EA007840B1

EA007840B1 - Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве компонента композиций для заместительной гормональной терапии (згт)

Info

Publication number: EA007840B1
Application number: EA200200285A
Authority: EA
Inventors: Вальтер Эльгер; Кристоф Хвализц; Герд Шуберт
Original assignee: Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date: 1999-08-31
Filing date: 2000-08-31
Publication date: 2007-02-27
Also published as: NZ517469A; EE200200102A; EP1605924A2; EP1605924B1; WO2001034126A2; RO122180B1; CN1454088A; LV12942B; IL148417A; UA75339C2; LT5011B; HRP20020266A2; NO20021000L; WO2001034126A9; BG65846B1; BR0013710A; CZ2002706A3; CA2383659C; AR025456A1; SK2972002A3

Abstract

В изобретении описано применение мезопрогестинов, выбранных из групп J 867, J 956 и J 912, в качестве фармацевтических компонентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), а также в качестве компонентов для совместного применения в сочетании с эстрогеном для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ЗГТ, а также соответствующие методы ЗГТ и методы лечения симптомов, связанных с дефицитом гормонов и нерегулярным производством гормонов. Мезопрогестины представляют собой соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями в отношении рецептора прогестерона (PR) in vivo. Они стабилизируют функцию PR на уровне, который является промежуточным между агонистическим и антагонистическим уровнем. Соответствующие функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов.

Description

Настоящее изобретение относится к области заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

При наступлении менопаузы у женщин возникают так называемые менопаузальные симптомы, обусловленные изменением производства гормонов. В это же время вследствие уменьшения производства эстрогена повышается риск возникновения остеопороза (уменьшение массы костной ткани при сохранении прежней структуры кости вследствие усиленной деградации костной ткани и/или уменьшенного роста костной ткани); аналогично этому у женщин в постклимактерическом периоде по сравнению с женщинами, находящимися в предклимактерическом периоде, существенно повышается частота возникновения инфаркта миокарда и наблюдается большее количество случаев возникновения других сердечно-сосудистых заболеваний, что также может являться следствием уменьшения производства эстрогена.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с использованием эстрогенов или комбинации эстроген/гестаген в настоящее время является стандартным методом лечения симптомов, связанных с менопаузой (У.Ь. Етпк1ег и др., ВепеГбк апб Кйкк о£ Мепораика1 Екйодеп апб/ог Ртодекйп Ногтопе Ике; Ртеу. Меб., 17: 201-223 (1988)).

Эстроген оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему, на кости (уменьшение риска возникновения остеопороза) и на центральную нервную систему (устранение так называемых «приливов»). Однако постоянное использование эстрогенов в заместительной гормональной терапии приводит к повышенному риску возникновения карциномы эндометрия (У.Ь. Етпйет и др., ВепеГбк апб К1ккк оГ Мепораика1 Ек1тодеп апб/ог Ртодекйп Ногтопе Ике; Ртеу. Меб., 17: 201-223 (1988)).

При одновременном применении гестагена в заместительной гормональной терапии подавляется стимулирующее воздействие эстрогена на эндометрий (ν/Е. С1Ькоп, Вюсйет1са1 апб Н1к1о1од1с Е££ес1к оГ 8едиеп11а1 Ек1годеп/Ргодек1т Тйетару оп 1йе Епботейшт оГ Рок1тепораика1 ^отеп, Ат. 1. 0Ьк1е1. Супесок, 154: 46-61 (1986)); однако, в противоположность этому в случае комбинированной терапии с использованием эстрогена и гестагена защитные действия компонентов, представляющих собой эстроген, в отношении липидов плазмы могут быть по крайней мере уменьшены (К. ЬоЬо, Т1е Ко1е оГ Ргодекбпк ш Ногтопе Кер1асетеп1 Тйегару, Ат. 1. 0Ьк1е1. Супесок, 166: 1997-2004 (1992)).

Кроме того, при лечении с помощью эстрогена/гестагена с использованием меньших доз гормона, чем при его использовании в качестве перорального контрацептива, может возникать нежелательное менструальное кровотечение в середине цикла (Т.С. НШатб и др., Сопбпиоик СотЬтеб Соп)цда1еб Ес.|шпе Ек1годеп-Ргодек1адеп Тйегару: ЕГГес1к оГ Мебгохургодек1егопе Асе1а1е апб №ге11ипбгопе Асе1а1е оп В1еебшд РаИегпк апб Епботе1т1а1 Н1к1о1од1с И1адпок1к, Ат. 1. 0Ьк1е1. Супесок, 167: 1-7 (1992)).

Наконец, современные исследования свидетельствуют о том, что многие гестагены могут повышать риск возникновения рака молочной железы (кА. 81аГГа и др., Ргодекйпк апб Вгеак! Сапсег: Ап Ер1бет1о1одю Кеу1ете, 57: 473-491 (1992); К.1.В. Ктд, А И1ксиккюп оГ 1Не Ко1ек о£ Екйодеп апб Ргодекйп т Нитап Маттагу Сагстодепеык, 1. 81ег. Вюсйет. Мо1ес. Вю., 39: 8111-8118 (1991)).

