LT5011B - Mezoprogestinai (progesterono receptoriaus moduliatoriai) kaip hormonų pakeitimo terapijos (hpt) kompozicijų komponentai - Google Patents
Mezoprogestinai (progesterono receptoriaus moduliatoriai) kaip hormonų pakeitimo terapijos (hpt) kompozicijų komponentai Download PDFInfo
- Publication number
- LT5011B LT5011B LT2002037A LT2002037A LT5011B LT 5011 B LT5011 B LT 5011B LT 2002037 A LT2002037 A LT 2002037A LT 2002037 A LT2002037 A LT 2002037A LT 5011 B LT5011 B LT 5011B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- estrogen
- mesoprogestin
- mesoprogestins
- progesterone
- estradiol
- Prior art date
Links
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- 239000002379 progesterone receptor modulator Substances 0.000 title 1
- 229940095745 sex hormone and modulator of the genital system progesterone receptor modulator Drugs 0.000 title 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims abstract description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 claims abstract description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 18
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 18
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 16
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 14
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 14
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 14
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 11
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 9
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 9
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 claims description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- -1 carbonyl oxime Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 claims description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 abstract description 12
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 abstract description 12
- 230000000708 anti-progestin effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000306 component Substances 0.000 abstract description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 abstract description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 18
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 15
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 14
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 12
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 10
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 10
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 9
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 9
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000001838 anti-progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 2
- 230000002962 histologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 230000002632 myometrial effect Effects 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N (8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-17-hydroxy-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one;[(8r,9s,13s,14s,17s)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 WFHDOIKSUKQTLH-IBXXTFBESA-N 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 description 1
- DQRBQYWUILSPIG-UHFFFAOYSA-N 8-amino-5-hydroxy-4-iminonaphthalen-1-one Chemical compound C1(=N)C2=C(O)C=CC(N)=C2C(=O)C=C1 DQRBQYWUILSPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N Estradiol valerate Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)CC2 RSEPBGGWRJCQGY-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N Ethamoxytriphetol Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(OC)C=C1 KDYQVUUCWUPJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N Norethindrone Acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C#C)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IMONTRJLAWHYGT-ZCPXKWAGSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010062662 Uterine mass Diseases 0.000 description 1
- YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YXYXCSOJKUAPJI-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000001911 anti-progestational effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940108922 climara Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001359 estradiol 3-benzoate Drugs 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004748 mammary carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960001652 norethindrone acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940094984 other estrogen in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Šis išradimas yra susijęs su mezoprogestinų panaudojimu vaistiniais komponentais vaisto hormonų pakeitimo terapijai (HPT) gamyboje, kaip komponento bendram vartojimui kartu su estrogenu vaisto HPT gamyboje ir atitinkamuose HPT būduose ir hormonų deficito bei hormonų nereguliarumo simptomų gydymo būduose. Mezoprogestinais yra vadinami junginiai, kurie turi ir agonistinį, ir antagonistinį poveikį į progesterono receptorių (PR) in vivo. Jie stabilizuoja PR funkciją tarpiniame lygmenyje tarp agonistinio ir antagonistinio lygmens. Atitinkamų funkcinių būsenų negalima pasiekti naudojant progestinus arba antiprogestinus. Pagal šį išradimą tinkamiausiais mezoprogestinais yra J867, J912, J956 ir J4042. ą
Description
Šis išradimas yra susijęs su hormonų pakeitimo terapijos (HPT) sritimi.
Prasidėjus moterų menopauzei, atsiranda taip vadinami menopauzės simptomai, susiję su hormonų produkcijos pokyčiais. Dėl sumažintos estrogeno produkcijos tuo pačiu metu padidėja osteoporozės (kaulų audinio nykimas, išlaikant tą pačią kaulų struktūrą, dėl padidėjusios kaulų degradacijos ir/arba sumažėjusio kaulų augimo) pavojus; be to, stebimas moterų po menopauzės miokardo infarkto procentas yra daug didesnis nei moterų prieš menopauzę, o taip pat yra padidėjęs kiekis kitų širdies ir kraujagyslių ligų, kurios taip pat gali būti priskiriamos sumažintai estrogeno produkcijai.
Hormonų pakeitimo terapija (= HPT), naudojant estrogenus arba estrogeno/gestageno derinį, dabartiniu metu yra standartinis simptomų, kurie yra susiję su menopauze, gydymo metodas (Ernster, V.L. et ai. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Ūse; Prev. Med. 17:201-223).
Estrogenai turi apsaugantį poveikį į širdies ir kraujagyslių sistemą, į kaulus (sumažinamas osteoporozės pavojus) ir į centrinę nervų sistemą (išvengiama taip vadinamo “karščio mušimo). Tačiau nuolatinis estrogenų vartojimas hormonų pakeitimo terapijoje padidina gimdos gleivinės karcinomos pavojų (Ernster, V.L. et ai. (1988): Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Ūse; Prev. Med. 17:201223).
Vartojant tuo pačiu metu ir gestageną hormonų pakeitimo terapijoje yra slopinamas estrogeno stimuliuojantis poveikis į gimdos gleivinę (Gibbson, W.E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Seųuential
Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women; Am. J. Obstet. Gynecol: 154:46-61); tačiau, atvirkščiai, kombinuotos terapijos estrogenu ir gestagenu atveju estrogeninio komponento apsauginiai efektai plazmos lipidų atžvilgiu gali būti bent jau susilpninti. (Lobo, R. (1992): The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy; Am. J. Obstet. Gynecol: 166:1997-2004).
Be to, gydant estrogenu/gestagenu remiantis hormonų dozėmis, kurios yra mažesnės nei peroralinio kontraceptinio agento, gali atsirasti nepageidautinas intraciklinis menstruacinis kraujavimas (Hillard, T.C. et ai. (1992): Continuous Combined Conjugated Eųuine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acetate and Norethindrone Acetate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis, Am. J. Obstet. Gynecol. 167: 1-7).
Pagaliau neseni duomenys rodo, kad dauguma gestagenų gali padidinti krūties vėžio pavojų (Staffa, J.A. et ai. (1992): Progestins and Breast Cancer: An Epidemiologic Review; 57:473-491); King, R.J.B. (1991): A Discussion of the Roles of Estrogen and Progestin in Human Mammary Carcinogenesis; J. Ster. Biochem. Molec. Biol. 39:8111-8118).
Reziumuojant galima pasakyti, kad susidaro vaizdas, kuriame žinoma estrogeno monoterapija ir estrogeno/gestageno derinio terapija nėra patenkinamas pasirinkimas gydant simptomus, kurie yra susiję su menopauze.
