HU221162B1

HU221162B1 - Use of antiprogestin for preparing pharmaceutical compositions preventing or inhibiting the fertilization

Info

Publication number: HU221162B1
Application number: HU9502307A
Authority: HU
Inventors: Gary D Hodgen
Original assignee: Hampton Roads Medical College
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 2002-08-28
Also published as: UA41351C2; CA2156493C; BR9406666A; NO953242D0; BG62431B1; CA2156493A1; DE69434239D1; DE69434239T2; DE69430732D1; PT1159965E; NZ262998A; CZ205095A3; BG99867A; EP1159965A3; KR960700726A; HUT72079A; PL175440B1; DE69430732T2; AU6299294A; RU2139055C1

Abstract

A találmány tárgya antiprogesztin alkalmazása egy petesejtmegtermékenyítésének gátlására alkalmas gyógyszerkészítményelőállítására, ahol a gyógyszerkészítmény a peteérés megakadályozásáravagy az emlős petefészek menstruációs ciklusa szabályosságánakbefolyásolására elégtelen mennyiségű antiprogesztin adagolásáraalkalmas. A találmány tárgya továbbá fogamzásgátlásra alkalmaskészlet, amely az erre alkalmazható tablettákat tartalmazza. ŕ

Description

A találmány tárgya antiprogesztin alkalmazása egy petesejt megtermékenyítésének gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, valamint az ehhez alkalmazható tablettákat tartalmazó készlet.

A petefészek menstruációs ciklusa egy olyan komplex folyamat, amelyre két elkülönülő fázis jellemző, ezek az ösztrogénben dús tüszős fázis, és a peteérés után a progeszteronban dús sárgatesti fázis. Mindkét fázis időtartama mintegy 14 nap, így a menstruáció közötti intervallum mintegy 28 nap. A méh nyálkahártyaszövete a változásokra hormonális szinten válaszol.

A menstruáció megkezdése új menstruációs ciklust jelent, és ezt tekintjük első napnak. Mintegy 5-7 nap alatt a méhnyálkahártya felületi rétegei, amelyek a megelőző menstruációs ciklus alatt kifejlődtek és megvastagodtak, leválnak, mivel a sárgatestnek a nem termékeny menstruációs ciklusban bekövetkező elhalása a progeszteronkiválasztás csökkenésével jár. A tüsző fokozatosan beérik, amelynek hatására nő az ösztrogén keringő mennyisége, ami viszont új méhnyálkahártyaproliferációt okoz (vagyis az ösztrogén mitogenézist vált ki), főként a tüsző érési folyamatának második hetében.

A domináns tüsző peteérési folyamaton megy át a ciklus közepén, általában a menstruációs ciklus 12-16. napja között. A tüsző főként ösztrogénforrásból főként progeszteronforrássá (sárgatest) alakul át.

A peteérés akkor következik be, amikor a petesejt potenciálisan alkalmas a megtermékenyítésre, ezt követő fejlődésre és embrióként történő beépülésre. A vér megnövekedett progeszteronszintje a proliferatív méhnyálkahártyát kiválasztási fázisba viszi át, amelyben a szövetek szaporodása hirtelen megszűnik, ami méhnyálkahártya-mirigyek vagy -szervek kialakulásához vezet. Ha az érett petesejt életképesen megtermékenyül és megkezdi folyamatos embrionális osztódását, a kiválasztó méhnyálkahártya és a konceptusz kölcsönhatásba léphet egymással, és bekövetkezik a pete beágyazódása (nidáció), ami a megtermékenyülés mintegy 6-8. napja.

Ha megtörténik a terhesség folytatásához szükséges beágyazódás, az embrió megtapad a kiválasztó méhnyálkahártyán, és beágyazza magát, majd megkezdődik a humán korion gonadotropin (hCG) termelése. A hCG stimulálja a sárgatest meghosszabbított funkcióit, vagyis a progeszterontermelés megmarad, és menzesz nem következik be a megtermékenyített menstruális ciklusban. Ennek következménye a terhesség.

A terhesség elmaradásának több oka lehet, ilyen például megfelelő sperma hiánya, a megtermékenyülés elmaradása a petesejt és a sperma érintkezése ellenére, beágyazódásra alkalmas embrió hiánya, a beágyazódáshoz szükséges méhnyálkahártya hiánya, valamint a méhlepény kifejlődésében és a magzat fejlődésében bekövetkező zavarok.

