BG62383B1 - Метод за хормонзаместващо лечение - Google Patents

Метод за хормонзаместващо лечение Download PDF

Info

Publication number
BG62383B1
BG62383B1 BG99880A BG9988095A BG62383B1 BG 62383 B1 BG62383 B1 BG 62383B1 BG 99880 A BG99880 A BG 99880A BG 9988095 A BG9988095 A BG 9988095A BG 62383 B1 BG62383 B1 BG 62383B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
antiprogestin
estrogen
amount
administration
administered
Prior art date
Application number
BG99880A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99880A (bg
Inventor
Gary D. Hodgen
Original Assignee
The Medical College Of Hampton Roads
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21816657&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62383(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Medical College Of Hampton Roads filed Critical The Medical College Of Hampton Roads
Publication of BG99880A publication Critical patent/BG99880A/bg
Publication of BG62383B1 publication Critical patent/BG62383B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Предшестващо състояние на техника
Известно е, че около 75 до 85% от жените след менопауза развиват симптоми на естрогенна недостатъчност· (Hammond et al., Fertil.Steril. 37(1):5-25,1982). Едно от най-общите оплаквания на жените след началото на яйчниковата недостатъчност е “горещи вълни” или вазомоторен симптомен комплекс. Той се характеризира с внезапен пристъп на затопляне продължаващо обикновено няколко минути, често проявяващо се с видимо зачервяване на лицето и често съпроводено от световъртеж, гадене, главоболие, сърцебиене и изпотяване. При над 90% от тези жени съответното прилагане на естроген показва облекчаване.
Има много други симптоми след менопаузата като хроничен хипоестрогенизъм, като най-сериозни между тях са остеопорозата и исхемичната болест на сърцето. Най-малко 25 % от жените над 60 години получават гръбначни фрактури от притискане като резултат от остеоропороза, свързана с естрогенна недостатъчност, а най-малко 50% развиват вертебрални фрактури на възраст 75 години. Много голям процент от бедрените фрактури при по-възрастните се отдават на остеопорозата.
Естрогензаместващата терапия за дълъг период е обща за жените след менопауза и за жени с друга естроегенна недостатъчност. Найсложен е изходът за жените с матка. Естрогенната терапия е свързана с увеличаване разпространяването на рак на ендометриума поради непрекъснатата “непрепятствана” възбудена от естрогена пролиферация на ендометриума. Редовното прилагане на прогестин инхибира непрекъснатата естрогенна стимулация на ендометриума чрез антипролиферативно действие и намалява степента на карцинома на ендометриума на жените след менопауза, получавали естроген в няколко обхвата (Barbieri et al., Menopause Management, July/Augrst 1992,12-24). Комбинацията на естроген и прогестин често причинява нежелани маточни кръвотечения, които намаляват степента на съблюдаване от болния на режима и схемата на лечение. Кардиоваскуларното благоприят но въздействие на естрогена може да се намали до минимум от прогестините (Speroff, Current Trends in Estrogen Replacement Therapy, 1986). Въпреки това, както непрекъснат режим така и режим на съвместно прилагане на естроген плюс прогестин сега се използват за предпочитане при хормонзаместваща терапия на жени в менопауза и с матка. Жени без матка адекватно се третират само с естроген.
Въпреки добре установените всеобхватни предимства на естроген плюс прогестинзаместваща терапия за жени с матка, степента на съблюдаване от болния на режима и схемата на лечение, недостатък на тази терапия е, че третирането често предизвиква странични ефекти като непредсказуемо кръвотечение и циклотерапевтично отхвърлящо менструално кръвотечение, докато много жени приемат прекратяването на менструалното кръвотечение като нормално явление в менопаузата. Тези странични ефекти могат да се проявяват през време на целия интервал на лечение, който може да бъде за останалата част от живота. Удовлетворението и податливостта на жените могат много да се увеличат, ако принципното предимство на естрогензаместващата терапия може да се поддържа, като естрогенпредизвиканата ендометриална пролиферация се препятства без маточни кръвотечения.
