KR20020038745A - 여성 피임제 성분으로서의 메조프로게스틴 (프로게스테론수용체 조절물질) - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 여성 피임용 약제의 제조를 위한 메조프로게스틴의 용도, 여성 피임을 위한 제약 제제, 및 피임을 원하는 여성에게 유효량의 메조프로게스틴을 투여하는 여성 피임 방법에 관한 것이다. 임의로, 메조프로게스틴은 에스트로겐과 조합하여 사용될 수 있다. 메조프로게스틴은 생체내에서 프로게스테론 수용체(PR)에서 작용물질 및 길항물질 활성을 갖는 화합물로서 정의된다. 이것은 작용물질과 길항물질의 중간 수준에서 PR의 기능을 안정화시킨다. 프로게스틴 또는 항프로게스틴으로는 상응하는 기능 상태가 달성될 수 없다. J867, J912, J956 및 J1042는 본 발명에 따른 바람직한 메조프로게스틴이다.

Description

여성 피임제 성분으로서의 메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) {Mesoprogestins (Progesterone Receptor Modulators) as a Component of Female Contraceptives}
본 발명은 피임 분야에 관한 것이다. 더욱 특별하게는, 본 발명은 여성 피임용 약제의 제조를 위한 메조프로게스틴의 용도, 여성 피임용 제약 제제, 및 피임을 원하는 여성에게 유효량의 메조프로게스틴을 투여하는 여성 피임 방법에 관한 것이다.
여성 경구 피임을 위하여, 여러 가지 제약 제제를 이용할 수 있다.
가장 널리 사용되는 경구 피임 형태는 에스트로겐과 프로게스틴을 모두 조합한 환제로서, 이른바 혼합 경구 피임 제제라 불린다. 명백하게, 프로게스틴은 고나도트로핀 방출을 봉쇄하는 작용을 하고 (배란 억제); 에스트로겐 성분은 파탄성 출혈을 감소시키기 위한 자궁내막 조절을 제공한다.
대안적으로, 프로게스틴만을 포함하는 피임 제제가 있다. 그러나, 프로게스틴 단독 제제 (= 프로게스테론 단독 환제 = POP)는 혼합 제제에 비하여 더욱 다양한 부작용 스펙트럼, 특히 더 많은 파탄성 출혈을 보인다. 그 결과, 혼합 제제가 오늘날 사용중인 바람직한 경구 피임제이다 [Sheth 등, Contraception, 25:243 (1982)].
항프로게스틴 (또한, "프로게스테론 길항물질" 또는 "항게스타겐"이라 불림)은 프로게스테론 수용체를 봉쇄하는 화합물 부류이다. 예를 들면, RU 486 (미페프리스톤)은 프로게스테론 수용체 길항물질이다. RU 486은 프로게스테론 수용체에 결합하고, 수용체에 대한 프로게스테론의 결합을 차단한다. 월경 주기의 황체기에 투여되면, RU 486은 질 출혈을 유발한다.
선행 기술에 의하면 배란 월경 주기의 억제 또는 자궁내막 성숙 지연이 증명되었다. 영장류 모델에서, 후기 여포기에 항프로게스틴 RU 486 (5 mg/kg i.m.)을 한번 주사하거나 25 mg의 RU 486 투여량을 1주에 한번 경구 투여하면 배란을 막는다는 것이 증명되었다 [Collins 등, J.Clin.Endocrinol. Metab. 1986, 63:1270-1276; Danforth 등, Contraception 1989, 40:195-200].
여러 집단의 연구자들은, 투여방식 및 투여량이 상이한 다양한 연구 프로토콜을 사용하여, RU 486이 여성의 배란을 억제한다는 것을 증명하였다 [Shoupe 등, Am.J.Obstet.Gynecol. 1987, 157:1421-1426; Liu 등, J.Clin.Endocrinol.Metab. 1987, 65:1135-1140; Luukkainen 등, Fertil.Steril. 1988, 49:961-963]. RU 486 이외의 다른 프로게스테론 길항물질에 대해서도 배란 억제 활성이 증명되었다 [Zelinski-Wooten, M.B., Slayden, O.D., Chwalisz, K., Hess, D.L., Brenner, R.M., Stouffer, R.L. (1998a) 항프로게스틴 ZK 137 316 저용량을 사용한 가임기 붉은털 원숭이 암컷의 장기 치료: 정상적인 월경 주기를 가능하게 하는 투여방식 확립. Hum Reprod 13: 259-267].
그리하여, 프로게스테론 길항물질을 사용한 피임을 달성하기 위한 배란억제방법에 대하여 몇가지 접근법이 제안되었다.
또한, RU 486이 착상 억제를 통해 작용하는 피임 방식도 알려져 있다. 이른바 "LH+2" 투약법 [Swahn 등, "초기 황체기 동안에 출혈 패턴, 호르몬 매개변수 및 자궁내막에 미치는 RU 486 투여의 황체 효과", Human Reproduction 5, 4:402-408 (1990)]에서는, LH 피크 (LH = 황체형성 호르몬) 발생 후 2일 째에, RU 486의 배란 억제 투여량을 1회 투여한다. 즉, 월경 주기의 황체기 중 배란 시점 후에만 활성 화합물을 투여한다 (황체기 피임).