A nem termékeny menstruális ciklusban a progeszteron csökkenő vérszintje kiváltja a méhnyálkahártyaszövetek lelökődését. Ez indítja a következő menstruális ciklust.

Mivel az anyaméhet a méhnyálkahártya proliferációja készíti fel a bekövetkező terhességre, a hormonok és a méhen belüli környezet manipulálása fogamzásgátláshoz vezethet. így például az ösztrogén visszacsatolásos módon csökkenti a petesejtet stimuláló hormon kiválasztását. Megfelelő körülmények között az ösztrogén gátolhatja a luteinizáló hormon kiválasztását is, ami negatív visszacsatolással történik. Normál körülmények között az ösztrogén keringő mennyiségének legnagyobb szintjén, ami közvetlenül a peteérés előtt következik be, megindul a gonadotrop hormonok nagy mennyiségű kiválasztódása, ami közvetlenül a peteérés előtt és annak hatására következik be. Az ösztrogén közvetlenül coitus után jelentkező nagy dózisa szintén gátolhatja a fogamzást, feltehetően a beágyazódásra gyakorolt kölcsönhatás alapján.

A progesztin fogamzásgátlásra is alkalmas. Az ösztrogén után jelentkező endogén progeszteron felelős a méhnyálkahártya változásaiért és a méhnyakban és vaginában található sejtek és szövetek ciklikus változásáért. A progesztin adagolásának hatására a méhnyaknyálkahártya megvastagszik, ragacsossá és sejtes szerkezetűvé válik, ami feltehetően közrejátszik a spermatozoa transzportjában. A progesztin adagolása gátolja továbbá a luteinizáló hormon kiválasztását és embereknél blokkolja a peteérést.

Az orális fogamzásgátló szerek legelterjedtebb formája az olyan pirula, amely kombinálja az ösztrogént és a progesztint, és ezt kombinált orális fogamzásgátló szemek nevezik. Úgy tűnik, hogy a progesztin blokkolja a gonadotrop hormon felszabadulását, és az ösztrogénkomponens a méhnyálkahártya szabályozásával csökkenti a megszűnő vérzést.

Léteznek azonban olyan fogamzásgátló készítmények is, amelyek csak progesztint tartalmaznak. Az ilyen készítményeknél azonban sokkal több mellékhatással kell számolni, mint a kombinált készítményeknél, amelyre példaként említhető a fokozottabb megszűnő vérzés. Ez azt jelenti, hogy jelenleg a kombinált készítmény az előnyös orális fogamzásgátló szer (Sheth és munkatársai: Contraception, 25, 243 (1982)).

Az antiprogesztin (más néven progeszteron antagonista vagy antigesztagén) olyan anyag, amely blokkolja a progeszteron receptort. A progeszteron receptor antagonistákra példaként említhető a mifepriszton (RU 486). A RU 486 a progeszteron receptorhoz kötődik, és gátolja a progeszteronnak a saját receptorához történő kapcsolódását. A menstruációs ciklus sárgatesti fázisában adagolva a RU 486 vaginális vérzést vált ki.

A találmány szerinti megoldástól eltérően a technika állása szerint vagy a peteéréses menstruációs ciklust gátolják, vagy késleltetik a méhnyálkahártya érését. Főemlős modelleken kimutatták, hogy a késői tüszős fázisban adott egyetlen RU 486 injekció (5 mg/kg IM) vagy heti egy 25 mg orális dózisú RU 486 adagolása megakadályozza a peteérést (Collins és munkatársai: J. Clin. Endocrinol. Metab 63, 1270-1276 (1986); Danforth és munkatársai: Contraception 40, 195-200 (1989)).

HU 221 162 Β1

Különböző eljárásokkal és dózisokkal végzett eltérő vizsgálatokkal több csoporton igazolták, hogy az RU 486 gátolja a peteérést (Shoupe és munkatársai: Am. J. Obstet. Gynecol. 157, 1421- 1426 (1987); Liu és munkatársai: J. Clin. Endocriol. Metab. 65, 1135-1140 (1987); Luukkainen és munkatársai: Fertil. Steril. 49, 961-963(1988)).

