BG62431B1

BG62431B1 - Метод за предотвратяване или инхибиране на оплождането

Info

Publication number: BG62431B1
Application number: BG99867A
Authority: BG
Inventors: Gary D. Hodgen
Original assignee: The Medical College Of Hampton Roads
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1995-08-15
Publication date: 1999-11-30
Also published as: PL310357A1; EP1159965A3; JPH08510992A; US5516769A; KR960700726A; RU2139055C1; NO307916B1; PL175440B1; CZ205095A3; PT1159965E; NZ262998A; EP0684825B1; NO953242L; CA2156493C; PT684825E; WO1994018982A1; AU6299294A; AU692150B2; EP1159965A2; FI953878A0

Description

Предшестващо състояние на техниката

Овариално/менструалният цикъл е сложно явление, характеризиращо се с две различни фази, а именно-богатата на естроген фоликулярна фаза и след овулацията-богатата на прогестерон лутеална фаза. Всяка от тях продължава приблизително 14 дни, като междуменструалният интервал е около 28 дни. Ендометриалната тъкан отговаря на промените в хормоналната среда.

Настъпването на менструация е началото на нов менструален цикъл и се отчита като ден първи. В продължение на кратък период от време, от около 5 до 7 дни, повърхностните слоеве на ендометриума, които са нараснали и са се развили през време на предходния овариално/менструален цикъл, се излющват поради отмирането на жълтото тяло в нефертилния менструален цикъл, което е свързано с намаляване на секрецията на прогестерон. Узряването на овариалния фоликул настъпва прогресивно, като се повишава нивото на циркулиращия естроген, което на свой ред води до нова ендометриална пролиферация (т.е. митогенезис, причинен от естрогена), предимно през втората седмица на узряването на фоликула.

Доминантният овариален фоликул претърпява овулация по средата на цикъла, найобщо между 12-ия и 16-ия ден на менструалния цикъл. Фоликулът се превръща от преобладаващо естрогенен източник в преобладаващо прогестеронов източник (жълто тяло).

Овулацията настъпва, когато ооцитът е потенциално способен да постигне оплождане, последващо развитие и имплантация като ембрион. Нарастващата концентрация на прогестерона в кръвта превръща пролиферативния ендометриум в секреторна фаза, при която тъканната пролиферация внезапно намалява, което води до образуване на ендометриални жлези или органи. Когато овулиралият ооцит е жизнеспособно оплоден и продължава неговото прогресивно ембионално делене на клетките, секреторният ендометриум и концептусът могат да си взаимодействат и да доведат до имплантация (загнездване), започващо около 6 до 8 дни след оплождането.

Ако се установи неизбежна бременност посредством имплантация, ембрионът се закачва и навлиза в секреторния ендометриум и започва да произвежда човешки хорионгонадотропин (hCG). hCG на свой ред стимулира увеличената функция на жълтото тяло, т.е. прогестероновата продукция остава повишена и мензисът не настъпва във фертилния менструален цикъл. Тогава се установява бременност.

Бременност може да не настъпи поради различни основания, включително от отсъствие на способна сперма, липса на оплождане, въпреки излагането на ооцита на сперма, липса на ембрион, способен да постигне имплантация, липса на ендометриум, способен да поддържа имплантацията и неефективни последващи явления на плацентация и развитие на зародиша.

В нефертилния менструален цикъл намаляващата концентрация на прогестерон в кръвта причинява излющването на тъканта на ендометруима. Това дава начало на следващия менструален цикъл.

Тъй като ендометриалната пролиферация служи да подготви матката за предстоящата бременност, манипулирането на хормоните и околната среда на матката могат да осигурят контрацепция. Например за естрогените е известно, че намаляват секрецията на хормона, стимулиращ фоликула посредством подтискане на регенерацията. При известни обстоятелства естрогените могат също да инхибират секрецията на лутеинизиращия хормон отново посредством негативна регенерация. При нормални обстоятелства пикът на циркулиращия естроген, намерен непосредствено преди овулацията, предизвиква повишение на гонадотропните хормони, което настъпва непосредствено преди и в резултат на овулацията. Високи дози от естроген непосредствено след коитуса също могат да предотвратяват забременяване, вероятно поради препятстване на имплантацията.

Прогестините също могат да осигурят контрацепция. Ендогенният прогестерон след естрогена е причина за благоприятстващите бременността промени на ендометриума и за цикличните промени на клетките и тъканите в цервикса и вагината. Прилагането на прогестин прави цервикалния мукус удебелен, здрав и порест, за което се допуска, че възпрепятства транспортирането на сперматозоидите. Прилагането на прогестин инхибира също секрецията на лутеинизиращия хормон и блокира овулацията при хора.

