MXPA02002190A - Mesoprogestinas (moduladores del receptor de progesterona como un componente de las composiciones para la terapia de reemplazo hormonal (hrt). - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de las mesoprogestinas como componentes farmaceuticos para la fabricacion de un medicamento para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) y como componente para el uso combinado junto con un estrogeno para la fabricacion de un medicamento para HRT, asi como en los metodos de HRT respectivos y los metodos de tratamiento de deficiencia hormonal y sintomas de irregularidad hormonal. Las mesoprogestinas son definidas como compuestos que poseen actividades agonistas y antagonistas en el receptor de la progesterona (PR) in vivo. Estas estabilizan la funcion de PR a un nivel intermedio de agonista y antagonista. Los estados funcionales correspondientes no pueden ser logrados con las progestinas o las antiprogestinas. J867, J912, J956 y J1042 son las mesoprogestinas preferidas de acuerdo a la invencion.

Description

MESOPROGESTINAS (MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA) COMO UN COMPONENTE DE LAS COMPOSICIONES PARA LA TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL (HRT) DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al campo de la terapia de reemplazo hormonal (HRT) . Con el inicio de la menopausia en las mujeres ocurren los denominados síntomas menopáusicos debidos a la producción hormonal alterada. Debido a la producción reducida de estrógeno, el riesgo de osteoporosis se incrementa al mismo tiempo (reducción del tejido óseo al tiempo que se retiene la misma estructura ósea, debido a la degradación incrementada del hueso y/o al desarrollo reducido del hueso) ; de igual modo en las mujeres postmenopáusicas , una tasa de infarto iocardiaco que es significativamente incrementada en comparación a las mujeres premenopáusicas y una incidencia incrementada de otras enfermedades cariovasculares son observadas, las cuales pueden también ser atribuidas a producción reducida de estrógeno . La terapia de reemplazo hormonal (= HRT) con estrógenos o con una combinación de estrógenos/gestágeno es actualmente el método estándar para el tratamiento de los síntomas que están asociados con la menopausia (Ernster, V.L. y colaboradores (1988); Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormona Use; Prev. Med. 17:201-223). El estrógeno ejerce una acción protectora sobre el sistema cardiovascular, sobre los huesos (reducción del riesgo de osteoporosis) , y sobre el sistema nervioso central (evitación de los denominadlos "bochornos") . No obstante, el uso crónico de estrógenos en la terapia de reemplazo hormonal conduce a un riesgo incrementado de carcinoma endometrial (Ernster, V.L. y colaboradores, (1988) : Benefits and Risks of Menopausal Estrogen and/or Progestin Hormone Use; Prev. Med. 17:201-223). Mediante el uso simultáneo de un gestágeno para la terapia de reemplazo hormonal, el efecto de estimulación del estrógeno sobre el endometrio es suprimido (Gibbson, .E., 1986, Biochemical and Histologic Effects of Sequential Estrogen/Progestin Therapy on the Endometrium of Postmenopausal Women; Am. J. Obstet . Gynecol : 154:46-61); en contraste, no obstante, en el caso de la terapia combinada con un estrógeno y un gestágeno, los efectos protectores de los componentes estrogénicos con respecto a los lípidos plasmáticos puede al menos ser atenuado (Lobo, R. (1992) : The Role of Progestins in Hormone Replacement Therapy; Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1997-2004). Además, con un tratamiento de estrógeno/gestágeno basado en una dosificación de hormona que es menor que con un agente anticonceptivo oral, puede ocurrir el sangrado menstrual intracíclico indeseable (Hillard, T.C. y colaboradores (1992) : Continuous Combined Conjugated Equine Estrogen-Progestagen Therapy: Effects of Medroxyprogesterone Acétate and Norethindrone Acétate on Bleeding Patterns and Endometrial Histologic Diagnosis; Am. J. Obstet. Gynecol . 167 : 1-7) . Finalmente, hallazgos recientes muestran que muchos gestágenos pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama (Staffa, J.A. y colaboradores, (1992); Progestins and Breast Cáncer: An Epidemiologic Review; 57: 473-491); King, R. J. B. (1991); A discussion of the Roles of Estrogen and Porgestin in Human Mammary Carcinogenesis ; J. Ster. Biochem. Molec. Bio. 39: 8111-8118) . En resumen, el panorama que se forma es que las terapias en combinación con estrógeno únicamente y con estrógeno/gestágeno, conocidas, no representan ninguna opción satisfactoria para el tratamiento de los síntomas que están asociados con la menopausia. Recientemente, el uso de antiestrógenos "verdaderos" para la producción de agentes farmacéuticos para la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) ha sido también propuesto (Patente Europea EP-A-0 178 862) : Los antiestrógenos "verdaderos" se refieren, de acuerdo a la Patente Europea EP-A-0 178 862, por ejemplo, al tamoxifeno, nafoxidina, MER-25, así como a aquellos antiestrógenos que actúan de una manera mediada por el receptor y que al mismo tiempo tienen también una acción parcial estrogénica (agonista) . Esta acción parcial estrogénica ocurre en el útero y en el hueso. Una desventaja a tal agente farmacéutico que contiene un antiestrógeno "verdadero" con una acción estrogénica parcial es que, debido a la estimulación crónicamente estrogénica del endometrio, tal como ocurre con el uso de estrógenos, existe un riesgo incrementado del desarrollo de un carcinoma endometrial (Fornander, T. y colaboradores, (1989) : Adjuvant Tamoxifen en Early Breast Cáncer: Occurrence of New Primary Cancers : Lancet 21:117-119) . En contraste, los efectos positivos sobre el hueso son producidos por la acción estrogénica parcial del tamoxifeno; en las mujeres, el tamoxifeno parece prevenir parcialmente la degradación de la masa ósea (Love, R.R. y colaboradores, (1992) : Effects of Tamoxifen on Bone Mineral Density in Postmenopausal omen with Breast Cáncer; N. Engl . J. Med. 26:852-856). Además, los estudios sobre el tamoxifeno han mostrado que su componente antiestrogénico es responsable de la inhibición del desarrollo cuando se utiliza en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas (Buckley, M. M. T. y colaboradores (1989); Tamoxifen: A Reappraisal of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Use; Drugs 37 :451-490) . Además, los antiestrógenos tales como el raloxifeno para inhibir la degradación ósea y para tratar el síndrome perimenopaúsico han llegado a ser conocidos (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,393,763 ó 5,391,557) . Los antiestrógenos de este tipo muestran una acción agonista claramente reducida (estrogénica) sobre el endometrio, pero ejercen una acción significativamente estrogénica sobre el hueso. Ya que estas sustancias tampoco están completamente disociadas, no obstante (por ejemplos, éstas siempre tienen una acción estrogénica residual sobre el endometrio) , éstas pueden también dar como resultado una proliferación del endometrio después del tratamiento a largo plazo. En consecuencia, el uso crónico necesario de un antiestrógeno con una acción agonista parcial en terapia de reemplazo de hormonas puede ser considerado peligroso ya que la estimulación del endometrio puede promover el desarrollo de carcinoma endometrial. El documento O-EP 94/03408 propone evitar esta estimulación permanente del endometrio al utilizar simultáneamente un compuesto con una acción antagonista de la progesterona, así como un compuesto con una acción antiestrogénica mientras que al mismo tiempo existe una acción agonista parcial para la producción de un agente farmacéutico para la terapia de reemplazo de hormonas. En el caso de tal agente farmacéutico, el componente con una acción antagonista de la progesterona inhibe los cambios que son provocados por la acción estrogénica parcial del antiestrógeno (estimulación del miometrio y del endometrio) únicamente en el útero mientras que, no obstante, los otros efectos estrogénicos , los cuales son altamente deseados en la terapia de reemplazo de hormonas, por ejemplo sobre el hueso y sobre el sistema cardiovascular, permanecen sin cambio.