Csak feltételezték, hogy az RU 486 kis dózisban gátolja a beágyazódást (Spitz és munkatársai: The Endocrinology, 3(1), 58 (1993)). Mások kimutatták az RU 486-nak a méhnyálkahártya hisztológiájára gyakorolt befolyását, beleértve a méhnyálkahártya késleltetett érését (Batista és munkatársai: Am. J. Obstet. Gynecol. 167, 60-65 (1992)). Az ismertetett találmány a technika állásától eltérően a csírasejt (gaméta) érésének és a megtermékenyítési folyamat gátlásán alapszik. Ilyen fogamzásgátló hatás a technika állásából nem ismert.

Azt találtuk, hogy megfelelően alacsony dózisú antiprogesztin fogamzásgátló hatást vált ki, ami nem a beágyazódás gátlásán alapszik. Sokkal inkább megakadályozzuk és/vagy gátoljuk az oocita érését és/vagy megtermékenyülését, ami független a beágyazódás bekövetkeztétől.

Ennek megfelelően, a találmány feladata új gyógyszerkészítmény kidolgozása a normál oocita megtermékenyülésének megelőzésére vagy gátlására az emlős, elsősorban főemlős peteérésének gátlása nélkül. Ezt a feladatot az alábbiakban részletesen kifejtjük.

A találmány tárgya antiprogesztin alkalmazása egy petesejt megtermékenyítésének gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény a peteérés megakadályozására vagy az emlős petefészek menstruációs ciklusa szabályosságának befolyásolására elégtelen mennyiségű antiprogesztin adagolására alkalmas.

A találmány értelmében tehát egy emlősnek antiprogesztint adagolunk olyan mennyiségben, amely elégtelen ahhoz, hogy befolyásolja az emlős petefészek menstruációs ciklusának szabályosságát. A ciklusban néhány kisebb változás megfigyelhető, például a ciklus hossza növekedhet, és a méhnyálkahártya érése késlekedhet. Szabályosság alatt a spontán menstruáció periodikus intervallumának megtartását értjük. Ha az antiprogesztin mennyisége megfelelően nagy, akkor akadályozza a peteérést, és ilyen mennyiséget a találmány értelmében nem alkalmazunk. A megfelelően alacsony dózisú adagolási útmutató következtében az antiprogesztin a találmány értelmében megakadályozza vagy gátolja a petesejt érését és/vagy megtermékenyülését. Ezt a mennyiséget megtermékenyítést gátló mennyiségnek nevezzük.

Antiprogesztinként alkalmazható progeszteron receptor antagonista vagy bármely olyan, farmakológiailag alkalmazható szer, amely a progeszteron normál biológiai aktivitása ellen hat. Antiprogesztinként előnyösen alkalmazhatók a progeszteron receptor antagonisták. Példaként említhető az RU 486 hatóanyag, amely a találmány értelmében különösen előnyös.

A találmány során alkalmazható antiprogesztinvegyületre példaként említhető a (1 ip,17p)-ll-[4-(dimetil-amino)-fenil]-17-hidroxi-17-( 1 -propinil)-ösztra4,9-dién-3-on (RU 486, mifepriszton, Roussel Uclaf, US 4 386 085 számú irat), a 17p-[(4-dimetil-amino)fenil]-17a-hidroxi- 17p-(3-hidroxi-propil)-134,9(10)gonadién-3-on (onapriszton, Schering Ag, Berlin, US 4 780 461 számú irat) és a következő szabadalmi leírásokban és szabadalmi bejelentésekben ismertetett szteroidok: US 4 609 651 számú irat, előnyösen a lilopriszton (lip-(4-dimetil-amino-fenil)-173-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-l-(Z)-enzil-4,9(10)-ösztradién-3-on), 06/827 050 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, előnyösen a 1 lb-(4-acetil-fenil)-17 β-hidroxi-17<x( 1 -propinil)-4,9-ösztradién-3-on és 1 ^-(4-acetil-fenil)-17(3-hidroxi-17a-(3-hidroxil(2)-propenil)-4,9-ösztradién-3-on, a 07/283 632 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés, EP 4 042 831 számú irat és más antigesztatin hatóanyagok, például az US 4 891 368 számú iratban ismertetett vegyületek.

Az antiprogesztin a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos bármilyen módon adagolható. így például, a megfelelő antiprogesztin kiszerelhető orálisan adagolható formában, transzdermális felszívódást biztosító bőrtapasz formájában, a testbe beültethető inért mátrixba beépített formában, nyújtott hatóanyag-leadást biztosító formában vagy intravaginálisan alkalmazható és az antiprogesztint lassan felszabadító mátrixba beépített formában (ilyen implantátumot ismertet például az US 4 957 119 és US 5 088 505 számú irat).

