SK287121B6 - Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu - Google Patents

Abstract

Použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu a ako zložky na kombinované použitie spolu s estrogénom na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu a pri liečbe hormonálneho deficitu a symptómov hormonálnej nepravidelnosti. Mezoprogestíny sú definované ako zlúčeniny, ktoré majú agonistickú aj antagonistickú aktivitu na receptor pre progesterón in vivo. Stabilizujú funkciu progesterónu na strednom stupni agonistickej a antagonistickej aktivity.

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka odboru hormonálnej substitučnej liečby (HRT), hlavne hormonálnej substitúcie použitím mezoprogestínov, a to predovšetkým liečenia symptómov, ktoré sú spojené s menopauzou.

Doterajší stav techniky

S nástupom menopauzy u žien sa objavujú takzvané menopauzálne symptómy, ktoré sú dôsledkom zmenenej produkcie hormónov. Vďaka zníženej produkcii estrogénov sa súčasne zvyšuje riziko osteoporózy (redukcia kostného tkaniva pri zachovaní rovnakej štruktúry kostí, spôsobená zvýšenou degradáciou kostí alebo zníženým rastom kostí), podobne je u žien po menopauze v porovnaní so ženami pred menopauzou významne zvýšená frekvencia výskytu infarktu myokardu a je pozorovaná zvýšená incidencia ďalších kardiovaskulárnych ochorení, čo tiež môže byť pripisované zníženej produkcii estrogénov.

Hormonálna substitučná liečba (HRT = hormóne replacement therapy) estrogénmi alebo kombináciou estrogén/gestagén je v súčasnosti štandardný spôsob liečby symptómov, ktoré sú spájané s menopauzou (Ernster, V. L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17: 201 - 223).

Estrogén má protektívny účinok na kardiovaskulárny systém, na kosti (redukcia rizika osteoporózy) a na centrálny nervový systém (zabráni takzvaným „návalom tepla“). Ale chronické používanie estrogénov v hormonálnej substitučnej liečbe vedie k zvýšenému riziku vzniku endometriálneho karcinómu (Emster, V. L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17: 201 - 223).

Súčasným použitím gestagénov pri hormonálnej substitučnej liečbe je potlačený stimulujúci účinok estrogénu na endometrium (Gibbson, W. E., 1986, Biochemical and Histológie Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Womcn, Am. J. Obstet. Gynecol: 154: 46-61), ale na rozdiel od toho, v prípade kombinovanej liečby estrogénom a gestagénom, môžu byť protektívne účinky estrogénnej zložky, čo sa týka plazmatických lipidov, prinajmenšom oslabené (Lobo, R. (1992): The Role of Progestins in hormone replacement therapy, Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997 - 2004).

Okrem toho pri liečbe estrogénom/gestagénom založenej na dávke hormónov, ktorá je nižšia ako dávka perorálneho kontraceptíva, môže nastať nežiaduce menštruačné krvácanie medzi cyklami (Hillard, T. C. et al. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Pattems and Endometrial Histológie Diagnosis, Am, J. Obstet. Gynecol. 167: 1 - 7).

Konečne nedávne zistenia ukazujú, že mnohé gestagény môžu zvýšiť riziko karcinómu prsníka (Staffs, J. A. et al. (1992): Progestins and Breast Cancer: An Epidemiológie Review, 57: 473 - 491), King, R. J. B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis, J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111 - 8118).

Z prehľadu teda súhrnne vyplýva, že doteraz známe liečby samotnými estrogénmi a kombinované liečby estrogénmi/gestagémni nepredstavujú uspokojivý variant liečby symptómov, ktoré sú spojené s menopauzou.

Nedávno bolo tiež navrhnuté použitie „pravých“ antiestrogénov na výrobu liečiv pre hormonálnu substitučnú liečbu (HRT) (EP-A-0 178 862). „Pravé“ antiestrogény sú, podľa EP-A-0 178 862, napríklad tamoxifén, nafoxidín, MER-25, a tiež tie antiestrogény, ktoré pôsobia sprostredkovane cez receptor a ktoré majú súčasne tiež parciálny cstrogénny (agonistický) účinok. Tento parciálny estrogenny účinok sa týka uteru a kostí.

Nevýhodou takéhoto farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje „pravý“ antiestrogén s parciálnym estrogénnym účinkom, je, že vzhľadom na chronickú estrogénnu stimuláciu endometria, aká nastáva pri použití estrogénov, existuje zvýšené riziko rozvoja endometriálnych karcinómov (Fomander, T. et al. (1989): Adjuvant Tamoxifén in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primary Cancers: Lancet 21: 117 - 119).

Na rozdiel od toho parciálnym estrogénnym účinkom tamoxifénu sú spôsobené pozitívne účinky na kosti u žien, a zdá sa, že tamoxifén čiastočne zabraňuje degradácií kostnej hmoty (Love, R. R. et al. (1992): Effects of Tamoxifén on kost Minerál Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer, N. Engl. J. Med. 26: 852 - 856).