La administración de un estrógeno, opcionalmente con un gestágeno, ambos a dosis muy bajas, que por sí mismos no aseguran el comportamiento de sangrado estable, combinados con una administración periódica de una sola vez de una antiprogestina (antagonista de progesterona) para la anticoncepción y para la terapia de reemplazo de hormonas, es descrita en O-A 93/17686. El antagonista de progesterona asegura una reducción en el sangrado por ruptura. La unión, y preferentemente el uso simultáneo de un antagonista de progesterona competitivo con un estrógeno sin gestágeno se describen en el documento WO-A 94/18983. El uso del estrógeno de acuerdo a esta publicación es realizado completamente de acuerdo a los principios convencionales de la terapia de reemplazo de estrógeno. El antagonista de la progesterona es utilizado en una cantidad que inhibe la proliferación endometrial que es inducida por el estrógeno. El documento WO-A 97/33589 describe un agente farmacéutico que contiene en combinación dosis unitarias individuales de un estrógeno y dosis unitarias individuales de un antagonista competitivo de la progesterona, para la administración secuencial, separada, del antagonista competitivo de progesterona, que puede ser utilizada para la terapia de reemplazo de hormonas, así como el envase que contiene este agente farmacéutico . En cualquier caso, el tratamiento crónico (por ejemplo, diario) con un antagonista de progesterona puede conducir a efectos colaterales, por ejemplo, en el hígado, debido a la carga diaria del organismo.

Además, un inconveniente potencial de las antiprogestinas es que su mal uso para el aborto no puede ser reglamentado completamente. Es por lo tanto un objetivo de esta invención proporcionar un producto farmacéutico y un método para la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) que evite los inconvenientes anteriormente mencionados y que proporcione características favorables adicionales en HRT. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar los regímenes de aplicación para este producto farmacéutico para HRT. Esta invención describe el uso de las mesoprogestinas como componentes farmacéuticos para la fabricación de un medicamento para terapia de reemplazo de hormonas (HRT) . Otro aspecto más es el uso combinado de un estrógeno junto con una mesoprogestina para la fabricación de un medicamento para HRT.