Az antiprogesztint és megfelelő hordozót tartalmazó gyógyszerkészítmény lehet szilárd dózis forma, így tabletta, kapszula, pirula, por vagy granulátum, helyi dózisforma, így oldat, por, folyékony emulzió, folyékony szuszpenzió, félig szilárd készítmény, kenőcs, paszta, krém, gél, zselé vagy hab, valamint parenterális dózisforma, így oldat, szuszpenzió, emulzió vagy száraz por, amelyek a fenti kitanítás szerint megfelelő mennyiségű antiprogesztint tartalmaznak. Ezek a készítmények a hatóanyagként szolgáló antiprogesztin mellett a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhatják, amire példaként említhetők a hígítóanyagok, töltőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, kötőanyagok, csúsztatószerek, felületaktív anyagok, hidrofób hordozók, vízben oldható hordozók, emulgeátorok, pufferek, nedvesítőszerek, szolubilizátorok, tartósítószerek és hasonló anyagok. Ezeket a szokásos mennyiségben és módon alkalmazzuk (például Modem Pharmaceutics, Banker and Rhodes, Marcel Dekker Inc. (1979); Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,

6. kiadás, MacMillan Publishing Co., New York, USA (1980)).

A gyógyszerkészítmények előállíthatok készlet formájában is, amely legalább mintegy húsz, előnyösen mintegy huszonnyolc tablettát tartalmaz, amelyek a menstruációs ciklus egymást követő napjain bevehetők. Ha az antiprogesztint periodikusan kívánjuk ada3

HU 221 162 Β1 golni, akkor több, általában legalább három nem szomszédos tabletta tartalmazza az antiprogesztint, míg a többi tabletta placebo. Napi adagoláshoz általában legalább mintegy húsz tabletta tartalmazza az antiprogesztint.

Az antiprogesztin találmány szerinti hatékony gátló mennyiségét a szokásos módon határozzuk meg, például dózis/válasz görbe felvételével megfelelő főemlős modellen, majd az eredményeket emberekre extrapoláljuk, vagy in vitro rendszerben felvett eredmények extrapolálásával vagy klinikai előkísérletekkel. A dózis a termékenység gátlásához szükséges legkisebb mennyiség, és a peteérést még nem gátló vagy az emlős menstruális ciklusának szabályosságát még nem befolyásoló legnagyobb mennyiség között változhat. A hatékony dózis meghatározása a farmakológia területén rutinfeladat. Ennek során olyan fizikai paramétereket is figyelembe kell venni, mint a kezelt személy testtömege, kora és hasonló tulajdonságai.

Hasonló módon, a készítmény adagolási útmutatását a szokásos módon, például hasonló főemlős modellen felvett dózis/válasz görbe segítségével, megfelelő in vitro kísérleti rendszer alapján vagy klinikai előkísérletek alapján határozzuk meg.

Az antiprogesztin adagolása megvalósítható periodikusan, vagyis hetente egyszer, vagy folyamatosan, vagyis naponta. Előnyösen napi adagolást végzünk, nem azért, mert ez kedvezőbb hatást biztosít, hanem azért, mert ez az útmutatás kényelmesebb, a kezelt személy könnyebben követi, nem felejti el és nem nézi el a periodikus adagolási útmutatót. Az antiprogesztinként alkalmazott RU 486 esetében embereknél a megfelelő orális dózis mintegy 0,01-1 mg, előnyösen mintegy 0,05-0,5 mg naponta. Ez a mennyiség a kezelési útmutató és a kezelt személy figyelembevételével csökkenthető vagy növelhető. Más antiprogesztin hatóanyagoknál eltérő dózisokat alkalmazhatunk a hatóanyag hatékonyságától, az adagolás módjától és hasonló faktoroktól függően. A dózis az adagolás módjától függően változhat, és a konkrét értéket a szokásos módon határozzuk meg.

