränderungen von Zellen und Gewebe im Gebärmutterhals und in der Vagina. Die Verabreichung von Progestin macht den Gebärmutterhalsschleim dick, zäh und zellulär, wovon man annimmt, dass dies den Spermientransport verhindert. Die Verabreichung von Progestin inhibiert auch die Sekretion des luteinisierenden Hormons und blockiert die Ovulation in Menschen.
  • Die am meisten verbreitete Form der oralen Kontrazeption ist eine Pille, die beide, ein Östrogen und ein Progestin, kombiniert, ein sogenanntes kombiniertes oralkontrazeptives Präparat. Offensichtlich wirkt das Progestin, um Gonadotropin-Freisetzung zu blockieren; der Ostrogenbestandteil stellt endometriale Kontrolle zur Verfügung, um Durchbruchsblutung zu vermindern.
  • Alternativ gibt es kontrazeptive Präparate, die nur Progestin umfassen. Jedoch haben die Nur-Progestin-Präparate ein stärker variierendes Spektrum von Nebenwirkungen als die kombinierten Präparate, besonders mehr Durchbruchsblutung. Als ein Resultat daraus sind die kombinierten Präparate die bevorzugten oralen Kontrazeptiva, die heute in Gebrauch sind (Sheth et al., Contraception 25: 243, 1982).
  • Antiprogestine (manchmal als "Progesteron-Antagonisten" oder "anti-Gestagene" bezeichnet) sind eine Klasse von Stoffen, die den Progesteron-Rezeptor blockieren. Beispielsweise ist Mifepriston (RU 486) ein Progesteron-Rezeptor-Antagonist. RU 486 bindet an den Progesteron-Rezeptor und stellt eine Blockade der Bindung des Progesteron an seinen Rezeptor her. Wird RU 486 in der Lutealphase des menstruellen Zyklus verabreicht, induziert es Vaginalblutung.
  • Im Gegensatz zu der hier beschriebenen Erfindung hat der Stand der Technik entweder die Inhibierung des ovariellen menstruellen Zyklus oder verzögerte endometriale Reifung gezeigt. In Primatenmodellen wurde gezeigt, dass beides, eine Einzelinjektion von Antiprogestin RU 486 (5 mg/kg, IM) in der späten Follikelphase oder eine einmal wöchentliche orale RU 486-Dosis von 25 mg Ovulation verhinderten (Collins et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986, 63: 1270–1276; Danforth et al., Contraception 1989, 40: 195–200).
  • Unter Verwendung von verschiedenen Studienprotokollen, die sich in Verabreichungsplänen und Dosen unterschieden, wurde von verschiedenen Gruppen von Forschern gezeigt, dass RU 486 ebenso die Ovulation in Frauen inhibierte (Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1987, 157: 1421–1426; Liu et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987, 65: 1135–1140; Luukkainen et al., Fertil. Steril. 1988, 49: 961–963).
  • Es wurde postuliert, dass RU 486, in geringer Dosis verabreicht, eine Antiimplantationswirkung in Frauen zeigen kann (Spitz et al., The Endocronology 1993, 3: 1, 58 ff). Andere haben einen Einfluss von RU 486 auf die endometriale Histologie einschließlich verzögerter endometrialer Reifung gezeigt (Batista et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 1992, 167: 60–65).
  • Roh SI et al., Am. J. Obstetrics and Gynecology 1988, 159: 1584–1589 beschreiben die Verwendung von Antiprogesteron RU 486 zur Evaluierung der möglichen Rolle von Progesteron bei der Eireifung, Ovulation, Fertilisation und Embryo-Zellteilung. Periovulatorische RU 486-Injektionen hatten keine Auswirkung auf die Ovulation, Fertilisation oder erste Zellteilung, was nahe legt, dass Progesteron bei diesen Prozessen keine obligatorische Rolle spielt.
  • Roussel U., Contraception, 1989, 40: 195–200, beschreibt, dass die Verabreichung von RU 486 während der Follikel-/Proliferations-Phase eine Anovulation und Amenorrhoe bewirkt, und dass eine einzige Behandlung in der späten Follikel-Phase den präovulatorischen LH-Anstieg und die Ovulation blockiert; die Verabreichung von RU 486 in der Mitte der lutealen Phase kann eine vorzeitige Luteolyse bewirken.