경쟁적 프로게스테론 길항물질을 사용한 피임 방법이 WO 93/23020호에 개시되어 있다. 배란 억제 투여량 및 유산 투여량 미만에서, 이러한 프로게스테론 길항물질은, 바람직하게는 경구 투여 후에, 착상 억제에 의하여 여성의 피임을 달성한다. 이 방법은 여성의 월경 주기에 부작용을 일으키지 않고, 이미 착상된 수정란 또는 태아를 유산시킬 위험이 없다. 프로게스테론 길항물질은 여성의 월경 주기의 여포기에 (다시말해서, 배란 전에) 적어도 한번 투여된다. 바람직한 투여 빈도는 하루에 한번이거나, 또는 활성 화합물의 1회 투여 사이에 규칙적인 수 일의 간격을 두어, 예를 들면 1주에 한번 또는 3 또는 4일의 거리를 두고 투여된다.
WO 94/18982호는, 배란하는 포유동물에게 수정 억제량의 항프로게스틴을 투여하는 것을 포함하는, 난모세포의 수정을 억제하는 방법을 시사하고 있다. 그 양은 배란을 억제하거나 포유동물의 난소 월경 주기의 규칙성을 방해하기에는 불충분하다. 바람직한 투여 빈도는 1일 1회이다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 여성 피임을 위한 약제의 제조를 위한 성분으로서 메조프로게스틴을 사용한다. 이것은 여성 피임제에서 유일한 제약학적 활성 성분으로서 사용될 수 있고, 에스트로겐과 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 하나의 측면에 따르면, 규칙적이고 주기적인 투여 방식에서 메조프로게스틴이 단독으로 또는 에스트로겐과 조합하여 사용된다. 이것은, 피임을 원하는 이상, 메조프로게스틴을 동일하고 반복적인 투여 주기로 투여해야 함을 의미하는 것이다. 주기는 메조프로게스틴 또는 메조프로게스틴/에스트로겐 함유 투여량 단위의 투여로 시작하며 이어서 매일 추가의 투여량 단위를 투여한다. 각각의 주기는 활성 투여량 단위가 투여되지 않는 기간 ("휴약"일) 또는 위약을 투여하는 기간에 의해 완결된다.
대안적으로, 메조프로게스틴/에스트로겐 투여의 경우에, 투여 주기는 에스트로겐만을 함유하는 투여량 단위를 추가로 투여하는 것에 의해 완결될 수 있다. 새로운 복용 주기는 각각 "휴약" 또는 위약 복용기의 완료 후 제 1일에서 시작하거나, 에스트로겐만을 함유하는 투여량 단위를 투여한 기간 후에 시작한다. 모든 경우에, 첫번째 투여 주기의 제1일은 피임 투약을 시작하는 여성의 월경 주기에서 출혈이 나타나는 첫번째 날이다.
메조프로게스틴 단독 투여의 하나의 구현양태는 최대 180일까지 메조프로게스틴 함유 투여량 단위를 투여하는 것을 제공한다. 계속적인 매일 투약 (1 내지 25 mg 메조프로게스틴/일) 하에서, 가역적인 무월경이 유발되고 유지된다. 피임 효과는 메조프로게스틴의 자궁내막 효과 (자궁내막 억제)에 기인한다. 결국, 자궁내막이 수정란의 착상을 위한 준비가 되어 있지 않다. 자궁내막 효과를 달성하기위해서는, 착상을 방지하는 투여량의 메조프로게스틴을 투여하는 것으로 충분하다. 메조프로게스틴의 투여량은 배란 억제량이 될 수도 있지만, 피임 효과를 달성하고 무월경을 유발 및 유지하기에 그 정도의 양이 필수적인 것은 아니다. 바람직하게는, 메조프로게스틴 단독 투여는 최대 3개월 동안 수행된다 (이는 해당 방법의 피임 신뢰도를 검사할 수 있도록 한다). 프로게스틴만을 사용하는 다른 피임 방식에 비하여, 상기한 투여 방식은 더욱 양호한 출혈 양태를 유도한다. 미니 환제(minipill) (프로게스테론 단독 환제) 및 프로게스틴이 들어있는 피하 삽입물 (노르플랜트(Norplant))에 비하여, 파탄성 출혈이 관찰되는 경우가 더 적다. WO 93/23020 및 WO 94/18982호에 개시된 프로게스테론 길항물질을 사용하는 방법에서는 정상적인 주기가 유지되었다.
메조프로게스틴 단독 투여의 또 다른 구현양태는 3개월 이상, 예를 들어 1 내지 3 년 동안 계속되는 것이다. 메조프로게스틴은 자궁내막 성장을 억제하고 자궁내막 혈관 취약을 방지하기 때문에, 장기적으로 사용될 수 있다. 또한, 장기적이지만 가역적인 무월경 상태가 달성된다.