Okrem toho, štúdie s tamoxifénom preukázali, že jeho antiestrogénna zložka je zodpovedná za inhibíciu rastu, keď je použitý pri liečbe karcinómu prsníka u žien po menopauze (Buckley, M. M. T. et al. (1989), Tamoxifén: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use, Drugs37: 451 - 490).

Okrem toho sú známe antiestrogény, ako je napríklad raloxifén, na inhibíciu degradácie kosti a na liečbu perimenopauzálneho syndrómu (LIS Patent 5 393 763 alebo 5 391 557). Antiestrogény tohto typu ukazujú jasne redukovaný agonistický (estrogénny) účinok na endometrium, ale prejavujú významný estrogenny úči nok na kosti. Ale pretože látky tiež nie sú kompletne disociované (t. j. vždy majú reziduálny estrogénny účinok na endometrium), môžu mať tiež po dlhodobej liečbe za následok proliferáciu endometria.

V súlade s tým môže byť nevyhnutné chronické používanie antiestrogénu s parciálnym agonistickým účinkom v hormonálnej substitučnej liečbe považované za škodlivé, pretože stimulácia endometria môže podporovať rozvoj karcinómu endometria.

WO-EP 94/03408 navrhuje na zabránenie tejto permanentnej stimulácie endometria súčasným užívaním zlúčeniny s účinkom antagonistickým pre progesterón, a tiež zlúčeniny s antiestrogénnym účinkom, zatiaľ čo súčasne existuje parciálny agonistický účinok, na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu. V prípade takéhoto farmaceutického prípravku inhibuje zložka s účinkom antagonistickým na progesterón zmeny, ktoré sú spôsobené parciálnym estrogénnym účinkom antiestrogénu (stimulácia myometria a endometria) len v uteri, zatiaľ čo ale ďalšie estrogénne účinky, ktoré sú vysoko žiaduce pre hormonálnu substitučnú liečbu, napríklad na kosť a na kardiovaskulárny systém, zostávajú nezmenené.

Podávanie estrogénu, voliteľne spolu s gestagénom, oboch vo veľmi nízkych dávkach, ktoré samy osebe nezaistia stabilný režim krvácania, spojený s periodickým, jednorazovým podávaním antiprogestínu (antagonistu progesterónu) na antikoncepciu a na hormonálnu substitučnú liečbu, je opísané vo WO-A 93/17686. Antagonista progesterónu zaistí redukciu krvácania z prenikania.

Spoločné a výhodne súčasné používanie kompetitívneho antagonistu progesterónu s estrogénom bez gestagénu je opísané vo WO-A 94/18983. Použitie estrogénu podľa tejto publikácie sa uskutočňuje úplne podľa obvyklých princípov substitučnej liečby estrogénmi. Antagonista progesterónu sa použije v množstve, ktoré inhibuje endometriálnu proliferáciu indukovanú estrogénom.

WO-A 97/33589 opisuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje v kombinácii jednotlivé dávkové jednotky estrogénu a jednotlivé dávkové jednotky kompetitívneho antagonistu progesterónu na oddelené, sekvenčné podávanie kompetitívneho antagonistu progesterónu, ktorý môže byť použitý na hormonálnu substitučnú liečbu, a tiež balenie, ktoré obsahuje tento farmaceutický prípravok.

V každom prípade chronická (napr. denná) liečba antagonistom progesterónu môže vyvolať vedľajšie účinky, napríklad v pečeni, vďaka dennej záťaži organizmu.

Okrem toho potenciálnym nedostatkom antiprogestínov je, že nemôže byť úplne vylúčená možnosť ich zneužitia na vyvolanie abortu.

Podstata vy nálezu

Predmetom predpokladaného vynálezu je preto poskytnúť liečivo a spôsob pre hormonálnu substitučnú liečbu (IIRT), ktorým chýbajú uvedené nedostatky, a ktoré poskytujú ďalšie výhodné vlastnosti pre HRT.

Ďalej sa vynález týka aplikačných režimov liečiva podľa vynálezu pre HRT.

Tento vynález opisuje použitie mezoprogestínov ako farmaceutických komponentov na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu (HRT).

Ďalším aspektom je kombinované použitie estrogénu spolu s mezoprogestínom na výrobu liečiva pre HRT.

Ďalším aspektom vynálezu je použitie mezoprogestínu v dennom množstve 1,0 až 50,0 mg, výhodnejšia je denná dávka 5,0 až 25,0 mg mezoprogestínu a najvýhodnejšia je denná dávka 10,0 až 25,0 mg mezoprogestínu.

Ešte ďalším výhodným aspektom vynálezu je podávanie mezoprogestínu v takej dennej dávke, aby sa dosiahlo a bola udržovaná v podstate amenorea spôsobená inhibíciou endometriálnej proliferácie indukovanej estrogénom.

