SK282921B6 - Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva, súprava s ich obsahom - Google Patents
Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva, súprava s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK282921B6 SK282921B6 SK1049-95A SK104995A SK282921B6 SK 282921 B6 SK282921 B6 SK 282921B6 SK 104995 A SK104995 A SK 104995A SK 282921 B6 SK282921 B6 SK 282921B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- antiprogestin
- estrogen
- amount
- replacement therapy
- oestrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva na súčasné alebo oddelené podávanie estrogénu a antiprogestínu na hormonálnu náhradnú liečbu a inhibíciu estrogénom indukovanú proliferáciu endometria bez indukovania menštruácie a v neprítomnosti progestínu, pričom estrogén je v množstve účinnom na hormonálnu náhradnú liečbu a antiprogestín je v množstve účinnom na inhibíciu estrogénom indukovanej proliferácie endometria a na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy. Estrogén a antiprogestín je účinnou zložkou farmaceutického prípravku, ktorý je v orálnej forme alebo vo forme s predĺženým účinkom, pričom každá denná dávka obsahuje 0,5 až 10 mg antiprogestínu, výhodne 1 až 5 mg antiprogestínu. Antiprogestínom podľa vynálezu je antagonista receptora progestínu, najmä mifepriston t. j. RU 486, pričom jeho množstvo udržuje účinok estrogénu na ochranu kostí.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva na hormonálnu náhradnú liečbu, ako aj súpravy, ktorá obsahuje estrogén a antiprogestín.
Doterajší stav techniky
Viac ako 40 miliónov žien v Spojených štátoch vstúpilo do svojho postmenopauzálneho veku. Dĺžka života, ktorá čaká ženu, ktorá mala svoju poslednú menštruačnú periódu, je asi 28 rokov. Štúdia z roku 1982 ukázala, že asi u 75 až 85 % týchto žien sa vyvinuli príznaky deficitu estrogénu (Hammond a spol.: Fertil. Steril. 37 (1), 5 (1982).). Jednou z najbežnejších sťažností žien po začiatku zlyhania vaječníkov sú „návaly tepla“ alebo komplex vazomotorického syndrómu. Ten je charakterizovaný náhlym nástupom tepla, trvajúcim bežne niekoľko minút. Často sa prejavuje viditeľným návalom červene a často je doprevádzaný závraťou, nauzeou, bolením hlavy, búšením srdca a potením. Bolo dokázané, že u viac ako 90 % takto postihnutých žien dochádza k úľave po primeranom podaní estrogénu.
Existuje mnoho ďalších post-menopauzálnych príznakov chronického hypoestrogenizmu, najzávažnejšími z nich sú osteoporóza a ischemické ochorenie srdca. Až 25 % žien starších ako 60 rokov trpí spinálnymi fraktúrami ako dôsledku osteoporózy, súvisiacej s deficitom estrogénu a až u 50 % žien vo veku 75 rokov dochádza k fraktúram chrbtice. Osteoporóze sa pripisuje veľmi veľké percento fraktúr bederných kĺbov u starších osôb. Štúdia z roku 1980, uskutočnená na Mayovej klinike, vypočítala cenu pobytu v nemocnici pre fraktúry na viac ako jednu miliardu dolárov za rok (Galagher a spol.: Clin. Ortho. 150,163 (1980).).
Dlhodobá estrogénová náhradná terapia je bežná u žien po menopauze a u žien s inými deficitmi estrogénu. Všetko je však komplikovanejšie u žien s maternicou. Estrogénová terapia súvisí so zvýšeným výskytom endometriálnej rakoviny vďaka neustálej „neoponovanej“ estrogénom indukovanej proliferácien dometria (maternicovej sliznice). Pravidelné podávanie progestínu inhibuje nepretržitú estrogénovú stimuláciu endometria antiproliferačným účinkom a zdá sa, že znižuje výskyt endometriálneho karcinómu u tých žien po menopauze, ktorým je niekoľkokrát podávaný estrogén (Barbieri a spol.: Menopause Management, 12 (júl/august 1992).). Kombinácia estrogénu a progestínu však často spôsobuje nežiaduce maternicové krvácanie, ktoré znižuje mieru komplikácie pacienta. Kardiovaskulárne priaznivé účinky estrogénu môžu však byť minimalizované progestínmi (Speroff : Curret Trends in Estrogén Replacement Therapy, 1986). V súčasnosti pri náhradnej hormonálnej terapii u žien s maternicou po menopauze prevláda tak režim postupného, ako súčasného podávania estrogénu a progestínu. Ženy bez maternice sú primerane liečené samotným estrogénom.