Neseniai buvo pasiūlyta naudoti “tikrus” antiestrogenus farmacinių agentų hormonų pakeitimo terapijai (HPT) gamyboje (EP-A-0 178 862). “Tikri” antiestrogenai pagal EP-A-0178862 reiškia, pavyzdžiui, tamoksifeną, nafoksidiną, MER-25, bei tokius antiestrogenus, kurie veikia receptoriaus tarpininkaujamu būdu ir kurie tuo pačiu metu taip pat turi dalinį estrogeninį (agonistinį) veikimą. Šis dalinis estrogeninis veikimas pasireiškia gimdoje ir kauluose.
Tokio farmacinio agento, kuriame yra “tikro” antiestrogeno su daliniu estrogeniniu aktyvumu, trūkumas yra tai, kad dėl pastovaus gimdos gleivinės estrogeninio stimuliavimo, tokio kaip gaunamas naudojant estrogenus, egzistuoja padidintas pavojus atsirasti gimdos gleivinės karcinomai. (Fornander, T. ir kt. (1989): Adjuvant Tamoxifen in Early Breast Cancer: Occurrence of New Primary Cancers: Lancet 21:117-119).
Priešingai, tamoksifeno dalinis estrogeninis aktyvumas teigiamai veikia kaulus; atrodo, kad tamoksifenas apsaugo moteris nuo kaulų masės degradacijos (Love, R.R. et ai. (1992): Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Breast Cancer; N. Engi. J. Med. 26: 852-856).
Be to, tamoksifeno tyrimai parodė, kad jo antiestrogeninis komponentas yra atsakingas už augimo inhibavimą, kai jis yra naudojamas moterų po menopauzės krūties vėžio gydymui (Buckley, M.M.T. et ai. (1989); Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Ūse; Drugs 37:451-490).
Be to, kaulų degradavimui ir perimenopauzės sindromui gydyti tapo žinomi antiestrogenai, tokie kaip raloksifenas (US Patent 5,393,763 arba 5,391,557). Šio tipo antiestrogenai rodo aiškiai sumažintą agonistinį (estrogenini) poveikį į gimdos gleivinę, bet turi žymų estogeninį poveikį į kaulus. Kadangi šios medžiagos taip pat yra nevisai atskirtos (t.y. jos visada turi liekamąjį estrogeninį poveikį į gimdos gleivinę), po ilgalaikio gydymo jos taip pat gali sukelti gimdos gleivinės proliferaciją.
Taigi, būtinas pastovus antiestrogeno su daliniu agonistiniu poveikiu vartojimas hormonų pakeitimo terapijoje gali būti laikomas kenksmingu, kadangi gimdos gleivinės stimuliavimas gali skatinti gimdos gleivinės karcinomos atsiradimą.
VVO-EP 94/03408 siūloma panaikinti šį nuolatinį gimdos gleivinės stimuliavimą naudojant vienu metu junginį su antagonistiniu progesteronui poveikiu ir junginį su antiestrogeniniu poveikiu, nepaisant to, kad yra dalinis agonistinis poveikis, farmacinio agento hormonų pakeitimo terapijai gamyboje. Tokio farmacinio agento atveju, komponentas su antagonistiniu progesteronui poveikiu inhibuoja pokyčius, kuriuos sukelia dalinis antiestrogeno estrogeninis poveikis (miometriumo ir endometriumo stimuliavimas), tiktai gimdoje, tuo tarpu kai kiti estrogeniniai poveikiai, kurie yra labai pageidautini hormonų pakeitimo terapijoje, pavyzdžiui, į kaulus ir į širdies ir kraujagyslių sistemą lieka nepakitę.
Estrogeno vartojimas, esant reikalui, kartu su gestagenu, abu labai mažomis dozėmis, kurios pačios neužtikrina kraujavimo stabilumo, sujungtas su periodiniu vienalaikiu antiprogestino (progesterono antagonisto) vartojimu kontracepcijai ir hormonų pakeitimo terapijai aprašytas W0-A 93/17686. Progesterono antagonistas užtikrina kraujavimo protrūkių sumažėjimą.
Bendras, geriausia vienalaikis, konkurencinio progesterono antagonisto vartojimas su estrogenu, be gestageno yra aprašytas W0-A 94/18983. Pagal šią publikaciją, estrogenas yra naudojamas pagal įprastus estrogeno pakeitimo terapijos principus. Naudojamas toks progestrono antagonisto kiekis, kuris inhibuoja estrogeno sukeltą gimdos gleivinės proliferaciją.
. W0-A 97/33589 aprašytas farmacinis agentas, kuriame yra atskirais dozuotais vienetais estrogeno ir atskirais dozuotais vienetais konkurencinio progesterono derinys, atskiram, nuosekliam konkurencinio progesterono antagonisto, kuris gali būti naudojamas hormonų pakeitimo terapijoje, vartojimui, o taip pat kaip pakuotė, kurioje yra šis farmacinis agentas.
Kiekvienu atveju nuolatinis (pvz., kasdien) gydymas progesterono antagonistu gali sukelti šalutinius poveikius, pavyzdžiui, kepenyse dėl kasdieninės apkrovos organizmui. Be to, potencialus antiprogestinų trūkumas yra tai, kad negalima visiškai išvengti jų neteisingo naudojimo abortui sukelti.
Todėl šio išradimo objektas yra pateikti vaistą ir hormonų pakeitimo terapijos (HPT) būdą, kuriame išvengiama aukščiau minėtų trūkumų ir kuris duoda papildomas naudingas HPT ypatybes.
Kitas šio išradimo objektas yra pateikti šio vaisto HPT vartojimo režimus.
Šiame išradime aprašomas mezoprogestinų panaudojimas farmaciniais komponentais vaisto, skirto hormonų pakeitimo terapijai, gamyboje (HPT).
Kitas aspektas yra suderintas estrogeno kartu su mezoprogestinų panaudojimas vaisto, skirto HPT, gamyboje.
Dar kitas šio išradimo aspektas yra mezoprogestino 1,0-50,0 mg dienos dozės, geriau mezoprogestino 5,0-25,0 mg dienos dozės ir visų geriausia mezoprogestino 1,0-25,0 mg dienos dozės, panaudojimas.
Dar kitas prioritetinis šio išradimo aspektas yra vartoti mezoprogestinų tokia dienos doze, kad būtų pasiekiama ir iš esmės palaikoma amenorėja dėl estrogeno sukeltos gimdos gleivinės proliferacijos inhibavimo.
