CZ301412B6 - Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu - Google Patents
Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301412B6 CZ301412B6 CZ20020706A CZ2002706A CZ301412B6 CZ 301412 B6 CZ301412 B6 CZ 301412B6 CZ 20020706 A CZ20020706 A CZ 20020706A CZ 2002706 A CZ2002706 A CZ 2002706A CZ 301412 B6 CZ301412 B6 CZ 301412B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- estrogen
- mesoprogestin
- mesoprogestins
- progesterone
- replacement therapy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 title abstract 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 76
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 76
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 38
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 18
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 11
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 11
- 241000700198 Cavia Species 0.000 claims description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 8
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 5
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- -1 estradiol ester Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract 3
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 13
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 11
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 11
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 11
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 9
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 6
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 229940121912 Progesterone receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 239000004015 abortifacient agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009982 effect on human Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003623 progesteronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Predkládané rešení se týká použití mesoprogestinu vybraných ze skupiny sestávající z 4-[17.beta.-methoxy-17.alfa.-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyd-(1E)-oximu (J867), 4-[17.beta.-hydroxy-17.alfa.-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyd-(1E)-oximu (J912) a 4-[17.beta.-methoxy-17.alfa.-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl]benzaldehyd-(1E)-[O-(ethylamino)karbonyl]oximu (J956) jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu (HRT). Mesoprogestiny jsou definovány jako slouceniny, které mají agonistickou i antagonistickou aktivitu na receptor pro progesteron (PR) in vivo. Stabilizují funkci PR na stredním stupni agonistické a antagonistické aktivity. Odpovídající funkcní stav nemuže být dosažen samotnými progestiny nebo samotnými antiprogestiny.
Description
Použití specifických mesoprogestinů jako farmaceutické složky pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká oboru hormonální substituční léčby (HRT), zejména hormonální substituce užitím mesoprogestinů, a to především symptomů, které jsou spojeny s menopauzou.
Dosavadní stav techniky
S nástupem menopauzy u žen se objevují takzvané menopauzální symptomy následkem změněné produkce hormonů. Díky snížené produkci estrogenů se současně zvyšuje riziko osteoporózy (redukce kostní tkáně při zachování stejné struktury kosti způsobená zvýšenou degradací kosti a/nebo srovnání s ženami před menopauzou významně zvýšena frekvence výskytu infarktu myokardu a je pozorována zvýšená incidence dalších kardiovaskulárních onemocnění, což také může být připisováno snížené produkci estrogenů.
Hormonální substituční léčba (HRT = hormone replacement therapy) estrogeny nebo kombinací estrogen/gestagen je spojovány s menopauzou (Emster, V.L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17:201-223).
Estrogen má protektivní účinek na kardiovaskulární systém, na kosti (redukce rizika osteoporózy) a na centrální nervový systém (zabrání takzvaným „návalům horkost“). Ale chronické používání estrogenů v hormonální substituční léčbě vede ke zvýšenému riziku vzniku endometriálního karcinomu (Emster, V. L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17:201-223).
jo Současným použitím gestagenu při hormonální substituční léčbě je potlačen stimulující účinek estrogenů na endometrium (Gibbson, W. E., 1986, Biochemical and Histologie Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women, Am. J. Obstet. Gynecol: 154: 46-61), ale na rozdíl od toho v případě kombinované léčby estrogenem a gestagenem mohou být protektivní účinky estrogenní složky, co se týče plazmatických lipidů, přinejmenším oslabeny (Lobo, R. (1992): The Role of Progestíne in hormone replacement therapy, Am. J. Obstet Gynecol. 1966: 1997-2004).
Kromě toho při léčbě estrogenem/gestagenem založené na dávce hormonů, která je nižší než dávka perorálního kontraceptiva, může nastat nežádoucí menstruační krvácení mezi cykly (Hillard, T. C. et al. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Pattems and Endometrial Histologie Diagnosis, Am. J. Obstet Gynecol, 167: 1-7),
Konečně nedávná zjištění ukazují, že mnohé gestageny mohou výšit riziko karcinomu prsu (Staffs, J. A. et al. (1992): Progestings and Breast Cancer: An Epidemiologie Review, 57: 473— 491), King, R. J. B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis, J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).
Z přehledu tedy souhrnně vyplývá, že dosud známé léčby samotnými estrogeny a kombinované léčby estrogeny/gestageny nepředstavují uspokojivou variantu léčby symptomů, které jsou spojeny s menopauzou.
Nedávno bylo také navrženo použití „pravých“ antiestrogenů pro výrobu léčiv pro hormonální substituční léčbu (HRT) (EP-A-0 178 862). „Pravé“ antiestrogeny jsou, podle EP-A55 O 178 862, například tamoxifen, nafoxidin, MER-25, a také ty antiestrogeny, které působí zpro-1 CZ 301412 B6 středkovaně přes receptor a které mají současně také parciální estrogenní (agonistický) účinek.
Tento parciální estrogenní účinek se týká uteru a kostí.
Nevýhodou takového farmaceutického přípravku, který obsahuje „pravý“ antiestrogen s parciální estrogenním účinkem, je, že vzhledem k chronické estrogenní stimulaci endometria, jaká nastává pří použití estrogenů, existuje zvýšené riziko rozvoje endometriálních karcinům (Fomander, T. et al. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primery Cancers: Lancet21: 117-119).
io Na rozdíl od toho parciálním estrogenním účinkem tamoxífenu jsou způsobeny pozitivní účinky na kosti u žen, a zdá se, že tamoxifen částečně zabraňuje degradaci kostní hmoty (Love, R. R. et al. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Minerál Density in Postmenopausal Women With Breast Cancer, N. Engl. J. Med. 26:852-856).
