CZ294325B6

CZ294325B6 - Souprava pro předcházení oplodnění

Info

Publication number: CZ294325B6
Application number: CZ19952050A
Authority: CZ
Inventors: Gary D. Hodgen
Original assignee: Eastern Virginia Medical School
Priority date: 1993-02-19
Filing date: 1994-02-18
Publication date: 2004-11-10
Also published as: UA41351C2; CA2156493C; BR9406666A; NO953242D0; BG62431B1; CA2156493A1; DE69434239D1; DE69434239T2; DE69430732D1; PT1159965E; NZ262998A; CZ205095A3; BG99867A; EP1159965A3; KR960700726A; HUT72079A; PL175440B1; DE69430732T2; AU6299294A; RU2139055C1

Abstract

Souprava pro předcházení oplodnění obsahuje alespoň 20 tablet pro podávání antiprogestinu ve dnech jdoucích po sobě, přičemž alespoň tři tablety, které se nepodávají bezprostředně po sobě, obsahují takové množství antiprogestinu, které předchází oplodnění, přičemž toto množství není dostatečné pro předcházení ovulace nebo pro interferování s pravidelností ovulačního menstruačního cyklu savce.ŕ

Description

Tento vynález se týká soupravy, která obsahuje takové množství antiprogestinu, které předchází oplodnění, přičemž nezabraňuje ovulaci nebo neinterferuje s pravidelností ovulačního menstruačního cyklu savce.

Dosavadní stav techniky

Ovariální/menstruační cyklus je složitý jev, který se vyznačuje dvěma různými fázemi, konkrétně folikulámí fází bohatou na estrogen a, po ovulaci, luteální fází bohatou na progesteron. Každá tato fáze trvá přibližně 14 dnů. Výsledkem je tedy mezimenstruační interval asi 28 dnů. Endometriální tkáň odpovídá změnám hormonálního prostředí.

Nástup menstruace je počátkem nového menstruačního cyklu a počítá se jako den 1. Během 5 až 7 dnů superfíciální vrstvy endometria, děložní sliznice, které roste a vyvíjí se během předcházejícího ovariálního/menstruačního cyklu, se odlupuje, protože zánik žlutého tělíska v neplodném menstruačním cyklu souvisí se ztrátou sekrece progesteronu. K ovariálnímu folikulámímu zrání dochází postupně za zvýšení množství cirkulujícího estrogenu, což vede k nové endometriální proliferaci (tj. mitogenezi indukované estrogenem), převážně v průběhu druhého týdne folikulárního zrání.

Dominantní ovariální folikul podléhá ovulaci ve středu cyklu, obvykle mezi 12. a 16. dnem menstruačního cyklu. Folikul se změní z převážně estrogenního zdroje na převážně progesteronový zdroj (žluté tělísko).

K ovulaci dochází tehdy, když oocyt je potenciálně schopný oplodnění, následného vývoje a implantace jako embryo, tj. uhnízdění oplodněného vajíčka. Zvyšující se hladina progesteronu v krvi převádí proliferační děložní sliznici do sekreční fáze, v níž se okamžitě zmírní proliferace tkáně, což vede k tvorbě endometriálních žláz nebo orgánů. Jestliže je ovulovaný oocyt životaschopně oplodněn a pokračuje v progresivním embryonálním štěpení, může interagovat sekreční děložní sliznice a oplodněné vajíčko, což vede k uhnízdění oplodněného vajíčka (implantaci, nidaci), ke kterému dochází asi 6 až 8 dnů po oplodnění.

Jestliže je nastupující těhotenství dáno uhnízděním oplodněného vajíčka, embryo se připojí a zavrtá do sekreční děložní sliznice a začne produkovat lidský chorionický gonadotropin (hCG), hCG dále stimuluje rozšířenou funkci žlutého tělíska, tj. produkce progesteronu zůstává zvýšena a v oplodněném menstruačním cyklu nedochází kmenstruaci. Nastupuje tak těhotenství.