Un aspecto adicional de la presente invención es el uso de la mesoprogestina en una cantidad diaria de 1.0 a 50.0 mg; más preferida es una dosis diaria de 5.0 a 25.0 mg de mesoprogestina y más preferidas es una dosis diaria de 10.0 a 25.0 mg de una mesoprogestina. Otro aspecto preferido adicional de la invención es administrar la mesoprogestina en una dosis diaria para lograr y mantener la amenorrea sustancial debido a la inhibición de la proliferación endometrial inducida por el estrógeno. Los agentes farmacéuticos de acuerdo a la invención son adecuados para el uso preventivo y para el uso curativo en la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) , ya que la degradación de la masa ósea es prevenida por el estrógeno y simultáneamente el estrógeno ejerce un efecto protector sobre el sistema cardiovascular y el efecto estimulador indeseable sobre el endometrio es prevenido por la acción antiproliferativa de la mesoprogestina. Estos agentes farmacéuticos son de este modo especialmente adecuados para el uso a largo plazo en HRT. Como las mesoprogestinas , por ejemplo, los compuestos descritos en las Patentes Alemanas Nos. 43,32,283 y 43,32,284 son adecuadas para los fines de la invención, por ejemplo, como componentes farmacéuticos para la fabricación de un medicamento para la terapia de reemplazo de hormonas (HRT) y como componente para el uso combinado junto con un estrógeno 5 para la fabricación de un medicamento para HRT, así como los métodos de HRT respectivos, y los métodos de tratamiento de deficiencia de hormonas y síntomas de irregularidad hormonal en la peri -menopausia , menopausia y post -menopausia . 10 Como mesoprogestinas, son preferidos los compuestos J867, J912, J900, J914 y J956, J867 [4-[17ß- metoxi-17a- (metoximet il ) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß- il] benzaldehíd- (1E) -oxima] y J912 [4- [17ß-hidroxi - 17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß-il] benzaldehíd- 15 (1E) -oxima] (ambos de la Patente Alemana 43 32 283) y J900 [4- [ 17ß -metoxi -17a- (metoximet il ) -3 -oxoestra-4 , 9- dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) - [0- (etoxi) carbonil] oxima] , J914 [4- [ 17ß -metoxi -17 - (metoximet il ) -3 -oxoestra-4 , 9- dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) - (0-acetil) oxima] y J956 20 [4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil ) -3 -oxoestra-4 , 9-dien- llß-il] benzaldehíd- (IE) - [0- (etilamino) carbonil] oxima] (todas de la Patente Alemana 43 32 284) y J1042 [4- [ 17ß -metoxi -17a- (metoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9-dien-llß- il] benzaldehíd- (1E) - [0- (etiltio) carbonil] oxima 25 (Solicitud de Patente Alemana 198 09 845.6)] . i»ife^-.s~«s_á¡--^^ . . . ..

Las mesoprogestinas preferidas adicionales son : 4- [17ß-hidroxi-17a- (etoximetil) -3-oxoestra- 4, 9-dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) -oxima; 5 4- [ 17ß -metoxi -17a- (etoximetil) -3 -oxoestra-4 , 9- dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) -oxima; 4- [17ß-hidroxi-17a- (cloro etil) -3-oxoestra- 4,9-dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) -oxima; 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra- 10 4 , 9-dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) - (O-metil) oxima (todas de la Patente Alemana 43 32 283) y 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra- 4,9-dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) - [O- (fenilamino) - 15 carbonil] oxima; 4- [17ß-metoxi- 17a- (metoximetil) -3-oxoestra- 4, 9-dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) - [propionil] oxima; 4- [17ß-metoxi-17a- (metoximetil) -3-oxoestra- 4, 9-dien-llß-il] benzaldehíd- (1E) - [benzoil] oxima (todas 20 de la Patente Alemana 43 32 284) . J867 es descrito en la Patente Alemana 43 32 283 y J900 y 914 se describen en la Patente Alemana 43 32 284, así como en las solicitudes de patente correspondientes como compuestos que tienen fuerte 25 actividad antiprogestagénica y comparados a RU 486 ^É MÉÜ^É^ tienen actividad antiglucocorticoide marcadamente reducida. Además estos compuestos son mencionados como poseedores de propiedades antiestrogénicas (indirectas) reflejadas por pesos uterinos reducidos en cobayos cíclicos. Estos efectos deben comprometer el ejercicio de una influencia particularmente favorable sobre los tejidos patológicamente modificados en los cuales los estrógenos estimulan el desarrollo (focos endometrióticos , miomas, etc.). La descripción de estas solicitudes no pertenece al uso de los nuevos compuestos para la terapia de reemplazo de hormonas. También, una actividad progestagénica de los compuestos que es ventajosa para la HRT de indicación reclamada en la presente, no es mencionada en esta solicitud del todo. Además, las solicitudes mencionadas no dicen nada con respecto a una dosis activa que vaya a ser utilizada para tratar algunas de las condiciones mencionadas en la presente. De acuerdo a la invención, las mesoprogestinas son definidas como compuestos que poseen actividades agonistas y antagonistas en el receptor de progesterona (PR) in vi vo . Como progestinas y antiprogestinas , las mesoprogestinas muestran alta afinidad de enlace a PR. No obstante, las mesoprogestinas muestran diferentes ,-i I propiedades farmacodinámicas en comparación a sus progestinas o antiprogestinas . La presencia de la actividad agonista de la progesterona en las mesoprogestinas medidas, en pruebas biológicas comúnmente utilizadas in vi vo , representa la propiedad clave de esta novedosa clase de PRMs . Esta actividad permanece, no obstante, por debajo de aquella de la progesterona en la meseta de la curva de dosis-respuesta. Las mesoprogestinas fallan en mantener el embarazo en roedores preñados ovariectomizados , como ratones y ratas. En el bioensayo clásico, la prueba de McPhail que evalúa los efectos progestagénicos y antiprogestagénicos en conejos (Seyle H., Textbook of Endocrinology, 1947, pp . 345-346), la progesterona produce una calificación de McPhail máxima de 4 (por definición) . El tratamiento con una mesoprogestina en ausencia de progesterona conduce, no obstante, a una calificación de McPhail que es mayor que aquella bajo cualquier dosis de RU 486, por ejemplo, por arriba de 0.5 - 1.0, preferentemente 2.0 - 3.0, pero una calificación distintivamente menor de 4 en la meseta de la curva de dosis-respuesta a las dosis clínicamente relevantes para las indicaciones reclamadas (por ejemplo, 0.01 mg - 30 mg/conejo) .