Kromě toho studie stamoxifenem prokázaly, že jeho antiestrogenní složka je zodpovědná za inhibici růstu, když je použit v léčbě karcinomu prsu u žen po menopauze (Buckley, Μ. Μ. T. et al. (1989), Tamoxifen, A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use, Drugs 37: 451^490).
Kromě toho jsou známy antiestrogeny, jako je například raloxifen, pro inhibici degradace kosti a pro léčbu perimenopauzálního syndromu (US Patent 5 393 763 nebo 5 391 557). Antiestrogeny tohoto typu ukazují jasně redukovaný agonistický (estrogenní) účinek na endometrium, ale na kost projevují významný estrogenní účinek. Protože ale látky také nejsou kompletně disociovány (tj. vždy mají reziduální estrogenní účinek na endometrium), mohou mít také po dlouhodobé léčbě za následek proliferací endometria.
V souladu s tím může být nevyhnutelné chronické používání antiestrogenu s parciálním agonistickým účinkem v hormonální substituční léčbě považováno za škodlivé, protože stimulace endometria může podporovat rozvoj karcinomu endometria.
WO-EP 94/03408 navrhuje pro zabránění této permanentní stimulace endometria současným užíváním sloučeniny s účinkem antagonistickým pro progesteron, a také sloučeniny s antiestrogenním účinkem, zatímco současně existuje parciální agonistický účinek, pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu. V případě takového farmaceutického přípravku inhibuje složka s účinkem antagonistickým pro progesteron změny, které jsou způsobeny parciálním estrogenním účinkem antiestrogenu (stimulace myometria a endometria) pouze v uteru, zatímco ale další estrogenní účinky, které jsou vysoce žádoucí pro hormonální substituční léčbu, například na kost a na kardiovaskulární systém, zůstávají nezměněny.
Podávání estrogenů, volitelně spolu s gestagenem, oba ve velmi nízkých dávkách, které samo o sobě nezajistí stabilní režim krvácení, spojené s periodickým, jednorázovým podáváním antiprogestinu (antagonisty progesteronu) pro antikoncepci a pro hormonální substituční léčbu, je popsáno ve WQ-A 93/17686. Antagonista progesteronu zajistí redukci krvácení z pronikání.
Společné a výhodně současné používání kompetitivního antagonisty progesteronu s estrogenem bez gestagenu je popsáno ve WO-A 94/18983. Použití estrogenů podle této publikace je prováděno zcela podle obvyklých principů substituční léčby estrogeny. Antagonista progesteronu je použit v množství, které inhibuje endometríální proliferací indukovanou estrogenem.
WO-A 97/33589 popisuje farmaceutický přípravek, který obsahuje v kombinaci jednotlivé lékové jednotky estrogenů a jednotlivé lékové jednotky kompetitivního antagonisty progesteronu pro oddělené sekvenční podávání kompetitivního antagonisty progesteronu, který může být použit pro hormonální substituční léčbu, a také balení, které obsahuje tento farmaceutický přípravek.
-2CZ 301412 B6
V každém případě chronická (např, denní) léčba antagonistou progesteronu může vyvolat vedlejší účinky, například v játrech, díky denní zátěži organizmu.
Kromě toho potenciálním nedostatkem antiprogestinů je, že nemůže být zcela vyloučena možnost jejich zneužití pro vyvolání abortu.
WO 99/45023 popisuje S-substituované thiolestery kyseliny 11 p-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité, které mohou být užity pro hormonální substituční terapii, např. JI042.
io
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je proto poskytnout léčivo a způsob pro hormonální substituční léčbu (HRT), které postrádají výše uvedené nedostatky, a které poskytují další výhodné vlastnosti pro HRT,
Dále se vynález týká aplikačních režimů léčiva podle vynálezu pro HRT.
Tento vynález popisuje použití specifických mesoprogestinů vybraných ze skupiny sestávající ze sloučenin J867, J912 a J956 jako farmaceutických složek pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu (HRT).
Dalším aspektem je kombinované použití estrogenu spolu s mesoprogestinem pro výrobu léčiva pro HRT.
Uvedené mesoprogestiny mohou být užity v denním množství 1,0 až 50,0 mg, výhodnější je denní dávka 5,0 až 25,0 mg mesoprogestinů a nej výhodnější je denní dávka 10,0 až 25,0 mg mesoprogestinu.
Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou vhodné jak pro preventivní, tak pro kurativní použití v hormonální substituční léčbě (HRT), protože degradaci kostní hmoty je zabráněno prostřednictvím estrogenu a současně estrogen projevuje protektivní účinek na kardiovaskulární systém a nežádoucímu stimulačnímu účinku na endometrium je zabráněno prostřednictvím antiprolíferativního účinku mesoprogestinů.
Tyto farmaceutické přípravky jsou tedy obzvláště vhodné pro dlouhodobé použití v HRT.
Mesoprogestiny vhodné jako farmaceutické složky pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu (HRT) a jako složka pro kombinované použití spolu s estrogenem pro výrobu léčiva pro
HRT, a také v příslušných způsobech HRT, jsou J867 [4-[ 17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)3OXoestra-4,9-dien-l lp-yl)benzaldehyd-(lE)-oxim]popsaný vDE4332283), J912 [4—[17p— hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l l(3-yl)benzaldehyd-(lE)-oxim] (popsaný v DE4332283) a J956 [4-[17(3-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dien-ll(3yl]benzaldehyd-( 1 E)-[0-(ethylamino)karbonyl]oxim] (popsaný v DE 4332284).