Napriek dobre známym celkovým priaznivým výsledkom náhradnej terapie estrogénom a progestínom u žien, ktoré majú maternicu, miera, s ktorou pacient znáša túto terapiu, značne trpí, pretože liečenie často vyžaduje, aby žena vydržala vedľajšie účinky, ako je nepredvídateľné krvácanie a cykloterapeutické vynechanie menštruačného krvácania v tomto čase svojho života, kedy mnoho žien uvíta zastavenie menštruačného krvácania ako normálny jav v menopauze. K týmto vedľajším účinkom môže dochádzať v priebehu celého času liečenia, ktoré môže trvať po celý zostatok života. Uspokojenie a znášanlivoť užívateľa by sa mala znateľne zvýšiť, ak je možné zachovať základné výhody estrogénovej náhradnej terapie, pričom estrogénom indukovaná endometriálna proliferácia sa inhibuje bez maternicového krvácania.
Podstata tu opísaného vynálezu pochádza z antiproliferačného účinku antiprogestínu, t. j. jeho schopnosti inhibovať endometriálu proliferáciu v priebehu náhradnej hormonálnej terapie. Tento antiproliferačný účinok antiprogestínov sám osebe je v literatúre uvedený (Gravanis a spol.: J. Clin. Endocrinol. Metab. 60, 156 (1986); Wolf a spol.: Fertil. Steril. 52, 1055 (1989), Chualisz a spol.: Endocrinology 129, 312 (1991).), ale terapeutická hodnota tohto účinku na hormonálnu náhradnú terapiu u žien po menopauze (ktorá trvá minimálne 20 dní) nebola v predchádzajúcich rokoch rozpoznaná.
Neprítomnosť zhrubnutia (proliferácie) maternicovej sliznice, ako to možno dosiahnuť podávaním antiprogestinov v priebehu predĺženej estrogénovej náhradnej terapie, by znížilo riziko endometriálneho karcinómu ( ktoré tiež klesá s progestínmi), ale pritom by sa s progestínmi bolo možné vyhnúť nechcenému vaginálnemu krvácaniu, ktoré značne znižuje terapeutickú komplianciu u žien po menopauze. Navyše, pridanie estrogénu v kombinácii s antiprogestínmi poskytuje túto výhodu bez toho, aby sa stratil účinok zachovania kosti, pochádzajúci z estrogénovej náhradnej terapie. Tieto terapeutické výhody možno dosiahnuť bez akýchkoľvek komplikácií, ktoré sprevádzajú podávanie progestínu, ktorý je celkom z tohto vynálezu vylúčený.
Predmetom tohto vynálezu je teda získať spôsob inhibovania estrogénom indukovanej proliferácie endometria bez nežiaduceho maternicového krvácania a bez toho, aby sa stratili výhody estrogénovej náhradnej terapie. Tieto a ďalšie predmety tohto vynálezu budú odborníkovi v oblasti techniky zrejmé z nasledujúceho podrobného opisu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva na súčasné alebo oddelené podávanie estrogénu a antiprogestínu na hormonálnu náhradnú liečbu a inhibíciu estrogénom indukovanú proliferáciu endometria bez indukovania menštruácie a v neprítomnosti progestínu, pričom estrogén je v množstve účinnom na hormonálnu náhradnú liečbu a antiprogestín je v množstve účinnom na inhibíciu estrogénom indukovanej proliferácie endometria a na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.
Ďalším znakom vynálezu je, že farmaceutický prípravok je v orálnej forme alebo vo forme s predĺženým účinkom, pričom každá denná dávka obsahuje 0,5 až 10 mg antiprogestínu, výhodne 1 až 5 mg antiprogestínu.
Antiprogestínom podľa vynálezu je antagonista receptora progestínu, najmä mifepriston (RU 486), pričom jeho množstvo udržuje účinok estrogénu na ochranu kostí. Ďalším znakom vynálezu je súprava, ktorá obsahuje viac tabletiek, z ktorých časť obsahuje efektívne množstvo estrogénu na náhradnú hormonálnu liečbu a časť, ktorá obsahuje antiprogestín v množstve, ktoré inhibuje estrogénom indukovanú proliferáciu endometria a ktoré je účinné na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.
Každá tableta súpravy obsahuje tak estrogén, ako aj antiprogestín, pričom množstvo antiprogestínu je 0,5 až 10 mg, výhodne 1 až 5 mg. Antiprogestínom podľa vynálezu je antagonista progestínu, najmä mifepriston (RU 486).
