DK174071B1 - Kontraceptivt præparat i form af en pakning omfattende enhedsdoser - Google Patents

Description

1 DK 174071 B1

Den foreliggende opfindelse angår et kontraceptivt præparat, i hvilket man gør brug af en kombination af østrogen og progestin, og hvori en kort periode med forholdsvis dominant østrogenaktivitet skifter med en kort periode med relativ dominant progestagenaktivitet.

5 I menstruationscyklus luteale fase øges serumprogesteronkoncentrationer, og progesteronmedierede sekretoriske ændringer forekommer i livmoder-endometrium. Tilstedeværelsen af progesteronreceptorer har vist sig at være nødvendig for progesteronvirkning i endometriet (se Walters, M.R. og Clark, 10 J.H. "Relationship between the quantity of progesterone receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response" Endocrinology 105:382,1979), og det er veldokumenteret, at priming i den folliculare fase af cyklus er ansvarlig for udviklingen af såvel østrogen- som progesteronreceptorer (se Bayard, F., Damilano, S., Robel, P. og Baulien, E.E.

15 "Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesterone receptores in human endometrium", J. Clin Endocrinol Metab. 46:635,1978). På den anden side udviser progesteron en negativ feedback-virkning på sin egen receptor (se Tseng, L. og Gurpide, E. "Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium", J. Clin Endocrinol Metab. 41:402,1975) og virker også 2 o ved at nedregulere endometrial-østrogenreceptorer, muligvis ved indføring af en østrogenreceptorregulatorisk faktor (se Leavitt, W.W., Okulicz, W.C.,

McCracken, J.A., Schramm, W.S. og Robidoux, W.F. Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal", J. Steroid Biochem. 22:686,1985).

25

Disse fysiologiske ændringer kan reproduceres farmaceutisk som vist ved indføringen af østrogen- og progesteronreceptorer i postmenopausale kvinder ved administrering af ethinylestradiol (se Kreitmann, B., bugat, R. og Bayard, F. "Estrogen and Progestin Regulation of the Progesterone Receptor 30 Concentration in Human Endometrium", J. Clin Endocrinol Metab. 49:926, 1979). Neumannova et al. (se "Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy- 2 DK 174071 Bt progesterone Acetate, and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium", Obstet.

Gynecol. 66:695,1985) har også vist, at administrering af medroxy-progesteronacetat i østrogen-primede kvinder nedsætter koncentrationen af 5 endometriale progestinreceptorer, mens den samtidig forøger aktiviteten af ^-hydroxysteroiddehydrogenase, et enzym, som er ansvarligt for metabolisme af estradiol til det mindre kraftige estron.

En sammensat interaktion forekommer mellem østrogen og progesteron eller ίο progestin i det humane endometrium med progestinerne virkende som antiøstrogener. Østrogen- og progestioninteraktioner er også dynamiske.

F.eks. forøgede østrogenadministrering koncentrationen af såvel østrogensom progestinreceptorer til spidsniveauer, 7 gange over basislinien, i løbet af 3 dage (se Ekert, R.L og Katzenellenbogen, B.S. "Human Endometrial Cells 15 in primary Tissue Culture: Modulation of the Progesterone Receptor Level by Natural and Synthetic Estrogens in Vitro", J. Clin Endocrinol Metab. 52:699, 1981). En tredobbelt forøgelse af receptorkoncentrationer forekom i løbet af en dag. Normale fysiologiske koncentrationer af progesteron i de første 3 dage af den luteale fase resulterede i en hurtig og væsentlig nedgang i 20 østrogenreceptorantallet (se Kreitmann-Gimbal, B., Bayard, F., Nixon, W.E. og Hodgen, G.D. "Patterns of Estrogen and Progesterone Receptors in Monkey Endometrium During the Normal Menstrual Cycle", Steroids 35:471, 1980). Exogen administrering af progesteron til cynomolgous macaque undertrykte i væsentlig grad østrogenreceptorer i løbet af 1 til 2 dage (se 25 West, N.B. og Brenner, R.M. "Progesterone-Mediated Suppression of Estradiol Receptors in Cynomolgous Macaque Cervix, Endometrium and Oviduct During Sequential Estradiol-Progesterone Treatment", J. Steroid Biochem. 22:29,1985, og medroxyprogesteronacetat var i stand til i væsentlig grad at undertrykke progestinreceptorkoncentrationer i præmenopausale 30 kvinder i løbet af 4 timer (se Neumannova M., Kauppila, A., Kivinen, S. og Vihko, R. "Short-Term Effects of Tamoxifen, Medroxy-progesterone Acetate, 3 DK 174071 B1 and Their Combination on Receptor Kinetics and 17beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase in Human Endometrium", Obstet. Gynecol. 66:695,1985). Modsætningsvis har progesterontilbagetrækning i nærværelse af konstante østrogenkoncentrationer vist sig at resultere i hurtig (6 til 12 timer) genvinding 5 af necleare østrogenreceptorer i fåreendometrium, forbundet med et østrogeninduceret biologisk respons, nemlig produktion af oxytocinreceptorer (se Leavitt, W.W., Okulicz, W.C., McCracken, J.A., Schramm, W.S. og Robidoux, W.F. Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterius following progesterone withdrawal", J.