J867 je popsán v DE 4332283 jako sloučenina mající silnou antiprogestagenní a ve srovnání s RU 486 výrazně redukovanou antiglukokortikoidní aktivitu. Navíc je uváděno, že tato sloučenina má (nepřímo) antiestrogenní vlastnosti, což se odráží prostřednictvím snížené děložní hmotnosti u morčat s probíhajícími cykly.
Tyto účinky by slibovaly obzvláště výhodné působení na patologicky modifikované tkáně, ve kterých estrogeny stimulují růst (endometriózní ložiska, myomy, apod,).
Popisy těchto přihlášek se netýkají použití nových sloučenin pro hormonální substituční léčbu.
-3CZ 301412 B6
Také progestagenní aktivita sloučenin, která je výhodná pro zde nárokovanou indikaci HRT<
není v těchto přihláškách vůbec uvedena.
Dále se uvedené přihlášky vůbec nezmiňují o účinné dávce pro požití k léčení jakéhokoliv zde uvedeného stavu.
Podle vynález jsou mesoprogestiny definovány jako sloučeniny, které mají jak agonístickou, tak antagonistickou aktivitu na receptor pro progesteron (PR) in vivo. Jako progestiny a antiproges10 tiny vykazují mesoprogestiny vysokou vazebnou afitinu k PR. Ale ve srovnání buď s progestiny, nebo antiprogestiny projevují mesoprogestiny vysokou vazebnou afinitu k PR. Ale ve srovnání buď s progestiny, nebo antiprogestiny projevují mesoprogestiny odlišné farmakodynamické vlastnosti. Přítomnost progesteronové agonistické aktivity mesoprogestinů, měřená v obecně užívaných biologických testech ín vivo, představuje klíčovou vlastnost této nové skupiny PRM. Tato aktivita ale zůstává nižší než aktivita progesteronu v dávce pro udržení „plateau“ křížky závislosti dávky a reakce. Mesoprogestiny selhaly při udržování březosti u březích hlodavců s provedenou ovariektomií, jakojsou myši a laboratorní potkani.
V klasickém biologickém testu, testu podle McPhaila, který stanovuje progestagenní a anti20 progestagenní účinky na králících (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp 345-346), progesteron dosáhne maximální McPhail skóre 4 (dle definice). Léčba mesoprogestínem bez progesteronu ale dosahuje McPhail skóre, které je vyšší než skóre při jakékoliv dávce RU 486, tj. nad 0,5 až 1,0 výhodněji 2,0 až 3,0, ale je jasně nižší než 4 v „plateau“ křivky závislosti dávky a reakce v klinicky relevantních dávkách pro nárokové indikace (tj. 0,01 mg až 30 mg/králík).
Kapacita mesoprogestinů antagonizovat funkcí progesteronu je také testována v McPhailově testu s použitím dávky progesteronu inhibuje účinek progesteronu do významného stupně, ale maximum inhibice je pod maximem, které lze dosáhnout s RU 486 nebo jiným čistým antiprogestinem (např. onapristonem).
Mesoprogestiny tudíž stabilizují funkci PR na středním stupni aktivity, což poskytuje důvod pro nové klinické aplikace v gynekologické léčbě. Odpovídajícího funkčního stavu nemůže být dosaženo léčbou progestiny nebo antiprogestiny.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. IA: Účinek PR modulátorů podobný působeni progesteronu na dělohu samic králíků iniciovaných estrogenem.
Obr, 1B: Účinek PR modulátorů antagonistický působení progesteronu na dělohu samic králíků iniciovaných estrogenem.
Obr. 2; Hodnocení aktivity vyvolávající porod u morčat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Farmakologické výsledky dokazující použitelnost mesoprogestinů pro hormonální substituční léčbu
-4Ql 301412 B6
PR antagonistické a agonistické vlastnosti mesoprogestinů byly hodnoceny na králících iniciovaných estrogeny vMcPhailově testu podle Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345—
346).
A) hodnocení PR agonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (viz Obrázek 1 A)
Progestagenní aktivita J867, J956 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,003 až 100 mg/králík) byla hodnocena na dospívajících králících iniciovaných estrodiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v nepřítomnosti progesteronu. Progestagenní účinek mesoprogestinů byl pozorován v dávkách io stejných nebo vyšších než 0,03 mg/králík. Progesteron indukoval transformaci endometria v dávkách stejných nebo vyšších než 0,1 mg s maximálním účinkem při 1 mg/králík (přibližně
McPhail skóre 4). Žádný z testovaných mesoprogestinů (J867, J956) nedosáhl maximálního účinku progesteronu. J956 vykazoval v tomto testu dvojfázovou reakci s maximálním účinkem na McPhail skóre 1,5 při dávce 0,3 až 1 mg/králík,
B) hodnocení PR antagonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (viz Obrázek 1B)
Podobně byla hodnocena anti progestagenní aktivita J867, J956 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,001 až 100 mg/králík) na dospívajících králících iniciovaných estradiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v přítomnosti progesteronu (1 mg/králík s.c.), První antiprogestagenní účinek mesoprogestinů a RU 486 byl pozorován při dávce 0,3-1/králík (McPhail index: 0 = žádná transformace, 4 = kompletní transformace). Antiprogestagenní aktivita mesoprogestinů ve vyšších klinicky relevantních dávkách (tj. 3 až 30 mg/králík) byla nižší než dávka RU 486.