Изобретението се основава на антипролиферативното действие на антипрогестина, т.е., неговата способност да инхибира ендометриалната пролиферация по време на хормонзаместващата терапия. Този антипролиферативен ефект посредством антипрогестини е отбелязан по-рано (Gravanis et al., J.Clin Endocrinol Metab, 60:156, 1986; Wolf et al.,
Fertil Steril, 52&1055, 1989; Chualisz et al., Endocrinology, 129:312, 1991), но терапевтичната стойност на този ефект за хормонзаместващата терапия при жени в менопауза (който продължава повече от минималния интервал от 20 дни) не са били познати досега.
Отсъствието на уплътняване (пролиферация) на ендометриума, както може да се постигне чрез прилагане на антипрогестини през време на продължителна естрогензаместваща терапия, намалява риска от карцинома на ендометриума (който също се намалява с прогестини). За разлика от полученото с прогестини се избягва нежеланото вагинално кръвотечение ,което забележимо намалява податливост та към лечение на жените след менопауза.
Прибавянето на естроген в комбинация, с антипрогестин осигурява това предимство без да отхвърля ефикасността на запазване на костите в резултат на естрогензаместващата терапия. Тези терапевтични предимства се постигат без никакви усложнения, които придружават приемането на прогестина, който съгласно изобретението е изцяло изключен.
Предмет на настоящото изобретение е осигуряване метод за инхибиране на причинена от естроген пролиферация нова ендометриума, без нежелано маточно кръвотечение и при запазване на предимствата на естрогензаместващата терапия.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за хормонзаместваща терапия. По метода ефективно за естрогензаместваща терапия количество от естроген се прилага на жени, нуждаещи се от такава терапия, и освен това също се прилага антипрогестин в количество, което инхибира причинената от естроген пролиферация на ендометриума, като по този начин се избягва маточно кръвотечение.
Описание на фигурата
Фигурата показва зависимостта на съотношението калции/креатинин в урината от естроген.
Съгласно настоящото изобретение се прилага хормонзаместваща терапия, при която се използва естроген едновременно с количество от антипрогестин, което инхибира причинена от естроген пролиферация на ендометриума.
По отношение на естрогена изобретението е аналогично на общоприетата естрогензаместваща терапия. Всеки известен естрогенен продукт, дозировка, и метод, използван досега в обичайната естрогензаместваща терапия, може да се прилага съгласно настоящото изобретение. Примери за естрогени, които могат да се използват са: етинилестрадиол и естрадиол и техни естери като ацетат, валерат или бензоат, местранол и конюгирани конски естрогени. Естрогенът се прилага по обичайния начин, при който той е активен, например орално или трансдермално. Повечето естрогени са орално активни и поради това този път на приложение е предпочитан. Съгласно това формите на приложените могат да бъдат таблети, дражета, капсули или пилюли, които съдържат естроген и подходящ фармацевтичноприемлив носител.
Например, количеството конюгиран конски естроген, което се прилага, е аналогично на това използвано в обичайната естрогензаместваща терапия и е от около 0,3 до 1,2 mg, за предпочитане от около 0,625 до 0,9 mg дневно. Определянето на ефективната доза се извършва от лекуващия лекар, като се имат предвид теглото, възрастта и други подобни. Прилагането може да бъде периодично на седмица или непрекъснато на ден. Ежедневното прилагане е за предпочитане, тъй като жените по-строго спазват режима на лечение.
Антипрогестинът може да бъде прогестерон рецепторен антагонист или фармацевтично подходящо средство, което противодейства на нормалната биологична активност на прогестерона. Предпочитани антипрогестин е прогестеронрецепторния антагонист. Например, RU 486 е особено подходящ съгласно настоящото изобретение.