1 o Steroid Biochem. 22:686,1985). Et lignende fænomen forekommer i gravide marsvin, når østrogenkoncentrationer stiger i forhold til progesteronkoncen-trationer før fødsel (se Alexandrova, M. og Soloff, M.S. "Oxytocin receptors and parturition in the guinea pig", Biol. Reprod. 22:1106, 1980).

15 Det ser derfor ud som om østrogen virker ved at stimulere såvel østrogensom progestinrecpetorkoncentrationer og ved at indføre følsomhed af endo-metriet over for såvel østrogen som progestin. Progesteron eller progestin udviser en antiøstrogen virkning ved at nedsætte østrogenreceptorer og ved at forøge 17p-hydroxysteroiddehydrogenaseaktivitet i endometrial væv. Det 2 0 ser imidlertid ud som de stimulerende virkninger af progesteron på den humane endometriale funktion er af kort varighed, muligvis på grund af en selvprovokeret nedregulering af progestinreceptorer og østrogenreceptorer.

F.eks. topper virkningen af progesteron på 17p-hydroxysteroiddehydro-genase efter 3 dage og følges derpå i 2 til 3 uger af undertrykkelse af 25 enzymet (se Whitehead, M.I., Townsend, P.T., Pryse-Davies, J. et al.

"Effects of estrogens and progestins on the biochemistry and morphology of the postmenopausal endometrium", N. Engl, J. Med 305:1599,1981).

For tiden markedsføres en række kontraseptive præparater, som let kan 30 klassificeres i flere generelle typer. Den første af disse er kendt som mono-phatiske præparater. Disse indeholder en konstant mængde østrogen og 4 DK 174071 B1 progestin. Generende bivirkninger ved disse piller afhænger af balancen mellem pillens østrogen- og progestinkomponent. F.eks. med en forholdsvis dominat progestinpille vil præparatet i tidens løb resultere i en udtømning af såvel østrogen- som progestinreceptorer. Dette kunne forventes at resultere i 5 et understimuleret eller atropisk endometrium, som eventuelt kan forårsage enten amenorrhea eller gennembrudsblødning eller spotblødning trods piller på grund af ringe epithelialisering. På den anden side med forholdsvis overvejende østrogene præparater er det muligt, at forlænget anvendelse kunne resultere i endometrivækst med deraf følgende udvikling af uunder- 1 o støttet let stroma og efterfølgende spotblødning eller gennembrudsblødning.

Nyere præparater, der er kendt som trifasiske, har varierende koncentrationer af østrogen og progestin; i de fleste tilfælde består de af forholdsvis konstante mængder østrogen med en trinvis stigende mængde progestin 15 gennem cyklus. Dette mønster for østrogen- og progestinadministrering resulterer i et forholdsvis østrogent domineret præparat i begyndelsen af pakningen med stigende progestagenaktivitet mod slutningen af pakningen. Endometrialstabilitet kan være bedre med disse piller, da den østrogene aktivitet ved begyndelsen af pakningen inducerer såvel østrogen- som 2 o progestinreceptorer, der gør endometriet følsomt over for de forøgede kon centrationer af progestin mod afslutningen af pakningen. Progestinaktiviteten producerer tættere, mere stabil endometrial struma, skønt den forholdsvis lange varighed af progestinudsættelse mod afslutningen af pakningen stadig kan føre til nedgang i østrogen- og progestinreceptorer og aktivitet. Et 2 5 væsentligt problem med denne type præparat er den lave dosis steroider ved begyndelsen af pakningen, som gør disse piller sårbare overfor lægemiddel-interaktioner eller glemte piller, som kan føre til gennembrudsovulation.

Begyndelsen af pakningen er den kritiske del i henseende til gennembrudsovulation, da anvenderen netop har afsluttet en 7 dages lægemiddelfri 30 periode, i løbet af hvilken follicular udvikling kan begynde. Selv om graviditet ikke forekommer, kan gennembrudsovulation føre til dårlig cykluskontrol.