Šio išradimo farmaciniai agentai yra tinkami naudoti ir profilaktikai, ir gydymui hormonų pakeitimo terapijoje (HRT), nes estrogenas apsaugo nuo kaulų masės degradavimo ir tuo pačiu metu estrogenas turi apsaugantį poveikį į širdies ir kraujagyslių sistemą, o nuo nepageidaujamo stimuliuojančio poveikio į gimdos gleivinę apsaugo mezoprogestino antiproliferacinis veikimas.
Tokiu būdu šie farmaciniai agentai yra ypatingai tinkami ilgalaikiam naudojimui HPT.
Kaip mezoprogestinai, jų tarpe DE 43 32 283 ir DE 43 32 284 aprašyti «
junginiai, yra tinkami šio išradimo tikslams, t.y. kaip farmaciniai komponentai vaisto hormonų pakeitimo terapijai (HPT) gamyboje ir kaip komponentas suderinto naudojimo kartu su estrogenu vaisto HPT gamyboje bei atitinkamiems HPT metodams ir hormonų deficito bei hormonų nereguliarumo simptomams gydyti peri-menopauzės, menopauzės ir post-menopauzės atveju.
Kaip mezoprogestinai tinkamiausi yra junginiai J867, J912, J900, J914 ir J956 [J867 4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-1ipil]benzaldehid-(1 E)-oksimas] ir J912 4-[17p-hidroksi-17a-(metoksimetil)-3oksoestra-4,9-dien-1ip-il]benzaldehid-(1E)-oksimas] (abu DE 4332283) ir J900 4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1E)-[O-(etoksi)karbonil]oksimas], J 914 4-[17p-metoksi-17a(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-( 1 E)-(O-acetil)oksimas] ir J956 4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1E)-[0-(etilamino)karbonil]oksimas] (visi DE 4332284) ir J1042 4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 β-iljbenzaldehid(1E)-[O-(etiltio)karbonil]oksimas] (Vokietijos patentinė paraiška 19809845.6).
Kitais tinkamais mezoprogestinais yra:
4-[17p-h id ro ksi-17a-(etoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1 E)-oksimas;
4-[17p-metoksi-17a-(etoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1 E)-oksimas;
4-[17p-hidroksi-17a-(chlormetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1 E)-oksimas;
4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1E)-(O-metil)oksimas (visi DE 43 32 283) ir
4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-( 1 E)-[O-(fenilamino)karbonil]oksimas;
4-[ 17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1E)-(propionil)oksimas;
4-[17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 βil]benzaldehid-(1 E)-(benzoil)oksimas (visi DE 43 32 284).
J867 yra aprašytas DE 4332283, o J914 yra aprašytas DE 4332284 bei atitinkamose patentinėse paraiškose, kaip junginiai, turintys stiprų antiprogestageninį ir, palyginus su RU486, žymiai sumažintą antigliukokortikoidinį aktyvumą. Be to, paminėta, kad šie junginiai turi (netiesiogines) antiestrogenines savybes, pasireiškiančias sumažintomis gimdos masėmis bandyme su ciklinėmis jūrų kiaulytėmis.
Šie poveikiai turėtų atspindėti ypatingai palankią įtaką patologiškai modifikuotiems audiniams, kuriuose estrogenai stimuliuoja augimą (endometriniai židiniai, miomos ir.t.t).
Šių paraiškų aprašymai neturi nieko bendra su šių naujų junginių panaudojimu hormonų pakeitimo terapijoje. Be to, šių junginių progestageninis aktyvumas, kuris yra labai svarbus čia paminėtose indikacijose, HPT šiose paraiškose išvis neminimas. Taip pat minėtose paraiškose nutylima apie kokias nors veiklias dozes, kurios turėtų būti naudojamos minėtoms būklėms gydyti.
Pagal šį išradimą, mezoprogestinais yra laikomi junginiai, pasižymintys ir agonistiniu, ir antagonistiniu poveikiu į progesterono receptorių (PR) in vivo. Kaip progestinai ir antiprogestinai, mezoprogestinai rodo didelę ryšio su PR gebą. Tačiau mezoprogestinai turi skirtingas farmakodinamines savybes, lyginant arba su progestinais, arba su antiprogestinais. Progesterono agonistinio aktyvumo buvimas mezoprogestinuose, išmatuotas paprastai naudojamais biologiniais testais in vivo, atstovauja svarbiausią šios naujos PRM klasės savybę. Tačiau šis aktyvumas išlieka žemiau progesterono plato dozės-atsako kreivėje. Mezoprogestinams nepasiseka išlaikyti nėštumo nėščioms, su pašalintomis kiaušidėmis graužikų, tokių kaip pelės ir žiurkės, patelėms.
Klasikiniame bioteste - McPhail’o teste - įvertinančiame progestageninius ir antiprogestageninius efektus triušiuose (Selye H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp. 345-346), progesteronas duoda maksimalų McPhail’o balą 4 (pagal apibrėžimą). Tačiau, paveikus mezoprogestinu ir nesant progesterono, gaunamas McPhail’o balas, kuris yra didesnis, nei balas, esant bet kokiai RU486 dozei, t.y. daugiau už 0,5-1,0, geriau 2,0-3,0, bet aiškiai žemiau už 4 ant dozės-atsako kreivės plato, imant kliniškai tinkamas dozes minėtoms indikacijoms (t.y 0,01 mg-30 mg/triušiui).
McPhail’o teste taip pat buvo tirta mezoprogestinu geba antagonizuoti progesterono funkciją, naudojant progesterono dozę, kuri duoda McPhail’o balą, esantį 3-4 intervale. Mezoprogestinas dideliu laipsniu inhibuoja progesterono efektą, bet maksimalus inhibavimas yra žemesnis už inhibavimą kurį duoda RU486 arba kiti gryni antiprogestinai (pvz. onapristonas).
Todėl mezoprogestinai stabilizuoja PR funkciją tarpinio aktyvumo lygmenyje, ir tai daro juos tinkamus naujam klinikiniam naudojimui ginekologinėje terapijoje. Atitinkamų funkcinių būsenų negalima pasiekti naudojant progestinus arba antiprogestinus.
Farmakologiniai duomenys, rodantys mezoprogestinu nauda apibrėžtoms indikacijoms
Mezoprogestinu PR antagonistinės ir agonistinės savybės buvo įvertintos naudojant estrogenu primuotus triušius McPhail’o teste pagal Selye (Textbookof Endocrinology, 1947, pp. 345-346).