Anélkül, hogy egy adott elmélethez kívánnánk kötni magunkat, a találmány szerinti megoldás gyakorlati megvalósítása gátolja a petesejt érését és/vagy megtermékenyítését. Ez következhet abból, hogy a petesejt aktiválása nem teljes vagy nem megfelelő, a petesejt a megfelelő spermával nem asszociál megfelelő módon, az embrió nem osztódik megfelelő módon, a gaméta kölcsönhatásai nem kielégítőek, a gaméta szállítása hiányos vagy a petesejt vagy az embrió nem kielégítő volta miatt a beágyazódás elmarad, vagy a fenti hatások kombinálódnak. A mechanizmustól függetlenül normál megtermékenyítés (vagyis ahol a petesejt egymást követően osztódik, beágyazódik és az embrió folyamatosan tovább fejlődik) nem következik be. Emellett, a találmány szerinti hatóanyagok egyik jellemzője, hogy progeszteron receptor antagonisták (antiprogesztin hatóanyagok), másik közös jellemzőjük, hogy megtermékenyítést gátló hatással rendelkeznek.

A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

1. példa

A vizsgálathoz antiprogesztinként RU 486 hatóanyagot hetente egyszer 12,5 mg dózisban nőstény majmoknak adagolunk, amelyek megfelelő modellként szolgálnak humán vizsgálatokhoz. A vizsgálat végpontjai az ösztradiol és progeszteron szérumszintje, a menzesz alkalomszerűsége és időtartama, időzített közösülések után bekövetkező terhesség vagy annak hiánya, valamint annak meghatározása, hogy az érett petesejt a hatóanyag adagolási ciklusa alatt megtermékenyült-e.

A vizsgálatot az Eastem Virginia Medical School nevű intézetben végeztük, amely általánosan elismert gyakorlattal rendelkezik az állatkísérletek területén, beleértve az állatok tartását és a vonatkozó előírások figyelembevételét, amely utóbbira példaként említhető National Institute of Health’s „Guide fór Care and Use of Laboratory Animals”, Public Health Services’, és United States Department of Agriculture’s Implementation Regulations of the 1985 Amendments fór the Animál Welfare Act.

Az antiprogesztint tartalmazó tablettákat orálisan (nyelőszondán keresztül) adagoljuk a menzesz megkezdését követő harmadik, tizedik, tizenhetedik és huszonnegyedik napon. A menzeszt és/vagy a megszüntető vérzést naponta alkalmazott vaginális tamponnal ellenőrizzük.

A vizsgálat első lépésében kilenc normális felnőtt nőstény majmot (Macaca fascicularis) és két tenyészhímet vizsgálunk hét, egymást követő menstruációs cikluson keresztül. Az első ciklusban a peteérés alapján ellenőrizzük az állatok alkalmazhatóságát. Ezután három egymást követő ciklusban adagoljuk az antiprogesztint, amit három kezelés utáni ciklus követ. A nőstényeket nemzőképes hímmel közös ketrecbe helyezzük a ciklus 13—18. napján, és a párzás bekövetkezését a vagina ondónyomokra történő vizsgálatával ellenőrizzük. Az állatok combjából minden másnap vért veszünk a kezdeti kontrollciklustól a második kezelési ciklusig, és külön vérmintát veszünk a ciklus 23. napján a peteérést jelző progeszteron (több mint 2 ng/ml) méréséhez.

Az ábrán az ösztradiol- és progeszteronszintet adjuk meg az alsó mezőben a kontrollciklusban és a felső mezőben a második kezelési ciklusban. Látható, hogy egy csekély átmeneti torzulás ellenére, vagyis a tüsző fázis jobbra tolódása ellenére ezek az endokrinparaméterek azt mutatják, hogy a peteérés bekövetkezik. A szteroidok szérumszintje a normáltartományban van. Ennek ellenére, a menzesz időtartama a kontroliciklushoz képest rövidebb, ha a nőstény állatoknak hetente egyszer antiprogesztint adagolunk (1,7+0,9 nap a 4,9+1,0 nappal szemben, p<0,05). A megszűnő vérzés esetleges marad minden ciklusban és nem jelent differenciális faktort.

A mérési eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

HU 221 162 Β1

1. táblázat

A menstruációs ciklus változása hetente egyszer kis dózisban adagolt antiprogesztin hatására