В целом, сложившаяся картина свидетельствует о том, что известные методы терапевтического лечения с использованием только эстрогена и комбинации эстроген/гестаген никоим образом не являются удовлетворительными при лечении симптомов, связанных с менопаузой.

В последние годы также было предложено использовать «истинные» антиэстрогены для получения фармацевтических агентов, предназначенных для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) (ЕР-А 0178862). «Истинные» антиэстрогены согласно ЕР-А 0178862 представляют собой, например, тамоксифен, нафоксидин, МЕК-25, а также те антиэстрогены, действие которых опосредуется рецептором, и которые в то же время также обладают частичным эстрогенным (агонистическим) действием. Такое частичное эстрогенное действие проявляется в матке и в костной ткани.

Недостатком такого фармацевтического агента, который содержит «истинный» антиэстроген, обладающий частичным эстрогенным действием, является то, что вследствие постоянной эстрогенной стимуляции эндометрия, которая происходит при использовании эстрогенов, существует повышенный риск развития карциномы эндометрия (Т. Еотпапбет и др., Аб)иуап1 ТатохИеп т Еаг1у Вгеак! Сапсег: Оссиггепсе о£ Иете Рптагу Сапсегк, Еапсе!, 21: 117-119 (1989)).

В отличие от этого частичное эстрогенное действие тамоксифена оказывает благоприятное влияние на костную ткань; тамоксифен, по-видимому, частично предупреждает деградацию костной массы у женщин (К.К. Ьоуе и др., Е££ес1к о£ ТатохГеп оп Вопе Мшега1 Иепкйу т Рокΐтеиораика1 ХУотеп \νί11ι Вгеак! Сапсег, N. Епд1. 1. Меб., 26: 852-856 (1992)).

Кроме того, исследования тамоксифена показали, что его антиэстрогенный компонент оказывает ростингибирующее влияние при использовании для лечения рака молочной железы у женщин в постклимактерическом периоде (М.М.Т. Виск1еу и др., ТатохКеп: А Кеаррта1ка1 о£ йк Рйаттасобупатю апб Рйаттасоктейс Рторегйек апб Тйегареибс Ике, Итидк, 37: 451-490 (1989)).

Кроме того, известны такие антиэстрогены, как ралоксифен, используемые для ингибирования деградации кости и для лечения перименопаузального синдрома (патент США 5393763 или 5391557). Антиэстрогены этого типа обладают существенно меньшим агонистическим (эстрогенным) действием на эндометрий, однако оказывают значительное эстрогенное действие на костную ткань. Однако, поскольку эти соединения также не подвергаются полной диссоциации (т.е. они всегда оказывают остаточное эстрогенное действие на эндометрий), то они также могут вызывать пролиферацию эндометрия при про

- 1 007840 должительном применении.

Таким образом, можно считать, что необходимость постоянного применения антиэстрогенов, обладающих частичным агонистическим действием, при заместительной гормональной терапии является вредной, поскольку стимуляция эндометрия может способствовать развитию карциномы эндометрия.

Для того, чтобы избежать такого постоянного стимулирования эндометрия, в νΡ-ΕΡ 94/03408 предложено для приготовления фармацевтического агента для заместительной гормональной терапии одновременно использовать соединение, обладающее антагонистическим действием в отношении прогестерона, а также соединение, обладающее антиэстрогенным действием и обладающее в то же время частичным агонистическим действием. В случае применения такого фармацевтического агента компонент, обладающий антагонистической активностью в отношении прогестерона, ингибирует изменения, обусловленные частичным эстрогенным действием антиэстрогена (стимуляция миометрия и эндометрия) только в области матки, однако при этом другие эстрогенные воздействия, которые чрезвычайно важны для заместительной гормональной терапии, например, воздействия на костную ткань или на сердечнососудистую систему, остаются без изменения.

В \νϋ-Λ 93/17686 описано применение эстрогена необязательно вместе с гестагеном, оба из которых используются в очень низких дозах, которые сами по себе не обеспечивают стабильного характера кровотечения, в сочетании с периодическим предшествующим введением антипрогестина (антагониста прогестерона). Применение антагониста прогестерона обеспечивает уменьшение возникающего кровотечения.

В νθ-Α 94/18983 описано объединенное и предпочтительно одновременное применение конкурентного антагониста прогестерона в сочетании с эстрогеном без использования гестагена. Согласно данной публикации применение эстрогена осуществляют в полном соответствии с общепринятыми принципами заместительной терапии, основанной на использовании эстрогена. Антагонист прогестерона используют в количестве, позволяющем ингибировать пролиферацию эндометрия, индуцируемую эстрогеном.

В νθ-Α 97/33589 описан фармацевтический агент, содержащий комбинацию отдельных стандартных доз эстрогена и отдельных стандартных доз конкурентного антагониста прогестерона, предназначенных для раздельного последовательного введения конкурентного антагониста прогестерона, который может применяться для заместительной гормональной терапии, а также упаковка, содержащая указанный фармацевтический агент.