5 DK 174071 B1

De biologiske virkninger af såvel østrogen som progestin I målvæv, såsom endometriet, er afhængige af mængderne af østrogen- og progestin-receptorer. Såvel østrogen som progestiner udviser en modulerende indfly-5 delse på mængden af deres egne receptorer. I den luteale fase af menstruationscyklus falder serumprogesteronkoncentrationer f.eks., og progesteron-medieret secretoriske ændringer forekommer i det uterine endometrium. Tilstedeværelsen af progesteronreceptorer har vist sig at være en nødvendig forudsætning for progesteronvirkning i endometriet (se Walters MR. and 10 Clark J.H. "Relationship between the quantity of progesteron receptors and the antagonism of estrogen-induced uterotropic response", Endocrinology 105:382,1979), og det er veldokumenteret, at østrogenpriming i den follicu-lare fase af cyklus er ansvarlig for udviklingen af såvel østrogen- som progesteronreceptorer (se Bayard F., Damilano S., Robel P. og Baulieu E.E.

15 "Cytoplasmic and nuclear estradiol and progesteron receptors in human endometrium", Journal Clinical Endocrinology and Metabolism 46:635,1978).

På den anden side udviser progesteron en negativ feedbackvirkning på sin egen receptor (se Tseng L. og Gurpide E. "Effects of progestins on estradiol receptor levels in human endometrium", Journal Clinical Endocrinology and 20 Metabolism 41:402,1975) og virker også ved at nedregulere endometrial østrogenreceptorer, muligvis ved indføring af en østrogenreceptorregula-torisk faktor (se Leavitt W.W., Okulicz W.C., McCracken J.A., Schramm W.S. og Robidoux W.F., Jr. "Rapid recovery of nuclear estrogen receptor and oxytocin receptor in the ovine uterus following progesterone withdrawal", 25 Journal Steroid Biochemistry 22:686, 1985).

Til kontraception administrerer man en doseringsenhed daglig til en kvinde i den fødedygtige alder med i alt 20-35 doseringsenheder, hvor hver doseringsenhed omfatter en kombination af østrogen og progestin og er valgt fra 30 en kombination med relativt dominerende østrogenaktivitet og en kombination med relativt dominerende progestinaktivitet, hvor doseringsenheder med 6 DK 174071 B1 overvejende østrogenaktivitet alterneret med flere doseringsenheder med overvejende progestinaktivitet.

I en foretrukken udførelsesform for opfindelsen anvendes doseringsenheder 5 med overvejende østrogenaktivitet i begyndelsen og afslutningen af periode på 20-35 doseringer.

Foretrukne præparater omfatter 22-24 doseringsenheder til kontraception.

1 o Opfindelsen angår også et præparat med yderligere 7 eller 4 doserings- enheder, som omfatter et placebo eller et andet hormonfrit middel. Disse indtages sædvanligvis ved afslutningen af perioden på 21-24 dage med doseringsenheder.

15 Det omhandlede præparat er bedre i stand til at beskytte endometriet mod østrogenrelateret risiko for endometrial hyperplasia og adenocacinoma med en lavere dosis progestin ved administrering af progestin i et kort tidsrum alternerende med et kort tidsrum uden eller med reduceret indhold af progestin. Det er blevet vist, at en beskyttende virkning af progestin hænger 2 o sammen med varigheden af administreringen med 12-13 dage pr. måned som det minimale påkrævede til den største beskyttelse. Præparatet ifølge opfindelsen omfatter en lav dosering af progestin intermitterende gennem måneden i mindst 15 dage.

25 Det kontraceptive præparat ifølge opfindelsen resulterer i bedre cyklus-kontrol. Intermitterende forøgelser i østrogenaktivitet stimulerer endometrial vækst og progestinreceptorer, Dette gør endometriet mere følsomt overfor efterfølgende progestinaktivitet, som begrænser vækst ved at nedsætte mængden af østrogenreceptorer og forøge mængden af 170-hydroxy-30 steroiddehydrogenase. Interaktion mellem progestin og progestinreceptorer indfører secretoriske ændringer i endometriet, som resulterer i en tættere 7 DK 174071 B1 stroma og endometrial stabilitet. En tilbagevenden til forholdsvis dominant østrogenaktivitet stimulerer derpå igen østrogen- og progestinreceptorer og fornyer endometrial følsomhed overfor progestin. Denne skub/træk-aktivitet holder endometrialaktiviteten indenfor et snævert område afhængigt af antal-5 let af dage med østrogen og progestagen aktivitet.

Udformningen af den omhandlede kontraceptive opfindelse bevirker, at man undgår lave koncentrationer af steroider under den første del af den trefasede pakning, hvilket gør de trefasede præparater mere følsomme overfor i o lægemiddelinteraktioner og glemte piller. Som følge deraf forekommer der færre pillesvigt i henseende til graviditet, og også cykluskontrol er bedre på grund af færre gennembrydningsovulationer.

Det omhandlede kontraceptive præparat tillader bedre progestational virkning 15 med mindre progestin. Med det omhandlede præparat er dosis af progestin væsentligt nedsat sammenlignet med de fleste monofasede præparater, og der opnås en total steroid dosering, som er lavere end for de hidtil anvendte trefasede præparater, og dog er det omhandlede præparat bedre i henseende til cykluskontrol og effektivitet. En reduktion i progestindoseringen 20 resulterer i mindre negativ virkning på HDL-cholesterolkoncentrationer. HDL-cholesterol har vist sig at være beskyttende mod udviklingen af athero-sclerose, og dets koncentration forøges af østrogen og nedsættes af progestin.