A) Mezoprogestinu PR agonistinių savybių įvertinimas bandyme su triušiais (Fig. 1 A)
J867, J956, J1042 ir RU486 (dozių intervalas: 0,003-100 mg/triušiui) progestageninis aktyvumas buvo įvertintas naudojant estradioliu primuotus triušių jauniklius, praėjus 4 dienoms po poodinio (s.c.) jo įvedimo, nesant progesterono. Mezoprogestinu progestageninis poveikis buvo stebėtas esant 0,03 mg/triušiui arba didesnėms dozėms. Progesteronas sukėlė gimdos gleivinės pokyčius imant 0,1 mg arba didesnes dozes, pasiekdamas maksimumą esant 1 mg/triušiui dozei (apytikris McPhail’o balas yra 4). Nei vienas iš tirtųjų mezoprogestinu (J 1042, J867, J956) nepasiekė maksimalaus progesterono poveikio. J956 rodė dvipusį atsaką šiame teste, kurio maksimalus McPhail’o balas buvo 1,5, esant 0,3-1 mg/triušiui dozėms.
B) Mezoprogestinų PR antagonistinių savybių įvertinimas bandyme su triušiais (Fig. 1B)
Panašiu būdu buvo įvertintas J867, J956, J1042 ir RU486 (dozių intervalas: 0,001-100 mg/triušiui) antiprogestageninis aktyvumas naudojant estradioliu primuotus triušių jauniklius, praėjus 4 dienoms po poodinio (s.c.) jo įvedimo, esant progesterono (1 mg/triušiui, s.c.). Pirmas mezoprogestinų ir RU486 antiprogestageninis poveikis buvo stebėtas esant 0,3-1 mg/triušiui dozėms. (McPhail’o balai 0 = nėra pokyčio, 4 = pilnas pokytis). Mezoprogestinų antiprogestageninis aktyvumas, imant didesnes klinikai tinkamas dozes (t.y. 3-30 mg/triušiui), buvo mažesnis nei RU486.
Jūrų kiaulyčių modelyje, kuris duoda galimybę numatyti poveikį žmonėms abortyvinio aktyvumo požiūriu (Elger W., Beier S., Chwalisz K., Fahnrich M., Hasan S.S., Henderson D., Neef G., Rohde R (1986): Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J. Steroid Biochem. 25: 835-845), mezoprogestinai J867, J912, J956, J1042, esant iki 100 mg/kg/per dieną dozėms, davė 20 % maksimalų abortų skaičių.
C) Abortyvinių poveikių įvertinimas
Fiziologinis pagrindas:
Jūrų kiaulytės yra laikomos tinkamu žmogaus nėštumo ir gimdymo modeliu (Elger W., Fahnrich M., Beier S., Quing S.S., Chvvalisz K. (1987) Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Am. J. Obstet. Gynecol. 157:1065-1074; Elger W., Neef G., Beier S., Fahnrich M., Grūndel M., Heermann J., Malmendier A., Laurent D., Puri C.P., Singh M.M., Hasan S. H., Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. In: Puri C.P. and Van Look P.F.A. (eds), Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction. Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303-328; Elger W., Faehnrich M., Beier S., Qing S.S., Chvvalisz K. (1986) Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Contraception 6: 47-62; Elger W., Chvvalisz K. Faehnrich M., Hasan S. H., Laurent D., Beier S., Ottovv E., Neef
G., Garfield R.E. (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterons in animal model. In: Garfield R. E. (eds), Norwell, pp. 153-175). Aborto mechanizmas šiose rūšyse yra gimdymo iniciavimas ir galų gale vaisiaus išstūmimas. Abortyvinis poveikis žiurkėms labai ankstyvo nėštumo metu atspindi inhibicinį poveikį įsiskverbimui, o ne gimdos susjtraukimų sukėlimui. Tyrimai, naudojant žiurkių modelį, duoda antiprogestinų gebos nutraukti žmogaus nėštumą pervertinimą. Priešingai, naudojant jūrų kiaulyčių modelį, nepriklausomai nuo antiprogestino dozių, buvo gautas didelis procentas toliau besitęsiančių nėštumų, panašiai kaip ir žmonėse (aukščiau cituotas Elger et ai., Current Concepts in Fertiiity Regulation and Reproduction). Be to, ir žmonių ir jūrų kiaulyčių atveju yra stipri sinergetinė sąveika tarp antiprogestinų ir prostaglandinų gimdymo sukėlimo požiūriu (žr. aukščiau cituotus straipsnius ir Elger W., Beier S. (1983) Prostaglandine und Antigestagene fūr den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandinai ir antigestagenai nėštumui nutraukti). German Patent DE 3337450 12; Van Look P., Bygderman M. (1989). Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertiiity regulation. Oxford reviews of reproductive medicine 11: 2-60).
Gimdymą sukeliančio aktyvumo įvertinimas: Fig. 2.
Nėščios jūrų kiaulytės buvo veikiamos 43 ir 44 nėštumo dieną ir stebimos iki 50 nėštumo dienos. Įvairių poveikių efektai duoti 1 lentelėje ir fig.2. Šiam modeliui būdinga tai, kad vaisiaus išmetimas būna praėjus keletui dienų po poveikio. Galima matyti, kad mezoprogestinai turi labai sumažintą abortyvinį poveikį, lyginant su RU486. Buvo nustatyta tokia abortyvinio aktyvumo eilė: RU486 > J956 >J867, J912 > J1042. Abortyvinio aktyvumo skirtumai atrodo yra tik kokybiniai. Negalima išvengti šio mažo mezoprogestinų abortyvinio aktyvumo naudojant didesnes dozes.
lentelė: Santykinio surišimo aktyvumo (RBA) ir abortyvinio aktyvumo ED50 bandymuose su nėščiomis žiurkėmis ir jūrų kiaulytėmis
| Junginys | RBA(%)# | Abortyvinis aktyvumas ED50 (mg/gyvūnui, s.c.) | ||
| PR1 | GRZ | žiurkės3 | jūrų kiaulytės4 | |
| RU486 | 506 | 685 | 0,98* | 3,8 |
| onapristonas | 22 | 39 | 1,71* | apie 3 |
| J867 | 302 | 78 | 0,65* | >100 |
| J956 | 345 | 154 | 0,64* | 20 |
| J912 | 162 | 16 | 0,36 | >100 |
| J1042 | 164 | 42 | >10 | »100 |
TT įJGy Cl I I\G VI III IGI 11 11 r^* I χχ I IGO I v V /O, U vi\wOI I IG O I V/χχ 'v į 3poveikio diena: 5-7 nėštumo diena, autopsija 9 dieną, 4poveikio diena: 43-44 nėštumo diena, autopsija 50 dieną, *SAS, probito metodika.
Estrogenu ir mezoprogestinu vartojimo formos šio išradimo tikslams:
Šio išradimo estrogeninis aspektas yra analogiškas įprastai estrogeno pakeitimo terapijai. Taigi, bet koks junginys, kuris yra veiksmingas kaip estrogenas, gali būti naudojamas žinomomis dozėmis ir būdais, kurie yra žinomi estrogeno pakeitimo terapijoje.