La capacidad de las mesoprogestinas para antagonizar la función de la progesterona es también probada en la prueba de McPhail utilizando una dosis de progesterona que induce una calificación de McPhail en el intervalo entre 3 y 4. Una mesoprogestina inhibe el efecto de la progesterona a un grado significativo, pero la inhibición máxima está por debajo de aquella que es inducible con RU 486 u otras antiprogestinas puras (por ejemplo, onapristona) . Las mesoprogestinas estabilizan, por lo tanto, la función de PR a un nivel de actividad intermedia que proporciona la razón para las aplicaciones clínicas novedosas en terapia ginecológica. Los estados funcionales correspondientes no pueden ser logrados con progestinas o antiprogestinas.

RESULTADOS FARMACOLÓGICOS QUE DEMUESTRAN LA UTILIDAD DE LAS MESOPROGESTINAS EN LAS INDICACIONES RECLAMADAS.

Las propiedades antagonistas y agonistas de PR de las mesoprogestinas fueron evaluadas en conejos cebados con estrógeno en la prueba de McPhail de acuerdo a Selye (Texbook of Endocrinology, 1947, pp . 345-346) .

A) Evaluación de las propiedades agonistas de PR de las mesoprogestinas en conejos (Figura 1A) La actividad progestagénica de J867, J956, J1042 y RU 486 (intervalo de dosis: 0.003-100 mg/conejo) fue evaluada en conejos juveniles cebados con estradiol después de 4 días de tratamiento subcutáneo (s.c.) en ausencia de progesterona) . El efecto progestagénico de las mesoprogestinas fue observado a dosis iguales a o mayores de 0.03 mg/conejo. La progesterona indujo la transformación endometrial a dosis iguales a o mayores de 0.1 mg, alcanzando un efecto máximo a 1 mg/conejo (aproximadamente calificación 4 de McPhail) . Tampoco la mesoprogestina probada (J1042, J867, J956) alcanzó el efecto máximo de la progesterona. J956 mostró una respuesta bifásica en esta prueba con un efecto máximo de la calificación de McPhail de 1.5 a 0.3-1 mg/conejo.

B) Evaluación de las propiedades antagonistas de PR de las mesoprogestinas en conejos (Figura IB) Similarmente, la actividad ant iprogestagénica de J867, J956, J1042 y RU 486 (intervalo de dosis: 0.001-100 mg/conejo) fue evaluada en conejos juveniles cebados con estradiol después de 4 días de tratamiento subcutáneo (s.c.) en presencia de progesterona (1 mg/conejo s.c.). El primer efecto antiprogestagénico de las mesoprogestinas y RU 486 fue observado con una dosis de 0.3-1 mg/conejo (índice de McPhail 0 = sin transformación; 4 = transformación completa) . La actividad ^ntiprogestagénica de las mesoprogestinas a dosis clínicamente relevantes más altas (por ejemplo, 3-30 mg/conejo) fue menor que aquella de RU 486. En el modelo de cobayo que permite una buena predicción de los efectos en humanos con respecto a la actividad abortiva (Elger W. Beier S., Chwalisz K, Fáhnrich M, Hasan SH, Henderson D, Neef G. Rohde R (1986); Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists. J Steroid Biochem 25:835- 845) las mesoprogestinas J867, J912, J956, J1042 conducen hasta 100 mg/kg/día a una tasa de aborto máxima de 20%.