25 Alternativt resulterer den reduktion af progestindosis, der er mulig med det omhandlede præparat, i en pille, der også har god østrogen virkning. Præparatet er derfor godt til at kontrollere acne, fedtet hud og hirsutisme, og der er også mindre risiko for amenorrhea i pilleperioden.

30 Det menes, at det omhandlede kontraceptive præparat er bedre i stand til at inhibere ovulering med lavere steroiddoser, da det er blevet vist, at østrogen- 8 DK 174071 B1 priming forøger progesteronreceptorkoncentration i hypothalamus og hypofyse forlappen i en række dyrearter (se Katzenellenbogen, B.S.

"Dynamics of steroid hormone receptor action", Annual Rev. Physiol. 42:17, 1980). Ved at tillade intermitterende østrogenpriming ved administrering af 5 præparatet med østrogen og progestin alternerende som beskrevet er det for muligt at potentiere de centrale negative feedback virkninger fra såvel progestin som østrogen.

De østrogener, som kan anvendes som bestanddel i den foreliggende opfin-1 o delse kan være et vilkårligt af de konventionelt tilgængelige. Østrogenet kan typisk vælges blandt syntetiske og naturligt forekommende østrogener. De syntetiske østrogener kan f.eks. være ethinylestradiol, mestranol eller quin« estranol. Af særlig interesse er 17a-ethinylestradiol og estere og ethere deraf. Det foretrukne østrogen er 17a-ethinylestradiol. De naturlige østroge-15 ner kan f.eks. være konjugerede ekvine østrogener, estradiol-17β, estradiol-valerat, estron, piperazinestronsulfat, estriol, estriolsuccinat, desogestrel og polyestrolphosphat.

Progestinkomponenten kan være en vilkårlig progestationært aktiv forbin-20 delse. Progestinet kan således være valgt blandt progesteron og derivater deraf, som f.eks. 17-hydroxyprogesteronestere, 19-nor-17-hydroxy-progesteronestere, 17a-ethinyltestosteron og derivater deraf, 17a-ethinyl-19-nortestosteron og derivater deraf, norethindron, norethindronacetat, ethyno-dioldiacetat, didrogesteron, medroxy-progesteronacetat, norethynodrel, 25 allylestrenol, lynoestrenol, fusingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethiderom, ethisteron, cyproteron, levo-norgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17a-acetoxy-13p-ethyl-17a-ethinyl-gon-4-en-3-onoxim, cypro-teronacetat, gestoden og norgestimat. Foretrukne progestiner er norethindron, d-norgestrel og norgestimat.

I en foretrukken form for opfindelsen kan flertallet af doser indeholde fra 1 til 30 9 DK 174071 B1 5 doseringsenheder, men foretrukkent anvendes 3 doseringsenheder. I en foretrukken form for opfindelsen alterneres 3 doseringsenheder med relativt dominerende østrogenaktivitet med 3 doseringsenheder med relativt dominerende progestinaktivitet osv. til i alt 21 eller 24 doseringsenheder. 4 eller 7 5 doseringsenheder, som er fri for hormon, inkorporeres, så præparatet svarer til den naturlige 28 dages menstruationscyklus for kvinden. Disse piller kan indeholde et placebo eller et vilkårligt andet hormonfrit middel. Eksempler på egnede alternative midler er vitaminer, såsom et jernsupplement. Hvor de totale doseringsenheder ikke omfatter multipla af tre, kan et passende antal 1 o hormonfrie doseringsenheder inkorporeres for at give det totale antal ønske de enheder.

Almindeligvis er mængderne af østrogen og progestin inkorporeret i præparatet ifølge opfindelsen afhængigt af den type østrogen eller progestin, der er 15 valgt. De anvendte mængder er imidlertid generelt lavere end dem, der anvendes i de for tiden markedsførte præparater af de i det foregående nævnte grunde. I det omhandlede præparat holdes østrogenindholdet konstant, mens progestin indholdet indstilles op eller ned til opnåelse af den ønskede østrogen- eller progestindominans. Valget af mængde er afhængigt 20 af den type østrogen eller progestin, der anvendes, da hver hormon har sin egen specifikke aktivitet.

Typisk for det kontraceptive præparat er mængden af østrogen pr. doseringsenhed i området ca. 0,020 mg til ca. 0,050 mg 17a-ethinylestradiol eller en 2 5 tilsvarende dosis syntetisk eller naturligt østrogen, og mængden af progestin pr. doseringsenhed kan ligge i området fra ca. 0,00 mg ca. 1,00 mg norethin-dron eller en dermed ækvivalent mængde syntetisk eller naturlig progestin.