Примери за антипрогестини, които могат да се използват съгласно настоящото изобретение са RU486 (“мифепристон”, Roussel Uclaf, Paris, US 4 386 085) и “онапристон” (Schering Ag, Berlin, US 4 780 461) и стероидите описани в US 4 609 651, по-специално съединението лилопристон (11Р~(4-диметиламинофенил) -17 β-хидрокси- 17 а- (3-хидроксипроп-1-(7)-ензил-4,9(10)естрадиен-3-он), US заявка сер.№ 06/827 050, по-специално съединението 11 β- (4-ацетилфенил) -17 β-хидрокси17а(1-пропинил)-4,9-естрадиен-3-он и 11β-(4ацетилфенил) -173-хидрокси- 17а- (3-хидрокси1(2)-пропенил)-4,9-естрадиен-З-он, US заявка 07/283 632, ЕР-А 04042831 и други антипрогестини, напр. US 4 891 368.
Антипрогестинът може да се приложи по всякакви известни във фармацията начини. Например, подходящ антипрогестин може да се приготви в такава форма, че да може да се прилага орално, чрез кожата за трансдермална абсорбция, съдържащ се в инертна матрица, която е имплантирана в тялото и в депо състояние, или интравагинално в матрица, която бавно освобождава антипрогестина (такъв имплант е описан в US 4 957 119 и 5 088 505 и
ДР·).
Фармацевтичните форми за приложение, съдържащи антипрогестин и подходящ носител, могат да бъдат твърди дозирани форми като таблети, капсули, кашети, пелети, пилюли прахове или гранули дозирани форми за локално прилагане като разтвори, прахове, течни емулсии, течни суспензии, полутвърди, мази, пасти, кремове гелове, или желета и пени и парентерални дозирани форми като разтвори, суспензии, емулсии или сух прах, съдържащи ефективно количество антипрогестин съгласно настоящото изобретение. Известно е, че активният компонент, антипрогестин, в такива форми за приложение може да се съдържа заедно с фармацевтичноприемливи разредители, пълнители, дезинтегриращи средства, свързващи средства, смазващи вещества, повърхностно активни вещества, хидрофобни носители водоразтворими носители, емулгиращи средства, буфери, умокрители, увлажнители, солубилизатори, консерванти и др.подобни Известните начини и методи в областта на посочени в “Modem Pharmaceutics”, Banker & Phodes, Marcel Dekker, Inc. 1979, “Goodman & Gilman’s, The Parmaceutical Basis of Therapeutics”, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York 1980.
Компонентите естроген и антипрогестин на методите на хормонзаместващата терапия съгласно изобретението могат да се прилагат заедно като се използват същите или различни дозирани форми ли начини. Например, същата таблета или естрогенът може да се осигури непрекъснато чрез имплантиране или да се постави едно с допълнителни количества антипрогестин за осигуряване на орална, или периодична база за прилагане. Прилагането на компонентите, съставите и методите съгласно настоящото изобретение за медицински или фармацевтични цели може да се извършва чрез всякакви клинични, медицински или фармацевтични методи и техники, медицински или фармацевтични методи и техники, известни досега.
Фармацевтичните форми на приложените могат да се представят във вид на набор съдържащ множество от, най-малък около 20, и за предпочитане кратно на 7 като 28, таблети, предназначени за вътрешно приемане в последователни дни. Когато прилагането на антипрогестин е предназначено да бъде периодично, множество от най-малко три, несвързани таблети съдържат антипрогестина, докато остана лите са плацебо. Когато е подходящо, наборът може да осигури естрогенът и антипрогестинът да бъдат в една и съща таблета.