Kaip estrogenai, visi estrogeniškai veiklūs junginiai yra tinkami šio išradimo tikslams.
• Estrogenai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, yra, pavyzdžiui, etinilestradiolis, 17p-estradiolis bei jo esteriai, kaip antai estradiol-3benzoatas, estradiol-17-valeratas, -cipoinatas, -undecilatas, -enantatas ir/arba kiti estradiolio esteriai (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 ir US-PS 2,156,599) ir konjuguoti estrogenai.
• Estradiol-, etinilestradiol- ir estron-3-sulfamatai, pavyzdžiui, estron-N,Ndimetilsulfamatas, estron-N,N-dietilsulfamatas, etinilestradiol-3-Ν,Νdimetilsulfamatas, etinilestradiol-3-N,N-dietilsulfamatas, etinilestradiol-3Ν,Ν-tetrametilensulfamatas, estronsulfamatas, estradiol-3-sulfamatas, estradiol-3-N,N-dimetilsulfamatas, estradiol-3-N,N-dietilsulfamatas, etinilestradiol-3-sulfamatas; visi jie yra 3-hidroksi-junginių provaistai (W. Elger et ai., in J. Steroid Biochem. Molec. Biol., Vol. 55, No.3/4, 395-403, 1995; DE 44 29 398 A1 ir DE 44 29 397 A1) ir taip pat gali būti naudojami šio išradimo farmaciniame agente.
• Galų gale, taip pat yra tinkami perorališkai bioprieinami 17a- ir 17βestradiolio dariniai, turintys modifikuotą steroidinio skeleto D-žiedą.
• Pagal šį išradimą, tinkamiausia naudoti gamtinį estrogeną (taip pat konjuguotus estrogenus) arba gamtinio estrogeno provaistus.
, Mezoprogestinai gali būti naudojami taip pat kaip ir antiprogestinai HPT režimuose kartu su estrogenu, kaip jau buvo aptarta kitais atžvilgiais.
Analogiškai W0-A 94/18983, abi veikliosios medžiagos - estrogenas ir mezoprogestinas - yra vartojamos vienu metu, arba kartu arba atskirai, ir nepertraukiamai. Šis vartojimas gali būti kasdieninis arba ilgesniais vienodais tarpais priklausomai nuo veikliosios medžiagos išsiskyrimo iš jo vaisto formos laiko arba priklausomai nuo paties atitinkamo veikliojo junginio bioprieinamumo kinetikos.
Kita galimybė efektyviai suderinti estrogeno pakeitimą ir mezoprogestino terapiją reiškia pakaitinį vartojimo režimą, aprašytą estrogeno/konkurencinio progesterono antagonisto deriniui W0-A 97/33589.
Pagal šį režimą numatoma vartoti dozuotus estrogeno vienetus geriausia nuo 28 iki 112 dienų.
Kitame įgyvendinimo variante mezoprogestino dozuoti vienetai yra pateikiami vartoti mažiausia 4 dienas ir daugiausia 30 dienų.
Specialus įgyvendinimo variantas turi mezoprogestino dozuotus vienetus 7 dienų vartojimui.
Pageidautina, kad farmacinis vienetas būtų suprojektuotas taip, kad farmaciniame agente būtų toks skaičius kartu esančių estrogeno dozuotų vienetų ir mezoprogestino dozuotų vienetų, kad dienos estrogeno dozuotų vienetų ir dienos mezoprogestino dozuotų vienetų suma būrų 28 arba 28 plius 7 arba 28 plius kartotinis skaičius 7.
Naudojant šį farmacinio agento įgyvendinimo variantą pagal šį išradimą, bus gaunamas jo vartojimo ciklas, kuris truks lygiai tam tikrą skaičių savaičių, bet mažiausia keturias savaites.
Kaip pavyzdžiai, gali būti naudojamos tokios kompozicijos:
• 28 estrogeno dienos vienetai + 7 mezoprogestino dienos vienetai, 28 estrogeno dienos vienetai + 14 mezoprogestino dienos vienetų, 28 ' estrogeno dienos vienetai + 21 mezoprogestino dienos vienetas, 56 estrogeno dienos vienetai + 21 mezoprogestino dienos vienetas ir t.t.
Taip pat tinkamiausios farmacinio agento kompozicijos yra galimos tokios, kuriose estrogeno dienos dozuotų vienetų skaičius ir mezoprogestino dierfos dozuotų vienetų skaičius kiekvienu atveju nėra 7 arba kartotinis skaičius 7: svarbu tik tai, kad šių dienos vienetų suma dalintųsi iš 7, t.y. farmacinio agento priėmimas būtų lygiai 4 savaičių arba kartotinio skaičiaus savaičių ciklas.
Dar vienas HPT vartojimo režimas, kuriame kaip komponentas yra naudojamas mezoprogestinas, prasideda vartojant vieną mezoprogestiną perimenopauzės metu. Maždaug tuo metu, kai turi prasidėti menopauzė, apart mezoprogestino, pradedamas vartoti estrogenas. Po to abu komponentai yra vartojami kartu iki gydymo pabaigos.
Kitu atveju, po menopauzės gali būti naudojamas vienas mezoprogestinas, t.y. be estrogeno dėl jo audiniams būdingo poveikio į kaulus (opsteoporozės prevencija) ir pieno liaukas (proliferacijos inhibavimas). Toks režimas gali būti naudingas moterims, kurios neperneša estrogenų.
Tai duoda patikimą amenorėjos indukciją jau perimenopauzės metu ir užtikrina šiame amžiuje dar reikalingą kontracepciją. Kitaip dar būtų reikalingos kontraceptinės priemonės, bet jos negalėtų pasiekti amenorėjos.
Moterims perimenopauzės metu yra padidntas staigaus kraujavimo dažnis. Tai yra pagrindinai dėl geltonkūnio nebegalėjimo užtikrinti progesterono produkcijos. Estrogeno produkciją peimenopauzės metu moterys paprastai išlaiko. Todėl mezoprogestinai yra skiriami prieš menopauzę, kad būtų stabilizuojama gimdos gleivinė. Po menopauzės, kuri gali būti nustatyta matuojant estrogeno kiekį kaip yra gerai žinoma specialistams, mezoprogestinai bus skiriami kartu su estrogenu arba estrogenų mišiniu.
Po menopauzės mezoprogestinai stengiasi apsaugoti gimdos gleivinę, o to reikia estrogeno pakeitimo terapijoje gimdos gleivinės proliferacijai slopinti. Šio išradimo mezoprogestino ir estrogeno derinys užtikrina amenorėjos sukėlimą ir palaikymą perimenopauzės metu.