Най-преобладаващата форма за орална контрацепция е таблетка, която е комбинация от естроген и прогестин, така наречен комбиниран орален контрацептивен препарат. Очевидно прогестинът блокира освобождаването на гонадотропин, а естрогенният компонент осигурява ендометриален контрол за намаляване на кръвоизлива.

Съществуват контрацептивни препарати, които съдържат само прогестин. Обаче препаратите само с прогестин имат повече странични ефекти, отколкото комбинираните препарати, по-специално повече кръвоизливи. В резултат на това комбинираните препарати са предпочитаните употребявани контрацептивни средства (Sheth et al., Contraception, 25:243, 1982).

Антипрогестините (понякога означавани “прогестеронови антагонисти” или “антигестагени”) са клас продукти, които блокират прогестероновия рецептор. Например мифепристонът (RU 486) е антагонист на прогестероновия рецептор. RU 486 се свързва с прогестероновия рецептор и предизвиква блокиране на свързването на прогестерона с неговия рецептор. Когато се прилага в лутеалната фаза на менструалния цикъл, RU 486 предизвиква вагинално кръвотечение.

За разлика от изобретението, описано тук, съгласно предшестващото състояние на техниката е установено или инхибиране на овулационния менструален цикъл или отсрочено ендометриално узряване. На модели с примати е показано, че овулацията се предотвратява както от еднократно инжектиране на антипрогестин RU 486 (5 mg/kg интрамускулно) в последната фоликулярна фаза, така и от орално приемане на RU 486 в доза 25 g веднъж седмично. (Collins et al., J.Clin. Endocrinol. Metab., 1986, 63:1270-1276,Danforth et al., Contraception 1989, 40:195-200).

Като се използват резултатите от различни изследвания, които се различават по режима и дозата, е показано от няколко групи изследователи, че RU 486 инхибира овулацията също и при жени (Shoupe et al., AmJ.Obstet,

Gynecol. 1987, 157:1421-1426, Liu et al.,

J.Clin.Endocrinol.Metab. 1987, 65:1135-1140, Luukkainen et al., Fertil. Steril 1988, 49:961-963).

Това, че RU 486 при приемане в ниски дози може да показва антиимплантационен ефект у жени, е установено от Spitz et al., The Endocrinology 1993 3:1, 58 и следващите. Други автори доказват влиянието на RU 486 върху хистологията на ендометриума, включително отсрочено узряване на ендометриума (Batista et al., Am, J. Obstet. Gynecol. 1992, 167:60-65). Изобретението, което се отличава от досегашното ниво на техниката, се базира на инхибирането на узряването на гаметата и на процеса на оплождането. Досега не е доказан такъв контрацептивен ефект.

Техническа същност на изобретението

Съгласно изобретението е установено, че прилагането на достатъчно ниска доза на антипрогестин действа като контрацептивно средство, което, обаче, не се базира на противодействие на загнездването. По-скоро узряването и/или оплождането на ооцита се предотвратява и/или инхибира, без това да е свързано с възможността да настъпи имплантация.

Предмет на изобретението е осигуряване на нов метод за предпазване от или инхибиране на нормалното оплождане на ооцита, без да се инхибира овулацията на бозайника, по-специално примата. Този и други аспекти на изобретението са очевидни на специалистите от областта от следващото описание.

Кратко описание на чертежа

Фигура 1 показва пробите от серума естрадиол и прогестерон, реализирани в пример 1 по-долу.

Изобретението най-общо се отнася до метод за предпазване от или инхибиране на нормалното оплождане. По-специално, то се отнася до метод за инхибиране на нормалното оплождане на ооцит чрез прилагане на антипрогестин към бозайник в овулация в количество, достатъчно да инхибира оплождането, като режимът на прилагане е недостатъчен да предотврати овулация и е недостатъчен да промени регулярността на овулационния менструален цикъл на бозайника.