Således kan den maksimale mængde hormon over de 21 administreringsdage ligge på ca. 6,72 mg til ca. 22,05 mg.

Nogle foretrukne kombinationer er følgende: 30 10 DK 174071 B1 1. 3 doseringsenheder med 0,035 mg 17_-ethinyl-estradiol med 0,5 mg norethindron alternerende med 3 doseringsenheder med 0,035 mg ot-ethinylestradiol med 0,75 mg norethindron til i alt 7 grupper på tre 5 begyndende og endende med 0,5 mg norethindron.

2. 3 doseringsenheder med 0,035 mg 17a-ethinyl-estradiol og 0,5 mg norethindron alternerende med 3 doseringsenheder med 0,035 mg 17a-ethinylestradiol og 0,35 mg norethindron begyndende og 1 o endende med 0,5 mg norethindron.

Præparaterne ifølge opfindelsen kan administreres peroralt, foretrukkent i tabletform, parenteralt, sublingualt, transdermalt, intravaginalt, intranasalt eller buccalt. Administreringsmetoden bestemmer de typer østrogener og 15 progestiner, der er nyttige i præparatet, såvel som mængderne pr. doseringsenhed.

Metoder til transdermal administrering omfattende til tilhørende metoder til fremstilling af sådanne systemer er velkendte i teknikken. I denne forbindelse 20 henvises til US patentskrifterne nr. 4 752 478, 4 685 911, 4 438 139 og 4 291 014.

Generelt fremstilles præparaterne ifølge opfindelsen efter almindeligt kendte procedurer i overensstemmelse med administreringsmåden. De aktive 2 5 bestanddele fremstilles således efter kendte metoder i en farmaceutisk acceptabel form til administrering. Disse ingredienser kombineres i de ønskede mængder med de passende farmaceutiske bærere, såsom additiver, hjælpemidler og/eller smagsforbedrende stoffer. Disse stoffer kan benævnes fortyndingsmidler, bindemidler og smøremidler. Gummier, stivelser og 3 o sukkerarter er også almindeligt udtrykt. Typiske for disse typer stoffer eller excipienser er farmaceutisk kvaliteter af mannitiol, lactosestivelse, magne- DK 174071 B1 siumstearat, natriumsaccharin, talkum, cellulose, glucose, saccharose og magnesiumcarbonat. Den eller de aktive bestanddele kan udgøre ca. 0,01 vægt-% til ca. 99,99 vægt-% af hele præparatet, og resten udgøres af den farmaceutisk acceptable bærer. Procentdelen af den eller de aktive bestand-5 dele kan variere efter afgivelsessystemet eller administreringsmetoden og vælges efter konventionelle metoder kendt i teknikken.

De aktive bestanddele compounderes således med den valgte bærer og f.eks. i tilfælde af en tabletform anbringes de i tabletformningsapparatur til l o dannelse af tabletterne, som derefter pakkes i overensstemmelse med den valgte måde.

I den orale form for præparatet fremstilles de kontraceptive midler foretruk-kent i form af et farmaceutisk kit eller en pakning, hvor de daglige doser er 15 arrangeret til passende sekvensadministrering. Der beskrives således i den foreliggende opfindelse også en farmaceutisk pakning, som indeholder kontraceptiva af kombinationstypen i flere enhedsdoser i en synkroniseret, fast sekvens, hvori sekvensen eller arrangementet af doseringsenhederne svarer til den daglige administrering.

20 Sådanne pakninger er foretrukkent i form af en transparent pakning med 28 doseringsenheder arrangeret sekventielt og bestående af 21 eller 24 tabletter indeholdende det kombinerede østrogen/progestin-præparat anbragt cyklisk i indtagelsesrækkefølgen og derefter med 7 eller 4 placebodoser.

25

Placebotabletterne og tabletterne indeholdende hormonerne har foretrukkent forskellige farver eller faconer. Dataindikationer kan gives på pakningen.

Pakningen kan være et rør eller en kasse eller en stribe. Kassen kan være cirkulær, kvadratisk eller af anden form med tabletterne anbragt separat deri 30 til let administrering. Datoindikationer kan forekomme ved siden af hver tablet svarende til de dage, på hvilke hver tablet skal tages. Nogen indikation af 12 DK 174071 B1 rækkefølgen, i hvilken tabletterne skal tages, forekommer foretrukkent på pakningen uanset dens form.

1 de følgende eksempler beskrives specifikke udførelsesformer for den fore-5 liggende opfindelse.

EKSEMPEL 1 3 dages faser med doseringsenheder 17a-ethinyl-estradiol (EE) 0,035 mg og 1 o norethindron (NET) 0,5 mg alternerende med 3 dages faser med doserings- enheder af EE 0,035 mg og NET 0,75 mg i ialt 7 faser (21 dage eller 21 doseringsenheder) begyndende og endende med NET 0,5 mg kombinationen.