Estrogénny aspekt vynálezu je analogický ako pri konvenčnej estrogénovej náhradnej liečbe. Pri praktickej aplikácii tohto vynálezu je teda možné použiť akýkoľvek známy a doposiaľ používaný estrogénový materiál, dávkovanie a spôsob. Príkladmi estrogénov, ktoré sa môžu používať, sú etinylestradiol a estradiol a ich estery, ako je acetát, valerát alebo benzoát, mestranol a konjugované equínové estrogény. Estrogén sa podáva konvenčným spôsobom akoukoľvek cestou, pri ktorej je aktívny, napríklad orálne alebo transdermálne. Väčšina estrogénov je aktívna pri orálnom podávaní, ktoré je výhodné. Formou, ktorá je pri podávaní používaná, môže byť tabletka, dražé, kapsulky alebo prášky, ktoré obsahujú estrogén a vhodný farmaceutický prijateľný nosič.
Závislosť pomeru vápnik/kreatinín na estrogén v moči je znázornená na obr. 1. Napríklad množstvo konjugovaného equínového estrogénu je analogické ako pri používaní konvenčnej estrogénovej náhradnej liečby. Bežne sa pohybuje od 0,3 do 1,2 mg, výhodne od 0,625 do 0,9 mg denne. Určenie efektívnej dávky je rutinnou záležitosťou, ktorú najlepšie určí ošetrujúci lekár. Podávanie antiprogestínu môže byť alebo periodické, ako napríklad po týždni, alebo kontinuálne, t. j. denné. Druhé, t. j. denné dávkovanie je výhodné preto, že je pravdepodobnejšie, že jednotlivci budú postupovať podľa režimu liečenia a nezabudnú alebo neprehliadnu schému periodického podávania.
Antiprogestínom môže byť antagonista progesterónového receptora alebo akékoľvek iné farmaceutický vhodné činidlo, ktoré pôsobí proti normálnej biologickej aktivite progesterónu. Výhodným antiprogestínom je antagonista progestcrónového receptora. Napríklad RU 486 je zvlášť vhodný na praktické použitie podľa tohto vynálezu.
Príklady antiprogestínov, ktoré sa môžu používať podľa tohto vynálezu, sú RU 486 („mifepriston“, Roussel Uclaf, Paríš, USA patent 4 386 085), „onapriston“ (Schering Ag, Berlín, USA patent 4 780 461) a steroidy, opísané v nasledujúcich patentoch a patentových prihláškach: USA patent 4 609 651, zvlášť zlúčenina lilopriston (1 ip-(4-adimetylaminofenyl)-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-l-(Z)enzyl-4,9(10)-estradien-3-on), USA patentová prihláška 06/827 050, zvlášť zlúčeniny 11 p-(4-acetylfenyl)-l 7β-hydroxy-17a-(l-propinyl)-4,9-estradien-3-on a 1 ^-(4-acetylfenyl)-17P-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(2)-propenyl)-4,9-estradien-3-on, USA patentová prihláška č. 07/283 632, publikovaná európska patentová prihláška 04042831 a ďalšie antigestačné činidlá, napr. USA patent 4 891 368.
Antiprogestín sa môže podávať akýmikoľvek spôsobmi z oblasti techniky, ktoré sa používajú v oblasti farmácie. Vhodný antiprogestín sa môže napríklad pripravil tak, aby sa mohol podávať orálne, náplasťou na kožu na transdermálnu absorpciu, obsiahnutý v inertnej matrici, ktorá sa implantuje do tela ako depot alebo intravaginálne v matrici, ktorá pomaly uvoľňuje antiprogestín (také implanty sú opísané v USA patentoch Číslo 4 957119, 5 088 505 a pod.).
Farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú antiprogestin a vhodný nosič, môžu byť v pevných dávkových formách, medzi ktoré patria tabletky, kapsulky, vrecká, pelety, pilulky, prášky alebo granuly, v miestnych dávkových formách, medzi ktoré patria roztoky, prášky, emulzie, suspenzie, polotuhé látky, masti, pasty, krémy, gély, želé a peny a v parenterálnych dávkových formách, medzi ktoré patria roztoky, suspenzie, emulzie alebo suchý prášok, obsahujúci účinné množstvo antiprogestínu, ako je to opísané v tomto vynáleze. Odborníkom je známe, že účinná zložka, antiprogestín, môže byť v týchto prostriedkoch obsiahnutá spolu s farmaceutický prijateľnými riedidlami, plnidlami, dezintegračnými činidlami, väzobnými činidlami, mazadlami, povrchovo aktívnymi činidlami, hydrofóbnymi vehikulami, vehikulami rozpustnými vo vode, emulgačnými činidlami, puframi, zvlhčovadlami, solubilizačnými činidlami, ochrannými činidlami a podobne. Prostriedky a spôsoby podávania sú známe odborníkom. Ako vôdzku odborník môže odkázať na rôzne farmakologické odkazy. Napríklad možno konzultovať „Modem Pharmaceutics“, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc., 1979, „Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics“, 6. vydanie, McMillan Publishing Co., Nep York, 1980.