C) Evaluación de los efectos abortivos. Antecedentes Fisiológicos: El cobayo es considerado como el modelo relevante de la gestación y el parto humano (Elger W.

Fáhnrich M. Beier S. Quing SS, Chwalisz K (1987) .

Endometrial ar- .. myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs . Am J Obstet Gynecol 157: 1065-1074; Elger W. Neef G. Beier S.

Fáhnrich M., Gründel M, Heermann J, Malmendier A, Laurent D. Puri CP, Singh MM, Hasan SH., Becker H (1992). Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model. En: Puri CPO and Van Look PFA (eds), Current Concepts in Ferti l i ty Regula tion and Reproducti on . Wiley Eastern Limited, New Delhi, pp. 303-328; Elger W, Faehnrich M. Beier S. Qing SS, Chwalisz K (1986) . Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs. Con tracepti on 6: 47-62; Elger W, Chwalisz K, Faehnrich M. Hasan SH, Laurent D, Beier S, Ottow E, Neef G, Garfield RE (1990). Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model. En: Garfield RE (eds), Norwell, pp . 153-175) . El mecanismo de aborto de las antiprogestinas en estas especies es el inicio de la labor y finalmente la expulsión del producto. Los efectos abortivos en la rata durante la preñez muy temprana reflejan efectos inhibitorios sobre la anidación en vez del inicio de las contracciones uterinas. Los estudios en el modelo de rata conducen a la "sobrest imulación" del potencial de las antiprogestinas para terminar el embarazo en humanos. De manera contraria, en el modelo de cobayo, independientemente de la dosis de antiprogestina, existían altas tasas de embarazos por venir similares a la situación en humanos (Elger y colaboradores, Current in Fertili ty Regula tion and Reproduction citado arriba) . Además, en humanos y en cobayos, existe un fuerte sinergismo entre las antiprogestinas y las 5 prostaglandinas con respecto a la inducción de la labor (ver los artículos citados anteriormente en Elger W. Beier S (1983) . Prostaglandine und Antigestagene für den Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandinas y antigestágenos para la terminación del embarazo) . 10 Patente Alemana DE 3337450 12; Van Look P. Bygdeman M (1989) . Antiprogestat ional steroids : a new dimensión in human fertility regulation. Oxford revi ews of reproductive medi cine 11:2-60) . 15 Evaluación de la actividad de inducción de labor: Figura 2 Se trataron cobayos preñados en los días 43 y 44 del embarazo y se observaron hasta el día 50 de la gestación. Para los efectos de diversos tratamientos 20 ver la tabla 1 y la figura 2. Es típico para este modelo que las expulsiones ocurran con un retraso de varios días después del tratamiento. Se puede observar que las mesoprogestinas tienen una actividad abortífera muy reducida en comparación a RU486. El siguiente 25 rango de actividad de aborto fue encontrado: j&ü^^^^^g&gm RU486>J956>867, J912>J1042. Las diferencias con respecto a la actividad abortiva parecen ser cualitativas. No es posible superar la baja actividad abortiva de una mesoprogestina por el uso de una dosis más alta.