Farmaceutické prípravky podľa vynálezu sú vhodné tak na preventívne, ako na kuratívne použitie v hormonálnej substitučnej liečbe (HRT), pretože degradácii kostnej hmoty sa zabraňuje prostredníctvom estrogénu, estrogén súčasne prejavuje protektívny účinok na kardiovaskulárny systém a nežiaducemu stimulačnému účinku na endometrium sa zabráni prostredníctvom antiproliferatívneho účinku mezoprogestínu.

Tieto farmaceutické prípravky sú teda obzvlášť vhodné na dlhodobé použitie v HRT.

Na účely vynálezu sú ako mezoprogestíny inter alia vhodné zlúčeniny opísané v DE 43 32 283 a v DE 43 32 284, t. j. ako farmaceutické komponenty na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu (HRT) a ako komponenty na kombinované použitie spolu s estrogénom na výrobu liečiva pre HRT, a tiež v príslušných spôsoboch HRT a liečbe hormonálneho deficitu a symptómov hormonálnej nepravidelnosti v peri-menopauze, menopauze a post-menopauze.

Ako mezoprogestíny sú výhodné zlúčeniny J867, J912, J900, J914 a J956, J867 |4-[17/i-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-l 10-yl)benzaldehyd-(lE)-oxim] a J912 [4-[17/3-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-l l/3-yl)benzaldehyd-(lE)-oxím] (obidva DE 43 30 283) a J900 [4-[17/3-metoxy-17a-metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-l l/3-yl]benzaldehyd-(lE)-oxím], J914 [4-[170-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-1 l/3-yl]benzaldehyd-(lE)-(O-acetyl)oxini] a J956 [4-[17/3-metoxy-17a- (meto xymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-ll₍e-yl]benzaldehyd-(lE)-[0-(etylamino)karbonyl]oxím] (všetko pozri DE 43 32 284) a J1042 [4-[17/3-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-l l/3-yl)benzaldehyd-(E)-[O-(etyltio)karbonyl]oxím (pozri nemecká patentová prihláška 19809845,6)].

Ďalšie výhodné mezoprogestíny sú:

4-[ 17 /3-hydroxy-17 a-(etoxymetyl)-3 -oxoestra-4,9-dién-11/3-yl]benzaldehyd-( 1 E)-oxím,

4-[ 17 0-metoxy-17a-(etoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-11 /3-yl]benzaldehyd-( 1 E)-oxím,

4-[ 17 /3-hydroxy-17 a-(chlórme tyl)-3 -oxoestra-4,9-dién-11 /3-yl]benzaldehyd-( 1 E)-oxím, 4-[17/3-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-ll/3-yl]benzaldehyd-(lE)-(0-metyl)oxim (všetky pozri DE 43 32 283) a

4-[ 17/3-metoxy-17 a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-11 /3- y 1] benzaldehyd-( 1 E)-[0-(fenylamino)karbonyl]oxím,

4-[ 17/3-metoxy-17 a-(metoxymetyl)-3 -oxoestra-4,9-dién-11 /3-y l]benzaldehyd-( 1 E)- [propionyl] oxím,

4-[ 17/3-metoxy-17«-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dién-11 /3-yl]benzaldehyd-( 1 E)-[benzoyl]oxím (všetky DE 43 32 284).

J867 je opísaný v DE 43 32 283 a J900 a 914 sú opísané v DE 43 32 284, a tiež v zodpovedajúcich patentových prihláškach ako zlúčeniny majúce silnú antiprogestagénnu a v porovnaní s RU 486 výrazne redukovanú antiglukokortikoidnú aktivitu. Navyše je uvedené, že tieto zlúčeniny majú (nepriamo) antiestrogénne vlastnosti, čo sa odráža prostredníctvom zníženej maternicovej hmotnosti pri morčatách s prebiehajúcimi cyklami.

Tieto účinky by sľubovali obzvlášť výhodné pôsobenie na patologicky modifikované tkanivá, v ktorých estrogény stimulujú rast (endometriózne ložiská, myómy a pod.).

Opisy týchto prihlášok sa netýkajú použitia nových zlúčenín na hormonálnu substitučnú liečbu.

Takisto progestagénna aktivita zlúčenín, ktorá je výhodná pre tu nárokovanú indikáciu HRT, nie je v týchto prihláškach vôbec uvedená.

Ďalej sa uvedené prihlášky vôbec nezmieňujú o účinnej dávke na použitie na liečenie akéhokoľvek tu uvedeného stavu.

Podľa vynálezu sú mezoprogestíny definované ako zlúčeniny, ktoré majú tak agonistickú, ako antagonistickú aktivitu na receptor pre progesterón (PR) in vivo. Ako progestíny a antiprogestíny majú mezoprogestíny vysokú väzbovú afinitu k PR. Ale v porovnaní buď s progestinmi, alebo antiprogestinmi prejavujú mezoprogestíny odlišné farmakodynamické vlastnosti. Prítomnosť progesterónovej agonistickej aktivity mezoprogestinov, meraná vo všeobecne používaných biologických testoch in vivo, predstavuje klúčovú vlastnosť tejto novej skupiny PRM. Táto aktivita ale zostáva nižšia ako aktivita progesterónu v dávke na udržanie „plateau“ krivky závislosti dávky a reakcie. Mezoprogestíny zlyhali pri udržovaní tehotenstva pri gravidných hlodavcoch a uskutočnenou variektómiou, ako sú myši a laboratórne potkany.