Estrogénové a antiprogestínové zložky spôsobu náhradnej hormonálnej terapie podľa vynálezu sa môžu podávať súčasne využitím rovnakých alebo rôznych dávkových foriem alebo prostriedkov, napríklad rovnakou tabletkou, alebo sa estrogénová zložka môže podávať kontinuálne implantom alebo depotom s tým, že sa doplnkové množstvo antiprogestínu periodicky poskytujú orálne. Aplikácia zložiek, prostriedkov a spôsobov podľa tohto vynálezu pre tu opísané lekárske alebo farmaceutické použitie môže byť teda sprevádzaná akýmikoľvek klinickými, lekárskymi alebo farmaceutickými spôsobmi a technikami, ktoré sú dnes alebo budú v budúcnosti známe odborníkom v oblasti techniky.
Farmaceutické prostriedky môžu byť pripravené vo forme súpravy, ktorá obsahuje viac, bežne aspoň 20, výhodne násobok 7, ako je 28, tabletiek, určených na používanie v jednotlivých, po sebe nasledujúcich dňoch. Ak sa uvažuje o periodickom podávaní antiprogestínu, niekoľko, bežne aspoň tri za sebou nenasledujúce tabletky obsahujú antiprogestín, zatiaľ čo zostávajúce tabletky sú placebo. Ak je to vhodné, súprava môže obsahovať estrogén a antiprogestín v jednej tabletke.
Antiprogestín sa podáva v množstve, ktoré inhibuje estrogénovú endometriálnu proliferáciu. Týmto množstvom je bežne 0,005 až 1 mg/kg; vhodne 0,05 až 0,5 mg/kg, denne v prípade RU 486. V prípade iných antiprogestínov sú vhodnými iné miligramové množstvá. V rozsahu tohto vynálezu sú tiež režimy podávania estrogénu a antiprogestínu iné ako denné a/alebo sa v nich množstvo estrogénu a progestínu mení. Je potrebné tiež uviesť, že v priebehu mesiaca či roku môže dôjsť k menšiemu periodickému krvácaniu. Inými slovami stav amenorey (nedostavenie sa krvácania podobného menštruačnému) podľa tohto vynálezu je podstatný, ale tento stav nemusí byť úplný. Príslušné množstvo antiprogestínu v praktickom uplatnení tohto vynálezu možno určiť, podobne ako pri množstve estrogénu, známymi spôsobmi, napríklad stanovením krivky odpovede na dávku pri vhodných modeloch primátov a extrapolovaním na človeka alebo extrapolovaním vhodných in vitro systémov alebo stanovením účinnosti klinickými pokusmi. Rovnako ako v prípade estrogénu, aj tu pri stanovení príslušnej dávky vezme ošetrujúci lekár do úvahy hmotnosť, vek a ďalšie fyzikálne a lekárske parametre.
Podávanie antiprogestínu môže byť alebo periodické, ako napríklad po týždni alebo kontinuálne, t. j. denné. Denné dávkovanie je výhodné, pretože je pravdepodobnejšie, že jednotlivci budú pri dennom režime postupovať podľa režimu liečenia a nezabudnú alebo neprehliadnu schému periodického podávania. V prípade antiprogestínu RU 486 je vhodnou orálnou dávkou u človeka množstvo rádovo 0,5 až 10 mg vjednej dávke, výhodne 1 až 5 mg denne. Toto množstvo sa môže znížiť alebo zvýšiť podľa režimu podávania a podľa vlastností jednotlivca, ktorý je liečený. Zmeny v dávkovaní podľa cesty podávania môžu byť rôzne. Tieto zmeny možno stanoviť známymi spôsobmi na základe praxe.
Na ilustráciu tohto vynálezu sú ďalej uvedené nasledujúce špecifické príklady. Je však treba vziať do úvahy, že tieto príklady sú len ilustratívne a nie sú zamýšľané tak, aby obmedzovali rozsah tohto vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
SK 282921 Β6
Na účely tejto štúdie bol ako progestín vybraný RU 486. Bol podávaný opičím samiciam, ktoré sú považované za vhodný model pri výskume človeka.