K těhotenství nemůže dojít z různých důvodů, mezi něž patří, mimo jiné, nepřítomnost příslušného spermatu, chybějící oplodnění navzdory tomu, že oocyt byl vstaven působení spermatu, chybějící příslušné embryo, které by se uhnízdilo, chybějící příslušná děložní sliznice, která byl podporovala uhnízdění oplodněného vajíčka, a neefektivní následné události tvorby placenty a vývoje plodu.

V neoplodněném menstruačním cyklu ubývání hladiny progesteronu v krvi způsobuje, že se tkáň děložní sliznice bude odlupovat. Tím dochází k následujícímu menstruačnímu cyklu.

Jelikož endometriální proliferace slouží k přípravě dělohy pro zabránění těhotenství, manipulací s hormony a s prostředím dělohy se může dosáhnout antikoncepce. Například je známo, že estrogeny snižují sekreci hormonů stimulujících folikul inhibicí zpětné vazby. Za jistých okolností mohou estrogeny inhibovat také sekreci luteinizačního hormonu, opět negativní zpětnou vazbou.

-1 CZ 294325 B6

Za normálních okolností se vrchol cirkulujícího estrogenu nalézá právě před ovulací, což indukuje nástup gonadotropních hormonů, ke kterému dochází právě před ovulací a který vede k ovulaci. Oplodnění brání také vysoké dávky estrogenu bezprostředně po koitu, pravděpodobně díky interferenci s uhnízděním oplodněného vajíčka.

Antikoncepci mohou poskytovat také progestiny. Endogenní progesteron je po estrogenu zodpovědný za progestační změny děložní sliznice a za cyklické změny buněk a tkání v děložním čípku a v děloze. Podávání progestinu způsobuje, že hlenová zátka děložního čípku je hustá, houževnatá a celulámí. Předpokládá se, že tento stav zabraňuje pohybu spermií. Podávání progestinu 10 inhibuje také sekreci luteinizačního hormonu a blokuje ovulaci u člověka.

Převládající formou orální antikoncepce je tableta, která kombinuje jak estrogen tak progestin, jde o tak zvaný kombinovaný orální antikoncepční prostředek. Progestin působí tak, že blokuje uvolňování gonadotropinu, estrogenová složka zajišťuje endometriální kontrolu, což snižuje 15 vznik krvácení.

Existují také antikoncepční prostředky, které obsahují pouze progestin. Prostředky pouze s progestinem mají však rozmanitější spektrum vedlejších účinků než kombinované prostředky, zvláště větší krvácení. Výsledkem kombinovaných prostředků jsou výhodné orální antikoncepční 20 prostředky, které se dnes používají (Sheth a spol.: Contraception 25, 243 (1982)).

Antiprogestiny (někdy nazývané „antagonisté progesteronu“ nebo „anti-gestageny“) jsou skupinou materiálů, které blokují progesteronový receptor. Například mifepriston (RU 486) je antagonista progesteronového receptoru. RU 486 se váže na progesteronový receptor a způsobuje 25 blokádu navázání progesteronu na jeho receptor. Jestliže se podává v luteální fázi menstruačního cyklu, RU 486 způsobuje děložní krvácení.

Na rozdíl od zde popsaného vynálezu dosavadní stav techniky znamená buď inhibici ovulačního menstruačního cyklu, nebo zpožděné zrání děložní sliznice. Na modelech primátů bylo ukázáno, 30 že jak jediná injekce antiprogestinu RU 486 (5 mg/kg, i.m.) v pozdní folikulámí fázi, tak jedna týdenní orální dávka 25 mg RU 486 brání ovulaci (Collins a spol.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 63, 1270 (1986), Danforth a spol.: Contraception 40, 195 (1989)).

Použitím různých studijních postupů, které se liší v režimu a v dávkování, několik skupin 35 výzkumníků ukázalo, že RU 486 inhibuje ovulaci také u žen (Shoupe a spol.: Am. J. Obstet.

Gynecol. 157, 1421 (1987), Liu a spol.: Fertil. Steril. 49, 961 (1988)).