В любом случае постоянное (т. е. ежедневное) лечение с помощью антагониста прогестерона может приводить к побочным действиям, например, в отношении печени, обусловленным ежедневной нагрузкой на организм. Кроме того, нельзя полностью исключать возможные недостатки антипрогестинов, связанные с их неправильным использованием для осуществления аборта.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка лекарственного средства и способа заместительной гормональной терапии (ЗГТ), которые не имеют указанных выше недостатков и которые обеспечивают наличие других преимуществ ЗГТ.

Еще одной целью настоящего изобретения является разработка режимов введения таких фармацевтических средств для ЗГТ.

В настоящем изобретении описано применение мезопрогестинов, выбранных из группы, включающей 1 867, 1 956 и 1 912, в качестве фармацевтических компонентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ).

Другим объектом является совместное применение эстрогена и мезопрогестина для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ЗГТ.

Еще одним объектом изобретения является применение мезопрогестина в суточной дозе от 1,0 до 50,0 мг; более предпочтительно в суточной дозе от 5,0 до 25,0 мг мезопрогестина и наиболее предпочтительно в суточной дозе от 10,0 до 25,0 мг мезопрогестина.

Согласно следующему предпочтительному объекту изобретения мезопрогестин вводят в суточной дозе, необходимой для достижения и поддержания состояния практической аменореи, путем ингибирования индуцируемой эстрогеном пролиферации эндометрия.

Фармацевтические агенты по изобретению могут применяться в рамках заместительной гормональной терапии (ЗГТ) как для целей предупреждения, так и для целей лечения, поскольку эстроген препятствует деградации костной массы и одновременно эстроген оказывает защитное действие на сердечнососудистую систему, а нежелательное стимулирующее воздействие на эндометрий предупреждается в результате антипролиферативного действия мезопрогестина.

Таким образом, указанные фармацевтические агенты особенно пригодны для продолжительного применения в рамках ЗГТ.

В качестве мезопрогестинов согласно настоящему изобретению могут применяться соединения, описанные в ΌΕ 4332283 и ΌΕ 4332284, а именно в качестве фармацевтических компонентов для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и в качестве компонента совместно с эстрогеном для приготовления лекарственного средства для ЗГТ, а также для применения согласно соответствующим ЗГТ-методам и методам лечения симптомов, связанных с дефицитом гормонов и нерегулярным производством гормонов в перименопаузальный период, во время менопаузы и постклимактерический период.

- 2 007840

Предпочтительными мезопрогестинами являются соединения 1 867, 1 912, 1 и 1 956; 1 867 [4-[17βметокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим] и 1 912 [4-[17βгидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим] (оба соединения описаны в ΌΕ 4332283) и 1 956 [4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11вил]бензальдегид-(1Е)-[О-(этиламино)карбонил]оксим] (все соединения описаны в ΌΕ 4332284).

Другими мезопрогестинами могут быть 4-[17в-гидрокси-17а-(этоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим]; 4-[17в-метокси-17а-(этоксиметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим; 4-[17в-гидрокси-17а-(хлорметил)-3 -оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид-(1Е)-оксим]; 4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11 в-ил]бензальдегид-(1Е)-(О-метил)оксим (все соединения описаны в ΌΕ 4332283) и

4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-[О-(фениламино)карбонил)]оксим;

4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-[пропионил]оксим;

4-[17в-метокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11в-ил]бензальдегид-(1Е)-[бензоил]оксим (все соединения описаны в ΌΕ 4332284).

Соединение 1 867 описано в ΌΕ 4332283, а также в соответствующих заявках на патент, в качестве соединений, обладающих выраженной антипрогестагенной активностью и по сравнению с КП 486 существенно более низкой антиглюкокортикоидной активностью. Кроме того, имеются сведения о том, что эти соединения обладают (косвенными) антиэстрогенными свойствами, что проявляется в уменьшении массы матки у морских свинок, имеющих менструальный цикл.

Такие свойства должны оказывать особенно благоприятное воздействие на патологически модифицированные ткани, рост которых стимулируют эстрогены (очаги в эндометрии, миомы и т.д.).

Описание этих приложений не содержит сведений о применении новых соединений для заместительной гормональной терапии.

Прогестагенная активность соединений, которая является очень важной для указанной в настоящей заявке ЗГТ, также совсем не описана в указанных заявках. Кроме того, в указанных заявках не приведено никаких данных о величине эффективной дозы, которую следует применять для лечения указанных состояний.

Согласно изобретению мезопрогестины представляют собой соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями ίη νίνο в отношении рецептора прогестерона (РК). Так же как прогестины и антипрогестины, мезопрогестины обладают высокой аффинностью с связыванию с РК. Однако мезопрогестины обладают фармакодинамическими свойствами, отличными от свойств как прогестинов, так и антипрогестинов. Наличие у мезопрогестинов прогестеронной агонистической активности, которую можно измерять ίη νίνο с помощью обычно применяемых биологических тестов, представляет собой основное свойство этого нового класса РКМ. Однако уровень этой активности находится ниже уровня активности прогестерона в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато. Введение мезопрогестинов не позволяет сохранять беременность у подвергнутых овариэктомии беременных грызунов, таких как мыши и крысы.