메조프로게스틴 단독 투여의 또 다른 구현양태는, 제21, 22, 23, 24 또는 25일 까지 메조프로게스틴 함유 투여량 단위를 투여한 다음, 7, 6, 5, 4 또는 3일 동안 활성 화합물을 투여하지 않는 기간을 두거나 또는 7, 6, 5, 4, 또는 3일 동안 위약 환제를 투여하여 28일 길이의 주기를 완결하는 것이다. 그 다음날에, 메조프로게스틴 함유 투여량 단위 등을 투여하여 그 다음 주기를 시작한다.
상기 마지막에 언급된 투여 방식에서, 메조프로게스틴은 배란을 봉쇄하고 무월경을 유도하고 소퇴 출혈을 유발함으로써 프로게스틴과 유사하게 작용한다. 파탄성 출혈은 유발되지 않는다. 소퇴 출혈은 메조프로게스틴에 의해 유발된 자궁내막 변형에 기인한다. 따라서, 이러한 구현양태에서는, 메조프로게스틴이 적어도 여성의 월경 주기 중 황체기에 배란 억제 투여량으로 투여되어야 한다. 마지막에 언급된 구현양태의 한 가지 변법 (청구되지 않음)은, 여성의 월경 주기 중 황체기 동안에만 유일하게 메조프로게스틴 함유 투여량 단위를 배란 억제 투여량으로 투여하는 것이다 (여포기에는 투여되지 않음).
메조프로게스틴의 무월경 유발 투여량은 예를 들어 임상 연구에서 당업자에게 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 메조프로게스틴의 1일 투여량은 1 내지 25 mg의 범위일 것이다.
메조프로게스틴에 추가로 에스트로겐이 투여된다면, 양쪽 활성 성분들은 여성 월경 주기의 제1일 (상기 참조)로부터 제21, 22, 23, 24 또는 25일까지 투여된 다음, 7, 6, 5, 4 또는 3일의 기간 동안 활성 화합물을 투여하지 않거나 또는 각각 7, 6, 5, 4 또는 3일 동안 에스트로겐만을 함유하는 투여량 단위를 투여하거나 또는 7, 6, 5, 4 또는 3일 동안 위약 환제를 투여하여 28일 길이의 투여 주기를 완결한다. 그 다음날에, 메조프로게스틴/에스트로겐 함유 투여량 단위의 투여로 그 다음 주기를 시작한다.
에스트로겐은 1일 10 내지 30㎍의 에티닐 에스트라디올 또는 그의 생물학적 동등량으로 사용된다.
메조프로게스틴은 프로게스틴에 이어서 사용될 수 있다. 이러한 피임 방식에서, 메조프로게스틴 성분은 장기적 프로게스틴 투약에 통상 수반하는 파탄성 출혈을 방지한다. 프로게스틴 성분이 이른바 "미니 환제 방식"에서 사용되는 용량으로 30 내지 180일의 기간 동안 투여되는 반면, 메조프로게스틴 성분은 1 내지 30일의 기간 동안 투여된다. 메조프로게스틴 투약 동안에, 월경 출혈은 일어날 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 그러나, 연속적인 프로게스틴/메조프로게스틴 투약 결과로서, 부정기적인 출혈의 횟수가 현저히 감소된다.
경우에 따라서 에스프로겐을 함께 사용하는 메조프로게스틴의 규칙적이고 주기적인 투여 방식을 도 2에 나타낸다.
불연속적, 비주기적 투여 방식에서 메조프로게스틴을 사용하는 것은, 피임이 요망되는 성교 시점 무렵에만 투여되어야 하는, 이른바 즉시투여 환제로서 사용하는 것이다. 바람직하게는, 성교 전에 투여가 이루어진다 ("약물 콘돔"). 더욱 상세한 것은 WO 93/23020 참조.
본 발명의 또 다른 측면은 메조프로게스틴을 에스트로겐과 함께 함유하는 제약학적 조합 제품 (조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 메조프로게스틴을 프로게스틴과 함께 함유하는 제약학적 조합 제품 (조성물)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 메조프로게스틴의 1일 투여량 단위를 포함하는 여성 피임을 위한 제약 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제약 제제의 모든 측면은 청구범위 제25항 내지 제 38항에서 명백하다.
메조프로게스틴으로서는, DE 43 32 283호 및 DE 43 32 284호에 개시된 화합물이 본 발명의 목적을 위해 적합하다.
상기 언급된 화합물, 예를 들어 J867 [4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-옥심] 및 J912 [4-[17β-히드록시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-옥심] (모두 DE 43 32 283) 및 J 900 [4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸) -3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-[O-(에톡시)카르보닐]옥심], J194 [4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-(O-아세틸)옥심] 및 J956 [4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-[O-(에틸아미노)카르보닐]옥심] (모두 DE 43 32 284)은, 현저히 낮은 항글루코코르티코이드 활성을 가진 RU 486에 비하여 강한 항프로게스타겐 활성을 가진 화합물로서 기재되어 있다. 또한, 이러한 화합물은 가임기 기니아 피그에서 감소된 자궁 중량으로 반영되는 (간접적인) 항에스트로겐 성질을 갖는 것으로 언급되어 있다. 이러한 효과는 에스트로겐이 성장을 자극하는, 병적으로 변형된 조직(자궁내막증 병소, 근종 등)에서 특히 유리한 영향을 발휘하는 것으로 기대된다.