Předpokládá se, že RU 486 při podávání v nízké dávce může u žen vykazovat účinnost působící proti uhnízdění oplodněného vajíčka (Spitz a spol.: The Endocrinology 3(1), 58 (1993) a 40 následující.). V jiné práci je uveden vliv RU 486 na endometriální histologii zahrnující zpožděné dozrávání děložní sliznice (Batista a spol.: Am. J. Obstet. Gynecol. 167, 60 (1992).). Vynález, který je zde popsán a který se odlišuje od známého stavu techniky, je založen na inhibici dozrávání gamet (pohlavních buněk) a na inhibici procesu oplodnění. Dosavadní oblast techniky neukázala žádný takový antikoncepční účinek.

Autor vynálezu objevil, že dostatečně nízká dávka podávání antiprogestinu funguje jako antikoncepční činidlo, ale nikoliv na základě anti-nidačního účinku (tj. účinku působícího proti uhnízdění oplodněného vajíčka). Spíše dochází k zabránění a/nebo inhibici dozrávání a/nebo oplodnění oocytu, bez ohledu na to, zda by mohlo dojít k uhnízdění oplodněného vajíčka.

Předmětem tohoto vynálezu je tedy poskytnout nový způsob předcházení nebo inhibování oplodnění normálního oocytu, aniž by se inhibovala ovulace savce, zvláště primátů. Tento a další předměty tohoto vynálezu budou na základě následujícího popisu zřejmé odborníkům z oblasti techniky.

-2 CZ 294325 B6

Jediný obrázek ukazuje průběh koncentrace estradiolu a progesteronu v séru v níže uvedeném příkladu 1.

Podstata vynálezu

Souprava pro předcházení oplodnění podle vynálezu spočívá v tom, že obsahuje alespoň 20 tablet pro podávání antiprogestinu ve dnech jdoucích po sobě, přičemž alespoň tři tablety, které se nepodávají bezprostředně po sobě, obsahují takové množství antiprogestinu, které předchází oplodnění, přičemž toto množství není dostatečné pro předcházení ovulaci nebo pro interferování s pravidelností ovulačního menstruačního cyklu savce.

Podle tohoto vynálezu se soupravou savci podává takové množství antiprogestinu, které není dostatečné na to, aby interferovalo s pravidelností jednotlivého ovulačního menstruačního cyklu savce. Mohou být pozorovány některé menší změny v cyklu, například délka cyklu se může zvýšit a dozrávání děložní sliznice se může nebo nemusí zpozdit. Pojem „pravidelnost“ tak, jak se zde tento pojem používá, znamená zachování spontánní menstruace v periodických intervalech. Jestliže je množství antiprogestinu dostatečně vysoké, předejde se ovulaci. Takové množství se nepoužívá v tomto vynálezu. Výsledkem režimu podávání dostatečně nízké dávky antiprogestinu je podle tohoto vynálezu předcházení nebo inhibice dozrátí a/nebo oplodnění oocytu. Toto množství se zde dále označuje jako „množství inhibuj ící oplodnění“.

Antiprogestin může být antagonistou progesteronového receptoru nebo jakýmkoliv jiným farmaceuticky vhodným činidlem, které působí proti normální biologické aktivitě progesteronu. Výhodným antiprogestinem je antagonista progesteronového receptoru. Například RU 486 je zvláště vhodný pro praktické použití podle tohoto vynálezu.

Příklady antiprogestinů, které se mohou používat podle tohoto vynálezu, jsou RU 486 („mifepriston“, Roussel Uclaf, Paris, patent US 4 386 085), „onapriston“ (Schering Ag, Berlin, patent US 4 780 461) a steroidy popsané v následujících patentech a patentových přihláškách: patent US 4 609 651, zvláště sloučenina lilopriston (1 l[3-(4-dimethylaminofenyl)-17p-hydroxy-17a-(3hydroxy-prop-l-(Z)-enyl-4,9(10)-estradien-3-on), patent US 5 089 635, zvláště sloučeniny 11 |3-(4-acetylfenyl)-l 7[3-hydroxy-l 7a-( l-propinyl)-4,9-estradien-3-on a 11 P~(4-acetylfenyl)-l7P-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on, patent

US 5 095 129, publikovaná evropská patentová přihláška 04042831 a další antigestační činidla, např. patent US 4 891 368.