Tridsať dospelých opičích samíc Macaca Fascicularis s hmotnosťou 3,1 až 5,2 kg s pravdepodobnými ovulačnými pravidelnými menštruačnými cyklami bolo jednotlivo umiestnených do klietok, kde mali potravu a vodu podľa ľubovôle okrem času, kedy sa odoberal moč. Tento zber bol vykonávaný v noci s hladovaním, ale s dostatkom destilovanej pitnej vody, aby sa zabránilo kontaminácii potravou a/alebo fekálnym materiálom. Detekcia krvi v pošve bola vykonávaná denným výterom pošvy medzi 6 a 9 hodinou ráno soľným roztokom navlhčeným aplikátorom s bavlnenou špičkou. Vzorky krvi a moču boli odobrané na začiatku tejto štúdie, 10 dní po chirurgickej bilaterálnej ovariektomii, 30 dní po začiatku liečenia, 60 dní po začiatku liečenia a 90 dní po začiatku liečenia.
Opice boli náhodne rozdelené do štyroch skupín. V prvej skupine, ktorá predstavovala kontrolnú skupinu s odobranými vaječníkmi, bolo päť opíc. Skupina II. pozostávala z 15 opíc, ktoré boli liečené dávkou 0,15 mg konjugovaných equinových estrogénov (ďalej označovaných CEE) orálne denne. Skupina II. bola rozdelená do troch skupín po päť opíc. Tieto skupiny boli liečené 30, 60 alebo 90 dní. Skupina III. pozostávala z 5 opíc, ktoré boli liečené podávaním 0,15 mg CEE orálne za deň a tiež 0,5 mg antiprogestinu RU 486 orálne za deň počas 90 dni. Skupina IV. pozostávala z 5 opíc, ktoré boli liečené rovnakým spôsobom ako skupina III. až na to, že dávka RU 486 bola 10 mg. Všetky prostriedky boli opiciam podávané žalúdočnou sondou medzi 6 a 9 hodinou doobeda.
Tabuľka I. uvádza súhrnný výskyt krvácania, bude vynechanie menštruácie alebo nástup krvácania pre uvedené skupiny.
Tabuľka I
Endometriálny stav v priebehu liečenia konjugovaným equinovým estrogénom s a bez antiprogestínovej terapie pri ovulujúcich primátoch1: vynechanie menštruácie a nástup krvácania ako indikácie proliferatívneho versus atrofického tkaniva
skupina opíc | N | lie- počet | vynechanie menšt. rozmedzie | 4 trvanie vy- | |||
tenie (dní) | nástupov krvácania4 (dni) | nech. dní: | mená. x+SEM | ||||
počet | dni | ||||||
I .neliečené kontroly | 5 | 0 | 0/5 | ||||
II.CEE2 | 5 | 30 | 0 | 5/5 | 32 - 44 | 5,2 ± | 4,4 |
0,15 mg | 5 | 60 | 3 | 5/5 | 63 - 71 | 6,6 i | 3,7 |
2 Konjugované equinové estrogény (CEE) podávané denne orálne.
3 Antiprogestín (AP) RU 486 podávaný orálne denne.
4 Krv v maternici bola detegovaná denným výterom.
5 Významne znížený výskyt vynechania krvácania (P<0,005).
Podávanie estrogénu viedlo jednotne k vynechaniu krvácania bez ohľadu na dĺžku liečenia. Čas krvácania bol veľmi individuálny, v priemere 5 až 6 dní, aj keď nástup a zastavenie boli rozmiestnené v období dvoch týždňov po ukončení podávania CEE. Začiatok krvácania bol zanedbateľný a bezvýznamný vo všetkých skupinách. Ďalšie podávanie antiprogestinu v obidvoch dávkach významne zmenšilo krvácanie vo všetkých prípadoch, s výnimkou dvoch epizód stop. Stav amenorey trval ešte dva týždne po ukončení liečenia. Bolo to zvlášť zreteľné pri vyšších dávkach. Chýbajúce vynechanie krvácania bolo štatisticky významne rôzne.
Dáta, uvedené na obrázku 1 predstavujú skutočnú závislosť pomeru vápnik/kreatinín v moči na príslušnom fyziologickom množstve estrogénu. Použitá dávka CEE bola úplne postačujúca na reštaurovanie tohto metabolického znaku takmer na predchádzajúcu úroveň po 30, 60 a 90 dňoch. Je dôležité, že pridanie antiprogestinu na dosiahnutie atrofického endometriálneho stavu a amenorey nezabránilo skutočnom priaznivým účinkom estrogénnej terapie. Stály trend, aj keď štatisticky bezvýznamný, ukazuje, že RU 486 môže znížiť pomer vápnik/kreatinín dokonca viac, ako samotný CEE.