V klasickom biologickom teste, teste podľa McPhaila, ktorý stanovuje progestagénne a antiprogestagénne účinky na králikoch (Seyle H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345 - 346), progesterón dosiahne maximálne McPhail skóre 4 (podľa definície). Liečba mezoprogestínom bez progesterónu ale dosahuje McPhail skóre, ktoré je vyššie, ako skóre pri akejkoľvek dávke RU486, t. j. nad 0,5 až 1,0, výhodnejšie 2,0 až 3,0, ale je jasne nižší ako 4 v „plateau“ krivke závislosti dávky a reakcie v klinicky relevantných dávkach pre nárokované indikácie (t. j. 0,01 mg až 30 mg/králik).

Kapacita mezoprogestínov antagonizovať funkciu progesterónu je tiež testovaná v McPhailovom teste s použitím dávky progesterónu, ktorá navodí McPhail skóre v rozmedzí medzi 3 a 4. Mezoprogestín inhibuje účinok progesterónu do významného stupňa, ale maximum inhibície je pod maximom, ktoré sa dá dosiahnuť s RU 486 alebo čistým antiprogestínom (napr. onapristónom).

Mezoprogestíny teda stabilizujú funkciu PR na strednom stupni aktivity, čo poskytuje dôvod na nové klinické aplikácie v gynekologickej liečbe. Zodpovedajúci funkčný stav sa nemôže dosiahnuť liečbou progestínmi alebo antiprogestinmi.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. ΙΑ, 1B zobrazujú účinok PR-modulátorov podobný pôsobeniu progesterónu (obr. IA) a progesterón antoagonistický (obr. 1B) na maternicu dospievajúcich králikov iniciovaných estrogénom (test podľa McPhaila).

Obr. 2 zobrazuje kumulatívnu početnosť abortov do 50. dňa pri morčatách, liečba 43. a 44. deň ťarchavosti s. c. injekciou (#/#) = početnosť abortov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Farmakologické výsledky dokazujú použiteľnosť mezoprogestínov v hormonálnej substitučnej liečbe

PR antagonistické a agonistické vlastnosti mezoprogestínov boli hodnotené na králikoch iniciovaných estrogénmi v McPhailovom teste podľa Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345 - 346).

A) Hodnotenie PR agonistických vlastností mezoprogestínov pri králikoch (pozri obrázok 1 A)

Progestagénna aktivita J867, J956, J1042 a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,003 až 100 mg/králik) bola hodnotená na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s. c.) liečby v neprítomnosti progesterónu. Progestagénny účinok mezoprogestínov bol pozorovaný v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,03 mg/králik. Progesterón indukoval transformáciu endometria v dávkach rovnakých alebo vyšších ako 0,1 mg s maximálnym účinkom pri 1 mg/králik (približné McPhail skóre 4). Žiadny z testovaných mezoprogestínov (J1042, J867, J956) nedosiahol maximálny účinok progesterónu. J956 mal v tomto teste dvojfázovú reakciu s maximálnym účinkom na McPhail skóre 1,5 pri dávke 0,3 až 1 mg/králik.

B) Hodnotenie PR antagonistických vlastností mezoprogestínov pri králikoch (pzri obrázok IB)

Podobne bola hodnotená antiprogestagénna aktivita J8 67, J956, J1042 a RU 486 (rozmedzie dávky: 0,001 až 100 mg/králik) na dospievajúcich králikoch iniciovaných estradiolom po 4 dňoch subkutánnej (s. c.) liečby v prítomnosti mezoprogestínov a RU 486 bol pozorovaný pri dávke 0,3 - 1 mg/králik (McPhail index: 0 = žiadna transformácia, 4 = kompletná transformácia). Antiprogestagénna aktivita mezoprogestínov vo vyšších klinicky relevantných dávkach (t. j. 3 až 30 mg/králik) bola nižšia ako dávka RU 486.

V modeli s morčatami, ktorý umožňuje dobrú predikciu účinku na človeka, čo sa týka schopnosti látky vyvolávať potrat (abortívna aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fähnrich M., Hasan SH., Henderson D., Neef G., Rohde R. (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 256: 835 - 845), mezoprogestíny J867, J912, J956, J1042 vyvolávali v dávke až 100 mg/kg/deň maximálnu početnosť abortov 230 %.