Antiprogestin se může podávat jakýmikoliv způsoby z oblasti techniky, které se používají v oblasti farmacie. Vhodný antiprogestin se může například připravit tak, aby se mohl podávat orálně, náplastí na kůži pro transdermální absorpci, obsažený v inertní matrici, která se implantuje do těla, jako depot nebo intravaginálně v matrici, která pomalu uvolňuje antiprogestin (takové implanty jsou popsány v patentech US 4 957 119, 5 088 505, apod.).

Farmaceutické prostředky, které obsahují antiprogestin a vhodný nosič, mohou být v pevných dávkových formách, mezi které patří tablety, tobolky, sáčky, pelety, pilulky, prášky nebo granule, v místních dávkových formách, mezi které patří roztoky, prášky, emulze, suspenze, polotuhé látky, masti, pasty, krémy, gely, želé a pěny, a v parenterálních dávkových formách, mezi které patří roztoky, suspenze, emulze nebo suchý prášek obsahující účinné množství antiprogestinu, jak je to popsáno v tomto vynálezu. Odborníkům je známo, že účinná složka, antiprogestin, může být v těchto prostředcích obsaženy spolu s farmaceuticky přijatelnými ředidly, plnidly, dezintegračními činidly, vazebnými činidly, mazadly, povrchově aktivními činidly, hydrofobními vehikuly, vehikuly rozpustnými ve vodě, emulgačními činidly, pufry, zvlhčovadly, solubilizačními činidly, ochrannými činidly apod. Prostředky a způsoby podávání jsou známy odborníkům. Jako vodítko může odborník odkázat na různé farmakologické odkazy. Například lze konzultovat „Modem

- D CZ 294325 B6

Pharmaceutics“, Bankéř & Rhodes, Marcel Dekker, lne., 1979, „Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics“, 6. vydání, McMillan Publishing Co.,New York, 1980.

Farmaceutické prostředky mohou být připraveny ve formě soupravy, která obsahuje alespoň 20, s výhodou 28 tablet, pro používání v jednotlivé dny menstruačního cyklu. Jestliže se uvažuje o periodickém podávání antiprogestinu, několik, obvykle alespoň tři za sebou nenásledující tablety obsahují antiprogestin, zatímco zbývající tablety jsou placebo. Jestliže se uvažuje o denním podávání, obvykle alespoň dvacet tablet obsahuje antiprogestin.

Inhibiční efektivní množství antiprogestinu při praktickém použití podle tohoto vynálezuse může stanovit způsoby známými z oblasti techniky, například zjištěním křivky odpovědi v závislosti na dávce u vhodných modelů primátů a extrapolováním na člověka, extrapolováním z vhodných in vitro systémů nebo stanoveném účinnosti klinickými zkouškami. Rozmezí dávek bude mezi nejmenším množstvím nutným k inhibování oplodnění až největším množstvím, které nebrání 15 ovulaci nebo jinak neinterferuje s pravidelností menstruačního cyklu savce. Stanovení účinné dávky je rutinní záležitost v oblasti farmacie. Odborník při tom bere v úvahu různé fyzikální parametry příslušného hostitele, jako je hmotnost, věk apod.

Podobně se při dávkování do žil dávkový režim prostředku stanovuje způsoby používanými 20 v oblasti techniky, jako je stanovení křivky odpovědi na dávku u modelů podobných primátům nebo u vhodného in vitro experimentálního systému nebo empirickým stanovením klinických zkoušením.

Podávání antiprogestinu může být buď periodické, jako například po týdnu, nebo kontinuální, tj.

denní. Kontinuální denní dávkování je výhodné ne pro prokázanou účinnost působení, ale spíše z důvodů vhodnosti; je pravděpodobnější, že jednotlivci budou při denním režimu postupovat podle režimu léčení a nezapomenou nebo nepřehlédnou schéma periodického podávání. V případě antiprogestinu RU 486 je vhodnou orální dávkou u člověka množství řádově 0,01 až 1 mg denně, s výhodou 0,05 až 0,5 mg denně. Toto množství se může snížit nebo zvýšit podle režimu podávání a podle vlastností jednotlivce, který je léčen. U jiných progestinů mohou být vhodnými jiné miligramové dávky podle účinnosti, podle způsobu podávání a podle podobných faktorů. Změny v dávkování podle cesty podávání mohou být různé. Tyto změny lze stanovit známými způsoby na základě praxe.