Kontrollcsoport	Nap (X+STANDARD SZÓRÁS)
N	Menzesz	Tüszős fázis	Látszólagos peteérés	Sárgatesti fázis	Cilkus hossza	Terhesség¹·
Kontroll	9	4,l±l,0	13,6±2,2	9/9	15,2±2,1	28,3±2,7	-
1. kezelési ciklus	9	2,0±0,4	17,4±4,0	9/9	14,9 ±1,7	33,5±4,1	0/9
2. kezelési ciklus	9	l,7±0,9	18,7±5,5	9/9	16,2±2,5	35,7±3,0	0/9
3. kezelési ciklus	9	1,9±1,1	17,9 ±4,4	7/9	15,0±l,2	34,5±4,9	0/9
1. feltárási ciklus	9	2,l±0,7	15,0±2,8	8/9	15,7±2,7	30,1 ±4,2	2/9
2. feltárási ciklus	9	3,7±1,2	13,2±3,1	6/7	14,8±3,3	28,1±3,3	5/9
3. feltárási ciklus	8	3,6±0,8	14,1 ±2,6	2/3²)	15,l±3,0	29,4±4,4	7/8«

1: A terhességet mCG-vizsgálattal mutatjuk ki vizeletvizsgáló készlet felhasználásával. 2: Az egyik majmot eltávolítottuk a vizsgálatból, mivel a hím megsértette.

3: Hét terhességből hat normál időben következett be.

Az 1. táblázat adatai szerint a menzesz megrövidül (p<0,05), a tüsző fázis meghosszabbodik (p<0,05) és a sárgatesti fázis hossza nem változik (p>0,05) az alacsony dózisú antiprogesztinadagolás hatására. A három megfigyelés különleges fontossággal bír. Először, a menstruációs ciklusok közel „normál” módon követik egymást. Másodszor, a hetente egyszer adagolt antiprogesztin jelentős mértékben csökkenti a megtermékenyítést. Harmadszor, a megtermékenyítés szabályozása után a feltárási fázis rövid (reverzibilitás), amikor is néhány terhesség bekövetkezett a kezelés utáni első ciklusban, míg a többi a második és harmadik ciklusban jelentkezett.

A vizsgálatok második fázisában az antiprogesztin primer fogamzásgátló mechanizmusát vizsgáljuk. Ebben a fázisban tizennégy nőstény majmot vizsgálunk a fenti kezeléssel és közösülési lehetőséggel egy cikluson keresztül, azzal a különbséggel, hogy a menstruációs ciklus 23. napján hasműtétet végzünk, és így lehetővé tesszük a szaporodószervek visszamenőleges kimosását a petesejtek és/vagy preembriók összegyűjtése céljából. Emellett, ezen a napon minden majomnál háromszög alakú metszetet veszünk a méhnyálkahártyából, és hisztológiailag vizsgáljuk a kiválasztási szövet érési folyamatának ellenőrzése céljából. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

Összegyűjtött petesejt	Osztódott és/vagy megtermékenyített petesejt	Ép (normál) petesejt	Roncsolt petesejt (sötét citoplazma)	Utólagos terhesség¹·
11	0	7	4	0

1: Az egyik majomnál peteérés nélküli menstruációs ciklus volt.

A méhnyálkahártya vastagsága jelentős mértékben csökken (mintegy 60%) a sárgatesti fázis közepén végzett időszakos kontrolihoz viszonyítva. A tizennégy majom közül tizenkettőnél a méhnyálkahártya nagyon korai kiválasztó fázisban volt a metszet 23. napon történő 50 vételekor, ami azt jelenti, hogy nem voltak szinkronban az ösztradiol és progeszteron mért szérumszintjével, még akkor sem, ha a sárgatesti fázis megindulását RU 486 adagolásával 17-18. ciklusnapig késleltetjük.

Az összegyűjtött tizenegy termékenyítetlen petesejt- 55 bői négy degenerálódott. Osztódott preembrió nem mutatható ki, és terhesség utólag sem jelentkezett. Megjegyezzük, hogy a petesejteken sperma megkötődésére utaló zóna nem mutatható ki. Tizennégy majom közül tizenháromnál látszólagos peteérési és menstruációs ciklus je- 60 lentkezik hetente egy 12,5 mg-os orális dózisú RU 486 adagolása esetén, amit a 23. ciklusnapon végzett hasműtétnél talált azonosítható sárgatest jelenléte igazol.

A fenti vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy alacsony dózisú antiprogesztinterápia esetén a peteérési és menstruációs ciklus fenntartható, és ezzel egyidejűleg fogamzásgátló hatás érhető el a petesejt normál megtermékenyítésének primer mechanizmusának gátlásával. A menzesz szabályossága még akkor sem romlik, ha az antiprogesztinkezelés hatására a tüsző fázis kismértékben meghosszabbodik. A menzesz időtartama csökken. A kezelés utáni ciklusok összesített megtermékenyítési rátája összehasonlítható a kezeletlen nőstényeknél mért rátával, ami arra utal, hogy a kezelés reverzibilitása gyors és teljes.