V modelu s morčaty, který umožňuje dobrou predikci účinku na člověka, co se týče schopnosti látky vyvolávat potrat (abortivní aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K. Fáhnrich M., Hasan SH., Henderson D., Neef G., Rohde R, (1986): Studies on the mechanism fo action of progesterone antagonists. J, Steroid Biochem. 25: 835-845), mesoprogestiny J867, J912 a J956 vyvolávaly v dávce až 100 mg/kg/den maximální četnost abortů 20 %.
C) vyhodnocení abortivních účinků Fyziologický podklad:
Morče je považováno za relevantní model těhotenství a porodu u člověka (Elger W., Fáhrich M., Beier S., Ching SS., Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists ín pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 1065-1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fáhnrich M., Grundel M., Heermann J., Malmendier A,, Laurent D., Puri CP., Singh MM. Hasan SH., Becker H. (1992), Evaluation of antifertility activities of antigestagens ín ani40 mal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastem Limited, New Delhi, pp. 303-328, Elger W., Faehrich M., Beier S., Qing SS., Chwalisz K. (1986). Mechanism fo action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elge W., Chwalisz K. Faehnrich M. Hasan SH„ Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones ín animal model. In: Garfield RE. (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanismus abortu vyvolaného antiprogestiny u tohoto druhu je zahájení porodu a konečné vypuzení plodu. Abortivní účinky u laboratorních potkanů během velmi časného těhotenství vyjadřují spíše inhibiční účinky na nidaci než zahájení deložních kontrakcí. Studie na modelu laboratorních potkanů vedou k „nadměrnému hodnocení“ potenciálu antiprogestinů ukončit těho50 tenství u člověka. Na rozdíl od toho v modelu na morčatech bez ohledu na dávky antiprogestinů je vysoký podíl stále pokračujících těhotenství, což je podobné situaci u lidí (Elger et aL, Current Concepts in Fertility Regulation and Reproducion, uvedeno výše). Kromě toho u lidí i u morčat existuje silný synergismus mezi antiprogestiny a prostaglandíny, což se týče indukce porodu (viz články uvedené výše a Elger W., Beier S. (1983), Prostaglandine und Antigestagene fůr den
Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination).
-5CZ 301412 B6
Německý Patent DE 333745012, Van Look P. Bygdeman M. (1989). Antiprogestatinal steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).
Hodnocení aktivity vyvolávající porod (viz obrázek 2)
Březí morčata byla léčena 43. a 44. den březostí a pozorována do 50. dne gestace. Účinky různé léčby jsou v tabulce 1 a ne obrázku 2. Pro tento model je typické, že vypuzení plodu nastává několik dnů po léčbě. Bylo možné pozorovat, že mesoprogestiny měly mnohem nižší abortívní aktivitu ve srovnání $ RU486. Bylo zjištěno následující pořadí abortívní aktivity: RU486 > J956 io > J867, J912 > J1042. Rozdíly vzhledem k abortívní aktivitě se zdají být pouze kvalitativní. Není možné zvýšit nízkou abortívní aktivitu mesoprogestinu použitím vyšších dávek.
Tabulka 1
Studie relativní vazebné aktivity (RBA) a EDS0 abortívní aktivity na březích laboratorních potkanech a morčatech
| Sloučenina | RBA (%) # | Abortivni aktivita ED50 (mg/zvíře/den, s.c.) | ||
| PR1 | GR* | lab. potkan3 | morče4 | |
| RU 486 | 506 | 685 | 0,98* | 3,8 |
| Onapriston | 22 | 39 | 1,71* | ca 3 |
| J867 | 302 | 78 | 0,65* | >100 |
| J956 | 345 | 154 | 0,64* | 20 |
| J912 | 162 | 16 | 0,36 | > 100 |
# dle Kaufmanna, 'progesteron = 100 %, 2dexamethason = 100% ‘'léčba dny 5-7 březosti, obdukce den 9,4léěba dny 43-44 březosti, obdukce den 50. *SAS, probitová analýza.
Příklad 2 25
Aplikační formy a režimy estrogenů a mesoprogestinu podle vynálezu
Estrogenní aspekt tohoto vynálezu je analogický s obvyklou substituční léčbou estrogeny. Proto tedy každá sloučenina, která je účinná jako estrogen, může být použita ve známých dávkách a podle metod, které jsou známy pro substituční léčbu estrogeny.
Jako estrogeny jsou pro účely tohoto vynálezu vhodné všechny estrogenní aktivní sloučeniny.
• Estrogeny, které mohou být použity v oblasti tohoto vynálezu jsou, například ethynylestradiol, 35 17p~estradiol a také jeho estery, jako je například estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, cypionát, -undecylát, -enantát a/nebo další estery estradiolů (UP-PS 2 611 773, US-PS 2 990 414, US-PS 2 054 271, US-PS 2 225 419 a US-PS 2 156 599) a konjugované estrogeny.