Bez ohledu na teorii, praktická aplikace tohoto vynálezu inhibuje oplodnění oocytu. To může být důsledkem neúplné nebo nepřiměřené aktivace oocytu, nepřiměřené asociace oocytu s příslušným spermatem, nepřiměřeného dělení embrya, nepřiměřené interakce gamety, změny transportu gamety nebo selhání uhnízdění oplodněného vajíčka díky neschopnosti oocytu nebo embrya nebo kombinace jedné nebo více předcházejících příčin. Ať už jde o jakýkoliv mechanizmus, nedojde 40 k normálnímu oplodnění (tj. stavu, kdy u oocytu probíhá progresivní embryonální dělení dostatečné pro úplné uhnízdění oplodněného vajíčka a následující pokračující embryonální dělení). A dále, zatímco vlastností účinného činidla podle tohoto vynálezu je to, že je antagonistou receptoru progesteronu (antiprogestin), různé obecné vlastnosti těchto činidel mohou být zodpovědné za účinek spočívající v inhibici oplodnění.

Pro další ilustraci tohoto vynálezu jsou zde dále uvedeny následující specifické příklady. Je však třeba vzít v úvahu, že tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny tak, aby omezovaly rozsah tohoto vynálezu.

-4CZ 294325 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Pro účely této studie byl jako progestin vybrán RU 486. Byl podáván v dávkách 12,5 mg jednou týdně opičím samicím, které jsou považovány za vhodný model při výzkumu člověka. Konečnými body této studie byla množství estradiolu a progesteronu v séru, trvalost a trvání měsíčků, přítomnost nebo absence těhotenství po jisté době po sexuálním styku a stanovení toho, jestli je ovulovaný oocyt oplodněn během cyklů léčení léčivou látkou.

Tato studie byla prováděna na lékařské škole ve východní Virginii (Eastem Virginia Medical School), která má plně akreditovanou schopnost výzkumu na zvířatech, která vyhovuje péči o zvířata a Výboru pro použití vzhledem ke standardům uvedeným v „Guide for Care and Use of Laboratory Animals“ Národního ústavu zdraví (National Institute of Health), „Principles for the Care and Use of Laboratory Animals“ (Public Health Service) a pravidlům s úpravami „Implementation Regulations of the 1985 Amendments for the Animal Welfare Act“ Amerického ministerstva zemědělství (United States Department of Agriculture).

Tablety, které obsahují antiprogestin, byly podávány orálně (trubicí) 3., 10., 17. a 24. den po nástupu měsíčků. Měsíčky a/nebo objevení se krvácení byly sledovány denně vaginálním výtěrem.

V prvním stadiu této studie 9 normálních dospělých opičích samic (Macaca fascicularis) a dva prokázaní samci pro chov byli studováni během sedmi po sobě následujících menstruačních cyklů. Počáteční cyklus byl kvalifikací pro přijatelnost do pokusu na základě zřetelné ovulace. Následovaly tři po sobě jdoucí cykly, při nichž bylo prováděno léčení antiprogestinem. Následovaly tři regenerační cykly pro léčení. Všechny samice byly drženy v klecích s plodným samcem od 13. do 18. dne cyklu. Páření bylo potvrzeno přítomností semene na čípku v děloze. Femorální krev byla odebírána ob den během původního kontrolního cyklu a druhého cyklu léčení. Jinak byla odebírána 23. den cyklu, aby se změřilo množství progesteronu (více než 2 ng/ml) jako znak zřejmé ovulace.

Obrázek ukazuje kontrolní průběh estradiolu progesteronu v séru v kontrolním cyklu v dolní části a cyklu léčení v horní části. Je vidět, že přes mírnou temporální distorzi cyklu, tj. posun doprava ve folikulámí fázi, tyto endokrinní parametry ukazují, že nastala ovulace. Množství ovariálních steroidů v séru jsou v normálním rozmezí. Trvání měsíčků však bylo kratší, jestliže samice dostávala jednou týdně antiprogestin, při srovnání s kontrolními cykly, 1,7 + 0,9 proti 4,9 + 1,0 den (p<0,05). Počátek krvácení ve všech cyklech zůstal náhodný. Nebyl zde žádný rozdílný faktor.