При оценке прогестагенного и антипрогестагенного действий на кроликах с помощью классического биологического анализа, а именно теста МакФайла (Н. 8с1ус. Тсх1Ьоок οί Επάοοπποίοβν. стр. 345-346, 1947), прогестерон характеризуется максимальным баллом 4 согласно шкале МакФайла (по определению). Однако при обработке мезопрогестином в отсутствие прогестерона в дозах, пригодных для клинического применения при указанных в заявке показаниях (т.е. 0,01-30 мг/кролика), получают балл МакФайла, который превышает балл, получаемый при использовании любой дозы КН 486, т.е. выше 0,5-1,0, предпочтительно 2,0-3,0, но существенно ниже балла 4 в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато.

Активность мезопрогестинов в качестве антагонистов функции прогестерона также оценивают в тесте МакФайла с использованием дозы прогестерона, которая вызывает действие, соответствующее баллу МакФайла в диапазоне от 3 до 4. Мезопрогестин в значительной степени ингибирует действие прогестерона, однако максимальное ингибирование оказывается меньше того, которое индуцируется КН 486 или другими чистыми антипрогестинами (например, онапристоном).

Мезопрогестины стабилизируют функцию РК на промежуточном уровне активности, и таким образом представляют собой перспективное средство для новых клинических применений в гинекологической терапии. Соответствующие функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов.

Результаты фармакологических исследований, демонстрирующие возможность применения мезопрогестинов при показаниях, указанных в настоящем описании

Антагонистические и агонистические свойства мезопрогестинов в отношении РК оценивали на кроликах, примированных эстрогеном, с помощью теста МакФайла согласно методу, описанному у 8е1уе (ТеxΐЬοοк οί Εηάοοτίηοίο^, стр. 345-346, 1947).

А) Оценка агонистических свойств мезопрогестинов в отношении РК в опытах на кроликах (фиг. 1А).

Прогестагенную активность соединений 1 867, 1 956, а также 1 1042 и Ки 486 (в диапазоне доз:

- 3 007840

0,003-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (к.с.) введения указанных соединений в отсутствии прогестерона. Прогестагенное действие мезопрогестинов наблюдалось при использовании доз, составляющих 0,03 мг/кролика или выше. Прогестерон индуцировал трансформацию эндометрия в дозах, составляющих 0,1 мг или выше, при этом максимальное действие наблюдалось при использовании дозы 1 мг/кролика (приблизительно балл 4 по шкале МакФайла). Ни один из тестированных мезопрогестинов (1 1042, 1 867, 1 956) не позволял достичь максимального действия, характерного для прогестерона. 1 956 вызывал в этом опыте двухфазную реакцию, при этом максимальный балл по шкале МакФайла составлял 1,5 при введении дозы 0,3-1 мг/кролика.

Б) Оценка антагонистических свойств мезопрогестинов в отношении РК в опытах на кроликах (фиг. 1Б).

Аналогичным образом антипрогестагенную активность соединений 1 867, 1 956, 1 1042 и КИ 486 (в диапазоне доз: 0,001-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (к.с.) введения указанных соединений в присутствии прогестерона (1 мг/кролика, к.с). Антипрогестагенное действие мезопрогестинов и КИ 486 начинало проявляться при использовании дозы 0,3-1 мг/кролика (баллы по шкале МакФайла: 0 - отсутствие трансформации, 4 - полная трансформация). Антипрогестагенная активность мезопрогестинов при использовании максимальных пригодных для клинического применения доз (т.е. 3-30 мг/кролика) оказалась ниже активности КИ 486.

В опытах на морских свинках, используемых в качестве модели, которая позволяет надежно предсказывать абортивные воздействия на людей (А. Е1дег, 8. Ве1ег, К. ΟΗ^αΙίδζ. Μ. Ρηΐιηποίι. 8.Н. Накаи, Ό. Неибегкои, 6. ЫееГ, К. Койибе, 81иШек ол И1е тесйашкт оГ асйои оГ ргоде81егоие аи1адош818, 1. 81его1б Βίοскет., 25: 835-845 (1986)), введение мезопрогестинов 1 867, 1 912, 1 956, 1 1042 в дозах до 100 мг/кг/день приводило к максимальному уровню абортивного действия, составляющему 20%.

В) Оценка абортивных действий.

