CZ301412B6

CZ301412B6 - Použití specifických mesoprogestinu jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu

Info

Publication number: CZ301412B6
Application number: CZ20020706A
Authority: CZ
Inventors: Elger@Walter; Chwalisz@Kristof; Schubert@Gerd
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2010-02-24
Also published as: NZ517469A; EA007840B1; EE200200102A; EP1605924A2; EP1605924B1; WO2001034126A2; RO122180B1; CN1454088A; LV12942B; IL148417A; UA75339C2; LT5011B; HRP20020266A2; NO20021000L; WO2001034126A9; BG65846B1; BR0013710A; CZ2002706A3; CA2383659C; AR025456A1

Abstract

Predkládané rešení se týká použití mesoprogestinu vybraných ze skupiny sestávající z 4-[17.beta.-methoxy-17.alfa.-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyd-(1E)-oximu (J867), 4-[17.beta.-hydroxy-17.alfa.-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl)benzaldehyd-(1E)-oximu (J912) a 4-[17.beta.-methoxy-17.alfa.-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-11.beta.-yl]benzaldehyd-(1E)-[O-(ethylamino)karbonyl]oximu (J956) jako farmaceutické složky pro výrobu léciva pro hormonální substitucní lécbu (HRT). Mesoprogestiny jsou definovány jako slouceniny, které mají agonistickou i antagonistickou aktivitu na receptor pro progesteron (PR) in vivo. Stabilizují funkci PR na stredním stupni agonistické a antagonistické aktivity. Odpovídající funkcní stav nemuže být dosažen samotnými progestiny nebo samotnými antiprogestiny.

Description

Použití specifických mesoprogestinů jako farmaceutické složky pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká oboru hormonální substituční léčby (HRT), zejména hormonální substituce užitím mesoprogestinů, a to především symptomů, které jsou spojeny s menopauzou.

Dosavadní stav techniky

S nástupem menopauzy u žen se objevují takzvané menopauzální symptomy následkem změněné produkce hormonů. Díky snížené produkci estrogenů se současně zvyšuje riziko osteoporózy (redukce kostní tkáně při zachování stejné struktury kosti způsobená zvýšenou degradací kosti a/nebo srovnání s ženami před menopauzou významně zvýšena frekvence výskytu infarktu myokardu a je pozorována zvýšená incidence dalších kardiovaskulárních onemocnění, což také může být připisováno snížené produkci estrogenů.

Hormonální substituční léčba (HRT = hormone replacement therapy) estrogeny nebo kombinací estrogen/gestagen je spojovány s menopauzou (Emster, V.L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17:201-223).

Estrogen má protektivní účinek na kardiovaskulární systém, na kosti (redukce rizika osteoporózy) a na centrální nervový systém (zabrání takzvaným „návalům horkost“). Ale chronické používání estrogenů v hormonální substituční léčbě vede ke zvýšenému riziku vzniku endometriálního karcinomu (Emster, V. L. et al. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormon Use, Prev. Med. 17:201-223).

jo Současným použitím gestagenu při hormonální substituční léčbě je potlačen stimulující účinek estrogenů na endometrium (Gibbson, W. E., 1986, Biochemical and Histologie Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women, Am. J. Obstet. Gynecol: 154: 46-61), ale na rozdíl od toho v případě kombinované léčby estrogenem a gestagenem mohou být protektivní účinky estrogenní složky, co se týče plazmatických lipidů, přinejmenším oslabeny (Lobo, R. (1992): The Role of Progestíne in hormone replacement therapy, Am. J. Obstet Gynecol. 1966: 1997-2004).

Kromě toho při léčbě estrogenem/gestagenem založené na dávce hormonů, která je nižší než dávka perorálního kontraceptiva, může nastat nežádoucí menstruační krvácení mezi cykly (Hillard, T. C. et al. (1992): Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Pattems and Endometrial Histologie Diagnosis, Am. J. Obstet Gynecol, 167: 1-7),

Konečně nedávná zjištění ukazují, že mnohé gestageny mohou výšit riziko karcinomu prsu (Staffs, J. A. et al. (1992): Progestings and Breast Cancer: An Epidemiologie Review, 57: 473— 491), King, R. J. B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis, J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118).

Z přehledu tedy souhrnně vyplývá, že dosud známé léčby samotnými estrogeny a kombinované léčby estrogeny/gestageny nepředstavují uspokojivou variantu léčby symptomů, které jsou spojeny s menopauzou.