상기 출원들의 개시내용은 여성 피임을 위한 신규 화합물의 용도 또는 이 목적을 위한 제약 제제에 관한 것이 아니다. 또한, 본 발명에서 청구된 피임을 위해 유리한 화합물의 프로게스타겐 활성은 상기 출원들에 결코 언급되어 있지 않다. 또한, 상기 언급된 출원들은 해당 출원에 기재된 어떠한 상태를 치료하기 위해 사용되는 활성 투여량에 관해 언급하고 있지 않다.
본 발명에 따르면, 메조프로게스틴은 생체내 프로게스테론 수용체(PR)에서 작용물질 및 길항물질 활성을 모두 갖는 화합물이라고 정의된다. 프로게스틴 및 항프로게스틴과 같이, 메조프로게스틴은 PR에 대해 높은 결합 친화성을 나타낸다. 그러나, 메조프로게스틴은 다른 프로게스틴 또는 항프로게스틴에 비해 상이한 약동력학 특성을 나타낸다. 통상 사용되는 생물학적 생체내 시험으로 측정되는, 메조프로게스틴에 프로게스테론 작용물질 활성이 있다는 것은, 이들 새로운 부류의 PRM의 주요 성질을 나타낸다. 그러나, 이 활성은 투여량 반응 곡선 고평부에서의 프로게스테론 활성보다는 낮게 유지된다. 메조프로게스틴은 생쥐 및 쥐와 같은 난소적출된 임신한 설치류에서 임신상태를 유지하지 못하였다.
토끼에서의 프로게스타겐 및 항프로게스타겐 효과를 평가하는 전통적인 생체검사인 맥페일(McPhail) 시험 [Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346]에서, 프로게스테론은 최대 4의 맥페일 점수를 보인다 (정의에 의해). 그러나, 프로게스테론의 부재하에 메조프로게스틴을 투약하면, RU 486 투여하에서의 점수보다 높은, 다시 말해서 0.5 ∼ 1.0 이상, 바람직하게는 2.0 ∼ 3.0 이상의 맥페일 점수가 얻어지지만, 청구된 적응증에 임상적으로 관련 있는 투여량 (즉, 0.01 mg 내지 30 mg/토끼)에서는 투여량 반응 곡선의 고평부에서 4 보다 훨씬 더 낮은 점수가 얻어진다.
3 내지 4 범위의 맥페일 점수를 유도하는 프로게스테론 투여량을 사용하여, 맥페일 시험으로 프로게스테론 기능에 길항작용하는 메조프로게스틴의 능력을 시험한다. 메조프로게스틴은 프로게스테론의 효과를 상당한 정도로 억제하지만, 최대억제율은 RU 486 또는 기타 순수한 항프로게스틴(예, 오나프리스톤)으로 유도가능한 정도 미만이다.
따라서, 메조프로게스틴은 부인과학 치료법에서 새로운 임상 용도를 위한 논리적 근거를 제공하는 중간 활성 수준으로 PR의 기능을 안정화시킨다. 프로게스틴 또는 항프로게스틴으로는 상응하는 기능적 상태가 달성될 수 없다.
청구된 적응증에서 메조프로게스틴의 유용성을 증명하는 약리학적 결과
메조프로게스틴의 PR 길항물질 및 작용물질 성질을 셀리에[Textbook of Endocrinology, 1947, pp.345-346]에 따른 맥페일 시험으로 에스트로겐으로 프라이밍처리한 토끼에서 평가하였다.
A) 토끼에서 메조프로게스틴의 PR 작용물질 성질의 평가 (도 1A)
J867, J956, J1042 [4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-[O-(에틸티오)카르보닐]옥심 (독일 특허 출원 198 09 845.6)] 및 RU 486 (투여 범위: 0.003-100 mg/토끼)의 프로게스타겐 활성을, 프로게스테론의 부재하에서 피하(s.c.) 투약후 4일 째에 에스트라디올-공급된 젊은 토끼에서 평가하였다. 메조프로게스틴의 프로게스타겐 효과를 0.03 mg/토끼와 같거나 그보다 높은 투여량에서 관찰하였다. 프로게스테론은 0.1 mg과 같거나 그보다 높은 투여량에서 자궁내막 변형을 유발하였으며, 1 mg/토끼에서 최대 효과에 이르렀다 (대략 맥페일 점수 4). 시험된 메조프로게스틴 (J1042, J867, J956)의 어느 것도 프로게스테론의 최대 효과에 이르지 못하였다. 이 시험에서 J956은 0.3∼1 mg/토끼에서 맥페일 점수 1.5의 최대 효과를 보이는 이상성 반응을 나타내었다.