• Estradiol- ethynylestradiol- a estron-3-sulfamáty, například estron-N,N-dimethylsulfamát, 40 estron-N,N-diethylsulfamát, ethynylestradiol-3-N,N-dimethylsulfamát, ethy nylestradio 1-3N,N diethylsulfamát, ethynylestradiol-3-N,N-tetramethylensulfamát, estronsulfamát, estradiol3-sulfamát, estradiol-3-N,N-dimethylsulfamát, estradiol-3-N,N-diethylsulfamát, ethynylestra-6CZ 301412 B6 diol-3-sulfamát, které všechny přestavují prekurzory léků pro odpovídající 3-hydroxy sloučeniny (W. Elger et al., vJ. Steroid Biochem. Molec, Biol., Vol. 55, No. 395-403, 1995, DE 44 29 398 A1 a DE 44 29 397 A1), a mohou také být použity ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu.
• Konečně, perorální biologicky dostupné deriváty 17a- a Πβ-estradiolu s modifikovaným Dkruhem steroidního skeletu jsou také vhodné.
• Podle vynálezu je výhodné použití přírodních estrogenů (také konjugovaných estrogenů) nebo ío prekurzorů přírodních estrogenů.
Mesoprogestiny podle předloženého vynálezu mohou být použity analogicky jako antiprogestiny v režimech HRT spolu s estrogeny, jakje již popsáno z jiného hlediska.
Analogicky k WO-A 94/18983 jsou obě účinné látky, estrogen a mesoprogestin, podávány současně, buď v kombinaci, nebo odděleně a nepřerušovaně. Toto podávání může být na denní bázi nebo v delších pravidelných intervalech v závislosti na rychlosti uvolňování účinné látky z její farmaceutické formulace (lékové formy) nebo v závislosti na kinetice biologické dostupnosti samotné příslušné účinné sloučeniny.
Další možnost, jak účinně kombinovat substituci estrogenem a léčbu mosoprogestinem, vyplývá ze sekvenčního aplikačního režimu popsaného pro kombinaci estrogen/kompetitivní antagonista progesteronu ve WO-A 97/33589.
Podle tohoto režimu lékové jednotkové formy (dávkové jednotky) estrogenů jsou zamýšleny pro podávání výhodně po období 28 až 112 dnů.
V dalším provedení jsou poskytnuty lékové jednotkové formy mesoprogestinu pro podávání po období alespoň 4 dnů a většinou 30 dnů.
Speciální provedení obsahuje lékové jednotkové formy mesoprogestinu pro podávání po období 7 dnů.
Farmaceutický přípravek je výhodně navržen tak, že dávkové jednotky estrogenů a dávkové jed35 notky mesoprogestinu se vyskytují společně ve farmaceutickém přípravku v takovém množství, že součet množství denních dávkových jednotek estrogenů a dávkových jednotek mesoprogestinu je 28 nebo 28 plus 7 nebo 28 plus násobek 7.
Aplikace tohoto provedení farmaceutického přípravku podle vynálezu tedy vede k aplikačnímu cyklu, který trvá přesně určitý počet týdnů, ale alespoň čtyři týdny,
Jako příklady mohou být použity následující přípravky:
• 28 denních jednotek (lékových forem) estrogenů + 7 denních jednotek mesoprogestinu, 28 denních jednotek estrogenů + 21 denních jednotek mesoprogestinu, 56 denních jednotek estroge45 nu + 21 denních jednotek mesoprogestinu, apod.
Jsou ale také možné výhodné farmaceutické přípravky, ve kterých počet denních lékových jednotek estrogenů a počet lékových jednotek mesoprogestinu není v každém případě 7 nebo násobek 7, je pouze důležité, že součet těchto denních jednotek může být dělen 7, tj. že aplikace far50 maceutického přípravku vede přesně ke 4-týdennímu nebo několikatýdennímu aplikačnímu cyklu.
Ještě další aplikační režim je HRT, ve kterém je jako složka použit mesoprogestin, začíná podáváním samotného mesoprogestinu v perimenopauze. V období kolem očekávaného výskytu
-7CZ 301412 B6 menopauzy je podáván kromě mesoprogestinu estrogen. Poté jsou obě složky podávány společně až do konce léčby.
Alternativně může být použit po menopauze mesoprogestin podle předloženého vynálezu samot5 ný, tj. bez estrogenu, díky svým tkáňově specifickým účinkům na kosti (prevence osteoporózy) a prsní žlázu (inhibice proliferace). Tento režim může být prospěšný pro ženy, které nesnášejí estrogeny.
To vede ke spolehlivé indukci amenorey již během perimenopauzy a zaručuje stále ještě nezbytio nou antikoncepci v tomto stadiu života. Nebo mohou být nezbytné alternativní antikoncepční prostředky, ale ty nedosáhnou amenorey.
Perimenopauzální ženy vykazují zvýšenou frekvenci výskytu krvácení z pronikání. To je hlavně způsobeno nedostatečností corpus luteum s nepřiměřenou produkcí progesteronu. Produkce estrogenu je obecně u perimenopauzálních žen udržována. Mesoprogestin je tedy podáván před menopauzou, aby se stabilizovalo endometrium. Po menopauze, což může být stanoveno měřením hladin estrogenu, jak je odborníkům známo, mesoprogestin podle předloženého vynálezu je podáván v kombinaci s estrogenem nebo směsí estrogenů,
Po menopauze se mesoprogestin stará o endometriální protekci nezbytnou při substituční léčbě estrogeny pomocí suprese endometriální proliferace. Tato kombinace mesoprogestinu a estrogenu podle vynálezu zajistí indukci a udržování amenorey během perimenopauzy.