C) Vyhodnotenie abortívnych účinkov

Fyziologický podklad:

Morča je považované za relevantný model tehotenstva a pôrodu u človeka (Elger W., Fähnrich M., Beier S., Ching SS, Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am J Obstet Gynecol 157: 1065 - 1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fähnrich M., Griindel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri CP, Sigh MM, Hasan SH, Becker H. (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303 - 328, Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing SS, Chwalisz K. (1986). Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47 - 62, Elger W., Chwalisz K, Faehnrich M., Hasan SH, Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE (1990). Studies on labor-conditioning and laborinducing effects of antiprogesterones in animal model. Ln: Garfield RE (eds), Norwell, pp. 153 - 175). Mechanizmus abortu vyvolaného antiprogestínmi pri tomto druhu je začatie pôrodu a konečné vypudenie plodu. Abortívne účinky pri laboratórnych potkanoch počas veľmi raného tehotenstva vyjadrujú skôr inhibičné účinky na nidáciu ako začiatok maternicových kontrakcií. Štúdie na modeli laboratórnych potkanov vedú k „nadmernému hodnoteniu“ potenciálu antiprogestínov ukončiť tehotenstvo u človeka. Na rozdiel od toho v modeli na morčatách bez ohľadu na dávky antiprogestínov je vysoký podiel stále pokračujúcich tehotenstiev, čo je podobné situácii u ľudí (Elger et al„ Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, uvedené skôr). Okrem toho u ľudí i pri morčatách existuje silný synergizmus medzi antiprogestínmi a prostaglandínmi, čo sa týka indukcie pôrodu (pozri uvedené články a Elger W„ Beier S. (1983). Prostaglandine und Antigestagene fur den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination). Nemecký Patent DE 333745012, Van Look P. Bygdeman M. (1989). Antiprogestetional steroids: a new dimcnsion in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicíne 11:2- 60).

Hodnotenie aktivity vyvolávajúcej pôrod (pozri obrázok 2)

Gravidné morčatá boli liečené 43. a 44. deň gravidity a pozorované do 50. dňa gestácie. Účinky rôznej liečby sú v tabuľke 1 a na obrázku 2. Pre tento model je typické, že vypudenie plodu nastáva niekoľko dní po liečbe. Bolo možné pozorovať, že mezoprogestíny mali omnoho nižšiu abortívnu aktivitu v porovnaní s RU 486. Zistilo sa nasledujúce poradie abortívnej aktivity: RU 486 > J956 > J867, J912 > J1042. Rozdiely vzhľadom na abortívnu aktivitu sa zdajú byť len kvalitatívne. Nie je možné zvýšiť nízku abortívnu aktivitu mezoprogestínov požitím vyšších dávok.

Tabuľka lštúdie relatívnej väzbovej aktivity (RBA) a ED₅₀ abortívnej aktivity na gravidných laboratórnych potkanoch a morčatách

Zlúčenina	RBA (%) #	Abortívna aktivita ED50 (mg/zviera/deň, s. c.)
PR1	GR2^	lab. potkan3	morča
RU 486	506	685	0,98*	3,8
Onapriston	22	39	1,71*	ca 3
J867	302	78	0,65*	>100
J956	345	154	0,64*	20
J912	162	16	0,36	>100
J1042	164	42	>10	»100

# podľa Kaufmanna ’progesterón =100 % ²dexametazón = 100 % ³liečba dni 5-7 gravidity, obdukcia deň 9, ⁴liečba dni 43 - 44 gravidity, obdukcia deň 50 *SAS, probitová analýza.

Príklad 2

Aplikačné formy a režimy estrogénov a mezoprogestínov podľa vynálezu

Estrogénny aspekt tohto vynálezu je analogický s obvyklou substitučnou liečbou estrogénmi. Preto teda každá zlúčenina, ktorá je účinná ako estrogén, môže byť použitá v známych dávkach a podľa metód, ktoré sú známe pre substitučnú liečbu estrogénmi.

Ako estrogény sú na účely tohto vynálezu vhodné všetky estrogénne aktívne zlúčeniny.

• Estrogény, ktoré môžu byť použité v oblasti tohto vynálezu, sú, napríklad, etinylestradiol, 170-estradiol a tiež jeho estery, ako je napríklad estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, -cypionát, -undecylát, -enantát a/alebo ďalšie estery estradiolov (US-PS 2 225 419 a US-PS 2 990 414, US-PS 2 045 271, US-PS 2 225 419 a US-PS 2 156 599} a konjugované estrogény.

• Estadiol-, etinylestradiol- a estron-3-sulfamáty, napríklad estrón-N,N-dimetylsulfamát, estrón-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-N,N-tetrametylénsulfamát, estrónsulfamát, estradiol-3-sulfamát, estradiol-3-N,N-dimetylsulfamát, estradiol-3-N,N-dietylsulfamát, etinylestradiol-3-sulfamát, ktoré všetky predstavujú prekurzory liekov pre zodpovedajúce 3-hydroxy zlúčeniny (W. Elger et al., v J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No. 3/4, 395 - 403, 1995, DE 44 29 398 Al a DE 44 29 397 Al) a môžu sa tiež použiť vo farmaceutickom prípravku podľa vynálezu.