HU 221 162 Β1

A fenti példa azonos eredménnyel megvalósítható valamennyi, korábban felsorolt antiprogesztinnel.

2-5. példa

Megismételjük az 1. példában bemutatott vizsgálatot azzal a különbséggel, hogy RU 486 helyett a következő antiprogesztin hatóanyagokat használjuk:

Példa Antiprogesztin

2. onapriszton

3. lilopriszton

4. 1 lp-(4-acetil-fenil)-17p-hidroxi-17a-(lpropinil)-4,9-ösztradién-3-on

5. 11 (3-(4-acetil - fenil) -17 β-hidroxi-17a-(3 -hidroxi- 1 (2)-propenil)-4,9-ösztradién-3 -on

A találmány szerinti megoldás tehát az endogén petefészek szteroid kiválasztásnak a fiziológiás zónán belüli késleltetése alapján megbízható fogamzásgátló módszert biztosít, ami megfelelő alternatívát nyújt a létező exogén hormonkészítményekkel szemben, amelyek gátolják a peteérést, és mesterségesen szabályozzák a menzeszt. Mint ezt az antiprogesztin modelljeként szolgáló RU 486 hatóanyaggal végzett fenti kísérletek igazolják, ez a hatás heti egyszeri alacsony dózisú adagolással biztosítható. Megjegyezzük, hogy az 1. példában bemutatott vizsgálat nem terjed ki az antiprogesztin legkisebb hatékony dózisának meghatározására.

A találmány szerinti vegyületek, készítmények és eljárások gyógyászati vagy farmakológiai alkalmazása megvalósítható bármely, szakember számára ismert klinikai, gyógyászati és farmakológiai eljárással és technikával. A bemutatott megvalósítási módok tehát csak a találmány szerinti megoldás illusztrálását célozzák, és különböző változások és módosítások lehetségesek anélkül, hogy eltérnénk a találmány lényegétől és oltalmi körétől.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Antiprogesztin alkalmazása egy petesejt megtermékenyítésének gátlására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, ahol a gyógyszerkészítmény a peteérés megakadályozására vagy az emlős petefészek menstruációs ciklusa szabályosságának befolyásolására elégtelen mennyiségű antiprogesztin adagolására alkalmas.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény az antiprogesztinnek a menstruációs ciklus alatt periodikusan többször történő adagolására alkalmas.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény az antiprogesztinnek a menstruációs ciklus legalább 20 napján keresztül naponta történő adagolására alkalmas.
4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény orális adagolásra alkalmas.
5. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény orális adagolásra alkalmas.
6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény nyújtott hatóanyag-leadású készítmény.
7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény az antiprogesztinnek 0,01-1 mg mennyiségben történő adagolására alkalmas.
8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény 0,05-0,5 mg mennyiség adagolására alkalmas.
9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény emlősként ember kezelésére alkalmas.
10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol antiprogesztinként progeszteron receptor antagonistát alkalmazunk.
11. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, ahol antiprogesztinként mifeprisztont alkalmazunk.
12. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény exogén progesztin adagolása nélküli kezelésre alkalmas.
13. Fogamzásgátlásra alkalmas készlet, amely legalább húsz tablettát tartalmaz, amelyeket egymást követő napokon kell bevenni, ahol legalább három nem szomszédos tabletta megtermékenyítést gátló mennyiségben antiprogesztint tartalmaz, ahol a mennyiség elégtelen ahhoz, hogy megakadályozza a peteérést vagy befolyásolja az emlős petefészek menstruációs ciklusának szabályosságát.
14. A 13. igénypont szerinti készlet, amelyben a húsz tabletta megtermékenyítést gátló mennyiségben antiprogesztint tartalmaz.
15. A 13. igénypont szerinti készlet, amelyben az an tiprogesztin mennyisége 0,01-1 mg.
16. A 15. igénypont szerinti készlet, amelyben az an tiprogesztin mennyisége 0,05-0,5 mg.
17. A 16. igénypont szerinti készlet, amely antiprogesztinként mifeprisztont tartalmaz.
18. A 13. igénypont szerinti készlet, amely huszonnyolc tablettát tartalmaz, amelyek közül legalább mintegy húsz tabletta megtermékenyítést gátló mennyiségben antiprogesztint tartalmaz.