Физиологические предпосылки

Морская свинка считается пригодной моделью для изучения беременности и родов у человека (А. Е1дег, Μ. Еайипсй, 8. Ве1ег, 8.8. Οπίηβ, К. ΟΗ^αΙικζ, Еиботе1па1 аиб шуоше1па1 еГГес1к оГ ргоде81егоие аи1адош81к ш ргедиаи! дшиеа р1дк, Ат. 1. ОЬк1е1. 6уиесо1., 157: 1065-1074 (1987); А. Е1дег, 6. ЫееГ, 8. Ве1ег, Μ. Еайипсй, Μ. 6гиибе1, 1. Неегтаии, А. Ма1теиФег, Ό. Ьаигеи!, С.Р. Рип, Μ.Μ. 8шдй, 8.Н. Вескег, Еуа1иа1юи оГ аиНГегШЦу асбуфек оГ аи11де81адеи8 ш ашта1 тобе1, в: С.Р. Рип и Уаи Ьоок РБА (ред-ры), Сиггеи! Соисер!к т БегШйу Кеди1а1юи аиб Кергобисбои, Абеу ЕаМегп Ытбеб, Ыете ОеПи, стр. 303-328; А. Е1дег, Μ. Еакипсб, 8. Ве1ег, 8.8. Ошид, К. ΟΗ^ηΗκζ, ΜесЬаш8т8 оГ асбои оГ ргоде81егоие аи1адош818 ш ргедиаи! дшиеа р1дк, Соибасербои, 6: 47-62; А. Е1дег, К. Сктай^, Μ. Еабипсб, 8.Н. Накаи, Ό. Ьаигеи!, 8. Ве1ег, Е. Оботе, 6. ЫееГ, К.Е. 6агйе1б, 81иб1ек ои 1аЬог-соиб1бошид аиб 1аЬог-тбисшд еГГес!к оГ аибргоде81егоиек т ашта1 тобе1, в: К.Е. 6агйе1б (ред-р), Ыогте11, стр. 153-175 (1990)). Механизм действия антипрогестинов, приводящий к аборту, у этих видов животных заключается в инициации родов и затем удалении проэмбриона. Абортивные воздействия, оказываемые на крыс на очень ранней стадии беременности, скорее отражают ингибирующие воздействия на имплантацию, а не на инициацию сокращений матки. Исследования, проведенные на крысах, используемых в качестве модельных животных, приводят к «переоценке» возможностей антипрогестинов в отношении прекращения беременности у людей. Наоборот, при использовании в качестве модели морских свинок вне зависимости от доз антипрогестина выявлено большое количество случаев наступления беременности, аналогично тому, что наблюдается у людей (Е1дег и др., Сштеи! Соисер!к ш ЕегбШу Кеди1абои аиб Кергобисбои, работа цитирована выше). Кроме того, как у людей, так и у морских свинок наблюдается выраженный синергизм при использовании антипрогестинов и простагландинов в отношении индукции родов (см. цитированные выше работы, а также А. Е1дег, 8. Ве1ег, Рго81ад1аибше ииб Аибдек1адеие Гиг беи 8сбетаидег8сЬайаЬЬгисб (Рго81ад1аибш8 аиб аибде81адеик Гог ргедиаису 1егш1иабои (1983), немецкий патент ЭЕ 3337450 12; Р. Уаи Ьоок, Μ. Вудбетаи, Аибргодек1абоиа1 81его1бк: а ие\\· бтеикюи т китаи ГегбШу геди1абои. ОхЕогб гехучехгк оГ гергобисЦуе тебюте, 11: 2-60(1989)).

Оценка индуцирующей роды активности: фиг. 3.

Обработку беременных морских свинок осуществляли на 43 и 44 день беременности и проводили наблюдение вплоть до 50-го дня беременности. Результаты обработки различными соединениями представлены в таблице и на фиг. 3. Для рассматриваемой модели характерным является то, что удаление плода происходит через несколько дней после обработки. Данные также свидетельствуют о том, что мезопрогестины обладают намного более низкой абортивной активностью, чем КИ 486. Установлено, что с точки зрения уровней абортивных активностей протестированные соединения можно расположить следующим образом: КИ 486>1956>1867, 1912>Н042. Различия между абортивными активностями, повидимому, являются качественными. Оказалось, что повысить низкую абортивную активность мезопрогестина за счет применения более высокой дозы невозможно.

- 4 007840

Результаты исследования относительной связывающей активности (КВА) и значения ΕΌ₅₀в отношении абортивной активности, полученные на беременных крысах и морских свинках

Соединение	КВА (%)#	Абортивная активность Εϋ^ο (мг/животное/день, 8.с.)
РК?	СК¹	3 крыса	морская 4 свинка
Ки 486	506	685	0,98*	3,8
онапристон	22	39	1,71*	прибл. 3
1867	302	78	0,65*	>100
1956	345	154	0,64*	20
1912	162	16	0,36	>100
11042	164	42	>10	»100

# - по КаиГтапп; ¹ - прогестерон - 100%; ² - дексаметазон - 100%; ³ - обработка в 5-7-й день беременности, аутопсия на 9-й день; ⁴ - обработка в 43-44-й день беременности, аутопсия на 50-й день; * - 8А8, метод пробит-анализа.

Формы и режимы применения эстрогенов и мезопрогестинов согласно настоящему изобретению

Применение эстрогенов согласно настоящему изобретению аналогично их применению в обычной заместительной терапии с использованием эстрогена. Поэтому можно применять любое соединение, обладающее эстрогенной активностью, в известных дозах и согласно методам, которые используются для заместительной терапии с использованием эстрогенов.

В качестве эстрогенов согласно настоящему изобретению можно применять любые обладающие эстрогенной активностью соединения.