  • Die US-A-3,890,356, 1975, beschreibt neue Steroide der Klasse der 7-Alkyl-3,5-ungesättigten Steroide, die als anti-progestationelle Mittel nützlich sind. Die Verabreichung der anti-progestationellen Mittel während des gesamten normalen Säuger-Menstruationszyklusses führt zu einer Desynchronisierung der reifenden Uterus-Mukosa in Relation zum Ovulationsprozess, wodurch eine Nidation oder Implantation des befruchteten Eis verhindert wird. Die hier beschriebene Erfindung, die sich vom Stand der Technik unterscheidet, basiert auf der Inhibierung der Gametenreifung und des Fertilisationsprozesses. Der Stand der Technik hat eine solche kontrazeptive Wirkung nicht gezeigt.
  • Der Erfinder hat entdeckt, dass die Verabreichung einer ausreichend geringen Dosis eines Progesteron-Rezeptor-Antagonisten als ein Kontrazeptivum funktioniert, jedoch nicht basierend auf einer Antinidationswirkung. Vielmehr wird die Reifung und/oder Fertilisation der Eizelle verhindert und/oder inhibiert ohne Bezug darauf, ob Implantation auftreten könnte.
  • Es ist demgemäß der Gegenstand dieser Erfindung, eine neue Verwendung für die Verhinderung oder Inhibierung der normalen Eizellenfertilisation zur Verfügung zu stellen, ohne die Ovulation eines Säugers, besonders eines Primaten, zu inhibieren. Dieser und andere Gegenstände der Erfindung werden für Fachleute aus der folgenden Beschreibung ersichtlich werden.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Die einzige Figur zeigt die Verteilung von Serumöstradiol und Progesteron, die im nachstehenden Beispiel 1 erzielt wurden.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft allgemein die Verwendung eines Progesteron-Rezeptor-Antagonisten zur Verhinderung der Fertilisation einer Eizelle ohne Verhinderung der Ovulation oder Störung der Regelmäßigkeit des ovariellen menstruellen Zyklus eines Säugers. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Progesteron-Rezeptor-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die in einer inerten Matrix verabreicht wird, welche im Körper des Säugers implantiert wird, um zu verhindern, dass eine Eizelle fertilisiert wird, ohne die Ovulation zu verhindern oder die Regelmäßigkeit des ovariellen menstruellen Zyklus eines Säugers zu stören.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird eine Menge eines Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, die nicht ausreichend ist, um die Regelmäßigkeit des individuellen ovulatorischen menstruellen Zyklus eines Säugers zu stören, an diesen Säuger verabreicht. Einige kleine Veränderungen im Zyklus können beobachtet werden, z.B. kann sich die Zykluslänge steigern und die endometriale Reifung kann verzögert werden oder nicht. Wie hier verwendet bedeutet der Ausdruck "Regelmäßigkeit" die Aufrechterhaltung spontaner Menstruation in periodischen Intervallen. Wenn die Menge des Progesteron-Rezeptor-Antagonisten ausreichend groß ist, wird die Ovulation verhindert, und solch eine Menge wird in der vorliegenden Erfindung nicht verwendet. Als ein Ergebnis eines ausreichend geringen Dosis-Verabreichungsplans des Progesteron-Rezeptor-Antagonisten wird die Reifung und/oder Fertilisation der Eizelle in der vorliegenden Erfindung verhindert oder inhibiert. Diese Menge wird nachstehend als eine "Fertilisations-inhibierende Menge" bezeichnet.
  • Das Antiprogestin gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein Progesteron-Rezeptor-Antagonist. Beispielsweise RU 486 ist besonders für die Durchführung dieser Erfindung geeignet.
  • Beispiele für Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, die in dieser Erfindung eingesetzt werden können, sind RU 486 ("Mifepriston", Roussel Uclaf, Paris; US-Patent 4,386,085) und "Onapriston" (Schering AG, Berlin; US-Patent 4,780,461) und die Steroide, die in den folgenden Patenten und Patentanmeldungen beschrieben werden: US-Patent 4,609,651, besonders die Verbindung Lilopriston (11β-(4-Dimethyl-aminophenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-prop-1-(Z)-enzyl-4,9(10)-estradien-3-on); US-Anmeldung Seriennummer 06/827,050, besonders die Verbindungen 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on und 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-I(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on; US-Anmeldung Seriennummer 07/283,632; veröffentlichte europäische Patentanmeldung EP-A-0 404 2831; und andere Anti-Gestationsmittel, z.B. US-Patent 4,891,368.