Dáta, ktoré boli získané v priebehu tejto štúdie, potvrdzujú, že antiprogestín, použitý v kombinácii s estrogénom v režime náhradnej hormonálnej terapie bol veľmi výhodný. Majú zamedzenie menštruácie indukovanej cyklickými terapeutickými režimami, bez zničenia ochranných účinkov estrogénovej terapie na akútnu vápnikovú homeostaziu, ako možno posúdiť z urinámeho výmešku. Podobným spôsobom tieto dáta ukazujú, že možno dosiahnuť priaznivý vplyv estrogénu v rámci dávkovania antiprogestinu, čo vedie k amenoree bez toho, aby sa znížili priaznivé účinky estrogénu na proliferačné pôsobenie tela, vrátane : koronárnych ciev, tkaniva pošvy, tepelnej regulácie hypotalamu, determatologickych účinkov, účinkov na náladu a podobne. Antiprogestín má vplyv tiež na súvislosti medzi estrogénovou terapiou a rizikom karcinómu prsníka v tom, že podávanie antiprogestinu môže pôsobiť proti nádorovému rastu, závislému od estrogénu a/alebo nádorovému rastu, závislému od progestínu.
Príklady 2 až 9
Postupuje sa podľa príkladu 1 až na to, že sa náhradná hormonálna štúdia zopakuje s nasledovnými činidlami
5 | 90 | 2 | 5/5 92 - J 03 ( | |
III.CEE2 0,15 mg + ΛΡ3 5,0 mg | 5 | 90 | 0 | 3/5 -jeden deň 94 a 96 -jeden deň len 93 -j eden deň 1 en 96 |
IV.CEE2 0,15 mg + ΛΡ3 10,0 mg | S | 90 | 2 | t/5 -len deň 9S |
príklad estrogén ant iprogestin 1 Opiciam boli odobrané vaječníky 10 dní pred začiatkom liečenia.
estriol (E3) onapriston estratetrol (E4) lilopriston estradiol I l3-(4-acetylfenyl)-17fJ-hydroj(y-17a-(l-propinyl)-4,9-estradien-3-on estrón 113-(4-acetylfenyl)-173-hydroxy-17a-(3-hydroxy-l(2)-propenyl)-4.9-estraestrónsulfát etinylestradiol estrepipát ll-nitro-estradíol
-dien-3-on fflifepriston onapriston lilopriston taifepriston
V tomto vynáleze možno uskutočňovať rôzne zmeny a modifikácie bez toho, aby došlo k odchýleniu od ducha a rozsahu tohto vynálezu. Rôzne uskutočnenia, ktoré sú tu uvedené aj ilustrované, sú zamýšľané len ako reprezentatívne a nie obmedzujúce.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva na súčasné alebo oddelené podávanie estrogénu a antiprogestínu na hormonálnu náhradnú liečbu a inhibíciu estrogénom indukovanú proliferáciu endometria bez indukovania menštruácie a v neprítomnosti progestínu, pričom estrogén je v množstve účinnom na hormonálnu náhradnú liečbu a antiprogestín je v množstve účinnom na inhibíciu estrogénom indukovanej proliferácie endometria a na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prípravok je v orálnej forme.
- 3. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prostriedok je vo forme s predĺženým účinkom.
- 4. Použitie podľa nároku 1, kde každá denná dávka obsahuje 0,5 až 10 mg antiprogestínu.
- 5. Použitie podľa nároku 1, kde každá denná dávka obsahuje 1 až 5 mg antiprogestínu.
- 6. Použitie podľa nároku 1, kde antiprogestínom je antagonista receptora progestínu.
- 7. Použitie podľa nároku 1, kde antiprogestínom je mifepriston (RU 486).
- 8. Použitie podľa nároku 1, kde množstvo antiprogestínu udržuje účinok estrogénu na ochranu kostí.
- 9. Súprava, vyznačujúca sa tým, že obsahuje viac tabletiek, z ktorých časť obsahuje efektívne množstvo estrogénu na náhradnú hormonálnu liečbu a časť, ktorá obsahuje antiprogestín v množstve, ktoré inhibuje estrogénom indukovanú proliferáciu endometria a ktoré je účinné na vyvolanie stavu podstatnej menopauzy.
- 10. Súprava podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že každá tableta obsahuje tak estrogén, ako aj antiprogestín.
- 11. Súprava podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujúca sa tým, že množstvo antiprogestínu je 0,5 až 10 mg.
- 12. Súprava podľa nároku 9 alebo 11,vyznačujúca sa tým, že množstvo antiprogestínu je 1 až 5 mg.
- 13. Súprava podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že antiprogestínom je antagonista progestínu.