В качестве эстрогенов, которые можно применять согласно настоящему изобретению, могут использоваться, например, этинилэстрадиол, 17в-эстрадиол, а также его сложные эфиры, такие как эстрадиол-3-бензоат, эстрадиол-17-валерат, -ципионат, -ундецилат, -энантат и/или другие сложные эфиры эстрадиола (И8-Р8 2611773, И8-Р8 2990414, И8-Р8 2054271, И8-Р8 2225419 и И8-Р8 2156599) и конъюгированные эстрогены.

В составе фармацевтического агента по изобретению можно также использовать эстрадиол-, этинилэстрадиол- и эстрон-3-сульфаматы, например, эстрон-И,Н-диметилсульфамат, эстрон-И,Н-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол-3-И,Н-диметилсульфамат, этинилэстрадиол-3-И,Н-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол3-И,Н-тетраметиленсульфамат, эстронсульфамат, эстрадиол-3-сульфамат, эстрадиол-3-И,Н-диметилсульфамат, эстрадиол-3-И,Н-диэтилсульфамат, этинилэстрадиол-3-сульфамат, которые все являются пролекарствами соответствующих 3-гидрокси-производных (^. Е1дег, 81его1б ВюсИет. Мо1ес. ΒίοΙ., том. 55, № 3/4, 395-403, 1995; ΌΕ 4429389 А1 и ΌΕ 4429397 А1).

Наконец, можно также применять обладающие биологической доступностью при пероральном введении производные 17а-эстрадиола и 173-эстрадиола, имеющие модифицированное Ό-кольцо на стероидном скелете.

Предпочтительным согласно изобретению является применение эстрогена, встречающегося в естественных условиях (а также конъюгированных эстрогенов) или пролекарства эстрогена, встречающегося в естественных условиях.

Мезопрогестины можно применять аналогично антипрогестинам при ЗГТ в сочетании с эстрогеном, как это уже описано.

Аналогично тому, как это описано в ^О-А 94/18983, оба действующих вещества, а именно эстроген и мезопрогестин, вводят одновременно либо вместе друг с другом, либо по отдельности, и непрерывно. Такое введение можно осуществлять на основе суточного режима или с более продолжительными интервалами в зависимости от скорости высвобождения действующего вещества из фармацевтической композиции или от кинетических характеристик биологической доступности соответствующего действующего соединения.

Другая возможность осуществления эффективного объединения заместительной терапии с использованием эстрогена и терапии с использованием мезопрогестина заключается в применении режима последовательного введения, описанного в ^О-А 97/33589 для комбинации эстроген/конкурентный антагонист прогестерона.

Согласно этому режиму стандартные дозы эстрогена предназначены для введения предпочтительно в течение 28-112 дней.

Согласно другому варианту осуществления стандартные дозы мезопрогестина предназначены для введения в течение по меньшей мере 4 дней и максимум 30 дней.

Специальный вариант осуществления предусматривает введение мезопрогестина в течение 7 дней.

Фармацевтический агент предпочтительно приготавливают таким образом, чтобы стандарные дозы эстрогена и стандартные дозы мезопрогестина содержались в фармацевтическом агенте в таком количестве, чтобы сумма количества суточных стандартных доз эстрогена и стандартных доз мезопрогестина была равна 28 или 28 плюс 7, или 28 плюс количество, кратное 7.

- 5 007840

Таким образом, данный вариант осуществления позволяет вводить фармацевтический агент по изобретению в соответствии с циклом, который продолжается строго определенное количество недель, но не менее четырех недель.

В качестве примеров можно использовать следующие композиции: - 28 суточных доз эстрогена + 7 суточных доз мезопрогестина, 28 суточных доз эстрогена +14 суточных доз мезопрогестина, 28 суточных доз эстрогена + 21 суточная доза мезопрогестина, 56 суточных доз эстрогена + 21 суточная доза мезопрогестина и т.д.

Однако также можно применять в качестве предпочтительных композиций фармацевтического агента композиции, в которых количество стандартных суточных доз эстрогена и количество стандартных суточных доз мезопрогестина в каждом случае не равно 7 или не является кратным 7; в данном случае важно лишь то, чтобы сумма указанных суточных доз делилась на 7, т.е., чтобы введение фармацевтического агента осуществлялось в соответствии с циклом введения, составляющим точно 4 недели или кратное количество недель.

Другой режим введения для осуществления ЗГТ, при котором в качестве компонента используют мезопрогестин, начинают в период перименопаузы с введения только одного мезопрогестина. В период, когда следует ожидать наступления менопаузы, в дополнение к мезопрогестину вводят эстроген. После этого оба компонента вводят совместно вплоть до окончания лечения.

В альтернативном варианте после менопаузы мезопрогестин благодаря его тканеспецифическим действиям в отношении костных тканей (предупреждение остеопороза) и молочной железы (ингибирование пролиферации) можно вводить отдельно, т.е. без эстрогена. Такой режим может быть благоприятным для женщин, которые не переносят эстроген.

Это приводит к существенной индукции аменореи уже в период перименопаузы и гарантирует осуществление все еще требующейся на этой стадии жизни контрацепции. В противном случае могли бы требоваться другие методы контрацепции, однако они не обеспечивали бы состояния аменореи.