Tabulka I níže souhrnně uvádí příslušná pozorování:

-5CZ 294325 B6

Tabulka I

Odpověď ovariálního/menstruačního cyklu na týdenní nízkou dávku anti-progestinu se současným vystavením oplodnění

počet dnů (X+SEM)
číslo cyklu	N měsíčky	folikulámí fáze	zřejmá ovulace	luteální fáze	délka cyklu	těhotenství celkem¹
kontrola	9 4,lil,0	13,6±2,2	9/9	15,2±2,1	28,3±2,7	-
1. cyklus léčení	9 2,0±0,4	17,4±4,0	9/9	14,9±1,7	33,5±4,1	0/9
2. cyklus léčení	9 l,7±0,9	18,7±5,5	9/9	16,2±2,5	35,7±3,0	0/9
3. cyklus léčení	9 1,9±1,1	17,9±4,4	7/9	15,1±1,2	34,5±4,9	0/9
1. cyklus po léčení	9 2,l±0,7	15,0±2,8	8/9	15,7±2,7	3 0,1 ±4,2	2/9
2. cyklus po léčení	9 3,7±2,1	13,2±3,1	6/7	14,8±3,3	28,1±3,3	5/9
3. cyklus po léčení	9 3,6±0,8	14,1±2,6	2/3²	15,l±3,0	29,4±4,4	7/8³

¹ Těhotenství nebyla detegována mCG soupravami pro testování moče.

² Vzhledem k poranění jedné opice samcem byla tato opice vyřazena z dalšího studia.

³ 6 ze sedmi těhotenství vedlo k porodu v normálním termínu.

Tabulka 1 ukazuje snížené trvání měsíčků (p<0,05), delší folikulámí fázi (p<0,05) a žádnou změnu délky luteální fáze (p<0,05) během doby přerušovaného režimu podávání nízkých dávek antiprogestinu. Zvláštní význam mají tři zjištění. Za prvé, ovariální/menstruační cyklus pokračoval téměř „normálním“ způsobem. Za druhé, režim podávání antiprogestinu jednou týdně spolehlivě zabraňuje antikoncepci. Za třetí, existuje rychlé zregenerování („reversibilita“) z kontroly oplodnění, při čemž některá těhotenství začínají na počátku cyklu po léčení a další v druhém a třetím cyklu po ukončení léčení.

Druhá fáze studie byla prováděna proto, aby se objasnil primární antikoncepční mechanizmus působení antiprogestinu. V této fázi 14 opičích samic bylo podrobeno stejnému léčení a stejnému režimu styku v jednom cyklu, jak je to shora popsáno, až na to, že 23. den menstruačního cyklu byla provedena laparotomie, aby se umožnil retrográdní výplach reprodukční dráhy, aby se tak získaly oocyty a/nebo pre-embrya. Dále byl tento den z každé opice odebrán endometriální klín a byl histologicky vyhodnocen, aby se dosáhlo vhodného dozrání sekreční tkáně. Tabulka 2 souhrnně uvádí výsledky.

Tabulka 2

celkem získaných oocytů	dělící se a/nebo oplodněné oocyty	normální oocyty (neporušené)	degenerované oocyty (tmavá cytoplazma)	následující těhotenství¹
11	0	7	4	0

¹ Jedna opice měla neovulační menstruační cyklus.

Endometriální hustota byla značně snížena (asi 60 %) při srovnání s kontrolami ve střední luteální fázi. Děložní sliznice 12 ze 14 opic byla při biopsii provedené 23. den ve velmi ranné

-6CZ 294325 B6 sekreční fázi, to znamená, že nebyly synchronní s pozorovanými profily estradiolu a progesteronu v séru, i když nástup luteální fáze byl zpožděn terapií RU 486 až do 17. nebo 18. dne cyklu.