  • Der Progesteron-Rezeptor-Antagonist kann auf jeglichem Weg, der in der Pharmazie praktiziert wird, verabreicht werden. Zum Beispiel kann ein geeigneter Progesteron-Rezeptor-Antagonist so formuliert werden, dass er oral verabreicht werden kann, durch ein Hautpflaster zur transdermalen Absorption, enthalten in einer inerten Matrix, die in den Körper implantiert wird und sich in einem Depot befindet, in einer Matrix, die den Progesteron-Rezeptor-Antagonisten langsam entlässt (solche Implantate sind in den US-Patenten Nr. 4,957,119 und 5,088,505 u. dgl. beschrieben).
  • Pharmazeutische Formulierungen, die den Progesteron-Rezeptor-Antagonisten und einen geeigneten Träger enthalten, können sein: feste Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Stärkekapseln, Pellets, Pillen, Pulver oder Granulate sein; topische Dosierungsformen, zu welchen Lösungen, Pulver, Fluid-Emulsionen, Fluid-Suspensionen, halbfeste Stoffe, Salben, Pasten, Cremes, Gele oder Gelees und Schäume zählen; und parenterale Dosierungsformen, zu welchen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder trockene Pulver zählen, enthaltend eine wirksame Menge von Progesteron-Rezeptor-Antagonist, wie in dieser Erfindung dargestellt. Es ist bekannt, dass der Wirkstoff, der Progesteron-Rezeptor-Antagonist, in solchen Formulierungen zusätzlich zu pharmazeutisch geeigneten Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Zerfallsstoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln, Tensiden, hydrophobischen Trägern, wasserlöslichen Trägern, Emulgatoren, Puffern, Befeuchtungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Lösungsvermittlern, Konservierungsmitteln und dergleichen enthalten sein kann. Die Mittel und Verfahren zur Verabreichung sind in der Fachwelt bekannt und ein Fachmann kann sich auf verschiedene pharmakologische Referenzen für Anweisungen beziehen. Zum Beispiel kann "Modern Pharmaceutics", Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1979; "Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics", 6. Auflage, MacMillan Publishing Co., New York, 1980, zu Rate gezogen werden.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen können in Kit-Form zur Verfügung gestellt werden, beinhaltend wenigstens etwa 20 und vorzugsweise etwa 28 Tabletten, beabsichtigt zur Einnahme an aufeinanderfolgenden Tagen des menstruellen Zyklus. Wenn die Verabreichung des Progesteron-Rezeptor-Antagonisten periodisch sein soll, enthalten mehrere, im Allgemeinen wenigstens drei von nicht benachbarten Tabletten den Progesteron-Rezeptor-Antagonisten, während die übrigen Tabletten Placebos sind. Wenn die Verabreichung täglich sein soll, enthalten normalerweise wenigstens etwa 20 der Tabletten den Progesteron-Rezeptor-Antagonisten.
  • Die inhibitorisch wirksame Menge eines Progesteron-Rezeptor-Antagonisten in der Ausübung dieser Erfindung kann durch bekannte Verfahren bestimmt werden, z.B. durch Erstellen von Dosis-Wirkungskurven in geeigneten Primatenmodellen, und Extrapolierung auf Menschen, Extrapolierung von geeigneten in vitro-Systemen oder die Bestimmung der Wirksamkeit in klinischen Versuchen. Die Dosierungsgrößenordnung wird zwischen der mindestens erforderlichen Menge zur Inhibierung der Fertilisation und der größten Menge liegen, die nicht die Ovulation verhindert oder anders die Regelmäßigkeit des menstruellen Zyklus des Säugers stört. Die Bestimmung einer wirksamen Dosis ist eine Routineübung in der Pharmazie. Der Fachmann wird verschiedene physikalische Parameter des voraussichtlichen Anwenders, wie Gewicht, Alter und dergleichen, miteinbeziehen.
  • Auf gleiche Art ist der Dosierungsplan des Präparats zu bestimmen unter Verwendung von bekannten Verfahren wie der Erstellung von einer Dosis-Wirkungskurve in ähnlichen Primatenmodellen oder in einem geeigneten experimentellen in vitro-System oder durch empirische Bestimmung in klinischen Versuchen.