У женщин во время перименопаузы наблюдается повышенная частота возникновения кровотечения. Это обусловлено, в основном, неспособностью желтого тела продуцировать соответствующее количество прогестерона. Производство эстрогена в целом сохраняется у женщин при перименопаузе. Поэтому мезопрогестин вводят перед наступлением менопаузы для того, чтобы стабилизировать эндометрий. После менопаузы, что можно определить путем измерения уровней эстрогена, как это хорошо известно специалистам в данной области, следует вводить мезопрогестин в сочетании с эстрогеном или смесью эстрогенов.

После менопаузы мезопрогестин применяют для защиты эндометрия, необходимой при заместительной терапии с использованием эстрогена путем супрессии пролиферации эндометрия. Такая комбинация мезопрогестина и эстрогена по изобретению обеспечивает индукцию и поддержание аменореи во время перименопаузы.

В этом случае введение также можно осуществлять в соответствии с суточным режимом или с более продолжительными регулярными интервалами в зависимости от скорости высвобождения действующего вещества из включающей его фармацевтической композиции или от кинетических характеристик биологической доступности соответствующего действующего вещества.

При всех режимах введения мезопрогестин предпочтительно вводят в дозе, достаточной для достижения эффективной аменореи после начала лечения. Дозы мезопрогестинов, которые позволяют индуцировать и поддерживать аменорею, можно определять стандартными и общепринятыми методами, например путем оценки эффективности в клинических опытах.

Значительными преимуществами изложенных в настоящем описании ЗГТ-методов по сравнению с использованием классических лекарственных средств для ЗГТ-терапии на основе эстрогена/гестагена является то, что при начале лечения возникает аменорея (композиции на основе эстрогена/гестагена приводят к возникновению кровотечений при первых циклах введения и уменьшают воздействие на метаболизм липидов и на настроение).

По сравнению с режимом, предусматривающим введение антагонистов прогестерона, мезопрогестины обеспечивают более сбалансированную защиту эндометрия благодаря присущей им частичной прогестагенной активности. Наличие агонистической активности в отношении рецептора прогестерона является благоприятным фактором для защиты эндометрия, т. е. предупреждения гиперплазии эндометрия, возникающей вследствие несбалансированного воздействия эстрогена на эндометрий. Ранее были описаны признаки гиперстимуляции эндометрия, возникающие после продолжительного лечения эндометриоза с помощью КП 486 (А.А. МнгрНу. Ь.М. Кейе1, АД. Мога1е§ и др., Еийоте1па1 сГГсс15 оп 1оид1етш, 1о\\-0о5е айтшБйаИоиоГ Ки 486, ЕегЫ. §1еп1., 63: 761-766 (1995)).

С другой стороны, недостатки прогестинов, т.е. негативные воздействия на метаболизм липидов и настроение, и стимулирующие воздействия на молочную железу, уменьшаются или отсутствуют при лечении с помощью мезопрогестинов.

Кроме того, в данном случае отсутствует возможность неправильного использования для целей аборта, поскольку для того, чтобы вызвать аборт, требуются большие дозы мезопрогестина.

Согласно всем вариантам осуществления эстроген может присутствовать в виде стандартных доз, предназначенных для ежедневного введения.

Мезопрогестин также может присутствовать в виде стандартных суточных доз, предназначенных для перорального введения.

- 6 007840

Если стандартные дозы мезопрогестина предназначены для введения в течение 7 дней, то эти стандартные дозы предпочтительно представляют собой дозы, которые можно вводить 1 раз в неделю.

В такой стандартной дозе, предназначенной для введения один раз в неделю, мезопрогестин предпочтительно присутствует в составе композиции, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества.

Примерами режимов последовательного введения действующих веществ являются:

введение эстрогена в течение 2-3 месяцев с последующим введением мезопрогестина в течение 1-30 дней; попеременное введение Е и мезопрогестина согласно так называемому 3-дневному режиму «оп/ой»: введение эстрогена в течение 3 дней, затем мезопрогестина в течение 3 дней, далее эстрогена в течение 3 дней и т.д. (примечание: указанный режим введения прогестина/эстрогена в настоящее время применяется в США для вызывания аменореи).

Пролонгированное высвобождение мезопрогестина может быть достигнуто, как это хорошо известно специалистам в данной области, например с помощью приготовления стандартной дозы, которую можно вводить пероральным путем в виде составной таблетки, или приготовления стандартной дозы, предназначенной для перорального введения, которая имеет покрытие, распадающееся в зависимости от времени.

В результате дериватизации, например, этерификации свободной гидроксильной фуппы. присутствующей в предшественнике, который можно эффективно использовать для получения лекарства, мезопрогестин, применяемый для приготовления фармацевтического агента по изобретению, может обладать большим временем полужизни, чем указанный предшественник. В результате можно достичь более продолжительного действия.

Мезопрогестин согласно изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей соединения I 867, I 912, I 956, I 1042.