B) 토끼에서 메조프로게스틴의 PR 길항 성질의 평가 (도 1B)
유사하게, J867, J956, J1042 및 RU486 (투여량 범위:0.001-100 mg/토끼)의 항프로게스타겐 활성을 프로게스테론의 존재하에서 피하 (s.c.)투약후(1 mg/토끼 s.c.) 4일 째에 에스트라디올-공급된 젊은 토끼에서 평가하였다. 0.3 내지 1 mg/토끼의 투여량에서 메조프로게스틴 및 RU 486의 항프로게스타겐 효과를 관찰하였다 (맥페일 지수 0=변형없음; 4=완전한 변형). 더욱 높은 임상적으로 관련된 투여량(즉, 3∼30 mg/토끼)에서 메조프로게스틴의 항프로게스타겐 활성은 RU 486의 활성보다 낮았다.
인간에서의 낙태 활성에 관한 효과를 양호하게 예측할 수 있는 기니아 피그 모델에서 [Elger W, Beier S., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan SH, Henderson D, Neef G, Rohde R (1986): 프로게스테론 길항물질의 작용 메카니즘에 관한 연구. J Steroid Biochem 25: 835-845] 메조프로게스틴 J867, J912, J956, J1042는 100 mg/kg/일 이하에서 20%의 최대 유산율을 유발한다.
C) 낙태 효과의 평가
생리학적 배경:
기니아 피그를 인간 임신 및 분만의 관련 모델로서 간주한다. [Elger W, Fahnrich M., Beier S., Quing SS, Chwalisz K (1987), 임신한 기니아 피그에서 프로게스테론 길항물질의 자궁내막 및 자궁근층 효과. Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074; Elger W, Neef G, Beier S, Fahnrich M, Grundel M, Heermann J,Malmendier A, Laurent D, Puri CP, Singh MM, Hasan SH, Becker H (1992). 동물 모델에서 항게스타겐의 수정억제 활성 평가. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp.303-328; Elger W, Faehnrich M. Beier S, Qing SS, Chwalisz K (1986). 임신한 기니아 피그에서 프로게스테론 길항물질의 작용 메카니즘. Contraception 6: 47-62; Elger W., Chwalisz K., Faehnrich M. Hasan SH, Laurent D., Beier S, Ottow E, Neef G. Garfield RE (1990). 동물 모델에서 항프로게스테론의 출산-조절 및 출산-유도 효과에 관한 연구. In:Garfield RE (eds), Norwell, pp.153-175]. 이러한 종에서 항프로게스틴의 유산 메카니즘은 출산의 개시 및 최종적으로 수태산물의 만출이다. 매우 초기 임신 동안에 쥐에서의 낙태 효과는, 자궁 수축의 개시라기 보다는 착상 억제 효과를 나타낸다. 쥐 모델에서의 연구는, 인간에서의 임신상태를 종료시키기 위한 항프로게스틴의 능력을 과대평가하도록 만든다. 역으로, 기니아 피그 모델에서는, 항프로게스틴 투여량과는 무관하게, 인간에서의 상황과 유사한 진행중인 임신이 높은 비율로 존재하였다 [Elger 등, 상기 인용된 Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction]. 또한, 인체 및 기니아 피그에서, 출산 유도에 관해 항프로게스틴 및 프로스타글란딘 사이에 강한 상승작용이 있다 [상기 인용된 문헌 및 Elger W, Beier S (1983). 임신 종료를 위한 프로스타글란딘 및 항게스타겐. 독일 특허 DE 3337450 12; Van Look P, Bygdeman M (1989). 항황체호르몬 스테로이드: 인간 수정 조절에서의 새로운 국면. Oxford reviews of reproductive medicine 11:2-60].
출산 유도 활성의 평가: 도 3
임신 제43일 및 44일에 임신한 기니아 피그에 투약하고, 임신 제50일까지 관찰하였다. 다양한 투약 효과에 대해서는, 표 1 및 도 3을 참조한다. 이 모델에서, 투약후 수 일이 지연된 후에 만출이 발생하는 것이 전형적이다. 메조프로게스틴은 RU 486에 비해 훨씬 낮은 낙태 활성을 갖는 것을 알 수 있다. 다음과 같은 낙태 활성의 점수를 알아내었다: RU486 > J956 > J867, J912 > J1042. 낙태 활성에 있어서의 차이는 질적인 것으로 보인다. 더욱 높은 투여량을 사용하더라도 메조프로게스틴의 낮은 낙태 활성을 극복하는 것은 불가능하다.
임신한 쥐 및 기니아 피그에서 상대 결합 활성(RBA) 및 낙태 활성의 ED50의 연구
화합물 RBA (%) # 낙태 활성ED50(mg/동물/일, s.c.)