Nedávno bylo také navrženo použití „pravých“ antiestrogenů pro výrobu léčiv pro hormonální substituční léčbu (HRT) (EP-A-0 178 862). „Pravé“ antiestrogeny jsou, podle EP-A55 O 178 862, například tamoxifen, nafoxidin, MER-25, a také ty antiestrogeny, které působí zpro-1 CZ 301412 B6 středkovaně přes receptor a které mají současně také parciální estrogenní (agonistický) účinek.

Tento parciální estrogenní účinek se týká uteru a kostí.

Nevýhodou takového farmaceutického přípravku, který obsahuje „pravý“ antiestrogen s parciální estrogenním účinkem, je, že vzhledem k chronické estrogenní stimulaci endometria, jaká nastává pří použití estrogenů, existuje zvýšené riziko rozvoje endometriálních karcinům (Fomander, T. et al. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primery Cancers: Lancet21: 117-119).

io Na rozdíl od toho parciálním estrogenním účinkem tamoxífenu jsou způsobeny pozitivní účinky na kosti u žen, a zdá se, že tamoxifen částečně zabraňuje degradaci kostní hmoty (Love, R. R. et al. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Minerál Density in Postmenopausal Women With Breast Cancer, N. Engl. J. Med. 26:852-856).

Kromě toho studie stamoxifenem prokázaly, že jeho antiestrogenní složka je zodpovědná za inhibici růstu, když je použit v léčbě karcinomu prsu u žen po menopauze (Buckley, Μ. Μ. T. et al. (1989), Tamoxifen, A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use, Drugs 37: 451^490).

Kromě toho jsou známy antiestrogeny, jako je například raloxifen, pro inhibici degradace kosti a pro léčbu perimenopauzálního syndromu (US Patent 5 393 763 nebo 5 391 557). Antiestrogeny tohoto typu ukazují jasně redukovaný agonistický (estrogenní) účinek na endometrium, ale na kost projevují významný estrogenní účinek. Protože ale látky také nejsou kompletně disociovány (tj. vždy mají reziduální estrogenní účinek na endometrium), mohou mít také po dlouhodobé léčbě za následek proliferací endometria.

V souladu s tím může být nevyhnutelné chronické používání antiestrogenu s parciálním agonistickým účinkem v hormonální substituční léčbě považováno za škodlivé, protože stimulace endometria může podporovat rozvoj karcinomu endometria.

WO-EP 94/03408 navrhuje pro zabránění této permanentní stimulace endometria současným užíváním sloučeniny s účinkem antagonistickým pro progesteron, a také sloučeniny s antiestrogenním účinkem, zatímco současně existuje parciální agonistický účinek, pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu. V případě takového farmaceutického přípravku inhibuje složka s účinkem antagonistickým pro progesteron změny, které jsou způsobeny parciálním estrogenním účinkem antiestrogenu (stimulace myometria a endometria) pouze v uteru, zatímco ale další estrogenní účinky, které jsou vysoce žádoucí pro hormonální substituční léčbu, například na kost a na kardiovaskulární systém, zůstávají nezměněny.

Podávání estrogenů, volitelně spolu s gestagenem, oba ve velmi nízkých dávkách, které samo o sobě nezajistí stabilní režim krvácení, spojené s periodickým, jednorázovým podáváním antiprogestinu (antagonisty progesteronu) pro antikoncepci a pro hormonální substituční léčbu, je popsáno ve WQ-A 93/17686. Antagonista progesteronu zajistí redukci krvácení z pronikání.

Společné a výhodně současné používání kompetitivního antagonisty progesteronu s estrogenem bez gestagenu je popsáno ve WO-A 94/18983. Použití estrogenů podle této publikace je prováděno zcela podle obvyklých principů substituční léčby estrogeny. Antagonista progesteronu je použit v množství, které inhibuje endometríální proliferací indukovanou estrogenem.

WO-A 97/33589 popisuje farmaceutický přípravek, který obsahuje v kombinaci jednotlivé lékové jednotky estrogenů a jednotlivé lékové jednotky kompetitivního antagonisty progesteronu pro oddělené sekvenční podávání kompetitivního antagonisty progesteronu, který může být použit pro hormonální substituční léčbu, a také balení, které obsahuje tento farmaceutický přípravek.

-2CZ 301412 B6

V každém případě chronická (např, denní) léčba antagonistou progesteronu může vyvolat vedlejší účinky, například v játrech, díky denní zátěži organizmu.

Kromě toho potenciálním nedostatkem antiprogestinů je, že nemůže být zcela vyloučena možnost jejich zneužití pro vyvolání abortu.

WO 99/45023 popisuje S-substituované thiolestery kyseliny 11 p-benzaldoxim-estra-4,9-dienuhličité, které mohou být užity pro hormonální substituční terapii, např. JI042.

io

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je proto poskytnout léčivo a způsob pro hormonální substituční léčbu (HRT), které postrádají výše uvedené nedostatky, a které poskytují další výhodné vlastnosti pro HRT,

Dále se vynález týká aplikačních režimů léčiva podle vynálezu pro HRT.