• Nakoniec perorálne biologicky dostupné deriváty 17a- a 170-estradiolu s modifikovaným D-kruhom steroidného skeletu sú v podstate tiež vhodné.

• Podľa vynálezu je výhodné použitie prírodných estrogénov (tiež konjugovaných estrogénov) alebo prekurzorov prírodných estrogénov.

Mezoprogestíny môžu byť použité analogicky ako antiprogestíny v režimoch HRT spolu s estrogénmi, ako je už opísané z iného hľadiska.

Analogicky k WO-A 94/18983 sú obidve účinné látky, estrogén a mezoprogestín, podávané súčasne, buď v kombinácii, alebo oddelene a neprerušované. Toto podávanie môže byť na dennej báze alebo v dlhších pravidelných intervaloch v závislosti od rýchlosti uvoľňovania účinnej látky z jej farmaceutickej formulácie (liekovej formy) alebo v závislosti od kinetiky biologickej dostupnosti samotnej príslušnej účinnej zlúčeniny.

Ďalšia možnosť, ako účinne kombinovať substitúciu estrogénom a liečbu mezoprogestínom, vyplýva zo sekvenčného aplikačného režimu opísaného pre kombináciu estrogén/kompetitívny antagonista progesterónu vo WO-A 97/33589.

Podľa tohto režimu sú poskytnuté dávkové jednotky estrogénu na podávanie výhodne počas obdobia 28 až 112 dní.

V ďalšom uskutočnení sú poskytnuté dávkové jednotky mezoprogestínov na podávanie počas obdobia aspoň 4 dní a väčšinou 30 dní.

Špeciálne uskutočnenie obsahuje dávkové jednotky mezoprogestínov na podávanie počas obdobia 7 dní.

Farmaceutický prípravok je výhodne navrhnutý tak, že dávkové jednotky estrogénov a dávkové jednotky mezoprogestínov sa vyskytujú spoločne vo farmaceutickom prípravku v takom množstve, že súčet množstva denných dávkových jednotiek estrogénov a dávkových jednotiek mezoprogestínov je 28 alebo 28 plus 7 alebo 28 plus násobok 7.

Aplikácia tohto vyhotovenia farmaceutického prípravku podľa vynálezu teda vedie k aplikačnému cyklu, ktorý trvá presne určitý počet týždňov, ale aspoň štyri týždne.

Ako príklady môžu byť použité nasledujúce prípravky:

• 28 denných jednotiek estrogénu + 7 denných jednotiek mezoprogestínu, 28 denných jednotiek estrogénu + 14 denných jednotiek mezoprogestínu, 28 denných jednotiek estrogénu + 21 denných jednotiek mezoprogestínu, 56 denných jednotiek estrogénu + 21 denných jednotiek mezoprogestínu a pod.

Ale takisto existujú výhodné farmaceutické prípravky, v ktorých počet denných dávkových jednotiek estrogénu a počet dávkových jednotiek mezoprogestínov nie je v každom prípade 7 alebo násobok 7, dôležité je len, že súčet týchto denných jednotiek môže byť deliteľný 7, t. j. že aplikácia farmaceutického prípravku vedie presne k 4-týždennému alebo niekoľkotýždennému aplikačnému cyklu.

Ešte ďalší aplikačný režim pre HRT, v ktorom je ako zložka použitý mezoprogestín, začína podávaním samotného mezoprogestínu v perimenopauze. V období okolo očakávaného výskytu menopauzyje podávaný okrem mezoprogestínu estrogén. Potom sú obidve zložky podávané spoločne až do konca liečby.

Alternatívne môže byť po menopauze použitý mezoprogestín samotný, t. j. bez estrogénu, vďaka svojim tkanivovo špecifickým účinkom na kosti (prevencia osteoporózy) a prsnú žľazu (inhibícia proliferácie). Tento režim môže byť prospešný pre ženy, ktoré neznášajú estrogény.

To vedie k spoločnej indukcii amenorey už počas perimenopauzy a zaručuje stále ešte nevyhnutnú antikoncepciu v tomto štádiu života. Alebo môžu byť nevyhnutné alternatívne antikoncepčné prostriedky, ale tie nedosiahnu amenoreu.

Perimenopauzálne ženy majú zvýšenú frekvenciu výskytu krvácania z prenikania. To je hlavne spôsobené nedostatočnosťou corpus luteum s neprimeranou produkciou progesterónu. Produkcia estrogénu je všeobecne pri perimenopauzálnych ženách udržovaná. Mezoprogestín je teda podávaný pred menopauzou, aby sa stabilizovalo endometrium. Po menopauze, čo môže byť stanovené meraním hladín estrogénu, ako je odborníkom známe, mezoprogestín sa podáva v kombinácii s estrogénom alebo zmesou estrogénov.

Po menopauze sa mezoprogestín stará o endometriálnu protekciu nevyhnutnú pri substitučnej liečbe estragónmi pomocou supresie endometriálnej proliferácie. Táto kombinácia mezoprogestínu a estrogénu podľa vynálezu zaistí indukciu a udržovanie amenorey počas perimenopauzy.