Tabla 1: Estudios de la actividad de enlace relativa (RBA) y ED50 de la actividad abortiva en ratas y cobayos preñados . 10 # por Kaufmann; 1progesterona = 100%, 2dexametasona = 100% 3días de tratamiento 5-7 del embarazo, autopsia día 9, tratamiento día 43-44 de la preñez, autopsia día 50, *SAS, procedimiento de probit. 15 _<a-«.s»».M 1.% _^^ ^ FORMAS DE APLICACIÓN Y REGÍMENES DE LOS ESTROGENOS Y MESOPROGESTINAS PARA FINES DE ESTA INVENCIÓN: El aspecto estrógenico de esta invención es 5 análogo a la terapia convencional de reemplazo de estrógeno. En consecuencia, cualquiera compuesto que sea efectivo como estrógeno puede ser utilizado en las dosis conocidas y de acuerdo a los métodos que son conocidos para la terapia de reemplazo de estrógenos. 10 Como estrógenos, todos los compuestos estrogénicamente activos son adecuados para los propósitos de esta invención. • Los estrógenos que pueden ser utilizados dentro del alcance de la invención son, por ejemplo, 15 etinilestradiol , 17ß-estradiol así como sus esteres como estradiol -3 -benzoato, estradiol-17-valerato, -cipionato, -undecilato, -enantato y/o otros esteres de estradiol (US-PS 2,611,773, US-PS 2,990,414, US-PS 2,054,271, US-PS 2,225,419 y US - 20 PS 2,156,599) y estrógenos conjugados. • Estradiol-, etinilestradiol- y estron-3- sulfamatos, por ejemplo estron-N,N- dimetilsulfamato, estron-N, N-dietilsulfamato, etinilestradiol -3 -N, -dimetilsulfamato, 25 etinilestradiol- 3 -N, N-dietilsulfamato , J^J«M-«É-t.^.-, etinilestradiol -3 -N, N- tetrametilensulfamato, sulfamato de estrona, estradiol-3 -sulfamato, estradiol- 3 -N, N-dimetil sulfamato, estradiol -3 -N, N- dietilsulfamato, etinilestradiol -3 -sulfamato, que representan todos profármacos para los compuestos 3-hidroxilo correspondientes (W. Elger y colaboradores, en J. Steroid Biochem. Molec . Biol., Vol. 55, No. 3A , 395-403, 1995; Patentes Alemanas No. 44 29 398 Al y 44 29 397 Al) , pueden también ser utilizadas en el agente farmacéutico de acuerdo a la invención. • Finalmente, los derivados oralmente biodisponibles de 17a- y 17ß-estradiol con un anillo D- modificado del esqueleto esteroide, son también adecuados. • El uso de un estrógeno natural (también estrógenos conjugados) o un profármaco de un estrógeno natural es preferido de acuerdo a la invención. Las mesoprogestinas pueden ser utilizadas análogamente como antiprogestinas en los regímenes de HRT junto con un estrógeno como es ya descrito de otro modo . Análogamente WO-A 94/18983 ambas sustancias activas, el estrógeno y la mesoprogestina, son administradas simultáneamente, ya sea combinadas o separadamente, y de manera continua. Esta administración puede ser en una base diaria o en intervalos regulares más prolongados dependiendo de la velocidad de liberación de la sustancia activa desde su formulación farmacéutica o dependiendo de la cinética de la biodisponibilidad del compuesto activo respectivo mismo . Otra posibilidad para combinar la sustitución del estrógeno y la terapia con meso^ rogestina sigue efectivamente el régimen de administración secuencial descrito para una combinación de estrógeno/antagonista competitivo de progesterona en WO-A 97/33589. De acuerdo a este régimen, las dosis unitarias de estrógeno están encaminadas para la administración preferentemente en un periodo de 28 a 112 días. En otra modalidad más, las dosis unitarias de la mesoprogestina son proporcionadas para la administración en un periodo de 4 días y a lo más 30 días . Una modalidad especial contiene las dosis unitarias de la mesoprogestina para la administración en un periodo de 7 días. El agente farmacéutico está preferentemente diseñado de una manera tal que las dosis unitarias del estrógeno y las dosis unitarias de la mesoprogestina están presentes conjuntamente en el agente farmacéutico en un número tal que la suma del número de dosis unitarias diarias del estrógeno y las dosis unitarias de la mesoprogestina es de 28 ó 28 más 7 ó 28 más un 5 múltiplo de 7. La toma de esta modalidad del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, conduce de este modo a un ciclo de administración que dura exactamente un cierto número de semanas, pero al menos cuatro 10 semanas. Como ejemplos, se pueden utilizar las siguientes composiciones: • 28 unidades diarias de estrógeno + 7 unidades diarias de mesoprogestina, 28 unidades diarias de 15 estrógeno + 14 unidades diarias de mesoprogestina, 28 unidades diarias de estrógeno + 21 unidades diarias de mesoprogestina, 56 unidades diarias de estrógeno + 21 unidades diarias de mesoprogestina, etc . 20 Las composiciones del agente farmacéutico que son preferidas, así como también posibles, no obstante, en las cuales el número de dosis unitarias diarias de estrógeno, y el número de dosis unitarias de la mesoprogestina no son en cada caso 7 ó un múltiplo de 25 7 : es importante únicamente que la suma de estas ^^^¡Hülgl^g unidades diarias pueda ser dividida entre 7, por ejemplo, la toma del agente farmacéutico conduce a un ciclo de administración exactamente de 4 semanas o de varias semanas. 5 Otro régimen de administración para HRT en el cual se utiliza una mesoprogestina como componente, inicia con la administración de la mesoprogestina sola en la perimenopausia . Alrededor de la ocurrencia esperada de la menopausia, es administrado un estrógeno 10 además de la mesoprogestina. Después de esto ambos componentes son administrados conjuntamente hasta al final del tratamiento. Alternativamente, puede ser utilizada una mesoprogestina después de la menopausia sola, por 15 ejemplo, sin un estrógeno debido a sus efectos específicos de tejido sobre los huesos (prevención de la osteoporosis) y glándula mamaria (inhibición de la proliferación) . Tal régimen puede ser benéfico para mujeres quienes no toleran los estrógenos. 