Tento vynález popisuje použití specifických mesoprogestinů vybraných ze skupiny sestávající ze sloučenin J867, J912 a J956 jako farmaceutických složek pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu (HRT).

Dalším aspektem je kombinované použití estrogenu spolu s mesoprogestinem pro výrobu léčiva pro HRT.

Uvedené mesoprogestiny mohou být užity v denním množství 1,0 až 50,0 mg, výhodnější je denní dávka 5,0 až 25,0 mg mesoprogestinů a nej výhodnější je denní dávka 10,0 až 25,0 mg mesoprogestinu.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu jsou vhodné jak pro preventivní, tak pro kurativní použití v hormonální substituční léčbě (HRT), protože degradaci kostní hmoty je zabráněno prostřednictvím estrogenu a současně estrogen projevuje protektivní účinek na kardiovaskulární systém a nežádoucímu stimulačnímu účinku na endometrium je zabráněno prostřednictvím antiprolíferativního účinku mesoprogestinů.

Tyto farmaceutické přípravky jsou tedy obzvláště vhodné pro dlouhodobé použití v HRT.

Mesoprogestiny vhodné jako farmaceutické složky pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu (HRT) a jako složka pro kombinované použití spolu s estrogenem pro výrobu léčiva pro

HRT, a také v příslušných způsobech HRT, jsou J867 [4-[ 17p-methoxy-17a-(methoxymethyl)3OXoestra-4,9-dien-l lp-yl)benzaldehyd-(lE)-oxim]popsaný vDE4332283), J912 [4—[17p— hydroxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l l(3-yl)benzaldehyd-(lE)-oxim] (popsaný v DE4332283) a J956 [4-[17(3-methoxy-17a-(methoxymethyl)-3-oxo-estra-4,9-dien-ll(3yl]benzaldehyd-( 1 E)-[0-(ethylamino)karbonyl]oxim] (popsaný v DE 4332284).

J867 je popsán v DE 4332283 jako sloučenina mající silnou antiprogestagenní a ve srovnání s RU 486 výrazně redukovanou antiglukokortikoidní aktivitu. Navíc je uváděno, že tato sloučenina má (nepřímo) antiestrogenní vlastnosti, což se odráží prostřednictvím snížené děložní hmotnosti u morčat s probíhajícími cykly.

Tyto účinky by slibovaly obzvláště výhodné působení na patologicky modifikované tkáně, ve kterých estrogeny stimulují růst (endometriózní ložiska, myomy, apod,).

Popisy těchto přihlášek se netýkají použití nových sloučenin pro hormonální substituční léčbu.

-3CZ 301412 B6

Také progestagenní aktivita sloučenin, která je výhodná pro zde nárokovanou indikaci HRT<

není v těchto přihláškách vůbec uvedena.

Dále se uvedené přihlášky vůbec nezmiňují o účinné dávce pro požití k léčení jakéhokoliv zde uvedeného stavu.

Podle vynález jsou mesoprogestiny definovány jako sloučeniny, které mají jak agonístickou, tak antagonistickou aktivitu na receptor pro progesteron (PR) in vivo. Jako progestiny a antiproges10 tiny vykazují mesoprogestiny vysokou vazebnou afitinu k PR. Ale ve srovnání buď s progestiny, nebo antiprogestiny projevují mesoprogestiny vysokou vazebnou afinitu k PR. Ale ve srovnání buď s progestiny, nebo antiprogestiny projevují mesoprogestiny odlišné farmakodynamické vlastnosti. Přítomnost progesteronové agonistické aktivity mesoprogestinů, měřená v obecně užívaných biologických testech ín vivo, představuje klíčovou vlastnost této nové skupiny PRM. Tato aktivita ale zůstává nižší než aktivita progesteronu v dávce pro udržení „plateau“ křížky závislosti dávky a reakce. Mesoprogestiny selhaly při udržování březosti u březích hlodavců s provedenou ovariektomií, jakojsou myši a laboratorní potkani.

V klasickém biologickém testu, testu podle McPhaila, který stanovuje progestagenní a anti20 progestagenní účinky na králících (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp 345-346), progesteron dosáhne maximální McPhail skóre 4 (dle definice). Léčba mesoprogestínem bez progesteronu ale dosahuje McPhail skóre, které je vyšší než skóre při jakékoliv dávce RU 486, tj. nad 0,5 až 1,0 výhodněji 2,0 až 3,0, ale je jasně nižší než 4 v „plateau“ křivky závislosti dávky a reakce v klinicky relevantních dávkách pro nárokové indikace (tj. 0,01 mg až 30 mg/králík).