Podávanie môže byť opäť na dennej báze alebo v dlhších pravidelných intervaloch v závislosti od rýchlosti uvoľňovania účinnej látky z jej farmaceutickej formulácie alebo v závislosti od kinetiky biologickej dostupnosti samotnej príslušnej účinnej zlúčeniny.

Výhodne je vo všetkých aplikačných režimoch mezoprogestín podávaný v dávke postačujúcej na dosiahnutie účinnej amenorey od začiatku liečby. Dávky mezoprogestínov, ktoré sú schopné indukovať a udržovať amenoreu, môžu byť určené rutinne a obvyklými metódami, napríklad stanovením účinnosti v klinických skúškach.

Zvláštnou výhodou tu opísanej metódy HRT v porovnaní s klasickými prípravkami estrogénu/gestagénu pre HRT je amenorea od začiatku liečby (prípravky estrogénu/gestagénu vedú ku krvácaniu z prenikania v prvých aplikačných cykloch) a redukované účinky na lipidový metabolizmus a náladu.

V porovnaní s režimom obsahujúcim antagonistov progesterónu, poskytujú mezoprogestíny omnoho vyváženejšiu endometriálnu protekciu vďaka parciálnej progestagénnej aktivite. Prítomnosť agonistickej aktivity receptora pre progesterón je prospešná, čo sa týka ochrany endometria, t. j. prevencie endometriálnej hyperplázie spôsobenej účinkom estrogénov na endometrium bez príslušnej odpovede. Príznaky endometriálnej hyperstimulácie boli v minulosti opísané po dlhodobej liečbe endometriózy s RU 486 (Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63:761 - 766).

Na druhej strane, nedostatky progestínov, t. j. negatívne účinky na lipidový metabolizmus a náladu a stimulačné účinky na prsnú žľazu, sú redukované alebo chýbajú počas liečby mezoprogestínom.

Okrem toho neexistuje možnosť zneužitia ako abortívny prostriedok vďaka vysokým dávkam mezoprogestínu potrebným na vyvolanie abortu.

Podľa všetkých uskutočnení môže byť v dávkových jednotkách, ktoré sú zamýšľané na denné podávanie, prítomný estrogén.

Mezoprogestín môže byť tiež prítomný v denných perorálnych jednotkových dávkach.

Ak sa dávkové jednotky mezoprogestínu poskytnú na podávanie počas obdobia 7 dní, môžu byť tieto dávkové jednotky výhodne prítomné vo forme dávkovej jednotky, ktorá môže byť podávaná jedenkrát týždenne.

V takejto dávkovej jednotke, ktorá sa má podávať jedenkrát týždenne, môže sa mezoprogestín výhodne formulovať do liekovej formy, ktorá má oneskorené uvoľňovanie účinnej zložky.

Príklady nasledujúcich sekvenčných aplikačných režimov zahŕňajú:

• 2 až 3 mesiace podávania estrogénu, potom nasleduje 1 až 30 dní podávania mezoprogestínu, • striedavé podávanie E a mezoprogestínu, takzvaný trojdenný ,,οη/off''¹ režim: 3 dni estrogén, potom nasleduje 3 dni mezoprogestín, potom nasleduje 3 dni estrogén a pod. (poznámka: tento režim progestín/estrogén je v súčasnosti používaný v USA na dosiahnutie amenorey).

Oneskorené uvoľňovanie mezoprogestínu sa môže dosiahnuť napríklad pomocou formulácie liekovej jednotky, ktorá sa má podávať perorálne, ako kompozitné tablety, alebo poskytnutím liekovej jednotky, ktorá sa má podávať perorálne, s obalom rozpadajúcim sa postupne v priebehu času, ako je odborníkovi známe.

Derivatizáciou, napríklad esterifikáciou voľnej hydroxyskupiny účinného prekurzora, môže mezoprogestín, ktorý sa použije na výrobu liečiva podľa vynálezu, tiež dosiahnuť dlhší biologický polčas, ako má tento prekurzor. Výsledkom je, že sa taktiež dosiahne dlhodobejšie pôsobenie.

Mezoprogestín sa pre tento vynález výhodne môže vybrať zo skupiny, ktorú tvoria zlúčeniny J867, J912, J956, J1042.

Na účely tohto vynálezu sa formulácia estrogénu a mezoprogestínu uskutočňuje zvyčajným spôsobom, ktorý je už známy pre formuláciu týchto zlúčenín na ich jednotlivé použitia pri hormonálnej substitučnej liečbe estrogénom, napríklad Cyclo-Progynova, alebo ako bolo opísané pre J867 v DE 43 32 283.

Takisto sa tu odkazuje na informácie, ktoré sú obsiahnuté vo WO-A 93/17686 a WO-A 94/18983.

Okrem perorálneho podania estrogénu a mezoprogestínu je rovnako možné podávať jednu alebo obidve zložky transdermálne, napríklad kožnou náplasťou, čo je najlepšie známe na podávanie estrogénu (Climara Patch).