Съгласно изобретението антипрогестин в количество, което е недостатъчно да попре3 чи на регулярността на индивидуалния овулационен меструален цикъл, се прилага към този бозайник. Могат да се наблюдават някои малки промени в цикъла, например продължителността на цикъла може да се увеличи и узряването на ендометриума може или не може да се отсрочи. Както е използван тук, терминът “регулярност” означава поддържане на спонтанна менструация в периодични интервали, когато количеството на антипрогерстин е достатъчно голямо, овулацията се предотвратява, и такова количество не се използва съгласно изобретението. В резултат на режим на приемане на достатъчно ниска доза антипрогестин, узряването и/или оплождането на ооцита се предотвратява или инхибира съгласно изобретението. Това количество по-нататък се нарича “инхибиращо оплождането количество”.

Антипрогестинът може да бъде антагонист на прогестероновия рецептор или което и да е подходящо фармацевтично средство, което противодейства на нормалната биологична активност на прогестерона. Предпочитан антипрогестин е антагонист на прогестероновия рецептор, например RU 486 е особено полезен за прилагане съгласно изобретението.

Примери за антипрогестини, които могат да се използват съгласно изобретението са RU 486 (“мифепристон”, Roussel Uclaf, Paris, US 4 386 085) и “онапристон” (Schering Ag, Berlin, US 4 780 461) и стероидите, описани в следните патенти и патентни заявки: US 4 609 651, по-специално съединението лилопристон (11β- (4-диметиламинофенил) -17β-ΧΗΑρο^κ17α- (3-хидрокси-проп-1 - (Ζ) -ензил-4,9 (10) естрадиен-3-он), US 06 827 050А, по-специално съединението 11 β- (4-ацетил фенил) -17 β-хидрокси-17α- (1 -пропинил)-4,9-естрадиен-З-он и 11 β- (4-ацетилфенил) -17β-χπΑρο^Η-17α- (3хидрокси-1 (2) -пропенил) -4,9-естрадиен-З-он, US 07 283 632А, ЕР 04042831А и други антипрогестини, Hanp.US 4 891 368.

Антипрогестинът може да се приложи по всякакви познати на специалистите начин, практикувани във фармацията. Например подходящ антипрогестин може да се приготви във форма за приложение така, че да може да се прилага орално, през кожата за трандсермална абсорбция, като се съдържа в инертна матрица, която е имплантирана в тялото н в депо състояние или интравагинално в матрица, която бавно освобождава антипрогестина (та къв имплант е описан в US 4 957 119 и 5 088 505 и други).

Фармацевтичните форми за приложение, съдържащи антипрогестин и подходящ носител, могат да бъдат твърди дозирани форми като таблети, капсули, кашети, пелети, пилюли, прахове или гранули, дозирани форми за локално прилагане като разтвори, прахове, течни емулсии, течни суспензии, полутвърди, мази, пасти, кремове, телове или желета и пени и парентерални дозирани форми като разтвори, суспензии, емулсии или сух прах, съдържащи ефективно количество антипрогестин съгласно изобретението. Известно е, че активният компонент антипрогестин в такива форми за приложение може да се съдържа заедно с фармацевтичноприемливи разредители, пълнители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, смазващи вещества, повърхностноактивни вещества, хидрофобни носители, водоразтворими носители, емулгиращи средства, буфери, омокрители, увлажнители, солубилизатори, консерванти и подобни. Начините и методите за прилагане са известни в областта и специалистът може да се насочи към различни фармакологични ръководства. Например могат да се имат предвид “Modern Pharmaceutics”, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. 1979, “Goodman & Gilman’s, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics”, 6 th Edition, MacMillan Publishing Co., New York 1980.

Фармацевтичните форми на приложение могат да се представят във вид на набор, съдържащ множество от, обикновено най-малко около 20, и аз предпочитане 28 таблети, предназначени за вътрешно приемане в последователни дни на менструалния цикъл. Когато прилагането на антипрогестин е предназначено да бъде периодично, множество от обикновено най-малко три несвързани таблети съдържат антипрогестина, докато останалите таблети са плацебо. Когато прилагането е предназначено да бъде ежедневно, общо наймалко около 20 таблети съдържат антипрогестин.

Инхибиторно ефективното количество антипрогестин при прилагане на изобретението може да се определи чрез използване на познати в областта методи, например чрез установяване на кривата доза-отговор в подходящи примати - модели и екстраполиране върху хора, екстраполирайки от подходящи ин витро системи или определяйки ефективността при клинични изследвания. Дозировката трябва да бъде между най-малкото количество, необходимо за инхибиране на оплождането и найголямото количество, което не може да предотврати овулацията или иначе да попречи на регулярността на менструалния цикъл на бозайника.

Определянето на ефективната доза зависи от състоянието на изследвания болен, а също от теглото му, възрастта и др.