Kapacita mesoprogestinů antagonizovat funkcí progesteronu je také testována v McPhailově testu s použitím dávky progesteronu inhibuje účinek progesteronu do významného stupně, ale maximum inhibice je pod maximem, které lze dosáhnout s RU 486 nebo jiným čistým antiprogestinem (např. onapristonem).

Mesoprogestiny tudíž stabilizují funkci PR na středním stupni aktivity, což poskytuje důvod pro nové klinické aplikace v gynekologické léčbě. Odpovídajícího funkčního stavu nemůže být dosaženo léčbou progestiny nebo antiprogestiny.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. IA: Účinek PR modulátorů podobný působeni progesteronu na dělohu samic králíků iniciovaných estrogenem.

Obr, 1B: Účinek PR modulátorů antagonistický působení progesteronu na dělohu samic králíků iniciovaných estrogenem.

Obr. 2; Hodnocení aktivity vyvolávající porod u morčat.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Farmakologické výsledky dokazující použitelnost mesoprogestinů pro hormonální substituční léčbu

-4Ql 301412 B6

PR antagonistické a agonistické vlastnosti mesoprogestinů byly hodnoceny na králících iniciovaných estrogeny vMcPhailově testu podle Selye (Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345—

346).

A) hodnocení PR agonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (viz Obrázek 1 A)

Progestagenní aktivita J867, J956 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,003 až 100 mg/králík) byla hodnocena na dospívajících králících iniciovaných estrodiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v nepřítomnosti progesteronu. Progestagenní účinek mesoprogestinů byl pozorován v dávkách io stejných nebo vyšších než 0,03 mg/králík. Progesteron indukoval transformaci endometria v dávkách stejných nebo vyšších než 0,1 mg s maximálním účinkem při 1 mg/králík (přibližně

McPhail skóre 4). Žádný z testovaných mesoprogestinů (J867, J956) nedosáhl maximálního účinku progesteronu. J956 vykazoval v tomto testu dvojfázovou reakci s maximálním účinkem na McPhail skóre 1,5 při dávce 0,3 až 1 mg/králík,

B) hodnocení PR antagonistických vlastností mesoprogestinů u králíků (viz Obrázek 1B)

Podobně byla hodnocena anti progestagenní aktivita J867, J956 a RU 486 (rozmezí dávky: 0,001 až 100 mg/králík) na dospívajících králících iniciovaných estradiolem po 4 dnech subkutánní (s.c.) léčby v přítomnosti progesteronu (1 mg/králík s.c.), První antiprogestagenní účinek mesoprogestinů a RU 486 byl pozorován při dávce 0,3-1/králík (McPhail index: 0 = žádná transformace, 4 = kompletní transformace). Antiprogestagenní aktivita mesoprogestinů ve vyšších klinicky relevantních dávkách (tj. 3 až 30 mg/králík) byla nižší než dávka RU 486.

V modelu s morčaty, který umožňuje dobrou predikci účinku na člověka, co se týče schopnosti látky vyvolávat potrat (abortivní aktivita) (Elger W., Beier S., Chwalisz K. Fáhnrich M., Hasan SH., Henderson D., Neef G., Rohde R, (1986): Studies on the mechanism fo action of progesterone antagonists. J, Steroid Biochem. 25: 835-845), mesoprogestiny J867, J912 a J956 vyvolávaly v dávce až 100 mg/kg/den maximální četnost abortů 20 %.

C) vyhodnocení abortivních účinků Fyziologický podklad:

Morče je považováno za relevantní model těhotenství a porodu u člověka (Elger W., Fáhrich M., Beier S., Ching SS., Chwalisz K. (1987). Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists ín pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157: 1065-1074, Elger W., Neef G., Beier S., Fáhnrich M., Grundel M., Heermann J., Malmendier A,, Laurent D., Puri CP., Singh MM. Hasan SH., Becker H. (1992), Evaluation of antifertility activities of antigestagens ín ani40 mal model. In: Puri CP and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastem Limited, New Delhi, pp. 303-328, Elger W., Faehrich M., Beier S., Qing SS., Chwalisz K. (1986). Mechanism fo action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62, Elge W., Chwalisz K. Faehnrich M. Hasan SH„ Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Gaeld RE. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones ín animal model. In: Garfield RE. (eds), Norwell, pp. 153-175). Mechanismus abortu vyvolaného antiprogestiny u tohoto druhu je zahájení porodu a konečné vypuzení plodu. Abortivní účinky u laboratorních potkanů během velmi časného těhotenství vyjadřují spíše inhibiční účinky na nidaci než zahájení deložních kontrakcí. Studie na modelu laboratorních potkanů vedou k „nadměrnému hodnocení“ potenciálu antiprogestinů ukončit těho50 tenství u člověka. Na rozdíl od toho v modelu na morčatech bez ohledu na dávky antiprogestinů je vysoký podíl stále pokračujících těhotenství, což je podobné situaci u lidí (Elger et aL, Current Concepts in Fertility Regulation and Reproducion, uvedeno výše). Kromě toho u lidí i u morčat existuje silný synergismus mezi antiprogestiny a prostaglandíny, což se týče indukce porodu (viz články uvedené výše a Elger W., Beier S. (1983), Prostaglandine und Antigestagene fůr den

Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination).

-5CZ 301412 B6

Německý Patent DE 333745012, Van Look P. Bygdeman M. (1989). Antiprogestatinal steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).

Hodnocení aktivity vyvolávající porod (viz obrázek 2)

Březí morčata byla léčena 43. a 44. den březostí a pozorována do 50. dne gestace. Účinky různé léčby jsou v tabulce 1 a ne obrázku 2. Pro tento model je typické, že vypuzení plodu nastává několik dnů po léčbě. Bylo možné pozorovat, že mesoprogestiny měly mnohem nižší abortívní aktivitu ve srovnání $ RU486. Bylo zjištěno následující pořadí abortívní aktivity: RU486 > J956 io > J867, J912 > J1042. Rozdíly vzhledem k abortívní aktivitě se zdají být pouze kvalitativní. Není možné zvýšit nízkou abortívní aktivitu mesoprogestinu použitím vyšších dávek.

Tabulka 1

Studie relativní vazebné aktivity (RBA) a ED_S0 abortívní aktivity na březích laboratorních potkanech a morčatech

Sloučenina	RBA (%) #	Abortivni aktivita ED₅₀ (mg/zvíře/den, s.c.)
PR¹	GR*	lab. potkan³	morče⁴
RU 486	506	685	0,98*	3,8
Onapriston	22	39	1,71*	ca 3
J867	302	78	0,65*	>100
J956	345	154	0,64*	20
J912	162	16	0,36	> 100

# dle Kaufmanna, 'progesteron = 100 %, ²dexamethason = 100% ‘'léčba dny 5-7 březosti, obdukce den 9,⁴léěba dny 43-44 březosti, obdukce den 50. *SAS, probitová analýza.

Příklad 2 25

Aplikační formy a režimy estrogenů a mesoprogestinu podle vynálezu

Estrogenní aspekt tohoto vynálezu je analogický s obvyklou substituční léčbou estrogeny. Proto tedy každá sloučenina, která je účinná jako estrogen, může být použita ve známých dávkách a podle metod, které jsou známy pro substituční léčbu estrogeny.

Jako estrogeny jsou pro účely tohoto vynálezu vhodné všechny estrogenní aktivní sloučeniny.

• Estrogeny, které mohou být použity v oblasti tohoto vynálezu jsou, například ethynylestradiol, 35 17p~estradiol a také jeho estery, jako je například estradiol-3-benzoát, estradiol-17-valerát, cypionát, -undecylát, -enantát a/nebo další estery estradiolů (UP-PS 2 611 773, US-PS 2 990 414, US-PS 2 054 271, US-PS 2 225 419 a US-PS 2 156 599) a konjugované estrogeny.

• Estradiol- ethynylestradiol- a estron-3-sulfamáty, například estron-N,N-dimethylsulfamát, 40 estron-N,N-diethylsulfamát, ethynylestradiol-3-N,N-dimethylsulfamát, ethy nylestradio 1-3N,N diethylsulfamát, ethynylestradiol-3-N,N-tetramethylensulfamát, estronsulfamát, estradiol3-sulfamát, estradiol-3-N,N-dimethylsulfamát, estradiol-3-N,N-diethylsulfamát, ethynylestra-6CZ 301412 B6 diol-3-sulfamát, které všechny přestavují prekurzory léků pro odpovídající 3-hydroxy sloučeniny (W. Elger et al., vJ. Steroid Biochem. Molec, Biol., Vol. 55, No. 395-403, 1995, DE 44 29 398 A1 a DE 44 29 397 A1), a mohou také být použity ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu.

• Konečně, perorální biologicky dostupné deriváty 17a- a Πβ-estradiolu s modifikovaným Dkruhem steroidního skeletu jsou také vhodné.

• Podle vynálezu je výhodné použití přírodních estrogenů (také konjugovaných estrogenů) nebo ío prekurzorů přírodních estrogenů.