Прилагането на антипрогестина е в количество, което инхибира естрогенната ендометриална пролиферация. Това обикновено е около 0,005 до 1 mg/kg и за предпочитане около 0,05 до 0,5 mg/kg дневно в случая, че се използва RU 486. В случай, че се използват други антипрогестини, могат да са подходящи други количества милиграми. В обхвата на изобретението са и други схеми на естроген и антипрогестин освен дневни и/или, при които дозираното количество от естроген и антипрогестин варира периодично. Може да се очакват малки количества периодични кръвотечения или прокапвания месечно или годишно. Установява се състояние на аменорея (отсъствие на менстурация като кръвотечение) съгласно настоящото изобретение, но не непремерено пълно. При прилагане настоящото изобретение подходящото количество антипрогестин, както и количеството естроген, може да бъде определено чрез използване на известни методи, например чрез установяване на кривата доза- отговор в подходящи примати-модели и екстраполиране върху жени от подохящи in vitro системи или с определяне ефективността при клинични изследвания. В случай на прилагане на естроген клиницистът трябва да има предвид теглото, възрастта и други физически и медицински данни.
Прилагането на антипрогестин може да бъде или периодично като седмично или непрекъснато, например дневно. Дневното прилагане е предпочитано, тъй като жените могат по-подходящо да следват режима и схемата на лечение. Когато се прилага антипрогестин RU 486, подходяща орална доза за жени може да бъде от около 0,5 до 10 mg за доза, за предпочитане от около 1 до 5 mg за дневна доза.Това количество може да се намали или да се увеличи в схемата на прилагане въз основа характеристиките на индивидуалното лечение. Промяната в дозата въз основа на начина на приложение също може да варира като се използват познати техники.
Настоящото изобретение се илюстрира със следващите специфични примери. Тези примери са само илюстрация и не ограничават обхвата на изобретението.
Пример 1. За целите на това изследва не се избира антипрогестин RU 486 и се прилага на женски маймуни, за които се знае, че са подходящ модел.
възрастни женски маймуни циномолгус (Macaca fascicularis) с тегло 3,1 до 5,2 kg, 5 за които се предполага, че имат редовни овулационни менстурални цикли се настаняват в индивидуални клетки, в които има достатъчно храна и вода с изключение, когато се събира урина, събирането на урината се извършва след една нощ гладуване на маймуните, като им се дава дестилирана питейна вода, с оглед да се избегне контаминация с храна и/или фекална материя. Доказването на кръв във вагината се извършва чрез ежедневни вагинални намазки между 6 и 9 h преди обяд, като се използва апликатор с памучен наконечник навлажнен с физиологичен разтвор. Проби от кръвта и урината се вземат в началото на изследването, 10 дни след хирургическа билатерална овариектомия, 30 дни след започване на лечението, 60 дни след започване на лечението и 90 дни след започване на лечението.
Маймуните се разделят произволно на четири групи. Пет маймуни са в група I и те представляват контролите за овариектомията. Група II се състои от 15 маймуни, които се третиран орално с 0,15 mg дневно конюгирани конски естрогени (означени по-нататък СЕЕ). Група II се подразделя на три групи от по пет животни всяка от подгрупите се третират съответно в продължение на 30, 60 или 90 дни. Група III се състои от пет маймуни, които се третират орално с 0,15 mg СЕЕ дневно, а също така получават орално по 0,5 mg от антипрогестин RU 486 дневно в продължение на 90 дни. Група IV се състои от пет маймуни, които се третират по същия начин както група III, с изключение на това, че дозата на RU 486 е 10 mg. Всички третирания се извършват посредством стомашна сонда между 6 и 9 h преди обяд.
В таблица I са резюмирани случаите на кръвотечение, както на отхвърляне, така и от кръвоизлив, между третираните групи.