Bylo získáno 11 neoplodněných oocytů, z nichž 4 byly degenerované. Nebylo pozorováno žádné dělení pre-embryí a nedošlo k žádnému následnému těhotenství. Je pozoruhodné, že oocyty neměly zónu, která by na ně navázala sperma. 13 ze 14 opic mělo zřetelný ovulační/menstruační cyklus během prvních týdenních orálních dávek 12,5 mg RU 486, což bylo odhadnuto z přítomnosti identifikovatelného žlutého tělíska při laparotomii 23. den cyklu.

Zjištění ve shora uvedených studiích ukazují, že použitím režimu anti-progestinové terapie spočívající v podávání nízkých dávek lze zachovat ovulační/menstruační cykly, při čemž se současně dosahuje antikoncepční účinek primárním mechanizmem inhibování oplodnění normálních oocytů. I když folikulámí fáze cyklů s antiprogestinovým léčením byly nepatrně prodlouženy, pravidelnost měsíčků nebyla příliš změněna. Doba trvání měsíčků byla zkrácena. Souhrnný stupeň oplodnění v cyklech po léčení je srovnatelný s nikdy neléčenými samicemi, což ukazuje na rychlou a plnou reversibilitu.

Příklad 2 až 5

Zopakuje se studie v příkladu 1 až na to, že se místo RU 486 použijí následující antiprogestiny:

příklad	antiprogestin
2	onapriston
3	lilopriston
4	11 \|3-(4-acetylfenyl)-l 7p-hydroxy-l 7a-(l-propinyl)-4,9-estradien-3-on
5	11 P-(4-acetylfenyl)-l 7\|3-hydroxy-l 7a-(3-hydroxy-l (2)-propenyl)-4,9-estradien- 3-on

Je zřejmé, že spolehlivý antikoncepční způsob, který může zachovávat sekreci endogenních ovariálních steroidů ve fyziologickém rozmezí, je přitažlivou alternativou k existujícím exogenním hormonálním prostředkům, které zabraňují ovulaci a uměle regulují měsíčky. Toho lze dosáhnout, jak bylo ukázáno předcházejícími výsledky, jestliže se jako model antiprogestinu použije RU 486 při režimu dávkování nízkou dávkou jednou týdně. Je třeba si všimnout, že shora popsaná studie v příkladu 1 se nepokouší stanovit nejnižší efektivní dávku antiprogestinu.

Aplikace sloučenin, prostředků a způsobů podle tohoto vynálezu pro popsané použití v lékařství a farmacii lze provádět jakýmikoliv známými klinickými, lékařskými a farmaceutickými způsoby a technikami, které jsou nebo budou známy odborníkům z oblasti techniky. Bude tedy zřejmé, že různá provedení, která jsou shora popsána, jsou zamýšlena jako ilustrace vynálezu. Lze tedy provádět různé změny a modifikace způsobů podle vynálezu, aniž by se tyto odchýlily od duchu a rozsahu tohoto vynálezu.

Claims

1. Souprava pro předcházení oplodnění, vy značu j ící se t í m , že obsahuje alespoň 20 tablet pro podávání antiprogestinu ve dnech jdoucích po sobě, přičemž alespoň tři tablety, které se nepodávají bezprostředně po sobě, obsahují takové množství antiprogestinu, které předchází oplodnění, přičemž toto množství není dostatečné pro předcházení ovulaci nebo pro interferování s pravidelností ovulačního menstruačního cyklu savce.

2. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že každá z 20 tablet obsahuje takové množství antiprogestinu, které předchází oplodnění.

3. Souprava podle nároku 1,vyznačující se tím, že množství antiprogestinu, které obsahuje každá z 20 tablet, je 0,01 až 1 mg.

4. Souprava podle nároku 3, vyznačující se tím, že množství antiprogestinu, které obsahuje každá z 20 tablet, je 0,05 až 0,5 mg.

5. Souprava podle nároku 4, vyznačující se tím, že antiprogestinem je mifepriston.

6. Souprava podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 28 tablet, přičemž alespoň 20 z těchto tablet obsahují takové množství antiprogestinu, které předchází oplodnění.