Vėlgi, vartojimas gali būti kasdieninis arba ilgesniais vienodais tarpais priklausomai nuo veikliosios medžiagos išsiskyrimo iš jo vaisto formos laiko arba priklausomai nuo paties atitinkamo veikliojo junginio bioprieinamumo kinetikos.
Pageidautina, kad visuose vartojimo režimuose mezoprogestino dozė būtų tokia, kad jos pakaktų efektyviai amenorjai pasiekti nuo gydymo pradžios. Mezoprogestino dozės, kurios gali sukelti ir palaikyti amenorėją, gali būti nustatytos paprastais žinomais metodais, pavzdžiui, nustatant efektyvumą klinikiniais bandymais.
Nepaprasti čia aprašytų HPT metodų privalumai, lyginant su klasikiniais estrogeno/gestageno HPT preparatais, yra amenorėja nuo gydymo pradžios (estrogeno/gestageno preparatai duoda staigius kraujavimus pirmuosiuose vartojimo cikluose ir sumažintą poveikį į lipidų metabolizmą ir nuotaiką).
Lyginant su režimais naudojant progesterono antagonistus, mezoprogestinai duoda daug labiau subalansuotą gimdos gleivinės apsaugą dėl būdingo dalinio progestageninio aktyvumo. Agonistinio poveikio į progesterono receptorių buvimas yra naudingas gimdos gleivinės apsaugojimo atžvilgiu, t.y. apsisaugojimui nuo gimdos gleivinės hiperplazijos, atsirandančios dėl neslopinamo estrogeno poveikio į gimdos gleivinę. Gimdos gleivinės hiperstimuliavimo ženklai buvo aprašyti ankščiau po ilgo endometriozės gydymo RU 486 (Murphy A.A., Keitei L.M., Morales A.J. et ai., (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fertil. Steril. 63: 761-766).
Antra vertus, progestinų trūkumai, t.y. neigiami poveikiai į lipidų metabolizmą ir nuotaiką bei stimuliacinis poveikis į pieno liaukas, yra sumažinti arba jų visai nėra gydant mezoprogestinais.
Be to, nėra galimybės juos neteisingai vartoti kaip abortyvinę priemonę, nes abortui sukelti yra reikalingos didelės mezoprogestino dozės.
Pagal visus įgyvendinimo variantus estrogenas gali būti naudojamas dozuotais vienetais, skirtais vartoti kasdien.
Mezoprogestinas taip pat gali būti naudojamas peroraliniais dozuotais vienetais, skirtais vartoti kasdien.
Jeigu mezoprogestino dozuoti vienetai yra pateikti vartoti kasdien 7 dienų laikotarpiui, geriau, kad šie dozuoti vienetai būtų dozuoto vieneto, kuris gali būti vartojamas kartą per savaitę, formos.
Tokio dozuoto vieneto, kuris gali būti vartojamas kartą per savaitę, atveju, geriausia mezoprogestiną pateikti vaisto formoje, kuri duoda uždelstą veikliosiojo ingrediento išsiskyrimą.
Toliau duodami nuoseklių vartojimo režimų pavyzdžiai apima ir tokius:
• 2-3 mėnesiai estrogenas, po to 1-30 dienų mezoprogestinas • besikaitaliojantis E ir mezoprogestino vartojimas, taip vadinamas 3 dienų į/iš režimas: 3 dienos estrogenas, po to 3 dienos mezoprogestinas, po to 3 dienos estrogenas ir t.t. (komentaras: šis progestino/estrogeno režimas dabar yra naudojamas JAV amenorėjai pasiekti).
Uždelstas mezoprogestinų išsiskyrimas gali būti pasiektas, pavyzdžiui, sukomponuojant dozuotą vienetą, kuris turi būti vartojamas peroraliniu būdu, kaip sudėtinė tabletė, arba pateikiant dozuotą vienetą, kuris turi būti vartojamas peroraliniu būdu su laipsniškai suyrančia danga, kas yra gerai žinoma specialistams.
Pagaminant darinius, pavyzdžiui, esterinant laisvą hidroksilo grupę efektyviame pirmtake, mezoprogestinas, kuris yra naudotas šio išradimo farmaciniam agentui gauti, taip pat gali turėti ilgesnį puslaikį nei šis pirmtakas. To pasėkoje gaunamas ilgiau trunkantis veikimas.
šiam išradimui geriausia pasirinkti mezoprogestinus iš J867, J912, J956, J1042 junginių grupės.
Šio išradimo tikslams estrogeno/mezoprogestino vaisto forma yra duodama visiškai panaši į jau žinomas šių junginių vaisto formas jų atskiram vartojimui hormonų pakeitimo terapijoje estrogeno atveju, pavyzdžiui, CycloProgynova, arba kaip aprašyta J867 atveju DE 43 32 283.
Ypatingai reikia nurodyti informaciją, esančią W0-A 93/17686 irWO-A 94/18983.
Apart peroralinio estrogeno ir mezoprogestino vartojimo, lygiai taip pat yra galima vartoti vieną arba abu komponentus transderminiu būdu, pavyzdžiui, kaip pleistrus ant odos, kurie yra plačiai žinomi estrogeno vartojimui (Climara Patch).
Be to gali būti vartojama ir naudojant intrauterinę išskyrimo sistemą (tokią kaip Mirena), bet šis variantas, pagal šį išradimą, nėra tinkamiausias.
Taip pat yra galimas abiejų komponentų vartojimas depo pavidalu.
Galų gale, visi minėti vartojimo būdai gali būti derinami. Pavyzdžiui, estrogenas gali būti vartojamas transderminiu būdu per odos pleistrą, o progesterono antagonistas gali būti vartojamas kasdien peroraliniu būdu arba vieną arba daugiau kartų depo vaisto forma.
Estrogeno kiekis dienos dozuotame vienete pagal šį išradimą yra nuo 1 iki 2 mg 17p-estradiolio arba bioekvivalentinis kiekis kito estrogeno.
Kitų estrogenų bioekvivalentiniais kiekiais šio išradimo tikslams gali būti laikomi tokie kiekai:
• Etinilestradiolio 5-35 pg • Konjuguotų estrogenų 0,3-1,25 mg • Transderminio estrogeno vartojimo atveju transderminė sistema turi išskirti kasdien apie 50 pg 17p-estradiolio arba bioekvivalentinį kiekį kito estrogeno.