Таблица 1
Ендометриален статус през време на третиране с конюгиран конски естроген, със и без антипрогестинова терапия у примати с яйчници 1: Отхвърлящ мензис и кръвоизлив като индикация за пролиферативна спрямо атрофична тъкан
Маймуна N° Период Случаи Отхвърлящ Продължи-
групи на на мензис4 телност на
третиране кръвои3- нндн- дни на отхв.кръво-
(дни) ливи4 види уста- течение4
(дни) навя* дни: х+ SEM
ване
кНетрети- 5 рани контроли
0/5
П.СЕЕ2 5 30 0 5/5 32 до 44 5,2+4,4
0,15 mg 5 60 3 5/5 63 до 71 ·« 6,6±3,7
са м 5 90 2 5/5 92 до 103 6,4+4,5
1I1.CEE2 5 90 0 3/5 -един ден < Is
0,15 mg 94 96 + -един ден дрЗ 93 само
5,0 mg -един ден само
1V.CEE2 0,15 mg +
АР3
10,0 mg
90
1/5 -Ден 95 само < I5
1) Маймуни циномолгус се подлагат на овариектомия 10 дни преди начало на третирането.
2) Конюгирани конски естрогени (СЕЕ) прилагани орално ежедневно. 5
3) Антипрогестин (АР), RU 486 прилаган орално ежедневно.
4) Кръвта в урината се открива чрез ежедневни намазки.
5) Значително намалено отхвърлящо кръ- 10 вотечение (Р< 0,005).
Прилагането само на естроген равномерно води до отхвърлящо кръвотечение независимо от продължителността на лечението, а продължителността на кръвотечението е силно 15 индивидуализирана, средно от 5 до 6 дни, въпреки че настъпването и спирането се разпростират върху почти две седмици след приключването прилагането на СЕ Е. Кръвоизливът е незначителен и непоследователен при всички- 20 те групи. Допълнителното прилагане на антипрогестин при двете дозировки забележимо съкращава кръвотечението от всеки вид, с изключение на няколко случая на прокапване, и в двете седмици след завършване на лечението се поддържа състояние наподобяващо аменорея. Това е особено очевидно при висока концентрация на дозиране. Липсата на отхвърлящо кръвотечение е статистически значимо различна,
Данните посочени във фигурата показват острата зависимост на съотношението калций/креатинин в урината от адекватно физиологично подаване на естроген.
Приложената СЕЕ доза е напълно достатъчна да възстанови този метаболитен маркер почти до концентрациите преди лечението при 30, 60 и 90 дни. Важно е, че добавянето на антипрогестин за достигане на атрофичен ен дометриален статус и аменорея не възпира значителните благоприятни ефекти на терапията с естроген. Съществена тенденция, макар и статистически незначима е тази, че RU 486 може да понижава съотношението калций/креатинин дори повече от самите СЕЕ. Получените по време на изследването данни потвърждават, че използването на антипрогестин в комбинация с естроген в режима на хормонзаместваща терапия е много благоприятно. То показва избягване на мензис причинен от циклични терапевтични режими, без да се засегне защитното действие на терапията е естроген върху острата калциева хомеостаза, както се преценява от отделената урина. По подобен начин тези данни сочат, че благоприятното действие на естрогена може да се запази в порядъка на антипрогестиновата дозировка, с която се постига аменорея, без да се увредят благоприятните действия на естрогена върху пролиферативното действие върху тялото, вкл.: коронарни съдове, вагинални тъкани, температурна регулация от хипоталамуса, дерматологични ефекти, ефекти върху настроението и подобни.
Антипрогестинът може да пречи на известната връзка между терапията с есторегн и риска от рад на гълсите с това, че прилагането антипрогестин може да противодейства на растежа на естрогензависим тумора и/или на прогестинзависим тумор.
Пример 2-9
Като се следват процедурите установени в пример 1, хормонзаместващото изследване се повтаря със следната комбинация от средства:
Пример Естроген Анти протестни
2 естрнол (ЕЗ) она п ристон
3 сстриол (Е4) лилопристон
4 естради ол 11р-4-ацегил-феннл)-17рхидрокси-17а-()-пропинил)4,9-естрадиен-З-он
5 естрон 11 β - 4-ацетил - фенил) - 17βхидрокси-17α - (3-хидрокси- 1 |2)-пропенил)-4,9-естра диен 3-он
6 естронсулфат мифепристон
етвнилестрадиол онапристон егтропипат лилопристон g 11- мифепристон нитро е страдиол______ _______
Могат да се направят много промени модификации в настоящото изобретение, без да се излезе от духа и обхвата на същото.