Приготвянето на дозировките се определя, като се използват познати в областта методи, например чрез установяване на кривата доза-отговор в подходящи примати-модели или в подходящи ин витро експериментални системи или чрез емпирично определяне при клинични изследвания.

Прилагането на антипрогестин може да бъде или периодично като седмично или непрекъснато, например дневно. Непрекъснатото дневно прилагане е предпочитано, не за да се доказва ефективност на действието, но по-скоро за съгласуваност, тъй като индивидите могат по-подходящо от следват режима на лечение и да не забравят или пропускат схемата за периодично прилагане. Когато се прилага антипрогестин RU 486, подходяща орална доза за хора може да бъде от около 0,01 до 1 mg, за предпочитане около 0,05 до 0,5 mg. Това количество може да се намали или да се увеличи в схемата на прилагане въз основа на характеристиките на индивидуално приеманото лечение. В случай, че се използват други антипрогестини, могат да са подходящи други количества, измерени в милиграми. Промяната в дозата зависи от начина на приложение и също може да варира. Такива промени могат да се определят, като се използват познати техники.

Без да се ограничава до теорията, прилагането на изобретението води до инхибиране на узряването или оплождането на ооцита. Това може да бъде резултат от непълно или неадекватно активиране на ооцита, неадекватно свързване на ооцита със способна сперма, неадекватно делене на ембриона, неадекватно взаимодействие на гаметата, изменение в транспорта на гаметата, неуспешно имплантиране, дължащо се на неспособност на ооцита или на самия ембрион или комбинация от един или повече от посочените фактори. Какъвто и да е действащият механизъм, нормално оплождане не настъпва (т.е. когато ооцитът претърпява прогресивно делене на ембриона, достатъчно успешно да осъществи имплантацията и непрекъснато ембрионално делене след това). Освен това докато характеристиката на активното вещество съгласно изобретението е такава, че е антагонист на прогрестероновия рецептор (антипрогестин) друга обща характеристика на тези вещества може да бъде причина за инхибиращия оплождането ефект.

Изобретението се илюстрира със следващите специфични примери, дадени по-долу. Тези примери са само илюстрация и не ограничават обхвата на изобретението.

Примерно изпълнение

Пример 1.

За целта на това изследване се избира антипрогестинът RU 486 и той се прилага на женски маймуни, които са подходящ модел за изследвания върху хора, в дози от 12,5 mg веднъж седмично. Крайните цели на това изследване са серумните концентрации на естрадиол и прогестерон, навременността и продължителността на мензиса, на наличието или отсъствието на бременност след удачно избрано време за коитуса и определяне дали овулиралите ооцити са оплодени през време на циклите, третирани с лекарствено средство.

Изследването е проведено в Eastern Virginia Medical School, на което е поверено да поддържа удобни условия за изследване и грижа за животните, отговарящи на стандартите, установени в National institiute of Health’s “Guide for Care and Use of Laboratory Animals”, Public Health Services’ “Principles for the Care and Use of Laboratory Animals” и United States Department of Agriculture’s Implementation Regulations of the 1985 Amendments for the Animal Welfare Act.

Таблетки, съдържащи антипрогестин, се прилагат орално (посредством стомашна сонда), на третия, десетия, седемнадесетия и двадесет и четвъртия ден след настъпването на мензиса. Мензисът и/или кръвоизливите се измерват чрез ежедневни вагинални намазки.

В първия етап на изследването 9 нормални възрастни женски маймуни (Масаса fascicularis) и два изпитани мъжки за разплод се изследват в течение на седем последователни менструални цикли. Началният цикъл е окачествяване за приемливост по протокола, основаващ се на несъмнена овулация. В следващите три последователни цикли се провежда третирането с антипрогестин, след което следват три възстановителни цикли след третирането. Всяка от женските се затваря в клетка с фертилния мъжки в 13-ия ден на цикъла до ден 18-и и чифтосването се потвърждава от наличието на семенни капки във вагината. Събира се кръв от бедрената вена в редуващи се дни през време на първоначалния контролен цикъл и третираните два цикъла и освен това се събира на 23-ия ден от цикъла, за да се измери прогестеронът (>2 ng/ml) като маркер за несъмнена овулация.