  • Die Verabreichung des Progesteron-Rezeptor-Antagonisten kann entweder periodisch, wie auf einer wöchentlichen Basis erfolgen oder kontinuierlich, d.h. auf einer täglichen Basis. Eine kontinuierliche tägliche Verabreichung ist nicht aufgrund nachgewiesener Wirksamkeit bevorzugt, sondern vielmehr wegen der Befolgung; Individuen befolgen leichter den Behandlungsplan und vergessen nicht oder übersehen nicht einen periodischen Verabreichungsplan. Im Fall des Progesteron-Rezeptor-Antagonisten RU 486 ist eine geeignete humane orale Dosis in der Größenordnung von etwa 0,01 bis 1 mg pro Dosis täglich, vorzugsweise etwa 0,05 bis 0,5 mg pro Dosis täglich. Diese Menge kann, basierend auf den Verabreichungsvorschriften und den Merkmalen des Individuums, das behandelt wird, verringert oder erhöht werden. Bei anderen Progesteron-Rezeptor-Antagonisten können unterschiedliche Milligramm-Dosen geeignet sein, abhängig von ihrer Wirksamkeit, der Art der Verabreichung und ähnlichen Faktoren. Veränderungen der Dosierung auf Grundlage des Verabreichungswegs können variiert werden und solche Änderungen können durch bekannte Techniken bestimmt werden.
  • Ohne auf die Theorie beschränkt zu sein, inhibiert die Ausübung der vorliegenden Erfindung die Reifung und/oder Fertilisation der Eizelle. Dies kann das Ergebnis einer unvollständigen oder einer unzureichenden Aktivierung der Eizelle sein, einer unzureichenden Vereinigung der Eizelle mit einem kompetenten Spermium, einer unzureichenden embryonalen Teilung, einer unzureichenden Gameteninteraktion, einer Veränderung des Gametentransports oder Fehlschlagen der Implantation, zurückzuführen auf die Unfähigkeit der Eizelle oder des daraus resultierenden Embryos, oder einer Kombination von einem oder mehreren der vorstehenden Ereignisse. Welcher Mechanismus auch beteiligt ist, normale Fertilisation (d.h. die Eizelle erlebt fortschreitende embryonale Teilungen, die ausreichend sind, um erfolgreich vollständig zu implantieren und danach die embryonalen Teilungen fortzusetzen) tritt nicht auf. Während ein Merkmal des aktiven Agens dieser Erfindung darin besteht, dass es ein Progesteron-Rezeptor-Antagonist ist, kann zusätzlich ein anderes allgemeines Merkmal von diesen Mitteln für die fertilisationsinhibierende Wirkung verantwortlich sein.
  • Um die vorliegende Erfindung weiter zu veranschaulichen, werden nachstehend spezifische Beispiele erläutert. Es sollte jedoch beachtet werden, dass diese Beispiele nur zur Veranschaulichung gedacht sind und nicht den Rahmen der Erfindung beschränken sollen.
  • BEISPIEL 1
  • Das für die Zwecke dieser Studie ausgewählte Antiprogestin war RU 486. Es wurde in Dosen von 12,5 mg einmal pro Woche an weibliche Affen verabreicht, die als geeignetes Modell der Humanforschung anerkannt sind. Die Endpunkte dieser Untersuchung waren die Serumkonzentrationen von Östradiol und Progesteron, die Pünktlichkeit und Dauer der Menses, die Anwesenheit oder Abwesenheit von Schwangerschaft nach zeitlich bestimmtem Koitus und die Bestimmung, ob die ovulierten Eizellen während der Medikamentenbehandlungszyklen fertilisiert wurden.
  • Die Untersuchung wurde an der Eastern Virginia Medical School durchgeführt, die eine vollständig anerkannte Tierforschungseinrichtung ist, die durch ihre Tierversorgung und Verwendung gemäß den Standards dargelegt im National Institute of Health "Guide for Care and Use of Laboratory Animals", dem Public Health Service "Principles for the Care and Use of Laboratory Animals", und dem Department of Agriculture's Implementation Regulations of the 1985 Amendments for the Animal Welfare Act der Vereinigten Staaten, befolgt.
  • Tabletten, die das Antiprogestin beinhalten, wurden oral (durch Magensonde) am 3., 10., 17. und 24. Tag nach Einsetzen der Menses verabreicht. Menses und/oder Durchbruchsblutung wurden durch tägliche vaginale Abstriche überwacht.