• Taip pat yra galimas estrogeno įvedimas naudojant vaginalinį kremą arba vaginalinį žiedą. 17p-estradiolio atveju dienos kiekiai yra apie 1,25 mg arba 0,2 mg. Šiuo atveju tai yra tik apytikrės reikšmės.
Geriausia, kad šio išradimo farmaciniame agente mezoprogestino kiekis kiekviename dozuotame vienete būtų toks, kad vartojant numatytą laiką jo pakaktų amenorėjai gauti.
Ypatingai tinkamame farmacinio agento įgyvendinimo variante pagal šį išradimą mezoprogestinas yra kiekviename dienos dozuotame vienete ir jo kiekis yra ekvivalentiškas 0,5-50 mg, geriau 1-25 mg J867. Bioekvivalentinės mezoprogestino dozės gali būti nustatytos McPhail’o testu.
Paketas, kuriame yra farmacinis agentas pagal šį išradimą yra padaromas taip, kad apart atitinkamos vartojimo formos mezoprogestino (ir estrogeno) komponento(ų), (peroralinės piliulių, padengtų tablečių ir t.t. pavidalu pūslėtoje pakuotėje, kas gali tikti estrogenui ir/arba progesterono antagonistams, arba estrogenas kaip pleistras ant odos ir progesterono antagonistas piliulių, padengtų tablečių ir t.t. pavidalu pūslėtoje pakuotėje, arba kapsulėje kaip depo, kuris turi būti įvedamas vieną kartą), jame būtų taip pat ir farmacinio agento vartojimo instrukcijos (įdėtinis lapelis).
Visų aukščiau arba žemiau cituotų paraiškų, patentų ir publikacijų pilni •aprašymai bei atitinkama atskirtoji paraiška, paduota kaip U.S. Šeriai No. 09/386,140 1999 m. rugpjūčio 31 d. ir paversta atskirtąja pagal 2000 m. rugpjūčio 29 d. prašymą, čia yra pridedami kaip literatūros šaltiniai.
Aukščiau duoti pavyzdžiai gali būti pakartoti panašiai sėkmingai, pakeičiant bendrai arba konkrečiai aprašytais reagentais šio išradimo pavyzdžiuose naudotus reagentus ir/arba veikimo sąlygas.
Iš aukščiau duoto aprašymo specialistas gali nesunkiai suprasti esmines šio išradimo ypatybes ir, nenukrypdamas nuo jo esmės ir prasmės, gali padaryti įvairius pakeitimus ir modifikacijas, ir jį pritaikyti įvairiems panaudojimams ir būklėms.
Claims (7)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Mezoprogestinų, kaip vaistinio komponento, panaudojimas vaisto hormonų pakeitimo terapijai (HPT) gamyboje.
- 2. Mezoprogestino panaudojimas pagal 1 punktą kartu su estrogenu vaisto HPT gamyboje.
- 3. Mezoprogestino panaudojimas pagal 1 arba 2 punktą, imant nuo 1,0 iki 50,0 mg per dieną.
- 4. Panaudojimas pagal 3 punktą, kur mezoprogestino dienos dozė yra nuo 5,0 iki 25,0 mg.
- 5. Panaudojimas pagal 4 punktą kur dienos dozė yra nuo 10,0 iki 25,0.
- 6. J 867 [4-Į17p-metoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 β-ϋ] benzaldehid-(1 E)-oksimas], J 912 [4-[17p-hidroksi-17a-(metoksimetil)-3oksoestra-4,9-dien-11p-il]benzaldehid-(1E)-oksimas], J 956 [4-[17βmetoksi-17a-(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)[O-(etilamino)karbonil]oksimas] ir J 1042 [4-[17p-metoksi-17a(metoksimetil)-3-oksoestra-4,9-dien-11 p-il]benzaldehid-(1 E)-įO-(etiltio) karboniljoksimas], kaip mezoprogestino, panaudojimas pagal bet kurį iš ankstesniųjų 1-5 punktų.
- 7. Etinilestradiolio, estradiolio, estradiolio esterio arba 17p-estradiolio 3sulfamato, arba ^-estradiolio, kaip estrogeno, panaudojimas pagal 2 punktą.PR moduliatorių panašus į progesterono (viršuje, fig.1 A) ir antagonistinis progesteronui (apačioje, fig.1 B) poveikiai estrogenu primuotų nesubrendusių triušių gimdoje (McPhail'o testas)-o-tirpiklis-»- progesteronas -e-RU4fl6 -+-J867 -*-J95€ -*-J1042Fig.lAFig.lBKumuliacinis abortų kiekis (%)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38614099A | 1999-08-31 | 1999-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2002037A LT2002037A (lt) | 2002-11-25 |
| LT5011B true LT5011B (lt) | 2003-04-25 |
Family
ID=23524333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2002037A LT5011B (lt) | 1999-08-31 | 2002-03-27 | Mezoprogestinai (progesterono receptoriaus moduliatoriai) kaip hormonų pakeitimo terapijos (hpt) kompozicijų komponentai |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1605924B1 (lt) |
| JP (1) | JP2003513908A (lt) |
| KR (1) | KR100729311B1 (lt) |
| CN (1) | CN1454088A (lt) |
| AR (1) | AR025456A1 (lt) |
| AT (1) | ATE413168T1 (lt) |
| AU (1) | AU781836B2 (lt) |
| BG (1) | BG65846B1 (lt) |
| BR (1) | BR0013710A (lt) |
| CA (1) | CA2383659C (lt) |
| CO (1) | CO5200773A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ301412B6 (lt) |
| DE (1) | DE60040764D1 (lt) |
| EA (1) | EA007840B1 (lt) |
| EE (1) | EE200200102A (lt) |
| ES (1) | ES2316402T3 (lt) |
| HR (1) | HRP20020266A2 (lt) |
| HU (1) | HUP0202460A3 (lt) |
| IL (2) | IL148417A0 (lt) |
| LT (1) | LT5011B (lt) |
| LV (1) | LV12942B (lt) |
| MX (1) | MXPA02002190A (lt) |
| NO (1) | NO20021000L (lt) |
| NZ (1) | NZ517469A (lt) |
| PE (1) | PE20010581A1 (lt) |
| PL (1) | PL198798B1 (lt) |
| RO (1) | RO122180B1 (lt) |
| RS (1) | RS50396B (lt) |
| SI (1) | SI20851B (lt) |
| SK (1) | SK287121B6 (lt) |
| UA (1) | UA75339C2 (lt) |
| WO (1) | WO2001034126A2 (lt) |
| ZA (1) | ZA200201621B (lt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
| ES2273061T3 (es) * | 2002-08-02 | 2007-05-01 | Schering Aktiengesellschaft | Agentes moduladores de receptores de progesterona con actividad antigonadotropa elevada para el control de fertilidad femenina y para la terapia por reemplazo hormonal. |
| US20040097591A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Kristof Chwalisz | Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency |
| RU2611370C1 (ru) * | 2016-01-12 | 2017-02-21 | Общество с ограниченной ответственностью Медицинская Корпорация "РАНА" | Применение препарата Лаеннек для уменьшения или устранения проявления менопаузальных симптомов (варианты) |
Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| US2156599A (en) | 1936-11-20 | 1939-05-02 | Soc Of Chemical Ind | Estradiol esters esterified in 3-position and process of making same |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| EP0178862A2 (en) | 1984-10-12 | 1986-04-23 | BCM Technologies, INC. | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| WO1993017686A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Schering Aktiengesellschaft | Estrogen/progestin/antiprogestin method and kit for oral contraception and regulating menses |
| WO1994003408A1 (de) | 1992-08-03 | 1994-02-17 | Karl Hehl | Verfahren zur herstellung von pulverförmigen massen für das spritzgiessen keramischer materialien und deren verwendung |
| WO1994018983A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-09-01 | The Medical College Of Hampton Roads | Hormone replacement therapy |