Фигурата показва контролните проби от серумния естрадиол и прогестрон в контролния цикъл в долната част и в третирания втори цикъл в горната част. Въпреки лекото временно изкривяване на цикъла, т.е. отмества5 не надясно във фоликулярната фаза, тези ендокринни параметри показват, че овулацията трябва да настъпи. Серумните концентрации на овариалните стероиди са в нормален порядък, обаче, продължителността на мензиса е по-кратка когато женските получават антипрогестин един път седмично в сравнение с контролните цикли, 1,7 + 0,9 спрямо 4,9 +1,0 дни (р<0,05) респективно. Кръвоизливите остават идентичен във всички цикли и не са отличителен фактор.

В таблица 1 по-долу са резюмирани подходящите наблюдения.

Таблица 1

Отговор на овариалноменструалния цикъл на седмична ниска доза антипрогестин с експониране за оплождане

Дни (X + SEM)

Цикъл Група	№	Мензис	Фоликулярна фаза	Несъмнена овулация	Лутеална фаза	Продължителност на цикъла	Комулативни бременности ¹
Контро ла	9	4,1 + 1,0	13,6+2,2	9/9	15,212,1	28,312,7	-
Третира не цикъл-1	9	2,0+0,4	17,4+4,0	9/9	14,9+1,7	33,514,1	0/9
Т ретира не цикъл-2	9	1,710,9	18,715,5	9/9	16,212,5	35,7+3,0	0/9
Т ретира не цикъл-3	9	1,911,1	17,914,4	7/9	15,011,2	34,514,9	0/9
Възстан овяване цикъл-1	9	2,110,7	15,0+2,8	8/9	15,7+2,7	30,114,2	2/9
Възстан овянане цикъл-2	9	3,711,2	13,2 + 3,1	6/7	14,8+3,3	28,113,3	5/9
Възтано вяване цикъл-3	8	3,610,8	14,1 + 2,6	2/3²	15,113,0	29,414,4	7/8³

¹ Бременността се открива чрез mCG посредством набор за изследване на урината ² Една маймуна е елиминирана от изследването поради увреждане от мъжкия ³ Шест от седем бременности завършват с нормално раждане

Таблица 1 показва намалена продължителност на мензиса (р <0,05), по-дълга фоликулярна фаза ( Р< 0,05) и никаква промяна в продължителността на лутеалната фаза (р<0,05), очевидни през периода на режим на прекъснати ниски дози на антипрогестин. От особено значение са три наблюдения. Първо, овариално/менструалните цикли продължават по почти нормален начин. Второ, режимът веднъж седмично антипрогестин надеждно предотвратява контрацепцията. Трето, има бързо възстановяване (“обратимост”) от контрола на фертилност, с бременност, започваща в началния цикъл след третрането и други във втория и третия цикли след като е завършило третирането.

Втора фаза на изследването се провежда с оглед да се изясни първоначалния контрацептивен механизъм на действие на антипрогестин. В тази фаза 14 женски маймуни се 5 подлагат на същото третиране и коитален протокол в продължение на един цикъл, както е описано по-горе, с изключение на това, че в ден 23 на менструалния цикъл се прави лапартатомия с оглед да се позволи обратно про10 миване на репродуктивния път с възможност да се съберат ооцити и/или преембриони. Освен това, от всяка маймуна се взема клинообразна част от ендометриума от същия ден и се оценява хистологично с цел да се определи 15 зрелостта на секреторната тъкан. В таблица 2 са резюмирани резултатите.

Таблица 2

Събрани ооцити общо

Делящи се и/или оплодени ооцити

Нормални ооцити (интантни)

Изродени ооцити (тъмна цитоплазма)

Последвали бременности ¹ ¹ Една маймуна има неовулаторен менструален цикъл

Забелязва се, че дебелината на ендометриума е забележимо намалена (около 60%) в сравнение с временните контроли в средата на лутеалната фаза. Ендометриумът на 12 от 14 маймуни се намира в много ранна секреторна фаза, когато са направени биописиите на ден 23-и, така че те не са синхронни с наблюдаваните профили на естрадиол и прогестерон в серума, даже ако началото на лутеалната фаза се отстрочи до ден 17-и или 18-и от цикъла посредством терапия с RU 486.

Събрани са 11 неоплодени ооцити, от които четири са дегенерирали. Не са забелязани никакви делящи се преембриони и впоследствие не настъпва никаква бременност. Трябва да се отбележи, че ооцитите нямат зона от свързана с тях сперма. Тринадесет от четиринадесет маймуни имат несъмнено овулаторно/менструален цикъл през време на орални дози от 12,5 g RU 486 веднъж седмично, както се установява от присъствието на иден45 тифицирани жълти тела при лапаротомия в ден 23 и на цикъла.