Согласно настоящему изобретению композиции, содержащие эстроген и прогестин, приготавливают совершенно обычным методом, который уже известен для приготовления композиций, содержащих такие соединения, которые предназначены для их индивидуального применения при заместительной гормональной терапии при дефиците эстрогена, например, согласно Сус1о-Ртодупоуа или как описано для 1 867 в ΌΕ 4332283.

В частности, в этом отношении следует сослаться на информацию, содержащуюся в ЭДО-А 93/17686 и ЭДО-А 94/18983.

Помимо перорального введения эстрогена и мезопрогестина также можно вводить один или оба компонента трансдермально, например, с помощью кожной бляшки, которая, как известно, наиболее пригодна для введения эстрогена (Сйшата Ра1с11).

Кроме того, введение можно осуществлять с помощью внутриматочной системы высвобождения (сравни Мттепа), однако этот вариант не является предпочтительным согласно настоящему изобретению.

Введение одного или обоих компонентов можно также осуществлять в форме депо.

Наконец, можно объединять все вышеуказанные пути введения. Например, эстроген можно вводить трансдермально с помощью кожной бляшки, а антагонист прогестерона можно вводить ежедневно перорально или один или несколько раз с помощью композиции в виде депо.

Стандартная суточная доза эстрогена согласно изобретению представляет собой 1-2 мкг 17βэстрадиола или эквивалентное в биологическом отношении количество другого эстрогена.

В качестве эквивалентных в биологическом отношении количеств других эстрогенов для целей настоящего изобретения можно применять следующие количества:

5-35 мкг этинилэстрадиола;

0,3-1,25 мг конъюгированных эстрогенов;

в случае трансдермального введения эстрогена система для трансдермального введения должна высвобождать приблизительно 50 мкг 17в-эстрадиола или эквивалентное в биологическом отношении количество другого эстрогена в сутки;

можно применять также введение эстрогена в виде вагинального крема или вагинального кольца. В случае использования 17в-эстрадиола суточные дозы составляют приблизительно 1,25 или 0,2 мг. В данном случае указанные данные представляют собой лишь приблизительные количества.

В каждой стандартной дозе фармацевтического агента по изобретению мезопрогестин предпочтительно содержится в количестве, которое при использовании в течение необходимого периода времени является достаточным для наступления аменореи.

В предпочтительном фармацевтическом агенте мезопрогестин содержится в каждой суточной стандартной дозе в количестве, эквивалентном 0,5-50 мг, предпочтительно 1-25 мг I 867.

Эквивалентные в биологическом отношении дозы мезопрогестина можно определять с помощью теста МакФайла.

Упаковку, содержащую фармацевтический агент по изобретению, изготавливают таким образом, чтобы в дополнение к компоненту(ам), представляющему(им) собой мезопрогестин (и эстроген), который(е) находятся в форме, предназначенной для определенного пути введения (эстроген и/или антагонисты прогестерона могут находиться в форме пилюль, филм-таблеток и т.д., пригодных для перорального введения, находящихся в блистерной упаковке, или эстроген может содержаться в кожной бляшке, а антагонист прогестерона может находиться в форме пилюль, филм-таблеток и т.д., находящихся в блистер

- 7 007840 ной упаковке или в капсуле, представляющей собой депо, которую вводят 1 раз), при этом упаковка также должна содержать инструкции для применения фармацевтического агента (вкладыш для упаковки).

Полное описание всех заявок, патентов и публикаций, процитированных выше и ниже, и соответствующей предварительной заявки на патент США, имеющей регистрационный номер 09/386140, которая была подана 31 августа 1999 г. и превращена в предварительную заявку на основе заявления от 29 августа 2000г., включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Предыдущие примеры могут быть повторены с аналогичным успехом, если заменить описанные в широком смысле или конкретно реактанты и/или рабочие условия, применяемые согласно настоящему изобретению, на те, которые указаны в предыдущих примерах.

Специалист в данной области на основе настоящего описания легко может определить существенные характеристики настоящего изобретения и может без отклонения от его сущности и объема предложить различные изменения и модификации для того, чтобы адаптировать изобретение к различным вариантам и условиям применения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение мезопрогестинов, выбранных из группы, включающей I 867, I 956 и I 912 в качестве фармацевтического компонента для приготовления лекарственного средства, предназначенного для заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
2. Применение мезопрогестина по п.1 совместно с эстрогеном для приготовления лекарственного средства, предназначенного для ЗГТ.
3. Применение мезопрогестина по п.1 или 2 в суточной дозе 1,0-50,0 мг.
4. Применение по п.3, где суточная доза мезопрогестина составляет от 5,0 до 25,0 мг.
5. Применение по п.4, где суточная доза составляет от 10,0 до 25,0 мг.
6. Применение по п.2 этинилэстрадиола, эстрадиола, сложного эфира эстрадиола или 3-сульфамата 17р-этинилэстрадиола или 17р-эстрадиола в качестве эстрогена.

Действия РК-модуляторов, сходные с действием прогестерона (фиг. 1 А, вверху) и агониста прогестерона

- 8 007840

Кумулятивное количество абортов в период до дня 50 у морских свинок, обработанных на 43-й и 44-й день беременности путем з.с.-инъекции. (#/#) - количество абортов