15 EKSEMPEL 2 3 dages faser (doseringsenheder af (EE) 0,035 mg og (NET) 0,5 mg) alternerende med 3 dages faser med EE 0,035 mg og NET 0,35 mg begyndende og endende med 0,5 mg kombinationen.

20 EKSEMPEL 3 2 dages faser med doseringsenheder af (EE) 0,035 mg alternerende med doseringsenheder af EE 0,035 mg og NET 0,35 mg begyndende og endende 2 5 med den første doseringsenhed og løbende ialt 24 dage.

EKSEMPEL 4 3 dages faser med doseringsenheder med (EE) 0,035 mg og (NET) 0,5 mg 30 alternerende med EE 0,035 mg og NET 0,35 mg og løbende ialt 24 dage.

13 DK 174071 B1 EKSEMPEL 5 3 dages og 4 dages faser med hver af ovennævnte kombinationer som fremsat i eksempel 1 og 2 startende med enten 3- eller 4-dages faser og 5 endende med den modsatte.

EKSEMPEL 6 4 dages- og 3 dages-faser med hver ovennævnte fremstillet startende med 10 en 4 dages doseringsenhed med 0,035 mg EE.

EKSEMPEL 7 3 dages og 4 dages faser af hver af ovennævnte præparater startende med 15 en 3 dages fase med 0,035 mg NET og 0,035 mg EE og endende med en 4 dages fase med 0,5 mg NET og 0,035 mg EE.

EKSEMPEL 8 2 0 1 dages alternerende faser under anvendelse af doseringsenhederne som fremsat i eksempel 1 og 2.

EKSEMPEL 9 25 2 dages alternerende faser endende eller begyndende med en enkelt 3 dages fase under anvendelse af doseringsenhederne som fremsat i eksempel 1 eller 2.

EKSEMPEL 10 3 dages faser med (EE) 0,035 mg og levnonorgestrel (D-norgestrel) 0,05 mg 30 DK 174071 B1 14 alternerende med 3 dages faser med EE 0,035 mg og levnonorgestrel 0,075 mg.

EKSEMPEL 11 5 3 dages faser med EE 0,035 mg og norgestimat 0,05 mg alternerende med EE 0,035 mg og norgestimat 0,075 mg.

EKSEMPEL 12 10 3 dages faser med EE 0,035 mg og norgestimat 0,05 mg alternerende med EE 0,035 mg og norgestimat 0,035 mg.

EKSEMPEL 13 oa 14 15

Et præparat blev administreret til to kvinder i ialt 3 perioder for at vise, at cykluskontrol er acceptabel i henseende til gennembrudsblødning. Prøvepræparatet bestod af 3 enhedsdoser med 0,035 mg 17a-ethinylestradiol og 0,5 mg norethindron alternerende med 3 doseringsenheder med 0,035 17a-20 ethinylestradiol og 0,75 mg norethindron i ialt 7 grupper på 3 begyndende og endende med 0,5 mg norethindron.

EKSEMPEL 13 25 En 23 år gammel kvinde, der ikke har født, som ikke havde taget noget hormonpræparat, herunder perorale kontraceptiva, i 3 måneder, indvilgede i at tage prøvepræparatet ifølge opfindelsen i 2 perioder. Patienten var i god helbredstilstand og røg ikke. Hun havde ingen kontraindikationer mod anvendelse af perorale kontraceptiva, og hendes menstruationscyklus var regel-30 mæssig. Patienten startede med prøvepræparatet på dag nr. 5 af hendes cyklus (igangsætning af menstruation beregnes fra dag nr. 1) i 21 på hin- 15 DK 174071 B1 anden følgende dage (første cyklus) efterfulgt af et 7 dages interval, som var frit for hormonbehandling, og startede derpå igen på prøvepræparatet i endnu 21 dage (anden cyklus). I første cyklus havde hun ingen blødning eller pletblødning, mens hun tog prøvepræparatet, og hun havde en tilbagetræk-5 ningsblødning startende på 2 dag i det hormonfri interval. Tilbagetrækningsblødningen varede i 5 dage og var lettere end en normal menstruations-periode bestående af rødbrun pletblødning. Der var ingen ulemper forbundet med tilbagetrækningsblødningen. I den anden cyklus var hun også fri for blødning og pletblødning, mens hun tog prøvepræparatet og havde igen en 10 brunlig, meget let tilbagetrækningsblødning, som begyndte 2 dage efter stop på indtagelse af prøvepræparatet og varede i 6 dage. Patienten iagttog ingen bivirkninger under de to prøvecykler.