20 Esto conduce a una inducción confiable de la amenorrea ya durante la perimenopausia, y garantiza la anticoncepción todavía requerida en esta etapa de la vida. De otro modo, podrían ser necesarias medidas anticonceptivas alternativas pero éstas podrían no 25 lograr la amenorrea. iW-hr-i *? ?rftíf~? Las mujeres perimenopaúsicas muestran una tasa incrementada de sangrado por ruptura. Esto es principalmente debido a la deficiencia del cuerpo lúteo en la producción inadecuada de progesterona. La 5 producción de estrógeno es en general mantenida en las mujeres perimenopaúsicas. La mesoprogestina es por lo tanto, administrada antes de la menopausia con el fin de estabilizar el endometrio. Después de la menopausia la cual puede ser evaluada por la medición de los 10 niveles de estrógeno como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica, la mesoprogestina será administrada en combinación con un estrógeno o una mezcla de estrógenos. Después de la menopausia, la mesoprogestina 15 tiene cuidado de la protección endometrial requerida bajo la terapia de sustitución de estrógeno al suprimir la proliferación endometrial. Esta combinación de la mesoprogestina y del estrógeno de acuerdo a la invención asegura la inducción y el mantenimiento de la 20 amenorrea durante la perimenopausia . Nuevamente, la administración puede ser en una base diaria o en intervalos regulares más prolongados dependiendo de la velocidad de liberación de la sustancia activa de su formulación farmacéutica dependiendo de la cinética de la biodisponibilidad del compuesto activo respectivo mismo. Ventajosamente, en todo los regímenes de administración la mesoprogestina es administrada en una dosis que es suficiente para lograr la amenorrea efectiva desde el comienzo del tratamiento. Tales dosis de mesoprogestinas que son adecuadas para inducir y mantener la amenorrea pueden ser determinadas por métodos rutinarios y convencionales, por ejemplo mediante la determinación de la efectividad en pruebas clínicas . Ventajas sorprendentes de los métodos de HRT descritas en la presente en comparación a las preparaciones de HRT con estrógeno/gestágeno clásicas, son la amenorrea desde el comienzo del tratamiento (preparaciones de estrógeno/gestágeno que conducen a sangrados por ruptura en los primeros ciclos de administración y efectos reducidos sobre el metabolismo de los lípidos y el humor) . En comparación al régimen que contiene los antagonistas de progesterona, las mesoprogestinas proporcionan una protección endometrial mucho más balanceada debido a la actividad progestagénica parcial, heredada. La presencia de la actividad agonista del receptor de progesterona es benéfica con respecto a la protección endometrial, por ejemplo, prevención de la hiperplasia endometrial debida al efecto estrogénico no opuesto sobre el endometrio. Los signos de hiperestimulación endometrial fueron previamente descritos después del tratamiento prolongado de la endometriosis con RU 486 (Murphy AA, Ketter LM, Morales AJ, y colaboradores (1995) Endometrial effects of long-term, low-dose administration of RU 486, Fértil. Steril . 63: 761-766). Por otra parte, los inconvenientes de las progestinas, por ejemplo, los ejemplos negativos sobre el metabolismo de los lípidos y sobre el humor, y los efectos estimuladores sobre la glándula mamaria, son •reducidos o están ausentes durante el tratamiento con mesoprogestina. Además, no existe potencial para el mal uso como un abortivo debido a las altas dosis de una mesoprogestina, necesarias para inducir el aborto. De acuerdo a todas las modalidades, el estrógeno puede estar presente en dosis unitarias que están encaminadas para la administración de área. La mesoprogestina puede también estar presente en dosis unitarias diarias, orales. Si las dosis unitarias de la mesoprogestina son proporcionadas para la administración en un periodo ArMiri de 7 días, estas dosis unitarias pueden estar ventajosamente presentes en la forma de una dosis unitaria que puede ser administrada una vez a la semana . En una dosis unitaria de este tipo, que va a ser administrada una vez a la semana, la mesoprogestina debe ser preparada preferentemente en una formulación que da como resultado una liberación retardada del ingrediente activo. Los ejemplos de las siguientes administraciones de régimen secuencial incluyen las siguientes : • 2-3 meses de estrógeno seguido por 1-30 días de mesoprogestina • Administración alternativa de E y mesoprogestina, denominado régimen de 3 días de encendido/apagado: 3 días de estrógeno seguidos por 3 días de mesoprogestina, seguido por 3 días de estrógeno, etc. (comentario: este régimen de progestina/estrógeno es actualmente utilizado en los Estados Unidos para lograr la amenorrea) . Una liberación retardada de la mesoprogestina puede ser lograda, por ejemplo, de la formulación de la dosis unitaria que va a ser administrada oralmente, como una tableta compuesta o mediante la provisión de la dosis unitaria que va a ser administrada oralmente con un recubrimiento de desintegración sincronizada, como es fácilmente conocida por una persona de experiencia en la técnica. Mediante la derivatización, por ejemplo mediante esterificación de un grupo hidroxilo libre en un precursor efectivo, la mesoprogestina que es utilizada para la producción del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, puede también tener una vida media más prolongada que este precursor. Como resultado, se logra también una acción de duración más larga . La mesoprogestina es preferentemente seleccionada para esta invención del grupo de los compuestos J867, J912, J956, J1042. Para fines de esta invención, la formulación del estrógeno mesoprogestina es realizada de una manera completamente convencional, como es ya conocido en la formulación de estos compuestos para su uso individual en la terapia de reemplazo hormonal para el estrógeno, por ejemplo, Cyclo-Progynova, o como se describe para J867 en la Patente Alemana 43 32 283. En particular, se hace también referencia a la información que está contenida en WO-A 93/17686 y WO-A 94/18983. . . . , . ..., , - — - . , . .. , _. . . * ^»¿Ma» Además de la administración oral del estrógeno y de la mesoprogestina, es igualmente posible administrar uno o ambos componentes transdérmicamente , por ejemplo con un parche dérmico, que es mejor conocido para la administración de estrógeno (Climara Patch) . Además, la administración puede ser realizada utilizando un sistema de liberación intrauterina (ver Mirena) , pero esta variante no es preferida del alcance de esta invención. La administración de uno o ambos componentes como una formulación de depósito es también posible. Finalmente, todos los tipos anteriormente mencionados de administración pueden ser combinados. Por ejemplo, el estrógeno puede ser administrado transdérmicamente con un parche para piel, y el antagonista de progesterona puede ser administrado diariamente de manera oral, o más veces como una formulación de depósito. El estrógeno está contenido por dosis unitaria diaria de acuerdo a la invención, en una cantidad de 1 a 2 mg de 17ß-estradiol o una cantidad bioequivalente de otro estrógeno.