- 14. Súprava podľa nároku 13, vyznačujúca sa t ý m , že antiprogestínom je mifepriston (RU 486).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/023,692 US5468736A (en) | 1993-02-25 | 1993-02-25 | Hormone replacement therapy |
PCT/US1994/001815 WO1994018983A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Hormone replacement therapy |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK104995A3 SK104995A3 (en) | 1997-04-09 |
SK282921B6 true SK282921B6 (sk) | 2003-01-09 |
Family
ID=21816657
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1049-95A SK282921B6 (sk) | 1993-02-25 | 1994-02-18 | Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva, súprava s ich obsahom |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5468736A (sk) |
EP (1) | EP0686037B1 (sk) |
JP (1) | JP3441459B2 (sk) |
KR (1) | KR100248857B1 (sk) |
AT (1) | ATE202281T1 (sk) |
AU (1) | AU680239B2 (sk) |
BG (1) | BG62383B1 (sk) |
BR (1) | BR9406667A (sk) |
CA (1) | CA2157003C (sk) |
CZ (1) | CZ290562B6 (sk) |
DE (1) | DE69427529T2 (sk) |
DK (1) | DK0686037T3 (sk) |
ES (1) | ES2159552T3 (sk) |
FI (1) | FI953926A0 (sk) |
GR (1) | GR3036649T3 (sk) |
HU (1) | HU221169B1 (sk) |
NO (1) | NO309456B1 (sk) |
NZ (1) | NZ262657A (sk) |
PL (1) | PL176796B1 (sk) |
PT (1) | PT686037E (sk) |
RO (1) | RO115115B1 (sk) |
RU (1) | RU2139056C1 (sk) |
SK (1) | SK282921B6 (sk) |
UA (1) | UA43842C2 (sk) |
WO (1) | WO1994018983A1 (sk) |
Families Citing this family (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9301121A (es) | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
US7704983B1 (en) | 1992-03-02 | 2010-04-27 | Eastern Virginia Medical School | Antiprogestin method for reducing side effects associated with low dosage HRT and oral contraception |
US6407082B1 (en) | 1996-09-13 | 2002-06-18 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound |
DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
AU5942700A (en) * | 1996-03-11 | 2000-11-30 | Schering Aktiengesellschaft | Sequential estrogen/progestrone antagonist combination for hormone replacement theapy |
US6511970B1 (en) | 1996-09-13 | 2003-01-28 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
US6034074A (en) | 1996-09-13 | 2000-03-07 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound |
US6028064A (en) | 1996-09-13 | 2000-02-22 | New Life Pharmaceuticals Inc. | Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products |
US6765002B2 (en) | 2000-03-21 | 2004-07-20 | Gustavo Rodriguez | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium |
US20060014728A1 (en) * | 1996-11-21 | 2006-01-19 | Kristof Chwalisz | Hormone replacement therapy |
US5855920A (en) * | 1996-12-13 | 1999-01-05 | Chein; Edmund Y. M. | Total hormone replacement therapy |
US7629334B1 (en) | 1999-08-31 | 2009-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) |
CA2383659C (en) * | 1999-08-31 | 2009-02-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
US6432643B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-08-13 | Duke University | Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels |
US20040176336A1 (en) * | 2000-03-21 | 2004-09-09 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
US20050113351A1 (en) * | 2000-03-21 | 2005-05-26 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
WO2002094276A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
WO2002094278A1 (en) * | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
CA2448278C (en) * | 2001-05-23 | 2010-06-08 | Christian Franz Holinka | Drug delivery system comprising a tetrahidroxilated estrogen for use in hormonal contraception |
WO2003018026A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
ES2278925T3 (es) * | 2001-11-15 | 2007-08-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Uso de compuestos estrogenicos en combinacion con compuestos progestogenicos en terapias de sustitucion hormonal. |
DE10206089A1 (de) | 2002-02-13 | 2002-08-14 | Zimmer Ag | Bersteinsatz |
ES2274252T3 (es) * | 2002-06-11 | 2007-05-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Metodo de tratamiento o prevencion de desordenes de medicion inmune y formulacion farmaceutica para su uso en ellos. |
ES2399423T3 (es) * | 2002-06-11 | 2013-04-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Método para tratar la piel humana y una composición para el cuidado de la piel para su uso en tal método |
WO2004006936A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Pantarhei Biosciences B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
CA2503549C (en) | 2002-10-23 | 2012-07-10 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmaceutical compositions comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
ATE340580T1 (de) * | 2003-05-22 | 2006-10-15 | Pantarhei Bioscience Bv | Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen |
CA2673128C (en) * | 2006-10-24 | 2018-07-03 | Repros Therapeutics Inc. | Compositions and methods for suppressing endometrial proliferation |
EP2114412B1 (en) * | 2007-01-08 | 2010-07-14 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
BR112014012444B1 (pt) | 2011-11-23 | 2021-12-14 | Therapeuticsmd, Inc | Composição farmacêutica compreendendo estradiol solubilizado, progesterona e um agente de solubilização, bem como usos desta para tratar um sintoma relacionado à menopausa em uma mulher |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
JP2017516768A (ja) | 2014-05-22 | 2017-06-22 | セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドTherapeuticsmd, Inc. | 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法 |
WO2016090139A1 (en) * | 2014-12-03 | 2016-06-09 | Evestra, Inc. | Combination of estrogens plus antiprogestins with significant partial agonistic effect as an effective treatment of menopausal symptoms and for prevention of the occurrence of breast cancer |
GEP20217243B (en) | 2015-06-18 | 2021-04-26 | Sprl Estetra | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
EP3435977A4 (en) | 2016-04-01 | 2019-10-16 | Therapeuticsmd, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF STEROID HORMONE |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3890356A (en) * | 1973-03-26 | 1975-06-17 | Richardson Merrell Inc | 7-Alkyl-{66 {hu 3,5{b -steroids |
US3928398A (en) * | 1973-11-01 | 1975-12-23 | Richardson Merrell Inc | Derivatives of 7{60 -methylestr-4-en-3{60 ,17{62 -diol |
US4416822A (en) * | 1982-07-09 | 1983-11-22 | The Upjohn Company | 17β-Difluoromethyl steroids |
IL68222A (en) * | 1983-03-24 | 1987-02-27 | Yeda Res & Dev | Contraceptive compositions comprising a progesterone antagonist and a blocker of progesterone activity |
AU572589B2 (en) * | 1983-12-14 | 1988-05-12 | Upjohn Company, The | 11(alpha)-difluoromethyl and (e)-and (z)-11-fluoromethylene steroids |
MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
-
1993
- 1993-02-25 US US08/023,692 patent/US5468736A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-02-18 RU RU95118436/14A patent/RU2139056C1/ru active
- 1994-02-18 CA CA002157003A patent/CA2157003C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 HU HU9502306A patent/HU221169B1/hu unknown
- 1994-02-18 ES ES94909721T patent/ES2159552T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 PL PL94310660A patent/PL176796B1/pl unknown
- 1994-02-18 KR KR1019950703613A patent/KR100248857B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 JP JP51919494A patent/JP3441459B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 EP EP94909721A patent/EP0686037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 BR BR9406667A patent/BR9406667A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-02-18 DK DK94909721T patent/DK0686037T3/da active
- 1994-02-18 UA UA95083916A patent/UA43842C2/uk unknown
- 1994-02-18 CZ CZ19952048A patent/CZ290562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 PT PT94909721T patent/PT686037E/pt unknown
- 1994-02-18 AT AT94909721T patent/ATE202281T1/de active
- 1994-02-18 DE DE69427529T patent/DE69427529T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-18 WO PCT/US1994/001815 patent/WO1994018983A1/en active IP Right Grant
- 1994-02-18 AU AU62454/94A patent/AU680239B2/en not_active Expired
- 1994-02-18 SK SK1049-95A patent/SK282921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 NZ NZ262657A patent/NZ262657A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-02-18 RO RO95-01510A patent/RO115115B1/ro unknown
-
1995
- 1995-08-17 NO NO953243A patent/NO309456B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 FI FI953926A patent/FI953926A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-08-23 BG BG99880A patent/BG62383B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-18 GR GR20010401507T patent/GR3036649T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK282921B6 (sk) | Použitie estrogénu a antiprogestínu na prípravu liečiva, súprava s ich obsahom | |
US5422119A (en) | Transdermal hormone replacement therapy | |
USRE43916E1 (en) | Composition for contraception | |
KR100365879B1 (ko) | 프로게스테론길항제및게스타겐을포함하는자궁내막증식증또는자궁평활근종치료제 | |
JP3208482B2 (ja) | 避妊製剤 | |
JP3937240B2 (ja) | 黄体ホルモン関連の破綻出血の最小化 | |
MXPA01009813A (es) | Terapia interrumpida de reemplazo de hormonas con dosis bajas de estrogeno. | |
CZ195397A3 (en) | Progesteron antagonistically and antiestrogenic active compounds for common use for woman contraception | |
UA82851C2 (en) | Estrogen replacement regimen in menopausal women | |
US6642219B1 (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens | |
SK287121B6 (sk) | Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu | |
EP0675720A1 (en) | Transdermal, multiphasic hormone replacement therapy | |
MXPA00004610A (en) | Progestogen-antiprogestogen regimens |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20140218 |