Различните изпълнения, които са описани в Ю регистрирани тук са предназначени да го представляват, а не да го ограничават.

Claims (21)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за хормонзаместващо лечение, характеризиращ се с това, че на нуждаещи се от такава терапия жени се прилага естроген в количество ефективно за хормонзаместваща те рапия и антипрогестин в количество ефективно да се инхибира предизвикана от естрогена ендометриална пролиферация и да предизвика по същество състояние на аменорея, в отсъствие на прогестин.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, харак теризиращ се с това, че антипрогестинът се прилага ежедневно.
  3. 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че прилагането е орално.
  4. 4. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че естрогенът и антипрогестинът се прилагат ежедневно.
  5. 5. Прилагане съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че прилагането е орално.
  6. 6. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че за всяко прилагане се използват от 0,5 до 10 mg антипрогестин дневно.
  7. 7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че количеството е от 1 до 5 mg.
  8. 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това ,че начинът на прилагане е чрез депо форма.
  9. 9. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че антипрогестинът е прогестин рецепторен антагонист.
  10. 10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че антипрогестинът и (RU 486) мифепристон.
  11. 11. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че количеството на приложения антипрогестин запазва съхраняващото действие на приложения естроген върху костите.
  12. 12. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че прилагането продължава в минимален интервал от 20 дни.
  13. 13. Метод за хормонзаместващо лечение характеризиращ се с това, че се прилага естро- ген, в отсъствие на прогестин, на жени нуждаещи се от такава терапия, и допълнително приемане от тях на антипрогестин, в количество, което инхибира причинената от естроге5 на ендометриална пролиферация и което предизвиква по същество състояние на аменорея.
  14. 14. Набор, характеризиращ се с това, че се състои от множество таблети, част от които съдържат ефективно количество естроген за хормонзаместващо лечение, а друга част съдържа количество антипрогестин, който инхибира естрогенова ендометриална пролиферация и предизвиква по същество състояние на аменорея.
  15. 15. Набор съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че всяка таблетка съдържа както естроген, така и антипрогестин.
  16. 16. Набор съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че количеството антипрогестин е от 0,5 до 10 mg.
  17. 17. Набор, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че количеството антипрогестин е от 1 до 5 mg.
  18. 18. Набор, съгласно претенция 17, ха25 рактеризиращ се с това, че антипрогестинът е (RU 486) мифепристон.
  19. 19. Набор, съгласно претенция 14, характеризиращ с това, че количеството антипрогестин е 0,5 до 10 mg.
    30
  20. 20. Набор, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че количеството антипрогестин е 1 до 5 mg.
  21. 21. Набор, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че антипрогестинът е 35 прогестин рецепторен антагонист.