Podávání může být opět na denní bázi nebo v delších pravidelných intervalech v závislosti na rychlosti uvolňování účinné látky zjejí farmaceutické formulace nebo v závislosti na kinetice biologické dostupnosti samotné příslušné účinné sloučeniny.
Výhodně je ve všech aplikačních režimech mesoprogestin podle předloženého vynálezu podáván v dávce postačující pro dosažení účinné amenorey od začátku léčby. Dávky mesoprogestinu, které jsou schopné indukovat a udržovat amenoreu, mohou být určeny rutinně a obvyklými metodami, například stanovením účinnosti v klinických zkouškách.
Zvláštní výhodou zde popsané metody HRT ve srovnání s klasickými přípravky estrogenu/gestagenu pro HRT je amenorea od začátku léčby (přípravky estrogenu/gestagenu vedou ke krvácení z pronikání v prvních aplikačních cyklech) a redukované účinky na lipidový metabolismus a náladu.
Ve srovnání s režimem obsahující antagonisty progesteronu poskytují mesoprogestiny podle předloženého vynálezu mnohem vyváženější endometriální protekci díky vlastní parciální pro40 gestagenní aktivitě. Přítomnost agonistické aktivity receptoru pro progesteron je prospěšná, co se týče ochrany endometria, tj. prevence endometriální hyperplazie způsobené účinkem estrogenů na endometrium bez příslušné odpovědi. Příznaky endometriální hyperstimulace byly v minulosti popsány po dlouhodobé léčbě endometriózy s RÚ 486 (Murphy AA., Kettel LM., Morales AJ., et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil, Steril.
63: 761-766).
Na druhé straně, nedostatky progestinů, tj. negativní účinky na lipidový metabolismus a náladu a stimulační účinky na prsní žlázu, jsou redukovány nebo chybí během léčby mesoprogestinem.
Kromě toho neexistuje možnost zneužití jako abortivní prostředek díky vysokým dívkám mesoprogestinu potřebným pro vyvolání abortu.
Podle všech provedení může být v lékových jednotkových lékových formách, které jsou zamýšleny pro denní podávání, přítomný estrogen.
-8CZ 5U141Z B6
Mesoprogestin podle předloženého vynálezu může být také přítomný v denních perorálních lékových jednotkových formách.
Jestliže jsou lékové jednotkové formy mesoprogestinu poskytnuty pro podávání po období 7 dnů, mohou být tyto lékové jednoty výhodně přítomné ve formě lékové jednotky, která může být podávána jednou týdně.
V takové lékové jednotce, která má být podávána jednou týdně, může být mesoprogestin výhodně formulován do lékové formy, která má opožděné uvolňování účinné složky.
io
Příklady následujících sekvenčních aplikačních režimů obsahují:
• 2 až 3 měsíce podávání estrogenu, pak následuje 1 až 30 dnů podávání mesoprogestinu • střídavé podávání E a mesoprogestinu, takzvaný třídenní „on/of ‘ režim: 3 dny estrogen, pak t5 následuje 3 dny mesoprogestin, pak následuje 3 dny estrogen, apod. (poznámka: tento režim progestin/estrogen je v současnosti používán v USA pro dosažení amenorey).
Opožděné uvolňování mesoprogestinu může být dosaženo například pomocí formulace lékové jednotky, která má být podávána perorálně, jako kompozitní tablety, nebo poskytnutí lékové jed20 notky, která má být podávána perorálně, s obalem rozvolňujícím se postupně v průběhu času, jak je odborníkovi známo.
Derivatizací, například esterifikací volné hydroxyskupiny účinného prekurzorů, může mesoprogestin, který je použit pro výrobu léčiva podle vynálezu, také dosáhnout delšího biologického poločasu, než má tento prekurzor. Výsledkem je, že je také dosaženo dlouhodobější působení.
Mesoprogestin pro tento vynález je výhodně vybrán ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny J867, J912, J956.
Pro účely tohoto vynálezu je formulace estrogenu a mesoprogestinu prováděna zcela obvykle, jak je již známo pro formulaci těchto sloučenin pro jejich jednotlivá použití při hormonální substituční léčbě estrogenem, například Cycloprogynova, nebo jak bylo popsáno pro J867 v DE 4332283.
Je také odkazováno na informace, kteréjsou obsaženy ve WO-A 93/17686 a WO-A 94/18983.
Kromě perorálního podávání estrogenu a mesoprogestinu je stejně tak možné podávat jednu nebo obě složky transdermálně, například kožní náplastí, což je nejlépe známo pro podávání estrogenu (Climara Patch).
Kromě toho, podávání může být prováděno s použitím intrauterinního systému s uvolňováním léčiva (viz Mířena), ale tato varianta není výhodná v oblasti tohoto vynálezu.
Podávání jedné nebo obou složek v depotní formulací je také možné.
Konečně, všechny výše uvedené typy podávání mohou být kombinovány. Například, estrogen může být podáván transdermálně kožní náplastí a antagonista progesteronu může být podáván denně perorálně nebo jednou či více vícekrát jako depotní formulace.
Estrogen je obsažen v denní lékové jednotkové formě podle vynálezu v množství 1 až 2 mg 17β— estradiolu nebo biologicky ekvivalentního množství jiného estrogenu.
Za biologicky ekvivalentní množství jiných estrogenů mohou být pro účely tohoto vynálezu považována následující množství:
-9CZ 301412 B6 • ethynylestradiol, 5 až 35 pg • konjugované estrogeny, 0,3 až 1,25 mg.