Mesoprogestiny podle předloženého vynálezu mohou být použity analogicky jako antiprogestiny v režimech HRT spolu s estrogeny, jakje již popsáno z jiného hlediska.

Analogicky k WO-A 94/18983 jsou obě účinné látky, estrogen a mesoprogestin, podávány současně, buď v kombinaci, nebo odděleně a nepřerušovaně. Toto podávání může být na denní bázi nebo v delších pravidelných intervalech v závislosti na rychlosti uvolňování účinné látky z její farmaceutické formulace (lékové formy) nebo v závislosti na kinetice biologické dostupnosti samotné příslušné účinné sloučeniny.

Další možnost, jak účinně kombinovat substituci estrogenem a léčbu mosoprogestinem, vyplývá ze sekvenčního aplikačního režimu popsaného pro kombinaci estrogen/kompetitivní antagonista progesteronu ve WO-A 97/33589.

Podle tohoto režimu lékové jednotkové formy (dávkové jednotky) estrogenů jsou zamýšleny pro podávání výhodně po období 28 až 112 dnů.

V dalším provedení jsou poskytnuty lékové jednotkové formy mesoprogestinu pro podávání po období alespoň 4 dnů a většinou 30 dnů.

Speciální provedení obsahuje lékové jednotkové formy mesoprogestinu pro podávání po období 7 dnů.

Farmaceutický přípravek je výhodně navržen tak, že dávkové jednotky estrogenů a dávkové jed35 notky mesoprogestinu se vyskytují společně ve farmaceutickém přípravku v takovém množství, že součet množství denních dávkových jednotek estrogenů a dávkových jednotek mesoprogestinu je 28 nebo 28 plus 7 nebo 28 plus násobek 7.

Aplikace tohoto provedení farmaceutického přípravku podle vynálezu tedy vede k aplikačnímu cyklu, který trvá přesně určitý počet týdnů, ale alespoň čtyři týdny,

Jako příklady mohou být použity následující přípravky:

• 28 denních jednotek (lékových forem) estrogenů + 7 denních jednotek mesoprogestinu, 28 denních jednotek estrogenů + 21 denních jednotek mesoprogestinu, 56 denních jednotek estroge45 nu + 21 denních jednotek mesoprogestinu, apod.

Jsou ale také možné výhodné farmaceutické přípravky, ve kterých počet denních lékových jednotek estrogenů a počet lékových jednotek mesoprogestinu není v každém případě 7 nebo násobek 7, je pouze důležité, že součet těchto denních jednotek může být dělen 7, tj. že aplikace far50 maceutického přípravku vede přesně ke 4-týdennímu nebo několikatýdennímu aplikačnímu cyklu.

Ještě další aplikační režim je HRT, ve kterém je jako složka použit mesoprogestin, začíná podáváním samotného mesoprogestinu v perimenopauze. V období kolem očekávaného výskytu

-7CZ 301412 B6 menopauzy je podáván kromě mesoprogestinu estrogen. Poté jsou obě složky podávány společně až do konce léčby.

Alternativně může být použit po menopauze mesoprogestin podle předloženého vynálezu samot5 ný, tj. bez estrogenu, díky svým tkáňově specifickým účinkům na kosti (prevence osteoporózy) a prsní žlázu (inhibice proliferace). Tento režim může být prospěšný pro ženy, které nesnášejí estrogeny.

To vede ke spolehlivé indukci amenorey již během perimenopauzy a zaručuje stále ještě nezbytio nou antikoncepci v tomto stadiu života. Nebo mohou být nezbytné alternativní antikoncepční prostředky, ale ty nedosáhnou amenorey.

Perimenopauzální ženy vykazují zvýšenou frekvenci výskytu krvácení z pronikání. To je hlavně způsobeno nedostatečností corpus luteum s nepřiměřenou produkcí progesteronu. Produkce estrogenu je obecně u perimenopauzálních žen udržována. Mesoprogestin je tedy podáván před menopauzou, aby se stabilizovalo endometrium. Po menopauze, což může být stanoveno měřením hladin estrogenu, jak je odborníkům známo, mesoprogestin podle předloženého vynálezu je podáván v kombinaci s estrogenem nebo směsí estrogenů,

Po menopauze se mesoprogestin stará o endometriální protekci nezbytnou při substituční léčbě estrogeny pomocí suprese endometriální proliferace. Tato kombinace mesoprogestinu a estrogenu podle vynálezu zajistí indukci a udržování amenorey během perimenopauzy.

Podávání může být opět na denní bázi nebo v delších pravidelných intervalech v závislosti na rychlosti uvolňování účinné látky zjejí farmaceutické formulace nebo v závislosti na kinetice biologické dostupnosti samotné příslušné účinné sloučeniny.