BG99880A 1993-02-25 1995-08-23 Метод за хормонзаместващо лечение BG62383B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/023,692 US5468736A (en) 1993-02-25 1993-02-25 Hormone replacement therapy
PCT/US1994/001815 WO1994018983A1 (en) 1993-02-25 1994-02-18 Hormone replacement therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99880A BG99880A (bg) 1996-02-28
BG62383B1 true BG62383B1 (bg) 1999-10-29

Family

ID=21816657

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99880A BG62383B1 (bg) 1993-02-25 1995-08-23 Метод за хормонзаместващо лечение

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5468736A (bg)
EP (1) EP0686037B1 (bg)
JP (1) JP3441459B2 (bg)
KR (1) KR100248857B1 (bg)
AT (1) ATE202281T1 (bg)
AU (1) AU680239B2 (bg)
BG (1) BG62383B1 (bg)
BR (1) BR9406667A (bg)
CA (1) CA2157003C (bg)
CZ (1) CZ290562B6 (bg)
DE (1) DE69427529T2 (bg)
DK (1) DK0686037T3 (bg)
ES (1) ES2159552T3 (bg)
FI (1) FI953926A (bg)
GR (1) GR3036649T3 (bg)
HU (1) HU221169B1 (bg)
NO (1) NO309456B1 (bg)
NZ (1) NZ262657A (bg)
PL (1) PL176796B1 (bg)
PT (1) PT686037E (bg)
RO (1) RO115115B1 (bg)
RU (1) RU2139056C1 (bg)
SK (1) SK282921B6 (bg)
UA (1) UA43842C2 (bg)
WO (1) WO1994018983A1 (bg)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9301121A (es) 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.
US7704983B1 (en) 1992-03-02 2010-04-27 Eastern Virginia Medical School Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception
US6407082B1 (en) 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
DE19610635A1 (de) * 1996-03-11 1997-09-18 Schering Ag Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie
AU5942700A (en) * 1996-03-11 2000-11-30 Schering Aktiengesellschaft Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US20060014728A1 (en) * 1996-11-21 2006-01-19 Kristof Chwalisz Hormone replacement therapy
US5855920A (en) * 1996-12-13 1999-01-05 Chein; Edmund Y. M. Total hormone replacement therapy
US7629334B1 (en) 1999-08-31 2009-12-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT)
WO2001034126A2 (en) * 1999-08-31 2001-05-17 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt)
US6432643B1 (en) * 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
US20040176336A1 (en) * 2000-03-21 2004-09-09 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20050113351A1 (en) * 2000-03-21 2005-05-26 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
EP1390040B1 (en) * 2001-05-18 2007-01-03 Pantarhei Bioscience B.V. Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
EP1260225A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-27 Pantarhei Bioscience B.V. A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy
ES2296943T3 (es) * 2001-05-23 2008-05-01 Pantarhei Bioscience B.V. Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal.
EP1390041B1 (en) * 2001-05-23 2009-11-25 Pantarhei Bioscience B.V. Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception
WO2003018026A1 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Pantarhei Bioscience B.V. Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy
ATE347365T1 (de) * 2001-11-15 2006-12-15 Pantarhei Bioscience Bv Verwendung von öestrogen in kombination mit progestogen für die hormonsubstitutions-therapie
DE10206089A1 (de) 2002-02-13 2002-08-14 Zimmer Ag Bersteinsatz
US7923440B2 (en) * 2002-06-11 2011-04-12 Pantarhei Bioscience B.V. Method of treating or preventing immune mediated disorders and pharmaceutical formulation for use therein
WO2003103685A1 (en) * 2002-06-11 2003-12-18 Pantarhei Bioscience B.V. A method of treating human skin and a skin care composition for use in such a method
DK1526856T3 (da) 2002-07-12 2008-03-10 Pantarhei Bioscience Bv Farmaceutisk sammensætning omfattende estetrolderivater til anvendelse i cancerterapi
ES2298570T3 (es) * 2002-10-23 2008-05-16 Pantarhei Bioscience B.V. Composiciones farmaceuticas que comprenden derivados de estetrol para el uso en la terapia del cancer.
DE602004002591T9 (de) * 2003-05-22 2008-01-03 Pantarhei Bioscience B.V. Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen
SI3263112T1 (sl) 2006-10-24 2020-10-30 Allergan Pharmaceuticals International Limited Sestavki in metode za zaviranje endometrijskih proliferacij
CN101583363B (zh) * 2007-01-08 2013-08-21 潘塔希生物科学股份有限公司 治疗或预防雌性哺乳动物不育症的方法和此类方法中使用的药物试剂盒
US20080293683A1 (en) * 2007-05-24 2008-11-27 University Of Kansas Medical Center Hormone Replacement Therapy
MX365818B (es) 2011-11-23 2019-05-30 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reemplazo hormonal de combinacion naturales.