Okrem toho, podávanie sa môže uskutočňovať s použitím intrauterinného systému s uvoľňovaním liečiva (pozri Mirena), ale tento variant nie je vhodný v oblasti tohto vynálezu.

Podávanie jednej alebo obidvoch zložiek v depotnej formulácii je takisto možné.

Konečne, všetky uvedené typy podávania sa môžu kombinovať. Napríklad, estrogén sa môže podávať transdermálne kožnou náplasťou a antagonista progesterónu sa môže podávať denne perorálne alebo jeden alebo viackrát ako depotná formulácia.

Estrogén je obsiahnutý v dennej liekovej jednotkovej forme podľa vynálezu v množstve 1 až 2 mg 17/?-estradiolu alebo biologicky ekvivalentnom množstve iného estrogénu.

Za biologicky ekvivalentné množstvá iných estrogénov sa môžu na účely tohto vynálezu považovať nasledujúce množstvá:

• Etinylestradiol, 5 až 35 pg.

• Konjugované estrogény, 0,3 až 1,25 mg.

• V prípade transdermálncho podávania estrogénu, transdermálny aplikačný systém by mal denne uvoľňovať približne 50 pg 170-estadiolu alebo biologicky ekvivalentné množstvo iného estrogénu.

• Takisto je možné podávanie estrogénu s použitím vaginálneho krému alebo vaginálneho krúžku. Denné množstvá sú približne 1,25 mg alebo 0,2 mg v prípade 17/3-estradiolu. V tomto prípade ide len o približné hodnoty.

Vo farmaceutickom prípravku podľa vynálezu jc mezoprogestín obsiahnutý v každej dávkovej jednotke výhodne v takom množstve, ktoré, keď sa používa počas predpokladane dlhej doby, postačuje na to, aby sa objavila amenorea.

V obzvlášť výhodnom uskutočnení farmaceutického prípravku podľa vynálezu je mezoprogestín obsiahnutý v každej dennej dávkovej jednotke v množstve, ktoré je totožné s 0,5 mg až 50 mg, výhodne 1 mg až 25 mg J867.

Biologicky totožné dávky mezoprogestínu sa môžu stanoviť McPhailovým testom.

Balenie, ktoré obsahuje farmaceutický prípravok podľa vynálezu, je pripravené tak, že okrem zložky (zložiek) mezoprogestínu (a estrogénu) v príslušnej zamýšľanej liekovej forme na podávanie (perorálne vo forme piluliek, poťahovaných tabliet a pod. v balení v blistroch, ako môže byť vhodné pre estrogén a/alebo antagonistov progesterónu alebo estrogénu, ako kožná náplasť a antagonista progesterónu vo forme piluliek, poťahovaných tabliet a pod. v blistri, alebo v tobolke, ako depotný prípravok, ktorý sa má podávať jedenkrát), toto balenie takisto obsahuje inštrukcie na požitie farmaceutického prípravku (príbalový leták).

Úplné znaky všetkých uvedených prihlášok, patentov a publikácií, a zodpovedajúca doterajšia patentová prihláška podaná ako prihláška USA č. 09/386 140 31. augusta, 1999, sú tu zahrnuté formou odkazu.

Predchádzajúce príklady sa môžu opakovať s podobným úspechom pri substitúcii genericky alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok tohto vynálezu za tie, ktoré boli použité v predchádzajúcich príkladoch.

Z predchádzajúceho opisu môže odborník ľahko určiť základné charakteristické vlastnosti tohto vynálezu a bez odchýlenia od pôvodnej vynálezcovskej myšlienky a rozsahu tohto vynálezu môže tvoriť rôzne zmeny a modifikácie vynálezu na rôzne použitia a podmienky.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie mezoprogestínov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z [4-[17/?-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-ll/?-yl]-benzaldehyd-(lE)-oxímu], [4-[17/?-hydroxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-1 l/3-yl]benzaldehyd-(lE)-oxímu] a [4-|l 7/3-metoxy-17a-(metoxymetyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1/3-yl] benzaldehyd-(lE)-[O-(etylamino)karbonyl]oxímu] ako farmaceutickej zložky na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu.
2. 2. Použitie mezoprogestínov podľa nároku 1 spoločne s estrogénom na výrobu liečiva na hormonálnu substitučnú liečbu.

   5
3. 3. Použitie mezoprogestínov podľa nároku 1 alebo 2 v dennom množstve 1,0 až 50,0 mg.
4. 4. Použitie podľa nároku 3, pričom denná dávka mezoprogestínov je 5,0 až 25,0 mg.
5. 5. Použitie podľa nároku 4, pričom denná dávka je 10,0 až 25,0 mg.
6. 6. Použitie podľa nároku 2, pričom estrogénom je etinylestradiol, estradiol, ester estradiolu alebo 3-sulfamát 17/3-etinylestradiolu alebo 176-estradiolu.