  • Im ersten Stadium der Untersuchung wurden 9 normale erwachsene weibliche Affen (Macaca fascicularis) und 2 bestätigte Zuchtmännchen untersucht über einen Zeitraum von 7 aufeinander folgenden menstruellen Zyklen. Der erste Zyklus war die Qualifikation zur Akzeptanz der protokollbasierten offensichtlichen Ovulation. Darauf folgten drei aufeinander folgende Zyklen, in denen die Behandlung mit Antiprogestin durchgeführt wurde und drei Nachbehandlungs-Erholungszyklen. Alle Weibchen wurden mit einem fertilen Männchen an den Zyklustagen 13 bis 18 eingesperrt und Paarung wurde durch die Anwesenheit von "Samenpfropfen" in der Vagina bestätigt. Oberschenkelblut wurde an abwechselnden Tagen während des ersten Kontrollzyklus und Behandlungszyklus 2 gesammelt und wurde sonst am Zyklustag 23 gesammelt, um Progesteron (> 2 ng/ml) als einen Marker für offensichtliche Ovulation zu messen.
  • Die Figur zeigt die Kontrollverteilung von Serumöstradiol und Progesteron im Kontrollzyklus im unteren Feld und im Behandlungszyklus 2 im oberen Feld. Man kann sehen, dass trotz einer leichten temporalen Verschiebung des Zyklus, d.h. eine Verschiebung nach rechts in die Follikelphase, diese endokrinen Messwerte nahe legen, dass Ovulation auftrat. Die Serumkonzentrationen der ovariellen Steroide sind im normalen Bereich. Jedoch war die Dauer der Menses kürzer, wenn die Weibchen einmal wöchentlich Antiprogestin erhielten, verglichen mit den Kontrollzyklen, 1,7 + 0,9 im Gegensatz zu jeweils 4,9 + 1,0 Tagen (p < 0,05). Durchbruchsblutung blieb in allen Zyklen zufällig und war kein Unterscheidungsfaktor.
  • Tabelle I unten fasst die entsprechenden Beobachtungen zusammen. TABELLE 1 Reaktion des ovariellen/menstruellen Zyklus auf wöchentliches, gering dosiertes Antiproqestin mit Gelegenheit zur Befruchtung
    Figure 00090001
    • 1 Schwangerschaften wurden durch mCG anhand von Urintest-Kits bestimmt.
    • 2 Ein Affe wurde aus der Studie ausgeschlossen aufgrund von Verletzungen durch ein Männchen.
    • 3 6 der 7 Schwangerschaften resultierten in Geburten innerhalb eines normalen Zeitraums.
  • Tabelle 1 zeigt, dass reduzierte Dauer der Mensis (p < 0,05), längere Follikelphase (p < 0,05) und keine Veränderung in der Lutealphasenlänge (p > 0,05) während der unterbrochenen gering dosierten Antiprogestin-Verabreichungsperiode auftraten. Von besonderer Signifikanz sind drei Beobachtungen. Erstens, der ovarielle/menstruelle Zyklus verlief auf annähernd "normale" Weise. Zweitens, die einmal wöchentliche Antiprogestin-Verabreichung verhinderte zuverlässig Empfängnis. Drittens trat eine schnelle Erholung ("Reversibilität") von der Fertilitätskontrolle auf, wobei einige Schwangerschaften im ersten Nachbehandlungszyklus und andere im zweiten oder dritten Zyklus, nachdem die Behandlung beendet war, begannen.
  • Die zweite Phase der Untersuchung wurde durchgeführt, um den hauptsächlichen kontrazeptiven Wirkmechanismus des Antiprogestins zu erklären. In dieser Phase wurden 14 weibliche Affen für einen Zyklus der gleichen Behandlung und dem gleichen koitalen Protokoll unterworfen wie vorstehend beschrieben, mit der Ausnahme, dass am menstruellen Zyklustag 23 eine Laparotomie durchgeführt wurde, um eine retrograde Spülung des Reproduktionstrakts zu ermöglichen, um gegebenenfalls Eizellen und/oder Prä-Embryonen zu sammeln. Zusätzlich wurde an diesem Tag ein endometrialer Keil aus jedem Affen genommen und histologisch ausgewertet, um die Angemessenheit der sekretorischen Gewebereifung zu untersuchen. Tabelle 2 fasst die Ergebnisse zusammen.
    Figure 00100001
    • 1 Ein Affe hatte einen nicht-ovulatorischen menstruellen Zyklus.