Откритията при горните изследвания показват, че когато се използва режим с при35 лагане на ниски дози при антипрогестинова терапия, овулаторно/менструалните цикли могат да се под държат, като едновременно се постига контрацептивно действие чрез първичния механизъм на инхибиране на нормалното оп40 лождане на ооцитите. Дори тогава, когато фоликулярните фази на циклите, третирани с антипрогестин, са леко изтеглени, регулярността на мензиса не се засяга. Продължителността на мензиса се намалява. Степента на комулативна концепция при циклите след третирането е сравнима с нетретирани женски, което сочи бърза и пълна обратимост.

Пример 2-5

Изследването, описано в пример 1, се повтаря с изключение на това, че вместо RU 486, се използват следните антипрогестини

Пример Антипрогестин онапристон лилопристон

11 β-4-ацетил-фенил) -17β-ΧΗΛρο^Η-17α-1 -пропинил) -4,9-естрадиен-З-он

11 β-4-ацетил-фенил) -17 β-хидрокси- 17а- (3-хидрокси-1 (2) -пропенил) -

4,9-естрадиен-З-он

Може да се оцени, че един надежден контрацептивен метод, който може да поддържа ендогенна овариална стероидна секреция в рамките на физиологичната зона е актративна алтернатива за съществуващите екзогенни хормонални лекарствени форми, които предотвратяват овулацията и изкуствено регулират мензиса. Това може да се постигне, както е показано чрез горните резултати, при които се използва RU 486 като модел на антипрогестин в режим на ниска доза веднъж в седмицата. Трябва да се отбележи, че изследването, описано по-горе в пример 1, не е опит за определяне най-ниската ефективна доза на антипрогестина.

Прилагането на съединенията, съставите и методите от изобретението за описаната медицинска или фармацевтична употреба може да се извърши по който и да е клиничен, медицински или фармацевтичен метод, и техники, които са известни. Поради това може да се оцени, че различните изпълнения, описани по-горе, са предназначени да илюстрират изобретението и различни промени и модификации могат да се направят в метода съгласно изобретението без да се отклонят от духа и обхвата му.

Claims

Патентни претенции

1. Метод за инхибиране оплождането на ооцит, характеризиращ се с това ,че на бозайник в овулация се прилага инхибиращо оплождането количество от антипрогестин, което е недостатъчно както да предотврати овулацията, така и да промени регулярността на овариалния менструален цикъл на бозайника.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антипрогестинът се прилага периодично многократно през менструалния цикъл.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антипрогестинът се прилага ежедневно в продължение на най-малко

20 дни от менструалния цикъл.

1θ
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че прилагането е орално.
5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че прилагането е орално.
6. Метод съгласно претенция 1, харак15 теризиращ се с това, че начинът на приложение е чрез депо форма.
7. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че бозайникът е човек.
8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антипрогестинът е антагонист на прогестероновия рецептор.
9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че антипрогестинът е мифепристон.
10. Метод съгласно претенция 1,8 и 9, характеризиращ се с това, че всяка доза, приложена към бозайника, съдържа антипрогестин мифепристон в количество от 0,01 до 1 mg.
11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че количество е от 0,05 до 0,5 mg.
12. Метод за инхибиране оплождането на интактен ооцит, характеризиращ се с това, че на бозайник в овулация се прилага инхибиращо оплождането количество от антипрогестин, което е недостатъчно както да предотврати овулацията, така и да промени регулярността на овариалния междуменструален интервал на бозайника.
13. Набор, характеризиращ се с това, че съдържа най-малко 20 таблети, предназначени да се приемат в последователни дни, като най-малко три таблети, несъседни една на друга, съдържат инхибиращо оплождането количество от антипрогестин, като това количество е недостатъчно както да предотврати овулацията, така и да промени регулярността на овариалния менструален цикъл на бозайника.
14. Набор съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че всяка от 20-те таблети съдържа инхибиращо оплождането ко- личество от антипрогестин.
15. Набор съгласно претенция 14, характеризиращ се с това ,че количеството е от 0,01 до 1 mg.
16. Набор съгласно претенция 16, ха- 5 рактеризиращ се с това ,че количеството е от 0,05 до 0,5 mg.
17. Набор съгласно претенция 14-17, характеризиращ се с това, че антипрогестинът е миферпистон.
18. Набор съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че съдържа около 28 таблети, като най-малко 20 от тези таблети съдържат инхибиращо оплождането количество антипрогестин.

Приложение: 1 фигура