Výhodně je ve všech aplikačních režimech mesoprogestin podle předloženého vynálezu podáván v dávce postačující pro dosažení účinné amenorey od začátku léčby. Dávky mesoprogestinu, které jsou schopné indukovat a udržovat amenoreu, mohou být určeny rutinně a obvyklými metodami, například stanovením účinnosti v klinických zkouškách.

Zvláštní výhodou zde popsané metody HRT ve srovnání s klasickými přípravky estrogenu/gestagenu pro HRT je amenorea od začátku léčby (přípravky estrogenu/gestagenu vedou ke krvácení z pronikání v prvních aplikačních cyklech) a redukované účinky na lipidový metabolismus a náladu.

Ve srovnání s režimem obsahující antagonisty progesteronu poskytují mesoprogestiny podle předloženého vynálezu mnohem vyváženější endometriální protekci díky vlastní parciální pro40 gestagenní aktivitě. Přítomnost agonistické aktivity receptoru pro progesteron je prospěšná, co se týče ochrany endometria, tj. prevence endometriální hyperplazie způsobené účinkem estrogenů na endometrium bez příslušné odpovědi. Příznaky endometriální hyperstimulace byly v minulosti popsány po dlouhodobé léčbě endometriózy s RÚ 486 (Murphy AA., Kettel LM., Morales AJ., et al., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil, Steril.

63: 761-766).

Na druhé straně, nedostatky progestinů, tj. negativní účinky na lipidový metabolismus a náladu a stimulační účinky na prsní žlázu, jsou redukovány nebo chybí během léčby mesoprogestinem.

Kromě toho neexistuje možnost zneužití jako abortivní prostředek díky vysokým dívkám mesoprogestinu potřebným pro vyvolání abortu.

Podle všech provedení může být v lékových jednotkových lékových formách, které jsou zamýšleny pro denní podávání, přítomný estrogen.

-8CZ 5U141Z B6

Mesoprogestin podle předloženého vynálezu může být také přítomný v denních perorálních lékových jednotkových formách.

Jestliže jsou lékové jednotkové formy mesoprogestinu poskytnuty pro podávání po období 7 dnů, mohou být tyto lékové jednoty výhodně přítomné ve formě lékové jednotky, která může být podávána jednou týdně.

V takové lékové jednotce, která má být podávána jednou týdně, může být mesoprogestin výhodně formulován do lékové formy, která má opožděné uvolňování účinné složky.

io

Příklady následujících sekvenčních aplikačních režimů obsahují:

• 2 až 3 měsíce podávání estrogenu, pak následuje 1 až 30 dnů podávání mesoprogestinu • střídavé podávání E a mesoprogestinu, takzvaný třídenní „on/of ‘ režim: 3 dny estrogen, pak t5 následuje 3 dny mesoprogestin, pak následuje 3 dny estrogen, apod. (poznámka: tento režim progestin/estrogen je v současnosti používán v USA pro dosažení amenorey).

Opožděné uvolňování mesoprogestinu může být dosaženo například pomocí formulace lékové jednotky, která má být podávána perorálně, jako kompozitní tablety, nebo poskytnutí lékové jed20 notky, která má být podávána perorálně, s obalem rozvolňujícím se postupně v průběhu času, jak je odborníkovi známo.

Derivatizací, například esterifikací volné hydroxyskupiny účinného prekurzorů, může mesoprogestin, který je použit pro výrobu léčiva podle vynálezu, také dosáhnout delšího biologického poločasu, než má tento prekurzor. Výsledkem je, že je také dosaženo dlouhodobější působení.

Mesoprogestin pro tento vynález je výhodně vybrán ze skupiny, kterou tvoří sloučeniny J867, J912, J956.

Pro účely tohoto vynálezu je formulace estrogenu a mesoprogestinu prováděna zcela obvykle, jak je již známo pro formulaci těchto sloučenin pro jejich jednotlivá použití při hormonální substituční léčbě estrogenem, například Cycloprogynova, nebo jak bylo popsáno pro J867 v DE 4332283.

Je také odkazováno na informace, kteréjsou obsaženy ve WO-A 93/17686 a WO-A 94/18983.

Kromě perorálního podávání estrogenu a mesoprogestinu je stejně tak možné podávat jednu nebo obě složky transdermálně, například kožní náplastí, což je nejlépe známo pro podávání estrogenu (Climara Patch).

Kromě toho, podávání může být prováděno s použitím intrauterinního systému s uvolňováním léčiva (viz Mířena), ale tato varianta není výhodná v oblasti tohoto vynálezu.

Podávání jedné nebo obou složek v depotní formulací je také možné.