PR1 GR2 쥐3 기니아 피그4
RU 486 506 685 0.98* 3.8
오나프리스톤 22 39 1.71* 약 3
J867 302 78 0.65* >100
J956 345 154 0.64* 20
J912 162 16 0.36 >100
J1042 164 42 >10 >>100
# 카우프만(Kaufmann)에 의함;1프로게스테론=100%,2덱사메타손=100%,3투약 임신 제5-7일, 부검 제9일,4투약 임신 제43-44일, 부검 제50일,*SAS, 프로빗 과정
본 발명을 위하여, 메조프로게스틴은 화합물 J867, J912, J956, J1042의 군에서 바람직하게 선택된다. 더욱 바람직한 메조프로게스틴은
4-[17β-히드록시-17α-(에톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-옥심;
4-[17β-메톡시-17α-(에톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-옥심;
4-[17β-히드록시-17α-(클로로메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-옥심;
4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-(O-메틸)옥심 (모두 DE 43 32 283); 및
4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-[O-(페닐아미노)카르보닐]옥심;
4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-[프로피오닐]옥심;
4-[17β-메톡시-17α-(메톡시메틸)-3-옥소에스트라-4,9-디엔-11β-일]벤즈알데히드-(1E)-[벤조일]옥심 (모두 DE 43 32 284).
1일 투여량당 양은 1 내지 25 mg의 메조프로게스틴의 범위이다.
에스트로겐과 같이, 모든 에스트로겐성 활성 화합물이 본 발명의 목적을 위해 적절하다.
·본 발명의 범위내에서 사용될 수 있는 에스트로겐은 예를 들어 에티닐에스트라디올, 17β-에스트라디올 뿐만 아니라 그의 에스테르, 예컨대 에스트라디올-3-벤조에이트, 에스트라디올-17-발레레이트, -시피오네이트, -운데실레이트, -에난테이트 및/또는 기타 에스트라디올 에스테르 (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 및 US-PS 2,156,599) 및 복합 에스테로겐이다.
·모두 상응하는 3-히드록시 화합물에 대한 전구약물을 나타내는, 에스트라디올-, 에티닐에스트라디올- 및 에스트론-3-술파메이트, 예를 들어 에스트론-N,N-디메틸술파메이트, 에스트론-N,N-디에틸술파메이트, 에티닐에스트라디올-3-N,N-디메틸술파메이트, 에티닐에스트라디올-3-N,N-디에틸술파메이트, 에티닐에스트라디올-3-N,N-테트라메틸렌술파메이트, 에스트론 술파메이트, 에스트라디올-3-술파메이트, 에스트라디올-3-N,N-디메틸술파메이트, 에스트라디올-3-N,N-디에틸술파메이트, 에티닐에스트라디올-3-술파메이트 [W.Elger 등, J.Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No.3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398A1 및 DE 44 29 397A1]가 본 발명에 따른 제약학적 약제에서 사용될 수 있다.
본 발명에서 유용한 프로게스틴으로서, 프로게스틴 활성으로 인해 경구 피임제로서 사용하기에 적절한 모든 화합물이 적절하다. 이러한 화합물의 일례의 목록은 문헌 [B.Runnebaum 등, "여성 피임: 최신정보 및 경향", Springer-Verlag, Berlin, 1988, 64-90, 109-121, 122-128 및 129-140면]에서 찾아볼 수 있다. 본 발명의 범위내에서 바람직한 프로게스틴은 게스토덴, 프로게스테론, 레보노르게스트렐, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 드로스피레논 (디히드로스피로레논), 노레티스테론, 노레티스테론 아세테이트, 노르게스티메이트, 데소게스트렐 또는 3-케토데소게스트렐이다. 본 발명에 따른 프로게스틴을 함유한 구현양태에서, 프로게스틴은 경구 투여를 위해 적절한 투여 형태, 즉 정제, 코팅정, 캡슐 또는 환제로 존재한다. 이 경우에, 프로게스틴의 제형화는, 이 목적을 위해 통상 사용되는 보조제를 사용하여 호르몬적 피임을 위해 프로게스틴을 제조하는 것과 유사한 방식으로 행해진다. 프로게스틴의 1일 투여량 단위는 0.6 내지 6.0 mg의레보노르게스트렐, 2 내지 20 mg의 시프로테론 아세테이트, 0.3 내지 3.0 mg의 게스토덴 또는 0.2 내지 2.0 mg의 데소게스트렐의 투여량 또는 이러한 투여량에 대한 작용에 상응하는 다른 프로게스틴의 양으로 프로게스틴을 함유한다.
각종 프로게스틴의 동등-작용 투여량을 결정하는 것은 공지된 방법에 따라 행해진다; 더욱 상세한 것은 예를 들어 2개의 문헌 ["Problems of Dose-Finding: Sex Hormones"; F.Neumann 등, "Drug Research" 27, 2a, 296-318 (1977)] 뿐만 아니라 ["Current Developments in Hormonal Contraception"; H.Kuhl "Gynecologists" 25:201-240 (1992)]에서 찾아볼 수 있다.
모든 구현양태에 따르면, 메조프로게스틴은 1일 경구 투여를 위한 투여량 단위로 존재할 수 있다.
에스트로겐은 1일 경구 투여량 단위로 존재할 수 있다.