Como cantidades bioequivalentes de otros estrógenos para los propósitos de esta invención, se pueden considerar las siguientes cantidades: • 5-35 µg de etinilestradiol 5 • 0.3 a 1.25 mg de estrógenos conjugados • en el caso de la administración transdérmica del estrógeno, el sistema de administración transdérmica debe liberar diariamente aproximadamente 50 µg de 17ß-estradiol o una 10 cantidad bioequivalente de otro estrógeno. • la administración del estrógeno utilizando una crema vaginal o un anillo vaginal es también posible. Las cantidades diarias son de aproximadamente 1.25 mg a 0.2 mg en el caso de 17ß- 15 estradiol. En este caso, éstos son solo valores aproximados . En el agente farmacéutico de acuerdo a la invención, la mesoprogestina está contenida en cada dosis unitaria preferentemente, en una cantidad tal 20 que, cuando se utiliza sobre la longitud pretendida de tiempo, es suficiente para que ocurra la amenorrea. En una modalidad especialmente preferida del agente farmacéutico de acuerdo a la invención, la mesoprogestina está contenida en cada dosis unitaria 25 diaria en una cantidad que es equivalente a 0.5 mg a 50 ¡j-ÉÉMlHÍ-ÍÉiÍllÉÉ-t*t >&ilMt Í-J .fS.??*&*& ! mg, preferentemente 1 mg a 25 mg de J867. Las dosis bioequivalentes de una mesoprogestina pueden ser evaluadas en la prueba de McPhail. El paquete que contiene el agente farmacéutico de acuerdo a la invención es preparado de acuerdo a una ianera tal que, además del o de los componentes de mesoprogestina (y estrógeno) en la forma respectivamente pretendida de administración (oralmente en la forma de pildoras, tabletas recubiertas, etc. en un paquete tipo ampollas blister, como pueda ser apropiado para los antagonistas apropiados de estrógeno y/o progesterona, o el estrógeno como un parche para piel y el antagonista de progesterona en la forma de pildoras, tabletas recubiertas, etc., en un blister o en una cápsula como un depósito que va a ser administrado una sola vez) , el paquete también contiene instrucciones para el uso del agente farmacéutico (inserto de paquete) . La descripción completa de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, citadas anteriormente o más adelante, y de la solicitud provisional correspondiente presentada como número de serie de los Estados Unidos 09/386,140 el 31 de Agosto de 1999, y convertida a provisional por petición del 29 , . at.l.ü i . .....a^^.... _ .. -^ , . i , -<--*"*&*-de Agosto del 2000 es incorporada por referencia en la presente . Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos con éxito similar mediante la sustitución de los reactivos y/o las condiciones de operación genérica o específicamente descritas de esta invención por aquellos utilizados en los ejemplos precedentes. De la descripción anterior, una persona experta en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a los diversos usos y condiciones .

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1. El uso de las mesoprogestinas como un componente farmacéutico para la fabricación de un medicamento para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) .

2. El uso de una mesoprogestina de conformidad con la reivindicación 1, junto con un estrógeno para la fabricación de un medicamento para HRT.

3. El uso de una mesoprogestina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en una cantidad diaria de 1.0 a 50.0 mg .

4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la dosis diaria de la mesoprogestina es de 5.0 a 25.0 mg .

5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, en donde la dosis diaria es de 10.0 a 25.0.

6. El uso de J867, J912, J856 y J1042 como una mesoprogestina de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 5.

7. El uso de etinilestradiol, estradiol, un éster de estradiol o un 3-sulfamato de 17ß- etinilestradiol o 17ß-estradiol como un estrógeno de conformidad con la reivindicación 2. Mdtfa-Kal^. Í .-.J t , ,a . t Fi í?^i