EKSEMPEL 14 15

Patienten var en sund, 27 år gammel kvinde, der ikke havde født, som for tiden tog et i handelen tilgængeligt peroralt kontraceptivt præparat indeholdende 17a-ethinylestradiol og dl-norgestrel ('Triphasil" (varemærke tilhørende Wyeth Pharmaceuticals)). Patienten indvilgede i at tage prøve-20 præparatet ifølge opfindelsen i en cyklus. Hun startede med prøvepræparatet efter en 7 dages hormonfri periode efter sidste "Triphasil'-tablet. Prøvepræparatet blev indtaget i 21 dage efterfulgt af et 7 dages præparatfrit interval. Patienten havde ingen pletblødning eller blødning i løbet af det tidsrum, hvor hun tog prøvepræparatet, og iagttog en tilbagetræknings-25 blødning, som begyndte 2 dage efter stop med indtagelse af prøvepræparatet. Tilbagetrækningsblødningen varede 4 dage, var uden smerter, og var af samme styrke og farve som en normal menstruationsperiode for patienten. Hun havde ingen bivirkninger under indtagelse af prøvepræparatet.

Begge patienter fandt, at prøvepræparatet var acceptabelt i henseende til 30 16 DK 174071 B1 cykluskontrol, bivirkninger og menstruationsblødning.

De efterfølgende eksempler viser hormonerstatningsterapi.

5 EKSEMPEL 15 3 dages faser med enhedsdoser på 0,75 mg piperazinestronsulfat alternerende med 3 dages faser med enhedsdoser med estronsulfat 0,75 mg og NET 0,35 mg blev indgivet kontinuerligt og peroralt.

10 EKSEMPEL 16 3 dages faser (enhedsdoser af estronsulfat 0,75 mg og norethindron 0,15 mg) alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 0,75 mg og nor-15 ethindron 0,35 mg gives kontinuerligt og peroralt.

EKSEMPEL 17 3 dages faser med peroral mikroniseret 17p-estradiol 1 mg alternerende med 20 3 dages faser med 17p-estradiol 1 mg og norethindron 0,35 mg givet konti nuerligt.

EKSEMPEL 18 25 3 dages faser med transdermal 17p-estradiol (100 pg/dag) alternerende med 3 dages faser med transdermal 17p-estradiol (100 pg/dag) og transdermal norethindron (0,35 mg/dag) givet kontinuerligt.

EKSEMPEL 19 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg alternerende med 3 dages faser 30 17 DK 174071 B1 med estronsulfat 1,25 mg og norethindron 0,35 mg givet kontinuerligt og peroralt.

EKSEMPEL 20 5 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 1,25 mg og norethindron 0,5 mg givet kontinuerligt og peroralt.

10 EKSEMPEL 21 1 dages- og 2-dages faser alternerende under anvendelse af doseringsenheder som fremsat i eksempel 13 og 14 indgives kontinuerligt og peroralt.

15 EKSEMPEL 22 3 dages faser med estronsulfat 0,75 mg alternerende med 3 dages faser med estronsulfat 0,75 mg og norgestimat 0,050 mg givet kontinuerligt og oralt.

20 EKSEMPEL 23 3 dages- og 4 dages faser af hver af kombinationerne som fremsat i eksempel 13 og 14 startende med enten en 3 dages- eller 4 dages-fase og 25 givet kontinuerligt og peroralt.

EKSEMPEL 24 2 dages- og 3 dages faser med hver af kombinationerne som fremsat i 30 eksempel 13 og 14 startende med enten en 2 dages- eller 3 dages-fase og givet kontinuerligt og peroralt.

Claims (20)

1. Pakning omfattende enhedsdoser indeholdende østrogen og progestin som et kombineret præparat, kendetegnet ved, at enhedsdoserne er 5 ordnet således, at 2 til 4 enhedsdoser med relativt dominant østrogenaktivitet alternerer med 2 til 4 enhedsdoser med relativt dominant progestinaktivitet, præsenteret i form af pakninger, som hver indeholder 20 til 35 enhedsdoser, hvor mængden af østrogen pr. enhedsdosis varierer fra 0,020 mg til 0,050 mg 17-a-ethynylestradiol eller en ækvivalent dosis af et andet syntetisk eller l o naturligt østrogen, og mængden af progestin pr. enhedsdosis varierer fra 0,00 mg til 1,00 mg norethindron eller en ækvivalent dosis af et syntetisk eller naturligt progestin.

2. Pakning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at mængden af østrogen 15 pr. enhedsdosis er konstant, og mængden af progestin i enhedsdoserne med relativt dominant progestin er højere end mængden af progestin i enhedsdoserne med relativt dominant østrogen.

3. Pakning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det antal enheds-20 doser, som alternerer, er 3 enhedsdoser.

4. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den omfatter flere hormonfrie enhedsdoser for administrering efter hormonholdige enhedsdoser. 25

5. Pakning ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den præsenteres i form af pakninger, som hver indeholder 28 enhedsdoser i alt, hvoraf 21 eller 24 hensigtsmæssigt er hormonholdige enhedsdoser, og 7 eller 4 er hormonfrie enhedsdoser. 30

6. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, DK 174071 B1 at enhedsdoserne administreres oralt, parenteralt, sublingualt, transdermalt, intravaginait, intranasalt eller bukkalt.

7. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, 5 at enhedsdoserne administreres oralt.

8. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at enhedsdoserne administreres transdermalt.

9. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at østrogenet er valgt blandt syntetiske østrogener, valgt blandt 17-a-ethynyl-estradiol og estere og ethere deraf, ethynylestradiol, mestranol og quinestra-nol og blandt naturlige østrogener valgt blandt konjugerede equinoøstroge-ner, 17-p-estradiol østradiolvalerat, østron, østronsulfat, piperazin-østron-15 sulfat, østriol, østriolsuccinat og polyøstrolphosphat.

10. Pakning ifølge krav 9, kendetegnet ved, at østrogenet er 17-a-ethynyl-estradiol, 17-p-estradiol eller mestranol.

11. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at progestinet er valgt blandt progesteron, 17-hydroxyprogesteron-estere, 19-nor-17-hydroxyprogesteronestere, 17-a-ethynyl-testosteron, 17-a-ethynyl-19-nor-testosteron og derivater deraf, norethindron, norethindron-acetat, ethynodioldiacetat, dydrogesteron, medroxy-progesteronacetat, 25 norethynodrel, allylestrenol, lynoestrenol, quingestanolacetat, medrogeston, norgestrienon, dimethistron, ethisteron, cyproteron, cyproteronacetat, levo-norgestrel, d-norgestrel, dl-norgestrel, d-17p~acetoxy-13p-ethyl-17-a-ethynyl-gon-4-en-3-on-oxim, gestoden, norgestimat og desogestrel.

12. Pakning ifølge krav H.kendetegnet ved, at progestinet er noretindron, norgestimat, d-norgestrel eller desogestrel.

20 DK 174071 B1

13. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at den omfatter tre-dages faser med doser med relativt dominant østrogenaktivitet indeholdende 0,0035 mg 17-a-ethynylestradiol og 0,05 mg 5 norgestimat og tre-dages faser med relativt dominant østrogenaktivitet indeholdende 0,035 mg 17-a-ethynyløstradiol og 0,075 mg norgestimat.

14. Pakning ifølge et vilkårligt af kravene 1-13, kendetegnet ved, at den omfatter tre-dages faser med doser med relativt dominant østrogen- 10 aktivitet indeholdende 0,035 mg 17-a-ethynylestradiol og 0,035 mg norgestimat og tre-dages faser med relativt dominant østrogenaktivitet indeholdende 0,035 mg 17-a-ethynylestradiol og 0,05 mg norgestimat.

15. Pakning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet 15 ved, at mængden af progestin pr. enhedsdosis ligger i området 0,2 mg til 1,00 mg noretindron eller en dermed ækvivalent mængde af en anden forbindelse.

16. Pakning ifølge krav 15, kendetegnet ved, at enhedsdoserne med 2 o dominant østrogenkombination indeholder 0,035 mg 17-a-ethynylestradiol og 0,35 - 0,5 mg noretindron, og enhedsdoserne indeholdende dominant progestinkombination indeholder 0,035 mg 17-a-ethynylestradiol og 0,5 -0,75 mg noretindron.

17. Pakning ifølge krav 16, kendetegnet ved, at enhedsdoserne er til administrering i alternerende grupper på tre af hver type hormonholdig enhedsdosis.

18. Anvendelse af østrogen og progestin til fremstilling af en pakning, som 30 indeholder østrogen og progestin som et kombineret præparat arrangeret således, at 2-4 enhedsdoser med relativt dominerende østrogenaktivitet 2i DK 174071 B1 alternerende med 2-4 enhedsdoser med relativt dominant progestinaktivitet præsenteres i form af pakninger, som hver indeholder 20 - 35 enhedsdoser, og at mængden af østrogen pr. enhedsdosis varierer fra et minimum på 0,020 mg til et maksimum på 0,050 mg 17-a-ethynylestradiol eller en 5 ækvivalent dosis af et andet syntetisk eller naturligt østrogen, og mængden af progestin pr. enhedsdosis varierer fra et minimum på 0,00 mg til et maksimum på 1,00 mg noretindron eller en ækvivalent dosis af et andet syntetisk eller naturligt progestin.

19. Anvendelse ifølge krav 18, hvor mængden af østrogen pr. enhedsdosis er konstant, og mængden af progestin i enhedsdoserne med relativt dominant progestin er højere end mængden af progestin i enhedsdoserne med relativt dominant østrogen.

20. Anvendelse ifølge et af kravene 18 eller 19, hvor produktet har de yderligere træk ifølge et vilkårligt af kravene 3-17.