메조프로게스틴의 투여량 단위가 7일의 기간에 걸친 투여를 위해 제공된다면, 이러한 투여량 단위는 1주 1회 투여될 수 있는 투여량 단위의 형태로 존재하는 것이 유리할 수 있다.
1주 1회 투여되는 이러한 투여량 단위에서, 메조프로게스틴은 바람직하게는 활성 성분을 지연 방출시키는 제형으로 제조되어야 한다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 메조프로게스틴의 지연 방출은 예를 들면 복합 정제로서 경구 투여되는 투여량 단위를 제형화함으로써, 또는 시간에 따라 붕해되는 코팅과 함께 경구 투여되는 투여량 단위를 제공함으로써 달성될 수 있다.
예를 들면 유효 전구체에 있는 자유 히드록시 기의 에스테르화와 같은 유도체화에 의하여, 본 발명에 따른 제약학적 약제의 생성을 위해 사용되는 메조프로게스틴이 전구체에 비해 더욱 긴 반감기를 가질 수도 있다. 그 결과, 장기간 지속되는 작용이 달성된다.
본 발명의 목적을 위하여, DE 43 32 283호에서 J867에 대해 기재된 각각의 용도를 위한 화합물의 제형화 및 에스트로겐 요법 (예를 들어 시클로-프로기노바(Cyclo-Progynova))을 위해 이미 공지된 것과 같이, 완전히 통상적인 방식으로 메조프로게스틴 및 임의로 에스트로겐을 제형화한다.
특히, 언급된 선행 기술 문헌에 포함된 정보를 참조한다.
에스트로겐 및 메조프로게스틴의 경구 투여 이외에도, 성분들의 하나 또는 양쪽 모두를 경피 투여, 예를 들어 에스트로겐의 투여를 위해 공지되어 있는 피부 패치(클리마라 패치(Climara Patch))를 사용하여 동일하게 투여할 수 있다.
또한, 자궁내 방출 기구 (참조, 미레나(Mirena))를 사용하여 투여를 수행할 수 있지만, 이러한 변형은 본 발명의 범위내에서 바람직하지 않다.
데포(depot) 제형으로서 한쪽 또는 양쪽 성분을 투여하는 것이 또한 가능하다.
마지막으로, 모든 상기-언급된 종류의 투여를 조합할 수 있다. 예를 들면, 피부 패치를 사용하여 에스트로겐을 경피 투여할 수 있고, 프로게스테론 길항물질을 매일 경구 투여하거나 또는 저류조 제형으로서 1회 이상 투여할 수 있다.
에스트로겐은 본 발명에 따른 1일 투여량 단위당 에티닐에스트라디올 10 내지 30㎍의 양으로, 또는 다른 에스트로겐의 생물학적 동등량으로 함유된다.
본 발명에 따른 제약학적 약제에서, 메조프로게스틴은 원하는 시간 길이에 걸쳐 사용될 때 무월경이 발생하기에 충분한 정도의 양으로 각각의 투여량 단위에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제약학적 약제의 바람직한 구현양태에서, 메조프로게스틴은 1 내지 25 mg의 J 867에 상응하는 양으로 각각의 1일 투여량 단위에 함유된다. 메조프로게스틴의 생물학적동등량은 맥페일 시험에서 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제를 함유한 포장은, 각각의 원하는 투여 형태 (메조프로게스틴 및/또는 에스트로겐을 위해 적절할 수도 있는, 발포(blister) 팩내의 환제, 코팅정 등의 경구 투여 형태, 또는 피부 패치로서의 에스트로겐, 및 환제, 코팅정 등, 발포고 또는 한번 투여되는 데포로서의 캡슐 형태의 메조프로게스틴)로 제형된 하나 또는 두 개의 성분 메조프로게스틴 및 에스트로겐 이외에도, 제약학적 약제의 사용을 위한 지시(포장 삽입물)를 포함하도록 제조된다.

Claims (38)

  1. 여성 피임을 위한 약제의 제조용 성분으로서의 메조프로게스틴의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 어떠한 추가의 제약학적 활성 화합물도 포함하지 않는 메조프로게스틴의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 규칙적이고 주기적인 투여 방식(regimen)에서의 메조프로게스틴의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 메조프로게스틴의 투여가 제1일부터 최대 제180일까지 계속되고, 제1일이 여성 월경 주기의 출혈의 첫번째 날로서 계산됨을 특징으로 하는 용도.
  5. 제4항에 있어서, 메조프로게스틴의 1일 투여량이 무월경을 유도 및 유지시키도록 선택되는 용도.
  6. 제5항에 있어서, 메조프로게스틴의 투여가 제1일부터 적어도 제21일, 최대 제25일까지 계속되고, 제1일이 여성 월경 주기의 출혈의 첫번째 날로서 계산됨을 특징으로 하는 용도.
  7. 제6항에 있어서, 1일 투여양이 가역적인 무월경을 달성하도록 선택되는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 메조프로게스틴이 J867, J912, J956, 또는 J1042인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 메조프로게스틴의 1일 투여량이 1 내지 25 mg임을 특징으로 하는 용도.