| US5391557A (en) | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| US5393763A (en) | 1992-07-28 | 1995-02-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| DE4332284A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-03-23 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| WO1997033589A1 (de) | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2203541A1 (en) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Kristof Chwalisz | Competitive progesterone antagonists for demand-oriented female birth control |
| NZ332894A (en) * | 1996-06-25 | 1999-05-28 | Akzo Nobel Nv | A regimen containing progestogen and/or estrogen with two or more anti-progestogen dosage units |
| WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
| DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
| WO2000042031A2 (en) * | 1999-01-14 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | Substituted 2-arylimino heterocycles and compositions containing them, for use as progesterone receptor binding agents |
-
2000
- 2000-08-31 EE EEP200200102A patent/EE200200102A/xx unknown
- 2000-08-31 DE DE60040764T patent/DE60040764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 JP JP2001536126A patent/JP2003513908A/ja active Pending
- 2000-08-31 ES ES00991840T patent/ES2316402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CN CN00812257A patent/CN1454088A/zh active Pending
- 2000-08-31 PL PL353931A patent/PL198798B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 AR ARP000104537A patent/AR025456A1/es unknown
- 2000-08-31 SI SI200020041A patent/SI20851B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 UA UA2002032428A patent/UA75339C2/uk unknown
- 2000-08-31 AU AU36332/01A patent/AU781836B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 HU HU0202460A patent/HUP0202460A3/hu unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517469A patent/NZ517469A/en unknown
- 2000-08-31 EA EA200200285A patent/EA007840B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 CZ CZ20020706A patent/CZ301412B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023771 patent/WO2001034126A2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 RS YUP-141/02A patent/RS50396B/sr unknown
- 2000-08-31 CO CO00065516A patent/CO5200773A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 KR KR1020027002815A patent/KR100729311B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-31 PE PE2000000892A patent/PE20010581A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 HR HR20020266A patent/HRP20020266A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 BR BR0013710-3A patent/BR0013710A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AT AT00991840T patent/ATE413168T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IL IL14841700A patent/IL148417A0/xx unknown
- 2000-08-31 CA CA002383659A patent/CA2383659C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 SK SK297-2002A patent/SK287121B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 RO ROA200200230A patent/RO122180B1/ro unknown
- 2000-08-31 EP EP00991840A patent/EP1605924B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106443A patent/BG65846B1/bg unknown
- 2002-02-26 ZA ZA200201621A patent/ZA200201621B/en unknown
- 2002-02-27 IL IL148417A patent/IL148417A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-28 NO NO20021000A patent/NO20021000L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXPA02002190A patent/MXPA02002190A/es active IP Right Grant
- 2002-03-27 LT LT2002037A patent/LT5011B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 LV LVP-02-54A patent/LV12942B/en unknown
Patent Citations (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2054271A (en) | 1932-05-17 | 1936-09-15 | Schering Kahlbaum Ag | Production of crystallized hormone esters |
| US2156599A (en) | 1936-11-20 | 1939-05-02 | Soc Of Chemical Ind | Estradiol esters esterified in 3-position and process of making same |
| US2225419A (en) | 1937-03-01 | 1940-12-17 | Schering Corp | Process for the conversion of 17-cisalcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series into the corresponding 17-trans-alcohols |
| US2611773A (en) | 1951-08-21 | 1952-09-23 | Upjohn Co | Estradiol 17-cyclopenetanepropionate |
| US2990414A (en) | 1957-03-26 | 1961-06-27 | Syntex Sa | 17-undecenoate of estradiol |
| EP0178862A2 (en) | 1984-10-12 | 1986-04-23 | BCM Technologies, INC. | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| WO1993017686A1 (en) | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Schering Aktiengesellschaft | Estrogen/progestin/antiprogestin method and kit for oral contraception and regulating menses |
| US5393763A (en) | 1992-07-28 | 1995-02-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| WO1994003408A1 (de) | 1992-08-03 | 1994-02-17 | Karl Hehl | Verfahren zur herstellung von pulverförmigen massen für das spritzgiessen keramischer materialien und deren verwendung |
| WO1994018983A1 (en) | 1993-02-25 | 1994-09-01 | The Medical College Of Hampton Roads | Hormone replacement therapy |
| DE4332284A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-03-23 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE4332283A1 (de) | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US5391557A (en) | 1993-10-15 | 1995-02-21 | Eli Lilly And Company | Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome |
| WO1997033589A1 (de) | 1996-03-11 | 1997-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sequentielle estrogen/progesteronantagonist-kombination für die hormonersatz-therapie |
Non-Patent Citations (11)
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100348116B1 (ko) | 폐경기 및 폐경후 여성을 위한 호르몬 대체 요법에사용하기위한프로게스테론길항제및부분적아고니스트작용을갖는항에스트로겐제의조합 | |
| CZ195397A3 (en) | Progesteron antagonistically and antiestrogenic active compounds for common use for woman contraception | |
| CA2383659C (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) | |
| BG106441A (bg) | Мезопрогестини (модулатори на прогестероновия рецептор) като компоненти на женски контрацептиви | |
| CA2248841C (en) | Sequential oestrogen/progesterone antagonist combination for hormone replacement therapy | |
| US7629334B1 (en) | Mesoprogrestins (progesterone receptor modulations) as a component of compositions for hormone replacement therapy (HRT) | |
| HK1060068A (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) as a component of compositions for hormone replacement therapy (hrt) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Owner name: SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE Effective date: 20050104 |
|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20100831 |