  • Die Dicke des Endometriums war deutlich reduziert (etwa 60%) verglichen mit zeitlichen Kontrollen in der mittleren Lutealphase. Das Endometrium von 12 von 14 Affen war in einer sehr frühen sekretorischen Phase als die Biopsien am Tag 23 entnommen wurden, was zeigt, dass sie nicht synchron mit den beobachteten Serumprofilen von Östradiol und Progesteron waren, obwohl das Einsetzen der Lutealphase bis zu den Zyklustagen 17 oder 18 durch die RU 486-Therapie verzögert war.
  • 11 nicht fertilisierte Eier wurden entdeckt, von denen 4 degeneriert waren. Es wurden keine teilenden Prä-Embryonen beobachtet und es traten nachfolgend keine Schwangerschaften auf. Es ist beachtenswert, dass die Eizellen keine Zona-gebundenen angehefteten Spermien hatten. 13 der 14 Affen hatten offensichtlich ovulatorische/menstruelle Zyklen während der einmal wöchentlichen oralen Dosis von 12,5 mg RU 486, was durch die Anwesenheit eines identifizierbaren Corpus luteum bei der Laparotomie am Zyklustag 23 festgestellt wurde.
  • Die Ergebnisse der vorstehenden Studien zeigen, dass, wenn ein geringer Dosis-Verabreichungsplan der Antiprogestin-Therapie verwendet wird, ovulatorische/menstruelle Zyklen beibehalten werden können, während gleichzeitig eine kontrazeptive Wirkung durch den Primärmechanismus der Inhibierung normaler Eizellenfertilisation erreicht wird. Obwohl die Follikelphasen der Anti-Progestin-Behandlungszyklen leicht ausgedehnt waren, wurde die Regelmäßigkeit der Menses nicht verhindert. Die Dauer der Menses war reduziert. Die steigende Empfängnisrate in Nachbehandlungszyklen ist vergleichbar zu niemals behandelten Weibchen, was eine schnelle und vollständige Reversibilität anzeigt.
  • BEISPIELE 2–5
  • Die in Beispiel 1 beschriebene Untersuchung wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass die folgenden Antiprogestine RU 486 ersetzten:
    Beispiele Antiprogestin
    2 Onapriston
    3 Lilopriston
    4 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on
    5 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on
  • Es wird anerkannt werden, dass eine zuverlässige Kontrazeptivverwendung, welche die endogene ovarielle Steroidsekretion in der physiologischen Zone aufrechterhalten kann, eine attraktive Alternative zu bestehenden exogenen Hormonformulierungen, die Ovulation verhindern und künstlich die Menses regulieren, ist. Dies kann erreicht werden, wie durch die vorstehenden Ergebnisse gezeigt, die RU 486 als Modell-Progesteron-Rezeptor-Antagonisten in einem einmal wöchentlichen geringen Dosisplan verwendeten. Es sollte beachtet werden, dass die vorstehend beschriebene Untersuchung in Beispiel 1 nicht den Versuch unternommen hat, die geringste wirksame Dosis des Antiprogestins zu bestimmen.

Claims (8)

  1. Verwendung eines Progesteronrezeptor-Antagonisten zur Verhinderung der Befruchtung einer Oocyte, wobei die Ovulation nicht verhindert wird oder wobei die Regelmäßigkeit des ovariellen Menstruationszyklus eines Säugers nicht gestört wird.
  2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des Progesteronrezeptor-Antagonisten 0,01 bis 1 mg beträgt.
  3. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des Progesteronrezeptor-Antagonisten 0,05 bis 0,5 mg beträgt.
  4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei. der Progesteronrezeptor-Antagonist Mifepriston ist.
  5. Verwendung eines Progesteronrezeptor-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei diese innerhalb einer inerten Matrix verabreicht wird, die in den Körper eines Säugers implantiert wird, zur Verhinderung der Befruchtung einer Oocyte, wobei die Ovulation nicht verhindert wird oder wobei die Regelmäßigkeit des ovariellen Menstruationszyklus eines Säugers nicht gestört wird.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Menge des verabreichten Progesteronrezeptor-Antagonisten 0,01 bis 1 mg beträgt.
  7. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Menge des verabreichten Progesteronrezeptor-Antagonisten 0,05 bis 0,5 mg beträgt.
  8. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der Progesteronrezeptor-Antagonist Mifepriston ist.
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