  10. 제1항 및 제3항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, 약제의 제조를 위한 추가의 성분으로서 에스트로겐이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 성분이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 에스테르 또는 17β-에티닐에스트라디올 또는 17β-에스트라디올의 3-술파메이트임을 특징으로 하는 용도.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 추가 성분 에스트로겐의 1일 투여량이 10 내지 30㎍의 에티닐에스트라디올 또는 생물학적 동등량의 다른 에스트로겐임을 특징으로 하는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 경구 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 용도.
  14. 제1항 내지 제12항중 어느 한 항에 있어서, 약제가 자궁내 기구로서 제형화됨을 특징으로 하는 용도.
  15. 제10항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 메조프로게스틴과 추가 성분인 에스트로겐 중 적어도 하나가 경구 투여용으로 제형화됨을 특징으로 하는 용도.
  16. 제10항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 메조프로게스틴과 추가 성분인 에스트로겐 중 적어도 하나가 자궁내 기구로서 제형됨을 특징으로 하는 용도.
  17. 제2항에 있어서, 불연속적, 비주기적 투여 방식에서의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 실제로 한 번의 피임을 원하는 경우, 필요할 때 메조프로게스틴 함유 약제를 투여하는 용도.
  19. 제18항에 있어서, 투여가 4일 이하의 기간 동안 행해지는 용도.
  20. 제19항에 있어서, 4일 이하의 기간 중의 적어도 첫번째 투여가 피임이 요망되는 성교 전에 행해지는 용도.
  21. 제20항에 있어서, 투여가 1회이고 성교 전에 행해지는 용도.
  22. 메조프로게스틴 및 에스트로겐을 함유하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 메조프로게스틴이 화합물 J867, J912, J956, J1042의 군에서 선택되는 제약 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 에스테르 또는 17β-에티닐에스트라디올 또는 17β-에스트라디올의 3-술파메이트인 제약 조성물.
  25. 최대 180일 이하 분량의 투여량 단위가 제공되는, 메조프로게스틴의 1일 투여량 단위를 포함한 여성 피임용 제약 제제.
  26. 제25항에 있어서, 메조프로게스틴에 이어서, 7일 이하 분량의 위약이 제공되거나 또는 7일 이하의 휴약일을 지시하는 수단이 제공되는 제약 제제.
  27. 제26항에 있어서, 21, 22, 23, 24 또는 25 개의 메조프로게스틴 1일 투여량 단위가 제공되고, 7, 6, 5, 4 또는 3 개의 위약이 제공되거나 또는 7일, 6일, 5일, 4일 또는 3일의 휴약일을 지시하는 수단이 제공되는 제약 제제.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 메조프로게스틴 함유 투여량 단위에 추가로, 에스트로겐 함유 투여량 단위가 제공되는 제약 제제.
  29. 제28항에 있어서, 메조프로게스틴 및 에스트로겐이 공통적인 투여량 단위에 함유되어 있는 제약 제제.
  30. 제28항에 있어서, 메조프로게스틴 및 에스트로겐이 별도의 투여량 단위에 함유되어 있는 제약 제제.
  31. 메조프로게스틴 및 에스트로겐 또는 에스트로겐들의 혼합물을 함유하는 1일 투여량 단위를 21일, 22일, 23일, 24일 또는 25일 동안의 투여를 위해 제공하고, 이 메조프로게스틴/에스트로겐 투여량 단위에 이어서 에스트로겐 또는 에스트로겐들의 혼합물만을 함유하는 7, 6, 5, 4 또는 3 개의 투여량 단위를 제공하여, 총 28일 동안의 투여를 위한 투여량 단위가 제공되는, 메조프로게스틴 및 에스트로겐 또는 에스트로겐들의 혼합물을 함유하는 1일 투여량 단위를 포함한 제약 제제.
  32. 제31항에 있어서, 메조프로게스틴 및 에스트로겐이 공통적인 투여량 단위에 함유되어 있는 제약 제제.
  33. 제31항에 있어서, 메조프로게스틴 및 에스트로겐이 별도의 투여량 단위에 함유되어 있는 제약 제제.
  34. 제25항 내지 제33항중 어느 한 항에 있어서, 메조프로게스틴이 J867, J912, J956, 또는 J1042인 제약 제제.
  35. 제28항 내지 제34항중 어느 한 항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 에스테르 또는 17β-에티닐에스트라디올 또는 17β-에스트라디올의 3-술파메이트인 제약 제제.
  36. 제25항 내지 제35항중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량 단위가 1 내지 25 mg의 메조프로게스틴을 함유하는 제약 제제.
  37. 제28항 내지 제33항, 제35항 및 제36항중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량 단위가 10 내지 30㎍의 에티닐에스트라디올 또는 생물학적 동등량의 다른 에스트로겐을 함유하는 제약 제제.
  38. 제25항 내지 제37항중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량 단위가 무월경 유발량 및 무월경 유지량의 메조프로게스틴을 함유하는 제약 제제.
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