· v případě transdermálního podávání estrogenu, transdermální aplikační systém by měl uvolňovat denně přibližně 50 pg 17p-estradiolu nebo biologicky ekvivalentní množství jiného estrogenu.
• je také možné podávání estrogenu s použitím vaginálního krému nebo vaginálního kroužku, io Denní množství jsou přibližně 1,25 mg nebo 0,2 mg v případě 17β—estradiolu. V tomto případě se jedná pouze o přibližné hodnoty.
Ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu je mesoprogestin obsažen v každé lékové jednotce výhodně v takovém množství, které, když je používáno po předpokládanou dlouhou dobu, posta15 čuje pro to, aby se objevila amenorea.
V obzvláště výhodném provedení farmaceutickém přípravku podle vynálezu je mesoprogestin obsažen v každé denní lékové jednotce v množství, které je totožné 0,5 mg až 50 mg, výhodně 1 mg až 25 mg J867.
Biologicky totožné dávky mesoprogestinu mohou být stanoveny McPhailovým testem.
Balení, které obsahuje farmaceutický přípravek podle vynálezu, je připraveno tak, že kromě složky (složek) mesoprogestinu (a estrogenu) v příslušné zamýšlené lékové formě pro podávání (perorálně ve formě pilulek, potažených tablet, apod. v balení v blistrech, jak může být vhodné pro estrogen a/nebo antagonisty progesteronu nebo estrogen, jako kožní náplast a antagonista progesteronu ve formě pilulek, potažených tablet, apod. v blistru, nebo v tobolce, jako depotní přípravek, který má být podáván jednou), toto balení také obsahuje instrukce pro použití farmaceutického přípravku (příbalový leták).
Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem substitucí genericky nebo specificky popsaných reagujících složek a/nebo pracovních podmínek tohoto vynálezu za ty, které byly použity v předcházejících příkladech.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití mesoprogestinu vybraných ze skupiny sestávající z4—[ 17p-methoxy-l 7a-ýmethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 (3-yl)benzaldehyd-(l E)oximu J867,4-[ 17f3-hydroxy-17a-(methoxymethy l)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-y l)benzaldehyd-( 1E)45 oximuJ912a4-[l 7p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 (3-yl)benzaldehyd-( 1 E)—[O— (ethylamino)karbonyl]oximu J956 jako farmaceutické složky pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu HRT.
- 2. Použití mesoprogestinu podle nároku 1 společně s estrogenem pro výrobu léčiva pro HRT.
- 3. Použití mesoprogestinu podle nároku 1 nebo 2, kdy denní množství je 1,0 až 50,0 mg.- 10CZ 30141Z B6
- 4. Použití podle nároku 3, kdy denní dávka mesoprogestinu je 5,0 až 25,0 mg.
- 5. Použití podle nároku 4, kdy denní dávka je 10,0 až 25,0 mg.
- 6. Použití podle nároku 2, kdy estrogen je ethynylestradíol, estradiol, ester estradiolu nebo 3 sulfamát 17p-ethynylestradiolu nebo 17p-estradiolu.2 výkresy-11 CZ 301412 B6Obr. ΙΑ, IBÚčinek PR-modulátorů podobný působeni progesteronu {horní obr. 1A) a progesteronu antagonistický (dolní obr. IB) na dělohu dospívajících králíků iniciovaných estrogenem (test podle McPhaila) mg/zvíře/den-0—vehikulum -B-progesteron -»-RU486 -4-1867 ---J956 -Á-J1042 mg/zvíře/den (dávka testované látky + 1,0 mg progesteron)- 12CZ 301412 B6Obr. 2Kumulativní četnost abortů do 50. dne u morčat, léčba 43. a 44. den březosti s.c. injekcí. (#/#) « četnost abortů
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38614099A | 1999-08-31 | 1999-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002706A3 CZ2002706A3 (cs) | 2002-10-16 |
| CZ301412B6 true CZ301412B6 (cs) | 2010-02-24 |
Family
ID=23524333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20020706A CZ301412B6 (cs) | 1999-08-31 | 2000-08-31 | Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605924B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003513908A (cs) |
| KR (1) | KR100729311B1 (cs) |
| CN (1) | CN1454088A (cs) |
| AR (1) | AR025456A1 (cs) |
| AT (1) | ATE413168T1 (cs) |
| AU (1) | AU781836B2 (cs) |
| BG (1) | BG65846B1 (cs) |
| BR (1) | BR0013710A (cs) |
| CA (1) | CA2383659C (cs) |
| CO (1) | CO5200773A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ301412B6 (cs) |
| DE (1) | DE60040764D1 (cs) |
| EA (1) | EA007840B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200102A (cs) |
| ES (1) | ES2316402T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020266A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0202460A3 (cs) |
| IL (2) | IL148417A0 (cs) |
| LT (1) | LT5011B (cs) |
| LV (1) | LV12942B (cs) |
| MX (1) | MXPA02002190A (cs) |
| NO (1) | NO20021000L (cs) |
| NZ (1) | NZ517469A (cs) |
| PE (1) | PE20010581A1 (cs) |
| PL (1) | PL198798B1 (cs) |
| RO (1) | RO122180B1 (cs) |
| RS (1) | RS50396B (cs) |
| SI (1) | SI20851B (cs) |
| SK (1) | SK287121B6 (cs) |
| UA (1) | UA75339C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001034126A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201621B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| DE50304970D1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-10-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
| US20040097591A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Kristof Chwalisz | Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency |
| RU2611370C1 (ru) * | 2016-01-12 | 2017-02-21 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинская Корпорация "РАНА" | Применение препарата Лаеннек для уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов (варианты) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0648779A2 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-19 | JENAPHARM GmbH | Neue 11-Benzaldoxim-17beta methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| WO1996012494A1 (de) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Kompetitive progesteronantagonisten zur bedarfsorientierten weiblichen fertilitätskontrolle |
| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| WO1997049407A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-anti-progestogen regimens |
| WO1999045023A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | S-SUBSTITUIERTE 11β-BENZALDOXIM-ESTRA-4,9-DIEN-KOHLENSÄURETHIOLESTER, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| DE699310C (de) | 1936-11-20 | 1940-11-27 | Chemische Ind Ges | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung veresterten Verbindungen vom Typus des Oestradiols |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| MX9301121A (es) * | 1992-03-02 | 1993-09-01 | Schering Ag | Metodo y equipo para la contracepcion oral y regulacion de la menstruacion con estrogeno/progestina/aniprogestina. |
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| DE4225623C2 (de) * | 1992-08-03 | 1994-06-30 | Karl Hehl | Verfahren zur Herstellung einer pulverförmigen Spritzgußmasse für die Herstellung von Porzellan und deren Verwendung |
| US5391557A (en) * | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| JP2002534517A (ja) * | 1999-01-14 | 2002-10-15 | バイエル・コーポレーシヨン | プロゲステロンレセプタ結合剤として用いるための置換２−アリールイミノ複素環類およびそれを含有する組成物 |
-
2000
- 2000-08-31 RS YUP-141/02A patent/RS50396B/sr unknown
- 2000-08-31 HU HU0202460A patent/HUP0202460A3/hu unknown
- 2000-08-31 DE DE60040764T patent/DE60040764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CO CO00065516A patent/CO5200773A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AR ARP000104537A patent/AR025456A1/es unknown
- 2000-08-31 AT AT00991840T patent/ATE413168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 UA UA2002032428A patent/UA75339C2/uk unknown
- 2000-08-31 ES ES00991840T patent/ES2316402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 SI SI200020041A patent/SI20851B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CN CN00812257A patent/CN1454088A/zh active Pending
- 2000-08-31 PL PL353931A patent/PL198798B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CZ CZ20020706A patent/CZ301412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EE EEP200200102A patent/EE200200102A/xx unknown
- 2000-08-31 EA EA200200285A patent/EA007840B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 NZ NZ517469A patent/NZ517469A/en unknown
- 2000-08-31 PE PE2000000892A patent/PE20010581A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 CA CA002383659A patent/CA2383659C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 RO ROA200200230A patent/RO122180B1/ro unknown
- 2000-08-31 IL IL14841700A patent/IL148417A0/xx unknown
- 2000-08-31 KR KR1020027002815A patent/KR100729311B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-31 BR BR0013710-3A patent/BR0013710A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023771 patent/WO2001034126A2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 EP EP00991840A patent/EP1605924B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 JP JP2001536126A patent/JP2003513908A/ja active Pending
- 2000-08-31 AU AU36332/01A patent/AU781836B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 HR HR20020266A patent/HRP20020266A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 SK SK297-2002A patent/SK287121B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106443A patent/BG65846B1/bg unknown
- 2002-02-26 ZA ZA200201621A patent/ZA200201621B/en unknown
- 2002-02-27 IL IL148417A patent/IL148417A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NO NO20021000A patent/NO20021000L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXPA02002190A patent/MXPA02002190A/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 LT LT2002037A patent/LT5011B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-54A patent/LV12942B/en unknown
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5468736A (en) * | 1993-02-25 | 1995-11-21 | The Medical College Of Hampton Road | Hormone replacement therapy |
| DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0648779A2 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-19 | JENAPHARM GmbH | Neue 11-Benzaldoxim-17beta methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1996012494A1 (de) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Kompetitive progesteronantagonisten zur bedarfsorientierten weiblichen fertilitätskontrolle |
| DE19610635A1 (de) * | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Ag | Sequentielle Estrogen/Progesteronantagonist-Kombination für die Hormonersatz-Therapie |
| WO1997049407A1 (en) * | 1996-06-25 | 1997-12-31 | Akzo Nobel N.V. | Progestogen-anti-progestogen regimens |
| WO1999045023A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-10 | Jenapharm Gmbh & Co. Kg | S-SUBSTITUIERTE 11β-BENZALDOXIM-ESTRA-4,9-DIEN-KOHLENSÄURETHIOLESTER, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1330039C (en) | Compounds having anti-progestational and anti-estrogenic activities for the treatment of hormone-dependent tumors | |
| KR100385663B1 (ko) | 여성피임용으로함께사용될수있는프로게스테론길항작용및항에스트로겐작용이있는화합물 | |
| CZ285690B6 (cs) | Kombinace antagonistů progesteronu a antiestrogenu s parciálním antagonistickým účinkem pro hormonovou substituční terapii pro ženy v perimenopausálním a postmenopausálním období | |
| CZ204895A3 (en) | Set for substitute hormonal therapy | |
| SK10497A3 (en) | Use of a progesterone antagonist and of a gestagen for the treatment of endometriosis or leiomyomata uteri | |
| SK2982002A3 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of female contraceptives | |
| CZ301412B6 (cs) | Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| CZ293771B6 (cs) | Použití steroidních antagonistů estrogenových receptorů pro výrobu léčiv |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100831 |