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10206932B2 (en) 2014-05-22 2019-02-19 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
WO2016090139A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-09 Evestra, Inc. Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer
CA2988495C (en) 2015-06-18 2022-02-08 Mithra Pharmaceuticals S.A. Orodispersible dosage unit containing an estetrol component
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3890356A (en) * 1973-03-26 1975-06-17 Richardson Merrell Inc 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids
US3928398A (en) * 1973-11-01 1975-12-23 Richardson Merrell Inc Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol
US4416822A (en) * 1982-07-09 1983-11-22 The Upjohn Company 17β-Difluoromethyl steroids
IL68222A (en) * 1983-03-24 1987-02-27 Yeda Res & Dev Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity
AU572589B2 (en) * 1983-12-14 1988-05-12 Upjohn Company, The 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids
MX9301121A (es) * 1992-03-02 1993-09-01 Schering Ag Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina.

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72080A (en) 1996-03-28
NO309456B1 (no) 2001-02-05
CZ290562B6 (cs) 2002-08-14
PL310660A1 (en) 1995-12-27
HU9502306D0 (en) 1995-09-28
GR3036649T3 (en) 2001-12-31
AU680239B2 (en) 1997-07-24
UA43842C2 (uk) 2002-01-15
PT686037E (pt) 2001-09-28
DE69427529T2 (de) 2001-11-22
DK0686037T3 (da) 2001-08-27
NO953243L (no) 1995-08-17
SK282921B6 (sk) 2003-01-09
ATE202281T1 (de) 2001-07-15
BG99880A (bg) 1996-02-28
CZ204895A3 (en) 1996-03-13
US5468736A (en) 1995-11-21
WO1994018983A1 (en) 1994-09-01
CA2157003C (en) 2001-04-17
DE69427529D1 (de) 2001-07-26
FI953926A0 (fi) 1995-08-22
RU2139056C1 (ru) 1999-10-10
NZ262657A (en) 1997-05-26
KR100248857B1 (ko) 2000-04-01
PL176796B1 (pl) 1999-07-30
NO953243D0 (no) 1995-08-17
ES2159552T3 (es) 2001-10-16
JPH08510993A (ja) 1996-11-19
BR9406667A (pt) 1996-01-23
HU221169B1 (en) 2002-08-28
FI953926A (fi) 1995-08-22
EP0686037A4 (en) 1997-11-26
SK104995A3 (en) 1997-04-09
AU6245494A (en) 1994-09-14
CA2157003A1 (en) 1994-09-01
JP3441459B2 (ja) 2003-09-02
KR960700727A (ko) 1996-02-24
EP0686037A1 (en) 1995-12-13
EP0686037B1 (en) 2001-06-20
RO115115B1 (ro) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62383B1 (bg) Метод за хормонзаместващо лечение
US5108995A (en) Hormone preparation and method
US5585370A (en) Hormone preparation and method
JP3208482B2 (ja) 避妊製剤
US5256421A (en) Hormone preparation and method
JP3937240B2 (ja) 黄体ホルモン関連の破綻出血の最小化
JPH0331213A (ja) 閉経後障害の治療
JPH10513152A (ja) 抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含有する周期相ホルモン養生法
MXPA01009813A (es) Terapia interrumpida de reemplazo de hormonas con dosis bajas de estrogeno.
US7256185B1 (en) Control of selective estrogen receptor modulators
UA51627C2 (uk) Відновлення тонічної секреції естрогену з яєчників для довгочасних схем лікування
DK174181B1 (da) Farmaceutisk præparat til hormonbehandling
IE63453B1 (en) Combined use of an antigestagen and a progesterone synthesis inhibitor of the trilostane and epostane type
IE84449B1 (en) Contraceptive packages containing oestrogen and progestin