Konečně, všechny výše uvedené typy podávání mohou být kombinovány. Například, estrogen může být podáván transdermálně kožní náplastí a antagonista progesteronu může být podáván denně perorálně nebo jednou či více vícekrát jako depotní formulace.

Estrogen je obsažen v denní lékové jednotkové formě podle vynálezu v množství 1 až 2 mg 17β— estradiolu nebo biologicky ekvivalentního množství jiného estrogenu.

Za biologicky ekvivalentní množství jiných estrogenů mohou být pro účely tohoto vynálezu považována následující množství:

-9CZ 301412 B6 • ethynylestradiol, 5 až 35 pg • konjugované estrogeny, 0,3 až 1,25 mg.

· v případě transdermálního podávání estrogenu, transdermální aplikační systém by měl uvolňovat denně přibližně 50 pg 17p-estradiolu nebo biologicky ekvivalentní množství jiného estrogenu.

• je také možné podávání estrogenu s použitím vaginálního krému nebo vaginálního kroužku, io Denní množství jsou přibližně 1,25 mg nebo 0,2 mg v případě 17β—estradiolu. V tomto případě se jedná pouze o přibližné hodnoty.

Ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu je mesoprogestin obsažen v každé lékové jednotce výhodně v takovém množství, které, když je používáno po předpokládanou dlouhou dobu, posta15 čuje pro to, aby se objevila amenorea.

V obzvláště výhodném provedení farmaceutickém přípravku podle vynálezu je mesoprogestin obsažen v každé denní lékové jednotce v množství, které je totožné 0,5 mg až 50 mg, výhodně 1 mg až 25 mg J867.

Biologicky totožné dávky mesoprogestinu mohou být stanoveny McPhailovým testem.

Balení, které obsahuje farmaceutický přípravek podle vynálezu, je připraveno tak, že kromě složky (složek) mesoprogestinu (a estrogenu) v příslušné zamýšlené lékové formě pro podávání (perorálně ve formě pilulek, potažených tablet, apod. v balení v blistrech, jak může být vhodné pro estrogen a/nebo antagonisty progesteronu nebo estrogen, jako kožní náplast a antagonista progesteronu ve formě pilulek, potažených tablet, apod. v blistru, nebo v tobolce, jako depotní přípravek, který má být podáván jednou), toto balení také obsahuje instrukce pro použití farmaceutického přípravku (příbalový leták).

Předcházející příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem substitucí genericky nebo specificky popsaných reagujících složek a/nebo pracovních podmínek tohoto vynálezu za ty, které byly použity v předcházejících příkladech.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití mesoprogestinu vybraných ze skupiny sestávající z

4—[ 17p-methoxy-l 7a-ýmethoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 (3-yl)benzaldehyd-(l E)oximu J867,

4-[ 17f3-hydroxy-17a-(methoxymethy l)-3-oxoestra-4,9-dien-11 β-y l)benzaldehyd-( 1E)45 oximuJ912a

4-[l 7p-methoxy-l 7a-(methoxymethyl)-3-oxoestra-4,9-dien-l 1 (3-yl)benzaldehyd-( 1 E)—[O— (ethylamino)karbonyl]oximu J956 jako farmaceutické složky pro výrobu léčiva pro hormonální substituční léčbu HRT.
2. Použití mesoprogestinu podle nároku 1 společně s estrogenem pro výrobu léčiva pro HRT.
3. Použití mesoprogestinu podle nároku 1 nebo 2, kdy denní množství je 1,0 až 50,0 mg.

- 10CZ 30141Z B6
4. Použití podle nároku 3, kdy denní dávka mesoprogestinu je 5,0 až 25,0 mg.
5. Použití podle nároku 4, kdy denní dávka je 10,0 až 25,0 mg.
6. Použití podle nároku 2, kdy estrogen je ethynylestradíol, estradiol, ester estradiolu nebo 3 sulfamát 17p-ethynylestradiolu nebo 17p-estradiolu.

2 výkresy

-11 CZ 301412 B6

Obr. ΙΑ, IB

Účinek PR-modulátorů podobný působeni progesteronu {horní obr. 1A) a progesteronu antagonistický (dolní obr. IB) na dělohu dospívajících králíků iniciovaných estrogenem (test podle McPhaila) mg/zvíře/den

-0—vehikulum -B-progesteron -»-RU486 -4-1867 ---J956 -Á-J1042 mg/zvíře/den (dávka testované látky + 1,0 mg progesteron)

- 12CZ 301412 B6

Obr. 2

Kumulativní četnost abortů do 50. dne u morčat, léčba 43. a 44. den březosti s.c. injekcí. (#/#) « četnost abortů